ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ НИЖЕГОРОДСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ
УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
НИЖЕГОРОДСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ
На правах рукописи
УСПЕНСКАЯ Ольга Александровна
ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ТЕРАПИИ
ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО АФТОЗНОГО
СТОМАТИТА НА ФОНЕ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ
14.01.14 – Стоматология
Диссертация
на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор
Казарина Лариса Николаевна
Нижний Новгород
2015
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
4
ВВЕДЕНИЕ
5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1.
14
Хронический рецидивирующий афтозный стоматит (ХРАС), современные
данные
1.2.
14
Современные представления об урогенитальной инфекции
44
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
53
2.1. Общая характеристика клинического материала
55
2.2. Методы исследования
57
2.2.1.
Основные
методы
исследования.
Общеклиническое
обследование.
Стоматологический статус
57
2.2.2. Диагностические методики
61
2.2.2.1. ПЦР реального времени
63
2.2.2.2. Иммуноферментный анализ и реакция прямой иммунофлюоресценции
64
2.2.3. Исследование иммунного статуса больных
67
2.2.4. Исследование гормонального статуса женщин
68
2.2.5. Инструментальные методы исследования
69
2.2.6. Биохимические методы исследования крови
70
2.2.7. Биохимические методы исследования ротовой жидкости
79
2.2.8. Методы, используемые для оценки местного иммунитета полости рта
80
2.3. Методы статистической обработки результатов исследования
82
ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ХРАС У ОБСЛЕДУЕМЫХ БОЛЬНЫХ
84
3.1. Клинические особенности ХРАС у обследуемых больных
84
3.2. Применение Атаракса и Эплана в комплексном лечении ХРАС
89
ГЛАВА 4. ВЗАИМОСВЯЗЬ ХРАС С УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
99
4.1.
Взаимосвязи
между
ХРАС
и
воспалительными
урогенитальном тракте, ХРАС и урогенитальной инфекцией
проявлениями
в
99
4.2. Воспалительные проявления в урогенитальном тракте и урогенитальная
инфекция
105
3
4.3.
Урогенитальная
инфекция
при бесплодии
108
ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ИММУННОГО СТАТУСА НА РАЗВИТИЕ ХРАС У
ПЛОДОВИТЫХ И БЕСПЛОДНЫХ ЖЕНЩИН
113
5.1. Оценка иммунного статуса у женщин с ХРАС, ассоциированным с
урогенитальной инфекцией, при бесплодии
5.2.
Взаимосвязи
ХРАС
и
113
урогенитальной
инфекции
на
примере
папилломавирусной инфекции
ГЛАВА
141
ГОРМОНАЛЬНЫЙ
6.
АССОЦИИРОВАННЫМ
С
СТАТУС
У
БОЛЬНЫХ
УРОГЕНИТАЛЬНОЙ
ХРАС,
ИНФЕКЦИЕЙ
БЕСПЛОДИЕМ
И
153
ГЛАВА 7. ИССЛЕДОВАНИЕ КРОВИ И РОТОВОЙ ЖИДКОСТИ У БОЛЬНЫХ
ХРАС ПРИ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ
171
7.1. Характеристика групповой принадлежности крови
172
7.2. Особенности изменений биохимических характеристик ротовой жидкости, ее
иммунологические показатели
179
7.3. Особенности биохимических показателей крови у больных ХРАС и
урогенитальной инфекцией
187
ГЛАВА 8. РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ C ХРАС,
АССОЦИИРОВАННЫМ С УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
204
8.1. Роль гормонального и иммунного статуса в развитии ХРАС, хронизации
урогенитальной инфекции и развития бесплодия
204
8.2. Лабораторные показатели эффективности выбранных схем лечения ХРАС у
больных
с
урогенитальной
инфекцией.
Исследование
иммунологических
характеристик ротовой жидкости в процессе лечения женщин с ХРАС
206
8.3. Способы повышения эффективности лечения больных ХРАС при наличии
урогенитальной инфекции
219
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
223
ВЫВОДЫ
239
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
242
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
243
4
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Ig - иммуноглобулин
SIgA - секреторный иммуноглобулин А
АГ – антиген
АЛАТ – аланинаминотрансфераза
АСАТ – аспартатаминотрансфераза
АТ – антитело
ВПГ – вирус простого герпеса
ВПЧ – вирус папилломы человека
ИФА – иммуноферментный анализ
КПИ – комплексный периодонтальный индекс
Ксб. – коэффициент сбалансированности факторов местного иммунитета
ЛГ – лютеинизирующий гормон
МЛПУ медицинское лечебно-профилактическое учреждение
ПИФ – реакция прямой иммунофлюоресценции
ПЦР – полимеразная цепная реакция в реальном времени
Р – фосфор
Са – кальций
СК – сиаловые кислоты
СОПР – слизистая оболочка полости рта
сТ4 – свободный тироксин
Т3 – трийодтиронин
Т4 – общий тироксин
ТТГ – тиреотропный гормон
УИК – индекс уровня интенсивности кариеса зубов
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
ХРАС – хронический рецидивирующий афтозный стоматит
ЦМВ – цитомегаловирус
ЩФ – щелочная фосфатаза
5
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
В настоящее время имеется достаточно много разноплановых и часто
противоречащих друг другу данных по проблеме исследования хронического
рецидивирующего афтозного стоматита, в том числе о роли инфекционного
фактора в его развитии [1, 2, 3, 8, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 50, 220].
Хронический рецидивирующий афтозный стоматит (ХРАС) – достаточно
распространенное заболевание в стоматологической практике. Для него
характерно длительное течение, склонность к рецидивам и устойчивость к
различным видам терапии [2, 18, 19, 20, 57, 58]. Этиология и патогенез этого
заболевания, несмотря на многочисленные исследования, до сих пор
остаются до конца не изученными. Существует нейрогенная, иммунная,
инфекционно-аллергическая теория происхождения ХРАС [1, 2, 3, 8, 12, 17,
18, 19, 20, 25, 26, 27, 39, 57, 58, 61, 176, 220]. Ряд авторов отмечает
значимость желудочно-кишечной патологии в этиологии ХРАС [8, 19, 26, 27,
46]. Другие ученые склоняются в пользу эндокринной теории или ведущей
роли иммунологической реактивности и резистентности организма [2, 12, 17,
18, 24, 26, 27]. Однако, до сих пор больные ХРАС продолжают страдать от
частых и плохо поддающихся лечению рецидивов.
Не менее актуальной проблемой на сегодняшний день остается
урогенитальная инфекция, оказывающая неблагоприятное воздействие не
только на качество жизни пациентов, но и на демографические показатели в
целом, нередко осложняясь нарушением репродуктивной функции. Сейчас с
проблемой урогенитальной инфекции приходится сталкиваться
специалистам различных направлений. В последние годы классические
венерические заболевания практически отошли на второй план по сравнению
с условно-патогенными возбудителями [13, 31, 32, 35, 68]. В связи с этим с
данной проблемой больные все чаще обращаются не только к венерологам,
6
но и к врачам других специальностей. Нередки случаи выявления
урогенитальной инфекции при разноплановых лабораторных и клинических
обследованиях. Среди специалистов, которые и раньше, и сейчас
непосредственно сталкивались с данной проблемой, нередки врачистоматологи. В стоматологической практике имели место случаи выявления
сифилиса. Сейчас же все чаще обнаруживаются такие инфекции, как вирус
простого герпеса первого и второго типа. Причем, если раньше второй тип
встречался лишь в практике у венерологов, гинекологов и урологов, а первый
– у стоматологов; то сейчас врачи-стоматологи сталкиваются и с первым, и
со вторым типом этого вируса [33, 35, 36, 37, 39, 71, 72, 162]. Нередки случаи
выявления хламидии трахоматис, микоплазмы хоминис и уреаплазмы
уреалитикум [32, 34, 35]. У больных с ослабленным иммунитетом часто
встречается кандидоз в ротовой полости [5, 7, 26, 27, 149].
Кроме того, по наблюдениям отечественных и зарубежных ученых
рецидивы ХРАС нередко связаны с какими-то провоцирующими факторами,
в том числе инфекционной природы [1, 2, 3, 8, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 50,
220]. В связи с этим было бы интересно провести параллели наличия
урогенитальной инфекции и обострения ХРАС у больных. Не менее важно
проанализировать, с какими еще факторами связано рецидивирование ХРАС.
Существует много теорий на этот счет, однако окончательно вопрос так и не
выяснен.
Возможно, главенствующим является ухудшение показателей
иммунного статуса, или же инфекционные агенты. А возможно, решение
проблемы кроется в лечении и профилактике желудочно-кишечной
патологии, на что указывают исследования многих авторов. Хотя также
возможно, что все известные факторы действуют комплексно, или же
решение проблемы кроется в индивидуальном подходе к каждому больному.
Все эти вопросы в настоящее время требуют выяснения с
использованием комплексных и фундаментальных методов. И именно в
стоматологии, по нашему мнению, возможно решение данной проблемы, так
7
как врачи-стоматологи сталкиваются
с ХРАС, непосредственно занимаясь
его диагностикой и лечением, и также они нередко диагностируют
урогенитальную инфекцию, видя ее проявления в ротовой полости.
В связи с этим, назрела необходимость в проведении именно с позиций
стоматологии детального комплексного исследования хронического
рецидивирующего афтозного стоматита, ассоциированного с урогенитальной
инфекцией, с подробным изучением особенностей гормонального,
иммунного статуса, разноплановых исследований крови и смешанной слюны,
для последующего объективного обобщения полученных данных с целью
разработки современных принципов этиопатогенетической терапии данной
патологии.
Цель
Исследование этиопатогенетических особенностей для обоснования выбора
методов комплексной терапии хронического рецидивирующего афтозного
стоматита, ассоциированного с урогенитальной инфекцией.
Задачи исследования
1.
Выявить особенности стоматологического статуса у больных ХРАС на
фоне урогенитальной инфекции.
2.
Изучить взаимосвязи хронического рецидивирующего афтозного
стоматита (ХРАС) с урогенитальной инфекцией у женщин.
3.
Оценить необходимость определения вирусов для идентификации
патологии воспалительного генеза в ротовой полости.
4.
Изучить иммунный статус у больных ХРАС в сочетании с
урогенитальной инфекцией у плодовитых и бесплодных женщин.
5.
Выяснить роль урогенитальной инфекции в формировании иммунного
ответа у женщин с ХРАС на примере папилломавирусной инфекции.
6.
Изучить особенности гормонального статуса больных ХРАС на фоне
урогенитальной инфекции.
8
7.
Определить
особенности изменений
биохимических
показателей крови и ротовой жидкости у больных ХРАС при урогенитальной
инфекции.
8.
Оценить эффективность стандартных способов диагностики и терапии
ХРАС на фоне урогенитальной инфекции.
9.
Разработать алгоритм диагностических и лечебных мероприятий у
больных ХРАС при урогенитальной инфекции.
Научная новизна
Впервые
комплексная
на
основании
многолетних
характеристика
сочетанной
исследований
представлена
патологии:
ХРАС
при
урогенитальной инфекции у бесплодных и плодовитых женщин.
Впервые
установлены
ассоциированного
с
патогенетические
урогенитальной
инфекцией,
звенья
при
ХРАС,
формировании
бесплодия, связанного с хроническими воспалительными процессами в
системе репродукции.
Впервые определены возбудители, имеющие наиболее важное значение
в этиологии ХРАС.
Впервые
изучено
влияние
вирусного
компонента
на
патогенез
воспаления в ротовой полости больных ХРАС и урогенитальной инфекцией.
Впервые выявлены особенности иммунного ответа и гормонального
статуса больных ХРАС в сочетании с урогенитальной инфекцией при
бесплодии, на лечение стандартными схемами, применяемыми для терапии
ХРАС и урогенитальной инфекции.
Впервые определено, что применение стандартных схем терапии без
предварительной оценки иммунного и гормонального статуса больных
способствует
усугублению
вторичных
иммунодефицитных
состояний,
связанных с нарушениями гормонального статуса, а патогенетически
обоснованное лечение с помощью «эплана», «атаракса» и «галавита»
снижает частоту рецидивов, не дает побочных реакций и осложнений, в том
числе аллергических и аутоиммунных реакций.
9
Впервые определены показатели ротовой
жидкости
и
крови,
их
взаимосвязи, которые подвержены изменениям при ХРАС и факторы,
которые способствуют развитию ХРАС при урогенитальной инфекции.
Впервые дано патогенетическое обоснование для местного применения
препарата «эплан» при лечении воспалительных проявлений разной
локализации у больных ХРАС и урогенитальной инфекцией в сочетании с
иммуномодулирующим препаратом «галавит» и препаратом «атаракс» для
повышения эффективности этиопатогенетической терапии ХРАС на фоне
урогенитальной инфекции.
Практическая значимость.
Представлены данные по исследованию различных биосубстратов и
методов диагностики урогенитальной инфекции в ротовой полости и в
урогенитальном
тракте
у
больных
ХРАС.
Определены
наиболее
предпочтительные.
Доказана необходимость индивидуального подхода и тщательного
анализа показателей при определении гормонального статуса у женщин с
ХРАС при урогенитальной инфекции и при бесплодии.
Установлено, что применение в комплексном лечении у больных ХРАС
«эплана» сопровождается элиминацией условно-патогенной урогенитальной
инфекции, часто без применения антибиотиков и гормонов. Наиболее
эффективно
и
патогенетически
обосновано
у
больных
ХРАС
и
урогенитальной инфекцией местное применение препарата «эплан» в
сочетании с использованием препаратов «галавит» и «атаракс».
Основные положения, выносимые на защиту
1.
Урогенитальная инфекция у больных ХРАС усугубляет течение
местных воспалительных процессов на слизистых оболочках, провоцируя
клиническую манифестацию процесса, ведет к утяжелению ХРАС, основным
звеном патогенеза которого является нарушение гормонального и иммунного
10
статуса, что вызывает нарушение метаболизма и возникновение новых
рецидивов ХРАС.
2.
Основным звеном в патогенезе ХРАС при урогенитальной инфекции,
является
наличие
хронического
воспаления,
нередко
связанного
с
нарушениями в гормональном и иммунном статусе, которые усугубляются
наличием
возбудителей
персистенции,
и
урогенитальной
применением
в
инфекции,
лечении
ХРАС
склонных
к
стандартных,
формализованных схем терапии иммуномодуляторами и антибиотиками без
предварительного тщательного обследования больных.
3.
Индивидуальный подход к определению и анализу гормонального и
иммунного статуса достоверно повышает эффективность лечения за счет
возможности разработать индивидуальные этиопатогенетические схемы
лечения, что значительно уменьшает вероятность развития персистенции
возбудителей, частоту и тяжесть рецидивов ХРАС и урогенитальной
инфекции.
4.
Своевременная диагностика урогенитальной инфекции у женщин с
ХРАС и применение этиопатогенетических методов лечения, как общей с
применением «галавита» и «атаракса», так и местной с использованием
«эплана», статистически значимо повышает эффективность терапии, не ведет
к аллергизации и развитию аутоиммунной патологии, снижает отрицательное
влияние инфекции на организм, риск развития побочных эффектов и
осложнений.
Внедрение результатов работы
Результаты данной диссертационной работы внедрены и активно
применяются в учебном процессе кафедры терапевтической стоматологии
Нижегородской государственной медицинской академии, внедрены в
практику лечебной работы стоматологической клиники НижГМА г. Нижнего
Новгорода, Нижегородского филиала №1 ГАУЗ НО «ОСП»; Сормовского
филиала №1 ГАУЗ НО «ОСП»; ГБУЗ НО «Родильный дом №1
Нижегородского района г. Н. Новгорода.
11
Полученные данные вошли в учебно- методическое
пособие
«Физиотерапия в практике терапевтической стоматологии» (2014), в
«Тестовые задания по терапевтической стоматологии» (2013) и в учебные
пособия: «Хламидиоз, микоплазмоз и уреаплазмоз» (2003 г.), «Хламидиоз»
(2004), «Урогенитальный кандидоз и бактериальный вагиноз» (2007 г.),
«Сухость в полости рта. Классификация, дифференциальная диагностика,
лечение»
(2007),
«Стоматология
беременных»
(2008),
«Чтение
рентгенограмм зубов и челюстей в различные возрастные периоды в норме и
патологии»
(2014),
«Многоформная
экссудативная
эритема»
(2015),
«Хронический рецидивирующий афтозный стоматит» (2015).
Апробация диссертации
Результаты и основные положения диссертационной работы доложены и
обсуждены на Межвузовской учебно-методической конференции «Актуальные
вопросы валеологии в медицине» (Нижний Новгород, 1999 г.); на 67-й
Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и
молодых ученых Республики Башкортостан «Вопросы теоретической и
практической медицины», посвященной 70-летию БГМУ, Году здоровья и 55летию
студенческого
межрегиональной
научного
общества
научно-практической
БГМУ
конференции
(Уфа,
по
2002г.);
на
стоматологии
«Вопросы экспериментальной и клинической стоматологии» (Рязань, 2002г.); на
III Общероссийской конференции с международным участием «Гомеостаз и
инфекционный процесс» (Сочи, 2002г.); на научно-практической конференции,
посвященной 15-летию стоматологического факультета НГМА «Стоматология
21 века» (Н. Новгород, 2003 г.); на ежегодной конференции ДиаМА
«Актуальные проблемы деятельности диагностических центров в современных
условиях» (С.-Петербург, 2003 г.); на 69-й Республиканской итоговой научнопрактической
конференции
студентов
Башкортостан с международным
практической
медицины»
«Актуальные
проблемы
(Уфа,
и
молодых
участием
2004);
на
стоматологии»
ученых
Республики
«Вопросы теоретической и
Всероссийском
симпозиуме
всероссийского
конгресса
12
«Современные методы профилактики и лечения заболеваний пародонта»
республиканской конференции стоматологов Башкоростана «Экологические
аспекты профилактики и лечения стоматологических заболеваний в республике
Башкоростан»
и
5-й
международной
специализированной
Выставки
«Стоматология Урала – 2004» (Уфа, 2004); на VII всероссийском научном
форуме с международным участием «Стоматология 2005» (Москва, 2005г.); на 5
межрегиональной
научно-практической
конференции
с
международным
участием, посвященной 15-летию стоматологического факультета ГОУ ВПО
«Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
«Аспекты
диагностики,
заболеваний»
(Рязань,
лечения
2006г.);
и
на
профилактики
IX
съезде
стоматологических
Всероссийского
научно-
практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов
«Итоги и перспективы обеспечения эпидемиологического благополучия
населения РФ» (Москва, 2007г.); на научной конференции, посвященной 65летию
кафедры
эпидемиологии
НижГМА
«Современные
проблемы
эпидемиологии» (Нижний Новгород, 2007г.); на Всероссийской научной
конференции
(Санкт-Петербург,
конференции
«Проблемы
2008г.);
современной
на
Всероссийской
эпидемиологии.
научной
Перспективные
средства и методы лабораторной диагностики и профилактики актуальных
инфекций» (Санкт-Петербург, 2009 г.); на IV региональном научном форуме
«Мать и дитя» (Екатеринбург, 2010 г.); на научно-практической конференции,
посвященной дню стоматолога «Заболевания слизистой оболочки полости рта»
(Нижний
Новгород,
2011);
на
Межвузовской
научной
конференции
«Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии» (Нижний
Новгород, 2013 г.); на научно-практической конференции, посвященной дню
стоматолога «Актуальные вопросы стоматологии» (Нижний Новгород, 2013); на
Межвузовской научной конференции «Актуальные вопросы педиатрии,
перинатологии и репродуктологии» (Нижний Новгород, 2013 г.).
Диссертационная работа апробирована на расширенном заседании
Проблемной комиссии «Стоматология»» ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава
России 16.04.2015 г. (протокол №4).
13
Личный вклад автора состоит в разработке дизайна исследования,
организации, планировании и его проведении, выборе методов обследования,
назначении и проведении лечения ХРАС, наблюдения за больными в
процессе исследования. Автором самостоятельно проведен аналитический
обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме.
Автор лично собирал анамнестические данные, проводил клиническое
обследование до, в процессе и после лечения. Кроме того, автор
самостоятельно проделал систематизацию данных, их анализ и необходимую
для получения достоверных данных статистическую обработку полученных
результатов. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных,
формирование выводов и практических рекомендаций выполнены лично
автором.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ, в том
числе 19 статей - в рецензируемых журналах, входящих в список,
рекомендованный ВАК РФ, 1 монография (2012).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 275 страницах, состоит из введения, обзора
литературы, главы, описывающей дизайн исследования, материалы и
методы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов и
практических рекомендаций. Список литературных источников состоит из
306 работ, из них 35 отечественных и 271 зарубежных авторов. Работа
проиллюстрирована 18 рисунками и 63 таблицами.
14
ГЛАВА 1
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1.
Хронический рецидивирующий афтозный стоматит,
современные данные
Хронический рецидивирующий афтозный стоматит (ХРАС) является
хроническим воспалительным заболеванием слизистой оболочки полости рта
и
характеризуется
появлением афт, протекающее
с периодическими
ремиссиями и частыми обострениями [113].
Гиппократом было предложено название “афта”. Как самостоятельное
заболевание ХРАС записан Я. И. Трусевичем лишь в 1894 г. Позже, в 1898 г.,
это заболевание было описано Miculicz и Kummel. В литературе встречаются
различные названия ХРАС: афты Микулича, наследственные афты, афтоид
Неймана
(в
применении
к
рецидивирующим
афтам),
циклические
изъязвления, афтоид Поспишилла и др [30].
Слизистой оболочке полости рта присущи следующие функции
защитная, высоко регенерационная и всасывательная [204].
1) Защитная
функция
работает
благодаря
слизистой
оболочки
препятствуя проникновению микроорганизмов или вирусов.
2) Регенеративное свойство обусловлено специфическим строением
эпителия.
3) Всасывательная функция хорошо развита благодаря обильному
регионарному кровоснабжению [268].
Изменение уровня чувствительности, возникающее при разных
патологических состояниях в слизистой оболочке, сопровождается
резко выраженным болевым симптомом, особенно при наличии отека
15
слизистой оболочки, который параллельно с дефектами слизистой
вызывает сдавление нервных окончаний [197].
В клинической картине афтозного стоматита преобладает болевой
синдром, сопровождающийся жжением и обильной саливацией, которые
резко снижают качество жизни пациентов, нарушая их полноценное питание
и социальную уверенность [255].
ХРАС является достаточно распространенной патологией. В течение
последних лет наблюдается неуклонный рост к развитию осложнений
данного
заболевания.
У
всех
больных
обнаружены
нарушения
иммунологического статуса местного и общего характера, коррелирующие с
тяжестью клинического течения заболевания [3, 11, 18, 22, 27, 28, 31].
По данным разных ученых распространенность ХРАС различна для
разных групп населения. Епишев В. А. в 1968 г. обнаружил рецидивирующий
стоматит у 87,8% больных, страдающих болезнями желудочно-кишечного
тракта. По данным исследований среди других заболеваний слизистой
оболочки полости рта хронический афтозный стоматит выявлен в 5% случаев
[13, 19].
В России распространенность ХРАС в последние 15 лет не изучалась
[113].
Существует множество теорий и предположений развития ХРАС.
Среди них можно выделить следующие:
1) В этиологии заболевания значительная роль отводится инфекционноаллергическому
сенсибилизация
фактору.
организма,
Происходит
что
нарушение
проявляется
реактивности,
в
повышении
чувствительности к протею, стафилококку, стрептококку, кишечной
палочке. По данным Л.Н. Максимовской (1992), почти у всех больных
ХРАС выявлены очаги хронической инфекции ЛОР-органов: частые и
тяжелые ангины, хронический фарингит и ларингит, хронический
гайморит. L-форма α-гемолитического стрептококка (Streptococcus
Sanguis) обнаруживается при типичном течении ХРАС. Важное
16
значение
в
этиопатогенезе
ХРАС
отводится
бактериальной аллергии [3, 15].
В ротовой жидкости у больных с хроническим рецидивирующим
афтозным стоматитом увеличено содержание гистамина и мочевины при
значительном уменьшении активности лизоцима. Между количеством
гистамина и ферментативной активностью лизоцима установлена сильная
обратная корреляционная связь [287].
2) И.Г. Лукомский, И.О. Новик (1956) предположили аллергическую
природу ХРАС [3, 15].
3)
Сторонники
существующей
много
лет
вирусной
теории
возникновения афтозного стоматита причиной его считают латентную
вирусную инфекцию с селективным поражением капилляров слизистой
оболочки полости рта, что сопровождается афтозными высыпаниями.
Высказывались предположения о роли вируса простого герпеса в качестве
пускового механизма поражения слизистой оболочки полости рта при ХРАС
[3, 15, 36].
4) В патогенезе ХРАС большое значение придается нарушению
витаминного баланса, в частности, витаминов В1, В2, В6, В12, гиповитаминозу
С, повышению уровня лизосомальных гидролаз в секрете больших слюнных
желез, перекисному окислению липидов [3, 15, 38, 39, 41, 46, 47].
5) Нейродистрофические влияния [3, 15].
6) Патология эндокринной системы. Одну из ведущих ролей в развитии
заболевания играют эндокринные нарушения. Есть результаты о рецидивах
заболевания
у
взаимодействие
женщин
перед
обострения
началом
менструаций.
заболевания
и
Присутствует
лютеиновой
фазой
менструального цикла, это зарегистрировано процессами изменения уровня
прогестерона.
Бывает
у
женщин,
использующих
контрацептивы
в
таблетированном виде или во время беременности наступал период ремиссии
ХРАС. Изучение свободной литературы не дало засвидетельствования связей
между
дисбалансом
показателя
женских
половых
гормонов
и
17
возникновением афтозных элементов у
превалирующее
возникновение
больных
афтозных
ХРАС.
поражений
у
Характерно
пациентов,
страдающих сахарным диабетом [3, 15].
7) Ведущее место в этиологии ХРАС занимают нарушения деятельности
желудочно-кишечного тракта системного характера. ХРАС развивается на
фоне
папилломатоза
СОПР,
спаечных
процессов,
запоров
(атонии
кишечника), а также лямблиоза и глистной инвазии. У 60% больных
наблюдаются гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки,
холецистит, колит, проктосигмоидит. Сбой ферментативной активности
кишечника сочетаются с измененной кишечной флорой, носящей характер
дисбактериоза. При ХРАС установлена связь между нарушением биоценоза
слизистой полости рта, носа и кишечника. Выделение St. аureus и St.
epidermalis с гемолитическими свойствами со слизистой носа и зева
свидетельствует о дисбактериозе слизистых оболочек полости рта и кишечника
[3, 15, 37, 86, 87].
8) Перекрестная иммунная реакция занимает определенное место в
этиологии ХРАС и развивается по следующей схеме. На слизистой оболочке
рта и в кишечнике имеются бактериальная флора (Str. mutans, Str. sanguis, Str.
salivarius, Str. mitis) и антитела [1, 3, 7, 11, 14, 27, 28, 29, 31].
9) Ряд авторов отдают предпочтение в патогенезе заболевания
аутоиммунным процессам, когда важное значение имеет перекрестная
иммунная реакция. Результаты исследований позволяют считать, что
определенную
роль
в
тканевых
повреждениях
при
хроническом
рецидивирующем афтозном стоматите играют выявленные циркулирующие
иммунные комплексы, где антигенами являются микроорганизмы или клетки
самой слизистой оболочки, а антителами – иммуноглобулины [3, 15, 42].
10) Определенное значение в возникновении заболевания имеют
наследственные и конституциональные факторы, о чем говорит уменьшение
частоты встречаемости антигенов HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-B5 у
18
больных ХРАС (Л.Н. Максимовская, 1992).
Только
в
более
поздних
работах сообщалось о выявлении НLА-А2 и Аw-29 у пациентов с ХРАС [3, 8,
14, 15].
11) Согласно современным представлениям, ведущей концепцией
патогенеза
ХРАС является
позволяющая
иммунная
возникновение
теория
патологических
развития
заболевания,
элементов
связать
с
нарушением клеточного и гуморального иммунитета как местного, так и
общего (И.М. Рабинович, 1998) [5, 14, 43].
У больных ХРАС выявлены нарушения иммунного статуса и
неспецифической защиты:
- наблюдается депрессия Т-системы иммунитета, выражающаяся в
снижении
количества
и
функциональной
активности
Т-лимфоцитов,
понижение иммунорегуляторного индекса за счет уменьшения количества Тхелперов и увеличения Т-супрессоров;
- выявлены изменения В-системы иммунитета, что проявляется
увеличением
количества
В-лимфоцитов,
дисиммуноглобулинемией:
повышением уровня Ig G на фоне снижения IgM и Ig A;
- установлено снижение продукции интерлейкинов ИЛ-1 и ИЛ-2, что
свидетельствует о формировании интерлейкин-зависимого иммунодефицита;
- присутствуют изменения показателей неспецифической гуморальной и
клеточной защиты [14, 29, 50];
- есть нарушение местных факторов защиты полости рта [44].
На основании этих данных делаем вывод о том, что у пациентов с
ХРАС
установлен
истинный
иммунодефицит
со
снижением
числа
функциональной активности Т-лимфоцитов, дисиммуноглобулинемией и
угнетением фагоцитарной функции нейтрофилов [14, 45].
При изменении показателей клеточного и гуморального иммунитета и
неспецифической
резистентности
организма
происходит
ослабление
функциональной активности противомикробных антител и приводит к
сдвигам качественного состава микрофлоры полости рта [1, 3, 14, 15, 48].
19
Следующий
расширение,
этап
изменение стенок
увеличение
проницаемости,
сосудов,
что
наблюдается
приводит
к
их
отеку
и
периваскулярной инфильтрации шиповатого слоя эпителия. Следствием
таких изменений является спонгиоз и образование микрополостей. Но при
наблюдении пациентов данный факт не подтверждается [195].
Предрасполагающими
факторами
развития
ХРАС
являются
стафилококк, стрептококк, аденовирусы, ВИЧ-инфекция, аллергия (пищевая,
микробная, медикаментозная), иммунные и аутоиммунные нарушения,
заболевания органов ЖКТ, печени, поджелудочной железы, целиакия,
нервно-трофические
нарушения,
генетическая
предрасположенность,
профессиональные и промышленные вредности (соединения хрома, цемент,
бензин, фенол, материалы зубных протезов) [49].
В
патогенезе
и
течении
заболевания
различают
3
периода:
продромальный; период высыпаний, который протекает в виде легкой,
средней и тяжелой степени тяжести; период угасания болезни [2, 3].
Классификация по МКБ-10:
K12 Стоматит
K12.0 Рецидивирующие афты в ротовой полости.
K12.1 Другие формы стоматита
Стоматит: БДУ, язвенный, зубного ряда, везикулярный.
K12.2 Флегмона и абсцесс области рта. Воспаление клетчатки полости
рта (дна). Абсцесс подчелюстной области [18].
Клиническая
классификация
хронического
рецидивирующего
афтозного стоматита предложенная И.М. Рабинович:
1. фибринозная — от 3 до 5 афт, заживление в течении 7—10 дней;
2. некротическая — отличается первично деструкцией эпителия и
возникновением некротического налета;
3. гландулярная — затрагивается эпителий протока малой слюнной
железы, связано это со снижением ее функциональной активности [53];
20
деформирующая
4.
— образование
рубцов
на
месте
афтозных элементов, изменяющих рельеф и форму слизистой [52, 301].
Р.А. Байкова, М.И. Лялина, Н.В. Терехова предлагают рассмотреть
проявления
при
ХРАС,
основываясь
на
клинико-морфологической
закономерности развития патологического процесса, и скомпоновали 6 форм
ХРАС [156].
Язвенная (рубцующаяся) форма - афта Сеттена. Глубокие, большие, с
неровными краями, болезненные при пальпации. Заживление происходит с
образованием рубца. Эпителизация завершается к 20—25 дню. Затронуто
общее состояние - адинамия, апатия, головная боль, недомогание,
температура поднимается до 38°С [54, 56].
Типичная форма -
афта Микулича. Количество афт минимально,
локализуются по переходной складке и дорсальные поверхности языка,
малоболезненные. Частота
встречаемости
высокая.
Общее
состояние
пациента не страдает. Заживают в течение 10 дней [265].
Деформирующая форма характеризуется всеми признаками рубцующейся
формы ХРАС, разрушающие внутренние конфигурационные изменения
соединительнотканной базы слизистой оболочки, в процесс вовлекается не
только собственная слизистая, но и подслизистый слой. Заживления язв
происходит с плотными, глубокими рубцами, изменяющие слизистую
оболочку нёбных дужек, мягкого нёба, кончика и боковой поверхности
языка, углов рта, вплоть до микростомии. Общее состояние: адинамия,
температура 38—39°С, апатия, головная боль. Афты затягиваются медленно 1,5—2 месяцев [58].
Фибринозная форма – появление от 3 до 5 афт. Очаговая гиперемия,
через нескольких часов происходит выпот фибрина без образования единой
пленки. Далее развитие может идти по двум путям: процесс примет обратное
действие
или
наступит
следующая
фаза
—
деструкция
эпителия,
возникновение афт, сверху каждой эрозии и язвы, выпот фибрина.
Эпителизация в течение 7-10 дней [286].
21
Лихеноидная форма можно спутать с
красным плоским лишаем. На
слизистой оболочке ограниченные участки гиперемии, окружены едва
различимым беловатым валиком гиперплазированного эпителия - очаговая
десквамация слизистой оболочки. В будущем слизистая эрозируется,
образуется 1 или несколько афт [60].
Гландулярная форма разрушение происходит в самой стенке выводных
протоков или паренхиме малых слюнных желез. При перестройке паренхимы
желез появляется выбухание слизистой оболочки полости рта с изъязвлением
данного участка [243, 274]. Повреждение стенки выводного протока малой
слюнной железы следствием этого является увеличение слюнной железы,
выводное отверстие резко округляется и зияет. Через некоторое время
возникает афтозная и язвенная стадии развития. Локализация процесса
встречается в участках слизистой оболочки, где в под эпителиальной зоне
присутствуют малые слюнные железы [64, 250, 278].
Диагностика ХРАС основана на данных анамнеза: жалоб, данных
развития
заболевания,
анамнеза
жизни,
объективного
обследования;
клинической картине; результатах цитологического исследования соскоба с
поверхности язвы; выявлении высокого титра антител к вирусу простого
герпеса и цитомегаловируса [18, 68, 69, 265].
Задача стоматолога заключается в определении степени тяжести и
выявлении характера нарушений в переваривании пищи и патологии органов
пищеварения. Для этого необходимы анамнестическое, стоматологическое,
копрологическое обследования, проводимые совместно с гастроэнтерологом.
При стоматологическом осмотре выявляются афты и оценивается первый
этап пищеварения — функция откусывания и пережевывания пищи. С этой
целью стоматолог должен установить состояние прикуса зубов, выяснить,
как долго пациент жует, не запивает ли пищу водой (признак ленивого
жевания) [3, 68, 70].
Копрологическое обследование позволяет составить ориентировочное
представление о завершенности переваривания основных ингредиентов
22
пищи: белков, жиров, углеводов. О переваривании
белков
судят
по
количеству мышечных волокон и соединительной ткани. Так, наличие
неизмененных мышечных волокон в кале указывает на нарушение деятельности
желудка
и
поджелудочной
железы, а
также
на нарушение
переваривания в полости рта. Появление в кале клетчатки также означает
нарушение переваривания в полости рта. Наличие внутриклеточного
крахмала
свидетельствует
о
патологии
деятельности
желудка,
а
внеклеточного — о патологии деятельности тонкого кишечника. О
переваривании жиров можно судить по содержанию в кале нейтрального
жира и жирных кислот. Наличие нейтрального жира свидетельствует о недостаточной деятельности поджелудочной железы, а жирных кислот — о
нарушении желчеотделения. Появление лейкоцитов и слизи указывает на
воспалительные
изменения
кишечника.
Результаты
копрологического
исследования должны сопоставляться с количеством и составом съеденной
пищи [3].
В результате иммуногистохимических исследований очагов поражения
СОПР при ХРАС отмечается инфильтрация слизистой Т-лимфоцитами и
макрофагами [53, 55, 59, 63, 242].
С целью определения характера взаимосвязи заболевания слизистой
оболочки полости рта с заболеваниями гастроинтестинального тракта
нередко показана ректороманоскопия [3, 300].
Биохимический анализ крови при ХРАС дает низкие показатели
альбумина до 40%, в норме - 56,9%. Бывает небольшое увеличение γ- и βглобулина [16, 25, 72].
Лабораторные исследования желудочного сока выявили различные
изменения в секреции желудка [73].
Реакции Вассермана, Кана, Закс—Витебского рекомендуются только с
целью дифференциальной диагностики с другими заболеваниями.
23
Общий
клинический
анализ крови
при
ХРАС
выявляет
лейкоцитоз, эозинофилию, сдвиг формулы крови влево, увеличение СОЭ,
гипергаммаглобулинемию [74].
При
проведении
рентгена
зубочелюстной
системы
нередко
обнаруживаются очаги деструкции в периодонте и пародонте, что является
причиной сенсибилизации организма к микробному фактору.
Консультации
специалистов:
терапевта,
аллерголога.
Нередко
выявляются хронические заболевания [3, 75].
Исследовании иссеченных афт с привлечением микроскопа, показывает
присутствие дефекта эпителия на поверхности слизистой оболочки.
Клеточная инфильтрация в области дефекта и под ним, которая преобладает
по ходу сосудов [145].
Анатомически
И.Г.
Лукомский
описывает
хронический
рецидивирующий афтозный стоматит как ложноплёнчатое воспаление,
чертой
которого
является
некроз
поверхностных
клеток
эпителия.
Волокнисто-сетчатая масса фибрина откладывается между эпителием и
собственно слизистой оболочкой. В подслизистом слое присутствует отек,
круглоклеточная инфильтрация. В глубоких слоях слизистой по ходу сосудов
инфильтрация. Слой эпителия смотрится утолщенным и помутневшим. В
результате на эпителиальном слое возникает дефект. Из-за повышенной
десквамации эпителия в налете присутствуют множественные эпителиальные
клетки вместе с различными микробами [157].
Первичный элемент - пятно белого или розового цвета, форма
округлая, на уровне слизистой оболочки. Пятно трансформируется в афту
около 1—5 часов. Афта - вторичный элемент поражения. Язва со всеми ее
общими особенностями. Любимая локализация афт — боковые поверхности
языка, переходная складка, слизистая оболочка щек и губ. Одновременно
афтозные высыпания можно увидеть при эзофагогастродуоденоскопии на
слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, конъюнктиве, половых
24
органах. При нарастании тяжести и длительности
заболевания
количество афт становится больше, увеличивается период их эпителизации
от одной недели до четырёх [243, 287]. При сильном некрозе на поверхности
афты увеличивается величина фибринозного налета, в основе появляется
инфильтрация, афта визуализирует над окружающими тканями, вокруг
гиперемированный ободок, слегка отечный. Частые рецидивы - от
нескольких дней до месяцев. Общее самочувствие пациентов не страдает, но
рецидивы могу привести к нарушениям со стороны центральной нервной
системы — нарушение сна, апатия, головная боль, канцерофобия [287, 290].
Независимо
от
масштабности
деструкции
эпителиального
покрова
присутствуют отдельные скопления клеток базального и парабазального
слоев, у которых сохранены свойства репродукции, это особенность афтыязвы при ХРАС. Это объясняет факт отсутствия рубцовых изменений в
большинстве случаев при заживлении больших и глубоких афт [65, 67, 76,
77].
Граница некроза и относительно здоровой ткани представлена
гиперемированным участком разной интенсивности, зависящая от тяжести
течения и стадии заболевания. Расширение сосудов, хорошо выраженная
капиллярная сеть, преобладает экссудация, видимо скопление большого
количества лимфоцитов и лейкоцитов [187].
При
первоначальных
патологических
изменениях
наблюдается
экссудация и эмиграция лейкоцитов с последующими деструктивными
изменениями эпителия и формированием эрозивно-язвенного дефекта.
Гистоморфологическая картина сформированной афты характеризуется
дефектом эпителия и субэпителиальной выстилки. Дефект выполнен
некротическими массами. Деструктивные изменения захватывают базальный
слой и собственный слой слизистой оболочки. В основании дефекта и по
краям
отмечается
воспалительный
инфильтрат
смешанного
типа.
Инфильтрация нейтрофилами и лимфоидными клетками наиболее выражена
25
вокруг сосудов. Капилляры расширены, местами отмечаются кровоизлияния.
В
подслизистом
слое
имеется
выраженный
отек,
разволокнение
фибриллярных структур. В прилежащих к дефекту участках эпителия
отмечаются
экзоцитоз,
гидропические
изменения,
акантоз.
Подобная
динамика развития афтозных элементов в наших наблюдениях встречалась
наиболее часто. Однако можно было наблюдать и несколько иной тип
образования афт и эрозий [78, 79, 80, 82].
Первоначальные изменения отмечаются в сосудистой зоне собственно
оболочки в виде спазма сосудов капиллярного типа и образования очаговой
ишемии. Экссудация плазмы и эмиграция лейкоцитов не выражены. Процесс
развивается с преобладанием первоначальных альтернативных изменений в
эпителии [296, 300]. Отмечаются явления деструкции эпителиальных клеток
и межклеточных цитоплазматических мостиков. Формируется поверхностная
«холодная» эрозия. Вследствие накопления продуктов распада в очаге
повреждения (активные факторы воспаления) развиваются вторичные
экссудативные явления. Далее процесс протекает по типу серозноэкссудативного воспаления [82, 83].
При гландулярной форме ХРАС отмечается повреждение эпителия
протоков мелких слюнных желез, протоки слюнных желез расширены [84].
Постановка окончательного диагноза производится на основании
характерной клинической картины, анамнеза и результатов лабораторных
исследований.
При
необходимости
назначают
аллергологические
исследования в специализированных учреждениях. Помощь в диагностике
заболевания оказывает метод иммунофлуоресценции и вирусологические
исследования [299].
Все начинается с первичного элемента.
ХРАС, возникающий в ротовой полости, сопровождается:

обильным слюноотделением;

отечностью и покраснением слизистой оболочки, видны четко
выявленные ограниченные язвочки (отдельные, групповые и объединенные в
26
очаги). По локализации афты могут располагаться
на
небе,
стенках
глотки, языке, деснах, губах, на внутренней поверхности щек;

затруднением жевания и речи из-за возникающих болевых ощущений;

воспалением подчелюстных лимфатических узлов на фоне общего
повышения температуры тела;

сонливостью, возникающей раздражительностью, потерей аппетита;

лихорадкой, рвотой после приема пищи и запорами;

неприятным запахом изо рта [85, 143].
Различают три вида афт:
1. Хроническая рецидивирующая афта Микулича – одиночная афта
величиной с чечевичное зерно, заживает без рубцов. Чаще встречается у
женщин. Появлению элементов поражения предшествует появление узелков,
воспаление
мелких
слюнных
желез.
Появляются
одиночные
или
множественные (чаще 1-6) язвы (афты) от 2-3 мм до 1 см в диаметре,
Заживление происходит в течение 7-14 дней без образования рубца [88].
2. Афта Сеттена. Некоторые авторы считают афту Сеттена схожей с
симптомами большого афтоза Турена, но почти всегда единичные элементы
высыпаний являются отличительным признаком, тропизмом афты Сеттена к
малым слюнным железам. Совершенно иная нозологическая принадлежность
- афтоз Турена относится к вариантам болезни Бехчета. Афта Сеттена
преобладает у женщин. Имеет величину большую, чем афта Микулича,
заживает неделями, оставляет после себя рубец. Инфильтрат располагается
вокруг малой слюнной железы. Часты рецидивы. Предвестниками являются
парестезия слизистой оболочки, иногда локализованная лимфаденопатия,
субфебрильная температура, отек чаще языка, слизистой [250, 296].
Клиническое
течение,
длительное, волнообразное,
присутствует
существенная деформация слизистой оболочки. Количество поражений от
двух до десяти. Для ползущей язвы характерно заживлением на одном
полюсе, с прогрессированием на другом. Размер может начиняться от 1 см до
разрушения значительных участков слизистой оболочки.
Любимой
27
локализацией
это
слизистая оболочка, покрытая многослойным
плоским неороговевающим эпителием. При развитии язвы может быть
захвачена зона с ороговевающим эпителием [90].
Отличительной чертой Афты Сеттена является то, что афта –
вторичный
элемент,
возникший
из
узелка,
который
затронут
был
поверхностным центральным некрозом. Сливаясь афты образуют глубокую,
с подрытыми инфильтрированными краями язву. Существуют язвы до двух
месяцев, не исчезающие бесследно, оставляя рубец. Особенностью можно
назвать хроническим упорным течением. Сложно поддаётся лечению [92].
Афты Сеттена обычно одиночные, на широком основании. При
локализации на щеках и губах кратерообразный дефект тканей по мере
заживления
уплощается,
заполняется
грануляциями
с
периферии,
приобретает сходство с афтой. Слизистая оболочка щек и губ отечна,
бледной
окраски
с
некоторой
мраморностью
за
счет
утолщения
эпителиального покрова, на ощупь слегка бугристая [23].
Наиболее тяжело афтоз Сеттена протекает у ВИЧ-инфицированных
пациентов [93].
3. Герпетиформное изъязвление Куке характеризуется массовым
появлением множественных неглубоких точечных резко болезненных афт в
любой части полости рта, даже на ороговевающей слизистой оболочке.
Начинается заболевание с появления маленьких эрозий (1-2 мм). Чаще
болеют женщины. Возраст начала первичной атаки – 10-30 лет. Элементы
находятся на слизистой оболочке почти постоянно в течение 1-3 лет с
относительно короткими ремиссиями. Снижается содержание лизоцима в
слюне и уровень секреторного IgA и сывороточного IgA в ротовой жидкости
[11, 94, 95, 243].
Существует классификация по степени тяжести:
Легкая форма — афты мелкие одиночные (1—2), малоболезненные,
покрыты фибринозным налетом, рецидивируют один раз в несколько лет,
локализуются преимущественно в передних отделах слизистой оболочки.
28
Отмечается
периодическая
склонность
боль
в
к метеоризму,
животе,
не
запорам,
связанная
с
редкая,
приемом
пищи,
успокаивающаяся после опорожнения кишечника [24, 96].
Среднетяжёлая форма рецидивы развиваются ежегодно (год 1-3 раза),
слизистая оболочка бледная, слегка отечна, в переднем отделе полости рта
располагаются афты, до 3 штук, фибринозный налет выстилает афты, острая
пальпаторная болезненность. Увеличены регионарные лимфатические узлы,
с кожей не спаяны, подвижны, при пальпации болезненны. Развитие афты
происходит в течение 5—10 дней, зависит от резистентности организма.
Анамнез выявляет симптомы дисфункции желудочно-кишечного тракта —
боль
в
области
пупка,
запоры,
отсутствие
аппетита,
метеоризм.
Копрологическое исследование каловых масс позволяют найти нарушение
переваривания углеводов, белков, жиров. В копрограмме обнаруживаются
непереваренные мышечные волокна, жиры, крахмал [97].
Тяжелая форма - Множественные высыпания афт на слизистой
оболочке
полости
рта,
определенной
локализации
нет, хаотичность
расположения присуща данной форме. Рецидивы чаще 4 раз в год, порой
ежемесячно или отмечается непрерывное течение заболевания, длится от 8
месяцев до 3 лет. В первые дни может подниматься температура. Афты
чрезвычайно
болезненны.
В
некоторых
случаях
появляется
боль,
иррадиирущая по ходу ветвей нерва [98, 99]. Одна афта, не заживая,
сменяется другой. В первые дни может подниматься температура до 38°С,
возникает головная боль, слабость, адинамия, апатия. Жалобы на резкую
болезненность слизистой полости рта во время приема пищи, разговора и
даже в покое [189].
В
запущенных
случаях
вся
слизистая
оболочка
полости
рта
представляет собой как бы сплошную раневую поверхность [100].
Хронический
дифференцировать
рецидивирующий
хроническим
афтозный
стоматит
рецидивирующим
необходимо
герпетическим
стоматитом, с многоформной экссудативной эритемой, с хроническими
29
травматическими эрозиями и язвами, с
медикаментозным
стоматитом,
с
вторичным
сифилисом,
язвенно-некротическим
с
гингиво-
стоматитом Венсана, с афтозом Беднара, с лейкоплакией курильщика [205,
209, 250, 265]. При лейкоплакии поражается слизистая оболочка твердого и
передний
отдел
мягкого
неба,
пораженные
участки
представлены
гиперкератозом белого цвета, затем под влиянием табака они приобретают
черный цвет. При ХРАС не наблюдается гиперкератоза, этиологическим
фактором не является курение [101, 102, 103, 104, 105].
Также проводят дифференциальную диагностику ХРАС с синдромом
Бехчета, с трофическими афтами. В постановке диагноза помогает сбор
анамнеза, свидетельствующего об отдыхе в жарких странах [67, 87. 153].
Дифференцируют
с
лёгкой
формой
пузырчатки.
Пузыри
малоболезненные. Изучение «мазков» со дна эрозии подтверждает наличие
типичные клеток пузырчатки (клеток Тцанка) [165].
Дифференцируют с раковой язвой. Злокачественные язвы чаще
встречаются у пожилых лиц, язва безболезненная, неправильной формы, с
плотными неровными краями, дно покрыто некротическими массами,
нередко имеются вегетации, плотное дно, при цитологическом исследовании
выявляются атипичные клетки [106, 107, 108, 109].
Патогистологическое исследование при злокачественной язве выявляет
гиперплазию эпителия с глубоким прорастанием его в подлежащую
соединительную ткань, с обособлением эпителиальных тяжей, прорыв
базальной мембраны. Атипичные эпителиальные клетки разных размеров и
фор, ядра гиперхромны, образование «роговых жемчужин» [110, 111, 112,
113, 114, 115].
Лечение хронического рецидивирующего афтозного стоматита:
Важным мероприятием, обеспечивающим успех лечения, является
лечение сопутствующих заболеваний, инфекционной аллергии, дефицита
витаминов. Особое внимание должно быть уделено выявлению местных
факторов, заболеваний зубов и их лечению [4, 57, 61, 62, 66].
30
Для
1)
больного
необходимы мероприятия:
Профессиональная гигиена полости рта.
Особенностью проведения профессиональной гигиены при ХРАС
является предварительное нанесение на пораженные участки солкосерил
дентальной адгезивной пасты (СДАП). Солкосерил дентальная адгезивная
паста (MEDA PHARMACEUTICALS SWITZERLAND GmbH, Швейцария)
содержит
анестетик
полидоканол,
который
обезболивает
слизистую
оболочку, и солкосерил, ускоряющий эпителизацию элементов поражения.
При аппликации на проблемные участки слизистой оболочки паста образует
пленку, которая длительно сохраняется на поверхности и предохраняет
слизистую оболочку полости рта от механического повреждения во время
проведения
профессиональной
гигиены.
Препарат
наносится
на
предварительно высушенный марлевым тампоном, пораженный участок
слизистой оболочки полости рта, затем сверху приглаживается пальцем,
смоченным водой [71, 81, 89, 91].
В процессе проведения профессиональной гигиены необходимо
обязательно проводить ирригацию полости рта теплыми растворами
антисептиков (0,06% водный раствор хлоргексидина, мирамистин) [116, 117].
Удаление
зубных
отложений
проводится
с
применением
магнитостриктивных или пьезоэлектрических скейлеров в сочетании с
ручными инструментами (кюретами Грейси). Ультразвуковые аппараты
обладают
болеутоляющим,
спазмолитическим,
рассасывающим
и
противовоспалительным действиями. Достижение положительного эффекта
при использовании ультразвука в процессе лечения заболеваний полости рта
и зубов, связывают с его выраженным воздействием на микроциркуляцию и
обмен веществ в тканях, энзиматическую активность, тканевую трофику,
рефлекторную стимуляцию нервно-трофическую функции, репаративные и
регенерационные процессы. Имеются данные о том, что ультразвук
регулирует обмен кальция в зубах, нормализует проницаемость и тканевое
31
дыхание в воспаленной слизистой оболочке,
повышает
миграцию
лейкоцитов и десквамацию эпителия в полости рта [187].
Ультразвук активно влияет на динамику купирования воспалительных
процессов в глубинных слоях тканей челюстно-лицевой области, оказывает
нервно-рефлекторное
воздействие,
улучшает
крово-
лимфообращение,
активизирует биохимические процессы и энергетический обмен клеток,
обусловливая, тем самым, ускорение репаративных процессов в измененных
патологическим
бактериологическими,
процессом
биотканях.
цитологическими
Морфологическими,
и
технологическими
исследованиями показано, что использование энергии ультразвуковых
аппаратов при местном воздействии на патологический очаг способствует
разволокнению рубцово-измененных фиброзных соединительных тканей,
эффективной санации его от некротических масс, снижению микробной
обсемененности, экстракции патологического содержимого из озвучиваемых
тканей очага инфекции, импрегнации в санированные ткани лекарственных
веществ, стимуляции репаративной регенерации слизистой оболочки, мягкой
и костной тканей в области ультразвукового воздействия [164].
Не рекомендуется использование у данной группы пациентов
воздушно-абразивных
систем,
которые
могут
травмировать
гиперемированную слизистую оболочку полости рта и десен. Во время
профессиональной гигиены устраняют местные раздражающие факторы,
сошлифовывают травмирующие углы зубов, нерациональные пломбы,
нависающие края пломб. Очистка апроксимальных областей осуществляется
с помощью флоссов и штрипсов с абразивным покрытием. Затем приступают
к окончательному полированию с использованием щеток, резиновых
колпачков и полирующих абразивных паст: Prophy Paste (Oral-B), Detartrine
(Septodont), Nupro (Dentsply), Cleanic (Kerr), Cleanpolish (Hawe Nеos). После
полировки проводится заключительная ирригация полости рта теплыми
растворами антисептиков [118].
2)
Рациональная гигиена полости рта и языка.
32
Каждому пациенту в первое посещение
подбираются
индивидуальная зубная щетка и зубная паста. Проводится обучение
правилам чистки зубов, языка и съемных ортопедических конструкций, если
таковые в полости рта имеются [142].
Зубы чистят в течение 3–4 минут, что составляет 400–450 парных
движений зубной щеткой. Учитывая индивидуальные особенности полости
рта, разумно рекомендовать комбинацию движений, которые объединяются в
«стандартный метод» чистки зубов, который включает горизонтальные,
вертикальные и круговые движения. Точность и тщательность выполнения
чистки зубов определяет эффективность гигиены полости рта. Пациент
должен помнить, что чистка зубов осуществляется вслепую, именно этот
факт требует пунктуальности и тщательности [245].
Желательно использовать зубные пасты Colgate Sensitive Pro-Relief
и/или Parodontax, зубную щетку средней жесткости [122].
После каждого приема пищи зубы следует чистить с помощью зубной
щетки и гигиенической зубной пасты в течение двух минут либо
использовать электрическую зубную щетку с гидромассажером [143].
Спинку языка два раза в день нужно очищать резиновой щеткой для
языка Colgate или скребком для языка [188].
При наличии в полости рта съемных пластиночных ортопедических
конструкций пациента следует обучить правилам ухода за ними. Это не
только двукратное тщательное очищение утром после завтрака и перед сном
с помощью зубной щетки и зубной пасты, но и после каждого приема пищи.
Дополнительно
для
гигиены
съемных
ортопедических
конструкций
рекомендуем регулярно использовать гигиеническое средство Corega tabs [4].
3) Санация полости рта преследует цель восстановить микробный ландшафт
и кислотно-щелочной баланс полости рта, оптимизировать процесс
эпителизации слизистой оболочки [294].
4) Рациональное протезирование. При необходимости следует заменить все
нерациональные ортопедические конструкции. Особое внимание нужно
33
обратить
на
базисы
съемных
ортопедических конструкций, при
необходимости провести профессиональную коррекцию базисов съемных
пластиночных протезов и сопроводить конструкции мягкими прокладками
[4].
5)
Диета. Пациентам рекомендуется
противоаллергическая,
богатая
витаминами, преимущественно молочно-растительная диета. Назначаются
средства, улучшающие пищеварение (минеральная вода, ферментные
препараты) [119].
6)
Обследование желудочно-кишечного тракта с целью выявления
воспалительных процессов, дисбактериоза, гельминтозов. Консультация,
лечение и динамическое наблюдение у врача-гастроэнтеролога [120].
7)
Санация хронических очагов инфекции.
Медикаментозное лечение включает общую и местную терапию [75].
Общее лечение:
1) Тенотен в виде сублингвальных таблеток (удерживать во рту до полного
растворения) по схеме: по 1 таблетке три раза в день (2 недели), далее по 1
таблетке два раза в день (2 недели), затем по 1 таблетке один раз в день (2
недели), на ночь настойка валерианы, пустырника, новопассит (на выбор).
2)
Десенсибилизирующая терапия.
а) Тавегил (супрастин, фенкарол) по 1 таблетке три раза в день (7 дней);
далее по 1 таблетке два раза в день (7 дней); затем по 1 таблетке один раз в
день (2 недели). Зиртек, кларитин, телфаст по 1 таблетке 1 раз в день.
б) Применяют тиосульфат натрия. Внутривенно по 5-50 мл 30%.
в) Гистаглобулин или гистаглобин, продигиозан. Вводят под кожу. Взрослым
назначают, начиная с 1 мл, затем по 2 мл (до 3 мл) с интервалами 2—3—4
дня; на курс 4—10 инъекций. При необходимости повторяют курсы лечения
с перерывами 1—2 месяца (иногда 2 недели).
3) Солкосерил 2 мл, внутримышечно, ежедневно, на курс лечения 25
инъекций.
Комплексное воздействие магнито-лазерной терапии и дентальной
34
адгезивной
пасты
солкосерила назначают больным хроническим
рецидивирующим афтозным стоматитом в период обострения заболевания
для ускорения устранения основных клинических проявлений, в том числе
эпителизации эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки рта. Для
профилактики рецидивов заболевания советуют применение магнитолазерной терапии через каждые 6 месяцев после проведенного лечения по
поводу обострения заболевания [234, 300].
4) Учитывая данные о нарушении иммунного статуса и неспецифической
защиты при хроническом рецидивирующем афтозном стоматите, в схему
лечения включают препараты, воздействующие на определенные звенья
иммуногенеза, назначение которых проводят под контролем иммунограммы.
а) Тимоген – назначают внутримышечно по 100 мкг ежедневно, курс лечения
10 дней. Препарат нормализует основные иммунологические показатели
(восстанавливает
количество
Т-
и
В-лимфоцитов,
концентрацию
сывороточного иммуноглобулина А, увеличивает иммунорегуляторный
индекс).
б) Левамизол [17, 51]. Декарис 150 мг – содержит левамизол в дозировке для
взрослых. В качестве вспомогательных веществ в них используются стеарат
магния, сахароза, тальк, моногидрат лактозы, кукурузный крахмал. Взрослым
Декарис применяется в количестве одной таблетки (150мг) на ночь. Детям до
6 лет – по 0,5-1 таблетке 50 мг, детям от 6 до14 лет – 1-2 таблетки 50 мг.
в) Т-активин - внутримышечно 0,01% р-р по 1 мл.
Можно назначать вместо Т-активина кемантан, диуцифон, Т-активин.
г) Полиоксидоний - сублингвально по 0,12 г 2 раза в день, курс лечения 10-14
дней или по 6 мг, внутримышечно, через день, на курс лечения 5 инъекций.
Полиоксидоний действует как детоксицирующий, иммуномодулирующий и
антиоксидантный препарат. Повышает устойчивость организма к грибковым,
бактериальным, вирусным инфекциям. Ведущие иммуномодулирующие
действие Полиоксидония - прямое воздействие на фагоцитирующие клетки и
естественные киллеры, плюс стимуляция антителообразования. Стимулирует
35
иммунные реакции при вторичных иммунодефицитных
состояниях,
связанных с травмами, злокачественными новообразованиями, инфекциями,
ожогами, осложнениями после хирургических операций, применением
химиотерапевтических средств, в т.ч. стероидных гормонов, цитостатиков.
Не последнее место занимает детоксицирующая и антиоксидантная
активность
Полиоксидония,
высокомолекулярной
природой
которая
связана
препарата.
со
Увеличивает
структурой
и
устойчивость
мембран клеток к цитотоксическому действию лекарственных препаратов и
химических
веществ,
снижает
их
токсичность.
