Кузьмина О.С. - Московский государственный медико

1
На правах рукописи
КУЗЬМИНА ОЛЬГА СЕРГЕЕВНА
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ
ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С (ГЕНОТИП 3)
14.01.04 – Внутренние болезни
14.01.28 – Гастроэнтерология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2013
2
Работа выполнена в ГБУЗ «Московский
научно-практический центр
медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины ДЗМ» и
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический
институт им М.Ф. Владимирского»
Научные руководители:
МАЕВ Игорь Вениаминович, доктор медицинских наук, профессор,
корреспондент РАМН
член-
БОГОМОЛОВ Павел Олегович, кандидат медицинских наук
Официальные оппоненты:
БУРКОВ Сергей Геннадьевич, доктор медицинских наук, заместитель главного
врача по клинико-экспертной работе ФГБУ «Поликлиника №3» Управления
делами Президента РФ
КАЛИНИН Андрей Викторович доктор медицинских наук, профессор, профессор
кафедры гастроэнтерологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
Ведущее учреждение:
Государственное
бюджетное
образовательное
учреждение
высшего
профессионального образования «Российский национальный исследовательский
медицинский
университет
имени
Н.И.
Пирогова»
Министерства
здравоохранения Российской Федерации
Защита состоится «____» ___________ 2013 г. в ___ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ
имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, Москва, ул.
Делегатская д. 20, стр.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке
государственного медико-стоматологического университета
Евдокимова (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Московского
имени А.И.
Автореферат разослан _____ ________________2013 г.
Ученый секретарь диссертационного
совета, доктор медицинских наук,
профессор
Лобанова Елена Георгиевна
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Хронический гепатит С по своей социально-экономической и медицинской
значимости лидирует в структуре заболеваемости вирусными гепатитами в
развитых странах, где вирусом гепатита С (ВГ С) инфицировано от 2% до 3%
населения или около 170 млн. человек [Alter MJ., 2007; Shepard CW, Finelli L,
Alter MJ, 2005; Sy T, Jamal MM, 2006]. Гепатит С характеризуется глобальным
распространением и отчетливой тенденцией к росту заболеваемости, при этом
схемы
современной
противовирусной
терапии
(ПВТ)
нельзя
признать
высокоэффективными и широко доступными.
В России число больных хроническим гепатитом С (ХГ С) составляет не
менее 2,5 млн. человек [Cornberg M., Razavi H. A., Alberti A. et al., 2011]. В
последние несколько лет, на фоне преобладания инфекции ВГ С (генотип 1) в
большинстве
регионов
России,
было
отмечено
перераспределение
генотипической структуры ХГ С с увеличением удельного веса случаев
заражения вирусом гепатита С (генотип 3). Объяснением этому может служить
распространение такой социально значимой болезни, как наркомания [Paintsil E,
Verevochkin SV, at al., 2009; Shustov AV, Kochneva GV, Sivolobova GF, et al., 2005;
Shustov AV, at al., 2004].
Морфологическое
исследование
ткани
печени
в
совокупности
диагностических процедур при хронических вирусных гепатитах не только
открывает возможности более глубокого понимания течения патологического
процесса, но и обнаруживает ряд изменений, значение которых остается не до
конца изученным. Среди таких стеатоз гепатоцитов, присущий инфекции ВГ С
(генотип 3).
В связи с частым выявлением жировой дистрофии клеток печени при ХГ С
(генотип 3) чрезвычайно важным представляется исследование факторов,
ассоциированных с развитием данного морфологического явления. Огромный
интерес вызывает изучение особенностей течения ХГ С со стеатозом гепатоцитов
–
его
отличительных
клинических,
лабораторных,
морфологических
4
характеристик,
темпов
прогрессирования,
ответа
на
ПВТ.
Выявление
отличительных особенностей течения хронической ВГ С-инфекции (генотип 3)
позволит дифференцировано подходить к ведению таких пациентов.
Цель исследования
Изучение
клинических,
лабораторных
и
морфологических
особенностей,
характерных для ХГ С (генотип 3) со стеатозом гепатоцитов.
Задачи исследования
1.
Изучить частоту выявления стеатоза гепатоцитов у больных ХГ С
(генотип 3).
2.
Охарактеризовать клиническую картину ХГ С (генотип 3) и спектр
сопутствующих заболеваний у этих пациентов.
3.
Выявить лабораторные признаки, специфические для ХГ С (генотип 3).
4.
Оценить связь между стеатозом гепатоцитов и уровнем вирусной
нагрузки у больных ХГ С (генотип 3).
5.
Оценить
связь
между
стеатозом
гепатоцитов,
гистологической
активностью и выраженностью фиброза печени у больных ХГ С (генотип 3).
