Селиверстова Т.Р. - Московский государственный медико
реклама
На правах рукописи СЕЛИВЕРСТОВА Татьяна Рудольфовна РОЛЬ ОЦЕНКИ ПИЩЕВОГО СТАТУСА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ. 14.01.04- Внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА – 2012 2 Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Научно-исследовательский институт питания РАМН. Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Исаков Василий Андреевич Официальные оппоненты: Бурков Сергей Геннадьевич - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ Поликлиника №3 УД Президента РФБ, заместитель главного врача по клинико-экспертной работе; Максимов Валерий Алексеевич заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор, специалист консультант медицинской службы технического объединения «Гранит». Ведущая организация – Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии Минздрава г.Москвы. Защита состоится: «___» _______________ 2012г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития России ( 127473 Москва, Делегатская, 20, стр.1). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Московского государственного медико-стоматологического университета» (127206 Москва, Вучетича, 10а) Автореферат разослан «___»________________ 2012г. Ученый секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук, профессор Е.Н. Ющук 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Хронические гепатиты занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваний печени. Социальная значимость хронических гепатитов определяется тем, что они могут прогрессировать в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, которые характеризуются высоким уровнем инвалидизации и смертности (Ивашкин и соавт., 2009). Тем не менее, своевременное и эффективное лечение хронических гепатитов значительно снижает вероятность их прогрессирования в цирроз печени, его декомпенсацию и связанную с ней летальность (Cardoso et al., 2010; Bruno S. et al., 2010). К сожалению, эффективность существующей терапии хронических гепатитов варьирует в зависимости от этиологии и используемых режимов лечения от 20 до 80% (Маев И.В., Полунина Т.Е., 2009) и нередко сопряжена с большой стоимостью лекарственных препаратов. Это обстоятельство определяет важность изучения факторов прогноза эффективности лечения, учет которых при назначении терапии может увеличить соотношение стоимость/эффективность и сделать ее рентабельной для системы здравоохранения. В многочисленных исследованиях, посвященных факторам прогноза эффективности лечения хронических гепатитов в основном рассматривались факторы, связанные с этиологическим агентом. При вирусных гепатитах - особенности вирусов гепатита В и С, такие как их генотип, вирусная нагрузка, скорость ее изменения под действием терапии, при алкогольных, - вид и частота потребления алкоголя, при аутоиммунных гепатитах, - профиль аутоантител, содержание иммуноглобулинов и наличие системных проявлений итп (Абдурахманов Д.Т. 2007; Чуланов В.П., 2010; Pujol F. et al., 2009; Reddy K. Et al., 2008) . Не меньшее значение сегодня представляют алкогольный гепатит и неалкогольный стеатогепатит, распространенность первого обусловлена 4 высокой алкоголизацией населения России (Белякин С.А. и соавт.,2009; Матвеева Л.В., 2010), а второго с быстрым увеличением заболеваемости населения ожирением (Тутельян В.А. и соавт., 2010). Достаточно хорошо, были изучены факторы прогноза эффективности, связанные с количеством потребляемого алкоголя, его видом, наличием сопутствующих заболеваний таких как сахарный диабет и т п. Гораздо меньше внимания уделялось факторам, связанным с особенностями самого организма, которые потенциально могут вступать и во взаимодействие с этиологическим агентом и влиять на эффективность лекарственных средств, используемых для лечения хронических гепатитов и, тем самым, влиять на результат лечения в целом. Среди таких факторов до настоящего времени было уделено мало внимания факторам, связанным с пищевым статусом, разнообразные нарушения которого встречаются у значительного числа больных хроническими гепатитами (Hart C. et al., 2010; Gheorghe L. et al., 2007) Эти нарушения, характеризующиеся изменениями состава тела, фактического питания и метаболизма основных макронутриентов представляют собой весьма интересный объект для изучения в связи с прогнозированием эффективности лечения хронических гепатитов различной этиологии. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Определение роли пищевого статуса и его нарушений у больных с хроническими гепатитами различной этиологии в прогнозировании эффективности лечения. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи: 1. Изучить состав тела у больных хроническим алкогольным гепатитом, неалкогольным стеатогепатитом, хроническим гепатитом В и хроническим гепатитом С. 5 2. Оценить фактическое питание больных с хроническим алкогольным гепатитом, неалкогольным стеатогепатитом, хроническими вирусными гепатитами В и С. 3. составом Сопоставить выявленные особенности фактического питания с тела у больных с хроническим алкогольным гепатитом, неалкогольным стеатогепатитом, хроническими вирусными гепатитами В и С. 4. Определить прогностическое значение нарушений пищевого статуса и сопоставить его с эффективностью стандартной терапии хронических алкогольных гепатитов, хронических вирусных гепатитов В, С и неалкогольного стеатогепатита. НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые проведена оценка нарушений пищевого статуса у больных с хроническими гепатитами различной этиологии с использованием системы многоуровневой диагностики нарушений пищевого статуса «НутритестИП2». Впервые определена роль оценки нарушений пищевого статуса в прогнозировании эффективности терапии хронических гепатитов различной этиологии. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Наряду с традиционными факторами прогноза эффективности лечения хронических гепатитов выявлены новые факторы прогноза, связанные с пищевым статусом, позволяющие более точно прогнозировать результат терапии. Предложен оптимальный алгоритм применения выявленных факторов для улучшения результатов лечения хронических гепатитов. ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ Разработанные схемы определения нарушений пищевого статуса, являющиеся прогностически неблагоприятными относительно эффективности стандартной терапии гепатитов различной этиологии рекомендованы и используются в отделении гастроэнтерологии и 6 гепатологии Научно-исследовательского института питания РАМН. Полученные результаты включены в работу кафедры клинической диетологии РМАПО. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. 1. Хронические гепатиты различной этиологии характеризуются разнообразными нарушениями пищевого статуса обусловленными нарушениями структуры и пищевой ценности рациона (гипер- или гипокалорийностью). 2. Нарушения пищевого статуса влияют на эффективность стандартного лечения хронического вирусного гепатита С пегилированным интерфероном и рибавирином, диетотерапию неалкогольного стеатогепатита и эффективность комплексного лечения хронического алкогольного гепатита, но не влияют на эффективность терапии хронического вирусного гепатита В ламивудином. 3. Оценка показателей пищевого статуса до начала терапии хронического вирусного гепатита С, хронического алкогольного гепатита и неалкогольного стеатогепатита позволяет более точно прогнозировать результат лечения. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены и одобрены на совместной клинической конференции НИИ питания РАМН и кафедры клинической диетологии РМАПО (21.12.2011) МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИИ ДОЛОЖЕНЫ: 1. На Юбилейном Х съезде научного общества гастроэнтерологов России, 1-2 марта 2011 г., г.Москва 2. На Славяно-Балтийском гастроэнтерологическом конгрессе, май, 2004г., г.Санкт-Петербург. 3. На Ежегодной конференции Американской Ассоциации по изучению болезней печени, г.Бостон, США, ноябрь 2002г. 7 ПЕЧАТНЫЕ РАБОТЫ По теме исследования опубликованы 8 печатных работ, в том числе 5 в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в Перечень, определяемый Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки РФ, 2 из которых в зарубежных изданиях. СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста. Состоит из трех глав, введения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Диссертация содержит 37 таблиц, 23 рисунок. Библиография состоит из 47 отечественных и 97 зарубежных источников. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал, методы и объект исследования Материал диссертации составили результаты клинических, биохимических, вирусологических, морфологических и инструментальных исследований, полученные от 199 больных хроническими гепатитами различной этиологии (табл 1). Таблица 1. Краткая характеристика больных, включенных в исследование. Критерии Мужчины/Женщины, Группы пациентов ХГС ХГВ ХАлГ НАСГ (n=65) (n=32) (n=42) (n=60) 48/17 22/10 46,5±12, 39,2±18,4 28/14 34/26 абс. число Средний возраст, (M±m) 47,2±11,2 42,8±11,9 3 Средняя длительность заболевания, лет M (min.-max.) 8,2 6,8 7,4 5,3 (1-15) (1-29) (3-12) (1-8) 8 Как видно из данных представленных в таблице 1, больные во всех группах были сопоставимы по возрасту, полу. Средняя длительность заболевания определялась анамнестически: для больных с хроническими гепатитами вирусной этиологии с момента первого выявления маркера вируса (антител к HCV или HBsAg), для алкогольного гепатита – с момента первого установления диагноза ХАлГ по данным медицинской документации. Протокол исследования и образец информированного согласия больного одобрен независимым этическим комитетом. Он включал в себя: физикальное исследование ( опрос и осмотр с применением методов пальпации, перкуссии и аускультации); оценку нарушений пищевого статуса (по программе «Нутритест-ИП2») рутинные лабораторные исследования (клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, коагулограмма, вирусологическое исследование крови методом иммуноферментного анализа(ИФА)HBsAg, anti-HBs, HBe-Ag, anti-HBe, anti-HBcor, anti-HBcorIgM, antiHCV, anti-HCVcor, anti-HCV NS3/NS4/NS5, anti-HDV, и полимеразной цепной реакции (методом ПЦР) - HBV-DNA, HCV-RNA, HDV-RNA, HGV-RNA. инструментальные исследования (ультразвуковое исследование органов брюшной полости); пункционную биопсию печени (при отсутствии противопоказаний и при условии