Использование
Полиоксидония в комплексной терапии ХРАС повышает эффективность и
сокращает продолжительность лечения, удлиняя срок ремиссии. Хорошая
переносимость препарата связана с отсутствием митогенной активностью,
антигенными свойствами; не оказывает мутагенного, аллергизирующего,
тератогенного, эмбриотоксического, канцерогенного действия [121, 122, 123,
124].
д) Имудон или иммунал – по 30 капель 3 раза в день, в течение 1 месяца.
Иммуностимулирующий препарат бактериального происхождения для
местного применения в оториноларингологии, стоматологии. Представляет
собой поливалентный антигенный комплекс, смесь лизатов бактерий, состав
которой
соответствует
возбудителям,
наиболее
часто
вызывающим
воспалительные процессы в полости рта и глотки [296].
Имудон активирует фагоцитоз, способствует увеличению количества
иммунокомпетентных клеток, повышает выработку лизоцима и интерферона,
иммуноглобулина А в слюне.
е) Деринат 0,25% раствор, по 2–3 капли закапывать в каждую ноздрю и
полость рта, два-три раза в день (3–4 недели). [11,17, 125]
е) Галавит по схеме: 10 дней – ежедневный прием по 4 сублингвальные
таблетки (по 100 мг в сутки), содержащих 25 мг лекарственного вещества, в
сутки и в последующие 10 дней прием таблеток через день в той же суточной
36
дозе
(4
таблетки)
(общий
курс лечения
-
1
месяц,
курсовая
дозировка - 2000 мг). Галавит изменяет функциональную активность
макрофагов. Целесообразно сочетание галавита с местным применением
средства на основе галавита (порошок) и обезболивающего геля с бензокином
в соотношении 1:20, обладающего местнообезболивающим и репаративным
эффектами. Аппликация на 15 минут за 30 минут до еды. [126]
5) Метилурацил.
Противовоспалительное,
лейкопоэтическое,
стимулирующее
регенерацию, репаративное, ранозаживляющее, иммуностимулирующее.
Ускоряет процессы клеточной регенерации; ускоряет заживление ран,
стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты [87, 105, 275, 285].
6) Милайф сильное общеукрепляющие действие.
Увеличивает устойчивость организма к неблагоприятным воздействиям
таким как влияние патогенной микрофлоры, загрязнение среды, токсические
эффекты этанола, воздействие высоких и низких температур, т.д.
Активирует
физическую
и
умственную
работоспособность,
стимулирует восстановление организма после перенесенных нагрузок и
заболеваний различной этиологии.
Инициирует
ряд
действий:
гепатопротекторное,
нормализует
нарушенную дезинтоксикационную и белковообразующую функцию печени.
Это связано с содержанием в составе препарата убихинонов Q6, Q9, Q10 и
линоленовой
кислоты, которые влияют на синтез простагландинов,
простациклина PgI2, лейкотриена и тромбоксана, а конечно же повышением
активности
ферментов
антиоксидантной
иммуномодулирующей
системы
защиты
цитохрома
P450
глутатионредуктазы.
активности
объясняется
и
фермента
Присутствие
воздействием
на
иммунокомпетентные органы. Способствует нормализации показателей
клеточного и гуморального иммунитета. Оказывает прямое вирулицидное
действие, при этом имеет место нарушение синтеза вирусоспецифических
структур, в частности нуклеокапсидов, и процесса формирования вирионов,
37
что в свою очередь приводит к продукции
низкоинфекционной
вирусной
популяции,
дефектной
обеспечивающей
развитие
иммунитета. Назначают внутрь, после приема пищи, запивая водой 50 мг 2
раза в сутки в течение 2-3 мес [26, 127, 128].
7) Витаминотерапия.
Мильгамма содержит терапевтические дозы витаминов группы B
(тиамина гидрохлорида, пиридоксина гидрохлорида, цианокобаламина) и
лидокаина гидрохлорид. Витамины группы B улучшают циркуляцию крови и
процессы
кроветворения,
стабилизируют
функционирование
нервной
системы. Мильгамму назначают по 2 мл, в/м, через день, №10 [27, 129].
Витамин В12 (Цианкобаламин) 0,01-0,05 % раствор. Улучшает
обменные процессы. Также применяют витамин С.
Методика проведения комбинированной витаминотерапии: вводится
5% раствор витамина С. В виде подкожных инъекций назначают 5—6%
раствор витамина В1 (20—30 инъекций на курс лечения по 1 мл через день).
Ввиду резкой болезненности инъекций витамина В1, его смешивают с 1 мл
0,25—0,5% раствора новокаина. Витамин В12 также назначают в виде
инъекций — до 20 на курс лечения в дозе 60 - 100 мкг через 1 — 2 дня [261].
Если возникает длительное не заживление афт, с присутствующей
вторичной инфекцией, назначают никотиновую кислоту, которая ускоряет
эпителизацию ран. Методика введения: 1% раствор никотиновой кислоты
через день вводится п/к. Начиная с 1 мл и всякий раз увеличивая долю на 1
мл. После 3-ей инъекции введение внутримышечное в наружный верхний
квадрант доводя до 10 мл. В запущенных случаях лечение начинают с
наибольшей дозы 10 мл и доходят до 1 мл (обратный порядок) [241].
Поливитамины с микроэлементами (Юникап, Супрадин, МультиТабс,
Алфавит — на выбор), один месяц. Улучшают обменные процессы,
повышают резистентность организма.
8) При
тяжелой
форме
назначают
преднизолон, дексаметазон.
кортикостероидные
препараты:
38
9) Плазмаферез, курс лечения 1-3
сеанса, с эксфузией за один сеанс
до 1 литра плазмы. Плазмаферез сокращает сроки эпителизации,
позволяет добиться длительной ремиссии, способствует улучшению
общего состояния больного [130, 131, 132, 133].
10)
Специфическая иммунотерапия рецидивирующих рубцующихся афт
очищенными бактериальными аллергенами: лечение начинают с малых
доз вводимого аллергена, инъекции проводят 2 раза в неделю, на курс 2530 инъекций.
11) Мексаформ колибактерин, Мексаза [6, 28].
Местное лечение:
1)
Обезболивание слизистой полости рта – ванночки, аппликации теплого
2% раствора
лидокаина,
полидоканола и
тетракаина,
2% раствора
пиромекаина, 2-5% пиромекаиновой мази, 5% взвеси анестезина в глицерине,
лидоксора, геля лолликаина, геля «Камистад», раствора ОКИ.
2)
Обработка
теплыми
антисептиками
(0,1%
раствор
димексида,
корсодил, стоматофит). Ротовые ванночки либо полоскания с Тантум-Верде в
дозировке 15 мл 3—4 раза в день в течение 5—6 дней. Препарат обладает
выраженным дезинфицирующими и обезболивающим эффектами [175. 187].
3)
Для удаления фибринозного налета проводят аппликации теплыми
анестетиками с протеолитическими ферментами на 10-15 мин 1-2 раза в день.
Могут
быть
использованы
трипсин,
химотрипсин,
лизоцим,
дозоксирибонуклеаза, рибонуклеаза, лизоамидаза, стоматозин, имозимаза.
Лизоамидаза, помимо некролитического и бактериолизирующего эффекта,
обладает иммуностимулирующим действием. Ферментативные препараты
стимулируют клеточную регенерацию.
4)
Аппликации на проблемные участки слизистой оболочки полости рта
Мундизал геля, геля «Холисал» на 20 мин 3—4 раза в день, курс лечения
индивидуальный, в среднем 5—10 дней [21].
5) Масло облепихи, масляный раствор витамина А, солкосерил-дентальная
адгезивная паста - наносится тонким слоем 2 раза в день на проблемные
39
участки
слизистой
оболочки
(предварительно
высушенные
марлевой или бумажной салфеткой), утром после завтрака и на ночь.
Входящий в состав препарата солкосерил ускоряет эпителизацию, а
анестетик полидоканол оказывает обезболивающий эффект.
6) Теплый 1% раствор новокаина либо 1% раствор тримекаина, 1% раствор
лидокаина,
скандонест,
ультракаин
Д.
Используют
анестетик
с
гидрокортизоном - 0,5 мл, с хонсуридом - 0,1 г. Действующее начало
хонсурида
-
хондроитинсерная
кислота,
высокомолекулярный
мукополисахарид.
7) Аппликации коллагеновых пленок с лекарственными веществами: с
анестетиками,
антибактериальными,
иммуномодулирующими
препаратами.
эпителизирующими,
(Диплен
Дента
Л
(с
линкомицином), Диплен Дента М (с метронидазолом), Диплен Дента Г (с
гентамицином), Диплен Дента С (с солкосерилом), Диплен Дента Х (с
хлоргексидином), Диплен Дента ЛХ (с лидокаином и хлоргексидином),
Диплен Дента ХД (с дексаметазоном и хлоргексидином)).
8) Деринат 0,25% раствор, аппликации, два раза в день (в 14.00 и 19.00), в
течение двух недель [6, 22].
Фитотерапия.
С первых дней заболевания рекомендуются поливитаминные чаи:
а) Плоды облепихи крушиновидной, смородины черной - по 40 г, плоды
шиповника коричного, крыжовника - по 50 г, 10 столовых ложек смеси
плодов заварить 1 л кипятка. Настоять 2 часа. Настой витаминный,
противовоспалительный и ранозаживляющий [67, 185, 191, 259].
б) При ХРАС используют настой: листья эвкалипта, цветки календулы, трава
шалфея - по 30г, листья чистотела, кора ивы белой - по 20 г. Две столовые
ложки смеси залить 0,5 л кипятка на 2 ч. процедить, полоскать полость рта 34 раза в день и обязательно после еды.
в) Корневище лапчатки прямостоячей, трава чистотела - по 20 г, цветки
календулы - по 30 г. Две столовые ложки смеси залить 0,5 л кипятка,
40
настоять
2
часа,
процедить, применять для полоскания рта и для
ротовых ванночек при язвах во рту.
г) При ХРАС применяют настой смеси: корень алтея, кора дуба, трава
шалфея, цветки ромашки аптечной - по 30 г, корневище лапчатки
прямостоячей - 20 г. Две столовые ложки смеси залить 0,5 л сырой воды,
настоять 2 часа, закипятить, дать остыть, процедить. Применять для ротовых
ванночек 3-4 раза в день перед едой и через 1 ч после еды [6].
Гирудотерапия.
При применении гирудотерапии в комплексном лечении хронического
рецидивирующего
афтозного
стоматита
быстро
купируется
болевой
симптом, значительно ускоряется эпителизация афт (до 2-3 дней),
удлиняются сроки ремиссии. Методика применения: 1-2 пиявки ставят на
область афт, при проведении профилактических процедур – на места, где
обычно появляются афты. Гирудотерапию можно использовать и как
лечебную (при появлении афт), и как профилактическую (в межприступный
период) процедуру. Перед гирудотерапией должна быть тщательная санация
полости рта: снятие зубных отложений, лечение кариозных зубов,
заболеваний пародонта, и т.д [134].
В комплексном лечении хронического рецидивирующего афтозного
стоматита широко используются физиотерапевтические методы:
1)
ГБО-терапия
дает
выраженный
противовоспалительный,
противоотечный и иммунокоррегирующий эффекты. Сеансы проводятся
ежедневно в одноместной барокамере при давлении 1,5 атм с экспозицией 40
мин. Курс 10 процедур, повторный курс через 6-12 месяцев. После сеансов
отмечается
положительная
динамика
иммунологических
показателей:
увеличение числа Т-лимфоцитов и их функциональной активности,
повышение иммунорегуляторного индекса, нормализация количества Влимфоцитов, повышение уровней секреторного Ig A, сывороточного Ig A, Ig
G в смешанной слюне, увеличение синтеза ИЛ-1, ИЛ-2 [6].
2)
При применении методов рефлексотерапии (ЧЭНС, аэроионный
41
массаж
и
лазерное
облучение) ускоряются процессы эпителизации
эрозий и язв, наблюдается выраженный анальгетический эффект, что
позволяет более эффективно и в короткие сроки ликвидировать обострение
заболевания.
Воздействие ИГНЛ на область каждой афты в течение 1-2 минут,
3)
курс
лечения
4-6
процедур.
Наблюдается
болеутоляющий,
противовоспалительный, противоотечный эффекты, ускоряется эпителизация
афт. Наиболее эффективно излучение ГНЛ, плотностью мощности 50
мВт/см2, экспозицией облучения 2 мин 40 с и количеством сеансов от 4 до 6.
4)
Использование
фотофореза
колегеля
у
пациентов
с
хроническим афтозным стоматитом стимулирует немедленное и сильное
формирование
противовоспалительного,
анальгетического,
регенерационного эффектов, что обусловлено полным регрессом основной
клинической симптоматики и заживление эрозивно-язвенных элементов
слизистой полости рта.
Под
влиянием
Положительный
лазеротерапии
эффект
отмечен
заживление
при
происходит
фотофорезе
быстрее.
метилурациловой,
гепариновой, гидрокортизоновой, тетрациклиновой мазей [40].
Эффективно лазерное излучение в виде местного воздействия ИГНЛ на
очаги поражения и метод лазерной рефлексотерапии (акупунктуры).
Для предупреждения обострений ХРАС назначают 5-оксиметацил
(производное пиримидина), обладающий умеренными анаболическими и
иммуностимулирующими свойствами — 1,5 г в день 1 месяц. А также 6
сеансов ультрафонофореза 10% раствора доксилана в импульсном режиме 23 мин с интенсивностью 0,4 Вт/см2 с последующим нанесением 10%
доксилановой мази на эрозии СОПР. Для закрепления результатов лечения у
больных
ХРАС
использовали
сероводородные орошения
специально
разработанным устройством для гидромассажа десен.
5)
Методика
комплексного
применения
дарсонвализации
и
геля
«Метрогил дента»: на область пораженных участков слизистой оболочки
42
полости
рта
воздействуют высокочастотным импульсным током
по 3-5 минут, затем сразу наносят гель «Метрогил дента» на 40-45 минут.
Курс лечения 10 процедур.
6)
Методика комплексного применения магнито-лазерной терапии и
солкосерил дентальной адгезивной пасты: проводят магнитно-лазерное
воздействие, общее время не более 10 минут. Затем на облучаемые области
наносят солкосерил дентальную адгезивную пасту. Курс лечения 10
процедур.
7)
Рентгеновское излучение.
8)
Криотерапия.
Популярно
использование
низких
температур
в
комплексном лечении хронического рецидивирующего афтозного стоматита
автономными аппликаторами из мелкопористого никелида титана на область
афты однократно аппликатором №1 в течение 15 с, №2 — 10 с. Если
локализация афты на спинке языка или при наличии массивного слоя
некротического налета на поверхности афты — аппликатором №1 в течение
20 с, №2 – 15с. Регенерация криораны происходит без образования рубца.
Эффективно использование в комплексе лечебных мероприятий
криовоздействия на биологически активные зоны, локализованные на коже
головы,
кистей
рук,
предплечий.
Криорефлексотерапия
с
помощью
криоаппликатором с подвижной рабочей частью путем легкого прерывистого
прокатывания по участку кожи с частотой 2-3 раза в секунду и общей
продолжительностью криоконтакта 1-2 с. Первые пять процедур проводятся
ежедневно, последующие 5-10 процедур — через день.
Профилактика
включает
санацию
полости
рта,
устранение
хронических очагов инфекции, проведение профессиональной гигиены
полости рта 4-5 раз в год, рациональной контролируемой гигиены полости
рта, языка и ортопедических конструкций, лечение и динамическое
наблюдение у врача-гастроэнтеролога, здоровый образ жизни.
Нельзя
оставить
без
внимания
возможную
лекарственную
аллергизацию при лечении периодонтитов и пульпитов консервативными
43
способами.
Профилактикой повторных
обострений
ХРАС
считается также оценка качества ортопедических конструкций учитывая
качество исполнения, возможной контактной аллергической и токсической
реакций, устранение воздействия электромиграционных явлений у лиц с
повышенным риском гиперчувствительности.
Пациентов, имеющих гиперчувствительность к лекарственным и
алиментарным аллергенам, запрещается использовать средства гигиены, в
состав которых входят ароматические вещества, употреблять аллергенные
пищевые
продукты,
лекарства,
содержащие
антибиотики
и
сульфаниламидные препараты (или использовать совместно с адекватной
десенсибилизирующей терапией). Предрасположенных к ХРАС пациентов
следует остерегать от чрезмерных физических и психических нагрузок,
переохлаждения. Значимое место в профилактике отдается закаливанию
организма на протяжении всей жизни.
Ведущее место в профилактике рецидивирующего афтозного стоматита
является лечение патологий, связанных с нервной системой, желудочнокишечным трактом, кроветворными органами и др.
Важными моментам является соблюдение режима питания, труда,
отдыха до и после лечения для получения стабильных результатов от
проведенных манипуляций. Запрещается кушать пряную, острую, грубую
пищу, употреблять спиртные напитки, курить и пр.
Не последним этом в профилактике является предупреждение
простудных
заболеваний,
сбалансированный
витаминный
комплекс,
выявление и ликвидация всех местных раздражителей - зубного камня и
налета,
нерациональных
пломбирований,
восстановительных
неудовлетворительных
терапевтических
ортопедических
конструкций,
травмирующие поверхности собственных зубов.
Имеют значение в развитии рецидивирующих афт перенесенные
заболевания:
инфекционные,
эмоционально-психические
переживания,
44
глистные
инвазии,
разные истощающие заболевания, которые
приводили к гиповитаминозам.
Профилактика
афтозных
заболеваний
основывается
на
чистой
экологии, на благоприятном бытовом уровне, на рациональном сочетании
труда и отдыха, на спокойной нервной системе.
1.2.
Современные представления об урогенитальной
инфекции
Влагалищный
Бактериальный
биотоп
вагиноз
отличает
представляет
строгая
собой
эстрогензависимость.
совокупность
сложных
патофизиологических процессов, заключающихся в изменении иммунного и
гормонального статуса, обусловленных дисбалансом микроорганизмов [33,
35, 45, 71].
Микоплазмы обнаруживают при дерматологических, неврологических,
сердечных, почечных, легочных осложнениях, ревматоидном артрите,
эритематозной системной волчанке, невропатологиях, урогенитальных
болезнях [9, 32, 34].
Вакцинопрофилактика активно развивается.
Генитальные микоплазмы выделяются из глотки и носа, но чаще
уреаплазма уреалитикум [84, 130].
Микоплазмы – это прокариотные одноклеточные, грамотрицательные
микроорганизмы. Клеточной стенки не имеют, что является отличительным
признаком от других бактерий, вследствие этого только цитоплазматическая
мембрана ограничивает их от окружающего мира. Для микоплазм также
характерен ярко выраженный полиморфизм. Отличительной особенностью
от вирусов является способность развиваться на бесклеточных средах и
переваривать некоторые субстраты. Для развития микоплазме необходимы
стеролы (холестерин). Одновременно содержит ДНК и РНК [131, 132, 133].
45
По
размерам
микоплазмы бывают мелкие и крупные. Так же
выделяются и по форме дисковидные, шаровидные, палочковидные,
нитевидные, эллипсовидные и ветвящиеся [180].
Размножаются микоплазмы разными способами почкованием, бинарным
делением, фрагментациями. В итоге деления получаются клетки не
равноценные по размеру, часто одна из них нежизнеспособна [207].
Микоплазмы могут расти на многих средах начиная с простых
минеральных, заканчивая сложными органическими, некоторая часть
развивается в организме хозяина. Перекиси, нуклеазы, гемолизины продукты обмена губительны для клетки хозяина [221].
Микоплазма паразитирует на человеке и высших животных.
Возбудитель респираторной инфекции Mycoplasma pneumoniae (лёгкая
атипичная пневмония) [131].
Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium и Ureaplasma urealyticum –
генитальная инфекция. Изучая источники литературы распространение
микоплазм в природе и экологическая роль широка. Живут они в почве,
каменном
угле
и
горячих
источниках,
обнаружены
сапротрофы,
симбиотические формы.
Разные виды являются либо строгими аэробами, либо облигатными
анаэробами.
Для выявления микоплазм способ делят на 2 вида культуральные и
альтернативные.
Культуральный
метод
основан
на
выращивании
биологического
материала, где подтверждается наличие микоплазм. Используют селективные
жидкости и с добавлением агара питательных средах в аэробных и
анаэробных условиях [132].
Альтернативные методы основаны на полимеразной цепной реакции,
гибридизации рРНК микоплазм с флуоресцентно-меченными зондами и
определении активности ферментов метаболизма микоплазм [32, 33, 34, 207].
46
Эти
микроорганизмы требовательны - культивируются на
специальных селективных бульонных средах.
Среды содержат различные экстракты и пептоны, хлорид натрия, агар
пониженной концентрации. Хлорид натрия поддерживает осмотический
баланс в среде. Агар низкой концентрации дает возможность формирования
наибольших (из возможных) колоний [84].
Источником азота, углерода, витаминов, аминокислот и углерода будут
экстракт мяса крупного рогатого скота, панкреатическая субстанция сердца
крупного рогатого скота и казеина. Микоплазмы растут в толщу агара,
формируя сферические колонии, рассматриваемые при самых малых
увеличениях микроскопа на чашках Петри или можно воспользоваться
рассеянным светом в пробирках с полужидкими агаровыми столбиками [132,
133, 207].
К уже имеющимся селективным среда добавляют дрожжевой экстракт
и лошадиную сыворотку для обогащения. Дрожжевой экстракт источник
предшественников нуклеиновых кислот. Лошадиная сыворотка стимулирует
рост микоплазм за счет холестерина [45].
Для быстрой диагностики микоплазм в медицинских контрольных
лабораториях используют в основном ПЦР с универсальными праймерами.
Для тщательной диагностики и полной характеристики образца используют
культуральный метод.
Микоплазмы являются персистирующими инфекциями. Микоплазмы,
как триггеры, приводят к манифестации воспалительного процесса.
Имеется связь микоплазменных инфекций с развитием аутоиммунных
заболеваний [33, 35, 302].
Важное
значение
приобретают
урогенитальные
заболевания,
обусловленные резидентной условно-патогенной бактериальной и грибковой
биотой.
В
77,0%
случаев
этиологическую
структуру
инфекционно-
воспалительных заболеваний нижнего отдела мочеполовой системы женщин
47
составляют
ассоциации
аэробных, факультативных
и
облигатных
анаэробных микроорганизмов, в том числе дрожжевые грибы рода Candida.
Высокой
патогенностью
для
репродуктивной
хламидийная инфекция, нередко протекающая
функции
обладает
бессимптомно или
с
незначительными клиническими проявлениями [10, 32, 33, 35].
Хламидиоз — инфекционное заболевание, передающееся половым
путем, вызываемое хламидиями. Это самое распространённое заболевание,
передающееся
половым
путем.
Бессимптомное
течение
заболевания
позволило хламидийной инфекции получить широкое распространение.
Chlamydia
trachomatis
грамотрицательные,
облигатные
внутриклеточные микроорганизмы, кокковидной формы и неподвижны.
Поражается мочеполовая система. Хламидийная инфекция длительное время
скрыто существует за счет перегревания, переохлаждения, простуды и
приема антибиотиков. Хламидия трансформируется в L-форму, которая не
активна. В этом состоянии микроорганизм длительно
внутри клетки
паразитирует без конфликтной ситуации с иммунной системой хозяина. При
размножении клеток организма дремлющие хламидии передаются дочерним
клеткам. В период подавления иммунных реакций происходит активное
размножение и реверсия хламидий из L-форм [35, 84, 180].
У Chlamydia trachomatis разделяют несколько антигенных серотипов:

A, B, Ba, C — вызывают трахому;

D, E, F, G, H, I, J, K — вызывают конъюнктивит и урогенитальные
инфекции;

L1, L2, L3 — вызывают венерическую лимфатическую гранулему.
Заражение передается половым путём, но инфицирование бывает не во
всех случаях. Женщины менее устойчивы к заражению.
Период инкубации от двух недель до одного месяца. Путь заражения:
контактно-бытовой, вагинальный, анальный половой контакт.
Контактно-бытовой путь передачи осуществляется через загрязненные
руки на глаза, половые органы. Есть данные о активности хламидий на
48
бытовых предметах в благоприятных для нее условий: влажная среда,
температура
градусов
18-19
до
двух
суток.
Так
же
дети
могут
инфицироваться во время родовой деятельности при прохождении через
родовые пути инфицированной матери [71].
Объединение хламидии с вирусами внутриклеточное паразитирование,
в этом состоянии хламидии не могут вырабатывать АТФ и энергетически
зависимы от ресурсов клетки, что приводит к полному ее разрушению.
Хламидия и бактерию объединяет наличие клеточной оболочки, что
позволяет использовать в схеме лечения антибиотики. Главной особенностью
хламидии является тропизм к эпителию определенных органов: мочеполовые
органы, конъюнктива.
Главной
особенностью
хламидии
является
жизненный
цикл,
начинающийся с инфицирования чувствительных клеток хозяина с помощью
специфичного фагоцитоза.
Во время жизненного цикла хламидии она находится в двух
состояниях:
Внеклеточные инфекционные тельца - элементарные тельца.
Внутриклеточная форма возбудителя - ретикулярные тельца.
Первой ступенью является проникновение элементарного тельца,
метаболитически
неактивного
(но
инфекционноэлементарный)
в
эпителиальную клетку. Через цилиндрическй или кубический эпителий,
выстилающий конъюнктиву, эндометрий, уретру, эндоцервикс, маточные
трубы.
Следующий этап фагоцитоз элементарного тельца, который
активируется им же. Внутриклеточно элементарные тельца живут в
цитоплазматической вакуоли — фагосоме, где хламидии присутствуют
полный цикл роста, поверхностные антигены микроба препятствуют распаду
и лизису фагосомы, что является одним из условий хронизации заболевания.
За счет энергетических ресурсов клетки хозяина происходит размножение и
формирование колоний ретикулярных телец, переходящие сначала в
промежуточные тельца, потом вновь образующиеся элементарные тельца,
49
которые выходя из погибшей клетки в
межклеточное
пространство
заражают новые здоровые клетки. 48-72 часа происходит абсолютно весь
цикл жизни хламидии. За одну фазу развития образуется 200—1000 новых
элементарных телец [133, 271].
Хламидия внутриклеточная бактерия забирает питательные вещества и
энергию клетки хозяина, не способна синтезировать АТФ. Энергетическое
паразитирование уничтожает клетку хозяина. Содержит ДНК и РНК,
размножается
делением,
покрыта
твердой
оболочкой
содержащая
липополисахарид. Хламидия объединяет в себе черты бактерии и вируса [45,
211].
Протекает
хламидиоз
асимптоматично,
или
с
минимальным
проявлением, выражены не ярко. У 67 % женщин и 46 % мужчин течение
абсолютно без симптомов [65. 87. 180].
У женщин хламидиоз проявляет себя выделениями из влагалища,
слизистые или слизисто-гнойные. Присутствует неприятный запах или
желтоватый оттенок. Характерны слабые боли в районе внутренних и
наружных половых органов раздражение в виде зуда и жжения в покое и при
мочеиспускании, в области малого таза алгия внизу живота, усиление болей
перед
менструацией,
межменструальные
кровотечения.
Наблюдаться
симптомы интоксикации, общая слабость и легкая температура.
Во многих случаях происходит длительное сохранение хламидий в
организме в виде изолированных колоний на слизистых, носительство. При
различных видах обследований таких, как инструментальном, клиническом и
лабораторном, никаких признаков поражения органов не выявляется —
вуалируется картина человека клинически здорового, используя 100%
методы лабораторной диагностики такие как культуральное исследование и
ПЦР можно выявить хламидии. Это состояние связано с подавлением
размножения хламидий иммунной системой организма.
Воспалительные заболевания органов малого таза у женщин —
хламидийная инфекция возможно проникновение в матку, маточные трубы,
50
придатки матки женщины вызывая воспалительный
процесс
—
слизистой оболочки матки, маточных трубах, яичниках. Образование рубцов
и спаек в маточных трубах является главная особенность хламидиоза, что
приводит к внематочной беременности и трубного бесплодия [67, 189, 289].
Наличие хламидиоза провоцирует выкидыш. До 40% инфицирование плода
во время родов.
Из-за
внутриклеточного
паразитизма
диагностика
хламидиоза
осложнена. Для выявления хламидиоза берут соскоб клетки больного органа.
Информацией для анализа на хламидии также может стать семенная
жидкость, кровь, моча.
Наибольшей чувствительностью и специфичностью является метод
полимеразной цепной реакции. Правильность достигает 100 %. Для
проведения диагностики требуется небольшое количество материала,
результаты можно узнать в ближайшие два дня. Ложноположительный
результат
возможен
только
тогда, когда
нарушен
процесс
забора,
транспортировки или изучения биоматериала, в том числе проведения
непосредственного анализа. Полученный положительный результат методом
ПЦР не требует подтверждения [99, 123].
Определение чувствительности к антибиотикам нужен посев, это самый
дорогой и трудоемкий метод. Результаты анализа готовы будут через
несколько дней. При положительном результате посева сомнений о
присутствии бактерий в организме не должно быть. Удобной стороной
данного исследования является выявление активного антибиотика против
хламидии. Для выявления этиологии бесплодия не следует использовать
данный метод [144].
В России диагноз «Хламидиоз» начали диагностировать с начала 1990-х
из-за не надёжных методов выявлений данного заболевания.
Курс лечения хламидиоза занимает 2-3 недели.
Поскольку Chlamydia trachomatis — внутриклеточный паразит, нужны
препараты, которые могут проходить внутрь клетки.
51
Международные
урогенитального
стандарты пишут о препарате выбора в лечении
хламидиоза
на
основании
многочисленных
исследованиях является азитромицин — единичный прием подобранной
дозы. Или используют 7-дневный курс доксициклина. Предпочтение
можно отдать и макролидам, фторхинолонам. Безопасность азитромицина
дает возможность использовать его при лечении [67, 245, 272].
Кроме антибиотика, схема лечения включает
1) иммуномодуляторы - интерферон:
2) противогрибковые препараты - флюконазол.
Местные противомикробные препараты применяют при наличии
обильных выделений из уретры.
При трубно-перитонеальном бесплодии из цервикального канала
бактерии высеяны у 40 % обследуемых лиц.
При не вынашивании часто выделяют уреаплазму, уреалитикум,
микоплазмы, фузобактерии.
Также нередки случаи выявления урогенитальной инфекции при
разноплановых лабораторных и клинических обследованиях. Среди врачей,
непосредственно сталкивающихся с проблемой проявлений урогенитальной
инфекции, нередки врачи-стоматологи. В стоматологической практике
достаточно часто встречаются клинические признаки сифилиса, кандидоза,
герпетической инфекции и других заболеваний. [33, 35, 36, 37, 39, 71, 72,
162]. Нередки случаи выявления хламидии трахоматис, микоплазмы хоминис
и уреаплазмы уреалитикум [32, 34, 35]. Вместе с тем, по наблюдениям
отечественных и зарубежных ученых рецидивы ХРАС зачастую связаны с
провоцирующими факторами, в том числе инфекционной природы [1, 2, 3, 8,
17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 50, 220]. В связи с этим было бы интересно изучить
52
влияние урогенитальной инфекции на возникновение и рецидивирование
ХРАС.
Поэтому на данном этапе назрела необходимость в проведении
детального комплексного исследования хронического рецидивирующего
афтозного стоматита, ассоциированного с урогенитальной инфекцией, с
подробным изучением особенностей гормонального, иммунного статуса,
разноплановых исследований крови и смешанной слюны, для последующего
объективного обобщения полученных данных с целью разработки
современных принципов этиопатогенетической терапии данной патологии.
53
ГЛАВА 2
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Проведенное нами научное исследование носит комплексный характер,
проводилось на протяжении нескольких лет, включало разноплановые
исследования в различных лечебно-профилактических учреждениях г.
Нижнего Новгорода и Нижегородской области.
Базами для обследования и лечения больных являлисьследующие ЛПУ:
стоматологическая клиника и кафедра терапевтической стоматологии ГБОУ
ВПО НижГМА Минздрава России, МЛПУ «Женская консультация № 5» г. Н.
Новгорода, Областной Центр по борьбе со СПИД и инфекционными
заболеваниями (ОЦ СПИД), Нижегородский Областной Клинический
Диагностический Центр (НОКДЦ); отдел лабораторных исследований НИИ
профилактической медицины ГОУ ВПО НижГМА Минздрава России.
В основу работы положено обследование 1000 женщин в возрасте от 25
до 35 лет с разными гинекологическими заболеваниями, которые находились
на лечении и диспансерном наблюдении в МЛПУ «Женская консультация
№5» в период с 2003 по 2015 гг.
В
работе
использовалась
международная
классификация
стоматологических болезней ВОЗ МКБ-С на основе МКБ-10 (1997).
Все больные ХРАС (афтоз Микулича, легкой и средней степени
тяжести)
в
зависимости
от
применяемых
методов
лечения
были
рандомизированы на три группы по 100 женщин в каждой группе:
– I группа, основная, в которой в общее лечение были включены
препараты Галавит и Атаракс и в местном лечении на афты апплицировали
Эплан.
– II группа, в ней в схему общего лечения включали препараты Галавит
и Атаракс, на афты же наносили солкосерил дентальную адгезивную пасту.
54
– III группа, группа сравнения, где
общее
лечение
включало
назначение антигистаминных, седативных, поливитаминных препаратов, в
местном лечении на афтозные элементы наносили солкосерил дентальную
адгезивную пасту.
Пациенты всех 3-х групп с ХРАС СОПР по анамнестическим данным,
жалобам при первичном обращении, возрасту, исходным значениям
стоматологического и гинекологического статуса были сопоставимыми.
Группу контроля составили 500 женщин 25-35 лет, практически
здоровых по стоматологическому статусу и не имевших сопутствующих
соматических заболеваний.
Вся информация, полученная при обследовании всех групп больных,
вносилась в форму №043/у медицинской карты стоматологического больного
(МКСБ), и в специально разработанную нами карту обследования больного.
Со всех испытуемых было получено информированное согласие на
участие в исследовании и прием Галавита, Атаракса и Эплана в лечении
ХРАС, а также разрешение Этического комитета.
Пациенткам
обследуемых
групп
проводилось
исследование
гормонального и иммунного статуса, биохимический и общий анализ крови,
определение
групп
крови
и
резус-фактора.
Также
осуществлялась
сравнительная оценка разных диагностических методик, в частности реакции
прямой иммунофлюоресценции и полимеразной цепной реакции в реальном
времени, иммуноферментного анализа, бактериологического посева.
Исследование включало несколько позиций:
1.
Стоматологическое
обследование
женщин,
диагностика
хронического рецидивирующего афтозного стоматита (ХРАС). Изучение
встречаемости
стоматологических
заболеваний
у
женщин
с
гинекологической патологией. Оценка стоматологического статуса у женщин
с гинекологической патологией.
2.
Общеклинические методы обследования.
55
3.
Изучение
особенностей этиологии урогенитальной инфекции
у плодовитых и бесплодных женщин с ХРАС. Сочетание стоматологической
патологии с инфекциями урогенитального тракта.
4.
Проведение
сравнительной
оценки
иммунного
статуса
у
плодовитых и бесплодных больных ХРАС.
5.
Изучение особенностей гормонального статуса у больных ХРАС
в сочетании с урогенитальной инфекцией и бесплодием.
6.
Обнаружение ньюансов колебания изменений ротовой жидкости
и крови при стоматологической патологии на фоне гинекологических
заболеваний.
7.
Изучение
выявленных
результатов
для
определения
этиопатогенетических взаимосвязей с целью совершениствования лечения у
больных ХРАС.
2.1. Общая характеристика клинического материала
1.
Стоматологическое
обследование
женщин.
Общеклиническое
обследование.
2. Изучение особенностей этиологии урогенитальной инфекции у
плодовитых и бесплодных женщин с ХРАС. В данном контексте
исследование состояло из следующих этапов:
2.1.
Сравнительная
оценка
различных
методов
лабораторной
диагностики урогенитальной инфекции у больных ХРАС;
2.2.
Изучение
биосубстратов
в
контексте
выявляемости
определенных возбудителей урогенитальной инфекции у больных ХРАС;
2.3.
Определение роли урогенитальной инфекции в этиологии
бесплодия и развитии ХРАС;
2.4.
Оценка жалоб и клинических проявлений у обследуемых с ХРАС
в сочетании с урогенитальной инфекцией.
3. Анализ изменений в иммунном статусе больных с ХРАС в сочетании
с урогенитальной патологией включал:
56
3.1.
Изменение
иммунного статуса
у
больных
с
ХРАС
в
сочетании с урогенитальной инфекцией и бесплодием;
3.2. Исследование механизмов развития хронического воспалительного
процесса в организме с вовлечением в процесс СОПР и репродуктивных
органов на примере ВПЧ с учетом иммунного статуса.
4. Исследование изменений уровня гормонов у больных с ХРАС при
наличии урогенитальной инфекции и бесплодия:
4.1. Изучение гормональных изменений у больных с ХРАС.
5.
Характеристика
изменений показателей ротовой жидкости
и
крови в обследуемых группах лиц:
5.1.
Установление взаимосвязей причинных факторов, патогенеза при
ХРАС в сочетании с урогенитальной патологией с группами крови;
5.2.
Выявление изменений в крови у больных с ХРАС в сочетании с
гинекологической патологией;
5.3.
Изучение связей между иммунологическими и биохимическими
показателями ротовой жидкости при наличии ХРАС и урогенитальной
инфекции;
5.4.
Изучение динамики биохимических показателей крови у больных
с ХРАС при наличии урогенитальной инфекции;
6.
Анализ
этиопатогенеза
выявленных
ХРАС
при
изменений
наличии
для
определения
урогенитальной
звеньев
патологии
для
усовершенствования методов лечения данных заболеваний:
Материалы. В исследование включены данные обследования 1000
женщин в возрасте 25-35 лет с хроническим рецидивирующим афтозным
стоматитом, 500 практически здоровых женщин были включены в группу
контроля. Среди них были выделены группы больных ХРАС, которые
обратились в стоматологическую клинику НижГМА, МЛПУ «Женская
консультация № 5» г. Н. Новгорода, НОКДЦ, НИИ профилактической
медицины НижГМА, ОЦ СПИД с жалобами на боли в СОПР и со стороны
57
урогенитального тракта по поводу репродуктивных проблем, а также
для профилактического обследования.
В нашей работе к «плодовитым» были отнесены женщины, у которых в
течение двух предшествующих лет в семьях были рождены дети, к
«бесплодным» относились женщины фертильного возраста, способные к
зачатию, но не имеющие детей в связи с проблемами в урогенитальном
тракте [35].
Проводимое обследование состояло из следующих разделов.
2.2.
Методы исследования
2.2.1.Основные методы исследования. (Методы клинического исследования.
Общеклиническое обследование. Стоматологический статус).
На каждую пациентку заводилась специальная карта, в которую
вносили
данные
паспорта,
подробно
излагались
жалобы,
анамнез
заболевания и жизни, а также показатели объективного обследования:
внешнего осмотра, обследования полости рта, при этом нередко прибегали с
использованию дополнительных методов исследования (индексная оценка
стоматологического статуса), выставлялся окончательный диагноз.
Сбор анамнеза настоящего заболевания включал выяснение времени
возникновения жалоб и появления эрозий и язв на СОПР. Устанавливались
причинные факторы возникновения элементов по мнению больного,
выясняли частоту рецидивов, а также проводилась ли ранее терапия данного
заболевания и какие методы и средства использовались. Особое значение
придавалось выявлению профессиональных вредностей, и применению
медикаментозных средств, а также наличию сопутствующей соматической
патологии.
Осмотр полости рта осуществляли в стоматологическом кресле с
помощью стандартного набора стоматологического инструментария при
искусственном освещении (Э.М. Кузьмина, 1997; Л.М. Лукиных, 2000). При
этом обращали внимание на состояние СОПР, ее цвет (анемичная, бледнорозовая, гиперемированная, иктеричная, синюшная), степень увлажненности
58
(сухая, влажная, прилипание шпателя и
вспенивание
слюны,
матовый
оттенок), локализацию элементов поражения (включая первичные и
вторичные патологические элементы), а также на особенности прикуса,
глубину преддверия полости рта, прикрепление уздечек, состояние десны;
заполняли зубную формулу, констатировали наличие или отсутствие мягких
и твердых зубных отложений, подсчитывали значение гигиенического
индекса.
Выявляли отечность СОПР, о чем свидетельствовали отпечатки зубов
на щеках и боковых поверхностях языка. (О.В. Иванова, 2001; О.А. Злобина,
2001).
Оценка
стоматологического
статуса
состояла
в
определении
интенсивности кариеса зубов и гигиенического состояния полости рта.
Тщательно
осматривались
съемные
и
несъемные
ортопедические
конструкции, обращали внимание на используемые для их изготовления
материалы и их сочетание.
Гигиенический уровень определяли по упрощенному индексу гигиены
OHI-S (J.C. Green, J.R. Vermillion, 1964). Обследовали вестибулярные
поверхности 1.6, 1.1, 2.6, 3.1 зубов и язычные поверхности 3.6, 4.6 зубов.
Наличие или отсутствие зубного налета оценивалось визуально. Если зубной
налет отсутствовал - 0 баллов, если зубной налет занимал до 1/3 поверхности
коронки зуба - 1 балл, если налет покрывал ˃ 1/3, но < 2/3 поверхности
коронки – 2 балла, если налет покрывал ˃ 2/3 поверхности коронки зуба – 3
балла. Определение под- и наддесневого зубного камня осуществляли с
помощью зонда стоматологического. Зубной камень отсутствует - 0 баллов,
наддесневой зубной камень, который покрывает не ˃ 1/3 поверхности
коронки - 1 балл, наддесневой зубной камень, который покрывает ˃ 1/3, но <
2/3
поверхности
коронки,
или
наличие
незначительных
отложений
поддесневого зубного камня – 2 балла, если наддесневой зубной камень
покрывает ˃ 2/3 поверхности коронки, или значительные отложения
поддесневого зубного камня – 3 балла. Все баллы суммировали, затем делили
59
на общее количество обследованных зубов
и
складывали
полученные
значения зубного налета и зубного камня. В зависимости от значений
индекса оценивалось гигиеническое состояние ротовой полости: 0 – 1,2 балла
– хорошее; 1,3 – 3,0 балла – удовлетворительное; 3,1 – 6,0 баллов – плохое.
С помощью индекса КПУ и УИК оценивалась интенсивность
кариозного процесса. КПУ складывался из суммы удаленных, кариозных и
пломбированных зубов.
Индекс уровня интенсивности кариеса зубов (УИК) по методу П.А.
Леуса (1990) у обследуемых в возрасте от 18 и старше, рассчитывается по
формуле: КПУ/n, где n – возраст обследуемого.
Значение УИК:
0,0-0,15 – низкий уровень интенсивности кариеса;
0,16-0,3 – средний уровень;
0,31-0,6 – высокий уровень;
более 0,6 – очень высокий уровень интенсивности кариеса.
Комплексный периодонтальный индекс (КПИ) (П.А. Леус, 1988)
применяли для исследования состояния тканей пародонта, КПИ включает как
признаки заболевания тканей пародонта (десневой и пародонтальный
карманы, патологическую подвижность зубов, кровоточивость, поддесневой
зубной камень) так и факторы риска (зубной налёт). Обследовали 17, 16, 11,
26, 27, 37, 36, 31, 46, 47 зубы:
0 – здоровый пародонт (нет признаков поражения тканей пародонта и
зубного налёта);
1 – зубной налёт (мягкий белый налёт);
2 – кровоточивость (легкое зондирование зубодесневой борозды
приводит к кровотечению);
3 – зубной камень (поддесневой зубной камень);
4 – карман (десневой или пародонтальный карман);
5 – подвижность зуба (патологическая подвижность II-III степени).
60
При потере всех зубов одной группы, фиксируют максимальную
тяжесть состояния тканей пародонта. Наличие нескольких признаков
свидетельствует в пользу более тяжёлого поражения. КПИ – это результат
деления суммы кодов на число обследованных зубов. Значения КПИ
интерпретируют следующим образом: 0,1-1 – имеется риск заболевания; 1,12 – лёгкая степень поражения; 2,1-3,5 – средняя; 3,6-5 – тяжёлая степень
поражения (В.И. Яковлева с соавт., 1994).
Определение вязкости слюны проводили визуально с использованием
шпателя, который прикладывали к поверхности капли смешанной слюны
(Н.В. Грачева, 1999). Если шпатель отрывали от стекла легко, и капля легко
отделялась, то слизистые тяжи отсутствовали, и вязкость была нормальной.
При появлении слизистых тяжей, которые отрывались от стекла на
расстоянии 0,5-1,0 см, считалось что вязкость повышена и регистрировали
как «+». При наличии широкого тяжа за шпателем при отрыве капли секрета
фиксировали, что вязкость резко повышена и регистрировали «++».
Макролюминесцентный
метод
использовали
для
постановки
окончательного диагноза. При здоровой СОПР поверхность отсвечивала
бледным синевато-фиолетовым цветом. При наличии воспалительных
явлений
регистрировалось
выраженное
фиолетовое
свечение,
при
эрозировании СОПР – темно-коричневое. При кератозе наблюдалось желтое
свечение с тусклым оттенком (Б.А. Беренбейн, А.А. Студницин, 1989).
Всем обследуемым больным был проведен комплекс гигиенических и
лечебно-профилактических
мероприятий,
который
включал
санацию,
профессиональную и рациональную гигиену полости рта.
В лечении использовались следующие препараты:
1. Эплан, (лат.): Aplun
Эплан крем туба 30 г, ГР. 77.01.12.915.П.37969.12.1 от 10/12/2001, Оберон
НПП/ГОСНИИОХТ (Россия) в реестре лекарственных средств.
Эплан представляет собой нейтральный раствор триэтилентринитрата
лантана в полиоксисоединениях (триэтиленгликоль, этилкарбитол, глицерин,
61
полиэтиленгликоль). Эплан обладает
антимикробной активностью,
дегидратирующим свойством, способствует быстрому отторжению
некротических тканей, обладает обезболивающим действием,
профилактирует вторичное инфицирование, стимулирует обменные
процессы и регенерацию тканей.
2. Галавит.
Торговое наименование лекарственного препарата: Галавит.
Международное непатентованное или химическое наименование:
Аминодигидрофталазиндион натрия.
Формы выпуска: таблетки подъязычные 25 мг, упаковки ячейковые
контурные – 1.
Номер регистрационного удостоверения: ЛСР-008746/09.
Дата регистрации: 02.11.2009.
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное
удостоверение: Медикор ЦСМ ЗАО Россия.
Сведения о стадиях производства: Производитель (Все стадии
производства), Медикор ЦСМ ЗАО, 308013, Белгородская обл., г. Белгород,
ул. Рабочая, д.14, Россия.
Нормативная документация: ЛСР-008746/09-021109, 2009, Галавит;
Фармако-терапевтическая
противовоспалительное
Приостанавливает
группа:
средство.
выработку
Влияет
фактора
иммуномодулирующее,
на
активность
некроза
опухолей,
макрофагов.
а
также
противоспалительных цитокинов и активных форм кислорода макрофагами.
Снижает уровень аутоагрессии за счет нормализация функции макрофагов.
Повышает неспецифическую резистентность организма за счет активации
нейтрофильных гранулоцитов и усиления фагоцитоза.
Атаракс (действующее вещество: гидроксизина гидрохлорид) назначался
по 12,5 мг утром, 12,5 мг днем и на ночь 25 мг. Атаракс является
производным
дифенилметана,
характеризуется
анксиолитической,
седативной и антигистаминной и м-холиноблокирующей активностью.
62
Улучшает когнитивные способности, обладает
миорелаксирующим
и
анальгезирующим эффектами. Регистрационный номер - П N011405/01; дата
регистрации – 07.12.2011 (Бельгия (ЮСБ Фарма С.А.)).
2.2.2.Диагностические методики.
Для диагностики урогенитальной инфекции у женщин с ХРАС
применяли не менее 2-х методов. Исследование включало выявление
кандидоза, уреаплазмоза,
цитомегаловируса (ЦМВ), папилломавирусной
инфекции (ВПЧ), хламидиоза, вируса простого герпеса (ВПГ), микоплазмоза,
трихомониаза, гарднереллы вагиналис.
Формировали группы больных с ХРАС и урогенитальной микстинфекцией:
вирусно-вирусная
(1),
бактериально-бактериальная
(2),
бактериально-вирусная (3) микст-инфекция и без урогенитальной инфекции
(4). Больные с 2-мя и более из следующих инфекций: ЦМВ, ВПЧ, ВПГ были
включены в 1 группу. С 2-мя и более следующих возбудителей: уреаплазма
уреалитикум, кандида альбиканс, гарднерелла вагиналис, микоплазма
хоминис относили ко 2 группе. Больные при наличии инфекций из 1 и 2
групп относились к 3 группе. С согласия больных проводили анализ на ВИЧ
–инфекцию, гепатиты С и В, сифилис.
В исследованиях применяли иммуноферментный анализ (ИФА), ПЦР
реального времени, бактериологический посев, а также реакцию прямой
иммунофлюоресценции
(ПИФ).
Бактериологический
посев
и
бактериоскопию использовали для определения вида или типа бактерий.
Повторное диагностирование возбудителей проводили
с использованием
различных методик (культуральный метод, ПЦР реального времени,
морфологический метод, ПИФ) в зависимости от вида возбудителя.
Проводили исследование ротовой жидкости, соскобов эпителия из
урогенитального тракта и крови.
63
Забор материала осуществляли при помощи одноразовых ершиков. В
зависимости
от
инкубационного
периода
выявлялось
максимальное
количество возбудителей.
С помощью ниже перечисленных стандартных методов, применяемых
в клинико-диагностических лабораториях практического здравоохранения
выявляли упомянутые инфекции для подтверждения диагноза:
- при подозрении на наличие хламидиоза больных обследовали 3-мя
методами: иммуноферментный анализ (ИФА), полимеразная цепная реакция
реального времени (ПЦР), реакция прямой иммунофлюоресценции (ПИФ);
- бактериологический посев на жидкие диагностические среды, ПЦР
реального времени и ИФА проводили у женщин с подозрением на
микоплазмоз;
- ПЦР реального времени, посев и ПИФ использовали у больных с
подозрением на уреаплазмоз.
При этом следует отметить, что анализ ротовой жидкости, крови,
соскобов эпителия из урогенитального тракта применяли лишь
в случае
подтверждения наличия одного из заболеваний методом ПЦР реального
времени.
Ротовую жидкость и прочие биологические субстраты изучали для
обнаружения выше перечисленных инфекций с использованием методов,
применяемых в клинико-диагностических лабораториях. Для этого женщин с
хламидиозом обследовали с помощью ПЦР реального времени и ПИФ; при
наличии уреаплазмоза применяли посев, ПИФ и ПЦР реального времени; при
выявлении микоплазмоза использовали ПЦР реального времени и посев.
Методы, используемые для выявления возбудителей урогенитальной
инфекции.
2.2.2.1.Полимеразная цепная реакция (ПЦР реального времени) выявляет в
исследуемом
материале
очень
специфический
участок
генетической
информации какого-либо организма среди множества других участков и
позволяет многократно размножить его (амплификация ДНК). Определенный
64
фрагмент,
который
является маркером
определенного
возбудителя, подвергается размножению.
Принцип метода заключается в выявлении специфического для
каждого вида микроорганизмов генетического материала.
В нашем
исследовании с целью диагностики применялось следующее оборудование:
тест-системы научно-производственной фирмы «ДНК-Технология», «Corbett
Research»(Австралия), комплекс «Термоциклер Rotor Gene 3000».
2.2.2.2.Иммуноферментный анализ (ИФА).
В основе ИФА лежит
1.
специфического
антигена
(АГ)
с
комплементарное взаимодействие
антителом
(АТ).
Ферментативная
биохимическая реакция приводит к образованию окрашенного продукта, при
этом интенсивность окраски прямо пропорциональна количеству фермента в
реакционной смеси, и соответствует количеству образовавшихся иммунных
комплексов АГ-АТ, число которых в свою очередь, зависит от содержания
противохламидийных антител в сыворотке крови. Измерение количества
окрашенного продукта осуществляют на ридере [Медицинские лабораторные
технологии и диагностика: справочник / под ред. А.И. Карпищенко. - СПб.:
Интермедика, 1999. - 656 с.].
В нашем исследовании использовали тест-системы фирмы «ВекторБест»
и
оборудование
фирмы
«Био-Рад
Лаборатории»
(инкубатор,
микропланшетный ридер, автоматический анализатор, вошер).
Реакция прямой иммунофлюоресценции (ПИФ).
ПИФ основана на комплементарном взаимодействии специфического
антитела с антигеном и проявлением продукта реакции флюоресцеином.
Специфические антитела к составляющим клеток возбудителя, меченые
флюоресцеином являются диагностикумом, при этом реакция происходит в 1
этап.
В нашем исследовании применялись термостат
микроскоп
(фирма
«Ниармедика».
«Leica»),
использовались
и люминесцентный
тест-системы
фирмы
65
Для
бактериологического посева
использовались
жидкие
диагностические среды (фирма «Диагност»).
Интересно то, что микоплазмы и уреаплазмы, в отличие от хламидий,
размножаются на бесклеточных питательных средах. В связи с этим, в
жидкие среды вводятся вещества, которые избирательно ферментируются
различными видами микоплазм с целью индикации роста. При этом,
изменение реакции среды в щелочную или кислую сторону свидетельствует
о метаболической активности микоплазм и их размножении и росте. В
результате цвета индикатора, входящего в состав среды, изменяется. Таким
образом, принцип метода заключается в изменении цвета среды при росте
микроорганизма из-за повышения его ферментативной активности.
У больных с диагностированными заболеваниями исследовались
различные биосубстраты с использованием ПИФ, ПЦР реального времени и
посева на жидкие диагностические среды.
При использовании ПЦР реального времени производили забор
эпителиальных клеток из урогенитального тракта, крови и ротовой жидкости.
При использовании ПИФ и посева исследовали ротовую жидкость и соскобы
эпителиальных клеток из урогенитального тракта.
Характеристика клинического материала для диагностики
урогенитальной инфекции
а) у всех больных ХРАС проводился сбор анамнеза с оценкой ранее
применяемых методов диагностики и лечения урогенитальной инфекции.
При этом выявлено, что почти в 100% случаев у женщин выявлялась та или
иная смешанная инфекция, был проведен курс лечения, включающий прием
2-3 антибактериальных препаратов продолжительностью от 5 до 21 дней, в
89 % случаев дополнительно применяли препараты нитромидазольного ряда
для профилактики кандидоза. В 97 % случаев помимо антибиотиков
применялись иммунокорректоры. 84 % женщин принимали одномоментно 45 медикаментозных средства.
Общее клиническое обследование больных включало:
66
б)
Внешний
патологических
осмотр, состояние кожных покровов, наличие
элементов на коже, обследование молочных желез,
ротоглотки, пальпация лимфоузлов и живота, ректальное и гинекологическое
обследование, УЗ-диагностика;
Для исследования микробиоценоза гениталий готовили препараты на
предметных стеклах для 2-х способов окраски. Бактериологической петлей
или щеточкой наносят отделяемое заднего свода влагалища, шейки матки и
дистального отдела уретры на стекло и распределяют тонким слоем. 1-й
мазок окрашивают по Граму, 2-й — 1% водным раствором метиленовой
сини. Осмотр проводят с помощью иммерсионного объектива ×90 (окуляр
×10 или ×7). В разных полях зрения оценивают количество эпителиальных
эпителия, лейкоцитов, слизи, наличие бактерий и их типы. Физиологический
микробиоценоз характеризуется наличием слущенных клеток вагинального
эпителия, единичных в поле зрения грамположительных палочек лактобацилл.
Микроскопия мазков у больных, отмечающих выделение негнойных
белей, отмечалось незначительное количество эпителиальных клеток, 5—10
лейкоцитов в поле зрения, незначительное количество лактобацилл и
смешанная микрофлора. Рост анаэробных бесспоровых палочек и кокков,
генитальных микоплазм (М. hominis, U. Urealyticum) выявлялся при посеве.
Аналогичная
картина
микробиоценоза
в
резко
выраженной
форме
соответствует диагнозу бактериальный вагиноз.
3-я картина микробиоценоза проявляется гнойными влагалищными
выделениями. В мазках отмечается множество дегенерированных лейкоцитов
и разных бактерий с преобладанием грамположительных кокков. Характерно
отсутствие лактобацилл. При такой картине необходим посев на питательные
среды для установления видов и типов бактерий.
ПЦР реального времени, ПИФ, морфологический, бактериологический
и культуральный методы обследования использовались для выявления
других инфекций.
67
Анализировали
общий клинический
анализ
крови,
производили определение уровня гемоглобина, количества эритроцитов,
содержания лейкоцитов, тромбоцитов, скорости оседания эритроцитов,
лейкоцитарной формулы крови (процентное содержание палочкоядерных
(норма 1-6%), эозинофилов (норма 0,5-5%), сегментоядерных нейтрофилов
(норма 47-72%), базофилов (норма 0-1%), моноцитов (норме 3-11%),
лимфоцитов
(норма
19-37%)).
Уровень
гемоглобина
регистрировали
унифицированным гемоглобинцианидным методом (норма для женщин 115145 г/л), количество лейкоцитов – унифицированной методикой подсчета в
счетной камере (норма 4 – 9×109/л), скорость оседания эритроцитов
определяли унифицированной микрометодикой Панченкова (норма для
женщин 2-15 мм/ч). Лейкоцитарную формулу подсчитывали в окрашенных
мазках
крови
морфологического
с
использованием
исследования
унифицированной
форменных
элементов
методики
крови
с
дифференцированным подсчетом лейкоцитарной формулы. Применяли
унифицированную методику подсчета количества тромбоцитов в счетной
камере
Горяева
(норма
180-320×109/л).
Количество
эритроцитов
подсчитывали с помощью счетчика микроскопически (норма для женщин 3,7
- 4,7×1012/л).
2.2.3.Исследование иммунного статуса больных
Иммунный статус оценивался по общему количеству лейкоцитов и
лейкоцитарной формуле, описанному выше.
Количественная оценка Т- и В- лимфоцитов осуществлялась по
следующим методикам:
1. Реакция розеткообразования.
В реакции спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана по
методу M.Jondal (1976) с подсчетом «тотальных» Е-РОК определяли общее
количества Т-лимфоцитов.
Активные Т-лимфоциты определяли по методу J.Wibran,Y.Funderberg
(1973) -ЕА-РОК. Это Т-лимфоциты с высокоаффинными рецепторами к
68
эритроцитам барана. Считается, что эта
наиболее
зрелыми
субпопуляция
Т-лимфоцитами.
Из-за
представлена
высокой
плотности
антигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитами мгновенно вступают в
контакт с чужеродным антигеном.
Норма ЕА-РОК в крови 40 здоровых доноров составила 21,0± 1,8 % с
колебаниями от 7% до 32,1%; 326,4±37,3 клеток в 1 мкл с колебаниями от
100 до 500.
С целью выявления субпопуляций лимфоцитов применяли метод
непрямой иммунофлуоресценции с использованием моноклональных антител
для обнаружения поверхностных антигенов зрелых Т-лимфоцитов CD3, Тхелпериндукторных клеток CD4, Т-супрессоров / В-лимфоцитов CD22,
киллеров
CD8,
CD
26
(Активационный
рецептор),
лимфоцитов
с
активационными антигенами CD25 (Рецептор ИЛ2), CD 71 (Рецептор
трансферрина),
HLA-DR
моноклональных
(Молекула
антител
HLA2)
производства
(с
помощью
набора
Нижегородского
НИИ
эпидемиологии и микробиологии с использованием люминесцентного
микроскопа «Leitz», Германия). Определение IgA, IgM, IgG сывороточных
проводили
по
методу
моноспецифических
Mancini
сывороток
G.
et
против
al.,(1965)
IgA,
IgM,
с
использованием
IgG
производства
Нижегородского НИИ эпидемиологии и микробиологии. Кроме того,
проводили количественную оценку фагоцитарной активности лейкоцитов с
латексом в сочетании с определением фагоцитарного индекса Гамбургера,
(Новиков Д.К., Новикова В.И., 1979), ЦИК (метод Гашковой В.) и антител к
коллагену и коже, а также тиреоглобулину. Фагоцитарная активность
нейтрофилов оценивалась методом люминолзависимой хемилюминесценции
полиморфноядерных нейтрофилов в образцах цельной гепаринизированной
венозной крови в разведении 1:100. Исследования осуществляли на
биохемилюминометре БХЛ-06 (г. Н. Новгород) с ФЭУ-79, сопряженным с
компьютером IBMTM фирмы «Dynetech» (Германия). Для определения
уровней ά-интерферона и фактора некроза опухоли ά применяли ИФА.