Научная новизна исследования
В работе впервые проведена развернутая оценка особенностей течения
хронической ВГ С-инфекции (генотип 3).
Изучена частота выявления стеатоза печени у данной категории больных при
условии исключения всех известных факторов, провоцирующих развитие
жировой дистрофии гепатоцитов (метаболического синдрома, злоупотребления
алкоголем, болезни Вильсона и др.).
Проведен
анализ
клинических,
лабораторных
и
морфологических
особенностей, которые отличают ХГ С (генотип 3) со стеатозом гепатоцитов от
ХГ С (генотип 3) без липидных включений в клетках печени. Показана
возможность использования выявленных особенностей в качестве предикторов
наличия стеатоза гепатоцитов.
5
Практическая значимость
Совокупность таких факторов, как стеатоз гепатоцитов и некоторых
лабораторно-морфологических
параметров
(высокая
вирусная
нагрузка,
выраженный фиброз печени, высокая гистологическая активность) может оказать
неблагоприятное влияние на течение ВГ С-инфекции. Описанные параметры
должны учитываться при ведении такой категории больных с ХГ С (генотип 3).
Выявление подобных лабораторных характеристик, тесно ассоциированных
с наличием стеатоза гепатоцитов, позволяет
не осуществлять пункционную
биопсию печени.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Среди пациентов с ХГ С (генотип 3) отмечается высокая частота выявления
стеатоза гепатоцитов, не ассоциированного с традиционными факторами
риска (метаболическим синдромом, злоупотреблением алкоголем, болезнью
Вильсона и другими причинами).
2. При наличии ХГ С (генотип 3) отмечается частое парентеральное введение
психотропных препаратов в анамнезе.
3. Для ХГ С (генотип 3) со стеатозом гепатоцитов характерен более высокий
уровень показателей биохимической активности по сравнению с теми
случаями, при которых стеатоз отсутствует.
4. При ХГ С (генотип 3) со стеатозом гепатоцитов чаще определяется высокий
уровень
вирусной
нагрузки.
Выявлена
положительная
связь
между
количественным содержанием рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита С
(HCV RNA) в сыворотке крови и частотой диагностированного стеатоза
печени.
5. При ВГ С-инфекции (генотип 3) стеатоз печени ассоциирован с более
высокой гистологической активностью гепатита.
6. При ВГ С-инфекции (генотип 3) стеатоз печени ассоциирован с большей
выраженностью фиброза печени.
6
7. Индекс чувствительности к инсулину (HOMA-IR) можно использовать для
оценки вероятности развития жировой дистрофии гепатоцитов у больных с
ХГ С (генотип 3).
Внедрение в практику
Результаты
исследования
внедрены
и
внедряются
в
практическую
деятельность отделения гастроэнтерологии и гепатологии МОНИКИ им М.Ф.
Владимирского и в учебный процесс ФУВ МОНИКИ им.М.Ф. Владимирского.
Апробация работы
Апробация работы состоялась на
совместной научно-практической
конференции коллектива ГБУЗ «Московский
научно-практический центр
медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины ДЗМ»,
сотрудников
ГБУЗ
МО
Московский
областной
научно-исследовательский
клинический институт им. М.Ф. Владимирского и кафедры пропедевтики
внутренних
болезней
государственный
и
гастроэнтерологии
медико-стоматологический
ГБОУ
ВПО
университет
«Московский
имени
А.И.
Евдокимова» Минздравсоцразвития России.
Выступления
Материалы исследования были доложены в виде докладов на XV
Российской конференции «Гепатология сегодня», март 2010 г., Москва; на
монотематической конференции «Неалкогольная жировая болезнь печени», 2010
г., Москва, на научно-практической конференции «Совершенствование оказания
медицинской помощи больным с заболеваниями печени Московской области» май
2012 год, Москва.
Печатные работы
По теме исследования опубликованы
10 печатных работы в ведущих
рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в Перечень,
определяемый ВАК Министерства образования и науки РФ.
Объём и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания
материалов и методов исследования, главы собственных наблюдений, обсуждения
7
полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографии,
содержащей 19 отечественных и 204 зарубежных источника. Диссертация
изложена на 111 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами
и 11 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Для участия в исследовании был отобран 191 больной, из них 66 женщин и
125 мужчин в возрасте от 20 до 53 лет.
Критериями включения в исследование являлись: наличие письменного
согласия пациента на участие в исследовании, амбулаторные пациенты с
диагностированным хроническим гепатитом С (генотип 3) в возрасте от 18 до 60
лет. Обязательным условием включения в исследование являлось согласие на
проведение
пункционной
биопсии
печени.