получения информированного согласия больного); определение мутаций HBV для установления резистентности к используемым препаратам Оценка нарушений пищевого статуса. Оценку пищевого статуса проводили с использованием методики «Нутритест ИП» модуль №2, разработанной в НИИ питания РАМН и включавшей: оценку фактического питания методом частотного анализа, определение антропометрических показателей согласно [33]: масса тела, 9 (МТ), рост, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ). Рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), индекс ОТ/ОБ. МТ определяли; ИМТ вычисляли по формуле Кетле: ИМТ (кг/м2) = ФМТ(кг)/квадрат роста (м²); исследование показателей состава тела методом биоимпедансометрии. Метод биоимпедансометрии. Исследования состава тела проводили по стандартной методике с помощью анализатора «АВС-01» фирмы «МЕДАСС» (сертификат РОСС RU.ИМО2.ВО7162 №3434629, протокол №1 от 26.05.97г., Россия). Исследования состава тела проводили не ранее, чем через 2 часа после приема пищи в положении больного лежа на спине. Нами в данной работе были использованы два показателя: тощая масса тела (ТМТ) и жировая масса тела (ЖМТ), как наиболее полно отражающие нарушения пищевого статуса, связанные белковым и жировым обменом. Оценку фактического питания больных проводили частотным методом с использованием специализированной компьютерной программы «Анализ состояния питания человека» (версия 1,2 ГУ НИИ питания РАМН, 20032005), позволяющей провести оценку риска недостатка и избытка потребления основных микро- и макронутриентов. Определяли общую калорийность рациона, содержание в рационе белка, жира, углеводов, холестерина, пищевых волокон, витаминов (А, С, В1, В2, РР), минеральных веществ, (Na, Ca, Fe, Mg), насыщенных и полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) семейства ω-6 и ω-3. При этом учитывали частоту приема пищи, её объем, физическую активность и возраст обследованных. Полученные при анализе величины потребления сравнивали с установленными нормами физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации, утвержденных в 2008 г. Биохимические методы диагностики Для биохимического исследования крови использовали анализатор «EXPRESS-PLUS» фирмы «CIBA-CORNING». Ультразвуковое исследование проводили на аппарате «SONO DIAGNOST-800» фирмы «PHILIPS». 10 Методы иммунологической диагностики Иммуноферментный анализ (ИФА) проводили с помощью тест-систем ЗАО «Вектор-Бест»: «Вектогеп В - HBs-антиген» (чувствительность 0,1 нг/мл); «ВектоHBsAg – антитела-стрип»; «ВектоHBе-антиген-стрип»; «ВектоHBе – IgG - стрип»; «ВектоHBcAg-антитела-стрип»; «ГепаБест антиHBc-IgG - стрип»; «ВектоHBcAg-IgM - стрип»; «РекомбиБест анти-ВГС»; «РекомбиБест анти-ВГС подтверждающий тест»; «Вектогеп Д–антителастрип». Методы молекулярной диагностики Вирусологические исследования проводили ПЦР-тест-системами: «АмплиСенс HBV – 470s/ВКО-770» (аналитическая чувствительность – 103 ГЭ/мл), «АмплиСенс HСV – 240/ВКО-440» (аналитическая чувствительность – 103 копий/мл), «АмплиСенс HDV – 255» (аналитическая чувствительность – 5х103 ГЭ/мл), «АмплиСенс HGV – 340» (аналитическая чувствительность – 103 копий/мл). Определение мутаций HBV При лечении хронического вирусного гепатита В ламивудином у части пациентов отсутствует ответ на проводимую терапию, в результате мутаций в RT-домене HBV-полимеразы. Основные мутации, обеспечивающие резистентность к ламивудину это – М539I и M539V в YMDD-мотиве, а также мутация L515 M, часто ассоциированная с мутацией M539V. Анализ мутаций проводили в RT-домене HBV-полимеразы - с 397 по 614 а.к. Для этих целей амплифицировали фрагмент длиной 713 п.о. и секвенировали с помощью Genetic Analizer ABI-310 (Perkin Elmer). Морфологические методы исследования Для чрезкожной биопсии печени использовали одноразовые наборы «Гепафикс» фирмы «B.BRAUN» с диаметром иглы 1,4–1,6 мм. Пункционная биопсия печени выполнялась у отдельных больных в случаях, когда требовалось уточнить диагноз или определить выраженность фиброза печени при уже установленном диагнозе. В целом она была выполнена 31,6% 11 (44/139) пациентов: 20 пациентам с ХГВ, 15 пациентам с ХГС и 9 пациентам с ХАлГ. Столь селективное применение биопсии печени связано с тем, что с использованием серологических и молекулярных методов возможна этиологическая диагностика вирусных гепатитов. Образцы ткани печени длиной не менее 2 см фиксировались в 10% растворе формалина, а затем заливались в парафин. Полученные срезы окрашивались гематоксилином и эозином, а также по Ван-Гизону (на эластические волокна). При морфологическом исследовании биоптатов печени степень активности процесса определяли в соответствии с полуколичественным индексом гистологической активности по Knodell. Наблюдение пациентов и оценка эффективности лечения проводились согласно плану лечения и в зависимости от этиологии хронического гепатита. Для больных ХГС курс лечения составлял 48 недель и включал в себя назначение пегилированного интерферона а2а (в дозе 180 мкг/неделю) и рибавирина в дозе 1000 или 1200 мг/сут в зависимости от массы тела (меньше 75 кг или 75 кг и более). Эффективным считался следующий результат терапии: достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), который