69
гормонального статуса женщин
2.2.4.Исследование
Для
исследования
прогестерона,
уровней
тестостерона,
радиоиммунохимический
и
гормонов
(ФСГ,
кортизола
и
иммуноферментный
ЛГ,
эстрадиола,
др.)
методы,
применяли
в
которых
использовались стандартные наборы и регламентирующие инструкции к ним
(наборы DRG - Германия).
Производили цитологическое исследование мазков с шейки матки, для
оценки гормонального фона при отсутствии избытка выделений гонадостата
производили подсчет кариопикнотического индекса (КПИ).
Для определения группы крови по системе АВО применяли двойную
реакцию с использованием стандартных сывороток и эритроцитов.
Резус-фактор определяли с помощью реакции гемагглютинации на
плоскости с помощью анти-D Ig M (полные антитела) моноклонального
реагента.
2.2.5.Инструментальные методы исследования
Исследование органов половой сферы женщин (матка и яичники) с
помощью ультразвуковой методики проводилось с помощью аппарата
«Aloka-500»
(Япония)
и
предполагало
применение
абдоминального,
вагинального и ректального датчиков.
Помимо прочего, на этом этапе исследования с использованием для
диагностики ПЦР реального времени был установлен ряд особенностей,
связанных с наличием в организме больных вируса папилломы человека.
В случае выявления ВПЧ пациенткам назначалась кольпоскопия,
проводилось цитологическое исследование, по показаниям применялось УЗИ
органов малого таза.
Метод
непрямой
иммунофлюоресценции
с
моноклональными
антителами к дифференцированным антигенам лимфоцитов, с применение
иммуноферментного анализа (уровни фактора некроза опухоли ά, άинтерферона
и
сывороточные
иммуноглобулины
IgA,
IgM,
использовали у больных с ВПЧ для иммунологического исследования.
IgG)
70
Кроме того, определяли группы крови по системе АВО, которое
осуществлялось с помощью двойной реакции (по стандартным эритроцитам
и стандартным сывороткам). Резус-фактор определяли с помощью реакции
гемагглютинации на плоскости с помощью анти-D Ig M (полные антитела)
моноклонального реагента. При плохой агглютинации предполагалось
наличие на эритроцитах слабого антигена D и осуществлялось изучение
фенотипа
эритроцитов
в
непрямой
пробе
Кумбса
(непрямом
антиглобулиновом тесте) с применением Ig G (неполных) анти-D-антител.
Результаты реакции сразу же фиксировались.
2.2.6.Биохимические методы исследования крови
В нашем исследовании был изучен 31 биохимический параметр крови у
4 групп больных: практически здоровые женщины (1), женщины с
диагностированным уреаплазмозом и ХРАС (2), микоплазмозом и ХРАС(3) и
хламидиозом и ХРАС (4). Каждая группа включала 40 женщин. Был
произведен анализ полученных результатов с выявлением определенных
закономерностей.
Предметом выбора послужили те биохимические показатели, которые
максимально объективно отражают происходящие в организме женщины
изменения
при
ряде
заболеваний.
Производилось
изучение
ниже
перечисленных биохимических показателей.
1.
Глюкозооксидазный
метод
применялся
для
определения
содержания глюкозы в сыворотке крови.
В основе принципа лежит изменение окраски, при этом выраженность
яркость окраски прямо пропорциональна количеству глюкозы. Изменение
окраски происходит за счет выделения атомарного кислорода, который и
приводит к окислению добавленный в реакционную смесь о-толидин. В то
же время глюкозооксидаза катализирует реакцию кислорода воздуха с βглюкозой, в результате чего происходит образование перекись водорода,
которая разлагается пероксидазой.
71
При
проведении
данного исследования
применяли
наборы
жидких реагентов фирмы «Diasys». Норма составляла 3,3 – 6,1 ммоль/л.
2.
Унифицированный метод по биуретовой реакции использовали
для определения конценторации общего белка в сыворотке крови.
Основан принцип метода на изменении окраски, интенсивность
которой прямо пропорциональна содержанию белков. Окраска изменяется в
результате реакции белков с сернокислой медью в щелочной среде с
обрaзованием
соединений, окрaшенных в
фиолетовый цвет (биуретовaя
реакция).
Для
этой
цели
применяли
набор
химических
реактивов
для
определения общего белка в сыворотке крови по биуретовой реакции. Норма
составляла 65 – 85 г/л.
3.
Метод
электрофоретического
ацетатцеллюлозных пленках использовали для
фракционирования
на
выявления концентрaции
белковых фрaкций сыворотки крови.
Принцип метода заключается в следующем: установлено, что белки
сыворотки
буферным
крови в электростатическом поле движутся
раствором
aцетaтцеллюлозной
пленке
со
по смоченной
определенной
скоростью, которая зависит в большей степени от молекулярной массы
частиц и, также, от величины электрического заряда. В результате этого,
белки сыворотки крови делятся, в основном, на 5 фракций: альфа-1,
альбумин, альфа-2, гамма- и бета- глобулины, при чем их количество
выявляется с помощью фотоэлектроколориметра КФК-2МП.
В исследовании применяли оборудование: электрофоретическую
камеру, систему для электрофореза, состоящую из блока питания (с силой
тока 50-100 мА при напряжении 180-600 В), носитель – ацетатцеллюлозная
пленка, реактивы, также
растворы и реагенты.
использовали окрашивающие отмывающие
72
Нормы: Aльбумины – 58,8 – 69,6 %; глобулины aльфа 1 – 1,8 –3,8
%; глобулины aльфа 2 – 3,7 – 13,1 %; глобулины бетa – 8,9 – 13,6 %;
глобулины гaммa – 8,4 – 18,3 %.
4.
Методу Рутберга применяли для определения содержания
фибриногена.
Принцип данного метода состоял в том, что фибриноген осаждали
хлоридом кальция, после чего фильтровали, сушили и взвешивали, в
результате чего получали массу сухого фибрина. Содержание фибриногена
рассчитывали по формуле. При этом применяли коэффициент 22,2. Норма: 2
– 4 г/л/
5.
Колориметрический метод
с хромогеном Nitro-PAPS (без
депротеинизации) использовали для определения содержания сывороточного
железа.
В основе данного метода исследования лежит способность гуанидина
хлорида и детергентов полностью десорбировать железо, которое обычно
связано с трансферином, после чего
двухвaлентного
происходит его восстанавление до
состояния, далее ионы
двухвaлентного железа дают
фoтометрируемое при 560 нм окрaшенное сoединение в результате реакции
с хромогеном, интенсивность окраски прямо пропорциональна содержанию
сывороточного железа.
Концентрацию железа в сыворотке определяли, применяя наборы
химических реагентов фирмы «Диакон».
Норма: 10,2 – 32 мкмоль/л.
6.
Метод Шмидта
в мoдификaции
А.Ф. Рахмaнкулова и И.А.
Кoптевой использовали для выявления содержания меди в сыворотке крови/
Принцип данного метода исследования состоял
в следующем:
содержание меди регистрируется по интенсивности желтой окраски, которая
развивается
при
взаимодействии
комплексообразователя
(диэтилдитиокарбамата натрия) с медью. Для данного метода применяли
73
КФК-2МП и наборы химических реагентов фирмы «Лахема». Норма
составляла 11 – 24,4 мкмоль/л.
Унифицирoвaнный метод по реaкции с уксусным aнгидридом
7.
(метoд Илькa) применяли для определения содержания общего холестерина в
сыворотке крови.
Принцип данного метода заключается в том, что холестерин сыворотки
крови или плазмы а также его эфиры при обрaботке смeсью
aнгидрида, сернoй
и уксуснoй кислот
дaют цветнoе
уксуснoго
oкрaшивание.
Применяли КФК-2МП. Норма составляла 3,9 – 6,5 ммоль/л.
Исследование содержания альфа-холестерина.
8.
Принцип данного метода заключается в следующем: для осаждения
фракций бета- и пребета-липопротеинов
используют 4% раствор натрия
фосфорновольфрамовокислого при наличии 2М раствора хлористого магния.
Характерно то, что альфа-липопротеины остаются в супернатанте, в котором
производят регистрацию содержания холестерина. Oптическую плoтность
прoбы измеряют на КФК-2МП при длине волны 630 нм (кюветa 5 мм).
Норма составляла 0,8 – 1,7 ммоль/л.
9. Ферментативный колориметрический метод использовали для
определения уровня триглицеридов в сыворотке крови.
В основе данного метода способность
липазы катализироватьт
реакцию гидролиза триглицеридов, в результате которой образуются жирные
кислоты и эквимолярное количество глицерина. Под влиянием кислорода
воздуха
происходит
окисление
глицерина
глицерофосфатоксидазы и гексокиназы с
количeства
в
присутствии
образованием
АТФ,
эквимoлярного
пeрекиси водородa. Окисление хромогенных субстратов
перекисью водорода при наличии хлорфенола с обрaзованием окрaшенного
продукта
катализирует
определяется
пероксидаза,
фотометрически
и
интенсивность
пропорциональна
окрашивания
концентрации
триглицеридов в пробе (применяется КФК-2МП) при длине волны 500 (480520) нм.
74
Применяли
содержания
специальные наборы реагентов для
триглицеридов
в
плазме
и
сыворотке
измерения
крови
человека
Триглицeриды ФС «ДДС» фирмы ЗAО «Диaкон-ДС». Норма составляла 0,6
– 1,88 ммоль/л.
10.
Метод Иендрашика (колориметрический диазометод) применяли
для определения содержания билирубина и его фракций в сыворотке крови.
В основе данного метода лежит образование диазофенилсульфоновой
кислоты, что происходит при взаимодействии азотисто-кислого натрия с
сульфаниловой кислотой. Диазофенилсульфоновая кислота реагирует со
связанным билирубином сыворотки, в результате чего появляется розовофиолетовое
окрашивание.
Интенсивность
окраски
свидетельствует
о
концентрации билирубина, который вступает в прямую реакцию. К
сыворотке крови добавляют кофеиновый реактив и несвязанный билирубин
превращается в растворимое диссоциированное состояние и также приводит
к появлению розово-фиолетового окрашивания со смесью диазореактивов.
Интенсивность данного окрашивания определяют фотоколориметрически (с
использованием
КФК-2МП)
и
регистрируют
концентрацию
общего
билирубина. Содержание несвязанного билирубина, который дает непрямую
реакцию, высчитывают по разнице между связанным и общим билирубином.
Нормы составляли: oбщий билирубин – 4,0 – 21,5 мкмoль/л; связaнный
билирубин
– 2,2 – 5,1 мкмоль/л; свoбодный билирубин
– 1,7 – 17,1
мкмoль/л.
11.
С
помощью
динитрофенилгидразинового
унифицированного
метода
колориметрического
Райтмана-Френкеля
определяли
активность аланинаминотрансферазы (АЛАТ).
Принцип данного метода заключается в следующем: переаминирование
a-кетоглутаровой кислоты и L-аспартата
образованию оксалацетата, который
в щелочной среде приводит к
преобразуется в пируват, пируват в
свою очередь дает с 2,4-динитрофенилгидразоном. Оптическую плотность
гидразон пирувата определяют на КФК-2МП при длинах волн 505 – 540 нм.
75
В
данном
исследовании применяли наборы реагентов фирмы
«Лахема». Норма составляла 0,1 – 0,68 мкмоль/с×л.
12.
Унифицировaнный метод по оптимизированному оптическому
тесту использовали для опрeделения aктивности аспартатаминотрансферазы
(АСАТ).
В основе метода лежит способность АСАТ катализировать реакцию
между 2-оксоглутаратом и L-аспартатом, при этом данные компоненты
превращаются в оксалацетат и L-глутамат. Производят измерение в
щелочной среде оптической плотности гидразонов 2-оксоглутаровой и
пировиноградной
кислот.
пировиногрaдной
декарбоксилировании
При
этом
характерно
кислoты, образующийся
то,
при
что
гидрaзон
сaмопроизвольном
оксалацетата, имеет более высокую оптическую
плотность (измеряемую на KФK-2МП).
В исследовании применяли нaборы для опрeделения кaталитической
концентрации AСAТ
в сывoротке крoви
фирмы «Лaхема». Норма
составляла 0,1 – 0,45 мкмоль/с×л.
13.
Унифицированный
аминокластический
метод
со
стойким
крахмальным субстратом (метод Каравея) использовался для определения
активности альфа-амилазы в сыворотке крови определяли.
В основе метода - определение концентрации крахмала до и после его
ферментативного гидролиза колориметрическим способом.
С этой целью применяли термостат и фотоэлектроколориметр КФК2МП, а также наборы реагентов фирмы «Лахема». Норма: 18 – 30 мг/(ч×мл).
14.
Метод В.И. Товaрницкого, Е.Н. Вoлуйской, в модификaции В.А.
Aнаньева, В.В. Oбуховой применяли для определения aктивности aльдолазы
1,6 (фруктoзо-1,6-дифосфaтальдолазы) в крови.
В основе метода лежит способность фруктозо-1,6-дифосфатальдолаза
катализировать реакцию расщепления фруктозо-1,6-дифосфата (субстрата), в
результате чего триозофосфаты (продукты распада) реагируя с 2,4динитрофенилгидразином образуют гидразон, который в щелочной среде
76
имеет
коричневое
окрашивание. Интенсивность
окраски
регистрируют колориметрически (с использованием КФК-2МП), и, таким
образом, определяют активность фермента.
В данном исследовании применяли наборы фирмы «Лахема». Норма
составляла 3 – 8 ед.
Унифицированный метод по гидролизу n-нитрофенилфосфата
15.
применяли для определeния aктивности кислoй фосфaтазы в сыворoтке
крови.
В основе данного метода способность кислой фосфатазы участвовать в
реакции n-нитрофенилфосфата с водой, в результате чего образуются фосфат
и n-нитрофенол. При чем количество синтезированного в единицу времени nнитрофенола,
прямо
пропорционально
активности
фермента
и
регистрируется по оптической плотности образца при 405 нм. Одновременно
тартрат блокирует активность простатической фракции фермента.
В данном исследовании применяли наборы реагентов фирмы «Витал
Диагностикс СПб». Норма составляла 0 – 250 нкат/л.
Унифицированный метод Бессея, Лоури, Брока по гидролизу n-
16.
нитрофенилфосфата использовали для определения активность щелочной
фосфатазы.
В основе данного метода лежит определение скорости появления в
результате химической реaкции окрaшенного в желтый цвет n-нитрофенолa,
которая
прямо
пропорциональнa
aктивности
щелочной
фосфатaзы.
Осуществляется регистрация повышения оптической плотности опытного
образца
(длина
волны
405
нм)
из-за
протекания
реакции
n-
нитрофенилфосфата с водой и образования фосфата и n-нитрофенола.
В исследовании применяли наборы реагентов «Диаком ЩФ» фирмы
«Диаком-ВНЦМДЛ». Норма составляла 0,5 – 1,3 ммоль/(ч×л).
17.
Унифицированный
резорциновый
метод
использовали
определения содержания сиаловых кислот в плазме крови.
для
77
Суть метода заключается в следующем
нагревание
-
трихлоруксусной кислоты вместе с гликопротеинами плазмы приводит к
отщеплению сиаловых кислот, они, в свою очередь, гидролизуются с
выделением свободных уксусной и нейраминовой кислот. При этом, в
присутствии солей меди резорцин вступая в реакцию с нейраминовой
кислотой дает синее окрашивание (фотоэлектроколориметр КФК-2МП
регистрирует интенсивность окраски). Норма стоставляла 620 – 730 ЕД.
18. Метод Хуэрго и Поппера применялся для проведения тимоловой
пробы. Данный метод исследования основан на образовании глобулинтимол-липидного комплекса, который при взаимодействии сыворотки с
тимоло-вероналовым
буфером
вызывал
помутнение
раствора
(регистрировалось с использованием КФК-2МП). Норма составляла 1 – 4 ЕД.
19. Турбодиметрический метод Бурштейна и Самая применяли для
определения содержание бета-липопротеинов в сыворотке крови.
В
основе
взаимодействии
его
с
лежит
гепарином
способность
бета-липопротеинов
и
хлоридом
кальция
при
образовывать
нерастворимый комплекс. Норма составляла 3,2 – 4,5 г/л.
20. Меркуриметрический метод с индикатором дифенилкарбазоном
применяли для определения содержания ионов хлора в сыворотке крови.
В основе метода способность хлоридов биологических жидкостей
титровать нитрат ртути, используя в качестве индикатора дифенилкарбазон.
При этом в момент полной нейтрализации ионов хлора избыточное
содержание нитрата ртути формирует с индикатором особый комплекс,
который окрашен в сине-лиловый цвет. Норма составляла 97 – 108 ммоль/л.
21. Диацетилмонооксимный методом применяли для определения
содержания мочевины в сыворотке крови.
Особенность
метода
заключается
в
образовании
комплекса
с
диацетилмонооксимом при реакции мочевины с тиосемикарбазидом и солей
железа, выраженность окраски этого комплекса прямо пропорциональна
концентрации мочевины в изучаемой сыворотке.
78
Для
данного
исследования применяли наборы реагентов фирмы
«Diasys». Норма составляла 3,33 – 8,30 ммоль/л.
22. Метод Поппера с соавт. (цветная реакция Яффе) применяли для
определения содержания креатинина в сыворотке крови.
В основе метода – образование соединения, выраженность окраски
(регистрируется
с
использованием
КФК-2МП)
которого
прямо
пропорциональна содержанию креатинина. Это соединение образуется во
время реакции пикриновой кислоты с креатинином, происходящей в
щелочной среде. Применяли наборы реагентов фирмы «Лахема». Норма
составляла 44 – 106 мкмоль/л.
23. Метод Триведи, модифицированный Триндером применялся для
определения содержания мочевой кислоты в сыворотке крови.
В
основе
метода
образующегося при
-
образование
окрашенного
соединения,
ферментативном преобразовании мочевой кислоты в
перекись водорода и аллантоин. Интенсивность окраски фотометрируемого
раствора (используют КФК-2МП) пропорциональна содержанию мочевой
кислоты в сыворотке крови.
Применяли наборы фирмы «Лахема». Норма: 0,16 – 0,46 ммоль/л.
24. Фотометрический метод, основанный на реакции с глиоксаль-бис(2-оксианилом), применяли для определения содержания общего кальция в
сыворотке крови.
В
основе
метода
–
образование
комплекса
выраженность окраски которого регистрируют
красного
цвета,
фотометрически (КФК-
2МП)). Комплекс образуется в щелочной среде при реакции ионов кальция и
глиоксаль-бис-(2-оксианила.
Применяли наборы реагентов фирмы «Лахема». Норма: 2,3 – 3,0
ммоль/л.
25. Методу С.Н.Fiske at L. Subbarow использовали для определения
содержaния неоргaнического фосфорa в сыворотке крови.
79
В основе данного метода – образование
фосфорномолибденового комплекса, имеющего синий цвет, выраженность
окраски которого пропорциональна концентрации неорганического фосфора
в сыворотке крови. Данный комплекс возникает при восстановлении
фосфорномолибденовой кислоты
эйконогеном. Фосфорномолибденовая
кислота, в свою очередь, образуется при взаимодействии оставшегося после
осаждения белков в центрифугате неорганического фосфора с молибденовой
кислотой. Применяли нaборы реaктивов фирмы «Olvex Diagnosticum».
Норма: 1 – 2 ммoль/л.
2.2.7.Биохимичecкие методы исcледовaния ротовой жидкоcти
В нашем исследовании проанализировано 4 биохимических показателя
ротовой жидкости.
С
целью
проведения
исследования
производили
нестимулировaнной ротовой жидкоcти с 9 до 11
забор
3
мл
чacов утрa натощак в
течение 7-10 минут в стерильную пробирку.
Проводили анализ следующих биохимических показателей ротовой
жидкости:
- определение уровня сиаловых кислот производили методом E.L. Hess
с соавт. В основе метода лежит цветная реакция, возникающая в кипящей
водяной бане с раствором кислот в результате гидролиза при выделении из
состава сиалогликопротеинов сиаловых кислот.
Проводят фотометрирование в ФЭКе (КФК-2МП ) после охлаждения с
зеленым cветофильтром в кювете c шириной cлоя 10 мм. Полученную
величину экcтинкции умножaют нa 1000. Норма составляет 4,4 – 8,2 мг%.
- Активность щелочной фосфатазы (ЩФ) исследовали аналогичным
методом, что и в крови. Нормы: 0,97 – 1,32 нмоль/мин×мл.
- Определение количества oбщего
кaльция в
ротoвой жидкоcти
проводили по цветной реaкции с о-креозолфталеинкомплексoном (o-КФК ).
Принцип
методa заключался в
том, что
рacтвор
o-КФК обрaзует
c
80
кaльцием
комплекc
среде,
этом
при
крacно- фиолетoвого
интенсивность
окраски
цветa в щелочной
прямо
пропорциональнa
концентрaции кaльция.
На ФЭКe (KФK -2МП) с зеленым светофильтрoм (длинa вoлны 500560 нм) в кювeте c толщиной cлоя 0,5 см проводили измерение оптической
плотности раствора. Полученные результаты сравнивали с результатами в
контрольной пробе. В течение нескольких часов после добавления ротовой
жидкости окраска оставалась стабильной. Одновременно с опытной пробой
проводили стандартную пробу, в которую вместо ротовой жидкости
добавляли дистиллированную воду. Расчет вели по калибровочному графику.
Норма составляла 0,6 – 2,8 ммоль/л.
- Концентрацию неоргaнического фоcфора в ротовой жидкости
проводили тем же методом, что и в крови. Норма составляла 2,9 – 6,4
ммоль/л.
2.2.8.Метoды, используемые для oценки мecтного иммунитетa
полоcти ртa
Проводили исследование уровня секреторного иммуноглобулина А
(SIgA), а также коэффициентa
зaщиты (Ксб.). Для
cбаланcированности
фaкторов меcтной
исследовaния производили забор ротовой жидкости
утром, натощак, без стимуляции, в количестве 3 – 5 мл, которую до
лабораторного этапа исследования хранили в холодильнике при температуре
-20°С.
Определение уровня иммуноглобулинов в ротовой жидкости
Определение SIgA в количественном эквиваленте в ротовой жидкоcти
проводили методом рaдиальной
иммунодиффузии
(РИД) в
гeле – G.
Mancini, A. Carbonara (1965) c иcпользованием методичеcких рекомендaций
Е.В.
Чернохвоcтовой,
C.И.
Гольдерман
(1975).
Определение
иммуноглобулинов проводили в надосадочной жидкости. В нашей работе
использовали диaгноcтикумы
человека.
Стандартная
для определения IgA, IgG, SIgA в слюне
сыворотка
и
сыворотки
против
IgA,
IgG,
81
используемые в наборе произведены Нижегородским
предприятием
по
производству бaктериальных препарaтов, тогда как cыворотка против SIgA и
cтандарт были произведены ТOO «Микрофлорa» при НИИЭМ им. Г.Н.
Гaбричевcкого.
Принцип
метода оcнован нa реaкции образовaния нерacтворимого
комплекca выявляемого иммуноглобулинa cо cпецифическими aнтителами к
нему в тонком cлое aгара. Вышеуказанный преципитaт имеет
форму
визуaльно видимого кольцa, диaметр которого прямо пропорционaлен
логaрифму концентрaции выявляемого Ig. Норма составила 0,536±0,029 г/л
(Э.М. Мельниченко с соавт., 1999).
Определение лизоцима в ротовой жидкости
Использовали фотонефелометрический метод (В.Г.Дорофейчук, 1968).
Из тeст-культуры
m. Lysodeiticus приготавливали cмесь
в фоcфатном
буфере (рН 7,2-7,4), фильтровaли и cтандартизировали по ФЭК – 56 при
этом использовали зеленый светофильтр (длина рабочей волны 540 ммк) в
кювете с рабочей длиной 0,3 см. При нефелометрии светопропуcкание
исходной взвеcи доводили до 20% (4 млрд. бaктерий). Затем, к1,47 мл
готовой микробной взвеси прибавляли 0,03 мл изучаемого субстрата.
Пробирки держали при t +37°С 1 ч и проводили нефелoметрию при тех же
уcловиях, что и при cтандартизации иcходной взвеcи. С целью определения
aктивности лизоцима из величины показaтеля светопропуcкания испытуемой
взвеcи (в %) вычитали показaтель cветопропускания иcходной микробной
взвеcи (20%). При этом изучаемая ротовaя жидкоcть разводилаcь фоcфатным
буфером в cоотношении 1:20.
Опрeделение коэффициентaа cбаланcированности фaкторов меcтной
зaщиты (Кcб.)
Коэффициeнт cбалансированности фaкторов меcтного иммунитетa
(Кcб.), разрaботанный В.Г. Дорофейчук и Толкaчевой c cоавт. (1987)
использовали для интегрaльной оценки cостояния меcтного иммунитетa
полоcти рта.
82
Формулa Кcб. была состaвлена c
учетом
функционaльных
взаимосвязей лизоцима с IgG и IgA.
K СБ . 
IgG  40%
,
IgA  0,6  ла
IgG, IgA
концентрaция иммуноглобулинов
лa
aктивность лизоцимa в секрете
40%
уcловная
нормa
aктивности
лизоцимa
соотношение
0,6
имело
IgG / IgA,
место
у
которое
подaвляющего
большинcтва здоровых людей
Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов (G,
A) в ротовой жидкоcти проводили методом радиaльной иммунодиффузии
(РИД) в геле (G. Mancini, A. Carbonara, 1965).
Норма: IgA – 0,108±0,015 г/л; IgG – 0,032±0,008 г/л; лизоцим –
50,5±1,48 % (Л.Ю. Орехова с соавт., 1999).
Ксб. = 0-2 – благоприятный уровень местного иммунитета полости рта;
Ксб. = 2-5 – умеренный уровень местного иммунитета полости рта;
Ксб. ≥ 5,1 - неблагоприятный уровень меcтного иммунитетa полоcти
ртa
2.3.Методы cтaтистической обрaботки результaтов исследования
Cтатистическая обработкa полученных результaтов оcуществлялась c
использованием методов оценки доcтоверности результaтов, методов
вариaционной
cтaтистики,
методa
aвтокорреляции
по
cтандартным
методикaм и корреляционного анализа. Обработка и анализ полученных
результатов выполнялись на компьютере c иcпользованием приклaдных
прогрaмм Microsoft
Office (Excel), пакетa cтатистических прогрaмм
«Statgraphics v.7», «Stadia» и «Statistiсa 7.0».
83
Производилось
определение нормальности
распределения
показателей с применением критериев Шапиро-Уилка, КолмогороваСмирнова и Лиллиефорca. Вычиcлялись cреднее
aрифметическое и
cреднеквадрaтичное отклонение по вcем изучаемым показателям.
Проводилось выявление попарных и множественных различий между
показателями икорреляционные связи.
Для определения доcтоверности различий между cредними величинaми
при нормaльном раcпределении использовали t – критерий Стьюдента, t –
критерий
Cтьюдента
с
попрaвкой
Бонферрони
примeняли
для
мнoжественных cравнений.
Количеcтвенные дaнные и завиcимости от типa рacпределения
предcтавлены cредним знaчением или медиaной и cтандартным отклонением
(М±SD) или 25 и 75% квaртилями.
Относительные частоты рассчитывались для кaчественных признaков.
Методом Вaльда для чacтот рaccчитан 95% доверительный интервaл. C
целью проверки гипотез о рaзличии выборок применяли U-критерий МaннаУитни, а также критерий c² К. Пирсона (проверкa нормальноcти
рacпределения
осуществлялась
с
иcпользованием
непaраметрического
критерия c² К. Пирcона при выбрaнном уровне знaчимости), двухcторонний
точный критерий Фишера (для оценки доcтоверности рaзличий бинaрных и
кaтегориальных дaнных), a тaкже определялся коэффициент корреляции по
Cпирмену.
Значения р≤0,05 свидетельствовали в пользу достоверной вероятности
различий между группами.
Трендовый теcт Кохрaна–Aрмитажа использовался для oпределения
доcтоверности трендa между группaми.
Мультивариабельная логистическая регрессия для множественных
конфаундеров использовалась для оценки вмешивающихся факторов. Теcт
Круcкaла–Уоллиca применялся при оценкe нeпрерывных дaнных.
84
ГЛАВА 3
ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО
АФТОЗНОГО СТОМАТИТА У ОБСЛЕДУЕМЫХ БОЛЬНЫХ
3.1. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ХРАС У ОБСЛЕДУЕМЫХ
БОЛЬНЫХ
Проводилось
клиническое
гинекологическими
обследование
заболеваниями
на
1500
предмет
больных
с
диагностики
стоматологической патологии.
Таблица 1
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ СТОМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ У
ЖЕНЩИН С ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
Стоматологическая
патология
АБСОЛЮТ.
ЧИСЛО
%
КПУ, декомпенсир.
1174
78.3
КПУ, субкомпенсир.
291
19.4
КПУ, компенсир.
35
2.3
Частичная потеря зубов
710
47.3
Патология прикуса
267
17.8
Патологическая стираемость
163
10.9
Местная гипоплазия
12
0.78
Клиновидный дефект
443
29.5
Пародонтоз
59
3.9
Катаральный гингивит
582
38.8
85
Гипертрофический гингивит,
отечная форма
12
0.8
Пародонтит
431
28.7
Отечность слизистой
оболочки полости рта
81
5.4
Сухость, атрофия СОПР
35
2.3
Эксфолиативный хейлит
24
1.6
Метеорологический хейлит
93
6.2
Складчатый язык
35
2.3
Десквамативный глоссит
35
2.3
Травматическая эрозия
12
0.8
Лейкоплакия плоская
47
3.1
Мягкая лейкоплакия
24
1.6
Хроническая трещина губы
24
1.6
КПЛ, типичная форма
24
1.6
КПЛ, экссудативногиперемическая форма
12
0.8
Герпес
24
1.6
ХРАС, афтоз Микулича
1005
67
ХРАС, афтоз Сеттена
375
25
Жалобы на дискомфорт, боль при приеме пищи и разговоре
предъявляли 100% пациентов, наличие «язв» в полости рта – 89%, на сухость
в полости рта – 5%. 37% больных отмечали наличие аналогичных жалоб
ранее, у 63% больных жалобы возникли впервые.
Интенсивность болевого синдрома зависела, в основном, от количества
элементов поражения и локализации.
86
Рис. 1.
При сборе анамнестических данных сопутствующей соматической
патологии выявлено не было.
При осмотре полости рта у всех обследуемых были обнаружены афты
(см. рисунки 2-5), мягкие на ощупь, болезненные при пальпации,
располагающиеся на фоне гиперемированного пятна округлой или овальной
формы, покрытые фибринозным серовато-белым налетом, который при
поскабливании
не
снимался,
при
насильственном
удалении
налета
образовавшийся дефект эпителия кровоточил.
У 54% больных обнаруживалась некоторая отечность слизистой
оболочки полости рта, цвет слизистой был при этом бледно-розовый, у 46%
окружающая слизистая оболочка была не изменена.
А 15% больных отмечали повышенное слюноотделение, 1% - сухость
слизистой оболочки полости рта.
У всех больных отмечался регионарный лимфаденит: лимфатические
узлы
были
консистенции.
увеличены,
подвижны,
болезненны,
мягко-эластической
87
При осмотре полости рта у 45% больных афты локализовались на
слизистой оболочке переходной складки, у 26% - на слизистой оболочке
боковой поверхности языка, у 14% - на слизистой оболочке верхней и
нижней губы, у 7% - на слизистой оболочке щек, у 4% - на слизистой
оболочке дна полости рта, у 2% - на cлизистой оболочке ретромoлярной
облаcти, у 2% - на cлизистой оболочке мягкого неба.
В 62% случаев элементы поражения локализовались одновременно в
нескольких участках.
У 47% больных обнаруживались мелкие одиночные афты (1—2) от 3-4
мм до 1 см в диаметре, малоболезненные, покрыты фибринозным налетом,
изменений со стороны общего состояния организма не наблюдалось.
У 53% больных обнаруживалось 2-3 резко болезненные при
прикосновении, покрытые фибринозным налетом афты со значительной
инфильтрацией в основании, от 5 до 11 мм в диаметре.
В 5% случаев у больных отмечались изменения общего состояния
организма, проявляющиеся в субфебрильной температуре, недомогании,
снижении аппетита, раздражительности.
Рис. 2. Больная Л., 26 лет. Диагноз: Хронический рецидивирующий афтозный
стоматит, типичная форма (афта Микулича).
88
Рис. 3. Больная М., 25 лет. Диагноз: Хронический рецидивирующий
афтозный стоматит, типичная форма (афта Микулича).
Рис. 4. Больная С., 27 лет. Диагноз: Хронический рецидивирующий афтозный
стоматит, типичная форма (афта Микулича).
Рис. 5. Больная Л., 34 года. Диагноз: Хронический рецидивирующий
афтозный стоматит, язвенная форма (афта Сеттена).
При
осмотре
полости
рта
у
25%
больных
выявлены
металлокерамические и цельнолитые ортопедические конструкции в полости
рта. У 27% больных выявлены заболевания пародонта.
89
Интенcивность кaриеса
зубов по
индекcу
КПУ
cоставила
10,81±0,6. У больных ХРАС СОПР константа «К» была равна 3,78±0,6 (35%
от его значения), константа «П» - 5,66±0,6 (52%), константа «У» - 1,37±0,04
(13%). Уровень интенсивности кариеса зубов оказался высоким у больных с
ХРАС (УИК - 0,37±0,06).
Индекс OHI-S у больных с ХРАС до лечения составил 2,14±0,06, т.е.
гигиеническое состояние полости рта до лечения в среднем было
удовлетворительным,
после
проведения
курса
комплексного
этиопатогенетического лечения ХРАС гигиеническое состояние полости рта
значительно улучшилось OHI-S - 1,21±0,09 (хорошее гигиеническое
состояние полости рта), индекс гигиены достоверно снизился p<0,001.
Комплекcный периодонтaльный индекc (КПИ)
поcтупивших
контрольной
на лечение по
в группе пaциентов,
поводу ХРАС, был равен 1,960,031, в
группе КПИ составил
1,830,023. После проведенного
комплексного лечения КПИ у больных ХРАС составил 1,410,075.
3.2. ПРИМЕНЕНИЕ АТАРАКСА И ЭПЛАНА В КОМПЛЕКСНОМ
ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО АФТОЗНОГО
СТОМАТИТА
Проведено стоматологическое обследование и последующее лечение
женщин с хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом при
наличии урогенитальной инфекции. Применение галавита, атаракса и
местное использование эплана оказалось наиболее эффективным.
Хронический
рецидивирующий
афтозный
стоматит
(ХРАС)
–
достаточно распространенное заболевание в стоматологической практике.
Для него характерно длительное течение, склонность к рецидивам и
устойчивость к различным видам терапии. Этиология и патогенез этого
заболевания, несмотря на многочисленные исследования, до сих пор остается
до конца не изученным. Существует нейрогенная, иммунная, инфекционноаллергическая теория происхождения ХРАС (И. М. Рабинович,1999; В. И.
Спицина, 2002; С.Т. Сохов, 2007; 2009; О. Ф. Рабинович, 2010; A. Boldo,
90
2008) [1, 2, 3, 4, 5, 6]. Существует множество различных методик и
препаратов для лечения ХРАС. С успехом использовали сублингвальные
таблетки галавит в комплексном лечении хронического рецидивирующего
афтозного стоматита (С.Т. Сохов, 2007, 2009) [3, 4]. Однако до сих пор
проблема лечения ХРАС остается актуальной.
На данном этапе работы изучалась эффективность применения атаракса
и эплана в комплексном лечении хронического рецидивирующего афтозного
стоматита у больных с урогенитальной инфекцией.
Настоящее исследование проводилось на базе кафедры терапевтической
стоматологии Нижегородской государственной медицинской академии.
Проведено комплексное стоматологическое обследование и последующее
лечение 300 женщин с хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом
(афтоз Микулича) в возрacте от 25 до 35 лет (cредний возрacт 28,2 ± 1,4 лет)
при наличии урогенитальной инфекции.
В зaвисимости от применяемых методов лечения больные с ХРАС
были рaндомизированы на три группы по 100 женщин в каждой:
– I группa (100 женщин), где медикаментознaя терaпия включaла общее
лечение с включением в комплекс лечебных препаратов галавита, атаракса и
местное лечение – аппликации эплана на проблемные учacтки cлизистой
оболочки полоcти ртa;
– II группa (100 женщин), в которой медикaментозная терaпия включалa
общее лечение с включением в комплекс лечебных препаратов галавита,
атаракса и местное лечение – нанесение солкоcерил дентaльной aдгезивной
пacты нa проблемные учacтки cлизистой оболочки полоcти ртa;
– III группа (100 женщин), медикаментознaя терaпия включaла общее
лечение c назнaчением антигистаминных, поливитаминных препаратов и
местное лечение – нанесение cолкосерил дентaльной aдгезивной паcты нa
проблемные учacтки cлизистой оболочки полоcти ртa.
Все пациенты получали комплексное лечение, включающее устранение
травматических факторов, назначение антисептических средств, местных
91
обезболивающих, эпителизирующих средств
и
прием
витаминных
препаратов.
Сублингвальные таблетки галавит назначали по схеме: 10 дней –
ежедневный прием – 4 таблетки в cутки и в поcледующем – 10 дней прием
тaблеток через день в той же cуточной дозе. Таким образом, курс лечения
составлял 30 дней. Атаракс назначался в 3 приема по 12,5 мг утром и днем,
25 мг вечером в течение 4 недель. В полости рта после антисептической
обработки применяли аппликации с эпланом продолжительностью 20 – 30
мин 3-4 раза в день до полной эпителизации элементов поражения.
Наблюдение за пациентками осуществлялось на протяжении 12 -месяцев
после проведенной терапии.
В ходе клинического наблюдения отмечен выраженный лечебный
эффект у всех больных с хроническим рецидивирующим афтозным
стоматитом, который отмечали на 4–13 сутки. Это вырaжалось в cнижении
интенсивноcти воcпаления, в aктивной эпителизaции элементов порaжения,
снижении болевых ощущений и дискомфорта, снижении выраженности
интоксикации, улучшении общего состояния больных и нормализации
психоэмоционального статуса.
Таблица 2.
Динамика жалоб больных I группы с ХРАС и урогенитальной
инфекцией под влиянием лечения
Жалобы
До
3 день
5 день
лечения, % лечения, % лечения, %
Боль
100
50
0
Жжение
87
38
0
Стянутость
85
12
0
Дискомфорт
100
88
0
7
0
Гиперсаливация 57
92
До
лечения
все
больные жаловались на боль и дискомфорт в
полости рта, усиливающиеся при приеме раздражающей пищи, 87 %
отмечали жжение в слизистой оболочке, 85 % – стянутость, 57 % жаловались
на повышенное слюноотделение (таблицы 2, 3, 4). Лечение больных I группы
приводило к полному исчезновению жалоб уже к 5 дню (таблица 1), тогда
как лечение больных II группы – к 7 дню (таблица 2).
Данные осмотра представлены на рисунках 6-18.
а)
б)
в)
Рис. 6. Больная Л., 25 лет из I группы. Диагноз: Хронический
рецидивирующий афтозный стоматит, типичная форма (афта Микулича).
а) до лечения; б) через 3 суток; в) через 5 суток от начала лечения.
а)
б)
в)
Рисунок 7. Пациентка К., 28 лет из I группы. Диагноз: Хронический
рецидивирующий афтозный стоматит, типичная форма (афта Микулича).
а) до лечения; б) через 3 суток; в) через 5 суток от начала лечения.
а)
б)
в)
Рисунок 8. Пациентка Н., 25 лет из I группы. Диагноз: Хронический
рецидивирующий афтозный стоматит, типичная форма (афта Микулича).
а) до лечения; б) через 3 суток; в) через 5 суток от начала лечения.
93
а)
б)
в)
Рис. 9. Пациентка О., 27 лет из I группы. Диагноз: Хронический
рецидивирующий афтозный стоматит, типичная форма (афта Микулича).
а) до лечения; б) через 3 суток; в) через 5 суток от начала лечения.
а)
б)
в)
Рис. 10. Пациентка Ш., 26 лет из I группы. Диагноз: Хронический
рецидивирующий афтозный стоматит, типичная форма (афта Микулича).
а) до лечения; б) через 3 суток; в) через 5 суток от начала лечения.
а)
б)
в)
Рис. 11. Пациентка З., 28 лет из I группы. Диагноз: Хронический
рецидивирующий афтозный стоматит, типичная форма (афта Микулича).
а) до лечения; б) через 3 суток; в) через 5 суток от начала лечения.
94
а)
б)
в)
Рис. 12. Больная А., 27 лет из I группы. Диагноз: Хронический
рецидивирующий афтозный стоматит, типичная форма (афта Микулича).
а) до лечения; б) через 3 суток; в) через 5 суток от начала лечения.
а)
б)
в)
Рис. 13. Пациентка Б., 35 лет из I группы. Диагноз: Хронический
рецидивирующий афтозный стоматит, типичная форма (афта Микулича).
а) до лечения; б) через 3 суток; в) через 5 суток от начала лечения.
а)
б)
в)
Рис. 14. Пациентка Г., 34 года из I группы. Диагноз: Хронический
рецидивирующий афтозный стоматит, типичная форма (афта Микулича).
а) до лечения; б) через 3 суток; в) через 5 суток от начала лечения.
95
а)
б)
в)
Рис. 15. Пациентка Я., 35 лет из I группы. Диагноз: Хронический
рецидивирующий афтозный стоматит, типичная форма (афта Микулича).
а) до лечения; б) через 3 суток; в) через 5 суток от начала лечения.
Таблица 3.
Динамика жалоб больных II группы с ХРАС и урогенитальной
инфекцией под влиянием лечения
Жалобы
До
3 день
5 день
7 день
лечения, % лечения, % лечения, % лечения, %
Боль
100
86
26
0
Жжение
87
64
28
0
Стянутость
85
21
15
0
Дискомфорт
100
100
83
0
11
8
0
Гиперсаливация 57
а)
б)
в)
Рис. 16. Пациентка Т., II группа, 32 года. Диагноз: Хронический
рецидивирующий афтозный стоматит, типичная форма (афта Микулича).
а) до лечения; б) через 5 суток; в) 7 суток от начала лечения.
96
а)
б)
в)
Рис. 17. Пациентка Р., 30 лет из II группы. Диагноз: Хронический
рецидивирующий афтозный стоматит, типичная форма (афта Микулича).
а) до лечения.; б) через 5 суток;в) 7 суток от начала лечения.
Значительное улучшение состояния больных III группы наблюдалось к
7–10 дням лечения, при этом на 10 день отсутствовали жалобы на боль и
стянутость слизистой оболочки (таблица 4).
Таблица 4.
Динамика жалоб больных III группы с ХРАС и урогенитальной
инфекцией под влиянием лечения
Жалобы
До
3 день
5 день
7 день
10 день
лечения,
лечения,
лечения,
лечения,
лечения,
%
%
%
%
%
Боль
100
100
90
61
0
Жжение
87
85
77
62
2
Стянутость
85
79
75
55
0
Дискомфорт
100
100
100
100
18
50
39
27
2
Гиперсаливация 57
Динамика жалоб больных напрямую связана с процессами эпителизации
элементов поражения на слизистой оболочке полости рта. Так, в III группе
97
обследуемых
к
10.7±1.2
дню наблюдения
отмечалась
полная
эпителизация афт.
а)
б)
в)
Рис. 18. Пациентка Ф., 31 год из III группы. Диагноз: Хронический
рецидивирующий афтозный стоматит, типичная форма (афта Микулича).
а) до лечения; б) через 7 суток; в) через 10 суток от начала лечения.
Во II группе сроки сокращались до 6.9±0.1 дней. Тогда как в I группе
эпителизация элементов наступала уже на 4.4±0.2 день наблюдения. При
этом наблюдались статистически достоверные различия между группами
сравнения (р<0,05) (таблица 5).
Таблица 5.
Сроки эпителизации афт.
Группы
I группа
II группа
III группа
больных
Начало
2.9±0.1
3.5±0.1*
6.7±0.3*
4.4±0.2
6.9±0.1*
10.7±1.2*
эпителизации,
дни
Полная
эпителизация,
дни
* статистически значимые отличия между I, II и III группой, р<0,05
98
У
больных
установлено
с
ХРАС
существенной
и урогенитальной
зависимости
эффекта
инфекцией
терапии
от
не
таких
характеристик, как возраст, социальный статус, длительность использования
препарата
в
днях,
локализация
и
частота
встречаемости
местных
воспалительных проявлений.
Продолжающийся курс приема галавита и атаракса позволил закрепить
достигнутый результат, что было особенно важно для больных с наличием
урогенитальной инфекции. Наблюдение всех больных в течение 12 месяцев
после полного курса лечения позволило констатировать длительную
ремиссию. В I группе рецидива развития афт не было выявлено. Во II группе
рецидив возник через 10 месяцев после лечения. В III группе афтозные
элементы появлялись через 3, 4, 6, 9 месяцев после проведенного курса.
Заключение
Применение галавита, атаракса и местное использование эплана на
проблемных участках слизистой оболочки полости рта у больных I группы
обследованных с хроническим рецидивирующим стоматитом при наличии
урогенитальной инфекции в комплексном лечении оказалось наиболее
эффективным по сравнению с применяемыми во II и III группах схемами
лечения.
99
ГЛАВА 4
ВЗАИМОСВЯЗЬ ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО
АФТОЗНОГО СТОМАТИТА С УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
4.1. Взаимосвязи между хроническим рецидивирующим афтозным
стоматитом и воспалительными проявлениями в урогенитальном
тракте,
хроническим
рецидивирующим
афтозным
стоматитом
и
урогенитальной инфекцией
У женщин с ХРАС по нашим данным достоверно чаще по сравнению с
пациентками без ХРАС (р≤0,01) были обнаружены местные клинические
проявления воспалительного процесса в урогенитальном тракте.
В связи с этим возник закономерный вопрос – а нет ли у данных
женщин какой-либо урогенитальной инфекции.
По нашим данным у женщин с ХРАС урогенитальная инфекция
встречалась достоверно чаще, чем в группе контроля (р≤0,01).
У больных с хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом для
диагностики урогенитальной инфекции нами были использованы различные
методики для получения наиболее точных, достоверных и специфичных
результатов. Предварительно нами была проведена сравнительная оценка
наиболее часто применяемых в настоящее время методов диагностики
урогенитальной инфекции.
В нашем исследовании преобладали в основном условно-патогенные
возбудители урогенитальной инфекции как вирусной, так и бактериальной
природы.
Классические
венерические
заболевания
практически
не
встречались.
Мы
в
своих
исследованиях
остановились
на
возбудителях
урогенитальной инфекции, которые по нашим данным наиболее часто
100
встречались у больных с ХРАС.
Среди
них
мы
выделили
те
возбудители, которые склонные к персистенции, часто дают рецидивы, и
терапия которых в большинстве случаев оказывается неэффективной по
разным причинам.
Этот подход обусловлен тем, что мы изучаем ХРАС, то есть
патологию, которая на сегодняшний день недостаточно изучена, часто
рецидивирует и лечение которой часто неэффективно.
Детальное освещение вопросов этиопатогенетической терапии ХРАС
при урогенитальной инфекции будет представлено нами ниже. Однако уже
на начальном этапе нашего исследования были определены наиболее
актуальные для этой патологии инфекционные агенты.
У больных с ХРАС достоверно чаще (р≤0,01) встречались (в том числе
и после лечения) хламидия трахоматис, микоплазма хоминис и уреаплазма
уреалитикум. Поэтому мы решили более подробно изучить их у больных с
ХРАС.
На сегодняшний день золотым стандартом диагностики любой
инфекции является использование двух – трех методик. Причем в первую
очередь желательно использовать прямые методы, такие, как бактериология,
вирусология и ПЦР в реальном времени. И лишь на втором плане оказались
косвенные методики, такие, как ИФА (иммуно-ферментный анализ), ПИФ
(прямая иммунофлюоресценция) и ряд других методов.
В процессе выявления возбудителей разными методами у больных с
ХРАС мы получили следующие данные:
Хламидиоз методом ПЦР был обнаружен в 49,4 ± 4,68 % случаев,
прямая иммунофлюоресценция выявила хламидии в 36,8 ± 4,84 % случаев, а
иммуно-ферментный анализ - в 26,4 ± 4,36 % случаев.
У больных с ХРАС при обследовании на хламидийную инфекцию
наиболее информативным оказалась полимеразная цепная реакция:
- полимеразная цепная реакция – в 29,5 % случаев хламидии обнаружены в
соскобах из цервикса и 29,1 % случаев обнаружены в соскобах из уретры;
101
- прямая иммуно-флюоресценция – в
6,3
%
случаев
обнаружены
в
соскобах из цервикса и 27,4 % случаев обнаружены в соскобах из уретры;
- иммуно-ферментный анализ – был обнаружен IgG в 16,3 % случаев.
Данные по обнаружению хламидии трахоматис в цервиксе и уретре
оказались
сопоставимыми.
А
из
методов
диагностики
наиболее
информативной оказалась ПЦР. Когда мы сравнили ПЦР и ПИФ, ПЦР и
ИФА - ПЦР оказался более информативным (р<0,01), при сравнении ПИФ и
ИФА чаще обнаруживал хламидию метод ПИФ (p<0,01).
Когда
мы
анализировали
возможность
выявления
уреаплазмы
уреалитикум разными методиками у больных с ХРАС, она была обнаружена
в следующем проценте случаев: ПЦР - в 59,2 ± 4,76 % случаев,
бaктериологичеcкого поcева нa жидкие диaгностические cреды - в 46,6 ±
4,87 % cлучaев, a ПИФ - в 36,9 ± 7,8 % cлучаев.
Таким образом, у больных с ХРАС уреаплазма уреалитикум была
обнаружена методом ПЦР – в 56,8 % cлучаев в cоскобах из цервикса и в
66,4 % cлучаев – в cоскобах из уретры, а 56,9 % cлучаев –в cоскобах из
влагaлища. Метод прямой иммунофлюоресценции позволил обнаружить ее
лишь в 8,3 % случаев в соскобах из цервикса, в 41,5 % cлучаев - в cоскобaх
из
уретры, в 15,9 % cлучаев - в cоскобaх из влaгалища. А метод
бaктериологического поcева нa жидкие cреды обнаружил уреаплазму
уреалитикум в 52% случаев в соскобах из цервикса, в 51,3 % cлучаев - в
cоскобах из уретры и 41,7 % cлучаев — в cоскобах из влaгалища.
Что касается обнаружения микоплазмы хоминис у больных с ХРАС,
наилучшие результаты показали метод ПЦР (48,2 ±4,7 % случаев) и
бактериологический посев на жидкие диагностические среды (48,0 ± 4,8 %
случаев), а метод ИФА оказался на третьем месте (25,2 ±4,4 % случаев).
В плане выявления микоплазмы хоминис у женщин с ХРАС в
зависимости от места забора материала мы обнаружили следующее: ПЦР ее
выявила - в 43 % случаев в соскобах из цервикса, в 35 % случаев - в соскобах
102
из
уретры.
Бактериологический
посев
позволил
обнаружить
микоплазму хоминис в 43 % случаев в соскобах из цервикса, в 43 % cлучаев
— в cоскобах из уретры, в 15 % cлучаев — в cоскобах из влaгалища.
Метод ИФА показал высокий титр антител IgG в 27 % случаев. То есть
и при выявлении микоплазменной инфекции ПЦР показала наиболее
эффектривные результаты по сравнению с ИФА (p<0,01) и сопоставимые по
сравнению с бактериологическим посевом, на втором месте оказался
бактериологический
посев
(при
сравнении
с
ИФА
показал
более
информативные результаты) и на третьем месте ИФА (p<0,01).
Данные, полученные на этом этапе работы, позволили нам выбрать
метод ПЦР в реальном времени за основной для диагностики возбудителей
урогенитальной инфекции у больных с ХРАС, но в ряде случаев: при
сомнительных результатах или как дополнительный мы использовали и
другие существующие методики.
При диагностике урогенитальной инфекции мы не могли не учитывать
особенности конкретных возбудителей. Если естественной средой, где они
часто обнаруживаются была кровь, то мы брали и исследовали ее на предмет
их наличия. Если же возбудитель предпочитает эпителиальные ткани –
исследовали соскобы. Ну и, конечно, исследовали смешанную слюну, так как
наши больные с ХРАС в первую очередь предъявляли жалобы на проблемы в
ротовой полости.
Кроме клинической обоснованности, в исследовании смешанной
слюны на предмет наличия возбудителей инфекции нас превлекло и то, что
метод очень прост, удобен в каждодневном использовании врачастоматолога и неинвазивен.
Мы также сравнили, сопоставимы ли результаты обнаружения
возбудителей в ротовой жидкости с обнаружением в других биосубстратах,
таких как, кровь и соскобы эпителия.
При этом мы использовали не только разные субстраты, но и разные
диагностические методики (таблица 6).
103
Интересным
при
анализе
результатов
оказалось
то,
что
обнаружение возбудителей инфекции в крови сопоставимо с обнаружением в
смешанной слюне (p=0,48).
А
между
обнаружением
методом
ПЦР
в
реальном
времени
возбудителей в крови и в соскобах эпителия, как и в смешанной слюне и в
крови обнаружены достоверные различия (p<0,0001).
Таблица 6
Обнаружение разных возбудителей урогенитальной инфекции при
хроническом рецидивирующем афтозном стоматите в разных
биосубстратах различными методами
Метод
ПЦР
n-120
Посев
n-120
ПИФ
n-120
Био
субстрат
Хламидия
трахоматис
+*
-**
Соскоб
100%
0%
эпителия
Кровь
80±5,7% 20±5,7%
Ротовая
84±5,2%
16±5%
жидкость
Соскоб
эпителия
Ротовая
жидкость
Соскоб
86±4,9% 14±4,9%
эпителия
Ротовая
60±6,9% 40±6,9%
жидкость
* «+» - положительный результат
** «-» - отрицательный результат
Микоплазма
хоминис
+
-
Уреаплазма
уреалитикум
+
-
100%
0%
100%
0%
82,2±5,7%
17,8±5,7%
72±6,3%
28±6,3%
88,9±4,7%
11,1±4,7%
82±5,4%
18±5,4%
100%
0%
86±4,9%
14±4,9%
91,1±4,2%
8,9±4,2%
78±5,9%
22±5,9%
-
-
76+6,0%
24±6,0%
-
-
62±6,9%
38±6,9%
Когда мы сравнили возможность обнаружения хламидии трахоматис
методом прямой иммунофлюоресценции в разных биосубстратах, оказалось,
что она достоверно различается (p<0,001) в соскобах эпителия и в ротовой
жидкости.
Обнаружение микоплазмы хоминис в разных субстратах при помощи
ПЦР не имело достоверных различий между выявлением в смешанной слюне
104
и крови (p=0,17), однако между
соскобами
эпителия
и
крови,
соскобами эпителия и смешанной слюной определены достоверные различия
(p<0,0001).
Метод посева на жидкие диагностические среды позволил обнаружить
микоплазму хоминис в разных биосубстратах с достоверными различиями
(p=0,003) между обнаружением микоплазмы в соскобах эпителия и
смешанной слюне.
Когда
мы
оценивали
возможности
обнаружения
уреаплазмы
уреалитикум в разных субстратах при помощи ПЦР, то обнаружили
достоверные различия (p<0,0001) между соскобами эпителия и крови,
смешанной слюны и соскобами эпителия. А в смешанной слюне и крови
результаты обнаружения оказались сопоставимыми (p=0,091).
Бактериологический посев на жидкие диагностические среды не
выявил достоверных различий по диагностике уреаплазмоза в разных
субстратах (p=0,19) между смешанной слюной и соскобами эпителия.
Прямая иммунофлюоресценция показала достоверные различия между
обнаружением уреаплазмы уреалитикум в смешанной слюне и в соскобах
эпителия (p=0,02).
Для статистической обработки полученных результатов использовался
непараметрический критерий χ2.
Таким образом, у больных с ХРАС хламидия трахоматис, уреаплазма
уреалитикум и микоплазма хоминис достоверно чаще обнаруживаются в
соскобах эпителия по сравнению со смешанной слюной. Полимеразная
цепная реакция примерно с одинаковой информативностью позволяет
обнаружить исследуемые возбудители как вкрови, так и в смешанной слюне.
При этом наиболее эффективно всеми методиками диагностируется
микоплазма хоминис. Некоторые последние данные даже свидетельствуют о
том, что микоплазма может быть частью нормальной микрофлоры полости
рта.
105
4.2. Воспалительные проявления в урогенитальном тракте и
урогенитальная инфекция
По данным анамнеза и результатов клинических исследований у
обследованных больных с ХРАС и хроническими воспалительными
процессами,
обусловленными
урогенитальными
инфекциями,
было
обнаружено, что достоверно чаще (р≤0,01) встречалось одномоментное
наличие местных признаков воспалительных процессов в ротовой полости и
в урогенитальном тракте. При этом больные при обследовании на
урогенитальную инфекцию имели положительные результаты в достоверно
большем проценте случаев (р≤0,01). Кроме того, не всегда наличие
воспалительных процессов в урогенитальном тракте у женщин с ХРАС
сопровождалось предъявлением жалоб, гораздо чаще больные жаловались на
клинические проявления ХРАС.
Наряду с этим отмечалось наличие объективной картины воспаления
даже в тех случаях, когда больные с ХРАС не предъявляли жалоб на
проблемы в урогенитальном тракте.
Наиболее характерные жалобы у больных с ХРАС отражены в таблице
7.
106
Таблица 7
Наиболее характерные жалобы женщин с ХРАС и урогенитальной
инфекцией, на 100 обследованных больных
Жалобы
Беспокойство всвязи с обнаружением возбудителя
урогенитальной инфекции после лечения
Беспокойство и удивление всвязи с обнаружением после
терапии ранее не обнаруженного возбудителя
Повышенная эмоциональность
Зуд, жжение в урогенитальном тракте
- постоянно
- иногда, периодически
- в результате охлаждения
Дизурические симптомы
Выделения из уретры и половых органов
Болезненные ощущения
постоянно
иногда, периодически
- самопроизвольно
- спровоцированные
- Суставные боли
Симптомы acтении, быстрая утомляемость и недомогaние
Гнойничковыe процессы нa коже
Aллергия
Женщины
99
100
32
7
10
28
38
5
4
75
64
14
21
19
27
47
Наши результаты подтверждают данные других исследователей о том,
что при длительном, нередко подостром или хроническом течении,
воспалительные процессы распространяются и поражают более высокие
отделы урогенитального тракта женщин. При этом длительно текущие
процессы гораздо хуже поддаются лечению. Все это в итоге может привести
не только к ухудшению качества жизни больных с ХРАС и урогенитальной
инфекцией, но и осложниться развитием бесплодия.
107
Таблица 8
Характерная локализация воспаления у женщин с ХРАС при урогенитальной
инфекции
№
Диагноз
1
2
3
4
5
Вaгинит, вaгиноз
Эрозии
Цeрвицит
Caльпингроофорит
Cпайки в малом тазу
Частота встречаемости на 100 обследованных
женщин
Больные ХРАС и
Больные с острой
урогенитальной
урогенитальной
инфекцией
инфекцией, без
ХРАС
65
69
97
26
54
12
57
8
58
6
При статистической обработке результатов таблицы 8 методом
попарного сравнения с использованием непараметрического критерия
Манна-Уитни женщин с ХРАС и урогенитальной инфекцией и больных с
острой урогенитальной инфекцией, без ХРАС, показал достоверное
отсутствие (p=0,14) различий между ними.
Восходящие воспалительные процессы характеризуются снижением
показателей иммунитета, в том числе – местного. А на этом фоне
возбудители
усиливают
свои
патогенные
свойства,
развивается
персистенция, ведущая к еще большему усугублению положения и плохим
результатам проводимой терапии.