Критериями
исключения
из
исследования являлись: наличие метаболического синдрома (по критериям IDF
2005 г.), хронических гепатитов другой этиологии (в том числе и вирусных) и
ВИЧ-инфекции, алкогольной и наркотической зависимости, предшествующее
лечение стандартными схемами противовирусных препаратов, включающее
интерферон и рибавирин, а также диагностированный субкомпенсированный и
декомпенсированный цирроз печени (≥ 7 баллов по шкале Child-Turcotte-Pugh),
онкологические заболевания в анамнезе и в настоящее время. Кроме того, в
исследование не были включены пациенты с указаниями на наличие причин для
развития вторичного стеатоза гепатоцитов: длительный прием амиодарона,
тетрациклина и полусинтетических эстрогенов, оперативные вмешательства на
тонкой кишке, неоднократные периоды голодания более 4 суток в анамнезе и в
настоящее время, патология щитовидной железы с формированием её гипо- или
гиперфункции,
состояний,
беременность
которые,
по
и
лактация.
мнению
При
наличии
исследователей,
могли
патологических
бы
помешать
интерпретации и оценке результатов исследования, больные также не включались
в исследуемую популяцию.
8
Всем пациентам, включенным в исследование, согласно протоколу,
проводили клиническое и лабораторно-инструментальное обследование, а также
морфологическое исследование биоптата печеночной ткани с определением
индекса гистологической активности (ИГА) по Knodell, индекса фиброза (ИФ) по
Ishak, а также
наличие и степень выраженности стеатоза гепатоцитов.
Обязательными клиническими тестами являлась антропометрия с определением
индекса массы тела, окружности талии и бедер, а также вычисление процентного
содержания
жировой
клетчатки
с
помощью
биоимпедансного
анализа,
электрокардиография, рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое
исследование органов брюшной полости и эхокардиография. В комплекс
лабораторных исследований включались: биохимические показатели
крови
(аланиновая аминотрансфераза (АЛТ), аспарагиновая аминотрансфераза (АСТ),
гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТП), щелочная фосфатаза (ЩФ)), показатели
общего билирубина и его фракций, уровня глюкозы сыворотки крови, С-пептида
и ферритина, а также параметры липидного профиля (общий холестерин,
липопротеиды низкой и высокой плотности, триглицериды). Кроме того, всем
больным было определено количество HCV RNA методом полимеразной цепной
реакции и рассчитан индекс инсулинорезистентности – HOMA-IR.
Все больные были разделены на 2 группы в зависимости от результатов
морфологического исследования гепатобиоптата: группа I – cо стеатозом печени
(n=76) и группа II – без стеатоза печени (n=115). Обе группы были сопоставимы
по таким значимым показателям как пол, возраст, и показатели антропометрии.
Анализ данных проводился с помощью статистического пакета программ
SPSS
15.0.
Статистическое
сравнение
средних
значений
между
двумя
параллельными группами проводилось с помощью двустороннего критерия
Стьюдента (для нормального распределения признака). В случае относительно
небольшого объема выборки использовался его непараметрический аналог –
критерий Манну – Уитни - Вилкоксона. Для сравнения распределения
качественных переменных применялся критерий 2 с поправкой Йетса или
точный критерий Фишера (для признаков с дихотомическим распределением).
9
Вероятность ошибки I рода (двусторонний уровень значимости) устанавливалась
на уровне 5%.
Корреляционный
анализ
был
проведен
с
помощью
определения
коэффициента корреляции по Спирмену для переменных групп исходных
значений количественных показателей. Для определения связи между двумя
показателями,
один
из
которых
представлен
в
виде
качественного
дихотомического признака, использовался коэффициент ранговой корреляции
Кендалла. C целью прогнозирования вероятности развития стеатоза у пациентов с
ХГС (генотип 3) в зависимости от различных параметров использовался метод
логистической регрессии. В дальнейшем указанная вероятность для каждого
отдельного индивидуума представленной выборки (отношение шансов – ОШ)
вычислялась по формуле: P=ey/(1+ey).
Результаты исследований
При оценке наиболее частых жалоб было выявлено следующее: общую
слабость
отмечали
50
(26,2%)
обследованных,
тяжесть
и/или
тупые
малоинтенсивные боли в правом подреберье - 36 (18,8%) человек, тошноту -21
(11,0%) испытуемый, вздутие живота, метеоризм
беспокоили
в 5,2% - 10
пациентов, снижение аппетита – у 9 (4,8%) больных. У трети обследованных
(n=65 (34,0%)) никаких жалоб выявить не удалось. Данные характеристики
субъективного состояния пациентов носят характер неспецифических и часто
отмечаются у лиц, страдающих хроническими вирусными гепатитами различной
этиологии.