определялся как отсутствие РНК HCV в крови спустя 6 месяцев после окончания 48 недельного курса терапии. Для больных ХГВ минимальный курс лечения составил 18 месяцев, в течение которого они получали ламивудин в дозе 100мг\сутки (у части больных использовалась более высокая доза ламивудина 150 мг/сут в первые 3 мес лечения, затем они получали стандартную дозу 100 мг/сут). Контроль репликации НВV методом ИФА И ПЦР – с интервалом в 3 месяца. Эффективным считался следующий результат терапии: отсутствие ДНК НВV в сыворотке крови больных и нормализацию АЛТ к 18 месяцу терапии. Для больных ХАлГ основным методом лечения являлась полная абстиненция от алкоголя. В первые две недели лечения больным в зависимости от тяжести состояния парентерально вводились растворы 12 электролитов и глюкозы, назначались гепатопротекторы: S- аденозилметионин (800 мг/сут), силибинин (140 мг/сут). В случаях, когда у больных отмечались признаки холестаза применялись препараты урсодезоксихолевой кислоты (10 мг/кг/сут). На амбулаторном этапе больные продолжали терапию гепатопротекторами. Эффективным считался следующий результат терапии: нормализация АЛТ к 3 месяцу абстиненции и терапии. Для статистической компьютерной обработки данных использовался пакет программ “Statistica for Windows 6.0” (StatSoft, Inc., 2000, USA Анализ связи (ассоциации, корреляции) признаков в зависимости от типа данных и вида их распределений осуществлялся с помощью методов Пирсона и Спирмена. Для сравнения групп по количественным признакам применялся U-критерий Манна-Уитни, по качественным признакам – 2 и точный критерий Фишера. Различия между несколькими группами показателей изучались с помощью методов дисперсионного анализа (ANOVA/MANOVA). Полученные различия считались достоверными при значениях p ≤ 0,05, а при использовании методов непараметрической статистики, в ряде случаев - при р ≤ 0,01. Результаты собственных исследований При оценке пищевого статуса прежде всего были изучены антропометрические показатели больных с ХГС, для чего были исследованы ИМТ и отношение ОТ/ОБ, а так же показатель процента жировой массы, полученный при исследовании состава тела методом биоимпедансометрии (Табл 2). Таблица 2. Показатели состава тела у больных ХГС. Показатель Группа ХГС (n=65) Мужчины (n=48) Женщины (n=17) ИМТ кг/м2, (M ± m) 28,19 ± 0,81 27,19 ± 0,61 13 ОТ/ОБ, (M ± m) 1,04 ± 0,01 0,80 ± 0,01 % жировой массы, (M ± m) 23,67 ± 0,62 26,41± 0,34* *p < 0,05 Как видно из представленных в табл 2 данных, лица, страдающие ХГС с 1 генотипом вируса, среднего возраста, как правило имеют избыточную массу тела и повышенное по сравнению с нормальными значениями отношение ОТ/ОБ, что сопровождается увеличением процента жировой массы, причем последний достоверно больше у женщин. У обследованных нами больных ХГС имелось превышение общей калорийности рациона в сутки в среднем на 700 ккал у мужчин и на 500 ккал женщин, при этом имелось почти двукратное превышение потребления жира и повышение потребления белка в среднем в 1,5 раза (табл 3). Таблица 3. Средняя суточная калорийность рациона и потребление макронутриентов больными ХГС в зависимости от пола пациентов и в сравнении с установленными нормами физиологических потребностей. пол Нормы потребления Группа ХГС (n=65) (M ± σ) Калорийность, муж. 2500 3234,8 ± 218,0 ккал/сут, жен. 2100 2659,9 ±129,6 Потребление муж. 72 98,96 ± 24,12 белка, г/сут, жен. 63 85,77 ± 38,54 Потребление муж. 83 150,94 ± 61,23 жира, г/сут, жен. 70 114,85 ± 51,76 Потребление муж. 366 320,42 ± 185,56 углеводов, г/сут, жен. 305 309,05 ± 135,84 В группе пациентов ХГС противовирусная терапия оказалась эффективной у 49,2% (32/65) пациентов, у которых был достигнут УВО. Достоверно чаще УВО достигался у лиц с вирусной нагрузкой меньше 2,0 х 10 6 копий/мл, 14 нежели у лиц с большей вирусной нагрузкой до начала терапии (21/32 против 12/33, р=0,03). Число женщин в подгруппах с УВО и без такового не различалось (10/32 против 7/33, р=0,52). В связи с этим, влияние компонентов пищевого статуса на эффективность терапии проводилось в целом по группе пациентов без учета пола. Характеристики состава тела по данным в подгруппах пациентов у которых терапия оказалась эффективной и у которых она эффекта не оказала (устойчивый вирусологический ответ не наступил) приведены в табл 4. Таблица 4. Характеристика состава тела пациентов с УВО и без УВО по результатам 48 недельной противовирусной терапии. Показатель ХГС ХГС УВО (n=32) без УВО (n=33) 28,44 ± 0,71 29,46 ± 0,61 0,3 % жировой ткани, M±m 22,47 ± 0,64 25,55 ± 0,8 0,0003 ОТ/ОБ, M±m 1,10 ± 0,01 0,001 ИМТ (кг/м2), M±m 1,04 ± 0,01 p Как видно из данных, представленных в табл 4, средние показатели ИМТ в подгруппах не различались, но при этом они были выше нормальных значений. При детальном анализе распределения ИМТ в подгруппах так же оказалось, что достоверных различий в подгруппах с различным ИМТ нет (Рис 1). Все это говорит о том, что ИМТ сам по себе при прогнозировании эффективности противовирусной терапии до лечения мало что значит. Напротив, нам удалось продемонстрировать достоверные различия между средними значениями % жировой массы и отношения ОТ/ОБ между подгруппами больных достигших и не достигших УВО (таблица 4). Детальный анализ распределения % жировой массы показал, что оно находится в тесной взаимосвязи с УВО (рисунок 2). 