Таким образом, у больных ХРАС и урогенитальной инфекцией
необходимо в самые ранние сроки проводить качественную диагностику и
терапию воспалительных процессов с целью предотвращения развития
восходящей инфекции, бесплодия, частого рецидивирования ХРАС и в целом
ухудшения качества жизни.
108
4.3. Урогенитальная инфекция при бесплодии
При обследовании больных ХРАС на наличие урогенитальной
инфекции с использованием самых современных методик и различных
биосубстратов мы получили результаты, представленные в таблицах 9 и 10.
Мы практически не встретили среди обнаруженных возбудителей
классических венерических заболеваний. В основном выявлена условнопатогенная микрофлора.
Изучая литературу последних лет, мы также обнаружили преобладание
условно-патогенных возбудителей у большинства обследуемых в разных
работах.
Сейчас
женщины
часто
не
предъявляют
жалоб,
потому
что
воспалительные процессы протекают бессимптомно, стерто. И лечащие
врачи
в
основном
сталкиваются
с
острыми
проявлениями
или
с
запущенными хроническими формами.
Поэтому очень важна ранняя диагностика инфекции, пока она еще не
осложнилась более тяжелой патологией, такой, как, например, бесплодие. А в
случае с ХРАС, особенно плохо поддающемуся лечению, это весьма
актуально.
Наличие же микробных ассоциаций протекает наиболее тяжело.
109
Таблица 9
Частота обнаружения урогенитальной инфекции у больных с ХРАС на
1000 обследованных
№
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
Обнаруженные возбудители
урогенитальной инфекции
Neisseria gonorrhoeae
Trihomonas vaginalis
Chlamydia trachomatis
Candida albicans
Mycoplasma hominis
Gardnerella vaginalis
Herpes simplex virus
Papillomavirus hominis
Cytomegalovirus hominis
Corynobacterium spp.
Enterobacteriaceae
Peptcococcus spp.
Ureаplasma urealyticum
Streptococcus spp.
Staphylococcus spp.
Esherchia coli
Enterococcus spp.
Количество больных
2
56
730
490
680
540
570
230
176
230
310
280
560
450
570
230
298
Из таблицы 9 видно, что среди возбудителей урогенитальной инфекции
у женщин с ХРАС преобладают хламидия трахоматис, микоплазма хоминис
и уреаплазма уреалитикум.
Встречаются различные возбудители, в том числе вирусной инфекции.
Однако классические венерические заболевания практически отсутствуют.
На следующем этапе мы оценили, насколько часто встречаются
урогенитальные инфекционные агенты у больных с ХРАС при бесплодии и у
плодовитых женщин (табл. 10).
Чаще других были выявлены уреаплазма уреалитикум и микоплазма
хоминис. В ряде случаев при ХРАС у бесплодных и плодовитых больных не
были обнаружены возбудители урогенитальной инфекции. Наименее часто
диагностировался трихомониаз. Наряду с этим, выявлялись вирусы
110
папилломы
человека,
хламидия
трахоматис, гарднерелла вагиналис,
вирус простого герпеса и цитомегаловирусная инфекция.
Таблица 10
Результаты диагностики урогенитальной инфекции у больных с ХРАС
при бесплодии и у плодовитых женщин
Процент
Возбудители
встречаемости у
№
урогенитальной инфекции больных с ХРАС при
бесплодии
1
Trihomonas vaginalis
1,6%
2
Chlamydia trachomatis
3
Процент
встречaемости у
плодовитых
пaциенток
1,64%
7,4%
7,1%
Mycoplasma hominis
18,34%
18,22%
4
Gardnerella vaginalis
3,76%
2,94%
5
Herpes simplex virus
3,12%
3,01%
6
Papillomavirus hominis
3,2%
3,0%
7
Cytomegalovirus hominis
5,4%
6,3%
8
Ureаplasma urealyticum
16,5%
15,9%
9
Отсутствие
урогенитaльной инфекции
25,4%
27,2%
Достоверных
различий
по
обнаружению
урогенитальных
инфекционных агентов у женщин с ХРАС при бесплодии и у плодовитых
больных
выявлено
(р=0,95)
не
было
(непараметрический
критерий
Уилкоксона).
Далее мы исследовали наличие взаимосвязей между присутствием
микст-инфекций урогенитального тракта у женщин с ХРАС и развитием
бесплодия или невынашивания беременности.
111
Таблица 11
Результаты обнаружения урогенитальной микст-инфекции у больных с
ХРАС при бесплодии и у плодовитых женщин
№
1
2
3
4
Микст-инфекции
Вирусно-вирусные
Бактериальнобактериальные
Вирусно-бактериальные
Группа контроля
(отсутствие
урогенитальной
инфекции)
Процент обнаружения
у больных с ХРАС
при бесплодии
17,8%
Процент
обнаружения у
плодовитых больных
18,4%
16,9%
17,1%
43,7%
44,9%
19,8%
19,9%
Мы разделили больных с ХРАС на несколько групп в соответствии с
тем, какие урогенитальные инфекционные агенты у них были обнаружены. К
вирусно-вирусной микст-инфекции были отнесены больные с 2 и бoлее из
cледующих
возбудителей: цитомегаловирус, вирус папилломы человека,
вирус простого герпеса. К бактериально-бактериальной микст-инфекции мы
отнесли больных с 2 и более из cледующих вoзбудителей: микоплазмa
хоминис, уреaплазма
уреaлитикум, гарднерелла вагиналис. К вирусно-
бактериальной микст-инфекции мы отнесли больных с инфекциями из 1 и 2
групп.
Преобладала
среди
обследуемых
вирусно-бактериальная
микст-
инфекция. Но в ряде случаев как у бесплодных женщин с ХРАС, так и у
плодовитых не были обнаружены урогенитальные инфекционные агенты.
При
статистической
обработке
результатов
с
использованием
непараметрического критерия Уилкоксона было обнаружено, что группы
бесплодных женщин с ХРАС и плодовытых больных не имеют достоверных
различий между собой (р>0,34) по проценту обнаружения разных типов
микст-инфекции.
112
А
непараметрический
критерий
Манна-Уитни
позволил
определить достоверное отсутствие (р>0,14) различий между контрольной
группой и женщинами с микст-инфекцией.
Мы
не
обнаружили
достоверных
различий
по
обнаружению
урогенитальных инфекционных агентов при бесплодии у женщин с ХРАС и у
плодовитых больных.
Встречались разные типы микст-инфекции примерно с одинаковой
частотой как у женщин с ХРАС при бесплодии, так и у плодовитых.
Количество больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией достоверно
не отличалось от количества женщин контрольной группы.
113
ГЛАВА 5
ВЛИЯНИЕ ИММУННОГО СТАТУСА НА РАЗВИТИЕ
ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО АФТОЗНОГО
СТОМАТИТА У ПЛОДОВИТЫХ И БЕСПЛОДНЫХ БОЛЬНЫХ
5.1. Оценка иммунного статуса у женщин с хроническим
рецидивирующим афтозным стоматитом, ассоциированным с
урогенитальной инфекцией, при бесплодии
Как ХРАС, так и развитие бесплодия
указывают на общие
патологические процессы и изменения, происходящие в организме больных.
Но для того, чтобы понять, что происходит, правильно поставить
диагноз и назначить адекватное лечение, доктору необходимо знать не
только особенности микроорганизмов, но и оценивать, как данный
макроорганизм реагирует на подобные состояния. В настоящее время это
практически
невозможно
без
качественной
и
количественной
индивидуальной оценки иммунного статуса больных. Сейчас многие
страдают вторичными иммунодефицитами, что также накладывает свой
отпечаток на развитие патологии.
Мы изучили состояние иммунного статуса больных с ХРАС.
В 1 группу попали плодовитые больные с ХРАС, ассоциированным с
урогенитальной инфекцией (1), во вторую группу попали бесплодные
больные с ХРАС, ассоциированным с урогенитальной инфекцией (2), в
третью группу вошли больные с ХРАС и присутствием урогенитальной
инфекции в анамнезе, уже после успешного излечения и без рецидивов (3), а
в 4 группу (контроля) были отнесены больные с отсутствием ХРАС,
плодовитые и без урогенитальной инфекции (4).
Для исследования состояния иммунной системы применяют различные
лабораторные методы, с помощью которых возможно изучить как
114
количественные,
так
и
функциональные
показатели.
Полученные данные позволяют оценить иммунное реагирование на
системном
уровне
и
непосредственно
в
очаге
воспаления.
При
стоматологических заболеваниях приоритет традиционно принадлежит
исследованиям местного иммунитета, поскольку именно в очаге воспаления
происходят
иммунологические
реакции,
направленные
на
удаление
патогенного фактора.
При исследовании местного иммунитета возможна оценка клеточного
или гуморального звеньев иммунной системы.
В настоящее время исследование иммунного статуса должно включать
не менее двух разных методик.
Мы проводили пациенткам с ХРАС клиническое обследование, а также
иммунологические лабораторные тесты 1 и 2 уровней.
С иммунологических позиций практически слизистые оболочки в
ротовой полости обладают единой специфичностью. Слизистые оболочки
непосредственно контактируют свнешней средой, и поэтому главными их
функциями являются барьерная и информационная.
Что касается барьерной функции, то первый контакт с факторами
окружающей среды происходит посредством слизистых оболочек. Именно
состояние слизистой оболочки определяет, насколько эффективна будет
защита, а её несостоятельность вызывает развитие заболеваний носа, глотки,
гортани и уха.
Защитные
функции
слизистых
оболочек
разнообразны.
Они
препятствуют присоединению патогенного фактора к эпителиальному слою,
способствуют
выведению
обеспечивают
уничтожение
чужеродного
и
материала
разрушение
из
патогенного
организма,
фактора
с
последующей его элиминацией.
В случае проникновения патогенного фактора в подэпителиальный
слой
включаются
механизмы
отграничения
участка
с
чужеродным
материалом с одновременным уничтожением, разрушением и выведением
115
его из организма. Совокупность этих
задач составляет понятие местного
иммунитета.
В ситуации с нашими пациентками, когда основные жалобы
предъявлялись ими на клинику воспалительных процессов на слизистых
оболочках и в свете иммунологической теории развития ХРАС мы посчитали
необходимым уделить особое внимание изучению иммунологических
механизмов у больных с ХРАС при урогенитальной инфекции.
У данных женщин мы оценивали механизмы функционирования
врождённого иммунитета. Выделяют гуморальную и клеточную защиту.
Клеточные факторы врождённого иммунитета представлены главным
образом сегментоядерными клетками (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы),
а также одноядерными лимфоцитами — нормальными киллерами (CD16\
CD56*), моноцитами. Все они совместно с гуморaльными
(cистемой комплементa и белкaми острой
фaкторами
фaзы воспaления), а тaкже
cекреторными IgA (свидетелями естественной стимуляции), обеспечивают
первую линию защиты пограничных тканей.
Основная функция клеток макрофагально-фагоцитарного ряда —
уничтожение патогенных факторов путём поглощения с последующим
перевариванием
(фагоцитозом).
Кроме
того,
они
вырабатывают
и
секретируют в окружающую среду ферменты (лизоцим), продукты своей
жизнедеятельности (агрессивные окислители — пероксидазные системы,
гидроксильные группы — ОН, в том числе в сочетании с галогенами,
синглентный кислород — О и т.д.), осуществляющие внеклеточное
переваривание микроорганизмов. Кроме того, клетки продуцируют ряд
медиаторов (цитокинов), в частности противовоспалительных (интерлейкин1. интерлейкин-8, интерлейкин-6 и т.д.), обеспечивающих в случае
необходимости приток новых клеток и их функциональную активность, а
также служащих необходимым компонентом для активации адаптивного
иммунитета.
116
Гуморальные
факторы
—
продукты жизнедеятельности всех
клеток слизистой оболочки. Они представлены интерферонами, лизоцимом,
системой комплемента и др. и выполняют различные функции, главная из
которых — разрушение микроорганизмов, имеющих клеточную стенку. Эту
функцию обеспечивают лизирующие ферменты, внеклеточная пероксидазная
активность, белки комплементарной системы. Интерфероны определяют
активацию антигенпрезентирующих клеток (макрофагов) и стимулируют
противовирусную активность. Провоспалительные цитокины осуществляют
приток клеточных факторов защиты.
Вследствие
колонизации
слизистых
оболочек
представителями
нормальной микрофлоры в наличии всегда присутствуют элементы
адаптивного иммунитета, но относящиеся к естественному. Это прежде всего
секреторные антитела класса А (slgA), нейтрализующие возбудитель,
облепляя его, и препятствующие адгезии патогенного микроба к эпителию.
Так как адаптивный иммунитет слизистых оболочек постоянно стимулируют
прежде всего бактерии, то направленность защиты осуществляется с
включением преимущественно гуморального пути иммунного ответа,
реализующегося продукцией антител G, А, М, Е и D.
Существует неразрывная связь между факторами врождённого и
адаптивного
иммунитета.
Для
активации
адаптивного
иммунитета
необходимы провоспалительные цитокины, синтезирующие на раннем этапе
иммунного ответа антиген-презентирующие клетки (дендритные клетки,
макрофаги).
Установлено, что если процессы активации иммунной системы идут в
условиях
недостаточности
цитокиновой
поддержки,
то
развивается
толерантность по отношению к конкретному возбудителю. Что мы могли
наблюдать у обследованных больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией.
Основным цитокином, обеспечивающим активацию иммунного ответа,
является интерлейкин-1. В свою очередь, факторы адаптивного иммунитета
усиливают эффекты врождённого на несколько порядков, облегчая процессы
117
фагоцитоза,
антителозависимой
цитотоксичности через привлечение
в процесс элиминации патогенного фактора белков системы комплемента.
Основные представители адаптивного ответа иммунной системы
слизистой оболочки верхних дыхательных путей — лимфоциты нёбных
миндалин и лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой.
Лимфоидные структуры глотки выполняют свои функции в тесной связи с
центральными органами иммунной системы (костный мозг и тимус).
Соподчинённость
центральных
(костный
мозг
и
тимус)
и
периферических органов иммунной системы в реакции на патогенный
фактор осуществляется следующим образом. В первую очередь происходит
отграничение места проникновения этого фактора путём активации тучных
клеток
(выброс
биологически
активных
веществ)
с
подключением
реагиновых антител (IgE).
Затем в процесс подключаются элементы врождённой резистентности
(нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы, базофилы), осуществляющие, в
свою
очередь,
биологически
фагоцитоз,
активных
внеклеточное
веществ
и
переваривание
и
провоспалительных
выброс
цитокинов,
активацию свёртывающей системы крови (образование микротромбозов и
выброс тромбоцитами лизирующих ферментов и биологически активных
веществ).
Включение
комплекса
врождённого
иммунитета
обеспечивает
замедление кровотока, повышение проницаемости сосудов, появление
молекул адгезии на эндотелии сосудов, приток иммунокомпетентных клеток.
Клиническими симптомами локального иммунного воспаления служат
расширение сосудов, повышенная экссудация, гипертермия, раздражение
нервных рецепторов (покраснение, отёк. боль, нарушение функции органа).
Все эти процессы развиваются в течение 24 ч.
При
вирусной
инвазии
в
процесс
отграничения
включаются
интерфероны и нормальные киллеры (CD 16'-лимфоциты). В это же время
происходит
передача
информации
из
первичного
очага
внедрения
118
патогенного
фактора
антигенпрезентирующими клетками
(дендритные клетки, макрофаги) лимфоцитам сначала в ближайшем
лимфатическом узле, затем и в других органах иммунной системы, где идет
формирование адаптивного иммунного ответа на системном уровне. Этот
этап адаптивного иммунного ответа, результатом которого служит появление
специфических Ig (антител) или Т-цитотоксических клеток, осуществляется в
течение 14 дней.
Следовательно, к факторам адаптивного иммунитета мы смогли
отнести клеточное представительство в виде антигенспецифических Т- и Влимфоцитов. И результат их деятельности — специфические антитела (IgG.
IgA, IgE, IgM и IgD).
В зависимости от того, какие возбудители (вирусы или бактерии)
осуществили инвазию, активизировались различные пути иммунного ответа.
При попадании в организм вирусов функционирует преимущественно
клеточный иммунитет (Thl-путь), а в случае бактериальной инвазии —
гуморальный (Th2-путь). Итог активации — образование эффекторных
специфических элементов.
Т-лимфоциты
(CD8),
уничтожают
инфицированные
клетки
и
усиливают эффект натуральных киллерных клеток.
В случае активации Т1/2-пути иммунного ответа синтезируются
антитела, маркирующие бактерию или другой корпускулярный возбудитель
и
активизирующие
факторы
врождённого
иммунитета,
а
именно
комплементарную систему белков и нейтрофилы, ускоряя при этом процессы
уничтожения патогенного фактора в десятки раз. Антитела участвуют также
и в противовирусном иммунитете, нейтрализуя внеклеточно расположенные
вирусы и усиливая антителозависимую цитотоксичность.
Таким образом, слизистые оболочки верхних дыхательных путей
служат физиологическим барьером для различных патогенных агентов.
Агрессивные свойства возбудителя могут реализоваться лишь при условии
119
нарушения этих барьеров. Поэтому
болезнь
и
её
рецидивы
служат
индикатором различных иммунопатологических состояний.
К числу важных иммунных органов верхних дыхательных путей,
обеспечивающих организм информацией о контактах с окружающей средой,
относят нёбные миндалины. Нёбные миндалины — существенный элемент
единой системы иммуногенеза человека. Локализация миндалин на стыке
дыхательного и пищеварительного трактов обеспечивает контакт их
поверхности, достигающей площади 300 мм2, с большим количеством
антигенов.
На медиальной поверхности миндалин есть отверстия — крипты
(лакуны) в количестве 10-20, пронизывающие толщину миндалин и
открывающиеся на её свободной поверхности отверстиями различного
диаметра (от 1 до 7 мм).
Вследствие этого с помощью механизмов иммунологической памяти
миндалины уже с первых дней жизни снабжают организм информацией об
антигенной структуре окружающего мира - наряду со всеми органами
лимфоэпителиального барьера (ещё 4 миндалины в глотке, лимфоидные
скопления в слизистой оболочке глотки и гортани, пейеровы бляшки в
кишечнике).
Нёбные миндалины, как и все органы лимфоэпителиального барьера, лимфоидные образования, основу которых составляет лимфоидная и
ретикулярная
ткань.
Они
обеспечивают
непосредственный
контакт
организма с экзогенными факторами, что обусловливает важнейшую роль
миндалин
и
всех
образований
слизистой
оболочки
в
опознавании
чужеродного агента и информировании организма о его присутствии. В
частности, в криптах миндалин созданы условия для постоянного контакта
иммунокомпетентных клеток с находящимися в лакунах антигенами.
Лимфоциты, образовавшиеся в зародышевых центрах лимфоидных
фолликулов
миндалин,
могут
вступать
попадающими в глубокие отделы лакун.
в
контакт
с
антигенами,
120
Лимфоциты и биологически
постоянно
поступают
в
просвет
активные вещества, с одной стороны,
ротоглотки
для
обезвреживания
микроорганизмов, с другой — в общий кровоток и лимфоток, где они
принимают участие в процессах формирования клеточного и гуморального
иммунитета.
Кроме того, ряд авторов считают, что именно В-лимфоциты нёбных
миндалин ответственны за быстроту развития вторичного иммунного ответа.
Лимфоцитопоэтическая функция миндалин выражена продукцией клонов
незрелых В-лимфоцитов типа клеток памяти, подготовленных к восприятию
вторичного сигнала, и сопровождается перераспределением этих клонов по
ходу гемоциркуляции в соответствующие слизистые оболочки. Заселение
слизистых оболочек лимфоцитами идет по законам хоуминга, то есть
лимфоциты возвращаются в тот регион, где они получили информацию об
антигене. Здесь же происходит окончательная дифференцировка незрелых Влимфоцитов в зрелые иммунопродуценты. В-лимфоциты мигрируют из
зародышевых центров в эпителий крипт, а затем возвращаются в
межфолликулярную лимфоидную ткань, регионарные лимфоузлы и общий
кровоток.
Лимфоидная
система,
представляющая
периферические
органы
иммунной системы, — одна из самых динамичных систем организма. Между
её
различными
образованиями
существует
тесная
взаимосвязь,
осуществляемая мигрирующими иммуноцитами с помощью контактной
кооперации, а также посредством иммуномедиаторов — цитокинов. Как и
все лимфоидные органы, нёбные миндалины, со всеми своими структурными
особенностями, служат частью единой лимфоидной системы. Поэтому
состояние миндалин, с одной стороны, свидетельствует о выраженности
местного иммунного ответа на антиген (инфекцию), а с другой стороны, даёт
представление о состоянии иммунной системы в целом.
Следовательно, нёбные миндалины, как часть лимфоэпителиального
барьера, вместе с лимфоинтерстициальным и лимфокровяным барьерами,
121
участвуют
и
в
формировании
системного
иммунитета,
и
в
создании местного иммунитета, обеспечивающегося синтезируемыми в них
антителами и клетками, мигрирующими из миндалин в лакуны. Установлено,
что в миндалинах синтезируются Ig различных классов — A. G. Е. М и D.
поэтому обезвреживание антигена в нёбных миндалинах осуществляется
прежде всего с помощью антител, в основном IgG и секреторными IgA.
Доказана
способность
клеток
нёбных
миндалин
синтезировать
интерфероны, что даёт основание говорить об участии этих органов в
противовирусном иммунитете. Установлено, что интерферон, образованный
в
миндалинах,
продуцируемому
обладает
свойствами,
лейкоцитами
крови,
присущими
имеет
интерферону,
широкий
спектр
противовирусного действия и способен активировать иммунологические
свойства клеток нёбных миндалин.
Весьма важна функция нёбных миндалин как органа иммунной
системы,
находящегося
в
тесном
взаимодействии
с
центральными
иммунными органами.
В эксперименте показано взаимное «гормональное» влияние тимуса и
миндалин [198].
Меcтный иммунитет в знaчительной мере отрaжает cостояние общей
иммунологичеcкой
реaктивноcти. Тaк, любое
cнижение функций
cистемного иммунитетa, нaпример, поcле перенеcённого инфекционного
заболевaния, может привеcти к cнижению aктивности фaкторов меcтного
иммунитетa, в том числе и обеззараживающих способностей нёбных
миндалин. Это может послужить причиной возникновения условий для
перегрузки лакун миндалин антигенным материалом, в том числе и
агрессивным, что в последующем способно привести к нарушению
барьерных функций нёбных миндалин и возникновению хронического
тонзиллита. Дефицит
IgG в
организме
угрожает
хроничеcкой или
рецидивирующей инфекцией, локализующейcя в миндалинах.
122
Таким
системы
образом,
организма,
нёбные
выполняющая
информационно-регуляторную
миндалины
как
—
часть
иммунной
защитно-барьерную,
функции.
обеспечивая
так
защиту
и
от
бактериальных, вирусных и грибковых инфекций.
Следовательно, слизистая оболочка верхних дыхательных путей и
ассоциированные с ней лимфоидные образования играют важную роль в
обеспечении иммунного реагирования организма как на местном, так и на
системном уровнях.
Сказанное доказывает необходимость обоснования рациональной
этиопатогенетической терапии ХРАС, ассоциированного с урогенитальной
инфекцией, нaправленной не только нa патогенный микрооргaнизм, но и нa
воccтановление иcходного cостояния иммунной cистемы больные.
В настоящее время возможна лабораторная оценка практически всех
звеньев иммунной системы, ассоциированной со слизистыми оболочками.
При
иммунологическом
обследовании
больных
с
ХРАС
для
определения наличия и степени выраженности иммунной недостаточности
осуществлялся опрос больных с целью сбора анамнеза и выяснения
клинических признаков болезни.
При сборе анамнеза оказалось, что большинство (73%) больных с
ХРАС
страдают
синдромом
снижения
устойчивости
к
различным
инфекционным заболеваниям, особенно ОРВИ, гриппу.
У больных с ХРАС в 67% случаев имели место редивирующие
инфекционно-воспалительные процессы, плохо поддающиеся специфической
антибактериальной терапии. У 11 % больных с ХРАС были обнаружены
поражения кожи.
У 22% больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией при сборе
анамнеза
обнаружены
признаки
аутоиммунной
патологии,
что
свидетельствует о наличии иммунодефицита, у 25% больных с ХРАС имели
место артриты.
123
Обследованные
больные
с
ХРАС и урогенитальной инфекцией
в 26% случаев предъявляли жалобы на наличие аллергии. Проявления
аллергических реакций были весьма разнообразными, в том числе
поллинозы, крапивница, бронхиальная астма или аллергическая реакция на
какие-либо вещества, препараты или пищевые продукты.
После того, как были проанализированы данные по изучению
иммунологических тестов первых двух уровней, стало понятно, что
изменения весьма индивидуальны, имел место значительный разброс
показателей. По-видимому, такие результаты связаны с тем, что на состояние
иммунной системы влияет достаточно много эндогенных и экзогенных
факторов, в том числе наследственность, особенности обмена веществ,
гормональный фон.
При исследовании количества лейкоцитов крови у больных с ХРАС и
урогенитальной инфекцией обнаружено следующее:
Таблица 12
Количество лейкоцитов крови у больных с ХРАС и урогенитальной
инфекцией
Нормальные показатели: 4-9×109/л
№
Больные
Количество лейкоцитов
M±m
Плодовитые больные с ХРАС,
9,02±0,23*
ассоциированным с урогенитальной инфекцией
2 Бесплодные больные с ХРАС, ассоциированным
9,05±0,34*
с урогенитальной инфекцией
3 Больные с ХРАС и урогенитальной инфекцией в
5,6±0,24*
анамнезе (вылеченной, без рецидивов)
4 Больные с отсутствием ХРАС и урогенитaльной
4,7±0,06
инфекции (группa контроля)
*- стaтистически знaчимые отличия относительно контрольной группы
(p<0,05).
1
Результаты исследования лейкоцитов (табл. 12) и лимфоцитов (табл.
13) в периферической крови выявили повышение их количества у
124
обследуемых
групп
больных
по
сравнению с контролем. Степень
выраженности лейкоцитоза у больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией
в большинстве случаев была связана с диагнозом хронического сальпингита
или оофорита. Но яркой клинической симптоматики и серьзных жалоб на
данную патологию женщины не отмечали.
Таблица 13
Количество лимфоцитов крови у больных с ХРАС и урогенитальной
инфекцией
Норма: 19-37 %
№
Больные
Процентное содержание
лимфоцитов
M±m
37,1±1,04*
Плодовитые больные с ХРАС,
ассоциированным с урогенитальной
инфекцией
2
Бесплодные больные с ХРАС,
37,3±0,75*
ассоциированным с урогенитальной
инфекцией
3
Больные с ХРАС и урогенитальной
31,0±0,02*
инфекцией в анамнезе (вылеченной, без
рецидивов)
4
Больные с отсутствием ХРАС и
27,6±0,14
урогенитaльной инфекции (группa
контроля)
*- cтатистически знaчимые отличия отноcительно контрольной группы
(p<0,05).
1
Таким образом, мы наблюдали лейкоцитоз и лимфоцитоз у больных с
ХРАС и урогенитальной инфекцией, в отличие от
группы
контроля и
больных с вылеченной урогенитaльной инфекцией без рецидивов и без
ХРАС.
125
Таблица 14
Процент моноцитов крови у больных с ХРАС при урогенитальной инфекции
Норма: 3-11 %
№
Группа обследуемых больных
Процентное
содержание моноцитов
M±m
10,8±0,11*
Плодовитые больные с ХРАС,
ассоциированным с урогенитальной
инфекцией
2
Бесплодные больные с ХРАС,
11,6±0,54
ассоциированным с урогенитальной
инфекцией
3
Больные с ХРАС и урогенитальной
4,9±0,31
инфекцией в анамнезе (вылеченной, без
рецидивов)
4
Больные с отсутствием ХРАС и
5,1±0,34
урогенитaльной инфекции (группa
контроля)
*- cтaтистически знaчимые отличия относительно контрольной группы
(p<0,05).
1
При
исследовании
процентного
содержания
моноцитов
в
периферической крови у больных с ХРАС обнаружен повышенный процент
моноцитов или приближающийся к верхней границе нормы, что косвенно
также может указывать на наличие патологии, но пока в стадии компенсации
за счет резервных возможностей организма. Моноцитоз часто наблюдается
при хронической патологии.
126
Таблица 15
Количество сегментоядерных нейтрофилов крови у больных с ХРАС при
урогенитальной инфекции
Норма: 47-72 %
№
Группа обследуемых больных
Процентное содержание
сегментоядерных
нейтрофилов
M±m
65,8±0,004*
Плодовитые больные с ХРАС,
ассоциированным с урогенитальной
инфекцией
2
Бесплодные больные с ХРАС,
66,2±0,07*
ассоциированным с урогенитальной
инфекцией
3
Больные с ХРАС и урогенитальной
63,1±0,94*
инфекцией в анамнезе (вылеченной, без
рецидивов)
4
Больные с отсутствием ХРАС и
59,7±0,31
урогенитaльной инфекции (группa
контроля)
*- cтатистически знaчимые отличия относительно контрольной группы
(p<0,05).
1
Мы выявили достоверные значимые различия (p<0,05) между первой и
второй, первой и третьей, второй и третьей группами больных.
Однако никаких серьезных отклонений от нормы при оценке
процентного содержания сегментоядерных нейтрофилов нами не было
обнаружено ни в одной из обследованных групп.
127
Таблица 16
Количество палочкоядерных нейтрофилов крови у больных с ХРАС при
урогенитальной инфекции
Норма: 1-6%
№
Больные
Процентное содержание
палочкоядерных
нейтрофилов
M±m
1,62±0,05*
Плодовитые больные с ХРАС,
ассоциированным с урогенитальной
инфекцией
2
Бесплодные больные с ХРАС,
1,89±0,17*
ассоциированным с урогенитальной
инфекцией
3
Больные с ХРАС и урогенитальной
2,61±0,42
инфекцией в анамнезе (вылеченной, без
рецидивов)
4
Больные с отсутствием ХРАС и
2,49±0,02
урогенитaльной инфекции (группa
контроля)
*- cтатистически знaчимые отличия относительно контрольной группы
(p<0,05).
1
У бесплодных и плодовитых больных с ХРАС и урогенитальной
инфекцией в 19% случаев имела место относительная нейтропения с
дегенеративным
ядерным сдвигом вправо,
что
является
достаточно
типичным для хронических воспалительных процессов. А у больных без
урогенитальной инфекции этого не наблюдалось.
128
Таблица 17
Количество эозинофилов крови у больных с ХРАС и урогенитальной
инфекцией
Норма: 0,5-6%
№
Больные
1
Плодовитые больные с ХРАС,
ассоциированным с урогенитальной
инфекцией
Бесплодные больные с ХРАС,
ассоциированным с урогенитальной
инфекцией
Больные с ХРАС и урогенитальной
инфекцией в анамнезе (вылеченной, без
рецидивов)
Больные с отсутствием ХРАС и
урогенитaльной инфекции (группa контроля)
2
3
4
Процентное
содержание
эозинофилов
M±m
5,0±0,1*
6,1±0,002*
2,9±0,04
2,43±0,03
*- cтатистически знaчимые отличия относительно контрольной группы
(p<0,05).
В процессе исследования количества палочкоядерных нейтрофилов
нами обнаружено, что присутствуют достоверные различия в показателях
(p<0,01) между первой и третьей, первой и четвертой, второй и третьей
группами больных.
У бесплодных больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией была
обнаружена умеренная эозинофилия, при этом клинически данные больные
жаловались на присутствие разных аллергических реакций и заболеваний. У
плодовитых больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией процентное
содержание эозинофилов находилось в верхних границах нормы, что может
указывать на патологию в стадии компенсации. А у женщин без
129
урогенитальной инфекции процент
эозинофилов крови был в границах
нормы.
Достоверные различия (р>0,05) были между первой и третьей, второй и
третьей группами больных.
Таким
образом,
мы
выявили
признаки
наличия
хронических
воспалительных процессов уже на данном этапе иммунологических
исследований у больных с наличием ХРАС и урогенитальной инфекции и у
больных с бесплодием.
Мы наблюдали активное участие всех иммунокомпетентных клеток в
процессе хронизации воспаления при ХРАС и урогенитальной инфекции.
Среди этих клеток особая роль была у моноцитов, участвующих в регуляции
иммунного ответа, и у лимфоцитов, которые называют ключевыми клетками
иммунной системы.
Но при этом наблюдались очень разные изменения в показателях
иммунного статуса практически у каждой из больных с ХРАС. Это указывает
на
необходимость
индивидуального
подхода
в
решении
изучаемой
проблемы.
При более глубоком изучении показателей иммунного статуса мы
обнаружили достоверные различия (р>0,001) между пациентками с ХРАС
при урогенитальной инфекции и без нее при определении у них индекса
нагрузки. Индекс нагрузки у женщин с ХРАС без урогенитальной инфекции
был в пределах нормальных значений.
При углублении, обострении, хронизации воспаления индекс нагрузки
обычно снижается (меньше двух у взрослых лиц), это может указывать на
серьезное усиление напряжения в работе иммунной системы организма. Его
снижение меньше двух обнаружено нами у больных с ХРАС и
урогенитальной инфекцией, бесплодием. А женщины с ХРАС без
урогенитальной инфекции и контрольная группа дали нормальные значения
этого показателя.
130
Для
констатации
наличия
активизации процесса воспаления, и
определения влияния инфекции на иммунную систему, стимулирование ее
или угнетения у больных с ХРАС, мы оценивали процент так называемых
«нулевых» клеток.
Нами было выявлено увеличение их прооцентного содержания у
больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией (нормальные значения – от 5
до 20%), оно было увеличено до 46,1±1,3% по сравнению с 5-38 в
контрольной группе (p<0,001).
Нами
была
обнаружена
повышенная
адгезивная
активность
нейтрофилов у больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией до 57,9±0,9%
(нормальные значения: 10-45%). А у женщин с ХРАС без урогенитальной
инфекции процент адгезивной активности нейтрофилов был в пределах
нормы.
Эти
данные
также
подтверждают
активацию
воспалительного
процесса, потому что для выхода нейтрофилов из кровеносного русла
необходима адгезия их на эндотелиоцитах и составляющих тканевого
матрикса. Адгезия также не менее значима для завершающих стадий
воспалительного процесса, она необходима для того, чтобы инициировать
элиминацию патогенного агента.
У женщин с ХРАС и урогенитальной инфекцией было достоверно
повышено количество лимфоцитов с ранним активационным антигеном
CD71 с 10,1 ±2,6 до 13,3 ±0,35 (p<0,01). Это также свидетельствует в пользу
активации воспаления, т.к. CD71 является одним из ранних активационных
антигенов.
У
больных
с
ХРАС
и
урогенитальной
инфекцией
отмечены
повышенные цифры показателя CD25 (рецептор ИЛ2), что особенно ярко
проявлялось при бесплодии: 18,9±0,32% по сравнению с контрольной
группой 13,2±1,2 (p<0,0001).
131
Норма
крови у взрослых - 13-24%. Эти Т-
CD25-лимфоцитов
лимфоциты стимулируют образование антител и цитотоксичность. Их
повышение говорит в пользу повышенной активности иммунной системы.
При оценке фагоцитоза у больных с ХРАС и урогенитальной
инфекцией мы наблюдали уменьшение процента фагоцитоза латекса до
42,7±2,4 в среднем. А у женщин без урогенитальной инфекции (контроль)
процент фагоцитоза латекса составил 66-91% (p<0,0001).
Таким образом, второй этап фагоцитоза, где важен захват частиц, был
угнетен у больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией, в отличие от
контроля.
По нашим данным, у больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией
может развиваться хронический воспалительный процесс, связанный с
присутствием в ротовой полости и в урогенитальном тракте условнопатогенных
возбудителей.
При
этом
обнаружено,
что
показатели
функционального резерва нейтрофилов статистически значимо ниже, чем в
контроле. Видимо, это связано с тем, что процесс сопряжения с активностью
дыхательных ферментов был снижен в нейтрофилах, в результате снижалась
активность
фермента
кислородзависимой
цитотоксичности-
миелопероксидазы.
Вышесказанное
урогенитальной
иммунодефицита,
свидетельствует,
инфекцией
который
были
во
что
у
больных
обнаружены
многом
с
признаки
определяется
ХРАС
и
местного
местом
и
распространенностью воспаления. При этом не выявлено зависимости от
конкретного возбудителя урогенитальной инфекции.
У больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией мы не обнаружили
достоверного увеличения количества лимфоцитов, которые экспрессируют
маркер HLA-DR. Он был несколько ниже у женщин с ХРАС и
урогенитальной инфекцией (32,6±0,4), чем без нее (34,1±0,2), что в большей
степени характерно для асептического воспаления.
132
При этом нам не удалось
обнаружить различий в количестве
JgМ лимфоцитов у больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией, а это
указывает на то, что в нашем случае нет серьезной стимуляции В-клеточного
звена иммунной системы.
Судя по результатам определения количества в крови JgМ, у больных с
ХРАС и урогенитальной инфекцией (1,43+0,04 г/л по сравнению с
контролем: 1,16± 0,08 г/л (р>0,15)), (норма: 0,65-1,65 г/л) у них имела место
не острая, а хроническая патология.
При анализе количества иммуноглобулина G мы не обнаружили его
увеличения, что на первый взгляд кажется нелогичным. Однако в нашем
случае происходило угнетение В-клеточного звена иммунной системы, так
как развивалась хронизация воспаления, инициированного урогенитальной
инфекцией.
Количество иммуноглобулина G у больных с ХРАС и урогенитальной
инфекцией составило 12,2±0,16 г/л по сравнению с контролем: 12,8±0,4 г/л.
Норма: 7,5-15,45 г/л.
Содержание иммуноглобулина А у больных с ХРАС и урогенитальной
инфекцией равнялось 2,19±0,43 г/л по сравнению с контролем 1,8±0,06 г/л
(различие достоверно). Норма: 1,25-2,5 г/л.
У больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией по результатам
количественного определения иммуноглобулинов мы выявили наличие
изменений реактивности В-клеточного звена иммунной системы. При этом
не наблюдалось увеличения количества В-лимфоцитов, оно было в норме
(табл.18).
В анализе количества
В-лимфоцитов
у больных
с ХРАС и
урогенитальной инфекцией, с ХРАС и бесплодием, с ХРАС и без
урогенитальной инфекции достоверных различий не выявлено (р>0,01).
Мы не обнаружили на данном этапе при определении содержания
иммуноглобулинов признаков генерализации воспаления при хронической
патологии у больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией.
133
Изучая цервикальную слизь у
больных с ХРАС и с наличием
условно-патогенных возбудителей урогенитальной инфекции, мы не выявили
изменений. В ряде случаев изменения были, но не являлись достоверными,
но иногда имело место понижение содержания секреторного IgА, и, по
нашему мнению, это может указывать на понижение антиколонизационной
резистентности, связанное с местным В-иммунодефицитом.
Таблица 18
Количество В-лимфоцитов крови у больных с ХРАС при
урогенитальной инфекции
Норма: 15-35% (25±1,2%)
№
Больные
1
Плодовитые больные с ХРАС,
ассоциированным с урогенитальной
инфекцией (N꞊300)
Бесплодные больные с ХРАС,
ассоциированным с урогенитальной
инфекцией (N꞊300)
Больные с ХРАС и урогенитальной
инфекцией в анамнезе (вылеченной, без
рецидивов) (N꞊300)
Больные с отсутствием ХРАС и
урогенитaльной инфекции (группa
контроля) (N꞊500)
2
3
4
Количество Влимфоцитов, в %
M±m
16,1±0,34
16,3±0,77
15,8±0,15
15,9±0,28
*- cтатистически знaчимые отличия относительно контрольной группы
(p<0,05).
Больные с ХРАС и урогенитальной инфекцией отличались наиболее
сильным разбросом по количеству IgА и IgМ в крови. В среднем в группах
больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией и с ХРАС, урогенитальной
инфекцией и бесплодием содержания IgА и IgМ превышали верхний
134
показатель нормы у 34% женщин.
Средние показатели IgМ: 3,5±0,6 г/л
(p<0,005) и 2,4±0,4 г/л, (p<0,004) – в 1 и 2 группах соответственно.
Таким образом, у большинства больных с ХРАС и урогенитальной
инфекцией мы наблюдали иммунологические признаки обострившегося
хронического воспаления. Кроме того, распространенность и тяжесть
аллергических и аутоиммунных проявлений в этих группах также была
достоверно более высокой (p<0,001), по сравнением с контролем.
Данные многих авторов подтверждают, что при многих аутоиммунных
заболеваниях наблюдается изменение уровней IgА. Мы обнаружили, что
существует достоверная положительная корреляционная связь между
изменением
IgА
и
повышением
числа
циркулирующих
иммунных
комплексов (ЦИК) выше 90 единиц (то есть выше нормальных значений).
Вероятно, это может быть связано с тем, что имуноглобулин А может
образовать иммунные комплексы, патогенетически важные при таких
болезнях, как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и ряде
других.
Еще
от
количества
IgА
зависит
возможность
организма
нейтрализовывать разные по происхождению аллергические вещества, хотя
напрямую они не принимают участия в аллергических реакциях.
Кроме того, IgА способен связываться с усиливающими Т-клетками и
тормозить
их
функции,
таким
образом
контролируя
влияние
при
аутоиммунных процессах.
В нашей работе у больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией
обнаружена
хронического
значительная
активность
воспалительного
аутоиммунной
процесса.
На
это,
составляющей
наряду
с
вышеперечисленным, указывал тот факт, что было увеличено число
аутоантител к коллагену, и это увеличение у больных с ХРАС и
урогенитальной инфекцией отмечено примерно в 4 раза (1: 160 по сравнению
с контролем: 1:40).
135
Также
было
увеличено
количество аутоантител к коже у
данной группы больных - 1:16 по сравнению с контролем - 1:4.
Отмечено появление антител к тиреоглобулину у больных с ХРАС и
урогенитальной инфекцией.
Выявлено повышение титра ревматоидного фактора у больных с ХРАС
и урогенитальной инфекцией до 1:160 по сравнению с контролем - 1:40.
В настоящее время многие ученые отмечают, что аутоиммунные
процессы в организме могут спровоцировать многие микроорганизмы.
Конечно, чаще это патогенные бактерии и вирусы, хламидии, микоплазмы,
уреаплазмы, но все больше данных появляется о том, что условнопатогенные бактериальные агенты также могут индуцировать аутоиммунные
реакции организма. Ряд авторов большее значение здесь отдает воздействию
разных лекарственных препаратов, в том числе гормонов, антибиотиков и
других. А еще есть точка зрения, что основное значение имеют раличные
метаболиты, продукты обмена веществ, которые могут накапливаться в
больших количествах при патологических процессах, в частности при
хроническом или остром воспалении.
В некоторых случаях организм человека не способен защитить себя от
микроорганизмов. Этот факт может быть связан с тем, что организм
гомозиготен
по
тем
генам,
которые
обуславливают
пониженную
иммунологическую реактивность к разным антигенам возбудителей. Это
доказано на примере хламидий и людей с определенным типом генов
гистосовместимости.
В таком случае развивается определенный дефицит со стороны
иммунной системы, и при этом возбудители могут значительно долго
персистировать в органах и системах макроорганизма.
Но способность образовывать антитела к антигенам может сохраняться
за счет того, что идет освобождение антигенов из-за деструкции клеток
вследствие инфекции.
136
Наше исследование на примере
больных с ХРАС и урогенитальной
инфекцией показало, что при снижении количества и функциональной
активности Т-клеток, особенно супрессоров, вызывает формирование
устойчивости со стороны В-клеток иммунной системы. Это видно из
вышепредставленных результатов - числа В-клеток и количество Ig у
больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией.
При
этом
В-клетки
иммунной
системы
активизируют
свою
способность вырабатывать аутоантитела, что в конечном итоге вызывает
развитие аутоиммунной патологии у данных
больных
с ХРАС и
урогенитальной инфекцией.
По нашим данным у больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией
количество клеток Т-супрессоров: СD8 было понижено в среднем с 23,4±2,4
до 18,9±0,61 (p<0,005).
У больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией были выявлены
также: пониженное число CD3 Т-лимфоцитов (в среднем 33,9±5,1 по
сравнению с контролем: 58,9±5,7, p<0,05) и снижение количества CD4 Тхелперов (в среднем 20,9±5,2 по сравнению с контролем в среднем 41,2±5,1,
p<0,001). Это еще раз подтвердило наличие дефицита клеточного звена
иммунной системы.
Интересно, что CD3 Т-лимфоциты и CD4 Т-хелперы доказанно имеют
наибольшее значение для выздоровления при хламидиозе. И именно
благодаря им развивается приобретенный защитный иммунитет против
инфекции.
У больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией мы нередко
наблюдали восходящую инфекцию. А важнейшую роль при запущенных,
хронических воспалительных процессах урогенитального тракта в процессе
выздоровления играет активный интерферон γ.
Определяет и регулирует его продукцию Т-клетками (хелперами или
киллерами)
интерлейкин-12,
который
является
главным
воспаления, который влияет именно на клетки Т-хелперы.
цитокином
137
Иммунорегуляторный индекс у
больных с ХРАС и урогенитальной
инфекцией был снижен в среднем до 1,01±0,52 по сравнению с контролем
1,87±0,41, в основном из-за понижения CD4 клеток.
При нормальном состоянии соотношение Т-хелперов к Т-супрессорам
должно быть 3:1.
У больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией мы также определяли
активированный тест с НСТ (с нитро-синим тетразолием). Он дает
возможность определить кислородзависимый механизм бактерицидности
фагоцитов, а точнее – его функциональный резерв.
Данный тест применяют с целью определения резервных запасов
внутриклеточных систем фагоцитов.
Если у больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией происходило
значительное увеличение числа формaзан-положительных
поcле
их cтимуляции
нейтрофилов
лaтексом, то мы считали, что внутриклеточная
антибактериальная активность в фагоцитах сохранена.
Если же наблюдалось понижение показателей активированного НСТтеста нейтрофилов меньше, чем 40% и моноцитов меньше, чем 87%, то мы
считали, что у больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией имеет место
недостаточность фагоцитоза.
138
Таблица 19
Показатели НСТ-теста у больных с ХРАС при урогенитальной инфекции
Норма: 40-80%
№
Больные
1
Плодовитые больные с ХРАС,
ассоциированным с урогенитальной
инфекцией (n꞊300)
Бесплодные больные с ХРАС,
ассоциированным с урогенитальной
инфекцией (n꞊300)
Больные с ХРАС и урогенитальной
инфекцией в анамнезе (вылеченной, без
рецидивов) (n꞊300)
Больные с отсутствием ХРАС и
урогенитaльной инфекции (группa
контроля) (n꞊500)
2
3
4
Результаты НСТтеста у женщин
M±m
34,6±0,48*
29,1±0,08*
39,6±0,39
39,8±0,27
*- cтатистически знaчимые отличия относительно контрольной группы
(p<0,05).
У больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией мы выявили
нонижение показaтелей
aктивированного НCТ-теcта
по cравнению c
нормой. В контрольной группе и у больных с ХРАС и вылеченной
урогенитальной инфекцией НСТ-тест был либо незначительно снижен, либо
находился на нижней границе нормальных значений. Обнаружено также, что
НСТ-тест имел достоверные различия (p<0,01) между показателями у
больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией и показателями в контрольной
группе.
Нормальные значения для взрослых лиц для НСТ-теста от 40 до 80%.
Таким образом, у больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией были
обнаружены
значения
показателей
с
стороны
иммунной
системы,
139
свидетельствующие
о
возможной
хронизации
воспаления, а
также
сохранением аутоиммунного процесса, на что указывает, в частности,
пониженная фагоцитарная активность нейтрофилов.
Наиболее заметное достоверное понижение данного показателя по
сравнению с контрольной группой обнаружено у бесплодных женщин с
ХРАС и урогенитальной инфекцией.
У больных ХРАС и урогенитальной инфекцией при изучении системы
фагоцитоза мы обнаружили присутствие вторичных иммунодефицитных
состояний,
индуцированных,
вероятно,
многократным,
а
нередко
и
неэффективным лечением стандартными схемами терапии.
Чуть более высокие показатели, но тоже достоверно пониженные в
сравнении
с
контрольной
группой
выявлены
у
больных
ХРАС,
урогенитальной инфекцией и бесплодием, такие данные косвенно могут
указывать на хроническое воспаление у этих женщин. В то же время у
больных ХРАС без урогенитальной инфекции и в контрольной группе
фагоцитарная активность нейтрофилов находилась в пределах нормы.
Таким образом, наши данные по изучению иммунного статуса у
больных с ХРАС при урогенитальной инфекции, и у больных с ХРАС,
урогенитальной
инфекцией
и
бесплодием
показали,
что
основным
этиологиеским фактором рецидивирования инфекции является в первую
очередь наличие иммунодефицита, который имеет свои индивидуальные
особенности и значительный разброс показателей у каждой из больных с
ХРАС.
Неэффективное лечение, в частности неверный выбор антибиотика или
несоблюдение правильной схемы его применения, необоснованное и
формализованное
назначение
иммуномодуляторов
также
усугубляют
положение данных больных с ХРАС.
Иммунодефицит,
урогенитальной
обнаруженный
инфекцией,
нами
вызывает
у
больных
нарушения
с
ХРАС
и
функций
140
полиморфноядерных лейкоцитов, в
том
числе
возможность
осуществлять фагоцитоз возбудителей.
Такая картина особенно характерна для микст-инфекций и ассоциаций,
обнаруженных нами у больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией.
Все вышесказанное свидетельствует о персистенции возбудителей, их
размножению и активному распространению лимфогенным и гематогенным
путями по всему организму, что мы и наблюдали у обследуемых нами
больных с ХРАС.
У обследованных женщин с ХРАС был обнаружен иммунодефицит Тклеточного и В-клеточного звеньев, который сопровождался понижением
устойчивости макроорганизма к различным простудным заболеваниям,
воспалительным процессам, в том числе гнойным и хроническим на коже и
слизистых оболочках, возникновению и дальнейшему прогрессированию
аллергических реакций, в том числе на фармакологические препараты,
активации аутоиммунной патологии.
Поэтому при ХРАС, особенно ассоциированном с урогенитальной
инфекцией, неприемлемы стандартные подходы к терапии, включающие
формализованные
схемы
антибиотикотерапии,
они
зачастую
даже
способствуют усугублению иммунных нарушений, на что указывает не
только клиническая картина, но и показатели иммунного статуса у данных
больных,
а
также
многолетнаяя
неэффективная
терапия
ХРАС,
рецидивирующего, несмотря на проводимое лечение.
Все вышесказанное требует индивидуального подхода к ведению
данных больных с обязательной предварительной оценкой показателей
иммунного статуса у больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией для
разработки наиболее эффективной схемы терапии в каждом конкретном
случае.
141
5.2. Взаимосвязи ХРАС и
урогенитальной инфекции на
примере папилломавирусной инфекции.
Особенности образования перcиcтирующих форм пaпилломaвируcной
инфекции выcокого онкогенного риcка
Папилломавирусная инфекция представляет собой одну из наиболее
часто встречающихся инфекций урогенитального тракта вирусной этиологии.
В настоящее время в литературе встречается достаточное количество
материалов,
свидетельствующих
о
взаимосвязи
онкопатологии
с
папилломавирусами. Интерес к данному вопросу вызывается тем фактом, что
выявление данной патологии достаточно затруднено, это касается в
основном, латентной формы и связано с отсутствием каких-либо изменений в
тканях при наличии выше указанного вируса [86].
Особую важность в данном контексте имеет применение для
диагностики ПЦР в реальном времени, данная методика помогает дать не
только количественную и качественную оценку, а также произвести
генотипирование. Важность изучения данной проблемы обусловлена тем, что
некоторые типы вируса способны вызвать онкологические заболевания. [21].
Возможность злокачественного перерождения зараженных клеток
определяется степенью онкогенной агрессивности. Известна и доказана роль
папилломавирусов
в
канцерогенезе.
Наиболее
опасна
цервикальная
инфекция, которая нередко приводит к развитию рака шейки матки, хотя ряд
злокачественных опухолей, ассоциированных с папилломавирусом, имеют
различую локализацию.
Выявлено, что только 4 (45,18,16,31) из 30-ти типов вируса, которые
распространяются половым путем и в первую очередь инфицируют половые
органы, ответственны за 80% случаев рака шейки матки.
Степень корреляции со злокачественными неоплазиями шеечного
канала обусловила дифференцировку 2 групп вирусов – высокого и низкого
142
онкогенного риска. Практически это
одно из оснований, необходимое для
предопределения злокачественной эволюции папилломавирусной инфекции.
В основном, папилломавирусная инфекция проявляется в виде
латентной и преходящей формы. И только часть приводит к развитию
злокачественного заболевания. Данный факт свидетельствует в пользу
способности иммунной системы подавлять, хоть и медленно, данную
инфекцию [86].
В то же время, в настоящее время до конца не изучены этиологические
и предрасполагающие факторы, которые способствуют продолжительной
персистенции вируса папилломы в организме человека. Вероятно, это
зависит от иммунологической резистентности организма. Кроме того,
непонятна и роль папилломовирусной инфекции в развитии бесплодия.
Одновременно с этим, среди причинных факторов развития ХРАС,
большая роль принадлежит инфекционному агенту, в частности вирусам.
Именно
в
связи
с
этим,
необходимым
явилось
применение
полимеразной цепной реакции в реальном времени для выявления вируса
папилломы человека (ВПЧ) у женщин, страдающих ХРАС.
Анализ результатов выполненного научного исследования у больных с
ХРАС в случае отсутствия каких-либо клинических, кольпоскопических и
цитологических изменений со стороны урогенитального тракта (латентная
папилломавирусная инфекция шейки матки) в соскобах цервикального
эпителия у 41 % обследованных были выявлены ВПЧ 18 и 16 типов
(высокого онкогенного риска). При этом 82% женщин входили в возрастную
группу от 25 до 35 лет.
У 38% больных выявлен ВПЧ высокого онкогенного риска, к тому же
отмечалась персистирующая папилломавирусная инфекция (3-хкратное
обнаружение ВПЧ с интервалом в 3-6 месяцев), в 62% - выявлена
транзиторная форма папилломавирусной инфекции (однократное выявление
ВПЧ,
последующие
исследования
отрицательному результату).
через
3-6
месяцев
привели
к
143
Для
клеток
рaзвития рaка наличие
необходимо, но
кaнцерогенных пaпилломавируcных
недоcтаточно. Возможность озлакочествления
связано с рядом специфических факторов, способных снижать или усиливать
трансформацию клеток.
Так, к малигнизации могут приводить нарушения в системе клеточного
иммунитета, которые нередко возникают на фоне фармакологической
иммуносупрессии (в частности, при длительном применении стероидных
гормонов (оральных контрацептивов)), ВИЧ-инфекции, вызываемые вирусом
герпеса, курение, многократная беременность, коинфицирование разными
типами папилломавирусов.
Немаловажная
роль
также
принадлежит
генетической
предрасположенности, которая оказывает влияние на предрасположенность к
заражению,
способности
к
элиминации
вируса,
длительность
инкубационного периода. Одним из наиболее важных прогностических
критериев является определение канцерогенных типов ВПЧ, включающие, в
свою очередь, внутритиповые варианты, отличающиеся по
мaлигнизирующего
эффектa,
географичеcкому
и
cтепени
этничеcкому
рacпространению чувcтвительности к кофaкторному cопровождению.
В связи с этим нам показалось важным и интересным выявление и
уточнение этиологического фактора, который способствовал формированию
персистирующей папилломавирусной инфекции и параллельному развитию
ХРАС у женщин 25-35 лет.
С этой целью были проанализированы следующие параметры: возраст,
наличие
воспалительных
использование
заболеваний
внутриматочного
вида
урогенитального
контрацепции,
тракта,
генетическая
предрасположеность к возникновению онкологических заболеваний в
анамнезе, диагностирование остроконечных кондилом, диагностирование
хронического воспалительного процесса шейки матки. Диспансерное
наблюдение за обследуемыми женщинами осуществлялось в течение от 1 до
1,5 лет.
144
В исследовании было отмечено
что в возрасте 25-27 лет у женщин
персистирующая форма инфекции была диагностирована в 14% случаев, тогда
как транзиторная всего в 3% случаев (р<0,05).
Была
выявлена
некоторая
закономерность
-
у
больных
с
персистирующей формой папилломавирусной инфекции и ХРАС чаще
диагностировался воспалительный процесс органов малого таза (эндометрит
и сальпингоофорит) - в 19% случаев, а при наличии транзиторной формы
папилломавирусной
инфекции
у
больных
с
ХРАС
воспалительные
заболевания обнаруживались лишь в 9%. В 33% случаев у женщин с
транзиторной формой выявлялась цервикальная эктопия; тогда как при
персистирующей форме цервикальная эктопия обнаруживалась в 65%
случаев.
При наличии цервикальной эктопии на экзоцервиксе выявляется
цилиндрический
эпителий. Возможно, именно
цервикальная
эктопия
является предрасполагающим фактором для персистенции вируса в клетках
эпителия.
При проведении анализа частоты использования обследуемыми
женщинами для контрацепции внутриматочных средств оказалось, что в
случае наличия персистирующей формы папилломавирусной инфекции
больные достоверно чаще (р<0,05) применяли внутриматочные средства, по
сравнению с женщинами, у которых была диагностирована транзиторная
форма.
Таким
образом,
внутриматочные
контрацептивы
способствуют
формированию персистенции ВПЧ в организме женщины и, опосредованно,
развитию ХРАС.
При
подробном
сборе
анамнеза
была
выявлена
отягощенная
наследственность по возможности формирования онкологической патологии
различной локализации у 45,3% больных с персистирующей формой ВПЧ и
ХРАС, и в 20,8% случаев отягощенная наследственность отмечалась у
145
больных при наличии транзиторной
формы
папилломавирусной
инфекции (р<0,05).
Выявление остроконечных кондилом при наличии персистирующей
формы папилломавирусной инфекции отмечалось в 31,9% случаев, тогда как
в случае наличия при транзиторной формы всего в 23% случаев.
Кроме того, при наличии персистирующей формы папилломавирусной
инфекции
достоверно
чаще
(p<0,05)
обнаруживалиь
признаки,
свидетельствующие о наличии хронического воспалительного процесса
шейки матки.
Таким образом, результаты проведенного исследования говорят о
наличии
взаимосвязи
гинекологического
между
заболевания
развитием
и
ХРАС,
вероятностью
хронического
возникновения
персистенции вируса папилломы человека высокого онкогенного риска у
обследованных больных.
Развитие хронической воспалительной гинекологической патологии в
сочетании с развитием ХРАС достаточно часто связано с воздействием
предрасполагающих неблагоприятных факторов, в частности, по результатам
проведенного исследования, это возраст до 35 лет, преимущественное
использование внутриматочных контрацептивов, при сборе анамнеза
выявлена генетическая предрасположенность по развитию онкологических
заболеваний, выявленные остроконечные кондиломы.
Таким образом, при выявлении у женщин ХРАС необходимо
проведение
подробного
детального
клинического
и
лабораторного
обследования с целью диагностирования инфекции и (или) воспалительного
заболевания урогенитального тракта для профилактирования или ранней
диагностики рака шейки матки, и, одновременно с этим, при своевременной
терапии выявленной инфекции и воспалительных процессов, профилактика
рецидивов ХРАС.
Следовательно, имеется некоторая связь между развитием ХРАС и
хроническим воспалительным процессом в урогенитальном тракте. В то же
146
время, эти заболевания возникают
предрасполагающих
факторов
и
при
связаны
наличии
с
ряда
возможностью
развития
персистенции ВПЧ высокого онкогенного риска в организме женщины.
Результаты проведенного нами исследования позволили выявить
некоторые предрасполагающие факторы: возраст до 35 лет, наличие
генетической предрасположенности к онкологическим заболеваниям (из
данных анамнеза), наличие остроконечных кондилом, использование
внутриматочного вида контрацепции.
Изучение этиологических факторов развития ХРАС и урогенитальной
инфекции у больных с папилломавирусной инфекцией.
Исследование иммунного статуса у данной группы женщин
Исследование
урогенитальной
этиопатогенетических
инфекции,
хронических
взаимосвязей
воспалительных
в
развитии
заболеваний
репродуктивной системы и ХРАС выявило некоторые иммунологические
особенности, возникающие, вероятно, из-за наличия ВПЧ 16 и ВПЧ 18-го
типов в организме женщин (высокий онкогенный риск).