Особое внимание уделялось анамнестическим данным, в частности,
установлению предполагаемого пути заражения вирусом гепатита С. Большая
часть пациентов - 102 (53,4% ) человека - при расспросе о наиболее вероятном
источнике инфицирования сообщили о факте парентерального употребления
психоактивных
веществ.
44
пациента
(23%)
из
опрошенных
сделали
предположение о заражении вирусом гепатита С (ВГ С) в результате инвазивных
манипуляций, в том числе, хирургических вмешательств. 4 (2,1%) респондента
10
посчитали наиболее вероятным половой путь передачи инфекции. Безусловно,
такая анамнестическая характеристика не лишена доли субъективизма со стороны
пациента. Однако, и
по данным литературы, употребление наркотических
препаратов представляет собой наиболее вероятный путь инфицирования именно
ВГ С 3-го генотипа. Такой способ заражения – своеобразная «визитная карточка»
данного генотипа. Возможно, нежелание части пациентов признавать факт
употребления наркотических препаратов влечет за собой уменьшение удельного
веса обсуждаемого пути инфицирования ХГ С (генотип 3) среди других. Можно
предположить, что истинная частота случаев передачи ВГ С-инфекции (генотип
3) при употреблении наркотических препаратов может быть гораздо большей.
Не
было
найдено
никаких
межгрупповых
различий
в
частоте
сопутствующей патологии как на основании изучения анамнестических данных,
так и после проведенного инструментального обследования пациентов.
Характерной особенностью данного генотипа ХГ С является частое
обнаружение стеатоза гепатоцитов, что и послужило критерием распределения
пациентов по группам. В нашем исследовании таких пациентов оказалось 39,8%
(76 пациентов),
которые составили одну из групп исследования. Данный
морфологический феномен, как предполагают многие исследователи (Asselah T.
2003, Patton H. 2004, Castera L. 2005, Delić D. 2006, Gottardi A. 2006, Hissar S.S.
2009), является ключевой характеристикой заболевания в оценке прогноза темпов
прогрессирования
болезни
и
эффективности
проводимой
в
дальнейшем
противовирусной терапии.
При определении различий лабораторных показателей нами обнаружены
существенно
более
высокие
значения
АЛТ
и
АСТ
у
пациентов
с
верифицированным стеатозом гепатоцитов (Рис. 1, Табл. №1). Так, медиана
уровня АЛТ у пациентов I группы составила 126,5 Ед/л по сравнению с 74,0 Ед/л
у лиц II группы (р<0,0001), а показатели уровня АСТ - 68,5 Ед/л и 47,0 Ед/л
соответственно (р=0,005).
11
400
р<0,0001
р=0,005
300
200
100
0
VAR00013
Уровень АЛТ
-
Рисунок
группа пациентов без стеатоза
VAR00014
VAR00015
Уровень АСТ
- группа пациентов со стеатозом
1. Различия уровня трансаминаз у больных ХГ С (генотип 3) в
зависимости от наличия или отсутствия стеатоза печени
Примечание: представленные значения характеризуют медиану, оба квартиля,
максимальные и минимальные выборочные
значения.
Знаком ° отмечены
единичные пропущенные переменные, знаком * - экстремальные значения.
Значимость различий (p) между группами рассчитана с помощью U- критерия
Манна-Уитни
Также выявлено значимое преобладание медианы ферритина в группе
пациентов со стеатозом печени - 120,5 нг/мл по сравнению с больными без
стеатоза – 84,0 нг/мл (р=0,009).
Сравнение показателей углеводного и липидного обмена не показало
статистически значимой разницы медиан в I и II группах (Табл.№1). Однако,
нами отмечена некоторая тенденция к увеличению уровня инсулина и индекса
HOMA-IR у пациентов I группы, что делает небезосновательными предположения
о роли нарушения чувствительности к инсулину in situ в формировании стеатоза
гепатоцитов.