15 20 18 Число пациентов 16 14 12 УВО 10 отсутствие УВО 8 6 4 2 0 ИМТ≤ 24,9 ИМТ = 25-29,9 ИМТ ≥ 30 Рисунок 1. Распределение пациентов с УВО и без УВО в зависимости от ИМТ. Во всех трех подгруппах ИМТ различия недостоверны. 100% 90% Доля пациентов 80% 70% 60% 50% отсутствие УВО 40% УВО 30% 20% 10% 0% %ЖМ≤ 18 %ЖМ = 18,1-24,9 %ЖМ ≥ 25 Рисунок 2. Распределение пациентов с УВО и без УВО в зависимости от % жировой ткани в составе тела. Различия в подгруппе с %ЖТ ≥ 25 достоверны (р=0,006). При анализе прогностической значимости этих факторов для прогнозирования эффективности противовирусной терапии ХГС 1 генотипа пегилированным интерфероном и рибивирином оказалось, что ИМТ не является надежным прогностическим фактором, во всяком случае, в пределах 16 своих значений до 35. При этом более чувствительными оказались такие показатели как процент жировой массы и отношение ОТ/ОБ, которые при значения более 25% и 1,1, соответственно, являлись неблагоприятными прогностическими факторами относительно УВО. При этом они оказались независимыми от вирусной нагрузки HCV. Последняя, при своих значениях выше 2 х 106 копий/мл., так же являлась неблагоприятным фактором в отношении УВО у больных ХГС с 1 генотипом вируса. Оценка пищевого статуса у больных хроническим гепатитов В и его роль в прогнозировании эффективности терапии. При оценке пищевого статуса прежде всего были изучены антропометрических показатели больных с ХГВ, для чего были исследованы ИМТ, отношение ОТ/ОБ и процент жировой массы (табл 5). Таблица 5. Показатели состава тела у больных ХГВ. Показатель Группа ХГВ (n=32) Мужчины (n=22) Женщины (n=10) ИМТ кг/м2, (M ± σ) 25,83 ± 2,90 24,74 ± 3,16 ОТ/ОБ, (Mе ± σ) 0,92 ± 0,07 0,82 ± 0,07* % жировой массы, (Mе ± σ) 21,32 ± 3,12 25,87± 2,24* *p < 0,05 Как видно из представленных в табл 5 данных для группы больных ХГВ свойственны показатели ИМТ, ОТ/ОБ и процента жировой массы, находящиеся в пределах характерных для популяционного уровня, которые традиционно расцениваются в качестве нормальных или близких к ним. Был проведен дополнительный анализ данных с представлением результатов по полу обследуемых и они были сопоставлены с установленными «Нормами физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения». Результаты такого дополнительного анализа представлены в табл 6. 17 Как видно из представленных в табл 6 данных у обследованных нами больных ХГВ имелось незначительное превышение общей калорийности рациона в сутки в среднем на 200-250 ккал у мужчин и на 200 ккал женщин, при этом имелось превышение потребления жира в пределах 10% от рекомендованного уровня потребления. Таким образом, пациентам с ХГВ была свойственна незначительная гиперкалорийность рациона с незначимым увеличением потребления жиров. При этом распределение макронутриентов в рационе соответствует рекомендуемому. Таблица 6. Средняя суточная калорийность рациона и потребление макронутриентов больными ХГВ в зависимости от пола пациентов и в сравнении с установленными нормами физиологических потребностей. пол Нормы потребления Группа ХГВ (n=32) (M ± σ) Калорийность, муж. 2500 2732,6 ± 180,0 ккал/сут, жен. 2100 2368,6 ± 108,5 Потребление муж. 72 88,93 ± 16,23 белка, г/сут, жен. 63 75,86 ± 24,60 Потребление муж. 83 98,72 ± 51,13 жира, г/сут, жен. 70 82,53 ± 41,57 Потребление муж. 366 350,15 ± 120,8 углеводов, г/сут, жен. 305 290,72 ± 105,92 В течение всего периода приема ламивудина у одного больного сохранялась виремия, при постепенном уменьшении количества ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови, однако значение АЛТ нормализовалось через месяц приема ламивудина. У 65,6% (21/32) больных ДНК вируса гепатита В достигла неопределяемых значений в к концу третьего месяца лечения. Спустя 12 месяцев лечения ДНК вируса гепатита В вновь была выявлена у двух больных, и у одного из них ее появление сопровождалось увеличением 18 значения АЛТ до 2 норм. Анализ нуклеотидной последовательности фрагмента гена pol вируса гепатита В показал, что в двух последних случаях появление ДНК вируса гепатита В в плазме крови было обусловлено наличием мутаций в YMDD мотиве, а в первом случае подобных мутаций выявлено не было. Через 18 месяцев рецидив с появлением в сыворотке крови ДНК вируса гепатита В на фоне терапии произошел еще у 6 пациентов и таким образом, ДНК вируса гепатита В к 18 месяцу терапии не определялась у 71,8% (23/32) пациентов. АЛТ нормализовалась у всех пациентов, у которых к 18 месяцу лечения не определялась ДНК вируса гепатита В, кроме одного, у которого она колебалась в пределах двух нормальных значений. Среди лиц с рецидивом (9 человек) АЛТ была в пределах нормы только у 1 пациента. По этому показателю различия между группами были достоверны (табл 7). Таблица 7 Распределение больных ХГВ в зависимости от уровня АЛТ и наличия ДНК HBV в крови после 18 мес. терапии ламивудином. Больные ХГВ (n=32) уровень АЛТ ДНК HBV (+) ДНК HBV (-)* АЛТ ≤ 40 ед/Л 1 22 АЛТ > 40 ед/Л 8 1 * различия между подгруппами достоверны в точном тесте Фишера (P < 0,001). Пациентам, у которых в процессе лечения выявлялась ДНК HBV проводилось исследование спектра мутаций в RT–домене HBV-полимеразы, обеспечивающих резистентность вируса гепатита В к ламивудину. Только у одного пациента сохранялся «дикий тип» вируса у остальных 8 пациентов выявлялись мутации в гене ДНК полимеразы (M539I+L515M у 5 пациентов, M539I + L415I у 3 пациентов). У одного пациента мутация была выявлена на 9 месяце лечения ламивудином, у 5 пациентов на 12 месяце лечения и у остальных на 18 месяце терапии. 