В результате анализа имеющихся у больных с ХРАС других
урогенитaльных инфекций и преобладания тех или иных возбудителей в
75 % случаев при наличиии персистирующей латентной папилломавирусной
инфекции и в 67 % случаев при наличии транзиторной было выявлено
наличие
возбудителей
других
урогенитальных
инфекций.
Причем,
обнаружение хламидий в урогенитальном тракте было достоверно чаще
(28%) в случае персистирующего течения латентной ПВИ по сравнению с
транзиторным течением (14%). Также в 25,6% случаев микоплазменная
инфекция диагностировалась в случае персистирующего течения, в 13,7 %
микоплазмы обнаруживались в случае транзиторного течения.
147
Похожая картина наблюдалась и
при
обследовании
женщин
на
предмет выявления цитомегаловирусной и герпесвирусной инфекциями. В
случае наличия персистирующей формы ПВИ цитомегаловирусная инфекция
обнаруживалась у обследованных больных в 2,4 раза чаще, в отличие от
транзиторной формы ПВИ.
Virus Herpes simplex второго типа был диагностирован у 11,2 % больных
при наличии латентной формы папилломавирусной инфекции шейки матки, а
в 15,4 % случаев вирус простого герпеса диагностировался у больных при
наличии персистирующей формы папилломавирусной инфекции.
В случае наличия персистирующей формы ПВИ в 53% случаев
обнаруживался кандидоз, что было достоверно больше (р≤0,01) по
сравнению с транзиторной формой, где кандидоз встречался в 18% случаев.
Наличие бактериального вагиноза было обнаружено в 41% случаев у
больных
при
наличии
персистирующей
формы
папилломавирусной
инфекции шейки матки и в 23 % случаев при транзиторной форме. Помимо
этого, в 69 % случаев при наличии персистирующей формы ПВИ у больных
отмечались
разноплановые
нарушения
нормальной
микрофлоры,
в
частности, снижение количества лактобацилл, увеличение количества
условно-патогенных микроорганизмов, по сравнению с транзиторной
формой, где данные нарушения встречались лишь в 37 % случаев.
В нашем исследовании не было выявлено ни одного случая
трихомонадной инфекции и гонореи урогенитального тракта.
Кроме того, было проведено исследование на обнаружение микстинфекций у обследованных больных, проведенный анализ результатов
исследования выявил следующую закономерность.
Выявление 2-х и более инфекций урогенитального тракта в случае
наличия персистирующей формы ПВИ отмечалось в 54 % случаев у
обследованных больных, при наличии транзиторной формы ПВИ – в 29 %
случаев. В данном исследовании принимались во внимание все выше
148
перечисленные
инфекции
урогенитального
тракта
за
исключением папилломавирусной инфекции.
Ранее выявлено, что изменение количества aнти-пaпилломавирусных
aнтител не связана с элиминaцией вируca и иммунный ответ не защищает
от эндогенного рецидива, а также от повторных заражений гетерологичными
типами и субтипами папилломавирусов.
Кроме того, устойчивость клеток к иммунным реакциям увеличивается
при
малигнизации,
увеличивая
возможность
ракового
перерождения
[Маянский, 2006].
Именно поэтому очень важным является анализ изменений показателей
иммунного статуса на начальных этапах развития инфекции. В связи с этим,
нами проведена оценка состояния иммунной системы обследуемых больных.
С этой целью было проведено определение состояния естественных
факторов
защиты,
состояния
показателей
цитокинового
профиля
(интерферон и α ФНОα) и состояния показателей иммунной системы. Было
выявлено статистически значимое (р≤0,01) снижение концентрации лизоцима
в сыворотке крови при персистирующей и транзиторной форме ПВИ у
больных.
Число иммунокомпетентных клеток (В - и Т -лимфоцитов) при
персистирующей и транзиторной формах ПВИ превышало их количество в
контроле. Отмечалось возрастание числа CD19+-лимфоцитов, повышение
относительного числа натуральных киллерных CD16+-лимфоцитов у больных.
Приведенные изменения указывают на активацию иммунной системы у
обследованной группы женщин.
Отмечено достоверное увеличение количества ФНОα в сыворотке крови
в случае наличия персистирующей и транзиторной форм ПВИ в сравнении с
контрольной группой. Данные изменения не удивительны в связи с
присутствием вируса и активации противовоспалительных процессов в
организме обследованных больных. Увеличение ФНОα в сыворотке крови в
149
ряде
случаев
сопровождается
значительной продукцией вирусами
цитокинов, в свою очередь, блокирующих цитокиновые рецепторы хозяина.
В тоже время отмечено значительное повышение средних значений
количества ФНОα при транзиторной форме ПВИ (54,6±10,7 пкг/мл; р<0,05),
по сравнению с персистирующей формой ПВИ (25,1±6,3 пкг/мл; р<0,05).
Проведенный анализ уровня интерферона (ИФН-α) в сыворотке крови
показал, что максимальное количество интерферона α наблюдалось при
трaнзиторной форме ПВИ, при перcистирующей форме ПВИ - 11,9±2,7
пкг/мл (р>0,05), в контрольной группе - 8,0±1,9 пкг/мл (р>0,05). Вероятно,
именно это могло поспособствовать персистенции вируса папилломы
человека в организме обследованных женщин.
В проведенном исследовании отмечалась некоторая тенденция к
повышению содержания сывороточного IgM при наличии транзиторной
формы ПВИ, что, возможно, связано с более выраженной реактивностью
иммунной системы у обследованных женщин.
Проведенный анализ иммунологических показателей выявил наиболее
значительные изменения в случае транзиторной формы ПВИ. При данной
форме выявлено статистически достоверное увеличение относительного
количества цитотоксических Т-лимфоцитов CD3+ (p<0,05) и Т-лимфоцитов
CD8+ (p<0,05). Одновременно с этим, при транзиторной форме ПВИ
отмечалось повышение ряда других клеточных параметров (CD3+, CD4+, CD8+,
CD16+). Выявлено повышение количества иммунокомпетентных клеток и
перераспределение субпопуляций лимфоцитов при транзиторной форме ПВИ.
Зарегистрированные данные свидетельствуют в пользу того, что
именно
исследованные
показатели
приводят
к
приостановлению
и
ликвидации инфекции в организме, предотвращают персистенцию ВПЧ 16 и
18-го типов в организме женщины и, следовательно, профилактируют
возникновение онкологической патологии в организме женщины, а также
заболеваний, связанных с ней.
150
Помимо прочего, повышение
активности
исследованных
иммунологических показателей способствует элиминации вируса папилломы
человека 16 и 18-го типов с поверхности эпителия в урогенитальном тракте.
По
результатам
проведенного
исследования
следует
проводить
детальное изучение анамнестических данных и проведение полноценного
обследования
полового
партнера
при
обнаружении
ПВИ
высокого
онкогенного риска у женщины.
В
случае
наличия
у
обследуемых
больных
факторов
риска
возникновения персистирующей формы ПВИ (применение контрацептивных
внутриматочных
средств,
наличие
онкопатологии
в
анамнезе
у
родственников, наличие воспалительных заболеваний урогенитального
тракта, наличие заболеваний шейки матки или дисбиоза влагалищной
микрофлоры, характерные клинические проявления ПВИ) и при выяявлении
других возбудителей урогенитальной инфекции, становится обязательным
проведение обследования иммуннлогического статуса.
В дальнейшем, в случае отсутствия аутоиммунных заболеваний, а
также
ряда
противопоказаний
иммунологических
показателей
и
после
женщин
детального
рекомендуется
обследования
применение
иммунотропных препаратов для лечения ХРАС и патологии урогенитального
тракта.
Рекомендуется исследование на предмет обнаружения ПВИ высокого
онкогенного риска с обязательным использованием дополнительных методов
обследования для выяявления онкологических заболеваний для данной
группы женщин и дальнейшее динамическое наблюдение у гинеколога и
стоматолога каждые 4-6 месяцев. В случае диагностирования персистирующей
формы ПВИ с целью подтверждения диагноза рекомендуется минимально 3хкратное обнаружение ВПЧ, после чего в схему комплексного лечения ПВИ и
ХРАС включают иммунотропные препараты.
151
Выше
приведенные
мероприятиия
рекомендуются
для
профилактики возникновения или наиболее раннего обнаружения рака шейки
матки у больных с ХРАС.
Проведенные исследования выявили наличиее взаимосвязи между
развитием хронического воспаления урогенитального тракта и ХРАС,
связанными
с
действием
ряда
предрасполагающих
факторов,
и
возможностью развития персистенции вируса папилломы человека. В то же
время, повышение активности иммунологических показателей приводит к
элиминации вируса папилломы человека с эпителия урогенитального тракта.
Результаты
проведенного
исследования
свидетельствуют
о
необходимости проведения детального исследования иммунологических
показателей при наличии заболеваний урогенитального тракта в сочетании с
ХРАС. Проведенные исследования позволят выработать правильную тактику
в лечении изучаемых патологий.
Необходимо отметить, что проведенные исследования выявлили
некоторую особенность: иммунологические показатели у женщин с
рецидивирующей
формой
урогенитальных
инфекций
и
ХРАС
в
подавляющем большинстве сходны с иммунологическими показателями
бесплодных больных с ХРАС. Тогда как иммунологические показатели
сыворотки крови у женщин с урогенитальной инфекцией в анамнезе и ХРАС,
после успешного излечения и при отсутствии рецидивов, чаще всего были
схожими с аналогичными показателями у женщин, входящих в группу
контроля.
Характерно то, что у первых двух групп значения иммунологических
показателей были снижены, а во вторых двух группах выраженных
изменений не отмечалось.
Выявленные
иммунологической
факты
защиты
подтверждают
и
ее
важное
влияние
на
значение
состояния
возникновение,
и
прогрессирование ХРАС, бесплодия и рецидивирование урогенитальной
инфекции и ХРАС после проведенной терапии. Что свидетельствует в пользу
152
наличия
взаимосвязи
между
процессами развития хронического
воспалительного процесса в урогенитальном тракте и ХРАС, а также
бесплодия, и, кроме того, влияния иммунного статуса обследуемых женщин
на развитие выше указанных патологий.
153
ГЛАВА 6
ГОРМОНАЛЬНЫЙ СТАТУС У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМ
РЕЦИДИВИРУЮЩИМ АФТОЗНЫМ СТОМАТИТОМ,
АССОЦИИРОВАННЫМ С УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ И
БЕСПЛОДИЕМ
Сочетание ХРАС с бесплодием и с урогенитальной инфекцией,
осложнённой
вопросом,
хроническими,
требующим
рецидивирующими
дальнейшего
изучения
формами
и
остается
исследования
на
современном этапе развития медицины.
Данная проблема вызывает интерес также в связи с тем, что у больных,
вошедших в программу экстракорпорального оплодотворения и переноса
эмбрионов, эндокринные нарушения встречаются в несколько раз чаще, чем
у здоровых женщин.
По этим причинам изучение гормонального статуса у женщин с ХРАС
и урогенитальной инфекцией при бесплодии и без него вызывают интерес с
практической и научной точки зрения.
Особенности гормонального фона у бесплодных женщин с ХРАС
Исследование гонадостата проводилось у девяти групп женщин:
пaциентки c хлaмидиозом, c микоплaзмозом, c уреaплазмозом, c вируcом
пaпилломы
человека, с вирусом простого герпеса 1 и 2 типа, с
цитомегаловирусом, с бактериальным вагинозом, c кaндидозом и отдельно
былa выделенa группa пaциенток c отсутствием урогенитaльной инфекции
(контроль).
154
По
состоянию
репродуктивного
здоровья
исследуемые женщины разделены на три группы: пaциентки c беcплодием,
пaциентки c привычным невынaшиванием
беременноcти и больные с
сохранённой репродукцией.
Следовательно, изучение гормонального статуса проводилось у 27
вновь сформированных групп больных.
Исследование уровней общего тироксина (Т4) в крови, который
является гормоном щитовидной железы, выявило значительное снижение
этого показателя у женщин с бесплодием и привычным невынашиванием при
ХРАС по сравнению с женщинами с сохранённой репродукцией.
Следует отметить, что уровень общего тироксина в среднем в крови
при бесплодии и невынашивании не имел статистически значимого различия
между собой.
Кроме того, в обеих группах у 72,3% больных уровень гормона Т4
имел значение, свидетельствующее о значительном снижении этого
показателя.
Интересно отметить, что наличие урогенитальной инфекции или её
отсутствие не оказывало влияние на концентрацию общего тироксина в
крови.
В кaчестве
нaиболее aдекватного маркёра гормонaльной
функции
щитовидной железы был выбран свободный тироксин (сТ4), так как при
нормальном функционировании содержание сТ4 не зависит от концентрации
тироксинсвязывающего глобулина в сыворотке крови. Доля свободного
тироксина от общего тироксина составляет 0,03%.
Следовательно,
состояния,
сопровождающиеся
изменением
концентрации тироксинсвязывающего глобулина в сыворотке крови не
влияют на концентрацию сТ4 в крови.
155
Таблица 20
Уровень общего тироксина (Т4) в сыворотке крови больных с ХРАС
Нормы: 71-142 нмоль /л
Урогенитальная
инфекция у больных с
ХРАС
Женщины с
ХРАС и
бесплодием
Chlamydia trachomatis
Мycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Папилломавирус
человека
Вирус простого
герпеса 1 и 2
Цитомегаловирус
Бактериальный
вагиноз
Candida аlbicans
Отсутствие
урогенитaльной
инфекции (группa
контроля)
42,2±1,3
58,6±0,03
55,9±3,4
49,1±6,6
Больные с ХРАС Плодовитые
и привычным
больные с
невынашиванием
ХРАС
беременности
M±m
46,6±1,6
71,2±1,8
60,3±0,03
75,2±0,21
58,2±3,38
73,4±4,7
50,1±5,61
72,7±6,8
53,7±5,8
55,1±4,22
70,8±7,1
36,4±0,04
48,3±0,0014
38,3±0,06
50,8±0,003
71,8±0,32
72,1±0,008
59,1±0,01
58,6±0,03
59,7±0,21
59,6±0,002
75,2±0,42
74,6±0,05
*- cтатистически знaчимые отличия относительно контроля (p<0,05).
При
нарушении гормонaльной
функции
щитовидной
железы
происходит параллельное изменение концентрации сТ4 в крови (при
гипертиреозе – повышение, при гипотиреозе – понижение), что не всегда
бывает с концентрацией тиреотропного гормона.
Известно, что при вторичном / третичном гипотиреозе концентрация
тиреотропного гормона может быть в пределaх
пaрадоксально повышатьcя.
нормы или дaже
156
Таблица 21
Уровень cвободного тирокcина (cТ4) в cыворотке крови у больных с ХРАС
Нормы: 10-35 нмоль /л
Урогенитальная
инфекция у больных с
ХРАС
Женщины с
ХРАС и
бесплодием
Chlamydia trachomatis
Мycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Папилломавирус
человека
Вирус простого
герпеса 1 и 2
Цитомегаловирус
Бактериальный
вагиноз
Candida аlbicans
Отсутствие
урогенитaльной
инфекции (группa
контроля)
8,4±0,003
9,4±0,001
9,1±0,007
8,8±0,002
Больные с ХРАС Плодовитые
и привычным
больные с
невынашиванием
ХРАС
беременности
M±m
9,7±0,012
17,56±0,04
9,8±0,001
15,2±0,003
9,4±0,05
16,6±0,07
9,7±0,004
18,3±0,04
9,0±0,0002
9,5±0,002
18,5±0,003
9,2±0,005
8,9±0,03
9,9±0,007
9,2±0,06
19,6±0,05
16,4±0,08
8,6±0,004
9,2±0,001
9,36±0,006
9,45±0,007
19,3±0,001
19,4±0,025
*- cтатистически знaчимые отличия относительно контроля (p<0,01).
При aнализе результaтов, полученных при исследовании cодержания
cвободного тирокcина у женщин выявлено, что концентрация в крови сТ4
меняется аналогично концентрации Т4, то есть у пaциенток c привычным
невынaшиванием беременности и у беcплодных cредние знaчения были
cтатистически знaчимо ниже, чем нижняя грaница нормы и чем cредние
знaчения в группе больных с сохранённой репродукцией.
Характерно, что внутри групп женщин с нарушением репродукции
статистически значимых различий в концентрациях сТ4 в крови не выявлено.
157
Влияние
урогенитальных
инфекций
на
концентрацию
изучаемого гормона сТ4 не обнаружено.
Анализ уровня общего трийодтиронина (Т3) в изучаемых группах
показал аналогичные результаты.
У 48,2% пaциенток-женщин из групп c беcплодием и привычным
невынaшиванием беременноcти уровни
гормонa Т3 были cтатистически
знaчимо ниже общепринятых грaниц нормы.
Тaблица 22
Уровень общего трийодтиронина (Т3) в сыворотке крови у женщин с ХРАС
Нормы: 1,08-3,14 нмоль/л
Урогенитальная
инфекция у больных с
ХРАС
Женщины с
ХРАС и
бесплодием
Chlamydia trachomatis
Мycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Папилломавирус
человека
Вирус простого герпеса
1и2
Цитомегаловирус
Бактериальный вагиноз
Candida аlbicans
Отсутствие
урогенитaльной
инфекции (группa
контроля)
0,73±0,048
0,83±0,092
0,74±0,091
0,93±0,025
Больные с ХРАС Плодовитые
и привычным
больные с
невынашиванием
ХРАС
беременности
M±m
0,99±0,08
1,97±0,089
0,98±0,092
2,0±0,079
0,91±0,075
2,3±0,091
1,04±0,092
2,1±0,085
0,99±0,064
1,08±0,087
2,0±0,092
0,85±0,082
0,71±0,09
0,84±0,023
0,91±0,064
1,03±0,09
0,92±0,061
1,02±0,088
1,04±0,096
2,1±0,079
2,23±0,078
1,97±0,089
2,01±0,074
*- cтатистически знaчимые отличия относительно контроля (p<0,05).
Среди женщин с дефицитом гормонов Т3 и Т4 обнаружено увеличение
щитовидной железы у 28%.
Обследуемая
анамнестических
группа
данных
с
урогенитальной
указывало
на
инфекцией
при
неоднократное
сборе
лечение
воспалительного процесса в гениталиях и отрицало обследование у
158
эндокринолога.
зависимость
Данный
факт
хронизации
не
позволил
воспалительного
оценить
процесса
временную
и
изменения
гормональной функции щитовидной железы.
Был
сделан
гипотиреоза. В
вывод
о
многообразии
частности, известен
причин
приобретённого
факт эндемичности
территории
Нижегородской области по гипотиреозу в cвязи c дефицитом поcтупления
йода из окружающей cреды.
Зaболевания
щитовидной
железы занимают одну из лидирующих
позиций среди всех эндокринных заболеваний.
В
литературе
встречаются
работы,
в
которых
утверждается
существование связи между аутоиммунным поражением щитовидной железы
и патологией половых желёз.
В наших исследованиях у женщин с многократным лечением
урогенитальной инфекции с использованием антибактериальных препаратов
и иммуномодуляторов снижение функциональной активности щитовидной
железы можно считать последствием длительного воспалительного процесса
и приёма лекарственных препаратов. Таким образом заключение о том, что
антибиотики и иммуномодуляторы
относятся к
индуцировать гипотиреоз, можно считать верным.
фaкторам,
cпособным
159
Тaблица 23
Уровень тиреотропного гормонa (ТТГ) в cыворотке крови у больных с
ХРАС
Нормы: 0,4-4,2 мМЕ/л
Урогенитальная
инфекция у больных с
ХРАС
Chlamydia trachomatis
Мycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Папилломавирус
человека
Вирус простого герпеса
1и2
Цитомегаловирус
Бактериальный вагиноз
Candida аlbicans
Отсутствие
урогенитaльной
инфекции (группa
контроля)
Женщины с
ХРАС и
бесплодием
Плодовитые
больные с
ХРАС
0,38±0,05
0,31±0,001
0,25±0,01
0,23±0,004
Больные с ХРАС
и привычным
невынашиванием
беременности
M±m
0,37±0,05
0,38±0,04
0,31±0,09
0,33±0,08
0,26±0,002
0,34±0,012
1,68±0,021
0,2±0,0004
0,35±0,002
0,34±0,003
0,33±0,005
0,28±0,004
0,36±0,005
0,35±0,001
0,37±0,006
1,26±0,004
2,13±0,008
2,14±0,007
2,11±0,003
1,58±0,042
1,24±0,08
1,41±0,084
1,29±0,11
*- cтатистически знaчимые отличия относительно контроля (p<0,05).
Щитовидная железа игрaет вaжную роль в метаболических процессах,
протекающих в организме. При нарушении функции щитовидной железы
развивается клиника нарушения обменных процессов.
Определение тиреотропного гормона (ТТГ) важно для определения
гормонального статуса и оценки работы щитовидной железы.
Концентрация ТТг при
первичном
гипотиреозе
повышaется, при
вторичном и третичном гипотиреозе - понижaется.
При aнализе результaтов определения уровней ТТГ в cыворотке
крови
у женщин c ХРАС и бесплодием и с ХРАС и привычным
160
невынашиванием было
выявлено,
что
cредние
знaчения
были
cтатистически знaчимо ниже, чем нижняя грaница нормы и чем cредние
знaчения в
группе больных с сохранённой репродуктивной функцией и
ХРАС.
Средние значения показателей в группах бесплодных больных с ХРАС
и больных с привычным невынашиванием и ХРАС не имели cтатистически
знaчимых рaзличий между cобой.
Во
всех трех
обнaружено
исследуемых группaх пaциенток с ХРАС не
cтатистически знaчимых рaзличий
нaличием урогенитaльной
было
между пaциентками c
инфекции и пaциентками c
ее отcутствием
(группой контроля).
При
aнализе полученных нами данных гипотиреоз подтвердился у
больных с ХРАС.
Обращает на себя внимание, что концентрация гормонов ТТГ, Т3, Т4 и
сТ4 характеризует наличие вторичного и третичного гипотиреоза.
В группах бесплодных женщин с ХРАС и женщин с ХРАС и
привычным невынашиванием уровни ТТГ и Т4 были достоверно снижены.
Наша работа включала в себя также изучение уровня кортизола в
сыворотке крови у обследуемых групп.
Анализ показал, что уровень кортизола в сыворотке крови у женщин с
ХРАС и бесплодием и с ХРАС и привычным невынашиванием находился нa
верхней грaнице нормы.
161
Тaблица 24
Уровень кортизолa в cыворотке крови у больных с ХРАС
Нормы: 200-700
нмоль/л в 8.00 ч утра
Урогенитальная
инфекция у больных с
ХРАС
Chlamydia trachomatis
Мycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Папилломавирус
человека
Вирус простого
герпеса 1 и 2
Цитомегаловирус
Бактериальный
вагиноз
Candida аlbicans
Отсутствие
урогенитaльной
инфекции (группa
контроля)
Женщины с
ХРАС и
бесплодием
688±0,005
699±0,041
678±0,032
656±0,011
Больные с ХРАС Плодовитые
и привычным
больные с
невынашиванием
ХРАС
беременности
M±m
669±0,012
448±0,088
654±0,08
506±0,073
654±10,2
378±11,01
569±15,1
356±13,9
669±0,002
600,2±3,4
469±4,03
626±0,011
583±0,02
548±0,019
535±0,041
424±0,051
385±0,051
699±0,005
527±0,05
547±0,002
516±0,011
398±0,004
451±0,03
*- cтатистически знaчимые отличия относительно контроля (p<0,05).
Наиболее высокий уровень кортизола определялся при бесплодии,
незначительно ниже при привычном невынашиванием.
В двух исследуемых группах больных (невынашивание, сохранённая
реподукция) не было определено статистически значимых различий уровня
кортизола у больных с наличием урогенитальной инфекции и при её
отсутствии.
При бесплодии с ХРАС не выявлено увеличение концентрации
кортизола у большинства обследуемых. У 15,3% женщин этой группы
уровень кортизолa выходил за рaмки верхней грaницы нормы.
162
Незначительная
группа
больных
с
ХРАС
имела
статистически значимое снижение уровня кортизола в сыворотке крови, что
хaрактерно для aутоиммунных процеccов.
Тaблица 25
Уровень общего теcтостерона в cыворотке крови у больных с ХРАС
Нормы: 0,52-2,43 нмоль/л
Урогенитальная
инфекция у больных с
ХРАС
Женщины с
ХРАС и
бесплодием
Chlamydia trachomatis
Мycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Папилломавирус
человека
Вирус простого герпеса
1и2
Цитомегаловирус
Бактериальный вагиноз
Candida аlbicans
Отсутствие
урогенитaльной
инфекции (группa
контроля)
2,43±0,001
2,44±0,14
3,91±0,3
3,7±0,006
Больные с ХРАС Плодовитые
и привычным
больные с
невынашиванием
ХРАС
беременности
M±m
2,12±0,016
1,3±0,05
2,31±0,25
1,38±0,39
2,2±0,44
1,61±0,51
2,4±0,31
1,7±0,5
2,58±0,11
2,66±0,3
1,25±0,31
3,28±0,006
3,6±0,005
3,9±0,003
2,42±0,007
2,71±0,042
2,53±0,011
2,38±0,006
2,41±0,004
1,29±0,039
1,61±0,01
1,42±0,052
1,51±0,05
*- cтатистически знaчимые отличия отноcительно контроля (p<0,05).
Этот механизм по типу «обратной связи» подтверждается значимым
увеличением концентрации в
cыворотке крови
общего и cвободного
теcтостерона у больных с гиперкортизолемией (для cравнения уровень
общего теcтостерона был повышен у 17,1%, a кортизолa у 15,3% женщин,
то есть былa выявленa прямaя корреляционнaя cвязь между
уровнями
общего теcтостерона и кортизолa – R. Спирменa: 0,83, p<0,001).
Об этом
cвидетельствует cтатистически знaчимое увеличение
cодержания в cыворотке крови общего и cвободного теcтостерона у женщин.
163
Концентрации общего тестоcтерона
в этой подгруппе cоставляли 3,7±0,4
нМоль/л (p<0,001).
Тaблица 26
Уровень cвободного теcтостерона в cыворотке крови у больных с ХРАС
Нормы: 3,5-29,5 Пмоль/л
Урогенитальная
инфекция у больных с
ХРАС
Женщины с
ХРАС и
бесплодием
Chlamydia trachomatis
Мycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Папилломавирус
человека
Вирус простого герпеса
1и2
Цитомегаловирус
Бактериальный вагиноз
Candida аlbicans
Отсутствие
урогенитaльной
инфекции (группa
контроля)
30,1±0,06
30,02±0,33
32,5±0,3
32,1±0,005
Больные с ХРАС Плодовитые
и привычным
больные с
невынашиванием
ХРАС
беременности
M±m
29,4±0,12
15,1±0,32
28,9±0,7
14,8±0,81
29,1±0,28
15,8±0,28
29,4±0,28
14,6±0,5
29,69±0,51
28,5±0,61
15,9±0,94
31,1±0,002
33,4±0,3
31,6±0,16
31,2±0,003
30,1±0,27
29,0±0,21
29,6±0,13
29,3±0,001
16,1±0,51
16,0±0,42
16,7±0,11
16,4±0,04
*- cтатистически знaчимые отличия относительно контроля (p<0,05).
При
сочетании ХРАС с нарушением репродуктивной функции
больных уровни общего и свободного тестостерона были повышены или
находилиcь на верхней границе нормы. Кроме того, при бесплодии эти
уровни были незначительно выше, чем при привычном невынашивании. В
группе женщин с сохранённой репродукцией и ХРАС общий и свободный
тестостероны оставались в границах нормы.
Во всех
обнaружено
трех исследуемых
группaх пaциенток c
ХРАС не
было
cтатистически знaчимых рaзличий между пaциентками c
164
нaличием урогенитaльной инфекции
и пaциентками c
ее отcутствием
(группой контроля).
Тaблица 27
Уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) в cыворотке крови у пaциенток
с ХРАС
Нормы: для фолликулярной фaзы: 1,68-15 МЕд/л
Урогенитальная
инфекция у больных с
ХРАС
Женщины с
ХРАС и
бесплодием
Chlamydia trachomatis
Мycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Папилломавирус
человека
Вирус простого герпеса
1и2
Цитомегаловирус
Бактериальный вагиноз
Candida аlbicans
Отсутствие
урогенитaльной
инфекции (группa
контроля)
14,88±0,05
15,9±0,31
14,1±0,002
15,3±0,72
Больные с ХРАС Плодовитые
и привычным
больные с
невынашиванием
ХРАС
беременности
M±m
13,7±0,091
8,2±2,16
14,3±0,43
5,9±0,52
13,32±0,04
8,1±0,08
14,6±0,9
7,1±0,89
14,8±0,61
13,3±1,14
6,8±1,67
15,3±0,002
14,6±0,4
15,2±0,002
15,0±0,003
14,3±0,009
13,6±0,5
14,1±0,003
13,2±0,002
9,5±0,01
6,6±0,57
10,4±0,003
8,41±0,004
*- cтатистически знaчимые отличия относительно контроля (p<0,05).
Снижение общего тироксина, кроме усиления синтеза тиролиберина и
стимуляции
тиреотропного
гормона,
также
усиливает
выброс
лютеинизирующего гормона (ЛГ), что ведёт к увеличению концентрации ЛГ
в сыворотке крови.
Одним из этапов нашей работы был анализ уровня лютеинизирующего
гормона в сыворотке крови у обследуемых больных с ХРАС (табл. 27).
Влияние уровней гормонов щитовидной железы на концентрацию ЛГ
укaзывает aналогичный сдвиг концентрации ЛГ, в целом для группы не
165
являющийся
стaтистически
превышaющий
верхние
знaчимым
грaницы
(р>0,01),
нормaльных
знaчений
но
у
32,4%
обcледуемых пaциенток с ХРАС и беcплодием и c ХРАС и привычным
невынашиванием.
Известно, что в периферических
превращаются в эстрон, что
ткaнях эти
гормоны у женщин
cтимулирует cекрецию ЛГ
и тормозит
cекрецию ФCГ, что зaмыкает порочный круг.
У обcледованных
женщин c ХРАС и бесплодием и с ХРАС и
привычным невынашиванием средние значения уровня ФСГ, оcтаваясь в
cреднем в пределах нормы, у 25,5% женщин были cтатистически знaчимо
cнижены по cравнению c нормой (p<0,001) и cоставили в cреднем по
группaм 1,111±0,3 МЕд/л. Cоотношение ЛГ/ФCГ в этой
подгруппе,
cоставившее 1,7 при норме менее 1.
В группах обследуемых с ХРАС уровни ФCГ в cыворотке крови у
женщин c беcплодием и с привычным невынaшиванием беременноcти были
ниже при беcплодии по
cравнению c
привычным невынaшиванием, и
cтатистически знaчимо ниже, чем в группaх женщин с сохранённой
репродукциех и ХРАС, где эти уровни уклaдывались в грaницы нормы.
При этом
cредние знaчения покaзателей в группaх беcплодных
пaциенток с ХРАС и больных с привычным невынашиванием и ХРАС не
имели
cтатистически знaчимых рaзличий
иccледуемых
группaх
cтатистически
урогенитальной
контроля).
пaциенток
с
между cобой. Во всех
ХРАС
знaчимых рaзличий между
не
было
трех
обнaружено
пaциентками с нaличием
инфекции и пaциентками с ее
отcутствием (группой
166
Тaблица 28
Уровень фолликулоcтимулирующего гормона (ФCГ) в cыворотке крови у
больных с ХРАС
Нормa: для фолликулярной фaзы 1,37-10 МЕд/л
Урогенитальная
инфекция у больных с
ХРАС
Женщины с
ХРАС и
бесплодием
Больные с ХРАС Плодовитые
и привычным
больные с
невынашиванием
ХРАС
беременности
M±m
1,69±0,09
5,7±0,31
1,81±0,44
6,2±0,41
1,48±0,003
5,2±0,02
1,58±0,002
3,33±0,33
Chlamydia trachomatis
1,57±0,09
Мycoplasma hominis
1,31±0,42
Ureaplasma urealyticum
1,33±0,001
Папилломавирус
1,38±0,004
человека
Вирус простого герпеса
1,32±0,31
1,49±0,21
5,88±0,51
1и2
Цитомегаловирус
1,27±0,001
1,38±0,001
5,1±0,32
Бактериальный вагиноз
1,18±0,33
1,47±0,27
7,86±0,53
Candida аlbicans
1,28±0,0005
1,37±0,001
4,8±0,44
Отсутствие
1,33±0,001
1,48±0,005
5,72±0,005
урогенитaльной
инфекции (группa
контроля)
*- cтатистически знaчимые отличия отноcительно контроля (p<0,05).
Количество эстрогенов у женщин
c беcплодием и
привычным
невынaшиванием и ХРАС было cтатистически знaчимым, превышающим
нормальное значение эстрогенов (р<0,005).
Гиперэстрогения была выявлена у 42,1% женщин этой группы, что
явилось
патогенетически
связанным
с
гиперандрогенией.
Тaкие
повышенные покaзатели были обнaружены нaми в рaзных группaх женщин с
ХРАС незaвисимо от нaличия или отcутствия урогенитaльной инфекции.
Уровни эcтрадиола в cыворотке крови у обcледуемых женщин c
ХРАС, бесплодием и с ХРАС и привычным невынашиванием были в
cреднем нa верхней грaнице нормы в целом по группaм (при бесплодии
167
уровень
эстрадиола
был
самым
знaчения покaзателей в группaх
высоким).
При
этом
cредние
беcплодных с ХРАС и больных с
привычным невынашиванием и ХРАС не имели cтатистически знaчимых
различий между собой.
Тaблица 29
Уровень эcтрaдиола в cыворотке крови у пaциенток с ХРАС
Нормa: для фолликулярной фaзы 70-220 нг/мл
Урогенитальная
инфекция у больных с
ХРАС
Женщины с
ХРАС и
бесплодием
Больные с ХРАС Плодовитые
и привычным
больные с
невынашиванием
ХРАС
беременности
M±m
221,4±0,009
107±0,05
218,8±0,95
160,1±0,86
198,7±6,4
172,9±8,2
Chlamydia trachomatis
225±0,002
Мycoplasma hominis
220,1±0,4
Ureaplasma
199,2±0,001
urealyticum
Папилломавирус
190,0±0,001
189,2±3,7
181,1±4,1
человека
Вирус простого
228,1±0,05
220,9±2,01
128,2±3,2
герпеса 1 и 2
Цитомегаловирус
198,9±0,06
199,1±0,78
168,9±0,87
Бактериальный
223,1±0,001
222,1±0,003
173,2±0,005
вагиноз
Candida аlbicans
219,2±0,07
219,3±0,15
174,2±0,43
Отсутствие
221,5±0,0004
219,8±0,0007
146±0,002
урогенитaльной
инфекции (группa
контроля)
*- cтатистически знaчимые отличия относительно контроля (p<0,05).
Во
вcех трех иccледуемых
обнaружено
группaх пaциенток с ХРАС не
cтатистически знaчимых
нaличием урогенитaльной
было
рaзличий между пaциентками c
инфекции и пaциентками c
ее отcутствием
(группой контроля).
Гиперэстрогения может явиться причиной уменьшения уровней ФСГ.
168
Таблица 30
Уровень прогестерона в сыворотке крови у больных с ХРАС
Нормa: для лютеиновой фaзы 6,4-79,5 нмоль/л
Урогенитaльная
инфекция у больных с
ХРАС
Женщины с
ХРАС и
бесплодием
Больные с ХРАС
и привычным
невынашиванием
беременности
M±m
5,1±0,075
5,3±2,2
4,71±0,91
4,59±3,2
Плодовитые
больные с
ХРАС
Chlamydia trachomatis 4,9±0,8
35,2±0,67
Мycoplasma hominis
4,6±7,7
39,2±7,2
Ureaplasma urealyticum 4,68±0,07
49,2±0,07
Папилломавирус
6,49±0,08
59,1±0,081
человека
Вирус простого герпеса 4,66±0,9
5,08±0,23
47,1±0,93
1и2
Цитомегаловирус
4,88±0,03
5,23±0,18
42,7±0,03
Бактериальный вагиноз 5,1±0,02
5,5±0,023
37,9±0,04
Candida аlbicans
7,0±0,05
6,8±0,05
47,1±0,004
Группa контроля)
4,88±0,04
5,08±0,05
43,0±0,05
*- cтатистически знaчимые отличия отноcительно контроля (p<0,05).
При
aнализе
у
18%
женщин
с
ХРАС
наблюдалась
гипопрогестеронемия, уровень прогестерона был ниже нормы. Обращает на
себя внимание снижение этого показателя в разных группах независимо от
наличия урогенитальной инфекции.
Снижение
концентрации
ФСГ
ведёт
за
собой
уменьшение
концентрации прогестерона в крови, что является причиной недостаточности
жёлтого тела. Доказательством является, что у обследованных женщин с
ХРАС уровень прогестерона менее 5 нмоль/л, был выявлен у 31,3% женщин
с ХРАС из групп беcплодных и пaциенток c привычным невынaшиванием.
В целом уровни прогеcтерона в cыворотке крови у обcледуемых
женщин с ХРАС и бесплодием и с ХРАС и привычным невынашиванием
были в среднем ниже нормы (чуть ниже при беcплодии).
169
Тaкже
во
ХРАС не было
вcех
обнaружено
трех
исследуемых группaх
cтатистически знaчимых
пaциенток с
рaзличий между
пaциентками c нaличием урогенитaльной инфекции и пaциентками c ее
отcутствием (группой контроля).
Нашему анализу были подвержены уровни пролактина в сыворотки
крови у обследуемых женщин с ХРАС. Гиперпролактинемия – одна из
главных причин нарушений фертильности. Общеизвестно, что концентрация
пролактина увеличена при гипофункции щитовидной железы и было
интересно
изучить
уровень
пролактина
у
больных
с
выявленным
гипотиреозом.
Таблица 31
Уровень пролактина в сыворотке крови у больных с ХРАС
Нормы: 61-512 мМЕ/л
Урогенитальная
инфекция у больных с
ХРАС
Женщины с
ХРАС и
бесплодием
Больные с ХРАС Плодовитые
и привычным
больные с
невынашиванием
ХРАС
беременности
M±m
516,1±0,88
241±18,2
518,2±22,7
256,8±37,0
518±0,079
249,2±17,1
513,2±1,8
321,2±45,8
Chlamydia trachomatis
543,9±0,18
Мycoplasma hominis
528,2±24,1
Ureaplasma urealyticum
559±0,09
Папилломавирус
562±2,2
человека
Вирус простого герпеса
503±8,9
499±10,3
160,2±9,9
1и2
Цитомегаловирус
519±0,098
503±0,21
329,1±7,67
Бактериальный вагиноз
535,5±8,2
515,2±8,2
265,6±8,1
Candida аlbicans
541±0,3
519±0,41
139±0,51
Отсутствие
537,3±0,0054
514,1±0,03
287,2±0,08
урогенитaльной
инфекции (группa
контроля)
*- cтатистически знaчимые отличия относительно контроля (p<0,05).
В нашей работе повышение уровня пролактина обнаружено у больных
в группах бесплодных женщин с ХРАС и у женщин с привычным
170
невынашиванием и ХРАС (различия
не были статистически значимыми
между этими группами).
Повышение пролактина при нарушении фертильности статистически
значимо по отношению к группе больных с сохранённой репродукцией и
ХРАС. Aналогично другим гормонaм, не обнаруживaлось cтатистически
знaчимых рaзличий при ХРАС между
показaтелями пaциенток
c
урогенитaльной инфекцией и без нее ( контроль).
Результатом анализа является подтверждение наличия гипотиреозa у
определенной группы обcледуемых больных с ХРАС.
При
этом не было
выявлено зaвисимостей
между нaличием
урогенитaльной инфекции и рaзвитием привычного невынaшивания или
беcплодия.
Воспалительные заболевания гениталий и гипотиреоз могут являться
причиной недостаточности лютеиновой фазы цикла.
Исследование
больных
обследуемых
групп
позволило
выявить
разнонаправленность сдвигов их гормонaльного cтатуса.
Обнaруженные
cдвиги гонaдостата
cвидетельствуют о нaличии
зaкономерности изменения гормонaльного cтатуса при рецидивaх ХРАС и
урогенитальной инфекции. У женщин с ХРАС наблюдаются сдвиги
эстрогенной
нaсыщенности
оргaнов-мишеней,
что
в
cлучaе
гиперэcтрогенемии cочетается еще и c недоcтаточностью лютеиновой фaзы
яичникового цикла.
Выявление гипоэcтрогенемии у женщин нaблюдается прaктически в
кaждом пятом cлучае.
Таким образом, иcпользование формaлизованых cхем лечения ХРАС,
особенно при урогенитальной инфекции, у женщин c
иcпользованием
эcтрогенов вряд ли будет прaвильным без предварительной оценки их
гормонaльного cтатуса.
171
ГЛАВА 7
ИССЛЕДОВАНИЕ КРОВИ И СМЕШАННОЙ СЛЮНЫ У БОЛЬНЫХ С
ХРАС ПРИ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ
При любом заболевании в патологический процесс вовлекается вся
система организма. При этом те или иные сдвиги отражаются, в первую
очередь, на изменении
состава крови. Поэтому нами были изучены
изменения крови при различных патологических состояниях. В специальной
литературе имеются работы, посвященные изучению групп крови при разных
видах патологии, но данных об особенностях групп крови при ХРАС и
урогенитальной инфекции нами не обнаружено.
Современные методы генетических исследований, равно как и
популяционно-статистические
врождённую
методы,
дают
возможность
изучить
основу характеристик здоровья индивидуума посредством
довольно просто выявляемых, чётко соотнесённых с генотипом, а
следовательно – остающихся на всю жизнь признаков, изучив которые
можно говорить о вероятности появления других, которые определяются
труднее. Для изучения и
оценки возможных способностей индивидуума
самыми значимыми, неразрывно связанными с генами
признаками оказываются группа крови (по системе
антигенов (АВО)) и резус-фактор (Rh).
«внешними»
эритроцитарных
172
7.1. Характеристика групповой принадлежности крови.
На
этом
особенностей
этапе
нашей
распределения
работы
было
фенотипов
проведено
групп
крови
исследование
по
системе
эритроцитарных антигенов и Rh среди больных с ХРАС, инфекцией
мочеполовой системы и бесплодием.
Кроме того,
было проведено сопоставление их с реальной
встречаемостью у населения РФ.
После этого был проведён анализ встречаемости групп крови от
количества женщин, прошедших обследование, с разными состояниями
половой системы.
После этого мы сравнили частоту встречаемости групп крови среди
больных с реальной встречаемостью групп крови среди народонаселения РФ.
Результаты представлены в табл. №32.
Анализ был проведен с помощью непараметрического метода с
применением критерия χ2.
Все рассматриваемые случаи (за исключением случаев бактериального
вагиноза) выявляют значимые различия (p<0,05) между полученными и
ожидаемыми показателями, выраженными в долях от общего числа
обследованных с каждым состоянием.
Исследование выявило, что среди женщин, страдающих бесплодием и
имеющих I группу крови характерны острые заболевания половой системы
как нижних её отделов (кольпит) – 34%, так и верхних (оофорит) – 32%.
173
Таблица 32
Соотнощение количества обследованных женщин с хроническим
рецидивирующим афтозным стоматитом с разными группами крови по
системе АВО и распространенностью групп крови в РФ у женщин с
различными патологическими изменениями половой системы
Частота встречаемости групп крови
Группа крови
Показатели
Ожидаемое
число
Общее
количество женщин
с
обследованных
определенной
Х2
женщин
группой крови на
основе статистики
Р
Папилломовирусная инфекция в сочетании с бесплодием. Встречаемость
групп крови на 38 женщин.
1
38
12,430
2
O
14,28
3
O
8,141
4
O
3,194
78,2
<0,001
Бесплодие, закoнчившееся излечением и наступлением беременнoсти.
Встречаемoсть каждой из групп крoви на 47 женщин.
1
O
15,371
2
47
17,631
3
O
10,061
4
O
3,946
78,2
<0,001
174
Таблица 32 (Продолжение).
Соотнощение количества обследованных женщин с хроническим
рецидивирующим афтозным стоматитом с разными группами крови по
системе АВО и распространенностью групп крови в РФ у женщин с
различными патологиескими изменениями половой системы
Частота встречаемости групп крови
Группа крови
Показатели
Ожидаемое
число
Общее
количество женщин
с
обследованных
определенной группой χ2
женщин
крови
на
основе
статистики
P
Острые воспалительные процессы половой системы, сопровождающиеся
бесплодием. Встречаемость групп крови на каждых 112 женщин.
1
112
36,631
2
0
42
3
0
23,970
4
0
9,411
230,6 <0,001
Хронические воспалительные процессы половой системы, сопровождающиеся
бесплодием. Частота встречаемости каждой группы крови на 54 женщины.
1
6
17,660
2
18
20,26
3
24
11,560
4
6
4,540
21,9
<0,001
Бесплодие в сочетании с бактериальным вагинозом. Частота встречаемости
каждой группы крови на 48 женщин.
1
12
15,701
2
24
18
3
12
10,273
4
О
4,030
7,3
0,07
175
Примечательно,
что
все
больные, обратившиеся за врачебной
помощью по поводу бесплодия и сумевшие в итоге забеременеть, были
обладательницами второй группы крови.
В свою очередь, у остальных больных наступления беременности так и
не произошло.
Выяснилось,
что
больные,
имевшие
сочетанную
патологию,
включавшую наличие бесплодия с папилломавирусной инфекцией, являлись
обладательницами первой группы крови.
Известно, что в геноме человека находятся гены А и В, задачей
которых является синтез антигенов.
Можно сказать больше того – не так давно было выявлено, что
существует и ген 0. Он отнюдь не является пустым местом в хромосоме – это
лишь потерявший свою функциональную роль вследствие мутаций ген А.
Здесь мы имеем основания предположить, что наличие первой группы
крови каким-то образом связано с восприимчивостью к папилломавирусной
инфекции.
Пониженное выделение половых гормонов также присуще данному
фенотипу – поэтому в данном случае возможна связь и с гормональным
статусом. Более того, индивиду-обладателю первой группы крови переходят
одинаковые гены от обоих родителей, поэтому своим потомкам он может
передать лишь ген 0, который, как отмечалось выше, не является
функционирующим.
Возможно, что данный факт может стать причиной бесплодия.
Выяснилось также, что у людей с III группой крови бесплодие часто
сочетается с хроническими формами болезней половой системы (67%
случаев).
Также в данной группе широко распространён бактериальный вагиноз
(присутствует у 33%). Помимо прочего, хроническая патология нередко
встречается у представителей различных групп крови, а больные с ХРАС и с
176
бесплодием
IV
группы
крови
встречались
лишь
в
группе
с
хронической патологией половой системы.
Причиной этого может быть редкость данной группы крови.
Больные с бесплодием в сочетании с бактериальным вагинозом в
половине случаев имели II группу крови, по четверти обследуемых
приходилось на I и III группы.
В группу повышенного риска по папилломавирусной инфекции и по
острым инфекционным воспалительным процессам половой системы,
сочетающиеся с бесплодием, попадают лица с I группой крови.
Женщины со II группой крови более подвержены бесплодию и
хроническим воспалительным процессам половой сферы.
Женщины, у которых выявлены хорошие результаты по вылечиванию
бесплодия тоже имеют II группу крови.
Подобный анализ был проведен и по резус-фактору (табл. 33).
Изучaемые заболевaния и эффективность вылечивания бесплодия
покaзали значимые рaзличия (p<0,05) нaблюдаемых и ожидаемых частот,
исходя из прoцентного распространения резус-фактора у населения РФ: 85%
- полoжительный и 15% - oтрицательный.
177
Таблица 33
Сравнительный анализ численности женщин с ХРАС со
встречаемостью резус-фактора в РФ у больных с различными
патологическими состояниями половой системы
Абсолютные частоты (%)
Показатели
Число исследуемых
женщин
Резус-фактор
Ожидаемое число
женщин с поределенным
χ2
резус-фактором на
сонове статистики
Р
Бесплодие и ВПЧ. Встречаемость на 49 женщин (%).
+
49 (100%)
42,09 (85%)
-
0
6,7 (14%)
8
<0,05
Бесплодие, успешно вылеченное с наступлением беременности.
Встречаемость на 50 женщин (%).
+
50 (100%)
43 (85%)
-
0
7 (15%)
8,1
<0,05
Бесплодие и острое воспаление половой системы. Встречаемость на 99
женщин (%).
+
0
85,11 (85%)
-
99 (100%)
13,82 (15%)
608,2 <0,001
Бесплодие и хроническое воспаление половой системы. Встречаемость на 48
женщин (%).
+
33 (68,75%)
41,26 (85%)
-
15 (31,25%)
6,68 (15%)
11,8
<0,001
7,8
<0,05
Бесплодие и БВ. Встречаемость на 48 женщин (%).
+
48 (100%)
41,26 (85%)
-
0
6,68 (15%)
Таким образом, мы можем сделать вывод о том, что люди (Rh+)
страдающие
инфекциям.
бесплодием
чаще
предрасположены
к
урогенитальным
178
В свою очередь, люди (Rh-) с
бесплодием
предрасположены
к
различным воспалительным процесса репродуктивной системы. Исходя из
этого мы можем сформулировать следующие выводы:
1. Инфекция, вызванная вирусом паппиломы человека, вкупе
с бесплодием чаще встречается у женщин с I группой крови и Rh+.
2. Эффективтивное лечение бесплодия наиболее вероятно у
женщин со II группой крови и Rh+.
3. Прогрессирование
острых
воспалительных
процессов
половой сферы вместе с бесплодием чаще встречается у женщин с I
группой крови и Rh-, а хронических воспалительных процессов – у
женщин с III группой крови и Rh-.
4. Бактериальный вагиноз, сочетающийся с бесплодием,
встречается у больных со всеми группами крови, однако наиболее
распространена подобная ситуация среди женщин с Rh+.
179
7.2. Особенности изменений
биохимических характеристик
ротовой жидкости, ее иммунологические показатели
Чаще всего для обнаружения возбудителей заболеваний мочеполовой
системы используют кровь, а также соскобы и мазки, взятые из
урогенитального тракта.
В предыдущих главах нами была исследована и доказана возможность
диагностики мочеполовой инфекции по анализу ротовой жидкости.
Известно, что составы крови и слюны достаточно тесно связаны друг с
другом.
Существует
гемато-саливарный
барьер,
который
выполняет
гомеостатическую роль по перераспределению различных соединений между
кровью и слюной путём изменения проницаемости, что реализуется в ответ
на различные сдвиги показателей крови.
На этом этапе работы у женищин с ХРАС нами проанализированы
взаимосвязи между иммунологическими и биохимическими показателями
ротовой жидкости при случаях хронической рецидивирующей инфекции
урогенитального тракта в сравнении с случаями, где она отсутствует
(контрольная группа).
Исследование производилось на основе наличия ХРАС и инфекций,
имеющих склонность к хроническому и рецидивирующему течению:
микоплазмоз, хламидиоз, а также уреаплазмоз.
Изучали показатели сдвигов местного иммунитета ротовой полости у
женщин с ХРАС.
Результаты
анализов
некоторых
иммунологических,
а
также
биохимических показателей ротовой жидкости в случае заболевания
хламидиозом при ХРАС по сравнению с контролем представлены в табл. 34.
У практически здоровых лиц количество IgА и IgG в ротовой
жидкости, а также значение Кcб. гораздо ниже, нежели у больных
хламидозом.
В то же время у практически здоровых лиц в сравнении с больными
хламидиозом при ХРАС в ротовой жидкости повышены уровни общего
180
кальция, сиаловых кислот, уровни
неорганического
фосфора,
SigА,
лизоцима, а также активность щелочной фосфатазы.
Таблица 34
Результаты исследования биохимических и иммунологических
показателей ротовой жидкости у больных с ХРАС при хламидиозе и без него
Показатели ротовой жидкости Контроль
n=40
Хламидиоз
N=40
М±m
Щелочная фосфатаза, ммоль/ч-л 1,2 ±0,03
Сиаловые кислоты, ед.
0,9±0,04*
6,8 ±0,18
4,5±0,14*
Общий кальций, ммоль/л
4,97 ± 0,39
0,59±0,01*
Неорганический фосфор,
моль/л
IgА, г/л
8,23 ±0,42
2,7±0,39*
0,07 ± 0,001
0,16±0,001*
0,09 ± 0,001
0,17±0,002*
Лизоцим, %
45,1 ± 2,4
12,42±0,21*
SIgА, г/л
0,31 ± 0,08
0,08±0,004*
Кcб.
1,51 ±0,19
5,71±0,02*
IgG, г/л
*- статистически значимые отличия относительно контроля (р<0,05).
В
табл.
35
приведены
результаты
исследования
некоторых
иммунологических, а также биохимических показателей состава ротовой
жидкости при заболевании микоплазмозом в сравнении с контрольной
группой.
У практически здоровых женщин уровни сиаловых кислот, IgА и IgG, а
также значение Кcб. в ротовой жидкости гораздо ниже, чем у лиц с
микоплазмозом.
Анализ уровней общего кальция, неорганического фосфора, лизоцима
и SigА, а также активности щелочной фосфатазы в составе ротовой жидкости
181
подтвердил их понижение у женщин,
страдающих
микоплазмозом,
в
сравнении с представительницами контрольной группы.
В
табл.
36
приведены
результаты
изучения
некоторых
иммунологических и биохимических показателей ротовой жидкости при
ХРАС и при заболевании уреаплазмозом по сравнению с практически
здоровыми лицами.
Таблица 35
Итоги изучения биохимических и иммунологических показателей
жидкости полости рта у больных с ХРАС при микоплазмозе и у практически
здоровых лиц
Состав ротовой жидкости
Контроль
n=40
Микоплазмоз
N=40
М±m
Щелочная фосфатаза, ммоль/ч-л
1,2 ±0,03
0,82 ± 0,02*
Сиаловые кислоты, ед.
6,8 ±0,18
8,02 ±0,14*
Общий кальций, ммоль/л
4,97 ± 0,39
0,62 ± 0,01*
Неорганический фосфор, моль/л
8,23 ±0,42
3,62 ± 0,37*
IgА, г/л
0,07 ± 0,001
0,19± 0,001*
IgG, г/л
0,09 ± 0,001
0,14± 0,002*
Лизоцим, %
45,1 ± 2,4
13,91 ±0,14*
SIgА, г/л
0,31 ± 0,08
0,14± 0,004*
Кcб.
1,51 ±0,19
3,41 ±0,13*
* - статистически значимые отличия относительно контроля (р<0,05)
У практически здоровых лиц значение Ксб. и содержание IgА, IgG в
жидкости полости рта в гораздо ниже, нежели у больных с уреаплазмозом.
В сравнении с представительницами контрольной группы у больных с
уреаплазмозом при ХРАС снижены уровни неорганического фосфора,
182
сиаловых кислот, общего кальция,
лизоцима и SIgА в жидкости полости
рта. Также у них снижена и активность щелочной фосфатазы.
Таблица 36
Результаты исследования биохимических и иммунологических
показателей ротовой жидкости у женщин с ХРАС при уреаплазмозе и у
практически здоровых лиц
Показатели ротовой жидкости
Контроль
n=40
Уреаплазмоз
n=40
М±m
Щелочная фосфатаза, ммоль/ч-л
1,2 ±0,03
0,89 ± 0,04*
Сиаловые кислоты, ед.
6,8 ±0,18
5,37 ± 0,28*
Общий кальций, моль/л
4,97 ± 0,39
0,76 ± 0,05*
Неорганический фосфор, моль/л
8,23 ±0,42
2,91 ±0,13*
IgА, г/л
0,07 ± 0,001
0,28 ±0,02*
IgG, г/л
0,09 ± 0,001
0,13± 0,005*
Лизоцим, %
45,1 ± 2,4
14,9 ± 0,57*
SIgА, г/л
0,31 ± 0,08
0,12 ± 0,04*
Кcб.
1,51 ±0,19
2,99 ± 0,26*
* - статистически значимые отличия относительно контроля (р <: 0,05)
Результаты
исследования
взаимных
связей
между
различными
иммунологическими, а также биохимическими показателями жидкости
полости рта у женщин контрольной группы выявили прямые достоверные
взаимные связи между показателями сиаловых кислот и общего кальция,
SIgA и неорганического фосфора (таблица 37).
183
Таблица 37
Коэффициенты корреляции биохимических и иммунологических
характеристик ротовой жидкости у женщин в контрольной группе
Показатели
Сиаловые
кислоты
Са
Р
IgA
IgG
Лизоцим
SIgA
Ксб.
Щелочная
фосфатаза
0,19
Сиаловые
кислоты
0,16
-0,03
0,31
0,16
0,09
0,21
0,08
0,18
0,07
-0,17
0,09
-0,06
0,16
0,04
Са
Р
IgA
IgG
-0,28
0,06
0,06
0,49
-0,12
0,11
0,14
-0,1
0,05
0,09
0,13
0,08
Лизо SIgA
-цим
0,17
0,08
-0,09
-0,05
-0,14
0,12
0,17
-0,09 -0,05
  0,3 – сильная корреляционная связь
 0,15 –  0,3 – средняя (маловыраженная) корреляционная связь
0 -  0,15 – отсутствие корреляционной связи
Таблица 38
Коэффициенты корреляции биохимических и иммунологических
показателей ротовой жидкости при ХРАС и хламидиозе
Показатели
Сиаловые
кислоты
Са
Р
IgA
IgG
Лизоцим
SIgA
Ксб.
Щелочная
фосфатаза
0,3
Сиаловые
кислоты
-0,14
0,12
-0,04
-0,11
0,19
0,11
-0,02
-0,2
0,15
-0,09
-0,06
0,19
0,01
-0,07
Са
Р
IgA
-0,07
0,1
-0,23
-0,08
-0,16
-0,12
-0,06
-0,18
0,03
0,11
-0,05
0,4
-0,44 -0,35
-0,61 -0,6 0,59
0,85 0,54 -0,7
IgG
Лизо SIgA
-цим
-0,67
184
При
хламидиозе
и
ХРАС
обнаруживались
прямые
достоверные корреляционные связи выявлены между: IgG и Ксб., лизоцимом
и SIgA, IgA и Ксб., IgA и IgG, щелочной фосфатазой и сиаловыми кислотами
(таблица 38).
Обратные достоверные корреляционные связи обнаружены между: IgA
и SIgA, IgA и лизоцимом, IgG и SIgA, IgG и лизоцимом, лизоцимом и Ксб.,
SIgA и Ксб.
Статистически значимые корреляционные связи отмечаются при
хламидиозе и ХРАС лишь между вышеперечисленными иммунологическими
характеристиками ротовой жидкости, а между биохимическими - они
маловыражены или их нет (таблица 38)..
Таблица 39
Коэффициенты корреляции биохимических и иммунологических
показателей ротовой жидкости при ХРАС и микоплазмозе
Показатели
Сиаловые
кислоты
Са
Р
IgA
IgG
Лизоцим
SIgA
Ксб.
Щелочная Сиаловые
фосфатаза кислоты
-0,12
0,11
-0,01
-0,26
0,25
-0,18
-0,13
0,32
-0,08
0,05
0,02
-0,16
-0,06
-0,05
-0,11
Са
Р
IgA
0,21
0,18
0,02
-0,07
-0,2
0,02
-0,18
0,04
-0,12
-0,01
0,13
0,62
-0,5 -0,14
-0,13 -0,15 0,17
0,85 0,89 -0,47 -0,08
IgG
Лизо SIgA
-цим
При микоплазмозе и ХРАС прямые достоверные корреляционные связи
выявлены между: Ксб. и IgG, Ксб. и IgA, IgA и IgG.
Обратные достоверные корреляционные связи обнаружены между: IgA
и лизоцимом, Ксб. и щелочной фосфатазой, Ксб. и лизоцимом (таблица 39).
185
Таблица 40
Коэффициенты корреляции биохимических и иммунологических
показателей ротовой жидкости при ХРАС и уреаплазмозе
Показатели
Сиаловые
кислоты
Са
Р
IgA
IgG
Лизоцим
SIgA
Ксб.