12
Таблица №1
Лабораторные показатели у пациентов I и II групп при скрининге
I группа
II группа
Показатель
пациенты со
пациенты без
р
стеатозом (n=76)
стеатоза (n=115)
Показатели скрининговой биохимической печеночной панели
АЛТ (Ед/л)
126,5 [75,5; 211,5]
74,0 [42,0;128,0]
<0,0001
АСТ (Ед/л)
68,5 [46,3; 110,3]
47,0 [32,0; 66,0]
=0,005
ГГТП (ЕД/л)
42,0 [26,6; 69,9]
35,0 [22,1; 53,6]
NS
ЩФ (ЕД/л)
92,1 [75,2; 124,5]
99,0 [71,8; 142,7]
NS
Билирубин общий
14,9 [12,2; 19,1]
13,7[10,7; 17,5]
NS
120,5 [61,5; 194,3]
84,0 [47,8; 138,0]
=0,009
(мкмоль/л)
Ферритин (нг/мл)
Показатели биохимического липидного спектра
Холестерин общий
(ммоль/л)
Триглицериды
(ммоль/л)
4,5 [3,5; 5,4]
4,6 [3,9; 5,1]
NS
1,0 [0,7; 1,7]
1,1 [0,8; 1,4]
NS
ЛПНП
(ммоль/л)
2,8 [2,0; 3,6]
3,1 [2,6; 3,5]
NS
ЛПВП
(ммоль/л)
1,2 [1,2; 1,4]
1,3 [1,1; 1,5]
NS
Показатели углеводного обмена
Инсулин
(пмоль/л)
9,5 [4,6; 12,4]
6,8 [5,5; 9,6]
NS
С-пептид
(нг/мл)
1,9 [1,2; 2,4]
2,1 [1,1; 3,0]
NS
Глюкоза сыворотки
крови (ммоль/л)
4,8 [4,4; 5,2]
4,7 [4,4; 5,1]
NS
Индекс HOMA-IR
1,8 [1,1; 2,5]
1,4 [1,0; 2,1]
NS
Вирусологические показатели
Вирусная нагрузка
(МЕ/мл)
106 [105; 106]
105 [105; 105]
=0,001
Примечание: данные представлены в виде медианы, 25 и 75 квартилей – Me [k25;
k75]. Степень значимости межгрупповых различий (p) оценена с помощью Uкритерия Манна-Уитни. NS – статистически значимых различий не выявлено.
13
Одним из небольшого числа лабораторных параметров, для которых
обнаружено существенное различие между I и II группами, оказался показатель
вирусной нагрузки - содержание HCV RNA в крови. У пациентов I группы на
этапе скрининга
установлен
статистически значимо более высокий уровень
вирусной нагрузки, чем у пациентов без жировой дистрофии гепатоцитов
(p=0,001) (Табл. №1).
50
p<0,0001
р=0,04
40
р=0,014
% пациентов
30
72,9%
20
33,3%
10
25,0%
0
103
30,7%
100,0%
104
105
- пациенты без стеатоза гепатоцитов
106
107
HCV RNA (МЕ/мл)
- пациенты со стеатозом гепатоцитов
Рисунок 2. Частота выявления жировой дистрофии гепатоцитов в
подгруппах пациентов с различной вирусной нагрузкой
Примечание: высота столбца отражает долю пациентов с определенным уровнем
вирусной нагрузки в общей выборке. Подпись значения на столбцах указывает
процент больных со стеатозом гепатоцитов в подгруппе лиц с определенным
уровнем вирусной нагрузки. Достоверность различия между подгруппами (р)
рассчитана с помощью критерия χ2
При
распределении
всех
обследованных
пациентов
на
условные
подгруппы, исходя из уровня вирусной нагрузки, обнаружено существенное
14
преобладание больных с уровнем виремии ≥105 МЕ/мл. Установлена прямая связь
величины вирусной нагрузки с частотой выявления стеатоза гепатоцитов (Рис. 2).
Таким образом, при уровне вирусной нагрузки 106 МЕ/мл, вероятность
выявления стеатоза печени увеличивается более чем в 2 раза (р<0,0001), а при
виремии 107 МЕ/мл - в три раза, достигая 100% (р=0,04).
При изучении биоптатов печеночной ткани, мы установили статистически
значимое преобладание степени гистологической активности процесса (р<0,0001)
и стадии фиброза (р=0,007) в группе пациентов с жировой дистрофией
гепатоцитов (Табл.№2).
Таблица №2
Особенности морфологической картины печени у пациентов I и II групп
I группа
пациенты со
стеатозом
(n=76)
II группа
пациенты без
стеатоза
(n=115)
р
ИГА (баллы по Knodell)
8,0 [7,0; 11,0]
5,0 [3,0; 7,0]
<0,0001
ИФ (баллы по Ishak)
1,0 [1,0; 2,0]
1,0 [0,25; 1,0]
=0,007
Показатель
Примечание: данные представлены в виде медианы, 25 и 75 квартилей – Me
[k25; k75]. Степень значимости межгрупповых различий (p) оценена с
помощью U-критерия Манна-Уитни.
Проведя аналогичное распределение пациентов по степени интенсивности
гистологического
воспаления,
верифицируемого
стеатоза
нами
гепатоцитов
обнаружено
по
мере
нарастание
увеличения
процента
активности
хронического гепатита: при минимально выраженном воспалении стеатоз
верифицируется только у 6,4% лиц, при индексе гистологической активности
(ИГА) от 5 до 8 баллов по Knodell, соответствующем малой активности процесса,
стеатоз выявляется почти у половины пациентов, а умеренная степень
гистологической
активности
ассоциирована
со
стеатозом
гепатоцитов
практически в 2/3 случаев. Различия в частоте выявления жировой дистрофии
печени между подгруппами оказались статистически значимыми (Рис. № 3).