19 Как видно из данных, представленных в табл 8 медианы ИМТ, процента жировой массы и отношения ОТ/ОБ не различались в подгруппах больных ХГВ, в которых терапия ламивудином оказалась эффективной и в которой эффекта получено не было (продолжала определятся ДНК HBV и АЛТ находилась вне пределов нормальных значений). Таблица 8. Исходная характеристика состава тела пациентов с ХГВ с эффектом и без эффекта лечения к 18 мес. терапии. Показатель Эффект есть Эффекта нет (n=23) (n=9) ИМТ (кг/м2), Mе ± σ 25,80 ± 2,56 25,40 ± 4,02 0,83 % жировой массы, (Mе ± σ) 23,19 ± 2,76 24,03 ± 3,12 0,62 ОТ/ОБ, (Mе ± σ) 0,91 ± 0,09 0,91 ± 0,13 0,81 Единственным выявленным фактором риска p неблагоприятного результата лечения ламивудином, оказалось наличие мутаций RT-домене ДНК полимеразы вируса гепатита В (YMDD-мутаций), которые снижают чувствительность вируса к действию ламивудина. Оценка пищевого статуса у больных хроническим алкогольным гепатитом и его роль в прогнозировании эффективности терапии. При анализе распределения ИМТ в исследованной группе больных ХАлГ выяснилось, что распределение отличается от нормального и фактически представляет собой бимодальное (рис 3). Таким образом, в распределении ИМТ у больных ХАлГ существуют две подгруппы с пиками распределения в области значений ИМТ=19 и ИМТ=29. В связи с этим, при дальнейшем анализе необходимо было определить подгруппы, используя граничное значение между ними. Это значение было выбрано, исходя из классификации ВОЗ, согласно которой, лица с ИМТ менее 18,5 относятся к категории с дефицитом массы тела. Таким образом, были образованы две подгруппы с 20 ИМТ < 18,5 кг/м2 и с ИМТ ≥ 18,5 кг/м2. Далее было установлено, что по полу эти подгруппы не различались, и соответственно в группу с ИМТ< 18,5 кг/м2 вошло 16 человек, а в группу с ИМТ ≥ 18,5 кг/м2 вошло 26 человек 11 10 9 8 Число больных 7 6 5 4 3 2 1 0 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 X <= ИМТ Рисунок 3. Распределение значений ИМТ в группе больных ХАлГ. Тест Шапиро-Уилка (W=0,90865, p=0,00264) – распределение отличается от нормального (представлено на графике кривой). В результате анализа фактического питания больных с ХАлГ, было установлено, что у них имеются специфические для этой группы нарушения питания (табл 9). Таблица 9. Средняя суточная калорийность рациона и потребление макронутриентов в подгруппах больных ХАлГ с различным ИМТ. Группа ХАлГ (n=42) Потребление макронутриентов ИМТ<18,5 кг/м2 ИМТ ≥ 18,5 кг/м2 (n=16) (n=26) 1512 (1120-1870) 2624 (1940-3118)* Потребление белка, г/сут, 32,3 (29,1-61,0) 75,32 (52,3-102,3)+ Потребление жира, г/сут, 44,1 (22,6-64,1) 90,7 (75,1-120,4)* 240,2 367,8 (180,9-305,7) (206,2-410,5) Калорийность, ккал/сут, Потребление углеводов, г/сут, 21 *p<0,01; +p<0,05 Учитывая обнаруженные нарушения пищевого статуса и суточного рациона у подгруппы больных ХАлГ с низким ИМТ был отдельно проведен анализ потребления витаминов группы В и ниацина раздельно по подгруппам пациентов в зависимости от ИМТ (табл 10). Таблица 10. Потребление витаминов В1, В2 и ниацина в подгруппах больных ХАлГ с различным ИМТ. Витамин Нормы Группа ХАлГ (n=42) потребления Медиана (25-75 квартили) ИМТ<18,5 кг/м2 ИМТ ≥ 18,5 кг/м2 (n=16) (n=26) В1, 1,5 0,95 (0,89-1,16) 1,64 (1,12-1,86)+ В2, 1,8 1,02 (0,92-1,20) 1,80 (1,40-2,43)+ 20 9,8 (7,24-14,2) 19,7 (16,42-25,8)+ мг/сут. Витамин мг/сут. Ниацин, мг/сут. +p<0,05; Как видно из представленных в табл 10 данных потребление витамина В1, В2 и ниацина в подгруппе больных ХАлГ с ИМТ<18,5 кг/м2 было достоверно ниже, по сравнению с подгруппой больных ХАлГ с ИМТ ≥ 18,5 кг/м2. Согласно «Нормам физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации», такое снижение потребления витаминов В1 и В2 связано со средней или высокой вероятностью развития дефицита их в организме и развития клинических последствий такого дефицита. Эффективность терапии у больных ХАлГ оценивалась по нормализации АЛТ в течение 3 месяцев после начала терапии. При анализе показателей АЛТ до и спустя 3 месяца после начала терапии ее активность снизилась у всех пациентов, хотя нормализация этого показателя наступила только у 52,3% (22/42) пациентов. Были проанализированы средние значения 22 ИМТ и процента жировой массы между группами достигших и не достигших критерия эффективности лечения (табл 11) Таблица 11. Средние значения ИМТ и процента жировой массы среди достигших и не достигших нормализации АЛТ в группе больных ХАлГ. Группа ХАлГ (n=42) Средние значения ИМТ АЛТ < 40 (n=22) АЛТ ≥ 40 (n=20) ИМТ (кг/м2), M ± σ 27,66 ± 3,91 21,0 ± 4,94* % жировой массы, (M ± σ) 26,09 ± 4,73 16,65 ± 6,46* *p < 0,001 Как видно из представленных в табл 11 данных в подгруппе больных не достигших нормализации АЛТ к