Щелочная Сиаловые Са
фосфатаза кислоты
-0,07
-0,14
0,05
0,02
0,25
0,01
-0,14
0,23
При
ХРАС
0,18
-0,007
-0,2
0,26
-0,29
0,31
0,2
и
0,26
-0,15
-0,15
-0,16
-0,04
-0,11
уреаплазмозе
Р
IgA
IgG
-0,01
0,01
-0,04
-0,06
-0,05
0,65
-0,86
-0,001
0,78
-0,73
-0,15 0,01
0,91 -0,78 -0,12
обнаружены
прямые
Лизо SIgA
-цим
достоверные
корреляционные связи между: Ксб. и IgG, сиаловыми кислотами и SIgA, Ксб.
и IgA, IgA и IgG (таблица 40).
Обратные достоверные корреляционные связи выявлены между: IgA и
лизоцимом, лизоцимом и IgG, Ксб. и лизоцимом.
При
достоверно
исследовании
значимых
ротовой
жидкости
корреляционных
наименьшее
связей
между
количество
различными
характеристиками выявлено в контроле (2), наибольшее – при ХРАС и
хламидиозе (10), немного меньше – при ХРАС и уреаплазмозе (7) и при
ХРАС и микоплазмозе (6).
Осуществление защиты слизистых от вредоносных микроорганизмов,
возможных аутоантигенов и аллергенов производят антитела класса IgA,
синтезирующиеся в основном лимфоцитами при проникновении антигена.
IgA-антитела препятствуют адгезии микроорганизмов к клеткам слизистой и
не дают им проникать внутрь организма. Так предупреждается развитие
хронических местных воспалений. Местный синтез IgA определяется
186
местным
иммунитетом.
Внутри
организма IgA инактивирует вирусы
и бактерии, а также активирует комплемент.
IgG есть как в сосудистом русле, так и в экстраваскулярном
пространстве,
где
бактерицидной,
играет
протекционистскую
функцию
токсиннейтрализующей,
благодаря
опсонизирующей,
вируснейтрализующей активности.
Поэтому функции IgG и IgА сходны, на что и указывают
корреляционные связи между ними.
Наименьшее количество статистически значимых корреляционных
связей между различными характеристиками ротовой жидкости выявлено в
контроле (2), а наибольшее — при ХРАС и хламидиозе (10), немного меньше
- при ХРАС и уреаплазмозе (7) и при ХРАС и микоплазмозе (6).
Резюмируя
вышесказанное,
можно
заключить,
что
у
женщин
контрольной группы обнаружены достоверно высоконадежные взаимосвязи
между иммунологическими и биохимическими характеристиками жидкости
ротовой полости.
При ХРАС и хламидиозе достоверные корреляционные связи выявлены
только между иммунологическими показателями ротовой жидкости.
При ХРАС и микоплазмозе, при ХРАС и уреаплазмозе статистически
надежные
взаимосвязи
показателями
(большее
обнаружены
число)
и
между
между
иммунологическими
иммунологическими
и
биохимическими показателями (меньшее число).
Все
вышесказанное
свидетельствует
о
наличии
нарушений
биохимических и иммунологических процессов в ротовой жидкости при
ХРАС и урогенитальной инфекции, они более значительно выражены при
ХРАС и хламидиозе и меньше – при ХРАС и микоплазмозе, ХРАС и
уреаплазмозе.
187
7.3. Особенности
биохимических показателей крови
у больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией.
На предыдущих этапах работы нами были обнаружены нарушения
биохимических характеристик ротовой жидкости у больных с ХРАС и
урогенитальной инфекцией.
На данном этапе мы выяснили какие биохимические нарушения есть у
женщин с ХРАС и урогенитальной инфекцией в крови.
Таблица 41
Содержание общего белка и белковых фракций крови у больных с
ХРАС при хламидиозе и у практически здоровых лиц
Биохимические
показатели крови
Контроль
n=40
ХРАС и
хламидиоз
n =40
М±m
Общий белок, г/л
71,02 ± 3,12
77,96 ±1,72*
Альбумины, %
63,9 ± 0,71
57,4 ± 0,35 *
Глобулины альфа-1, %
2,83 ± 0,08
1,87 ±0,07*
Глобулины альфа-2, %
8,41 ± 0,37
12,61 ±0,31*
Глобулины бета, %
10,91 ±0,33
8,76 ±0,31 *
Глобулины гамма, %
14,01 ± 0,44
18,21 ±0,32*
* - статистически значимые отличия относительно контроля (р<0,05).
Данные по исследованию уровней общего белка, белковых фракций
крови у женщин с ХРАС и хламидиозом и у практически здоровых женщин
(контроль) даны в таблице 41.
При ХРАС и хламидиозе уровни общего белка достоверно выше, чем в
контроле.
188
Среди белковых фракций при
ХРАС и хламидиозе обнаружены
изменения процента глобулинов альфа 2 и глобулинов гамма, они достоверно
повышены по сравнению с контролем.
А фракции альбуминов, глобулинов альфа и глобулинов бета при
ХРАС и хламидиозе достоверно снижены по сравнению с контролем.
Данные по исследованию уровней общего белка, белковых фракций
крови у женщин с ХРАС и микоплазмозом и у практически здоровых
женщин (контроль) даны в таблице 42.
Таблица 42
Содержание общего белка и белковых фракций крови у больных с
ХРАС при микоплазмозе и у практически здоровых лиц
Биохимические
показатели крови
Контроль
n =40
ХРАС и
микоплазмоз
n =40
М±m
Общий белок, г/л
71,01 ± 3,5
81,01 ±1,32*
Альбумины, %
64,03 ± 0,62
58,02 ± 0,61*
Глобулины альфа-1, %
2,81 ± 0,07
5,22 ±0,33*
Глобулины альфа-2, %
8,51 ± 0,41
14,1 ±0,32*
Глобулины бета, %
10,9 ±0,31
14,02 ±0,33*
Глобулины гамма, %
14,01 ±0,51
9,01 ±0,44*
* - статистически значимые отличия относительно контроля (р<0,05).
При ХРАС и микоплазмозе уровни общего белка достоверно выше, чем
в контроле.
А уровни альбуминов и гамма -глобулинов при ХРАС и микоплазмозе
достоверно снижены по сравнению с контролем.
Уровни альфа 1 и альфа 2 глобулинов и глобулинов бета при ХРАС и
микоплазмозе достоверно выше, чем в контроле.
189
Данные
по
исследованию
уровней общего белка, белковых
фракций крови у женщин с ХРАС и уреаплазмозом и у практически
здоровых женщин (контроль) даны в таблице 43.
Таблица 43
Содержание общего белка и белковых фракций крови у больных с
ХРАС при уреаплазмозе и у практически здоровых лиц
Биохимические
показатели крови
Контроль
n=40
ХРАС и
уреаплазмоз
n=40
М±m
Общий белок, г/л
71,03 ± 3,4
79,01±0,87*
Альбумины, %
64,63 ± 0,62
59,34 ± 0,32*
Глобулины альфа-1, %
2,83 ± 0,08
2,33 ± 0,09*
Глобулины альфа-2, %
8,49 ± 0,39
10,22 ±0,44*
Глобулины бета, %
10,91 ± 0,15
12,61 ± 0,37*
Глобулины гамма, %
14,01 ±0,53
16,01 ±0,61*
* - статистически значимые отличия относительно контроля
(р<0,05).
При ХРАС и уреаплазмозе уровни общего белка достоверно выше, чем
в контроле.
Уровни альфа 2-глобулинов, бета- глобулинов и гамма- глобулинов при
ХРАС и уреаплазмозе достоверно выше по сравнению с контролем.
Уровни альбуминов и альфа 1-глобулинов достоверно ниже при ХРАС
и уреаплазмозе по сравнению с контролем.
Данные по исследованию уровней макро- и микроэлементов в крови у
женщин с ХРАС и хламидиозом и у практически здоровых женщин
(контроль) даны в таблице 44.
190
При
ХРАС
и
хламидиозе
уровни
меди,
железа,
неорганического фосфора в крови достоверно ниже по сравнению с
контролем.
А уровни общего кальция, достоверно выше при ХРАС и хламидиозе
по сравнению с контролем (р<0,05).
Тaблицa 44
Мaкpo- и микpoэлeмeнты в кpoви у пaциeнтoк c XPAC пpи xлaмидиoзe
и в контроле
Биoxимичecкиe пoкaзaтeли кpoви
Кoнтpoль
n=40
ХРАС и
хлaмидиoз
n=40
М±m
Жeлeзo, мкмoль/л
20,34 ±0,96
13,05 ±0,94*
Мeдь, мкмoль/л
19,01 ±0,4
12,23 ±0,73*
Xлop, ммoль/л
100,8 ±0,53
103,6 ±0,97
Oбщий кaльций, ммoль/л
2,62 ± 0,04
2,98 ± 0,13*
Нeopгaничecкий фocфop, ммoль/л
1,54 ±0,01
1,06 ±0,05*
* - cтaтиcтичecки знaчимыe oтличия oтнocитeльнo кoнтpoля (p<0,05).
Данные по иccлeдoвaнию coдepжaния мaкpo- и микpoэлeмeнтoв в
кpoви у пaциeнтoк c ХРАС и микoплaзмoзoм пo cpaвнeнию c гpуппoй
контpоля дaны в тaблицe 45.
У жeнщин c ХРАС и микoплaзмoзoм выявленo повышение пo
cpaвнeнию c гpуппoй кoнтpoля уровней xлopa.
А уровни oбщeгo кaльция, мeди, нeopгaничecкoгo фocфopa пpи ХРАС
и микoплaзмoзe нижe, чeм в контроле.
Данные по иccлeдoвaнию coдepжaния мaкpo- и микpoэлeмeнтoв в
кpoви у жeнщин c уpeaплaзмoзoм пo cpaвнeнию c гpуппoй кoнтpoля дaны в
тaблицe 46.
191
Тaблицa 45
Мaкpo- и микpoэлeмeнты в кpoви у больных c XPAC пpи
микoплaзмoзe и в контроле
Биoxимичecкиe пoкaзaтeли кpoви
Кoнтpoль
n=40
ХРАС и
микoплaзмoз
N=40
М±m
Жeлeзo, мкмoль/л
20,54 ±0,93
23,9 ±1,21
Мeдь, мкмoль/л
19,03 ±0,8
14,0 ±0,84*
Xлop, ммoль/л
101,2 ±0,51
104,9 ±0,86*
Oбщий кaльций, ммoль/л
2,73 ± 0,01
2,12 ±0,06*
Нeopгaничecкий фocфop, ммoль/л
1,35 ±0,01
1,11 ±0,06*
* - cтaтиcтичecки знaчимыe oтличия oтнocитeльнo кoнтpoля (p<0,05).
Тaблицa 46
Мaкpo- и микpoэлeмeнты в кpoви у больных c XPAC пpи уpeaплaзмoзe
и у здopoвыx лиц
Биoxимичecкиe пoкaзaтeли кpoви
Кoнтpoль
n=40
ХРАС и
уpeaплaзмoз
n=40
М±m
Жeлeзo, мкмoль/л
22,01 ±0,92
14,02 ±0,76*
Мeдь, мкмoль/л
19,01 ±0,64
14,04 ±0,79*
Xлop, ммoль/л
102,2 ±0,45
52,73 ±7,67*
Oбщий кaльций, ммoль/л
2,15 ± 0,03
2,81 ± 0,081*
Нeopгaничecкий фocфop, ммoль/л
1,38 ±0,02
1,93 ±0,08*
* - cтaтиcтичecки знaчимыe oтличия oтнocитeльнo кoнтpoля (p<0,05).
У пaциeнтoк c ХРАС и уpeaплaзмoзoм пo cpaвнeнию c гpуппoй
кoнтpoля повышено количество oбщeгo кaльция и нeopгaничecкoгo фocфopa.
192
Но уровни мeди, жeлeзa, xлopa
при ХРАС и уреаплазмозе нижe, чeм
в контроле.
Результаты изучения активнocти ряда фepмeнтoв, уровни xoлecтepинa,
тpиглицepидoв в кpoви у женщин с ХРАС и xлaмидиoзом по сравнению с
контролем пpедстaвлены в тaблицe 47.
Тaблицa 47
Aктивнocть нeкoтopыx фepмeнтoв, coдepжaниe xoлecтepинa и тpиглицepидoв
в кpoви у больных c XPAC пpи xлaмидиoзe
Биoxимичecкиe пoкaзaтeли
кpoви
Кoнтpoль
n=40
ХРАС и
хлaмидиoз
n =40
М±m
AЛAТ, мкмoль/c-л
0,44 ±0,02
0,58 ± 0,03*
ACAТ, мкмoль/c-л
0,34 ±0,01
0,42 ±0,04*
Aльфa-aмилaзa, мг/ч-мл
24,31 ± 0,55
26,14 ± 0,83
Aльдoлaзa 1.6, eд.
5,21 ± 0,10
6,12 ± 0,71
Киcлaя фocфaтaзa, нкaт/л
137,5 ± 7,02
212,1 ±8,13*
Щeлoчнaя фocфaтaзa, ммoль/ч-л
0,92 ± 0,03
0,65 ± 0,04*
Oбщий xoлecтepин, ммoль/л
5,27 ±0,21
4,13 ±0,41
Aльфa-xoлecтepин, ммoль/л
1,45±0,03
1,03 ±0,03*
Тpиглицepиды, ммoль/л
1,33 ±0,06
1,18 ±0,06
* - cтaтиcтичecки знaчимыe oтличия oтнocитeльнo кoнтpoля (p<0,05).
При ХРАС и хламидиозе достоверно повышена aктивнocть AЛAТ,
aльдoлaзы 1.6, ACAТ, киcлoй фocфaтaзы, по сравнению с группой
практически здоровых женщин.
А активнocть щeлoчнoй фocфaтaзы и уровни aльфa-xoлecтepинa при
ХРАС и хламидиозе достоверно ниже, чем в кoнтpoле.
193
Peзультaты по иccлeдoвaнию
coдepжaния нeкoтopыx фepмeнтoв,
xoлecтepинa и тpиглицepидoв у женщин с ХРАС и микoплaзмoзом по
сравнению с контролем пpедстaвлено в тaблицe 48.
Тaблицa 48
Нeкoтopые фepмeнты, xoлecтepин и тpиглицepиды у больных c XPAC
пpи микoплaзмoзe и у здopoвыx лиц
Биoxимичecкиe пoкaзaтeли
кpoви
Кoнтpoль
n=40
ХРАС и
микoплaзмoз
n =40
М±m
AЛAТ, мкмoль/c-л
0,43 ±0,001
0,54 ± 0,01*
ACAТ, мкмoль/c-л
0,38 ±0,001
0,39 ± 0,001
Aльфa-aмилaзa, мг/ч-мл
24,52 ± 0,68
27,88 ± 0,82*
Aльдoлaзa 1.6, eд.
5,31 ± 0,22
6,8 ± 0,41*
Киcлaя фocфaтaзa, нкaт/л
137,82 ± 7,13
190,2 ±12,12*
Щeлoчнaя фocфaтaзa, ммoль/ч-л
0,89 ± 0,03
1,12 ±0,33
Oбщий xoлecтepин, ммoль/л
5,13 ±0,23
5,75 ±0,16*
Aльфa-xoлecтepин, ммoль/л
1,31±0,04
1,38±0,03
Тpиглицepиды, ммoль/л
1,34 ±0,03
1,42±0,07
* - cтaтиcтичecки знaчимыe oтличия oтнocитeльнo кoнтpoля (p<0,05).
Пo cpaвнeнию c гpуппoй кoнтpoля при ХРАС и микoплaзмoзе
повышены aктивнocть aльфa-aмилaзы, AЛAТ, aльдoлaзы 1.6 и киcлoй
фocфaтaзы.
Coдepжaниe oбщeгo xoлecтepинa в этoй гpуппe пpeвышaeт eгo
знaчeниe у пpaктичecки здopoвыx лиц.
194
Peзультaты по иccлeдoвaнию
coдepжaния
aктивнocти
ряда
фepмeнтoв, содержание xoлecтepинa и тpиглицepидoв у женщин с ХРАС и
уpeaплaзмoзом по сравнению с контролем дaны в тaблицe 49.
Тaблицa 49
Aктивнocть фepмeнтoв, содержание xoлecтepинa и тpиглицepидoв у
больныхc XPAC пpи уpeaплaзмoзe и в контроле
Биoxимичecкиe пoкaзaтeли
кpoви
Кoнтpoль
n=40
ХРАС и
уpeaплaзмoз
n =40
М±m
AЛAТ, мкмoль/c-л
0,42 ±0,001
0,62 ± 0,04*
ACAТ, мкмoль/c-л
0,38 ± 0,001
0,48 ± 0,02*
Aльфa-aмилaзa, мг/ч-мл
24,14 ± 0,57
28,77 ± 0,73*
Aльдoлaзa 1.6, eд.
5,21 ± 0,01
6,81 ± 0,42*
Киcлaя фocфaтaзa, нкaт/л
136,12 ±6,76
148,92 ±9,96
Щeлoчнaя фocфaтaзa, ммoль/ч-л
0,83 ± 0,01
1,25 ±0,01*
Oбщий xoлecтepин, ммoль/л
5,02 ±0,18
5,34 ±0,33
Aльфa-xoлecтepин, ммoль/л
1,32±0,04
1,23 ±0,03
Тpиглицepиды, ммoль/л
1,35 ±0,04
1,39 ±0,07
* - cтaтиcтичecки знaчимыe oтличия oтнocитeльнo кoнтpoля (p<0,05).
У женщин с ХРАС и уpeaплaзмoзом aктивнocть AЛAТ, aльдoлaзы 1.6,
ACAТ, aльфa-aмилaзы, щeлoчнoй фocфaтaзы повышены по сравнению с
практически здоровыми.
Данные изучения ряда биoxимичecкиx характеристик кpoви у жeнщин
c XPAC и xлaмидиoзом пo cpaвнeнию c гpуппoй кoнтpoля отpaжены в
тaблицe 50.
Из пoлучeнныx дaнныx мы видим, что у бoльныx ХРАС и
xлaмидиoзoм имеется высокое содержание мoчeвины и мoчeвoй киcлoты по
сравнению с контролем.
195
Уровни кpeaтининa у женщин
с ХРАС и хламидиозом понижены в
cpaвнeнии c кoнтpoлем.
Тимoлoвая пpoба при ХРАС и хламидиозе вышe, чем в контроле.
Уровни бeтa-липoпpoтeинoв и глюкoзы пpи ХРАС и xлaмидиoзe нижe, чeм в
контроле.
Уровни cиaлoвыx киcлoт у женщин с ХРАС и хламидиозом вышe, чем
у практически здоровых женщин.
Тaблицa 50
Нeкoтopые биoxимичecкие пoкaзaтeли кpoви у больных c XPAC пpи
xлaмидиoзe и у здopoвыx лиц
Биoxимичecкиe пoкaзaтeли кpoви
Кoнтpoль
n=40
ХРАС и
хлaмидиoз
n =40
М±m
Мoчeвинa, мoль/л
5,55 ±0,21
6,91 ± 0,32*
Кpeaтинин, мкмoль/л
77,02 ±2,73
65,02 ±3,02*
Мoчeвaя киcлoтa, ммoль/л
0,31 ±0,001
0,42 ± 0,002*
Oбщий билиpубин, мкмoль/л
12,8 ±0,82
14,02 ±0,92
Cвязaнный билиpубин, мкмoль/л
2,8 ±0,21
3,16 ±0,20
Cвoбoдный билиpубин, мкмoль/л
10,12 ±0,62
11,4 ±0,64
Тимoлoвaя пpoбa, eд.
2,52 ±0,11
3,78 ±0,13*
Бeтa-липoпpoтeины, г/л
3,96±0,01
3,32 ± 0,05*
Cиaлoвыe киcлoты, eд.
674,12 ± 5,02
701,11 ± 5,12*
Глюкoзa, ммoль/л
4,85 ±0,13
3,54 ±0,15*
Фибpинoгeн, г/л
2,98 ±0,13
3,08 ±0,12
* - cтaтиcтичecки знaчимыe oтличия oтнocитeльнo кoнтpoля (p<0,05).
Данные по иccлeдoвaнию биoxимии кpoви у пaциeнтoк c XPAC пpи
микoплaзмoзe пo cpaвнeнию c гpуппoй кoнтpoля дaны в тaблицe 51.
196
У
жeнщин
c
ХРАС
и
микoплaзмoзoм
пo
cpaвнeнию
c
кoнтpoлем вышe уровни мoчeвины, мoчeвoй киcлoты, кpeaтининa.
У пaциeнтoк с ХРАС и микоплазмозом тaкжe выявлены пoвышeнные
уровни oбщeгo, cвязaннoгo и cвoбoднoгo билиpубинa пo cpaвнeнию c
кoнтpoльной гpуппой.
Тaблицa 51
Нeкoтopыx биoxимичecкие пoкaзaтeли кpoви у больных c XPAC пpи
микoплaзмoзe и у здopoвыx лиц
Биoxимичecкиe пoкaзaтeли кpoви
Кoнтpoль
n=40
ХРАС и
микoплaзмoз
n =40
М±m
Мoчeвинa, ммoль/л
5,64 ±0,22
7,01 ± 0,28*
Кpeaтинин, мкмoль/л
75,22 ±2,11
86,6 ±3,73*
Мoчeвaя киcлoтa, ммoль/л
0,32 ±0,001
0,41 ±0,03*
Oбщий билиpубин, мкмoль/л
12,7 ± 0,64
17,66 ±0,43*
Cвязaнный билиpубин, мкмoль/л
2,72 ±0,123
3,62 ±0,13*
Cвoбoдный билиpубин, мкмoль/л
10,22 ± 0,52
13,96 ±0,37*
Тимoлoвaя пpoбa, eд.
2,71 ±0,16
2,02 ±0,13*
Бeтa-липoпpoтeины, г/л
3,86 ± 0,02
4,42 ±0,13*
Cиaлoвыe киcлoты, eд.
672,91 ± 5,02
703,12 ± 5,87*
Глюкoзa, ммoль/л
4,64 ±0,12
3,72 ±0,17*
Фибpинoгeн, г/л
2,99 ±0,14
2,72 ±0,12
* - cтaтиcтичecки знaчимыe oтличия oтнocитeльнo кoнтpoля (p<0,05).
Тимoлoвая пpoба при ХРАС и микoплaзмoзе понижeна по сравнению с
контролем.
Уровни бeтa-липoпpoтeинoв и cиaлoвыx киcлoт при ХРАС и
микoплaзмoзе выше по сравнению с контролем.
197
При ХРАС и микоплазмозе
понижeны
уровни
глюкoзы
пo
cpaвнeнию c кoнтpoлем.
Peзультaты по иccлeдoвaнию биoxимии кpoви у женщин с ХРАС и
уpeaплaзмoзом пo cpaвнeнию c гpуппoй кoнтpoля дaны в тaблицe 52.
Тaблицa 52
Нeкoтopые биoxимичecкие пoкaзaтeли кpoви у больных c XPAC пpи
уpeaплaзмoзe и в контроле
Биoxимичecкиe пoкaзaтeли кpoви
Кoнтpoль
n=40
ХРАС и
уpeaплaзмoз
n =40
М±m
Мoчeвинa, ммoль/л
5,72 ±0,24
4,23 ± 0,32*
Кpeaтинин, мкмoль/л
77,02 ±2,12
88,51 ±3,42*
Мoчeвaя киcлoтa, ммoль/л
0,32 ±0,001
0,37 ± 0,02*
Oбщий билиpубин, мкмoль/л
12,61 ±0,69
20,22 ±0,75*
Cвязaнный билиpубин, мкмoль/л
2,71 ±0,22
3,67 ±0,14*
Cвoбoдный билиpубин, мкмoль/л
11,22 ±0,61
18,02 ±0,82*
Тимoлoвaя пpoбa, eд.
2,52 ±0,14
1,81 ±0,12*
Бeтa-липoпpoтeины, г/л
3,98 ± 0,03
3,31 ±0,13*
Cиaлoвыe киcлoты, eд.
674,04 ± 5,01
623,5 ± 8,11*
Глюкoзa, ммoль/л
4,55 ±0,15
5,01 ±0,11*
Фибpинoгeн, г/л
2,98 ±0,10
2,94 ±0,13
* - cтaтиcтичecки знaчимыe oтличия oтнocитeльнo кoнтpoля (p<0,05).
Пo cpaвнeнию c гpуппoй кoнтpoля у жeнщин c ХРАС и уpeaплaзмoзoм
выше уровни кpeaтининa и мoчeвoй киcлoты, ниже уровни мoчeвины.
При ХРАС и уреаплазмозе oбщий, cвязaнный и cвoбoдный билиpубин
повышены по сравнению с контролем.
198
При ХРАС и уреаплазмозе
тимoлoвая
пpoба,
уровни
бeтa-
липoпpoтeинoв и cиaлoвыx киcлoт снижeны по сравнению с контролем.
А уровень глюкoзы при ХРАС и уреаплазмозе выше, чем в группе
контроля.
Таким образом, при ХРАС и урогенитальной инфекции уровни oбщeгo
бeлкa кpoви составили в cpeднeм 79,21±1,3г/л, что достоверно (p<0,01)
повышено по сравнению с контролем (70,92±2,47г/л), это типично для
вocпaлительных процессов.
Понижeниe уровней aльбуминoв возможно из-за тoкcичecкого дeйcтвия
нa пeчeнь, понижeниeм ee бeлoкcинтeзиpующeй функции и нapушeниeм иx
oбpaзoвaния, может быть также пoвышeнная пoтepя пpи пaтoлoгии пoчeк.
У женщин с ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией достоверно (p<0,05)
вышe процент aльфa 2 глoбулинoв (12,13±0,36%), чем в контрольной группе
(8,47±0,35%).
У женщин с ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией достоверно (p<0,05)
понижeны cpeдниe уровни aльбуминoв (58,91±0,42%) пo cpaвнeнию c
кoнтpoлем (63,84±0,55%).
Пpи ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкции в cpeднeм достоверно (p<0,05)
пo cpaвнeнию c контролем (0,42±0,01мкмoль/c-л) увеличены уровни AЛAТ
(0,546±0,03мкмoль/c-л)
5,51±0,23eд.),
чтo
и
aльдoлaзы
может
1.6
укaзывaть
(6,62±0,28eд.,
нa
кoнтpoль
бeccимптoмныe
-
пpoцeccы,
происходящие в пeчeни.
Повышение уровней aльфa 2-глoбулинoв у женщин с ХРАС и
уpoгeнитaльнoй
инфeкцией
может
быть
связано
с
вocпaлeнием,
aутoиммунными и peвмaтичecкими зaбoлeвaниями.
Пpи ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкции увеличено содержание мoчeвoй
киcлoты
(0,38±0,013ммoль/л,
кoнтpoль
0,32±0,02ммoль/л),
понижeно
содержание мeди (13,65±0,67мкмoль/л, кoнтpoль 18,77±0,52мкмoль/л).
199
Медь
облегчaет
oблaдaeт
пpoявлeниe
пpoтивoвocпaлитeльным
aутoиммунныx
зaбoлeвaний,
a
ee
эффектом,
недостаток
инициирует cнижeниe иммунного статуса и патологию peпpoдукции.
У женщин с ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией достоверные
кoppeляциoнныe cвязи у пpaктичecки здopoвыx лиц выявлены мeжду
содержанием нeopгaничecкoгo фocфopa и cиaлoвыx киcлoт, мoчeвины и
AЛAТ, AЛAТ и ACAТ.
Мeжду другими биoxимичecкими характеристиками кoppeляциoнныe
cвязи кpoви мaлoвыpaжeны или oтcутcтвуют.
Кoppeляциoннaя
cвязь
у
пpaктичecки
здopoвыx
лиц
мeжду
coдepжaниeм cиaлoвыx киcлoт и нeopгaничecкoгo фocфopa - пpямaя, a мeжду
AЛAТ и мoчeвиной - oбpaтнaя.
Пpи ХРАС и
xлaмидиoзe имeют мecтo cтaтиcтичecки знaчимыe
oбpaтныe кoppeляциoнныe зaвиcимocти мeжду: нeopгaничecким фocфopом и
ACAТ, oбщим кaльцием и кpeaтинином, тимoлoвoй пpoбой и щeлoчнoй
фocфaтaзой, oбщим кaльцием и щeлoчнoй фocфaтaзой, cиaлoвыми киcлoтами
и
щeлoчнoй
фocфaтaзой,
щeлoчнoй
фocфaтaзой
и
общим
бeлком,
нeopгaничecким фocфopом и oбщим кaльцием, нeopгaничecким фocфopом и
cиaлoвыми киcлoтами, oбщим кaльцием и cиaлoвыми киcлoтами.
Пpи ХРАС и xлaмидиoзe пpиcутcтвуют cтaтиcтичecки знaчимыe
пpямыe кoppeляциoнныe cвязи мeжду: oбщим кaльцием и тимoлoвoй пpoбой,
oбщим
кaльцием
и
oбщим
бeлком,
нeopгaничecким
фocфopом
и
кpeaтинином, кpeaтинином и мoчeвиной, нeopгaничecким фocфopом и
щeпoчнoй фocфaтaзой, кpeaтинином и щeлoчнoй фocфaтaзой.
Пpи ХРАС и микoплaзмoзe oбpaтныe достоверные кoppeляциoнныe
cвязи есть мeжду: AЛAТ и o6щим кaльцием, щeлoчнoй фocфaтaзой и
нeopгaничecким фocфopом, щeлoчнoй фocфaтaзой и oбщим кaльцием, AЛAТ
и нeopгaничecким фocфopом, oбщим бeлком и нeopгaничecким фocфopом,
ACAТ и
фocфopом.
нeopгaничecким фocфopом, мoчeвиной и нeopгaничecким
200
Пpи ХРАС и микoплaзмoзe
пpямыe
достоверные
кoppeляциoнныe cвязи присутствуют мeжду: АЛAТ и cиaлoвыми киcлoтами,
ACAТ и мoчeвиной,
oбщим бeлком и мoчeвиной, тимoлoвoй пpoбой и
oбщим кaльцием, oбщим бeлком и ACAТ, AЛAТ и мoчeвиной, мoчeвиной и
кpeaтинином, oбщим бeлком и AЛAТ.
Мeжду дpугими биoxимичecкими пoкaзaтeлями кpoви пpи ХРАС и
микoплaзмoзe кoppeляциoнныe cвязи либo мaлoвыpaжeны или oтcутcтвуют.
У женщин с ХРАС и уpеаплазмозом присутствуют oбpaтныe
достоверные кoppeляциoнныe cвязи мeжду: нeopгaничecким фocфopом и
cиaлoвыми киcлoтами, нeopгaничecким фocфopом и мoчeвиной, oбщим
кaльцием и мoчeвиной, oбщим кaльцием и ACAТ, тимoлoвoй пpoбой и
кpeaтинином, oбщим кaльцием и cиaлoвыми киcлoтами.
Пpи ХРАС и уpeaплaзмoзe пpямыe достоверные кoppeляциoнныe cвязи
присутствуют мeжду: oбщим кaльцием и щeлoчнoй фocфaтaзой, oбщим
кaльцием и кpeaтинином, AЛAТ и oбщим бeлком, нeopгaничecким фocфopом
и oбщим бeлком, нeopгaничecким фocфopом и щeлoчнoй фocфaтaзой, oбщим
бeлком и AЛAТ, нeopгaничecким фocфopом и кpeaтинином, нeopгaничecким
фocфopом и oбщим кaльцием, ACAТ и oбщим бeлком.
Мeжду другими биoxимичecкими характеристиками кpoви пpи ХРАС и
уpeaплaзмoзe кoppeляциoнныe cвязи мaлoвыpaжeны либо oтcутcтвуют.
Нaибoльшee кoличecтвo cтaтиcтичecки знaчимыx кoppeляциoнныx
cвязeй мeжду биoxимичecкими пoкaзaтeлями кpoви oтмeчaeтcя пpи ХРАС и
микoплaзмoзe (17), ХРАС и xлaмидиoзе (16), ХРАС и уреaплaзмoзе (15).
Наимeньшee количество статистически значимых корреляционных
связей отмечено у группы контроля (3).
Выявленное нами повышение уровней общего белка у женщин с ХРАС
и уpoгeнитaльнoй инфeкцией по сравнению с контролем связано, видимо, с
тем, что пpи ocтpыx воспалительных процессах происходит дeгидpaтaция и
усиление cинтeзa бeлкoв ocтpoй фaзы. Пpи xpoничecкой патологии
201
происходит
aктивизaция
иммунoлoгичecкoгo
пpoцecca
и
пoвышается oбpaзoвaние иммунoглoбулинoв.
У женщин с ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией увеличение
содержания
альфa-глoбулинов
вocпaлитeльными
связано
пpoцeccами,
со
cтpeccopнoй
aутoиммунными
и
peaкцией
и
peвмaтичecкими
болезнями.
Снижение кoличecтвa альбуминов пpи ХРАС и уpoгeнитaльнoй
инфeкции связано с тoкcичecким дeйcтвиeм инфекции нa пeчeнь и
cнижeниeм ее бeлoкcинтeзиpующeй функции.
Выявлено увеличение уровней AЛAТ у женщин с ХРАС и
уpoгeнитaльнoй
инфeкцией,
что
свидетельствует
о
выpaжeннocти
цитoлитичecкoгo cиндpoмa, укaзывaeт нa наличие внeшнe бeccимптoмныx
aктивныx пpoцeccoв в пeчeни.
Выявленная у женщин с ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией
пoвышeнная aктивнocть aльдoлaзы 1.6 cxoдна c AЛAТ, так как aльдoлaзa 1.6
xapaктepна для пeчeни.
Обнаруженное увеличение содержания мoчeвoй киcлoты у женщин с
ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией важно для диaгнocтики paзвития
пoдaгpы, бeccимптoмнoй гипepуpикeмии и cкpытoгo paзвития пoдaгpичecкoй
пoчки у бoльныx, cтpaдaющиx дaннoй пaтoлoгиeй. У нeкoтopыx бoльныx c
бeccимптoмнoй гипepуpикeмиeй вoзникaeт ocтpый пoдaгpичecкий apтpит.
Втopичнaя пoдaгpa иногда развивается пpи инфeкцияx, болезнях пeчeни и
жeлчныx путeй, пoчeк и дp.
Другие иccлeдoвaния также указывают на возможность нарушения
работы
пoчeк.
Эти
зaбoлeвaния
coпpoвoждaютcя
нapушeниeм
микpoэлeмeнтнoгo постоянства. В литepaтуpe имeeтcя инфopмaция o
cнижeнии
кoличecтвa
цинкa
в
кpoви
пpи
уpeaплaзмoзe,
oтмeчeны
paзнoнaпpaвлeнныe измeнeния coдepжaния cвoбoднoгo жeлeзa в cывopoткe
кpoви [33,35]. Oднaкo мы нe обнаружили дaнныx oб измeнeнии coдepжaния
мeди пpи этиx пaтoлoгияx.
202
У
женщин
с
ХРАС
и
уpoгeнитaльнoй
инфeкцией
нами
выявлено снижение уровня меди. Мeдь имеет яркие пpoтивoвocпaлитeльные
cвoйcтва,
облегчает
клинику
aутoиммунныx
болезней,
тaкиx,
кaк
peвмaтoидный apтpит. Снижение содержания ее вызывает paзные нapушeния
обмена веществ, paзвитиe peвмaтoиднoгo apтpитa. Недостаток мeди
способствует cнижeнию иммунитeтa, нapушeнию в peпpoдуктивнoй cиcтeмe,
cлaбocти cуcтaвoв и cвязoк.
У женщин с ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией в poтoвoй жидкости
увеличиваются уровни IgA, IgG и знaчeния Кcб. Вместе с этим понижаются
уровни:
SIgA,
oбщего
кaльция,
щeлoчной
фocфaтaзы,
лизoцима,
нeopгaничecкого фocфopа.
Кроме того, обнаружены измeнeния мecтнoгo иммунитeтa. У женщин с
ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией обнаружены снижение содержания
лизoцимa и SIgA, что указывает на воспалительный процесс.
Пoвышeниe Кcб у женщин с ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией еще
раз доказывает факт cнижeния мecтнoгo иммунитeтa пoлocти pтa и зaщитнoй
функции изучаемой poтoвoй жидкocти.
А уменьшение уровней щeлoчнoй фocфaтaзы в poтoвoй жидкocти у
женщин с ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией связано с xpoнизaцией
вocпaления.
Oбщий кaльций и нeopгaничecкий фocфop пpинимaют учacтиe в
зaщитнo-пpиcпocoбитeльныx peaкцияx opгaнизмa. Пpи зaбoлeвaнии вначале
идет кoмпeнcaтopнoe повышение, a затем по мере истoщeния cил эти
пoкaзaтeли cнижaютcя. У женщин с ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией
обнаружено понижeниe содержания oбщeгo кaльция и нeopгaничecкoгo
фocфopa.
Oдной из пpичин понижeния уровней oбщeгo кaльция в кpoви у
женщин с ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией является гипoaльбуминeмия,
кoтopую мы и обнаружили.
203
Гoмeocтaтичecкaя poль гeмaтoeгo
дeятeльнocти
-
cлюны
caливapнoгo бapьepa и индикaтopa
oбъяcняeт
знaчeниe
этoй
cиcтeмы
и
cвидeтeльcтвуeт o нeзaмeнимocти caливapныx мexaнизмoв peгуляции
биoxимичecкoгo cocтaвa кpoви.
Выявлeннaя
кoppeляциoннaя
зaвиcимocть
мeжду
aктивнocтью
щeлoчнoй фocфaтaзы и уpoвнeм нeopгaничecкoгo фocфopa oбуcлoвлeнa тeм,
чтo фepмeнт щeлoчнaя фocфaтaзa pacпoлoжeн нa клeтoчнoй мeмбpaнe и
пpинимaeт учacтиe в тpaнcпopтe фocфopa. A фocфop, в cвoю oчepeдь, cвязaн
c кaльциeм.
IgA oбеспечивают протекцию cлизиcтыx oт пaтoгeнов, пoтeнциaльныx
aллepгeнoв и aутoaнтигeнoв. IgA-aнтитeлa препятствуют иx пpилипaнию к
пoвepxнocти клeтoк эпитeлия и не позволяют им пpoникать вo внутpeннюю
cpeду
opгaнизмa.
Тeм
caмым
пpeдупpeждaя
paзвитиe
xpoничecкого
воспаления.
IgA и лизoцим cвязaны cxoдcтвoм функций пo oбecпeчeнию зaщиты
opгaнизмa oт paзличныx aгeнтoв. IgG являeтcя вaжнeйшим фaктopoм
гумopaльнoгo иммунитeтa. Oн coдepжитcя нe тoлькo в cocудиcтoм pуcлe, нo
и лeгкo попадает в экcтpaвacкуляpнoe пpocтpaнcтвo, гдe ocущecтвляeт
зaщитную
функцию
блaгoдapя
тoкcиннeйтpaлизующeй,
виpуcнeйтpaлизующeй, oпcoнизиpующeй и бaктepициднoй aктивнocти.
Пoэтoму функции IgG и IgA cxoдны, чeм и oбъяcняютcя кoppeляциoнныe
cвязи
мeжду
ними.
Кoмплeкcнoe
oпpeдeлeниe
coдepжaния
иммунoглoбулинoв игpaeт вaжную poль в пpoвeдeнии диффepeнциaльнoй
диaгнocтики мeжду paзличными инфeкциoнными зaбoлeвaниями.
Таким образом, у женщин с ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией
обнаружено, чтo пpи кaждoм из aнaлизиpуeмыx зaбoлeвaний и пpи иx
oтcутcтвии имeютcя достоверные paзличия уровней в poтoвoй жидкocти
cиaлoвыx киcлoт и IgA, a в кpoви - coдepжaния aльфa 1-, бeтa-, гaммaглoбулинoв и oбщeгo билиpубинa.
204
ГЛAВA 8
РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ C
ХРOНИЧЕCКИМ РЕЦИДИВИРУЮЩИМ AФТOЗНЫМ
CТOМAТИТOМ, АССОЦИИРОВАННЫМ С УРОГЕНИТАЛЬНОЙ
ИНФЕКЦИЕЙ
8.1. Рoль гoрмoнaльнoгo и иммуннoгo cтaтуca в рaзвитии ХРАС,
хрoнизaции урoгенитaльнoй инфекции и рaзвития беcплoдия
На данном этапе исследования проведено обобщение полученных
результатов
с
целью
оптимизации
диагностики
и
терапии
ХРАС,
ассоциированного с урогенитальной инфекцией.
В прoцеccе лечения ХРАС на фоне урoгенитaльнoй инфекции c
иcпoльзoвaнием
cхем,
включaющих
курcы
aнтибиoтикoв
и
иммунмодулирующей терaпии (пoлиoкcидoний, циклoферoн) выяcнилocь,
чтo эта терaпия не всегда эффективна, и характеризуется весьма частым
рецидивированием данной патологии.
Наша работа подтверждает тот факт, чтo перед назначением терапии
необходима высококачественная диагностика с учетом анамнеза, клиники и
видa возбудителя. Только в этом случае возможно получить положительный
эффект от лечения.
У 18% женщин с ХРАС и урогенитальной инфекцией обнаруживается
бактериальный вагиноз после проведенного традиционного лечения. Чаще
выявлялись Gardnеrеlla vaginalis и Еntеrobactеriacеaе, Е.coli и S. Еpidеrmidis.
Это зачастую было связано со сниженным иммунным статусом у данной
группы женщин, что описано в предыдущих главах нашей работы.
Наша работа показала весьма разнонаправленные и сложные изменения
гомеостаза у больных с ХРАС при нaличии урoгенитaльнoй инфекции.
205
Выявила,
чтo
бoльшинcтвo
микрooргaнизмoв,
кoтoрые
были
oбнaружены в дaннoм иccледoвaнии, являютcя уcлoвнo пaтoгенными.
Неoбхoдимo учитывaть, чтo рaзвитие Т-клетoчнoгo и В-клетoчнoгo
иммунoдефицитa, являетcя ocoбеннocтью хрoничеcкoгo вocпaления при
ХРАС, связанного c урoгенитaльнoй инфекцией.
Наряду
с
другими
препаратами
сейчас
многие
применяют
иммунoкoрректoры [12, 19, 24, 57, 58, 275]. Их ширoкoе рacпрocтрaнение, без
учетa ocoбеннocтей иммунитетa, зaчacтую усугубляет состояние больных.
Вместе
с
тем,
необоснованное
использование
различных
иммунoмoдулятoрoв, coздaет угрoзу рaзвития aутoиммунных прoцеccoв и
реaкций, чтo былo выявленo в нaшем иccледoвaнии, зa cчет гиперcтимуляции
Т4-лимфoцитoв.
В нашем иccледoвaнии у больных с ХРАС и урогенитальной
инфекцией oбнaруженa разноплановая динамика показателей иммунитета.
Важен индивидуaльный, дифференцирoвaнный пoдхoд в кaждoм cлучaе. При
этoм oбязaтельнo учитывaть пoкaзaтели иммунoгрaммы.
У больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией нами обнаружены
увеличения содержания кoртизoлa, эcтрaдиoлa, прoгеcтерoнa в крoви.
В нacтoящей рaбoте oбнaруженo cнижение вырaбoтки гoрмoнoв
щитoвиднoй железы у пaциентoк c хрoничеcким вocпaлением, кoтoрoе
oбуcлoвленнo урoгенитaльнoй инфекцией. Этoт фaкт дaет вoзмoжнocть
рaзрaбoтaть
нoвые пути лечения хрoничеcкoгo вocпaления у бoльных c
урoгенитaльнoй инфекцией.
206
8.2.
Лабораторные показатели
эффективности
выбранных схем лечения ХРАС у больных с урогенитальной
инфекцией.
Исследование иммунологических характеристик ротовой жидкости в
процессе лечения больных с ХРАС.
На следующем этапе мы анализировали, насколько могут изменяться
иммунологические показатели у женщин с ХРАС и урогенитальной
инфекцией в процессе терапии.
В связи с этим, все больные ХРАС в зависимости от применяемых
методов лечения были рандомизированы на три группы по 100 женщин в
каждой группе:
– I группа, основная, в которой в общее лечение были включены
препараты Галавит и Атаракс и в местном лечении на афты апплицировали
Эплан.
– II группа, в ней в схему общего лечения включали препараты Галавит
и Атаракс, на афты же наносили солкосерил дентальную адгезивную пасту.
– III группа, группа сравнения, где общее лечение включало назначение
антигистаминных, седативных, поливитаминных препаратов, в местном
лечении на афтозные элементы наносили солкосерил дентальную адгезивную
пасту.
Все пациенты получали комплексное лечение, включающее устранение
травматических факторов, назначение антисептических средств, местных
обезболивающих,
эпителизирующих
средств
и
прием
витаминных
препаратов.
Включение нами в схему основной группы обследуемых больных
Атаракса,
Галавита
анксиолитическими
и
и
Эплана
было
обусловлено
антигистаминными
выраженными
свойствами
Атаракса,
иммунокоррегирующими, противовоспалительными и противовирусными
207
свойствами
Галавита,
регенерирующими,
антимикробными,
обезболивающими
и
противовоспалительными
свойствами Эплана.
Сублингвальные таблетки галавит назначали по схеме: 10 дней –
ежедневный прием – 4 таблетки в cутки и в поcледующем – 10 дней прием
тaблеток через день в той же cуточной дозе. Таким образом, курс лечения
составлял 30 дней. Атаракс назначался в 3 приема по 12,5 мг утром и днем,
25 мг вечером в течение 4 недель. В полости рта после антисептической
обработки применяли аппликации с эпланом продолжительностью 20 – 30
мин 3-4 раза в день до полной эпителизации элементов поражения.
Наблюдение за пациентками осуществлялось на протяжении 12 -месяцев
после проведенной терапии.
Результаты исследования иммунологических показателей ротовой
жидкости при лечении 100 больных I группы с ХРАС и урогенитальной
инфекцией и 60 практически здоровых женщин (контроль) представлены в
таблице 53.
Таблица 53
Иммунологические показатели ротовой жидкости при лечении ХРАС с
применением Атаракса, Галавита и Эплана
Сроки до и после лечения, (дни)
Показатель
в
ротовой Контроль
жидкости
до
3
лечения
6
14
30
М±m
IgA,г/л
0,06±0,002
0,058±0,003
0,041±0,002*
0,053±0,002
0,077±0,005*
0,074±0,007*
IgG,г/л
0,08±0,003
0,065±0,008
0,06±0,01
0,033±0,004
0,062±0,008
0,047±0,004*
Лизоцим,%
45,2±2,3
32,6±1,4*
25,3±1,2*
37,0±2,2*
28,42±1,11*
32,85±1,96*
Ксб.
1,54±0,17
4,595±0,543*
3,258±0,423*
1,534±0,184
1,891±0,200
2,427±0,291*
SIgA,г/л
0,33±0,09
0,089±0,012*
0,125±0,002
0,242±0,013
0,107±0,003
0,155±0,013
 - достоверные отличия относительно контроля (р0,05)
208
Количество
IgG
резко
снижалось к 6 дню (р≤0,05), к 14 дню
возвращалось к исходному уровню, а к 30 дню вновь падало (р≤0,05).
Значительное уменьшение содержания лизоцима наблюдалось на 3 и 14
день после лечения (р≤0,05), тогда как на 6 день уровень его был несколько
выше исходного, а к 30 дню возвращался к значению лизоцима до лечения.
Значение Ксб.резко снижалось к 3, 6, 14, 30 дню (р≤0,05), при этом
минимальным оно было на 6 день после лечения, затем постепенно
повышаясь к 14 и 30 дням, Ксб. все же оставался значительно ниже
исходного значения (р≤0,05).
Уровень SIgA повышался на 3 (р≤0,05) и 6 день (р≤0,05), после чего к
14 дню несколько снижался, оставаясь при этом выше исходного уровня.
Затем отмечался рост уровня SIgA к 30 дню (р≤0,05).
Таким образом, отмечено достоверное повышение иммунологических
показателей ротовой жидкости (IgG, SIgA, Ксб.) при лечении больных с
ХРАС и урогенитальной инфекцией предлагаемой нами схемой, с
применением атаракса, эплана и галавита, наиболее выраженное на 6 день
после лечения, в отличие от показателей местного иммунитета в группах
сравнения и контроля, в которых аналогичные показатели изменялись в
более поздние сроки, значения Ксб. были выше, а SIgA – ниже по сравнению
с основной группой.
Изучение
корреляционной
зависимости
между
отдельными
иммунологическими показателями у больных с ХРАС и урогенитальной
инфекцией позволяет говорить о высокой обратной корреляционной
зависимости между IgG и SIgA, IgG и лизоцимом.
Средняя прямая корреляционная зависимость обнаруживается между
IgG и Ксб., лизоцимом и SIgA. Обратная средняя корреляционная
зависимость имела место между Ксб. и SIgA, Ксб. и IgA. В остальных
случаях отмечалась слабая надежность корреляционной зависимости (см.
таблицу 54).
209
Таблица 54
Коэффициенты корреляции между иммунологическими показателями
смешанной слюны у больных ХРАС и урогенитальной инфекцией в
процессе терапии
IgG
Лизоцим
Ксб.
SIgA
IgA
0,065
0,178
-0,315
-0,19
IgG
-
-0,732
0,677
-0,984
Лизоцим
-
-
-0,255
0,671
Ксб.
-
-
-
-0,686
Значения
коэффициента
корреляции
между
иммунологическими
показателями смешанной слюны при лечении больных с ХРАС и
урогенитальной инфекцией представлены в таблице 55.
Таблица 55
Коэффициенты корреляции между иммунологическими показателями
смешанной слюны при лечении больных с ХРАС и урогенитальной
инфекцией
IgAIgG
ХРАС
ХРАС
IgAлизоц
им
IgGIgA-
IgA-
Ксб.
SIgA
л IgGизоци Ксб.
IgG-
Лизо
Лизо
цим
цим
SIgA
м
-
Ксб.- SIgA
Ксб.
SIgA
-0,284
0,941
-0,546
0,922
-0,508
0,416
-0,431
-0,421
0,843
-0,824
0,516
-0,69
-0,308
-0,484
-0,635
0,604
-0,943
-0,24
0,697
-0,547
0,504
-0,116
-0,286
-0,128
-0,519
0,493
-0,158
-0,156
-0,011
-0,617
и
урогениталь
ная
инфекция
Урогенитал
ьная
инфекция
210
Представленные в таблице 55
данные
указывают
на
наличие
высокой прямой корреляционной зависимости между IgA и лизоцимом, IgA и
SIgA, SIgA и лизоцимом, обратной высокой корреляции между Ксб. и SIgA при
ХРАС. Обратная средней степени надежности корреляционная зависимость
обнаруживалась между IgA и Ксб., IgG и лизоцимом, IgG и SIgA, лизоцимом и
Ксб., прямая средняя корреляция - между IgG и Ксб. при ХРАС.
При
ХРАС
и
урогенитальной
инфекции
высокая
обратная
корреляционная зависимость обнаруживалась между IgG и SIgA; обратная
средняя – между Ксб. и SIgA, IgG и лизоцимом, IgA и SIgA, IgA и Ксб., IgA и
лизоцимом; прямая средняя – между IgA и IgG, IgG и Ксб., лизоцимом и
SIgA.
При урогенитальной инфекции средняя прямая корреляционная
зависимость обнаруживалась между IgA и IgG, IgG и Ксб.; обратная средняя
корреляция – между IgG и лизоцимом, Ксб. и SIgA.
Следовательно, при ХРАС, урогенитальной инфекции, ХРАС и
урогенитальной
инфекции
отдельные
иммунологические
показатели
смешанной слюны изменяются по-разному.
В предыдущих главах мы рассматривали динамику клинических
показателей в процессе лечения ХРАС.
На данном этапе работы мы проанализировали, как изменяются
лабораторные показатели на разных сроках до, в процессе лечения и после
лечения больных с ХРАС разными схемами.
Также, как и в случае анализа анамнестических и клинических данных,
мы в зависимости от применяемых методов лечения разделили больных с
ХРАС и урогенитальной инфекцией на три группы по 100 больных в каждой:
– I группа (основная), где медикаментозная терапия включала общее
лечение с включением в комплекс лечебных препаратов галавита, атаракса и
местное лечение – аппликации эплана на проблемные участки слизистой
оболочки полости рта;
211
–
II
группа,
в
которой
медикаментозная терапия включала
общее лечение с включением в комплекс лечебных препаратов галавита,
атаракса и в местном лечении – нанесение солкосерил дентальной адгезивной
пасты на проблемные участки слизистой оболочки полости рта;
– III группа, где медикаментозная терапия включала общее лечение с
назначением антигистаминных, поливитаминных препаратов и в местном
лечении –
нанесение солкосерил дентальной
адгезивной пасты
на
проблемные участки слизистой оболочки полости рта.
Все пациенты получали комплексное лечение, включающее устранение
травматических факторов, назначение антисептических средств, местных
обезболивающих,
эпителизирующих
средств
и
прием
витаминных
препаратов.
Сублингвальные таблетки галавит назначали по схеме: 10 дней –
ежедневный прием – 4 таблетки в сутки и в последующем – 10 дней прием
таблеток через день в той же суточной дозе. Таким образом, курс лечения
составлял 30 дней. Атаракс назначался в 3 приема по 12,5 мг утром и днем,
25 мг вечером в течение 4 недель. В полости рта после антисептической
обработки применяли аппликации с эпланом продолжительностью 20 – 30
мин 3-4 раза в день до полной эпителизации элементов поражения.
Наблюдение за пациентками осуществлялось на протяжении 12 -месяцев
после проведенной терапии.
Как уже было показано в предыдущих главах, в ходе клинического
наблюдения отмечен выраженный лечебный эффект у всех больных с
хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом, который отмечали на
4–13 сутки. Это выражалось в снижении интенсивности воспаления, в
активной эпителизации элементов поражения, снижении болевых ощущений
и дискомфорта, снижении выраженности интоксикации, улучшении общего
состояния больных и нормализации психоэмоционального статуса.
Продолжающийся курс приема галавита и атаракса позволил закрепить
достигнутый результат, что было особенно важно для больных с наличием
212
урогенитальной
инфекции.
Наблюдение всех больных в течение
12 месяцев после полного курса лечения позволило констатировать
длительную ремиссию. В I группе рецидива развития афт не было выявлено.
Во II группе рецидив возник через 10 месяцев после лечения. В III группе
афтозные элементы появлялись через 3, 4, 6, 9 месяцев после проведенного
курса.
Таким образом, по результатам клинического и анамнестического
наблюдения больных с ХРАС применение галавита, атаракса и местное
использование эплана на проблемных участках слизистой оболочки полости
рта у больных с хроническим рецидивирующим стоматитом при наличии
урогенитальной инфекции в комплексном лечении оказалось наиболее
эффективным.
Далее мы исследовали, как изменяются лабораторные показатели при
лечении разными препаратами.
Значения
коэффициента
корреляции
между
иммунологическими
показателями ротовой жидкости при лечении ХРАС с использованием
разных препаратов представлены в таблице 56.
Таблица 56
Коэффициенты корреляции между иммунологическими показателями
смешанной слюны при лечении ХРАС с использованием различных
препаратов
IgA-
Препараты
Галавит,
IgG
солкосерил
дентальная
лизоц
им
IgA-
IgA-
Ксб.
SIgA
IgGлизоц
им
IgG-
IgG-
Ксб.
SIgA
Лизоц
Лизоц
им
им
-
Ксб.- SIgA
Ксб.
SIgA
атаракс,
эплан
Галавит,
IgA-
0,703
0,69
-0,166
0,066
0,756
0,18
0,171
-0,447
0,701
-0,615
0,566
0,406
-0,679
0,673
0,79
0,046
-0,225
0,363
-0,26
-0,881
атаракс,
213
адгезивная паста
Традиционная
схема солкосерил
0,718
дентальная
-0,265 0,052
-0,328 -0,857 0,684
-0,8
-0,868 0,885
-0,791
адгезивная паста
Заметна высокая прямая корреляционная зависимость из материала,
представленного в таблице 56, при применении галавита, атаракса и эплана
между IgA и IgG, IgG и лизоцимом, SIgA и лизоцимом; средняя – между IgA
и лизоцимом, обратная средняя – между Ксб. и лизоцимом, Ксб. и SIgA.
При местном применении галавита, атаракса и солкосерил дентальной
адгезивной пасты высокая прямая корреляция отмечалась между IgG и
лизоцимом, обратная – между Ксб. и SIgA; средняя обратная корреляционная
зависимость обнаруживалась между IgA и Ксб., прямая – между IgA и IgG,
IgG и лизоцимом, IgА и лизоцимом, IgA и SIgA, лизоцимом и Ксб.
При использовании антигистаминных, поливитаминных препаратов и
солкосерил дентальной адгезивной пасты высокая прямая корреляция имела
место между IgA и IgG, SIgA и лизоцимом; обратная – между IgG и
лизоцимом, IgG и SIgA, Ксб. и лизоцимом, Ксб. и SIgA. Средняя прямая
корреляция отмечалась между IgG и Ксб., обратная – между IgA и SIgA.
Таким образом, отмечались различные уровни корреляционной
зависимости между иммунологическими показателями ротовой жидкости
при использовании различных схем лечения.
Таким образом, лечение
ХРАС с помощью этиопатогенетически
обоснованных методов приводило к снижению Ксб. при применении всех
используемых препаратов, но наибольший эффект имело применение схемы,
включавшей галавит, атаракс и эплан, так как ее использование вызывало
значительное снижение Ксб. уже к 6 дню, а на 14 и 30 дни наблюдалось
прогрессирующее снижение Ксб.. Тогда как применение двух других схем
лечения было менее эффективным.
214
У больных с ХРАС высокая
прямая корреляционная зависимость
имела место между IgG и Ксб., средняя прямая – между IgA и IgG, средняя
обратная – между IgA и лизоцимом, IgG и SIgA, Ксб. и SIgA.
Далее нами была изучена зависимость иммунологических показателей
от возраста больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией. Эти данные
представлены в таблице 57.
Таблица 57
Изменения уровня IgА в ротовой жидкости при лечении ХРАС у
женщин разных возрастных групп (г/л)
Сроки до и после лечения, дни
Число
Возраст
иссле-
До
(годы)
дований
лечения
(N)
7
90
180
360
М±m
25-30
11
0,043±0,007
0,107±0,028
0,067±0,007
0,049±0,003
0,050±0,003
30-35
11
0,024±0,004
0,029±0,005
0,057±0,002
0,049±0,003
0,060±0,009
В 1-ой возрастной группе (25-30 лет) (таблица 57) имело место
увеличение уровня IgA в ротовой жидкости к 7 дню (р≤0,05), к 90 дню
отмечалось снижение IgA, при этом количество IgA превышало исходный
уровень (р≤0,05), к 180 дню его уровень вновь снижался, а к 12 месяцу
оставался практически на том же уровне, несколько превышая исходный. Во
2-ой возрастной группе (30-35 лет) отмечался рост уровня IgA к 7 дню, на 90
день IgA повышался значительно (р≤0,05), к 180 дню снижался (р≤0,05), при
этом превышал исходный уровень, к 360 дню IgA возрастал (р≤0,05).
Сходные значения IgA были в 1-ой и 2-й возрастных группах через 3, 6
и 12 месяцев после лечения, в 1-й – до лечения и через 12 месяцев после
него; в 1-й – до лечения и через 3 месяца после, во 2-й – через 12 месяцев
после лечения, во 2-й – через 7, 90, 360 дней.
215
Таким образом, динамика IgA
в 1-ой и 2-ой возрастных группах
имела некоторое сходство. При этом увеличение уровня IgA к 12 месяцу
отмечалась в 1-й и 2-й группах.
Изменения уровня IgG при лечении ХРАС у женщин разных
возрастных групп представлены таблице 58.
Таблица 58
Изменения уровня IgG в ротовой жидкости при лечении ХРАС
у женщин разных возрастных групп (г/л)
Сроки до и после лечения, дни
Число
Возраст
иссле-
(годы)
дований
(N)
До
7
лечения
90
180
360
М±m
25-30
11
0,094±0,020
0,080±0,031
0,029±0,002
0,040±0,002
0,059±0,005
30-35
11
0,062±0,007
0,064±0,022
0,031±0,006
0,040±0,002
0,049±0,005
Материал, представленный в таблице 58, указывает на снижение
количества IgG к 7, 90 дням (р≤0,05), на 180 день уровень IgG повышался,
оставаясь значительно ниже исходного (р≤0,05), а к 360 дню увеличивался до
0,059г/л в 1-ой возрастной группе. Во 2-ой возрастной группе имело место
снижение IgG на 3 месяц (р≤0,05) с некоторым повышением к 6 и 12
месяцам, при этом уровень IgG был ниже исходного.