15
p<0,0001
100
р=0,011
p<0,0001
% пациентов
80
60
40
20
40,6%
62,1%
Малая
Умеренная
6,4%
0
Минимальная
Высокая
Гистологическая
активность ХГ С
по Knodell
Рисунок 3.Частота выявления стеатоза гепатоцитов в подгруппах с
различным уровнем гистологической активности ХГ С (генотип 3)
Примечание: высота столбца отражает долю пациентов с определенной степенью
гистологической активности из всей совокупности. Подпись значения на столбцах
указывает процент больных со стеатозом гепатоцитов в подгруппе лиц с
определенной степенью гистологической активности. Достоверность различия
между подгруппами (р) рассчитана с помощью критерия χ2
В нашей работе у подавляющего большинства обследованных пациентов
установлена минимальная стадия фиброза печени (ФП) по Ishak. Отсутствие
более выраженных фиброзных изменений, с нашей точки зрения, можно
объяснить отчасти достаточно молодым возрастным составом участников
исследования
и
небольшой
продолжительностью
предполагаемого заражения ВГ С.
болезни
от
момента
Между I и II группами выявлены
статистически значимые различия по индексу фиброза печени. При наличии
жировой дистрофии гепатоцитов показатели выраженности фиброза оказались
более высокими (Табл. №2).
Все обследованные были разделены на подгруппы в зависимости от
выраженности фиброза печени в баллах по Ishak. Обращала на себя внимание
16
большая частота выявления стеатоза гепатоцитов при более выраженном фиброзе
печени (р=0,001) (Рис. № 4). Жировая дистрофия печени при фиброзных
изменениях, соответствующих ≥2 баллам, определялась более чем в половине
случаев.
р=0,001
100
% пациентов
80
60
40
33,1%
20
69,5%
20,0%
57,1%
50,0%
100,0%
3
4
5
0
0
1
2
6
Индекс ФП
по Ishak
Рисунок 4. Частота выявления стеатоза гепатоцитов в подгруппах с
различным индексом фиброза печени
Примечание: высота столбца отражает долю пациентов с определенным индексом
фиброза печени из всей совокупности. Подпись значения на столбцах указывает
процент больных со стеатозом гепатоцитов в подгруппе лиц с определенным
индексом фиброза в баллах по Ishak. Достоверность различия между подгруппами
(р) рассчитана с помощью критерия χ2
При оценке взаимосвязей оцениваемых лабораторно-морфологических
показателей, нами установлена прямая корреляционная связь между показателем
гистологической активности и активностью сывороточных трансаминаз:
- между ИГА и АЛТ с коэффициентом корреляции (r=0,29, p<0,001),
- между ИГА и АСТ (r=0,21, p=0,005).
Используя метод ранговой корреляции по Кендаллу, обнаружена прямая
связь между показателями биохимической и гистологической активности и
наличием стеатоза гепатоцитов:
17
- между наличием стеатоза и уровнем АЛТ (r=0,24,р <0,0001),
- между наличием стеатоза и уровнем АСТ (r=0,25,р<0,0001),
- между наличием стеатоза и ИГА (r=0,40,p<0,0001).
Normal Probability Plot of Residuals
2,5
Expected
Normal Value
ожидаемая
нормальная
величина
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Residuals
остаточная
величина
Рисунок 5. Зависимость частоты выявления стеатоза гепатоцитов от
уровня фиброза печени (нормальный вероятностный график остатков
логистической регрессии).
Было установлено, что показатель ФП более2 баллов по Ishak является
предиктором более частой верификации патологического накопления ТГ в
гепатоцитах (р=0,00032) (Рис. 5). Уравнение логистической регрессии для данной
зависимости выглядело следующим образом:
Y= 3,61-2,49X
где Y – стеатоз (натуральный логарифм ОШ), Х – фиброз.
18
Half-normal Probab. Plot of Residuals
3,0
ожидаемая
нормальная величина
Expected Normal Value
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
-0,5
-1,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Abs(Residuals)
остаточная
величина
Рисунок 6. Зависимость частоты выявления стеатоза гепатоцитов от
уровня вирусной нагрузки (нормальный вероятностный график остатков
логистической регрессии).