контрольному сроку был достоверно ниже ИМТ и достоверно меньший средний процент жировой массы по сравнению с подгруппой, в которой АЛТ нормализовалась в контрольные сроки. Учитывая обнаруженное нами в подгруппе больных ХАлГ бимодальное распределение показателей ИМТ и процента жировой массы, была предпринята попытка проанализировать частоту нормализации АЛТ в контрольные сроки согласно этому бимодальному распределению (табл12). Таблица 12. Частота нормализации АЛТ в подгруппах больных ХАлГ с различным ИМТ. Группа ХАлГ (n=42) ИМТ<18,5 кг/м2 ИМТ ≥ 18,5 кг/м2 (n=16) (n=26) 12,5% (2/16) 76,9 % (20/26)* Частота нормализации АЛТ к контрольному сроку, % *p<0,0001 Как видно из представленных в таблице данных, частота нормализации АЛТ к контрольному сроку у больных ХАлГ достоверно ниже у больных с ИМТ<18,5 кг/м2. Иными словами она у них наступает в 6 раз реже, чем у лиц с нормальным или повышенным значением ИМТ. 23 Таким образом, среди больных ХАлГ наблюдается биомодальное распределение ИМТ, что формирует две группы пациентов. Первую, - с дефицитом массы тела, для которой характерны: ИМТ<18,5 кг/м2, низкий средний процент жировой массы (12,85 ± 2,36), низкая калорийность рациона (на 500-800 ккал ниже рекомендуемого уровня), со сниженным на 30-50% потреблением макронутриентов и микронутриентов. Вторую группу с нормальным ИМТ и процентом жировой массы, характеризующуюся нормальным потреблением пищевых веществ и калорийностью рациона с потреблением витаминов группы В на уровне близком к рекомендуемому. При анализе значимости этих факторов для прогнозирования эффективности комплексной терапии ХАлГ оказалось, что ИМТ ≥ 18,5 кг/м2 является надежным прогностическим фактором, и ассоциирован с достижением нормальных значений АЛТ в течение 3 месяцев у 76,9% пациентов. Оценка пищевого статуса у больных неалкогольным стеатогепатитом и его роль в прогнозировании эффективности терапии. При оценке антропометрических пищевого статуса показатели прежде больных с всего НАСГ, были для изучены чего были исследованы ИМТ, отношение ОТ/ОБ и процент жировой массы (табл13). Таблица 13. Показатели состава тела у больных НАСГ. Показатель Группа НАСГ (n=60) Мужчины (n=26) Женщины (n=34) ИМТ кг/м2, (M ± m) 32,2 ± 1,1 33,7 ± 2,0 ОТ/ОБ, (M ± m) 1,05 ± 0,04 1,12 ± 0,03 % жировой массы, (M ± m) 30,5 ± 1,2 34,1± 1,4* *p < 0,05 Как видно из представленных в табл 13 данных средние значения ИМТ, значения ОТ/ОБ и сведения о проценте жировой массы, свидетельствовали о наличии у больных этой группы абдоминального типа ожирения различной степени выраженности. 24 При этом, несмотря на различие в проценте жировой массы между мужчинами и женщинами у тех и у других степень повышения АЛТ одинаково коррелировала с ИМТ. Это может быть обусловлено тем, что в генезе НАСГ имеет значение не столько процент общей жировой массы, сколько процент метаболически активной ее части, которая способна оказывать эффект на обмен жиров в печени. Известно, что таким свойством обладает жировая ткань, располагающаяся в брюшной полости, а критерий, по которому ее можно оценить, - соотношение ОТ/ОБ у мужчин и женщин достоверно не различалось (табл.13). При анализе фактического питания пациентов с НАСГ нами было установлено, что их питание характеризовалось повышенной калорийностью: энергетическая ценность составила 3245,4 (2862-4017) ккал/сут. Как видно из представленных в табл 14 данных у обследованных нами больных НАСГ имелось превышение общей калорийности рациона в сутки, при этом имелось почти двукратное превышение потребления жира и повышение потребления белка в среднем в 1,5 раза. Таблица 14. Средняя суточная калорийность рациона и потребление макронутриентов больными НАСГ в зависимости от пола пациентов и в сравнении с установленными нормами физиологических потребностей. пол Нормы Группа потребления* (n=60) НАСГ (M ± σ) Калорийность, муж. 2500 3434,8 ± 158,0 ккал/сут, жен. 2100 3016,4±1018,5 Потребление муж. 72 119,1±55,7 белка, г/сут, жен. 63 97,3±47,9 Потребление муж. 83 167,3±71,3 жира, г/сут, жен. 70 147,8±45,1 25 Потребление муж. 366 359,1±182,7 углеводов, г/сут, жен. 305 341,4±112,4 Включенные в исследование больные НАСГ получали персонифицированную диетотерапию с контролируемым содержанием белков, жиров и углеводов. Основным критерием эффективности терапии являлось нормализация АЛТ к третьему месяцу диетотерапии. Дополнительным критерием эффективности служило снижение массы тела на 10% от исходной величины к 12 месяцу терапии. Эффект диетотерапии достигнут у 50% пациентов с НАСГ. Таблица 15. Характеристика состава тела пациентов с НАСГ на фоне диетотерапии через 12 месяцев терапии. Показатель НАСГ Есть НАСГ эффект Нет (n=30) p эффекта (n=30) ИМТ (кг/м2), M±m 29,4 ± 1, 1 33, 6 ± 1, 4 0,0003 % жировой ткани, 23,5 ± 1,6 25,8 ± 0,8 1,04 ± 0,01 1,10 ± 0,01 0,001 0,0003 M±m ОТ/ОБ, M±m Таким образом, прогностически благоприятными факторами терапии НАСГ являются снижение ИМТ, % жировой массы и индекса ОТ/ОБ. ВЫВОДЫ 1. Для пациентов среднего возраста с хроническим гепатитом С характерно повышение индекса массы тела, процента жировой ткани и отношения ОТ/ОБ выше нормативных значений, что обусловлено гиперкалорийностью их рациона, в основном за счет животных жиров; 2. При хроническом алкогольном гепатите у 38% пациентов имеется нутритивная недостаточность, характеризующаяся низким ИМТ, низким процентом жировой массы, обусловленная гипокалорийностью рациона и недостаточным потреблением макро- и микронутриентов, а при 26 неалкогольном стеатогепатите для всех пациентов были характерны: абдоминальный тип ожирения (I-III степени), избыточный процент жировой массы и гиперкалорийность рациона, связанная с избыточным потреблением жиров и углеводов. 