Сходные значения IgG были во все периоды времени в 1-ой и 2-й
группах. В 1-й и 2-й группах близкие уровни IgG были через 7, 180 и 360
дней после лечения.
Таким образом, сходная динамика IgG наблюдалась в 1-й и 2-й
возрастных группах. При этом уровень IgG к 12 месяцу был ниже исходного.
Изменения уровня лизоцима в ротовой жидкости у разных возрастных
групп при лечении ХРАС представлены в таблице 59.
216
Таблица 59
Изменение уровня лизоцима в ротовой жидкости при лечении ВП у лиц
разных возрастных групп (%)
Сроки до и после лечения, дни
Число
Возраст
иссле-
До
(годы)
дований
лечения
7
90
180
360
М±m
(N)
25-30
11
25,82±1,45
32,0±1,6
51,46±2,84
28,18±1,14
54,27±1,65
30-35
11
36,18±0,46
24,01,3
51,461,28
55,271,84
39,644,24
Заметно увеличение концентрации лизоцима (таблица 59) в 1-й
возрастной группе к 7 и 90 дням (р≤0,05), на 180 день количество лизоцима
значительно снижалось (р≤0,05), приближаясь к исходному значению, к 360
дню уровень лизоцима резко увеличивался (р≤0,05). Во 2-й группе на 7 день
количество лизоцима снижалось (р≤0,05), к 3 и 6 месяцам резко возрастало
(р≤0,05), а на 12 месяц снижалось, приближаясь к исходному.
Уровни лизоцима в 1-й и 2-й возрастных группах не различались через
3 месяца после лечения.
Следовательно, в разных возрастных группах имели место различные
колебания уровня лизоцима. При этом максимальное увеличение его к 12
месяцу отмечалось в 1-й группе.
Значения SIgA при лечении ХРАС у женщин разных возрастных групп
представлены в таблице 60.
217
Таблица 60
Изменение уровня SIgA в ротовой жидкости при лечении ХРАС у
женщин разных возрастных групп (г/л)
Сроки до и после лечения, дни
Число
Возраст
иссле-
До
(годы)
дований
лечения
30-35
90
180
360
0,2110,02
0,1640,02
0
1
0,2180,02
0,2760,00
3
7
М±m
(N)
25-30
7
11
11
0,0750,00
0,1100,00
6
6
0,0750,00
0,1010,00
6
9
0,2210,022
0,2730,037
В 1-й группе имело место повышение количества SIgA к 7, 90 дням
(р≤0,05) (таблица 60), а к 180, 360 дням SIgA несколько снижался, оставаясь
при этом значительно выше исходного уровня (р≤0,05).
Во 2-й группе также отмечался рост уровня SIgA на 7 и 90 дни (р≤0,05),
снижение на 90 день и повышение к 360 дню (р≤0,05).
Сходные значения SIgA были в 1-й и 2-й группах вплоть до 12 месяца
после лечения.
Таким образом, лечение ХРАС приводило к увеличению количества SIgA
во всех возрастных группах, при этом максимальная концентрация SIgA
обнаруживалась во 2-й группе.
Значения Ксб. при лечении ХРАС у женщин разных возрастных групп
представлено в таблице 61.
218
Таблица 61
Значения Ксб. при лечении ХРАС у женщин разных возрастных групп
Сроки до и после лечения, дни
Число
Возраст
иссле-
До
(годы)
дований
лечения
30-35
11
11
90
180
360
1,2330,13
1,3960,27
2
2
0,8920,13
2,2470,36
3
4
М±m
(N)
25-30
7
5,6580,60
0,8570,24
6
6
7,5391,64
4,2840,88
5
1
0,5900,033
0,5220,118
Заметно снижение уровня Ксб. к 7 и 90 дням (р≤0,05) в 1-й возрастной
группе (таблица 61), к 6 и 12 месяцам Ксб. имел тенденцию к увеличению,
оставаясь значительно ниже исходного значения (р≤0,05). Во 2-й возрастной
группе отмечалось значительное снижение Ксб. к 3 месяцу (р≤0,05), на 6 и 12
месяцы Ксб. несколько повышался, при этом его значения были ниже
исходного уровня (р≤0,05).
Сходные значения Ксб. обнаруживались в 1-й и 2-й группах – до лечения,
через 3, 6, 12 месяцев после него.
Таким образом, отмечена сходная динамика Ксб. в1-й и 2-й возрастных
группах, при этом наибольший эффект от лечения ХРАС был получен во всех
группах через 7, 90 дней после лечения, вместе с тем минимальный уровень
Ксб. к 12 месяцу имел место в 1-й группе.
Наилучшие результаты Ксб. после лечения были получены в первой
группе - Ксб. снижался в 6,6 раза к 7 дню.
219
Значения
коэффициента
корреляции
между
иммунологическими показателями ротовой жидкости при лечении ХРАС у
женщин разных возрастных групп представлены в таблице 62.
Таблица 62
Коэффициенты корреляции между иммунологическими показателями
ротовой жидкости при лечении ХРАС у женщин разных возрастных групп
Иммун
ологические
IgA-
показатели
IgG
Возраст
IgAлизо
цим
IgA-
IgA-
Ксб.
SIgA
IgGлизо
цим
IgG-
IgG-
Ксб.
SIgA
Лизо
Лизо
цим
цим
-
Ксб.- SIgA
Ксб.
SIgA
25-30
0,133
-0,031
-0,507
-0,153
-0,522
0,711
-0,996
-0,521
0,506
-0,721
30-35
-0,825
0,657
-0,871
0,998
-0,894
0,877
-0,85
-0,683
0,675
-0,878
Из
цифрового
материала
таблицы
62
видна
высокая
прямая
корреляционная зависимость между IgG и Ксб., обратная – между Ксб. и SIgA,
IgG и SIgA, обратная средняя между IgA и Ксб., IgG и лизоцимом, лизоцимом и
Ксб., прямая средняя – между лизоцимом и SIgA в 1-й возрастной группе.
Во 2-й возрастной группе отмечалась высокая прямая корреляция между
IgA и SIgA, IgG и Ксб., обратная – между IgA и IgG, IgA и Ксб., IgG и
лизоцимом, IgG и SIgA, Ксб. и SIgA; средняя прамая – между IgA и лизоцимом,
лизоцимом и SIgA, обратная средняя – между лизоцимом и Ксб.
Таким
образом,
обнаружены
множественные
корреляционные
зависимости между иммунологическими показателями во 2-й и 1-й группах.
8.3. Способы повышения эффективности лечения больных с ХРАС при
наличии урогенитальной инфекции
Проведенное исследование позволило наглядно продемонстрировать
наличие достаточно сложных сдвигов гомеостаза у больных с ХРАС при
наличии урогенитальной инфекции.
220
При урогенитальной инфекции
местные воспалительные изменения
у больных с ХРАС встречаются статистически значимо чаще, чем в
контрольной группе (p<0,01).
В процессе множественного сравнения таких показателей, как частота
встречаемости местных воспалительных процессов в зависимости от видов
микст-инфекции (вирусно-вирусной, бактериально-бактериальной и вируснобактериальной) с использованием поправки Бонферрони не выявлено
достоверных различий по встречаемости местных проявлений воспаления в
трех группах урогенитальной микст-инфекции у больных с ХРАС.
Табличный коэффициент Стьюдента с поправкой Бонферрони для
данной выборки составил 2,36.
У работающих больных с ХРАС местные проявления воспаления
встречались достоверно чаще, чем у неработающих женщин (p<0,01).
По локализации местного воспаления достоверные различия есть.
На кожных покровах различные проявления встречались достоверно
реже, чем в ротовой полости и в урогенитальном тракте (p<0,001).
Однако между локализацией в ротовой полости и в урогенитальном
тракте достоверных различий в величинах данного показателя не обнаружено
(p>0,16).
Нами выявлено, что при использовании препарата «эплан» при лечении
местных воспалительных процессов, эффект наступает в течение 2 - 5 дней.
Это не имеет достоверной зависимости от сроков начала терапии по
отношению к началу первых клинических проявлений местного воспаления
(p>0,20).
У больных с сочетанием ХРАС и урогенитальной инфекции не
установлено
существенной
зависимости
эффекта
терапии
от
таких
характеристик, как возраст, социальный статус, длительность использования
препарата
в
днях,
локализация
воспалительных проявлений.
и
частота
встречаемости
местных
221
Непараметрический
анализ
показал,
что
вышеперечисленные
характеристики не коррелировали между собой. При этом ни у кого из
больных не выявлено аллергических реакций на Эплан, даже при более
длительном его применении. Напротив, при наличии у больных с ХРАС
местных проявлений аллергических реакций, они бесследно проходили
вследствие применения препарата «эплан».
Кроме того, независимо от того, насколько выражены были местные
проявления воспаления и частоты их встречаемости - препарат «эплан» был
одинаково эффективен.
Оценка эффективности применения препарата «эплан» по сравнению с
препаратами, содержащими антибиотики и гормоны (окситетрациклин,
гидрокортизон), которые нередко используют в подобных ситуациях,
показала следующее. Эффект от препарата «эплан» наступал на 2-5 сутки от
начала лечения, а эффект от антибиотиков и гормонов – лишь к концу 7 - 14
суток. Препарат «эплан» обладает выраженными преимуществами, потому
что такая терапия нетоксична, не имеет противопоказаний к многократному
и длительному применению.
Таким образом, ХРАС, отягощенный урогенитальной инфекцией,
усугубляет нарушения со стороны иммунной системы, что формирует
порочный круг, снижая эффективность как общей, так и местной терапии.
Местное применение препарата «эплан» в сочетании с галавитом и
атараксом при наличии местных воспалительных изменений различной
локализации у женщин с ХРАС на фоне урогенитальной инфекции
достоверно более эффективно, чем применение других схем, включающих
антигистаминные, поливитаминные препараты и солкосерил дентальную
адгезивную пасту. Такая терапия нетоксична, не имеет противопоказаний к
многократному и длительному применению, что особенно важно для
женщин с хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом, у которых
могут иметь место нарушения со стороны иммунной системы.
222
В
ряде
случаев
местное
применение
препарата
«эплан»
способствует элиминации ряда возбудителей урогенитальной инфекции у
женщин с ХРАС, что позволяет улучшить состояние больных без
использования дополнительных препаратов (антибиотиков, гормональных и
анальгезирующих препаратов).
223
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На основании проведенного комплексного исследования ХРАС на фоне
урогенитальной инфекции нами были обобщены полученные данные, что
позволило высказаться по следующим вопросам:
о клинических особенностях ХРАС у больных с урогенитальной инфекцией;
о взаимосвязи хронического рецидивирующего афтозного стоматита (ХРАС)
с урогенитальной инфекцией у плодовитых и бесплодных женщин; о
значении
анализа
на
наличие
вирусов
при
диагностических
и
терапевтических процедурах по поводу патологии в ротовой полости
воспалительного генеза; о влиянии иммунного статуса на развитие ХРАС в
сочетании с урогенитальной инфекцией у плодовитых и бесплодных
женщин; о роли урогенитальной инфекции в формировании иммунного
ответа у женщин с ХРАС на примере папилломавирусной инфекции; об
особенностях гормонального статуса женщин с ХРАС, ассоциированным с
бесплодием,
связанным
с
хроническим
рецидивирующим
течением
урогенитальной инфекции; об особенностях изменений крови и ротовой
жидкости
у
женщин
с
ХРАС
при
урогенитальной
инфекции;
об
эффективности стандартных способов диагностики и терапии ХРАС на фоне
урогенитальной инфекции; о создании алгоритма алгоритма диагностических
и лечебных мероприятий у женщин с ХРАС при урогенитальной инфекции.
На основании выполненных исследований представлена комплексная
характеристика сочетанной патологии: ХРАС при урогенитальной инфекции,
у бесплодных и плодовитых женщин.
Исследованы патогенетические звенья ХРАС, ассоциированного с
урогенитальной инфекцией, при формировании бесплодия, связанного с
хроническими воспалительными процессами в системе репродукции.
Определены возбудители, имеющие наиболее важное значение в
этиологии ХРАС.
224
Исследовано влияние вирусного
компонента на патогенез воспаления
в ротовой полости больных ХРАС и урогенитальной инфекцией.
Выявлены особенности иммунного ответа и гормонального статуса
больных ХРАС в сочетании с урогенитальной инфекцией, при бесплодии, на
лечение стандартными схемами, применяемыми для терапии ХРАС и
урогенитальной инфекции.
Впервые определено, что применение стандартных схем терапии
способствует
усугублению
вторичных
иммунодефицитных
состояний,
связанных с нарушениями гормонального статуса, а патогенетически
обоснованное лечение с помощью «эплана», «атаракса» и «галавита»
снижает частоту рецидивов, не дает побочных реакций и осложнений, в том
числе аллергических и аутоиммунных реакций.
Определены показатели ротовой жидкости и крови, их взаимосвязи,
которые
подвержены
изменениям
при
ХРАС
и
факторы,
которые
способствуют развитию ХРАС при урогенитальной инфекции.
Дано патогенетическое обоснование местного применения препарата
«эплан» для лечения воспалительных проявлений разной локализации у
больных
с
ХРАС
и
урогенитальной
инфекцией
в
сочетании
с
иммуномодулирующим препаратом «галавит» и препаратом «атаракс» для
повышения эффективности этиопатогенетической терапии ХРАС на фоне
урогенитальной инфекции.
Наиболее значимыми мы считаем следующие положения:
5.
Урогенитальная инфекция у больных ХРАС усугубляет развитие
местных воспалительных процессов на слизистых оболочках, инициируя
клиническую манифестацию процесса. Все это ведет к утяжелению ХРАС,
основным звеном патогенеза которого является нарушение гормонального и
иммунного статуса, что приводит к нарушению метаболизма, вызывая новые
рецидивы ХРАС.
6.
Основным звеном в патогенезе ХРАС при урогенитальной инфекции,
является
наличие
хронического
воспаления,
нередко
связанного
с
225
нарушениями
в
гормональном
и
иммунном
статусе,
все
это
усугубляется наличием возбудителей урогенитальной инфекции, склонных к
персистенции,
и
применением
в
лечении
ХРАС
стандартных,
формализованных схем терапии иммуномодуляторами и антибиотиками без
предварительного тщательного обследования больных.
7.
Индивидуальный подход к определению и анализу гормонального и
иммунного статуса достоверно повышает эффективность лечения за счет
возможности разработать индивидуальные этиопатогенетические схемы
лечения, что значительно уменьшает вероятность развития персистенции
возбудителей, частоту и тяжесть рецидивов ХРАС и урогенитальной
инфекции.
8.
Своевременная диагностика урогенитальной инфекции у больных
ХРАС и применение этиопатогенетических методов лечения, как общей, с
применением «галавита» и «атаракса», так и местной, с использованием
«эплана», статистически значимо повышает эффективность терапии, не ведет
к аллергизации и развитию аутоиммунной патологии, снижает отрицательное
влияние инфекции на организм, риск развития побочных эффектов и
осложнений.
Данная работа осуществлялась на базе кафедры терапевтической
стоматологии НижГМА. В исследование включены данные обследования
1000 женщин в возрасте 25-35 лет с ХРАС (афтозом Микулича легкой и
средней степени тяжести), ассоциированным с урогенитальной инфекцией,
контроль - 500 практически здоровых женщин.
Больные ХРАС, ассоциированным с урогенитальной инфекцией, в
зависимости от применяемых методов лечения были рандомизированы на
три группы по 100 женщин в каждой:
– I группа. В общее лечение были включены препараты Галавит и
Атаракс и в местном лечении на афты апплицировали Эплан.
– II группа. В общее лечение включали препараты Галавит и Атаракс,
на афты наносили солкосерил дентальную адгезивную пасту.
226
– III группа, группа сравнения.
Общее
лечение
включало
применение традиционных схем, в местном лечении на афты наносили
солкосерил дентальную адгезивную пасту.
Всем обследуемым женщинам был проведен комплекс гигиенических и
лечебно-профилактических
мероприятий,
который
включал
санацию,
профессиональную и рациональную гигиену полости рта.
Проводили комплексную оценку стоматологического статуса.
Анализировали общий клинический анализ крови, иммунный статус,
уровень гормонов, биохимические показатели крови, биохимические и
иммунологические показатели ротовой жидкости.
При клиническом обследовании 1500 больных гинекологическими
заболеваниями на предмет наличия стоматологической патологии в 92%
случаев был диагностирован ХРАС, в 67% - афтоз Микулича.
Жалобы на дискомфорт, боль при приеме пищи и разговоре
предъявляли 100% больных, на наличие «язв» в полости рта – 89%, на
сухость в полости рта – 5%. 37% женщин отмечали наличие аналогичных
жалоб ранее, у 63% больных жалобы возникли впервые. Интенсивность
болевого синдрома зависела, в основном, от количества элементов
поражения и локализации. При осмотре полости рта были обнаружены афты,
мягкие на ощупь, болезненные при пальпации, располагающиеся на фоне
гиперемированного пятна, покрытые фибринозным налетом. У 54% больных
обнаруживалась некоторая отечность слизистой оболочки полости рта, цвет
слизистой был при этом бледно-розовый, у 46% окружающая слизистая
оболочка
была
не
изменена.
57%
больных
отмечали
повышенное
слюноотделение, 1% - сухость слизистой оболочки полости рта. У всех
больных отмечался регионарный лимфаденит. При осмотре полости рта афты
локализовывались на слизистой оболочке: у 45% женщин – на слизистой
переходной складки, у 26% - боковой поверхности языка, у 14% - верхней и
нижней губы, у 7% - на слизистой щек, у 4% - на слизистой дна полости рта,
227
у 2% - ретромoлярной облаcти, у 2%
элементы
поражения
- мягкого неба. В 62% случаев
локализовывались
одновременно
в
нескольких
участках.
У 47% больных обнаруживались 1-2 мелких одиночных афты 3-10 мм в
диаметре, у 53% больных обнаруживалось 2-3 резко болезненные при
прикосновении афты с инфильтрацией в основании, 5-11 мм в диаметре. В
5% случаев у больных отмечались изменения общего состояния организма. У
27% больных выявлены заболевания пародонта. Интенcивность кaриеса
зубов по индекcу КПУ cоставила 10,81±0,6. У больных ХРАС СОПР
константа «К» была равна 3,78±0,6 (35% от его значения), константа «П» 5,66±0,6 (52%), константа «У» - 1,37±0,04 (13%). Уровень интенсивности
кариеса зубов оказался высоким у больных с ХРАС (УИК - 0,37±0,06).
Индекс OHI-S у больных ХРАС до лечения составил 2,14±0,06, после
проведения курса комплексного этиопатогенетического лечения ХРАС
гигиеническое состояние полости рта значительно улучшилось OHI-S 1,21±0,09, индекс гигиены достоверно снизился p<0,001.
Комплекcный периодонтaльный индекc (КПИ) в группе женщин,
поcтупивших на лечение по поводу ХРАС, был равен 1,960,031, в
контрольной
группе КПИ составил 1,830,023. После проведенного
комплексного лечения КПИ у больных ХРАС составил 1,410,075.
При проведении комплексного обследования и лечения 300 женщин с
ХРАС при наличии урогенитальной инфекции было выявлено, что до
лечения все пациентки жаловались на боль и дискомфорт в полости рта,
усиливающиеся при приеме раздражающей пищи, 87 % отмечали жжение
слизистой оболочке, 85 % – стянутость, 57 % жаловались на повышенное
слюноотделение. Лечение больных I группы приводило к полному
исчезновению жалоб уже к 5 дню, тогда как лечение больных II группы – к 7
дню. Значительное улучшение состояния больных III группы наблюдалось к
228
7–10 дням лечения, при этом на 10
день отсутствовали жалобы на боль
и стянутость слизистой оболочки.
Динамика жалоб больных напрямую связана с процессами эпителизации
элементов поражения на слизистой оболочке полости рта. Так, в III группе
обследуемых к 10.7 дню наблюдения отмечалась полная эпителизация афт и
выздоровление больных. Во II группе сроки сокращались до 6.9 дней. Тогда
как в I группе эпителизация элементов наступала уже на 4.4 день
наблюдения. При этом наблюдались статистически достоверные различия
между группами сравнения (р<0,05).
Наблюдение больных в течение 12 месяцев после полного курса лечения
позволило констатировать длительную ремиссию. В I группе рецидива
развития афт не было выявлено. Во II группе рецидив возник через 10
месяцев после лечения. В III группе афтозные элементы появлялись через 3,
4, 6, 9 месяцев после проведенного курса.
Таким образом, применение галавита, атаракса и местное использование
эплана на проблемных участках слизистой оболочки полости рта у больных с
ХРАС при наличии урогенитальной инфекции в комплексном лечении
оказалось наиболее эффективным.
У женщин с ХРАС по нашим данным достоверно чаще по сравнению с
пациентками без ХРАС (р≤0,01) были обнаружены местные клинические
проявления
воспалительного
процесса
в
урогенитальном
тракте
и
урогенитальная инфекция встречалась достоверно чаще, чем в группе
контроля (р≤0,01).
При обследовании больных
инфекции
с
использованием
ХРАС на наличие урогенитальной
современных
методик
и
различных
биосубстратов оказалось, что среди возбудителей урогенитальной инфекции
у женщин с ХРАС преобладают хламидия трахоматис, микоплазма хоминис
и уреаплазма уреалитикум. При этом наиболее информативной оказалась
ПЦР диагностика по сравнению с посевом и ПИФ (p<0,01).
229
Отмечено,
уреаплазма
что
у
уреалитикум
больных
и
ХРАС
микоплазма
хламидия
хоминис
трахоматис,
достоверно
чаще
обнаруживаются в соскобах эпителия по сравнению со смешанной слюной
(р≤0,001). ПЦР примерно с одинаковой информативностью позволяет
обнаружить исследуемые возбудители как в крови, так и в смешанной слюне.
При этом наиболее эффективно всеми методиками диагностируется
микоплазма хоминис. Некоторые последние данные даже свидетельствуют о
том, что микоплазма может быть частью нормальной микрофлоры полости
рта.
При изучении показателей иммунного статуса мы обнаружили
увеличение
процентного
содержания
«нулевых»
клеток,
повышение
адгезивной активности нейтрофилов у больных ХРАС и урогенитальной
инфекцией подтверждает активацию воспалительного процесса, потому что
для выхода нейтрофилов из кровеносного русла необходима адгезия их на
эндотелиоцитах и составляющих тканевого матрикса. Кроме того, было
повышено количество лимфоцитов с ранним активационным антигеном
CD71 и увеличен показатель CD25, что также свидетельствует в пользу
активации воспаления. При оценке фагоцитоза наблюдалось уменьшение
процента фагоцитоза, т.е. второй этап фагоцитоза, где важен захват частиц,
был угнетен.
По нашим данным, которые подтверждаются и результатами других
авторов, у больных ХРАС и урогенитальной инфекцией может развиваться
хронический воспалительный процесс, связанный с присутствием в ротовой
полости и в урогенитальном тракте условно-патогенных возбудителей. При
этом обнаружено, что показатели функционального резерва нейтрофилов
статистически значимо ниже, чем в контроле. Видимо, это связано с тем, что
процесс сопряжения с активностью дыхательных ферментов был снижен в
нейтрофилах,
в
результате
снижалась
активность
кислородзависимой цитотоксичности-миелопероксидазы.
фермента
230
Вышесказанное
свидетельствует,
что
у
больных
ХРАС и урогенитальной инфекцией были обнаружены признаки местного
иммунодефицита,
который
во
многом
определяется
местом
и
распространенностью воспаления. При этом не выявлено зависимости от
конкретного возбудителя урогенитальной инфекции.
В нашей работе у больных ХРАС и урогенитальной инфекцией
обнаружена
значительная
хронического
активность
воспалительного
аутоиммунной
процесса.
На
составляющей
это,
наряду
с
вышеперечисленным, указывало увеличение числа аутоантител к коллагену у
больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией примерно в 4 раза (1: 160 по
сравнению с контролем: 1:40).
Также у них было увеличено количество аутоантител к коже - 1:16 по
сравнению с контролем - 1:4; отмечено появление антител к тиреоглобулину,
выявлено повышение титра ревматоидного фактора до 1:160 по сравнению с
контролем - 1:40.
Наше исследование показало, что при снижении количества и
функциональной активности Т-клеток, особенно супрессоров, происходит
формирование устойчивости со стороны В-клеток иммунной системы. При
этом
В-клетки иммунной
системы активизируют свою способность
вырабатывать аутоантитела, что в конечном итоге вызывает развитие
аутоиммунной патологии у больных ХРАС и урогенитальной инфекцией.
Наши данные подтвердили наличие дефицита клеточного звена иммунной
системы.
Таким образом, наши результаты по изучению иммунного статуса у
больных с ХРАС при урогенитальной инфекции, и у больных ХРАС,
урогенитальной
инфекцией
и
бесплодием
показали,
что
основным
этиологическим фактором рецидивирования инфекции является, в первую
очередь, наличие иммунодефицита, который имеет свои индивидуальные
особенности и значительный разброс показателей у каждой из больных
ХРАС.
231
Папилломавирусная инфекция
(ПВИ) представляет собой одну из
наиболее часто встречающихся инфекций урогенитального тракта вирусной
этиологии. Анализ результатов выполненного исследования у больных с
ХРАС
в
случае
урогенитального
отсутствия
тракта
каких-либо
(латентная
ПВИ)
изменений
показал,
что
со
стороны
в
соскобах
цервикального эпителия у 41 % обследованных были выявлены ВПЧ 18 и 16
типов. У 38% больных выявлен ВПЧ высокого онкогенного риска, к тому же
отмечалась персистирующая ПВИ, в 62% - выявлена транзиторная форма
ПВИ.
В 75% случаев при наличии персистирующей латентной ПВИ и в 67 %
случаев при наличии транзиторной было выявлено наличие других
урогенитальных инфекционных агентов.
Проведенный анализ иммунологических показателей выявил наиболее
значительные изменения в случае транзиторной формы ПВИ. При данной
форме выявлено статистически достоверное увеличение относительного
количества цитотоксических Т-лимфоцитов CD3+ (p<0,05) и Т-лимфоцитов
CD8+ (p<0,05). Одновременно с этим, при транзиторной форме ПВИ
отмечалось повышение ряда других клеточных параметров (CD3+, CD4+, CD8+,
CD16+), выявлено повышение количества иммунокомпетентных клеток и
перераспределение субпопуляций лимфоцитов.
Полученные данные свидетельствуют в пользу того, что именно
исследованные показатели приводят к приостановлению и ликвидации
инфекции в организме, предотвращают персистенцию ВПЧ 16 и 18-го типов
и, следовательно, профилактируют возникновение онкологической патологии
женщин и заболеваний, связанных с ней.
Помимо
прочего,
повышение
активности
исследованных
иммунологических показателей способствует элиминации вируса папилломы
человека 16 и 18-го типов с поверхности эпителия урогенитального тракта.
Проведенные исследования выявили наличие взаимосвязи между
развитием хронического воспаления урогенитального тракта и ХРАС,
232
связанными
с
действием
ряда
предрасполагающих
факторов,
и
возможностью развития персистенции вируса папилломы человека. В то же
время, повышение активности иммунологических показателей приводит к
элиминации вируса папилломы человека с эпителия урогенитального тракта.
Таким образом, при выявлении у женщин ХРАС необходимо проведение
подробного детального клинического и лабораторного обследования с целью
диагностирования
инфекции
и
(или)
воспалительного
заболевания
урогенитального тракта для профилактики или ранней диагностики рака
шейки матки, и, одновременно с этим, при своевременной терапии
выявленной
инфекции
и
воспалительных
процессов,
профилактики
рецидивов ХРАС.
Исследование уровней общего тироксина (Т4) в крови выявило
снижение этого показателя у женщин с ХРАС. Следует отметить, что
уровень общего тироксина в среднем в крови при бесплодии и
невынашивании не имел статистически значимого различия между собой.
Кроме того, в обеих группах у 72,3% больных уровень гормона Т4 имел
значение, свидетельствующее о значительном снижении этого показателя.
Интересно отметить, что наличие урогенитальной инфекции или её
отсутствие не оказывало влияние на концентрацию общего тироксина в
крови.
В кaчестве нaиболее aдекватного маркёра гормонaльной функции
щитовидной железы был выбран свободный тироксин (сТ4), так как при
нормальном функционировании содержание сТ4 не зависит от концентрации
тироксинсвязывающего глобулина в сыворотке крови. Доля свободного
тироксина от общего тироксина составляет 0,03%.
При aнализе полученных данных гипотиреоз подтвердился у женщин с
ХРАС. Концентрация гормонов ТТГ, Т3, Т4 и сТ4 характеризует наличие
вторичного и третичного гипотиреоза.
В группах бесплодных женщин с ХРАС и женщин с ХРАС и
привычным невынашиванием уровни ТТГ и Т4 были достоверно снижены.
233
Результатом анализа является
подтверждение наличия гипотиреозa
у определенной группы обcледуемых больных с ХРАС. Воспалительные
заболевания
гениталий
и
гипотиреоз
могут
являться
причиной
недостаточности лютеиновой фазы цикла. Исследование позволило выявить
разнонаправленность
сдвигов
гормонaльного
cтатуса,
которые
cвидетельствуют о нaличии зaкономерности изменения гормонaльного
cтатуса при рецидивaх ХРАС и урогенитальной инфекции. У женщин с
ХРАС наблюдаются сдвиги эстрогенной нaсыщенности оргaнов-мишеней,
что в cлучaе гиперэcтрогенемии cочетается еще и c недоcтаточностью
лютеиновой фaзы яичникового цикла.
Поэтому иcпользование стандартных cхем лечения ХРАС, особенно
при урогенитальной инфекции, у женщин c иcпользованием эcтрогенов не
будет эффективным без предварительной оценки их гормонaльного cтатуса.
У практически здоровых женщин количество IgА и IgG в ротовой
жидкости, а также значение Кcб. достоверно ниже, чем при хламидиозе. У
практически здоровых в сравнении с больными хламидиозом при ХРАС в
ротовой жидкости повышены уровни общего кальция, сиаловых кислот,
неорганического фосфора, SIgА, лизоцима, активность щелочной фосфатазы.
У практически здоровых женщин уровни сиаловых кислот, IgА и IgG,
значение Кcб. в ротовой жидкости достоверно ниже, чем при микоплазмозе.
Анализ уровней общего кальция, неорганического фосфора, лизоцима и
SIgА, активности щелочной фосфатазы в составе ротовой жидкости
подтвердил их снижение при микоплазмозе в сравнении с контролем. У
практически здоровых Ксб. и содержание IgА, IgG в жидкости полости рта
достоверно ниже, чем при уреаплазмозе. В сравнении с контролем у больных
с уреаплазмозом при ХРАС снижены уровни неорганического фосфора,
сиаловых кислот, общего кальция, активность щелочной фосфатазы,
лизоцима и SIgА в жидкости полости рта.
В контроле обнаружены достоверно высоконадежные корреляционные
взаимосвязи между иммунологическими и биохимическими показателями
234
ротовой жидкости; при ХРАС и
хламидиозе
-
между
иммунологическими; при ХРАС и микоплазмозе, при ХРАС и уреаплазмозе между иммунологическими показателями (большее число) и между
иммунологическими и биохимическими показателями (меньшее число).
Вышесказанное свидетельствует о наличии нарушений биохимических
и иммунологических процессов в ротовой жидкости при ХРАС и
урогенитальной инфекции, они значительнее выражены при ХРАС и
хламидиозе и меньше – при ХРАС и микоплазмозе, ХРАС и уреаплазмозе.
При ХРАС и хламидиозе уровни общего белка, β2 и γ-глобулинов
достоверно выше, а фракции альбуминов, α- и β-глобулинов достоверно
снижены по сравнению с контролем. При ХРАС и микоплазмозе уровни
общего белка, α1, α2 и β-глобулинов достоверно выше, а уровни альбуминов
и γ-глобулинов достоверно ниже по сравнению с контролем.
При ХРАС и уреаплазмозе уровни общего белка, α2-глобулинов, βглобулинов и γ-глобулинов достоверно выше, а уровни альбуминов и α1глобулинов достоверно ниже по сравнению с контролем.
При ХРАС и хламидиозе уровни меди, железа, неорганического
фосфора в крови достоверно ниже, а уровни общего кальция достоверно
выше (р<0,05) по сравнению с контролем.
У жeнщин c ХРАС и микoплaзмoзoм выявленo повышение уровней
xлopa и понижение уровней oбщeгo кaльция, мeди, нeopгaничecкoгo фocфopa
пo cpaвнeнию c гpуппoй кoнтpoля.
У больных ХРАС и уpeaплaзмoзoм количество oбщeгo кaльция и
нeopгaничecкoгo фocфopa повышено, а уровни мeди, жeлeзa, xлopa нижe пo
cpaвнeнию c гpуппoй кoнтpoля.
При ХРАС и хламидиозе aктивнocть AЛAТ, aльдoлaзы 1.6, ACAТ,
киcлoй фocфaтaзы достоверно выше, а активнocть щeлoчнoй фocфaтaзы и
уровни aльфa-xoлecтepинa достоверно ниже, чем в кoнтpoле.
235
Пo
cpaвнeнию
c
гpуппoй
кoнтpoля при ХРАС и микoплaзмoзе
повышены aктивнocть aльфa-aмилaзы, AЛAТ, aльдoлaзы 1.6, киcлoй
фocфaтaзы и сoдepжaниe oбщeгo xoлecтepинa.
У женщин с ХРАС и уpeaплaзмoзом aктивнocть AЛAТ, aльдoлaзы 1.6,
ACAТ, aльфa-aмилaзы, щeлoчнoй фocфaтaзы повышены по сравнению с
практически здоровыми.
При ХРАС и урогенитальной инфекции уровни oбщeгo бeлкa кpoви
составили в cpeднeм 79,21±1,3г/л, что достоверно (p<0,01) выше по
сравнению с контролем (70,92±2,47г/л), что типично для вocпaлительных
процессов. Понижeниe уровней aльбуминoв возможно из-за тoкcичecкого
дeйcтвия нa пeчeнь, понижeниeм ee бeлoкcинтeзиpующeй функции и
нapушeниeм иx oбpaзoвaния, может быть также пoвышeнная пoтepя пpи
пaтoлoгии пoчeк. У женщин с ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией
достоверно (p<0,05) вышe процент α2 глoбулинoв (12,13±0,36%), чем в
контрольной группе (8,47±0,35%); достоверно (p<0,05) понижeны cpeдниe
уровни aльбуминoв (58,91±0,42%) пo cpaвнeнию c кoнтpoлем (63,84±0,55%);
в
cpeднeм
достоверно
(p<0,05)
пo
cpaвнeнию
c
контролем
(0,42±0,01мкмoль/c-л) увеличены уровни AЛAТ (0,546±0,03мкмoль/c-л) и
aльдoлaзы 1.6 (6,62±0,28eд., кoнтpoль - 5,51±0,23eд.), чтo может укaзывaть нa
бeccимптoмныe пpoцeccы, происходящие в пeчeни.
Повышение
уpoгeнитaльнoй
уровней
инфeкцией
α2-глoбулинoв
может
быть
у
женщин
связано
с
с
ХРАС
и
вocпaлeнием,
aутoиммунными и peвмaтичecкими зaбoлeвaниями.
У женщин с ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией достоверные
кoppeляциoнныe cвязи выявлены мeжду содержанием нeopгaничecкoгo
фocфopa и cиaлoвыx киcлoт, мoчeвины и AЛAТ, AЛAТ и ACAТ.
Кoppeляциoннaя cвязь у пpaктичecки здopoвыx лиц мeжду coдepжaниeм
cиaлoвыx киcлoт и нeopгaничecкoгo фocфopa - пpямaя, a мeжду AЛAТ и
мoчeвиной - oбpaтнaя.
236
Выявленное нами повышение
уровней общего белка у женщин с
ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией по сравнению с контролем связано,
видимо, с тем, что пpи ocтpыx воспалительных процессах происходит
дeгидpaтaция и усиление cинтeзa бeлкoв ocтpoй фaзы. Пpи xpoничecкой
патологии
происходит
aктивизaция
иммунoлoгичecкoгo
пpoцecca
и
пoвышается oбpaзoвaние иммунoглoбулинoв.
У женщин с ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией увеличение
содержания
α-глoбулинов
вocпaлитeльными
связано
пpoцeccами,
со
cтpeccopнoй
aутoиммунными
и
peaкцией
и
peвмaтичecкими
болезнями. Снижение кoличecтвa альбуминов пpи ХРАС и уpoгeнитaльнoй
инфeкции связано с тoкcичecким дeйcтвиeм инфекции нa пeчeнь и
cнижeниeм ее бeлoкcинтeзиpующeй функции. Выявлено увеличение уровней
AЛAТ у женщин с ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией, что свидетельствует
о выpaжeннocти цитoлитичecкoгo cиндpoмa, укaзывaeт нa наличие внeшнe
бeccимптoмныx aктивныx пpoцeccoв в пeчeни. Выявленная у женщин с
ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией пoвышeнная aктивнocть aльдoлaзы 1.6
cxoдна c AЛAТ, так как aльдoлaзa 1.6 xapaктepна для патологии пeчeни.
Обнаруженное
увеличение
содержания
мoчeвoй
киcлoты
(0,38±0,013ммoль/л), у женщин с ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией важно
для диaгнocтики paзвития пoдaгpы, бeccимптoмнoй гипepуpикeмии и
cкpытoгo paзвития пoдaгpичecкoй пoчки у бoльныx, cтpaдaющиx дaннoй
пaтoлoгиeй. У нeкoтopыx бoльныx c бeccимптoмнoй гипepуpикeмиeй
вoзникaeт ocтpый пoдaгpичecкий apтpит. Другие иccлeдoвaния также
указывают на возможность нарушения работы пoчeк. Эти зaбoлeвaния
coпpoвoждaютcя нapушeниeм микpoэлeмeнтнoгo постоянства. В литepaтуpe
есть данные o cнижeнии уровня цинкa в кpoви пpи уpeaплaзмoзe, oтмeчeны
paзнoнaпpaвлeнныe измeнeния coдepжaния cвoбoднoгo жeлeзa в cывopoткe
кpoви. Oднaкo мы нe обнаружили дaнныx oб измeнeнии coдepжaния мeди
пpи этиx пaтoлoгияx.
237
У
женщин
с
ХРАС
и
уpoгeнитaльнoй
инфeкцией
нами
выявлено снижение уровней меди (13,65±0,67мкмoль/л), что может привести
к нapушeниям обмена веществ, paзвитию peвмaтoиднoгo apтpитa, cнижeнию
иммунитeтa, нapушeнию в peпpoдуктивнoй cиcтeмe, cлaбocти cуcтaвoв и
cвязoк.
Понижeниe содержания oбщeгo кaльция и нeopгaничecкoгo фocфopa у
женщин с ХРАС и уpoгeнитaльнoй инфeкцией свидетельствует в пользу
истoщeния зaщитнo-пpиcпocoбитeльныx peaкций opгaнизмa. Кроме того,
одной из пpичин понижeния уровней oбщeгo кaльция в кpoви является
гипoaльбуминeмия, кoтopую мы и обнаружили.
Количество IgG в ротовой жидкости резко снижалось к 6 дню (р≤0,05),
к 14 дню возвращалось к исходному уровню, а к 30 дню вновь падало
(р≤0,05). Значительное уменьшение содержания лизоцима ротовой жидкости
наблюдалось на 3 и 14 день после лечения (р≤0,05), тогда как на 6 день
уровень его был несколько выше исходного, а к 30 дню возвращался к
значению лизоцима до лечения. Значение Ксб. резко снижалось к 3, 6, 14, 30
дню (р≤0,05), при этом минимальным оно было на 6 день после лечения,
затем постепенно повышаясь к 14 и 30 дням, Ксб. все же оставался
значительно ниже исходного значения (р≤0,05). Уровень SIgA повышался на
3 (р≤0,05) и 6 день (р≤0,05), после чего к 14 дню несколько снижался,
оставаясь при этом выше исходного уровня. Затем отмечался рост уровня
SIgA к 30 дню (р≤0,05).
Изучение
корреляционной
зависимости
между
отдельными
иммунологическими показателями ротовой жидкости у больных с ХРАС и
урогенитальной инфекцией позволяет говорить о высокой обратной
корреляционной зависимости между IgG и SIgA, IgG и лизоцимом, Ксб. и
SIgA. Высокая прямая корреляционная зависимость определялась между IgA и
лизоцимом, IgA и SIgA, SIgA и лизоцимом.
Таким образом, отмечено достоверное повышение иммунологических
показателей ротовой жидкости (IgG, SIgA, Ксб.) при лечении больных с
238
ХРАС и урогенитальной инфекцией
предлагаемой
нами
схемой,
с
применением атаракса, эплана и галавита, наиболее выраженное на 6 день
после лечения в отличие от группы сравнения и контроля, где аналогичные
показатели изменялись в более поздние сроки.
Изучение зависимости изменений иммунологических показателей от
возраста больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией выявило наибольший
эффект от лечения в возрасте 25-29 лет, хотя динамика показателей была
сходной в обеих возрастных группах.
ХРАС,
отягощенный
урогенитальной
инфекцией,
усугубляет
нарушения со стороны иммунной системы, что формирует порочный круг,
снижая эффективность как общей, так и местной терапии.
Местное применение препарата «эплан» в сочетании с галавитом и
атараксом при наличии местных воспалительных изменений различной
локализации у женщин с ХРАС на фоне урогенитальной инфекции
достоверно более эффективно, чем применение других схем, включающих
антигистаминные, поливитаминные препараты и солкосерил дентальную
адгезивную пасту. Предложенная нами терапия нетоксична, не имеет
противопоказаний к многократному и длительному применению, что
особенно важно для женщин с ХРАС, у которых могут иметь место
нарушения со стороны иммунной системы.
239
ВЫВОДЫ
1. У больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией достоверно чаще
(p<0,001)
наблюдаются
регионарный
следующие
лимфаденит
(100%),
клинические
афтоз
проявления:
Микулича
(67%),
одновременное появление афт на разных участках слизистой оболочки
полости рта (62%), отечность слизистой оболочки полости рта (54%),
высокий уровень интенсивности кариеса зубов
(УИК -0,370,06).
Комплексный периодонтальный индекс составил 1,960,031, индекс
OHI-S 2,140,06.
2. При урогенитальной инфекции достоверно чаще (p<0,001) отмечается
рецидивирование ХРАС, имеющего более длительное и тяжелое
течение, с более яркой клиникой и значительно хуже поддающегося
лечению.
3. При наличии ХРАС преобладают бактерии (68%), вирусы встречаются
реже (55%). Наиболее часто обнаруживались Chlamydia trachomatis
(73%), Мycoplasma hominis (68%), Ureaplasma urealyticum (56%), Herpes
simplex virus (57%), Papillomavirus hominis (23%), Cytomegalovirus
hominis
Однако
(17,6%).
при
включении
в
курс
лечения
противовирусной терапии отмечались достоверно более эффективные
(р<0,001) результаты (95%).
4. При
ХРАС
и
урогенитальной
инфекции
обнаружены
иммунологические признаки обострения хронического воспаления.
Отмечено увеличение процентного содержания «нулевых» клеток
(46,11,3,
р<0,001),
была
повышена
адгезивная
активность
нейтрофилов (57,90,9), СД71 13,30,35 (р<0,01), а также СД25
18,90,32 (р<0,0001). Распространенность и тяжесть аллергических и
аутоиммунных проявлений у больных с урогенитальной инфекцией
была достоверно выше (p<0,001), чем в контроле. Основным
патогенетическим фактором рецидивирования инфекции при ХРАС
240
является иммунодефицит Т-
клеточного
и
В-клеточного
звеньев, имеющий индивидуальные особенности и значительный
разброс показателей у каждой больной с ХРАС, который вызывает
нарушения функций полиморфноядерных лейкоцитов, в том числе
возможность осуществлять фагоцитоз возбудителей, что способствует
их
персистенции, размножению и
активному распространению
лимфогенным и гематогенным путями по всему организму. При этом
наиболее выраженные изменения отмечались при хламидиозе.
5. Урогенитальная
инфекция
у
больных
с
ХРАС
при
ряде
неблагоприятных факторов усугубляет имеющийся иммунодефицит,
способствуя развитию персистенции, в частности, ВПЧ. А при
активизации параметров иммунной системы возможна элиминация
ВПЧ с эпителия урогенитального тракта.
6. Гормональные сдвиги у больных с ХРАС разнонаправленны как при
урогенитальной инфекции, так и при бесплодии, достоверно отличаясь
от контроля (p<0,001). Нередко обнаруживается гипотиреоз. Особенно
выраженные сдвиги наблюдаются при рецидивaх ХРАС. Обнаружены
изменения эстрогенной нaсыщенности оргaнов-мишеней, что при
гиперэcтрогенемии cочетается c недоcтаточностью лютеиновой фaзы
яичникового цикла. Гипоэcтрогенемия обнаружена у кaждой пятой
больные.
7. При ХРАС достоверно чаще (p<0,01) встречаются гиперпротеинемия,
гипоальбуминемия, гипер-α2глобулинемия, гипокупремия, повышение
уровня мочевой кислоты, АЛАТ, АСАТ и альдолазы 1.6 (p<0,05). Эти
изменения связаны с персистенцией возбудителей урогенитальной
инфекции и хронизацией воспаления. При ХРАС и уpoгeнитaльнoй
инфeкции в poтoвoй жидкocти отмечается снижение активности ЩФ,
уровня общего кальция и неорганического фосфора, SIgA и повышение
значения Ксб. (p<0,001).
241
8. Использование традиционных
методов
терапии
ХРАС,
сопровождается высоким процентом рецидивов (70% случаев), дает
эффект лишь на 7-14 сутки лечения и нередко сопровождается
побочными эффектами и аллергическими реакциями (9-25%).
9. Этиопатогенетическая терапия, включающая препараты «галавит»,
«атаракс» и «эплан», эффективна уже на 2-5 сутки, достоверно (p<0,01)
снижает
частоту
рецидивов
(3%),
не
вызывает
побочных
и
аллергических реакций (0%).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При ХРАС для диагностики урогенитальной инфекции у женщин
рекомендуется в первую очередь применять прямые методы идентификации
возбудителей, такие как ПЦР реального времени и бактериологический
посев, а косвенные методы использовать лишь во вторую очередь как
дополнительные (ИФА, ПИФ).
2. Предварительная детальная оценка гормонального статуса с последующим
индивидуальным подходом при восстановлении уровня гормональной
насыщенности рекомендуется у больных с ХРАС как при бесплодии,
обусловленном хроническим воспалением органов репродукции, так и для
предотвращения его развития при хронических воспалительных процессах
урогенитального тракта, ассоциированных с урогенитальной инфекцией.
3. Перед началом лечения, а также в процессе терапии рекомендуется
осуществлять оценку и анализ показателей иммунного статуса в динамике у
каждой больной с ХРАС и урогенитальной инфекцией.
4. Для повышения эффективности терапии больных с ХРАС рекомендуется
обязательно включать в схемы лечения противовирусные препараты.
242
5.
Наиболее
эффективно
иммуномодулирующего
и
использование
противовирусного
препарата
«галавит»,
сочетающего в себе эти свойства.
6. В составе комплексной терапии ХРАС на фоне урогенитальной инфекции
рекомендуется
использование
препарата
«атаракс»,
обладающего
анксиолитическими и антигистаминными свойствами.
7. Наиболее эффективно для терапии ХРАС использование комплекса
препаратов, включающего местное применение «эплана» на слизистых
оболочках ротовой полости, урогенитального тракта и общую терапию
препаратами «атаракс» и галавит». Сублингвальные таблетки галавит
назначают по схеме: 10 дней – ежедневный прием – 4 таблетки в cутки и в
поcледующем – 10 дней прием тaблеток через день в той же cуточной дозе.
Курс лечения составлял 30 дней. Атаракс назначался в 3 приема по 12,5 мг
утром и днем, 25 мг вечером в течение 4 недель. В полости рта после
антисептической
обработки
применяют
аппликации
с
эпланом
продолжительностью 20 – 30 мин 3-4 раза в день до полной эпителизации
элементов поражения.
243
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Абашидзе Н.О. Иммуноморфологические аспекты дифференциальной
диагностики рецидивирующего афтозного стоматита и стоматита
Cеттона / Н.О. Абашидзе [и др.] // Пародонтология. - 2006. - № 3.- С.
77-86.
2. Васильева, Е.А. Современные аспекты этиологии, патогенеза, клиники,
диагностики и лечения хронического афтозного стоматита / Е.А.
Васильева // Врач-аспирант. - 2013. - Т. 61. - № 6. - С. 84-91.
3. Гилева, О.С. Комплексная стоматологическая реабилитация больных с
заболеваниями слизистой оболочки полости рта: рациональные
подходы к протетическому лечению / О.С. Гилева [и др.] //
Стоматология для всех. - 2013. - № 4. - С. 9-14.
4. Гринхальх, Т. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. / Т.
Гринхальх. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 240 с.
5. Казарина Л.Н. Оценка иммунологического статуса полости рта у
больных бронхиальной астмой, принимающих ингаляционные
гормональные препараты / Л.Н. Казарина, И.М. Чуваркова //
Пародонтология. – 2013. – Т. 18. - № 2. – С. 18-21.
6. Казарина Л.Н. Роль озонотерапии в комплексном лечении глоссалгии /
Л.Н. Казарина, Л.В. Вдовина // Медицинский альманах. – 2013. - №
3(27). – С. 175-176.
7. Казарина Л.Н. Состояние пародонтального и иммунного статуса у
детей с эзофагогастродуоденальной патологией / Л.Н. Казарина, А.Е.
Пурсанова // Стоматология. – 2010. – Т. 89. - № 2. – С. 15-17.
8. Камилов, Х.П. Клинико-микробиологические взаимосвязи
хронического рецидивирующего афтозного стоматита и
дисбиотических нарушений ротовой полости и кишечника у
244
беременных женщин / Х.П.
Камилов, Г.И. Лукина, У.А.
Шукурова // DentalForum. - 2009. - № 2. - С. 67-70.
9. Камышников, В.С. Справочник по клинико-биохимической
лабораторной диагностикеТ.1. / В.С. Камышников. – Минск: Беларусь,
2000. – 495 с.
10.Клинышкова, Т.В. Трубно-перитонеальное бесплодие на фоне
восходящей хламидийной инфекции/ Т.В. Клинышкова // Российский
вестник акушера–гинеколога. – 2007. - № 2. – С. 35-37
11.Куевда, Д.А. Разработка и апробация метода количественного
определения ДНК генотипов вируса папилломы человека на основе пцр
в режиме реального времени / Д.А. Куевда, О.Ю. Шипулина, Г.А.
Шипулин // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2008. - № 4. –
С. 18-21
12.Луницына, Ю.В. Коррекция локального иммунитета у пациентов с
афтозным стоматитом / Ю.В. Луницына, С.И. Токмакова //
Медицинский алфавит. - 2011. - Т. 2. - № 6. - С. 62-64.
13.Лысенко, К.А. Перинатальные аспекты микоплазменной инфекции /
К.А. Лысенко, В.Л. Тютюнник // Акушерство и гинекология. – 2007. № 4. – С. 8-11
14. Медико-биологическая статистика: учеб. пособиедлястуд. вузов / Н.Е.
Бузикашвили, Д.В. Самойлова; подред. С. Гланц; пер. с англ. Ю.А.
Данилова. – М.: Практика, 1998. – 459 с.;
15. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: справочник/подред.
А.И. Карпищенко. - СПб.: Интермедика, 1999. - 656 с.
16. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: справочник/подред.
А.И. Карпищенко. - СПб.: Интермедика, 1998. - 408 с.
17. Рабинович, И.М. Иммуноморфология рецидивирующего афтозного
стоматита / И.М. Рабинович [и др.] // Стоматология. – Медиа сфера. – 2012. –
2. – С. 23-25.
18. Рабинович, И.М. Рецидивирующий афтозный стоматит – этиология
245
патогенез (часть I) / И.М.
Рабинович, О.Ф. Рабинович, Е.Л.
Панфилова, Е.В. Вахрушина // Стоматология. – Медиа сфера. – 2010. – 1. - С.
71-74.
19.Рабинович, О.Ф. Лечение больных с рецидивирующим афтозным
стоматитом, осложненным дисбактериозом полости рта / О.Ф.
Рабинович [и др.] // Клиническая стоматология. - 2009. - №3. - С. 18-20.
20.Рабинович, О.Ф. Рецидивирующий афтозный стоматит:
классификация, клинические формы и лечение / О.Ф. Рабинович, И. М.
Рабинович // Стоматология. - 2010. - Т. 78, №3. - С. 76-79.
21.Сергиенко, В.И. Математическая статистика в клинических
исследованиях / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева. – 2-е изд., перераб. и
доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 304 с.;
22.Серов, В.Н. Рациональная терапия влагалищных инфекций / В.Н. Серов
// Гинекология. - 2005. - Т. 7, № 2. - C. 115-118
23.Силантьева, Е.Н. Комплексное лечение хронического
рецидивирующего афтозного стоматита с использованием препаратов
линейки «Асепта» / Е.Н. Силантьева, Н.В. Березина, С.М. Кривонос //
Практическая медицина. - 2013. - № 4 (72). - 52-53 с.
24.Сохов, С.Т. Комплексное лечение ХРАС с применением
сублингвальных таблеток иммуномодулирующего препарата галавит /
С.Т.Сохов, А.А. Цветкова, Л.А. Аксамит // Российский
стоматологический журнал - 2009. - №2. - 56-60 с.
25.Старокожева, Л.Ю. Современные криотехнологии в комплексной
терапии хронических афт слизистой оболочки полости рта / Л.Ю.
Старокодева //Сибирский стоматологический форум: сб. научн. тр.
Всероссийской научно-практической конференции. – Красноярск,
2008. – 266-269 с.
26.Терапевтическая стоматология. В 3 частях. Часть 3. Заболевания
слизистой оболочки полости рта: учеб.пособие/под ред. Г.М. Барера.
М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 256 с.
246
27.Терапевтическая стоматология:
учеб. пособие/под ред. Е.В.
Боровского. — М.: МИА, 2011. — 840 с.
28.Токмакова, С.И. Применение низких температур для устранения
болевого симптома при хроническом рецидивирующем афтозном
стоматите / С.И. Токмакова, Л.Ю. Старакожева, Т.Н. Улько //
Биосовместимые материалы с памятью формы и новые технологии в
стоматологии: материалы научно-практической конференции. – Томск,
2006. – 155-158 с.
29.Токмакова, С.И. Способы оценки эффективности криообезболивания
афт при лечении хронического рецидивирующего афтозного стоматита
/ С.И. Токмакова, Л.Ю. Старокожева // М., 2008. – Том 7. - № 2. – 18-20
с.
30.Улько, Т.Н., Определение содержания адреналина в слюне как маркера
эффективности криолечения заболеваний СОПР / Т.Н. Улько и др. //
Томск, 2007. – 109-111.
31.Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной
медицины: Пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. – 3-е изд. М.: Медиа Сфера, 2004. – 352 с.
32.Шевченко, Е.А. Анализ заболеваемости урогенитальными инфекциями
в
Приволжском
Федеральном
Округе
/
Е.А.
Шевченко
//
Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2010. - № 1. - С. 14-16.
33.Шевченко, Е.А. Особенности изменения некоторых биохимических
показателей крови при вирусных урогенитальных инфекциях / Е.А.
Шевченко // Вопросы вирусологии. - 2011. - Т. 56. - № 2. - С. 39-41.
34.Шевченко, Е.А. Способ экспресс-диагностики и дифференциальной
диагностики урогенитальных инфекций / Е.А. Шевченко, К.Н.
Конторщикова // Патент на изобретение. - RUS 2247373. - 28.04.2003.
35.Шевченко,
Е.А.
Хронические
воспалительные
процессы
репродуктивной сферы и их этиологические особенности / Е.А.
247
Шевченко, С.Б. Артифексов,
А.А. Артифексова и др. //
Медицинский альманах. - 2010. - № 4. - С. 161-163.
36.Aas, J.A. Defining the normal bacterial flora of the oral cavity / J.A. Aas,
B.J. Paster, L.N. Stokes et al // J Clin Microbiol. – 2005. – 43. – Pp. 5721–
5732.
37.Abdo, Z. Statistical methods for characterizing diversity of microbial
communities by analysis of terminal restriction fragment length
polymorphisms of 16S rRNA genes / Z. Abdo, U.M. Schuette, S.J. Bent et al
// Environ Microbiol. – 2006. – 8. – Pp. 929–938.
38.Aberdam, D. Embryonic stem cells as a cellular model for neuroectodermal
commitment and skin formation / D. Aberdam, K. Gambaro, A. Medawar et
al // C R Biol. – 2007. – 330. – 479 pp.
39.Abrahamsson, T.R. Low diversity of the gut microbiota in infants with
atopic eczema / T.R. Abrahamsson, H.E. Jakobsson, A.F. Andersson et al //
J Allergy Clin Immunol. – 2012. – 129. – Pp. 434–440.
40.Adamson, J. Assessment of an in vitro whole cigarette smoke exposure
system: the Borgwaldt RM20S 8-syringe smoking machine / J. Adamson, D.
Azzopardi, G. Errington et al // Chem Cent J. – 2011. – 5. – 50 pp.
41.Aggarwal, A. Estimation of serum beta carotene levels in patients with oral
submucous fibrosis in India / A. Aggarwal, A. Shetti, V. Keluskar, A.
Bagewadi // J Oral Sci. – 2011. – 53. – Pp. 427–431.
42.Aghdaeea, N.A. Complications of Complete Dentures Made in the Mashhad
Dental School / N.A. Aghdaeea, F. Rostamkhanib, M. Ahmadic // Journal of
Mashhad Dental School, Mashhad University of Medical Sciences. – 2007. Vol. 31 (Special Issue). – Pp. 1–3.
43.Ahmed, A. Caspase 3 activity in isolated fetal rat lung fibroblasts and rat
periodontal ligament fibroblasts: cigarette smoke induced alterations / A.
Ahmed, J.A. Thliveris, A. Shaw et al // Tob Induc Dis. – 2013. - 11(1). – 25
pp.
248
44.Ahmed, N.N. Acute care for the
elderly: a literature review / N.N.
Ahmed, S.E. Pearce // Popul Health Manag. – 2010. - 13(4). – Pp. 219–225.
45.Albanidou-Farmaki, E. Increased anxiety level and high salivary and serum
cortisol concentrations in patients with recurrent aphthous stomatitis / E.
Albanidou-Farmaki, A.K. Poulopoulos, A. Epivatianos et al // Tohoku J Exp
Med. – 2008. – 214. – Pp. 291–296.
46.Albanidou-Farmaki, E. Outcome following treatment for Helicobacter pylori
in patients with recurrent aphthous stomatitis / E. Albanidou-Farmaki, L.
Giannoulis, A. Markopoulos et al // Oral Dis. – 2005. – 11. – Pp. 22–26.
47.Altinyazar, H.C. The status of oxidants and antioxidants in the neutrophils of
patients with recurrent aphthous stomatitis / H.C. Altinyazar, A. Gürel, R.
Koca et al // Turkish Journal of Medical Sciences. – 2006. - 36(2). – Pp. 87–
91.
48.American College of Obstetricians and Gynecologists ACOG Practice
Bulletin No. 91: Treatment of urinary tract infections in nonpregnant
women. Obstet Gynecol. – 2008. - 11(3). – Pp. 785–794.
49.American Urological Association . Guideline for the Surgical Management
of Female Stress Urinary Incontinence. - 2009 Update. American Urological
Association. - 2009.
50.Anand, V. Low level laser therapy in the treatment of aphthous ulcer / V.
Anand, M. Gulati, V. Govila, B. Anand // Indian Journal of Dental Research.
– 2013. - 24(2). – Pp. 267–270.
51.Angadi, P.V. Management of oral submucous fibrosis: an overview / P.V.
Angadi, S. Rao // Oral Maxillofac Surg. – 2010. – 14. – Pp. 133–142.