Проанализировав взаимное влияние стеатоза печени и вирусной нагрузки
было отмечено, что при нарастании количества HCV RNA шанс выявления
стеатоза увеличивается (p=0,0049) (Рис. № 6). При этом уравнение логистической
регрессии выглядит следующим образом:
Y=3,78+0,72X
где
Y- зависимая переменная – стеатоз гепатоцитов, X - уровень вирусной
нагрузки. По нашему мнению, такая связь, выявленная в исследуемой выборке
пациентов с ХГ С (генотип 3), служит подтверждением вирус-индуцированного
происхождения стеатоза.
19
Подобная зависимость была обнаружена и при анализе связи ИГА и
стеатоза гепатоцитов (p<0,0001) (Рис. № 7). В данном случае уравнение
логистической регрессии имеет следующий вид:
Y=3,37+0,39X
где Y- зависимая переменная – стеатоз гепатоцитов, а X - ИГА.
Half-normal Probab. Plot of Residuals
Expected Normal Value
ожидаемая нормальная величина
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
-0,5
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
остаточная
величина
Abs(Residuals)
Рисунок 7. Зависимость частоты выявления стеатоза гепатоцитов от ИГА
(нормальный вероятностный график остатков логистической регрессии)
Полученные
статистические
выводы
позволяют
выдвинуть
предположение, что наличие стеатоза гепатоцитов при ХГ С (генотип 3)
способствует нарастанию активности гистологического воспаления и увеличивает
вирусную нагрузку. Можно также предполагать негативное влияние жировой
дистрофии и на выраженность ФП.
При изучении взаимосвязи других лабораторных показателей и стеатоза
гепатоцитов в модели логистической регрессии было обнаружено, что
с
20
увеличением индекса инсулинорезистентности - HOMA-IR нарастает частота
выявления стеатоза гепатоцитов (p=0,001) (Рис. № 8).
Half-normal Probab. Plot of Residuals
1,8
ожидаемая
нормальная величина
Expected Normal Value
1,6
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
остаточная
величина
Abs(Residuals)
Рисунок 8. Зависимость частоты выявления стеатоза гепатоцитов от
HOMA-IR (нормальный вероятностный график остатков логистической
регрессии).
Обращает на себя внимание, что по данным рутинных лабораторных
методов исследования у этих пациентов отсутствуют какие-либо изменения,
указывающие на нарушения углеводного обмена.
Уравнение модели логит-регрессии в данном случае имеет вид:
Y=-0,05+0,01X
где Y- зависимая переменная – стеатоз гепатоцитов, Х – НОМA-IR.
Таким
образом, можно сделать вывод, что по мере нарушения инсулиновой
чувствительности при персистенции ВГ С
(генотип 3) может возрастать
вероятность развития стеатоза гепатоцитов. Причинно-следственная связь этой
зависимости остается недостаточно ясной, однако ее существование указывает на
21
то, что при ведении пациентов с ХГ С (генотип 3) следует уделять особое
внимание мониторингу показателей углеводного обмена.
При изучении возможных связей между другими показателями и стеатозом
печени в модели логистической регрессии не получено достоверных результатов.
По нашим данным, они не могут рассматриваться в качестве лабораторноморфологических критериев, изменение которых сопряжено с развитием стеатоза
гепатоцитов у пациентов ХГ С (генотип 3).
Выводы
1.
У больных ХГС (генотип 3) стеатоз гепатоцитов выявляется у 39,8%
пациентов . Наиболее распространённым способом инфицирования больных
хроническим гепатитом С (генотип 3) является частое – в 53,4% случаев,
инфицирование
путем
внутривенного
использования
психоактивных
веществ.
2.
У пациентов с ХГ С (генотип 3) отсутствуют специфические жалобы,
позволяющие заподозрить данную патологию. Хронический гепатит С
(генотип 3) как с наличием, так и с отсутствием стеатоза гепатоцитов не
оказывает никакого влияния на формирование какой-либо сопутствующей
патологии.
3.
У больных ХГС (генотип 3) стеатоз гепатоцитов ассоциирован с более
активным биохимическим воспалением (повышение уровня АЛТ и АСТ).
4.
У пациентов с ХГС (генотип 3) и стеатозом печени выявлено существенное
преобладание высокой вирусной нагрузки, причем по мере нарастания
количества РНК ВГС отмечено увеличение вероятности обнаружения
стеатоза гепатоцитов.
5.
Стеатоз гепатоцитов у пациентов с ХГС (генотип 3) ассоциирован с более
активным гистологическим воспалением и более выраженным фиброзом
печени.
22
Практические рекомендации
1. Учитывая
частое
наличие
стеатоза
диагностированным хроническим
гепатоцитов
гепатитом
С
у
(генотип
пациентов
3),
а
с
также
ассоциированные с ним факторы негативного течения заболевания (более
активное биохимическое и гистологическое воспаление, более выраженный
фиброз печени), противовирусная терапия такой категории пациентов должна
проводиться как можно быстрее после постановки диагноза.