3. При хроническом гепатите С с 1 генотипом вируса, вирусная нагрузка более 2 х 106 копий/мл, процент жировой массы тела > 25 и отношение ОТ/ОБ > 1,12 являются прогностически неблагоприятными факторами относительно эффективности комбинированной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином. 4. При лечении хронического гепатита В ламивудином, наличие YMDD мутаций вируса является прогностически неблагоприятным фактором относительно эффективности лечения. Показатели пищевого статуса не являются достоверными прогностическими факторами. 5. жировой При алкогольном гепатите, индекс массы тела < 18,5 и процент массы < 16 являются прогностически неблагоприятными относительно нормализации АЛТ к третьему месяцу на фоне абстиненции от алкоголя и комплексной терапии. 6. При неалкогольном стеатогепатите уменьшение ИМТ, отношения ОТ/ОБ и процента жировой массы в течение 12 месяцев на фоне диетотоерапии являются благоприятными факторами в отношение нормализации АЛТ. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. В прогнозировании эффективности лечения больных с ХГС 1 генотипа пегилированным интерфероном и рибавирином помимо вирусной нагрузки и ее динамики в процессе терапии следует учитывать так же исходные значения процента жировой ткани и отношения ОТ/ОБ. Комбинация их значений выше 25,5% и 1,12 , соответственно, связаны с отсутствием устойчивого вирусологического ответа. 2. В прогнозировании эффективности лечения больных с ХГВ ламивудином, факторы, связанные с пищевым статусом не имеют ведущего 27 значения. Основным фактором прогноза эффективности терапии является появление в процессе лечения YMDD мутаций, которые приводят к резистентности к ламивудину и в итоге к рецидиву заболевания. 3. В прогнозировании эффективности лечения больных с ХАлГ на фоне стойкой абстиненции от алкоголя важным значением обладает ИМТ, его значения меньше 18,5 связаны с 6 кратным уменьшением частоты нормализации АЛТ к третьему месяцу наблюдения. 4. Прогностически благоприятными факторами при диетотерапии НАСГ являются уменьшение на фоне диетотерапии ИМТ, процента жировой массы и отношения ОТ/ОБ в течение 12 месяцев, отсутствие динамики указанных показателей в эти сроки требует дополнительных методов коррекции ожирения и инсулинорезистентности. РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Isakov V., Tsodikov G., Ivanikov I., Kaira A., Seliverstova T., Shakhovski Y. Hepatitis B virus (HBV) And Hepatitis C virus (HCV) infection epidemiology in Moscow region during 1995-1999. (Вирусный гепатит В и вирусный гепатит С - эпидемиологическая обстановка в Московской области в 1995-1999гг.)// J. Hepatology – 2001. – Vol.34 (Suppl.1). – P.191. 2. Seliverstova T., Isakov V., Bogomolov P., Mironova O., Pavlova T., Tsodikov G. Efficacy of the treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with lamivudine: results of 12 month therapy. (Эффективность лечения пациентов с НВе –негативным вирусным гепатитом В ламивудином: результаты 12 месячной терапии)// Hepatology. – 2002. – Vol.36. – Pt.2. – p.637A 3. Цодиков Г.В., Исаков В.А., Селиверстова Т.Р., Богомолов П.О., Шаховский Ю.К., Павлова Т.В., Миронова О.С., Банина В.Б., Казанцева И.А., Гущин А.Е., Шипулин Г.А. Эффективность ламивудина в лечении HBeAgнегативного хронического вирусного гепатита В: результаты непрерывной терапии в течение 18 месяцев. // Клиническая медицина. – 2003. –№2. – C.54-57. 28 Селиверстова Т.Р., Павлова Т.В., Гущин А.Е., Шипулин Г.А., 4. Исаков В.А., Цодиков Г.В. Динамика изменений RT-домена полимеразы вируса гепатита В у пациентов, получающих длительную терапию ламивудином. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2004. - №2-3. – С.М132. Исаков В.А., Селиверстова Т.Р. Эффективность длительного 5. лечения хронического гепатита В энтекавиром. // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. – 2011. – т.4.- №1.- с.69. 6. Селиверстова Т.Р., Морозов С.В., Труфанова Ю.М., Исаков В.А. Оценка пищевого статуса пациентов для прогнозирования эффективности противовирусной терапии при хроническом вирусном гепатите С. Тезисы докладов XI съезда научного общества гастроэнтерологов России, 1-2 марта 2011 г. – Москва. – 2011. – С.79. 7. Селиверстова Т.Р., Морозов С.В., Труфанова Ю.М., Исаков В.А. Фактическое питание пациентов с хроническими гепатитами различной этиологии. – Тезисы докладов XI съезда научного общества гастроэнтерологов России, 1-2 марта 2011 г. – Москва. – 2011. – С.79-80. 8. Показатели Селиверстова Т.Р., Труфанова Ю.М., Морозов С.В., Исаков В.А. состава противовирусной тела терапии как при факторы прогноза хроническом эффективности гепатите С. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2011. - №1. – С.54-58.