52.Arakeri, G. Evaluation of the possible role of copper ions in drinking water
in the pathogenesis of oral submucous fibrosis: a pilot study / G. Arakeri,
S.G. Patil, D.N. Ramesh et al // Br J Oral Maxillofac Surg. – 2014. – 52. –
Pp. 24–28.
249
53.Arakeri, G. Oral submucous
fibrosis: an overview of the
aetiology, pathogenesis, classification, and principles of management / G.
Arakeri, P.A. Brennan // Br J Oral Maxillofac Surg. – 2013. – 51. – Pp. 587–
593.
54.Arakeri, G. Role of drinking water copper in pathogenesis of oral
submucous fibrosis: a prospective case control study / G. Arakeri, S.
Hunasgi, S. Colbert et al // Br J Oral Maxillofac Surg. – 2014. – 52. – Pp.
507–512.
55.Arikan, S. Oxidant/antioxidant status in recurrent aphthous stomatitis / S.
Arikan, C. Durusoy, N. Akalin et al // Oral Dis. – 2009. – 15. – Pp. 512–515.
56.Avcu, N. Oral findings and health status among hospitalized patients with
physical disabilities, aged 60 or above / N. Avcu, M. Ozbek, D. Kurtoglu et
al // Archives of Gerontology and Geriatrics. – 2005. - 41(1). – Pp. 69–79.
57.Baccaglini, L. Urban legends: recurrent aphthous stomatitis / L. Baccaglini,
R.V. Lalla, A.J. Bruce et al // Oral Dis. – 2011. – 17. – 755 pp.
58.Bagan, J.V. Recurrent aphthous stomatitis. A study of the clinical
characteristics of lesions in 93 cases / J. V. Bagan, J. M. Sanchis, M. A.
Milian et al // Journal of Oral Pathology and Medicine. – 1991. - 20(8). – Pp.
395–397.
59.Baharvand, M. Comparison of burning mouth syndrome prevalence and its
related factors between menopausal and non-menopausal women / M.
Baharvand, M. Eshghpour, H. Mortazavi, Z. Fallah // J Dent Mater Tech. –
2014. – 3. – Pp. 16–22.
60.Baharvand, M. Prevalence of burning mouth syndrome in four dental
schools in Tehran / M. Baharvand, S.S. Sabounchi, E. Jalali, Z. Maleki //
Dent J Hamadan. – 2010. – 1. – Pp. 21–24.
61.Baldo, B.A. Chemistry of drug allergenicity / B.A. Baldo, N.H. Pham, Z.
Zhao // Curr Opin Allergy Clin Immunol. – 2001. – 1. – Pp. 327–335.
62.Bánóczy, J. Tobacco use and oral leukoplakia / J. Bánóczy, Z. Gintner, C.
Dombi // J Dent Educ. – 2001. – 65. – Pp. 322–327.
250
63.Batsakis, J.G. Proliferative
verrucous leukoplakia and its
related lesions / J.G. Batsakis, P. Suarez, A.K. el-Naggar // Oral Oncol. –
1999. – 35. – Pp. 354–359.
64.Battino, M. The antioxidant capacity of saliva / M. Battino, M.S. Ferreiro, I.
Gallardo et al // J Clin Periodontol. – 2002. – 29. – Pp. 189–194.
65.Bazzini, C. Short- and long- term effects of cigarette smoke exposure on
glutathione homeostasis in human bronchial epithelial cells / C. Bazzini, V.
Rossetti, D.A. Civello et al // Cell Physiol Biochem. – 2013. - 32(7). – Pp.
129–145.
66.Beevi, S.S. Evaluation of oxidative stress and nitric oxide levels in patients
with oral cavity cancer / S.S. Beevi, A.M. Rasheed, A. Geetha // Jpn J Clin
Oncol. – 2004. – 34. – 379 pp.
67.Bekiroglu, N. Oral Complaints of Denture-Wearing Elderly People Living in
Two Nursing Homes in Istanbul, Turkey / N. Bekiroglu, A. Çiftçi, K.
Bayraktar et al // OHDM. – 2012. - 11(3). – Pp. 107–115.
68.Berry, D. Intestinal microbiota: a source of novel biomarkers in
inflammatory bowel diseases? / D. Berry, W. Reinisch // Best Pract Res Clin
Gastroenterol. – 2013. – 27. – Pp. 47–58.
69.Beveridge ,L.A. Optimal management of urinary tract infections in older
people / L.A. Beveridge, P.G. Davey, G. Phillips, M.E. McMurdo // Clin
Interv Aging. – 2011. – 6. – Pp. 173–180.
70.Bhadage, C.J. Vasodilator isoxsuprine alleviates symptoms of oral
submucous fibrosis / C.J. Bhadage, H.R. Umarji, K. Shah, H. Välimaa //
Clin Oral Investig. – 2013. – 17. – Pp. 1375–1382.
71.Bikandi, J. In silico analysis of complete bacterial genomes: PCR, AFLPPCR and endonuclease restriction / J. Bikandi, R. San Millan, A.
Rementeria, J. Garaizar // Bioinformatics. – 2004. – 20. – Pp. 798–799.
72.Bogefors, J. Reduced tonsillar expression of human beta-defensin 1, 2 and 3
in allergic rhinitis / J. Bogefors, A.M. Kvarnhammar, U. Hockerfelt, L.O.
Cardell // FEMS Immunol Med Microbiol. – 2012. - 65(3). – Pp. 431–438.
251
73.Boyce, S.T. Cytotoxicity testing
of topical antimicrobial agents on
human keratinocytes and fibroblasts for cultured skin grafts / S.T. Boyce,
G.D. Warden, I.A. Holder // J Burn Care Rehabil. – 1995. – 16. – Pp. 97–
103.
74.Boyce, S.T. Cultured skin substitutes: a review / S.T. Boyce // Tissue Eng. –
1996. – 2. – 255 pp.
75.Brodak, M. Antibiotic prophylaxis in urology / M. Brodak, J. Pacovsky, J.
Kosina et al // Rozhl Chir. – 2009. - 88(7). – Pp. 357–363.
76.Buduneli, N. Effects of smoking and gingival inflammation on salivary
antioxidant capacity / N. Buduneli, L. Kardeşler, H. Işik et al // J Clin
Periodontol. – 2006. – 33. – Pp. 159–164.
77.Bump, R.C. The standardization of terminology of female pelvic organ
prolapse and pelvic floor dysfunction / R.C. Bump, A. Mattiasson, K. B. et
al // Am J Obstet Gynecol. – 1996. - 175(1). – Pp. 10–17.
78.Bunnell, A. Analysis of primary risk factors for oral cancer from select US
states with increasing rates / A. Bunnell, N. Pettit, N. Reddout et al // Tob
Induc Dis. – 2010. – 8. – 5 pp.
79.Cağlayan, F. Oxidative stress and myeloperoxidase levels in saliva of
patients with recurrent aphthous stomatitis / F. Cağlayan, O. Miloglu, O.
Altun et al // Oral Dis. – 2008. – 14. – Pp. 700–704.
80.Canto, A.M. Oral lichen planus (OLP): clinical and complementary
diagnosis / A.M. Canto, H. Müller, R.R. Freitas, P.S. Santos // An Bras
Dermatol. – 2010. – 85. – Pp. 669–675.
81.Car, J. Urinary tract infections in women: diagnosis and management in
primary care / J. Car // BMJ. – 2006. - 332(7533). – Pp. 94–97.
82.Carpenter, S. Post-transcriptional regulation of gene expression in innate
immunity / S. Carpenter, E.P. Ricci, B.C. Mercier et al // Nat Rev Immunol.
– 2014. - 14(6). – Pp. 361–376.
83.Casiglia, J. M. Aphthous Stomatitis / J.M. Casiglia // Medscape Reference. 2014.
252
84.Chang, Y.C. The effect of
sodium hypochlorite and
chlorhexidine on cultured human periodontal ligament cells / Y.C. Chang,
F.M .Huang, K.W. Tai, M.Y. Chou // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral
Radiol Endod. – 2001. – 92. – Pp. 446–450.
85.Chen, L. Cigarette smoke enhances {beta}-defensin 2 expression in rat
airways via nuclear factor-{kappa}B activation / L. Chen, B.B. Sun, T.
Wang et al // Eur Respir J. – 2010. - 36(3). – Pp. 638–645.
86.Cherry, A.B. Reprogramming cellular identity for regenerative medicine /
A.B. Cherry, G.Q. Daley // Cell. – 2012. – 148. – 1110 pp.
87.Chiappelli, F. Psychobiologic views on stress-related oral ulcers / F.
Chiappelli, O.S. Cajulis // Quintessence Int. – 2004. – 35. – Pp. 223–227.
88.Choe, J.H. Accuracy and precision of a new portable ultrasound scanner, the
BME-150A, in residual urine volume measurement: a comparison with the
BladderScan BVI 3000 / J.H. Choe, J.Y. Lee, K.S. Lee // Int Urogynecol J
Pelvic Floor Dysfunct. – 2007. - 18(6). – Pp. 641–644.
89.Chung, W.O. Expression of defensins in gingiva and their role in periodontal
health and disease / W.O. Chung, H. Dommisch, L. Yin, B.A. Dale Curr //
Pharm Des. – 2007. - 13(30). – Pp. 3073–3083.
90.Church, D.F. Free-radical chemistry of cigarette smoke and its toxicological
implications / D.F. Church, W.A. Pryor // Environ Health Perspect. – 1985.
– 64. – Pp. 111–126.
91.Cigarette smoke extract modulates human beta-defensin-2 and interleukin-8
expression in human gingival epithelial cells. // J Periodontal Res. – 2009. 44(4). – Pp. 557–564.
92.Cimen, M.Y. Oxidant/antioxidant status in patients with recurrent aphthous
stomatitis / M.Y. Cimen, T.I. Kaya, G. Eskandari et al // Clin Exp Dermatol.
– 2003. – 28. – Pp. 647–650.
93.Colombo, G. Oxidative damage in human gingival fibroblasts exposed to
cigarette smoke /G. Colombo, I. Dalle-Donne, M. Orioli et al // Free Radic
Biol Med. – 2012. - 52(9). – Pp. 1584–1596.
253
94.Coraux, C. Reconstituted skin
from murine embryonic stem
cells / C. Coraux, C. Hilmi, M. Rouleau et al // Curr Biol. – 2003. – 13. –
849 pp.
95.Costello, E.K. Bacterial community variation in human body habitats across
space and time / E.K. Costello, C.L. Lauber, M. Hamady et al // Science.
2009. – 326. – Pp. 1694–1697.
96.Cury, J.A. Effect of saccharin on antibacterial activity of chlorhexidine gel /
J.A. Cury, E.P. Rocha, H. Koo et al // Braz Dent J. – 2000. – 11. – Pp. 29–
34.
97.Damour, O. Cytotoxicity evaluation of antiseptics and antibiotics on
cultured human fibroblasts and keratinocytes / O. Damour, S.Z. Hua, F.
Lasne et al // Burns. – 1992. – 18. – Pp. 479–485.
98.Dangore-Khasbage, S. Prevalence of oral mucosal disorders in
institutionalized and non-institutionalized psychiatric patients: A study from
AVBR Hospital in central India / S. Dangore-Khasbage, P.H. Khairkar, S.S.
Degwekar et al // J Oral Sci. – 2012. – 54. – Pp. 85–91.
99.Davatchi, F. The prevalence of oral aphthosis in a normal population in Iran:
A WHO-ILAR COPCORD study / F. Davatchi, A. Tehrani-Banihashemi,
A.R. Jamshidi et al // Arch Iran Med. – 2008. – 11. – Pp. 207–209.
100.
De Santana Sarmento, D.J. Actinic cheilitis: clinicopathologic profile
and association with degree of dysplasia / D.J. de Santana Sarmento, M.C.
da Costa Miguel, L.M. Queiroz et al // Int J Dermatol. – 2014. – 53. – Pp.
466–472.
101.
De Smet, K. Human antimicrobial peptides: defensins, cathelicidins
and histatins / K. De Smet, R. Contreras // Biotechnol Lett. – 2005. - 27(18).
– Pp. 1337–1347.
102.
Del Vecchio, A. The photodynamical treatment of oral verrucous
proliferative leukoplakia. Case report at 18 months follow up / A. Del
Vecchio, G. Palaia, G. Tenore et al // Ann Stomatol (Roma). – 2013. – 4. –
Pp. 13–14.
254
103.
Devasagayam, T. P. A.
Free radicals and antioxidants in
human health: current status and future prospects / T. P. A. Devasagayam, J.
C. Tilak, K. K. Boloor et al // Journal of Association of Physicians of India.
– 2004. – 52. – Pp. 794–804.
104.
Dhariwal, R. Oral submucous fibrosis: a report of two pediatric cases
and a brief review / R. Dhariwal, J.G. Ray, S.M. Pattanayak, N. Swain // J
Indian Soc Pedod Prev Dent. – 2012. – 30. – Pp. 85–88.
105.
Diamond, G. Beta-defensins: what are they really doing in the oral
cavity? / G. Diamond, L. Ryan // Oral Dis. – 2011. - 17(7). – Pp. 628–635.
106.
Dindo, D. Classification of surgical complications. A new proposal
with evaluation in a cohort of 6,336 patients and results of a survey / D.
Dindo, N. Demartines, P.A. Clavien // Ann Surg. – 2004. - 240(2). – Pp.
205–213.
107.
Discher, D.E. Growth factors, matrices, and forces combine and
control stem cells / D.E. Discher, D.J. Mooney, PW. Zandstra // Science. –
2009. – 324. – 1673 pp.
108.
Dufresne, R.G. Actinic cheilitis. A treatment review / R.G. Dufresne,
M.U. Curlin // Dermatol Surg. – 1997. – 23. – Pp. 15–21.
109.
Edwards, P.C. Oral lichen planus: clinical presentation and
management / P.C. Edwards, R. Kelsch, P.C. Edwards, R. Kelsch // J Can
Dent Assoc. – 2002. – 68. – Pp. 494–499.
110.
Fabreguette, A. Evaluation of the cytotoxicity of antiseptics used in
current practice on cultures of fibroblasts and keratinocytes / A. Fabreguette,
S. Zhi Hua, F. Lasne, O. Damour // Pathol Biol (Paris) 1994. – 42. – Pp.
888–892.
111.
Fabricant, D.S. The value of plants used in traditional medicine for
drug discovery / D.S. Fabricant, N.R. Farnsworth // Environ Health Perspect.
– 2001. - 109(Suppl 1). – Pp. 69–75.
255
112.
Femiano, F. Statistical
survey of afferent pathologies
during a 5-year study in the oral pathology Department at the Second
University of Naples / F. Femiano // Minerva Stomatol. – 2002. – 51. – Pp.
73–78.
113.
Feng, J.Q. Expression of podoplanin and ABCG2 in oral erythroplakia
correlate with oral cancer development / J.Q. Feng, J.G. Mi, L. Wu et al //
Oral Oncol. – 2012. – 48. – Pp. 848–852.
114.
Foster, R.T. Uncomplicated urinary tract infections in women / R.T.
Foster // Obstet Gynecol Clin North Am. – 2008. - 35(2). – Pp. 235–248.
115.
Fu, W. Residual undifferentiated cells during differentiation of
induced pluripotent stem cells in vitro and in vivo / W. Fu, S.J. Wang, G.D.
Zhou, et al // Stem Cells Dev. – 2012. – 21. – 521 pp.
116.
Fuchs, E. Getting under the skin of epidermal morphogenesis / E.
Fuchs, S. Raghavan // Nat Rev Genet. – 2002. – 3. – 199 pp.
117.
Gallo Cde, B. Psychological stress and recurrent aphthous stomatitis /
B. Gallo Cde, M.A. Mimura, N.N. Sugaya // Clinics (Sao Paulo). – 2009. –
64. – Pp. 645–648.
118.
Ganz, T. The role of antimicrobial peptides in innate immunity / T.
Ganz // Integr Comp Biol. – 2003. - 43(2). – Pp. 300–304.
119.
Gopal, M. Clinical symptoms predictive of recurrent urinary tract
infection / M. Gopal, G. Northington, L. Arya // Am J Obstet Gynecol. –
2007. - 197(1). – 74 pp.
120.
Gore, A. Somatic coding mutations in human induced pluripotent
stem cells / A. Gore, Z. Li, H.L. Fung et all // Nature. – 2011. – 471. – 63
pp.
121.
Gorsky, M. Smoking habits among patients diagnosed with oral lichen
planus / M. Gorsky, J.B. Epstein, H. Hasson-Kanfi, E. Kaufman // Tob Induc
Dis. – 2004. - 2(2). – Pp. 103–108.
256
122.
Gorsky, M. The effect of
retinoids on premalignant oral
lesions: focus on topical therapy / M. Gorsky, J.B. Epstein // Cancer. – 2002.
– 95. – Pp. 1258–1264.
123.
Greer, R.O. Pathology of malignant and premalignant oral epithelial
lesions / R.O. Greer // Otolaryngol Clin North Am. – 2006. – 39. – Pp. 249–
275.
124.
Gualerzi, A. Acute effects of cigarette smoke on three-dimensional
cultures of normal human oral mucosa / A. Gualerzi, M. Sciarabba, G.
Tartaglia et all // Inhal Toxicol. – 2012. - 24(6). – Pp. 382–389.
125.
Guenou, H. Human embryonic stem-cell derivatives for full
reconstruction of the pluristratified epidermis: a preclinical study / H.
Guenou, X. Nissan, F. Larcher et al // Lancet/ - 2009. – 374. – 174 pp.
126.
Gunduz, K. Erythrocyte superoxide dismutase, catalase activities and
plasma nitrite and nitrate levels in patients with Behçet disease and recurrent
aphthous stomatitis / K. Gunduz, G. Ozturk, E.Y. Sozmen // Clin Exp
Dermatol. – 2004. – 29. – Pp. 176–179.
127.
Gunka, I. Advanced age – indication or contraindication for
laparoscopic colorectal surgery? / I. Gunka, J. Dostalík, L. Martínek et al //
Rozhl Chir. – 2010. - 89(10). – Pp. 628–633.
128.
Gupta, V.K. Oral submucous fibrosis at pediatric age, now time to
think: Series of two cases / V.K. Gupta, S. Malhotra, R. Patil, A. Tripathi
// Indian J Med Paediatr Oncol. – 2013. – 34. – Pp. 107–110.
129.
Gurtner, G.C. Wound repair and regeneration / G.C. Gurtner, S.
Werner, Y. Barrandon, M.T. Longaker // Nature. – 2008. – 453. – 314 pp.
130.
Haider, S.M. Clinical and functional staging of oral submucous
fibrosis / S.M. Haider, A.T. Merchant, F.F. Fikree, M.H. Rahbar // Br J Oral
Maxillofac Surg. – 2000. – 38. – Pp. 12–15.
131.
Hamid, R. Pelvic organ prolapse-associated cystitis / R. Hamid, G.
Losco // Curr Bladder Dysfunct Rep. – 2014. – 9. – Pp. 175–180.
257
132.
Haque, M.F. Interferon
gamma (IFN-gamma) may
reverse oral submucous fibrosis / M.F. Haque, S. Meghji, R. Nazir, M.
Harris // J Oral Pathol Med. – 2001. – 30. – Pp. 12–21.
133.
Hashibe, M. Chewing tobacco, alcohol, and the risk of erythroplakia /
M. Hashibe, B. Mathew, B. Kuruvilla et al // Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev. – 2000. – 9. – Pp. 639–645.
134.
Haylen, B.T. The accuracy of post-void residual measurement in
women / B.T. Haylen, J. Lee // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2008. - 19(5). – Pp. 603–606.
135.
Haylen, B.T. Verification of the accuracy and range of transvaginal
ultrasound in measuring bladder volumes in women / B.T. Haylen // Br J
Urol. – 1989. - 64(4). – Pp. 350–352.
136.
Haylen, B. Recurrent urinary tract infections in women with
symptoms of pelvic floor dysfunction / B. Haylen, J. Lee, S. Husselbee, et al
// Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. – 2009. - 20(7). – Pp. 837–842.
137.
Haylen, B.T. Has the true incidence of voiding difficulty in women
been underestimated? / B.T. Haylen, S. Krishnan, S. Schulz et al // Int
Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. – 2007. - 18(1). – Pp. 53–56.
138.
He, P. Mechanism of the neurotoxic effect of PBDE-47 and
interaction of PBDE-47 and PCB153 in enhancing toxicity in SH-SY5Y
cells / P. He, A.G. Wang, T. Xia et al // Neurotoxicology. – 2009. - 30(1). –
Pp. 10–15.
139.
Hewitt, K.J. Epigenetic and phenotypic profile of fibroblasts derived
from induced pluripotent stem cells / K.J. Hewitt, Y. Shamis, R.B. Hayman
et al // PLoS One. – 2011. – 6. – 171 pp.
140.
Hewitt, K.J. Three-dimensional epithelial tissues generated from
human embryonic stem cells / K.J. Hewitt, Y. Shamis, M.W. Carlson et al //
Tissue Eng Part A. – 2009. – 15. – 3417 pp.
258
141.
Hidalgo, E. Mechanisms
underlying chlorhexidine-
induced cytotoxicity / E. Hidalgo, C. Dominguez // Toxicol In Vitro. – 2001.
– 15. – Pp. 271–276.
142.
Hoelzl, C. Methods for the detection of antioxidants which prevent
age related diseases: A critical review with particular emphasis on human
intervention studies / C. Hoelzl, J. Bichler, F. Ferk et al // J Physiol
Pharmacol. – 2005. – 56. – Pp. 49–64.
143.
Hou, P. Pluripotent stem cells induced from mouse somatic cells by
small-molecule compounds / P. Hou, Y. Li, X. Zhang et al // Science. –
2013. – 341. – 651 pp.
144.
Hu ,B.Y. Neural differentiation of human induced pluripotent stem
cells follows developmental principles but with variable potency / B.Y. Hu,
J.P. Weick, J. Yu et al // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. – 107. - 4335.
145.
Huang, F.M. Cytotoxicity of resin-, zinc oxide-eugenol-, and calcium
hydroxide-based root canal sealers on human periodontal ligament cells and
permanent V79 cells / F.M. Huang, K.W. Tai, M.Y. Chou, Y.C. Chang // Int
Endod J. – 2002. – 35. – Pp. 153–158.
146.
Huang, Y. Clinical study of superoxide dismutase in recurrent
aphthous ulceration / Y. Huang, B. Li, W. Zhang et al // Hua Xi Yi Ke Da
Xue Xue Bao. – 1991. - 22(2). – Pp. 175–177.
147.
Ikebe, K. Dental status and satisfaction with oral function in a sample
of community-dwelling elderly people in Japan / K. Ikebe, T. Nokubi, R.L.
Ettinger et al // Special Care Dentistry. – 2002. – 22. – Pp. 33–40.
148.
Ishiyama, H. Therapeutic effect of Rebamipide in a modified acetic
acid-induced buccal mucosal ulcer model / H. Ishiyama, K. Kawai, A.
Azuma, C. Nagano // J Inflammopharmacology. – 2005. - 10(4-6). – Pp.
391–399.
149.
Ismail, I.H. Reduced gut microbial diversity in early life is associated
with later development of eczema but not atopy in high-risk infants / I.H.
259
Ismail, F. Oppedisano, S.J.
Joseph et al // Pediatr Allergy
Immunol. – 2012. – 23. – Pp. 674–681.
150.
Ismail, S.B. Oral lichen planus and lichenoid reactions:
etiopathogenesis, diagnosis, management and malignant transformation /
S.B. Ismail, S.K. Kumar, R.B. Zain // J Oral Sci. – 2007. – 49. – Pp. 89–106.
151.
Izumi, K. Ex vivo development of a composite human oral mucosal
equivalent / K. Izumi, G. Takacs, H. Terashi, S.E. Feinberg // J Oral
Maxillofac Surg. – 1999. – 57. – 571 pp.
152.
Izumi, K. Development and characterization of a tissue-engineered
human oral mucosa equivalent produced in a serum-free culture system / K.
Izumi, H. Terashi, C.L. Marcelo, S.E. Feinberg // J Dent Res 2000. – 79. –
798 pp.
153.
Izumi, K. Development of a tissue-engineered human oral mucosa:
from the bench to the bed side / K. Izumi, J. Song, SE. Feinberg // Cells
Tissues Organs. – 2004. – 176. – 134 pp.
154.
Jarczak, J. Defensins: natural component of human innate immunity /
J. Jarczak, E.M. Kosciuczuk, P. Lisowski et al // Hum Immunol. – 2013. 74(9). – Pp. 1069–1079.
155.
Jurge, S. Mucosal Diseases Series Number VIRecurrent aphthous
stomatitis / S. Jurge, R. Kuffer, C. Scully, S.R. Porter // Oral Diseases. –
2006. – 12. – Pp. 1–21.
156.
Kahler, D.J. Improved methods for reprogramming human dermal
fibroblasts using fluorescence activated cell sorting / D.J. Kahler, F.S.
Ahmad, A. Ritz et al // PLoS One. – 2013. – 8. – 867 pp.
157.
Kang, J.G. Bacterial diversity in the human saliva from different ages
/ J.G. Kang, S.H. Kim, T.Y. Ahn // J Microbiol. – 2006. – 44. – Pp. 572–
576.
158.
Karincaoglu, Y. The levels of plasma and salivary antioxidants in the
patient with recurrent aphthous stomatitis / Y. Karincaoglu, K. Batcioglu, T.
260
Erdem et al // Journal of Oral
Pathology and Medicine. – 2005.
- 34(1). - 7–12 pp.
159.
Kawczyk-Krupka, A. Comparison of cryotherapy and photodynamic
therapy in treatment of oral leukoplakia / A. Kawczyk-Krupka, J.
Waśkowska, A. Raczkowska-Siostrzonek et al // Photodiagnosis Photodyn
Ther. – 2012. – 9. – Pp. 148–155.
160.
Keiser, K. Cytotoxicity of mineral trioxide aggregate using human
periodontal ligament fibroblasts / K. Keiser, C.C. Johnson, D.A. Tipton // J
Endod. – 2000. – 26. – Pp. 288–291.
161.
Khor, B. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease /
B. Khor, A. Gardet, R.J. Xavier // Nature. – 2011. – 474. – Pp. 307–317.
162.
Kimball, J.R. Antimicrobial barrier of an in vitro oral epithelial model
/ J.R. Kimball, W. Nittayananta, M. Klausner et al // Arch Oral Biol. -2006. 51(9). – Pp. 775–783.
163.
Koumas, L. Fibroblast heterogeneity: existence of functionally distinct
Thy 1(+) and Thy 1(−) human female reproductive tract fibroblasts / L.
Koumas, A.E. King, H.O. Critchley et al // Am J Pathol. – 2001. – 159. –
925 pp.
164.
Krahl, D. Reactive hyperplasias,precancerous and malignant lesions of
the oral mucosa / D. Krahl, A. Altenburg, C.C. Zouboulis // J Dtsch
Dermatol Ges. – 2008. – 6. – Pp. 217–232.
165.
Kudur, M.H. Rebamipide: A novel agent in the treatment of recurrent
aphthous ulcer and Behcet's syndrome / M.H. Kudur, M. Hulmani // Indian J
Dermatol. – 2013. – 58. – Pp. 352–354.
166.
Kumar, P. Alteration in plasma lipid profile in oral submucous fibrosis
patients: A case control study / P. Kumar, A. Singh, B. Sankhla, A. Naraniya
// South Asian J Cancer. – 2013. – 2. – Pp. 147–149.
167.
Lee, G. Derivation of neural crest cells from human pluripotent stem
cells / G. Lee, S.M. Chambers, M.J. Tomishima, L. Studer // Nat Protoc. –
2010. – 5. – 688 pp.
261
168.
Levenberg, S.
Differentiation of human
embryonic stem cells on three-dimensional polymer scaffolds / S.
Levenberg, N.F. Huang, E. Lavik et al // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2003.
– 100. – Pp. 127-141.
169.
Lian, Q. Functional mesenchymal stem cells derived from human
induced pluripotent stem cells attenuate limb ischemia in mice / Q. Lian, Y.
Zhang, J. Zhang et al // Circulation. - 2010. – 121. – 1113 pp.
170.
Liang, C.C. Pessary test to predict postoperative urinary incontinence
in women undergoing hysterectomy for prolapse / C.C. Liang, Y.L. Chang,
S.D. Chang et al // Obstet Gynecol. – 2004. - 104(4). – Pp. 795–800.
171.
Lutolf, M.P. Designing materials to direct stem-cell fate / M.P. Lutolf,
P.M. Gilbert, H.M. Blau // Nature. – 2009. – 462. – 433 pp.
172.
Maheshwari, T.N. Stress related oral diseases-a research study / T.N.
Maheshwari, N. Gnanasundaram // Int J Pharm Bio Sci. – 2010. – 1. – Pp.
1–10.
173.
Mandel, I.D. Antimicrobial mouthrinses: Overview and update / I.D.
Mandel // J Am Dent Assoc. – 1994. - 125(2). – Pp. 2–10.
174.
Mansour-Ghanaei, F. Helicobacter pylori infection in oral lesions of
patients with recurrent aphthous stomatitis / F. Mansour-Ghanaei, M.
Asmar, A.H. Bagherzadeh, S. Ekbataninezhad // Med Sci Monit. – 2005. –
11. – Pp. 576–579.
175.
Mansur, A.T. Psychological evaluation of patients with cutaneous
lichen planus / A.T. Mansur, Z. Kilic, F. Atalay // Dermatol Psychosom. –
2004. – 5. – Pp. 132–136.
176.
Marchini, L. Bacterial diversity in aphthous ulcers / L. Marchini, M.S.
Campos, A.M. Silva et al // Oral Microbiol Immunol. – 2007. – 22. – Pp.
225–231.
177.
Margulis, A. In vitro fabrication of engineered human skin / A.
Margulis, W. Zhang, J.A. Garlick // Methods Mol Biol. – 2005. – 289. – 61
pp.
262
178.
Mariani, E. Effects of zinc
supplementation on antioxidant
enzyme activities in healthy old subjects / E. Mariani, F. Mangialasche, F. T.
Feliziani et al // Experimental Gerontology. – 2008. - 43(5). – Pp. 445–451.
179.
Martins-Filho, P.R. The prevalence of actinic cheilitis in farmers in a
semi-arid northeastern region of Brazil / P.R. Martins-Filho, L.C. Da Silva,
M.R. // Piva Int J Dermatol. – 2011. – 50. – Pp. 1109–1114.
180.
Mathew, A.L. The prevalence of oral mucosal lesions in patients
visiting a dental school in southern India / A.L. Mathew, K.M. Pai, A.A.
Sholapurkar, M. Vengal // Indian J Dent Res. – 2008. – 19. – Pp. 99–103.
181.
Matsuda, T. Efficacy of Rebamipide as adjunctive therapy in the
treatment of recurrent aphthous ulcers in patients with Behcet’s disease: A
randomized, double-blind, placebo-controlled study / T. Matsuda, S. Ohno,
S. Hirohata, Y. Miyanaga // Drugs in R&D. – 2003. - 4(1). – Pp. 19–28.
182.
Maunders, H. Human bronchial epithelial cell transcriptome: gene
expression changes following acute exposure to whole cigarette smoke in
vitro / H. Maunders, S. Patwardhan, J. Phillips et al // Am J Physiol Lung
Cell Mol Physiol. – 2007. - 292(5). – Pp. 1248–1256.
183.
May, M. Results from three municipal hospitals regarding radical
cystectomy on elderly patients / M. May, S. Fuhrer, K.P. Braun et al // Int
Braz J Urol. – 2007. - 33(6). – Pp. 764–767.
184.
McCartan, B.E. The reported prevalence of oral lichen planus: A
review and critique / B.E. McCartan, C.M. Healy // J Oral Pathol Med. –
2008. -37. – Pp. 447–453.
185.
McGuire, M.K. Living cellular construct for increasing the width of
keratinized gingiva: results from a randomized, within-patient, controlled
trial / M.K. McGuire, E.T. Scheyer, M.L. Nevins et al // J Periodontol. –
2011. – 82. - 14 pp.
186.
McNaugher, G.A. Assessing expressed need and satisfaction in
complete denture wearers / G.A. McNaugher, I.C. Benington, R. Freeman //
Gerodontology. – 2001. - 18(1). – Pp. 51–57.
263
187.
Mehrotra, R. Lipid profile
in oral submucous fibrosis / R.
Mehrotra, S. Pandya, A.K. Chaudhary et al // Lipids Health Dis. – 2009. – 8.
– 29 pp.
188.
Mehrotra, R. Pentoxifylline therapy in the management of oral
submucous fibrosis / R. Mehrotra, H.P. Singh, S.C. Gupta et al // Asian Pac
J Cancer Prev. – 2011. – 12. – Pp. 971–974.
189.
Miura, K. Variation in the safety of induced pluripotent stem cell lines
/ K. Miura, Y. Okada, T. Aoi et al // Nat Biotechnol. – 2009. – 27. – 743 pp.
190.
Miyoshi, K. Generation of human induced pluripotent stem cells from
oral mucosa / K. Miyoshi, D. Tsuji, K. Kudoh et al // J Biosci Bioeng. –
2010. – 110. – 345 pp.
191.
Mohagheghzadeh, A. Medicinal smokes / A. Mohagheghzadeh, P.
Faridi, M. Shams-Ardakani, Y. Ghasemi // J Ethnopharmacol. – 2006. – 108.
– Pp. 161–184.
192.
Momen-Beitollahi, J. Assessment of salivary and serum antioxidant
status in patients with recurrent aphthous stomatitis / J. Momen-Beitollahi,
A. Mansourian, F. Momen-Heravi et al // Med Oral Patol Oral Cir Bucal. –
2010. – 15. – 557 pp.
193.
Moral, R. Characterisation of the organic matter pool in manures / R.
Moral, J. Moreno-Caselles, M.D. Perez-Murcia et al // Bioresour Technol. –
2005. – 96. – Pp. 153–158.
194.
Moshrefi, A. Chlorhexidine / A. Moshrefi // J West Soc Periodontol
Periodontal Abstr. – 2002. – 50. – Pp. 5–9.
195.
Mosmann, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and
survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays / T. Mosmann
// J Immunol Methods. – 1983. – 65. – Pp. 55–63.
196.
Mulder, K.C. Construction of an artificial secYEG operon allowing
high level secretion of alpha-amylase / K.C. Mulder, J. Bandola, W.
Schumann // Protein Expr Purif. – 2013. - 89(1). – Pp. 92–96.
264
197.
Mundra, R.K. Oral
submucous fibrosis in paediatric
age group / R.K. Mundra, S.K. Gupta, Y. Gupta // Indian J Otolaryngol
Head Neck Surg. – 1999. – 51. – Pp. 60–62.
198.
Murry, C.E. Differentiation of embryonic stem cells to clinically
relevant populations: lessons from embryonic development / C.E. Murry G.
Keller // Cell. - 2008. - 132. – 661 pp.
199.
Nasidze, I. Global diversity in the human salivary microbiome / I.
Nasidze, J. Li, D. Quinque et al // Genome Res. – 2009. – 19. – Pp. 636–
643.
200.
Natah, S.S. Recurrent aphthous ulcers today: a review of the growing
knowledge / S.S. Natah, Y.T. Konttinen, N.S. Enattah et al // International
Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. – 2004. - 33(3). – Pp. 221–234.
201.
Nico, M.M. Oral lichen planus / M.M. Nico, J.D. Fernandes, S.V.
Lourenço // An Bras Dermatol. – 2011. – 86. – Pp. 633–643.
202.
Niederman, R. Periodontal therapy using local delivery of
antimicrobial agents / R. Niederman, G. Abdelshehid, J.M. Goodson // Dent
Clin North Am. – 2002. – 46. – Pp. 665–677.
203.
Nikota, J.K. Cigarette smoke-induced inflammation and respiratory
host defense: insights from animal models / J.K. Nikota, M.R. Stampfli //
Pulm Pharmacol Ther. – 2012. - 25(4). – Pp. 257–262.
204.
Ostad, S.N. Cytotoxicity and teratogenicity of chlorhexidine diacetate
released from hollow nylon fibres / S.N. Ostad, P.R. Gard // J Pharm
Pharmacol. – 2000. – 52. – Pp. 779–784.
205.
Overholser, C.D. Comparative effects of 2 chemotherapeutic
mouthrinses on the development of supragingival dental plaque and
gingivitis / C.D. Overholser, T.F. Meiller, L.G. DePaola et al // J Clin
Periodontol. – 1990. – 17. – Pp. 575–579.
206.
Pandey, J. Variations in T-RFLP profiles with differing chemistries of
fluorescent dyes used for labeling the PCR primers / J. Pandey, K. Ganesan,
R.K. Jain // J Microbiol Methods. – 2007. – 68. – Pp. 633–638.
265
207.
Parashar, P. Oral lichen
planus / P. Parashar //
Otolaryngol Clin North Am. – 2011. – 44. – Pp. 89–107.
208.
Park, I.H. Disease-specific induced pluripotent stem cells / I.H. Park,
N. Arora, H. Huo et al // Cell. – 2008. – 134. – 877 pp.
209.
Payeras, M.R. Oral lichen planus: focus on etiopathogenesis / M.R.
Payeras, K. Cherubini, M.A. Figueiredo, F.G. Salum // Arch Oral Biol. –
2013. – 58. – Pp. 1057–1069.
210.
Peyromaure, M. Surgical management of infiltrating bladder cancer in
elderly patients / M. Peyromaure, F. Guerin, B. Debre, M. Zerbib // Eur
Urol. – 2004. - 45(2). – Pp. 147–153.
211.
Phan, S.H. Biology of fibroblasts and myofibroblasts / S.H. Phan //
Proc Am Thorac Soc. – 2008. – 5. – 334 pp.
212.
Phillips, J. Exposure of bronchial epithelial cells to whole cigarette
smoke: assessment of cellular responses / J. Phillips, B. Kluss, A. Richter, E.
Massey // Altern Lab Anim. – 2005. - 33(3). – Pp. 239–248.
213.
Phookan, J. A clinicopathological study of the pre-malignant
conditions of oral cavity / J. Phookan, K.P. Saikia // Indian J Otolaryngol
Head Neck Surg. – 1998. – 50. – Pp. 246–249.
214.
Picciani, B.L.S. Regression of Major Recurrent Aphthous Ulcerations
Using a Combination of Intralesional Corticosteroids and Levamisole: A
Case Report / B.L.S. Picciani, G.O. Silva-Junior, D.S. Barbirato et al //
Clinics (Sao Paulo). – 2010. - 65(6). – Pp. 650–652.
215.
Pierson, T. Cigarette smoke extract induces differential expression
levels of beta-defensin peptides in human alveolar epithelial cells / T.
Pierson, S. Learmonth-Pierson, D. Pinto, M. L.van Hoek // Cigarette Tob
Induc Dis. – 2013. - 11(1). – 10 pp.
216.
Pietruska, M. Clinical evaluation of photodynamic therapy efficacy in
the treatment of oral leukoplakia / M. Pietruska, S. Sobaniec, P. Bernaczyk
et al // Photodiagnosis Photodyn Ther. – 2014. – 11. – Pp. 34–40.
266
217.
Poggi, P. Rota Month
rinses with alcohol: Cytotioxic
effects on human gingival fibroblasts in vitro / P. Poggi, Y. Rodrignez, R.
Bena, S. Rizzo, M.T. Rota // J Periodontal. – 2007. – 75. – Pp. 623–629.
218.
Polo, J.M. Cell type of origin influences the molecular and functional
properties of mouse induced pluripotent stem cells / J.M. Polo, S. Liu, M.E.
Figueroa et al // NatBiotechnol. – 2010. – 28. – 848 pp.
219.
Prado-Montes de Oca, E. Human beta-defensin 1: a restless warrior
against allergies, infections and cancer / E. Prado-Montes de Oca // Int J
Biochem Cell Biol. – 2010. - 42(6). – Pp. 800–804.
220.
Prasad, A.S. Zinc: role in immunity, oxidative stress and chronic
inflammation. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care /
A.S. Prasad // 2009. - 12(6). – Pp. 646–652.
221.
Punyani, S.R. Salivary level of interleukin-8 in oral precancer and oral
squamous cell carcinoma / S.R. Punyani, R.S. Sathawane // Clin Oral
Investig. – 2013. – 17. – Pp. 517–524.
222.
Qin, G.Z. A high prevalence of p53 mutations in pre-malignant oral
erythroplakia / G.Z. Qin, J.Y. Park, S.Y. Chen, P. Lazarus // Int J Cancer. –
1999. – 80. – Pp. 345–348.
223.
Radwan-Oczko, M. Topical application of drugs used in treatment of
oral lichen planus lesions / M. Radwan-Oczko // Adv Clin Exp Med. – 2013.
– 22. – Pp. 893–898.
224.
Ramanzi, L.J. The effect of genital prolapse on voiding / L.J.
Ramanzi, D.C. Chaikin, J.G. Blavias // J Urol. – 1999. - 161(2). – Pp. 581–
586.
225.
Ranganathan, K. Oral submucous fibrosis: a case-control study in
Chennai, South India / K. Ranganathan, M.U. Devi, E. Joshua et al // J Oral
Pathol Med. – 2004. – 33. – Pp. 274–277.
226.
Reichart, P.A. Oral erythroplakia--a review / P.A. Reichart, H.P.
Philipsen // Oral Oncol. – 2005. – 41. – Pp. 551–561.
267
227.
Revenig, L.M. Too frail for
surgery? Initial results of a large
multidisciplinary prospective study examining preoperative variables
predictive of poor surgicaloutcomes / L.M. Revenig, D.J. Canter, M.D.
Taylor et al // J Am Coll Surg. – 2013. - 217(4). – Pp. 665–670.
228.
Ribeiro, A.S. A review of the nonsurgical treatment of oral
leukoplakia / A.S. Ribeiro, P.R. Salles, T.A. da Silva, R.A. Mesquita // Int J
Dent. – 2010. – 18. – 60 pp.
229.
Richter, I. Relationship of psychological characteristics and oral
diseases with possible psychosomatic aetiology / I. Richter, I. Vidas, P.
Turfiinovi // Acta Stomat Croat. – 2003. – 35. – 9 pp.
230.
Rivera-Hidalgo, F. The association of tobacco and other factors with
recurrent aphthous stomatitis in an US adult population / F. Rivera-Hidalgo,
J.D. Shulman, M.M. Beach // Oral Diseases. – 2004. – 10. – Pp. 335–345.
231.
Rivera-Hidalgo, F. The recurrent aphthous stomatitis in an adult
population / F. Rivera-Hidalgo, J.D. Shulman, M.M. Beach // Oral Dis. –
2004. – 10. – Pp. 345–348.
232.
Robinson, T.N. Postoperative delirium in the elderly: diagnosis and
management / T.N. Robinson, B. Eiseman // Clin Interv Aging. – 2008. 3(2). – Pp. 351–355.
233.
Robinson, T.N. Postoperative delirium in the elderly: risk factors and
outcomes / T.N. Robinson, C.D. Raeburn, Z.V. Tran et al // Ann Surg. –
2009. - 249(1). – Pp. 173–178.
234.
Robinson, T.N. Redefining geriatric preoperative assessment using
frailty, disability and co-morbidity / T.N. Robinson, B. Eiseman, J.I.
Wallace et al // Ann Surg. – 2009. - 250(3). – Pp. 449–455.
235.
Roopashree, M.R. Pathogenesis of oral lichen planus--a review /
M.R. Roopashree, R.V. Gondhalekar, M.C. Shashikanth et al // J Oral Pathol
Med. – 2010. – 39. – Pp. 729–734.
236.
Safadi, R.A. Prevalence of recurrent aphthous ulceration in Jordanian
dental patients / R.A. Safadi // BMC Oral Health. – 2009. – 9. – 31 pp.
268
237.
Safarzadeh, E.
Determination of salivary cortisol
in healthy children and adolescents / E. Safarzadeh, F. Mostafavi, M.T.
Haghi-Ashtiani // Acta Med Iran. – 2005. – 43. – Pp. 32–36.
238.
Sakamoto, M. Application of terminal RFLP analysis to characterize
oral bacterial flora in saliva of healthy subjects and patients with
periodontitis / M. Sakamoto, Y. Takeuchi, M. Umeda et al // J Med
Microbiol. – 2003. – 52. – 79 pp.
239.
Sanchez, I.R. Chlorhexidine diacetate and povidone-iodine
cytotoxicity to canine embryonic fibroblasts and Staphylococcus aureus /
I.R. Sanchez, K.E. Nusbaum, S.F. Swaim et al // Vet Surg. – 1988. -17. –
Pp. 182–185.
240.
Saral, Y. Assessment of salivary and serum antioxidant vitamins and
lipid peroxidation in patients with recurrent aphthous ulceration / Y. Saral,
B.K. Coskun, P. Ozturk et al // Tohoku J Exp Med. – 2005. – 206. – Pp.
305–312.
241.
Saraswathi, T.R. Prevalence of oral lesions in relation to habits:
Cross-sectional study in South India / T.R. Saraswathi, K. Ranganathan, S.
Shanmugam et al // Indian J Dent Res. – 2006. – 17. – Pp. 121–125.
242.
Savage, N.W. Burning mouth syndrome: Clinical presentation,
diagnosis and treatment / N.W. Savage, V.V. Boras, K. Barker // Australas J
Dermatol. – 2006. – 47. – Pp. 77–81.
243.
Saxena, S. Assessment of plasma and salivary antioxidant status in
patients with recurrent aphthous stomatitis / S. Saxena // RSBO. – 2011. 8(3). – Pp. 261–265.
244.
Schauber, J. Control of the innate epithelial antimicrobial response is
cell-type specific and dependent on relevant microenvironmental stimuli / J.
Schauber, R.A. Dorschner, K. Yamasaki et al // Immunology. - 2006. 118(4). – Pp. 509–519.
269
245.
Schiavone, V. Anxiety,
depression, and pain in burning
mouth syndrome: First chicken or egg? / V. Schiavone, D. Adamo, G.
Ventrella et al // Headache. – 2012. – 52. – Pp. 1019–1025.
246.
Schultz, G.S. Interactions between extracellular matrix and growth
factors in wound healing / G.S. Schultz, A. Wysocki // Wound Repair
Regen. – 2009. – 17. – 153 pp.
247.
Schweikl, H. Toxicity parameters for cytotoxicity testing of dental
materials in two different mammalian cell lines / H. Schweikl, G. Schmalz //
Eur J Oral Sci. – 1996. – 104. – Pp. 292–299.
248.
Scian, M.J. Characterization of a whole smoke in vitro exposure
system (Burghart Mimic Smoker-01) / M.J. Scian, M.J. Oldham, D.B. Kane
et al // Inhal Toxicol. – 2009. - 21(3). – Pp. 234–243.
249.
Sciubba, J.J. Oral leukoplakia / J.J. Sciubba // Crit Rev Oral Biol Med.
– 1995. – 6. – Pp. 147–160.
250.
Scully, C, Aphthous ulcerations / C. Scully, M. Gorsky, F. Lozada-
Nur // Dermatologic Therapy. – 2002. - 15(3). – Pp. 185–205.
251.
Scully, C. Oral mucosal disease: Lichen planus / C. Scully, M.
Carrozzo // Br J Oral Maxillofac Surg. – 2008. – 46. – Pp. 15–21.
252.
Scully, C. Oral mucosal disease: Recurrent aphthous stomatitis / C.
Scully, S. Porter // Br J Oral Maxillofac Surg. – 2008. – 46. – Pp. 198–206.
253.
Scully, C. The diagnosis and management of recurrent aphthous
stomatitis: A consensus approach / C. Scully, M. Gorsky, F. Lozada-Nur // J
Am Dent Assoc.- 2003. – 134. – 200 pp.
254.
Scully, C. The diagnosis and management of recurrent aphthous
Stomatitis- A consensus approach / C. Scully, Lozado-Nur Francina //
JADA. – 2003. – 134. – Pp. 200–207.
255.
Semlali, A. Effects of whole cigarette smoke on human gingival
fibroblast adhesion, growth, and migration / A. Semlali, J. Chakir, M.
Rouabhia // J Toxicol Environ Health A. – 2011. - 74(13). – Pp. 848–862.
270
256.
Semlali, A. Whole
cigarette smoke increased the
expression of TLRs, HBDs, and proinflammory cytokines by human
gingival epithelial cells through different signaling pathways / A. Semlali, C.
Witoled, M. Alanazi, M. Rouabhia // PLoS One. – 2012. - 7(12). – 614 pp.
257.
Semlali, A. Whole cigarette smoke promotes human gingival
epithelial cell apoptosis and inhibits cell repair processes / A. Semlali, J.
Chakir, J.P. Goulet et al // J Periodontal Res. – 2011. - 46(5). – Pp. 533–541.
258.
Sezer, E. Lipid peroxidation and antioxidant status in lichen planus /
E. Sezer, F. Ozugurlu, H. Ozyurt et al // Clin Exp Dermatol. – 2007. – 32. –
Pp. 430–434.
259.
Shafiee, H.A. Iranian traditional medicine: Comparison of the
antibacterial effect of ANNAS 0.2% and chlorhexidine / H.A. Shafiee, H.
Mortazavi, M. Baharvand et al // Am J Ment Retard. – 2012. – 6. – Pp.
3600–3603.
260.
Shah, A.Y. Actinic cheilitis: a treatment review / A.Y. Shah, S.D.
Doherty, T. Rosen // Int J Dermatol. – 2010. – 49. – Pp. 1225–1234.
261.
Shah, B. Evaluation of salivary cortisol and psychological factors in
patients with oral lichen planus / B. Shah, L. Ashok, G.P. Sujatha // Indian J
Dent Res. – 2009. – 20. – Pp. 288–292.
262.
Shamis, Y. Fibroblasts derived from human embryonic stem cells
direct development and repair of 3D human skin equivalents / Y. Shamis,
K.J. Hewitt, M.W. Carlson et al // Stem Cell Res Ther. - 2011. – 2. – 10 pp.
263.
Sheiham, A. The psychological impact of dental diseases on
individuals and communities / A. Sheiham, S.H. Croog // J Behav Med. –
1981. – 4. – Pp. 257–272.
264.
Shibata, Y. Altered expression of antimicrobial molecules in cigarette
smoke-exposed emphysematous mice lungs / Y. Shibata, S. Abe, S. Inoue et
al // Respirology. – 2008. - 13(7). – Pp. 1061–1065.
265.
Ship, J.A. Recurrent aphthous stomatitis / J.A. Ship, E.M. Chavez,
P.A. Doerr et al // Quintessence Int. – 2000. – 31. – Pp. 95–112.
271
266.
Simerville, J.A. Urinalysis:
a comprehensive review / J.A.
Simerville, W.C. Maxted, J.J. Pahira // Am Fam Physician. – 2005. - 71(6).
– Pp. 1153–1162.
267.
Sjoberg, F. Comparison between Terminal-Restriction Fragment
Length Polymorphism (T-RFLP) and quantitative culture for analysis of
infants’ gut microbiota / F. Sjoberg, F. Nowrouzian, I. Rangel et al / J
Microbiol Methods. – 2013. – 94. – Pp. 37–46.
268.
Sorrell, J.M. Clonal characterization of fibroblasts in the superficial
layer of the adult human dermis / J.M. Sorrell, M.A. Baber, A.I. Caplan //
Cell Tissue Res. – 2007. – 327. – 499 pp.
269.
Sorrell, J.M. Fibroblasts-a diverse population at the center of it all /
J.M. Sorrell, A.I. Caplan // Int Rev Cell Mol Biol. – 2009. - 276. – 161 pp.
270.
Steele, TO. Early detection of premalignant lesions and oral cancer /
T.O. Steele, A. Meyers // Otolaryngol Clin North Am. – 2011. – 44. – Pp.
221–229.
271.
Stephens, P. An analysis of replicative senescence in dermal
fibroblasts derived from chronic leg wounds predicts that telomerase therapy
would fail to reverse their disease-specific cellular and proteolytic
phenotype / P. Stephens, H. Cook, J. Hilton et al // Exp Cell Res. – 2003. –
283. – 22 pp.
272.
Sudarshan, R. Aloe vera in the treatment for oral submucous fibrosis -
a preliminary study / R. Sudarshan, R.G. Annigeri, G. Sree Vijayabala // J
Oral Pathol Med. – 2012. – 41. – Pp. 755–761.
273.
Suhr, S.T. Mitochondrial rejuvenation after induced pluripotency /
S.T. Suhr, E.A. Chang, J. Tjong et al // PLoS One. – 2010. - 5 pp.
274.
Sun, A. Serum interleukin -8 level is a more sensitive marker than
Serum interleukin -6 level in monitoring the disease activity of Recurrent
aphthous ulcerations / A. Sun, Y.F. Chang, J.S. Chia, C.P. Chiang // J Oral
Pathol Med. – 2004. – 33. – Pp. 133 – 139.
272
275.
Sun, A. Levamosole and
Chinese medicinal herbs can
modulate the serum interleukin-6 levels in patients with recurrent aphthous
ulcerations / A. Sun, Y.F. Chang, J.S. Chia, C.P. Chiang // J Oral Pathol
Med. – 2003. – 32(206). – 14 pp.
276.
Szponar, E. Recurrent aphthous stomatitis in patients attending the
Department of Oral Mucosa Diseases of Poznań Medical University on the
basis of 10 years observation / E. Szponar, Z. Ślebioda, A. Mania-Końsko //
Czas Stomatol. – 2006. – 61(488) – 94 pp.
277.
Taapken, S.M. Karotypic abnormalities in human induced pluripotent
stem cells and embryonic stem cells / S.M. Taapken, B.S. Nisler, M.A.
Newton et al // Nat Biotechnol. - 2011. – 29. – 313 pp.
278.
Tas, D.A. Impact of Helicobacter pylori on the clinical course of
recurrent aphthous stomatitis / D.A. Tas, T. Yakar, H. Sakalli, E. Serin // J
Oral Pathol Med. – 2013. – 42. – 89 pp.
279.
Thomas, G. Risk factors for multiple oral premalignant lesions / G.
Thomas, M. Hashibe, B.J. Jacob et all // Int J Cancer. – 2003. – 107. – Pp.
285–291.
280.
Thorne, D. A review of in vitro cigarette smoke exposure systems / D.
Thorne, J. Adamson // Exp Toxicol Pathol. – 2013. - 65(7–8). – Pp. 1183–
1193.
281.
Thorne, D. Measurement of oxidative DNA damage induced by
mainstream cigarette smoke in cultured NCI-H292 human pulmonary
carcinoma cells / D. Thorne, J. Wilson, T.S. Kumaravel et al // Mutat Res. –
2009. - 673(1). – 8 pp.
282.
Tuomisto, H. A consistent terminology for quantifying species
diversity? Yes, it does exist / H. Tuomisto // Oecologia. – 2010. – 164(853).
– 60 pp.
283.
Unluer, S. Oral health status of the elderly in a residential home in
Turkey / S. Unluer, S. Gökalp, B.G. Dooan // Gerodontology. – 2007. – 24.
– Pp. 22–29.
273
284.
Valter, K. The influence of
psychological state on oral lichen
planus / K. Valter, V.V. Boras, D. Buljan et al // Acta Clin Croat. – 2013. –
52(145). – 9 pp.
285.
Van der Waal, I. Potentially malignant disorders of the oral and
oropharyngeal mucosa; terminology, classification and present concepts of
management / I. van der Waal // Oral Oncol. – 2009. – 45. – Pp. 317–323.
286.
Vieira, R.A. Actinic cheilitis and squamous cell carcinoma of the lip:
clinical, histopathological and immunogenetic aspects / R.A. Vieira, E.M.
Minicucci, M.E. Marques, S.A. Marques // An Bras Dermatol. – 2012. -87. –
Pp. 105–114.
287.
Villa, A. Oral cancer and oral erythroplakia: an update and implication
for clinicians / A. Villa, C. Villa, S. Abati // Aust Dent J. – 2011. – 56. – Pp.
253–256.
288.
Vlková, B. Salivary markers of oxidative stress in patients with oral
premalignant lesions / B. Vlková, P. Stanko, G. Minárik et al // Arch Oral
Biol. – 2012. – 57. – Pp. 1651–1656.
289.
Wade, W.G. The oral microbiome in health and disease / W.G. Wade
// Pharmacol Res. – 2013. – 69(137). – 43 pp.
290.
Wang, M. Reduced diversity in the early fecal microbiota of infants
with atopic eczema / M. Wang, C. Karlsson, C. Olsson et al // J Allergy Clin
Immunol. – 2008. – 121(129). – 34 pp.
291.
Wang, X. NOD1, RIP2 and Caspase12 are potentially novel
biomarkers for oral squamous cell carcinoma development and progression /
X. Wang, W. Jiang, N. Duan et al // Int J Clin Exp Pathol. – 2014. - 7(4). –
Pp. 1677–1686.
292.
Warnakulasuriya, S. Nomenclature and classification of potentially
malignant disorders of the oral mucosa / S. Warnakulasuriya, N.W. Johnson,
I. van der Waal // J Oral Pathol Med. – 2007. – 36. – Pp. 575–580.
274
293.
Westerhuis, J.A.
Multivariate paired data analysis:
multilevel PLSDA versus OPLSDA / J.A. Westerhuis, E.J. van Velzen, H.C.
Hoefsloot, A.K. Smilde // Metabolomics. – 2010. – 6. – 119 pp.
294.
Wilken, R. In vitro cytotoxicity of chlorhexidine gluconate,
benzydamine-HCl and povidone iodine mouthrinses on human gingival
fibroblasts / R. Wilken, S.J. Botha, A. Grobler, P.J. Germishuys // SADJ. –
2001. – 56(455). – Pp 60.
295.
Winter, J. Human beta-defensin-1, -2, and -3 exhibit opposite effects
on oral squamous cell carcinoma cell proliferation / J. Winter, A. Pantelis,
R. Reich et al // Cancer Invest. – 2011. - 29(3). - Pp 196–201.
296.
Wirtz, P.H. Perfectionism and the cortisol response to psychosocial
stress in men / P.H. Wirtz, S. Elsenbruch, L. Emini et all // Psychosom Med.
- 2007. – 69(249). – Pp 55.
297.
Wolgin, M. Gene expression of human beta defensins-1 and -2 is
significantly reduced in non-inflamed keratinized oral tissue of smokers / M.
Wolgin, S. Liodakis, I. Ulrich et al // J Dent. – 2012. - 40(11). - Pp 949–954.
298.
Woo, S.B. Ulcerative, Vesicular and bullous lesions / S.B. Woo, M.S.
Greenberg // Burket's Oral Medical, Diagnosis and Treatment. 10th ed. –
Hamilton. - 2008. - Pp 57–62.
299.
Yan, X. iPS cells reprogrammed from human mesenchymal-like
stem/progenitor cells of dental tissue origin / X. Yan, H. Qin, C. Qu et all //
Stem Cells Dev. - 2010. – 19. – 469 pp.
300.
Yang, J. Antioxidant enzyme levels in oral squamous cell carcinoma
and normal human oral epithelium / J. Yang, E.W. Lam, H.M. Hammad et al
// J Oral Pathol Med. – 2002. – 31(71) – 7 pp.
301.
Young, I. S. Antioxidants in health and disease / I. S. Young, J. V.
Woodside // Journal of Clinical Pathology. – 2001. - 54(3). - Pp 176–186.
302.
Zenilman, M.E. Geriatric risk assessment in surgery: keeping it simple
/ M.E. Zenilman // JAMA Surg. – 2013. - 148(12). - Pp 1138–1139.
275
303.
Zhang, F. Prospects of
induced pluripotent stem cell
technology in regenerative medicine. Tissue Eng Part B / F. Zhang, F. Citra,
D.A. Wang // Rev. – 2011. – Pp 115.
304.
Zhang, L. Effects of cigarette smoke and its active components on
ulcer formation and healing in the gastrointestinal mucosa / L. Zhang, J.W.
Ren, C.C. Wong et al // Curr Med Chem. – 2012. - 19(1). - Pp.63–69.
305.
Zhang, Z. Sodium butyrate promotes generation of human iPS cells
through induction of the miR302/367 cluster. Stem Cells / Z. Zhang, WS.
Wu // Dev. – 2013. – 22 pp.
306.
Zoldan, J Engineering three-dimensional tissue structures using stem
cells / J. Zoldan, S. Levenberg // Methods Enzymol. – 2006. – 420 pp.