2. Высокая биохимическая активность гепатита, высокая вирусная нагрузка у
пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 3) являются косвенными
признаками стеатоза печени, что позволяет не осуществлять таким пациентам
биопсию печени.
3. Нередкое употребление психоактивных веществ в анамнезе у больных ХГС
(генотип 3) требует более пристального контроля приверженности к лечению и
психического статуса таких лиц в процессе проведения противовирусной
терапии.
4. Определение вирусной нагрузки у пациентов с ХГС (генотип 3) целесообразно
проводить на этапе скринингового обследования в качестве косвенной оценки
наличия стеатоза печени.
23
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Богомолов
П.О.,
Эффективность
Буеверов
А.О.,
эритропоэтина
Кузьмина
для
О.С.,
коррекции
Трофимова
анемии
на
М.Н.
фоне
комбинированной противовирусной терапии больных хроническим гепатитом
С
//
Российский
журнал
гастроэнтерологии,
гепатологии,
колопроктологии. Материалы четырнадцатой Российской конференции
«Гепатология сегодня», г. Москва, 19-21 марта 2007, Приложение №29, 2007,
№1, том XVII, стр.21.
2. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Кузьмина О.С., Мациевич М.В., Уварова О.Н.
Влияние метаболических и вирус-ассоциированных факторов на развитие
стеатоза у пациентов с хроническим гепатитом С // Российский журнал
гастроэнтерологии,
гепатологии,
колопроктологии.
Материалы
четырнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня», г. Москва,
16-18 марта 2009, Приложение №33, 2009, №1, том XIX, стр.24.
3. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Кузьмина О.С., Мациевич М.В., Уварова О.Н.
Значение повышенного уровня сывороточного ферритина при хроническом
гепатите С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии,
колопроктологии. Материалы четырнадцатой Российской конференции
«Гепатология сегодня», г. Москва, 16-18
марта 2009,
Приложение №33,
2009, №1, том XIX, стр.24.
4. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Кузьмина О.С., Мациевич М.В., Уварова О.Н.
Гиперферритинемия и стеатоз печени у больных хроническим гепатитом С //
Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.
Материалы четырнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня»,
г. Москва, 16-18 марта 2009, Приложение №33, 2009, №1, том XIX, стр.24.
5. Богомолов П.О., Кузьмина О.С., Мациевич М.В., Барсукова Н.А., Уварова
О.Н., Павлова Т.В. Взаимосвязь между массой тела и частотой выявления
стеатоза у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 3) // Российский
журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы
24
пятнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня», г. Москва, 1517 марта 2010, Приложение №35, 2010, №1, том XX, стр.27.
6. Богомолов П.О., Кузьмина О.С., Мациевич М.В., Павлова Т.В., Уварова О.Н.,
Барсукова Н.А., Кудрявцева Е.Н Вирусная нагрузка и стеатоз у больных
хроническим
гепатитом
гастроэнтерологии,
С
(генотип
гепатологии,
3)
//
Российский
колопроктологии.
журнал
Материалы
пятнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня», г. Москва, 1517 марта 2010, Приложение №35, 2010, №1, том XX, стр.28.
7. Богомолов П.О., Кузьмина О.С., Мациевич М.В., Уварова О.Н., Барсукова
Н.А., Павлова Т.В. Фиброз печени и стеатоз гепатоцитов у больных
хроническим
гепатитом
гастроэнтерологии,
С
(генотип
гепатологии,
3)
//
Российский
колопроктологии.
журнал
Материалы
пятнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня», г. Москва, 1517 марта 2010, Приложение №35, 2010, №1, том XX, стр.28.
8. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Кузьмина О.С., Мациевич М.В. Влияние
метформина на
эффективность противовирусной
терапии
у больных
хроническим гепатитом С с 3-м генотипом вируса // Клинические
перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2010, №4, С.32-38.
9. Богомолов П.О., Кузьмина О.С., Буеверов А.О., Мациевич М.В., Никитин
И.Г., Коблов С.В. Предварительное и сопутствующее применение метформина
у больных хроническим гепатитом C (генотип 3) и эффективность
противовирусной терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии,
гепатологии, 2012, №3, стр. 19-25.
10. Кузьмина О.С., Богомолов П.О., Маев И.В., Мациевич М.В., Буеверов А.О.,
Коблов С.В., Кокина К.Ю., Барсукова Н.А., Уварова О.В., Павлова Т.В.
Хронический гепатит, вызванный вирусом 3-го генотипа: два «лица» одной
болезни
// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии,
2012, №5, стр. 26-33.