глава i. - НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова

ФГБУ «Научно-исследовательский институт
онкологии им. Н.Н. Петрова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
На правах рукописи
АНДРЕЕВА
Татьяна Викторовна
ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА ПРИ
ОСТЕОСАРКОМЕ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
Специальность – 14.01.12 онкология
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:
доктор медицинских наук,
Ю.А. Пунанов
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:
доктор медицинских наук,
профессор В.И Новик
Санкт-Петербург
2014г.
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список
стр.
сокращений…………………………….……………………………………3
ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………….4-8
ГЛАВА I. Обзор литературы……………………………………………….9-38
ГЛАВА II. Материалы и методы…………………………………………..39-56
ГЛАВА III. Клинические проявления и ошибки диагностики
остеосаркомы у детей.....................................................................................57-67
ГЛАВА IV. Результаты лечения детей с остеосаркомой………………... 67-87
ГЛАВА V. Факторы прогноза исхода заболевания у детей с
остеосаркомой…………………………………………………………….. 88-100
ЗАКЛЮЧЕНИЕ …………….……………………………………………101-109
ВЫВОДЫ………………………………………………………………….110-111
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………..112
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………..…..113-122
2
Список сокращений
А – анеуплоидный тип опухоли
АДБ – адриабластин
аутоТГСК – аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
БРВ – 5-летняя безрецидивная выживаемость
гр. – группа
Д - диплоидный тип опухоли
ИОП - интегральная оптическая плотность
КТ – компьютерная томография
МРТ – магнитно-резонансная томография
ОВ – 5-летняя общая выживаемость
ПХТ – полихимиотерапия
РОД – разовая очаговая доза
РТПХ – реакция «трансплантант против хозяина»
СОД – суммарная очаговая доза
СРБ – С - реактивный белок
ст. - стадия
табл. – таблица
ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка
G – степень дифференцировки опухоли
М – наличие метастазов
Mev – милиэлектронвольт
MSTS – Muscular Skeletal Society Tumor Score
РЕТ-КТ – позитронно-эмиссионная компьютерная томография
PSMA - простатспецифический мембранный антиген
Rg – рентгенограмма
Sm – самарий 153
Т – местная распространенность первичной опухоли
3
ВВЕДЕНИЕ
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Остеосаркома относится к высокозлокачественным опухолям скелета и составляет
до 4-5% от всех злокачественных новообразований у детей (Волков М.В., 1985; Дурнов
Л.А. и соавт., 2002; Marulanda G.A. et аl., 2008). Большинство случаев заболевания приходится на второе десятилетие жизни. Остеосаркому отличает агрессивное течение с быстрым гематогенным метастазированием, преимущественно в лёгкие и кости (Бизер В.А.,
1988; Dorfman H.D. et al., 1995; Ries L.A. et al., 1999).
Значительная часть больных при первичном обследовании в специализированном
стационаре имеет отдалённые метастазы или выраженное местное распространение процесса, что существенно ухудшает результаты лечения (Бизер В.А., 1988; Пунанов Ю.А. с
соавт., 2004; Dorfman H.D. et al., 1995; Ries L.A. et al., 1999). В связи с этим, до настоящего времени актуальными остаются вопросы ранней диагностики остеосаркомы.
Лечебная тактика при остеосаркоме за последние 20-25 лет существенно изменилась - в настоящее время, практически, перестала использоваться лучевая терапия, лекарственное лечение применяется в режиме неоадъювантной и адъювантной полихимиотерапии (Иванова Н.М. с соавт., 2006; Мачак Г.Н., 2007; Janinis J. et al., 2002; Anninga J.K. et
al., 2011). Ведущим же методом лечения остаётся оперативное пособие. Программы химиотерапии, используемые при этой опухоли, различаются, как по набору цитостатиков
(чаще других используются различные сочетания антрациклиновых антибиотиков, препаратов платины, высоких доз метотрексата, ифосфамида, этопозида), так и по их дозировкам, и срокам введения (Ferrari S. et al., 2001; Bielack S.S. et al., 2002; Bacci G. et al., 2003;
Janinis J. et al., 2002; Anninga J.K. et al., 2011). Таким образом, актуальным остаётся поиск
оптимальных схем и режимов химиотерапевтического лечения детей и подростков с
остеосаркомой.
4
Существенную роль в оптимизации лечебных программ у больных с остеосаркомой может иметь определение статистически значимых факторов прогноза исхода заболевания. На сегодняшний день в литературе дискутируется влияние на прогноз таких факторов как: локализация процесса, размеры первичной опухоли, наличие отдалённых метастазов и их число, возраст больных (Пашков Ю.В. с соавт., 1995; Синюков П.А., 1993;
Briccoli A. et al., 1999; Ferrari S. et al., 2001; Ilic I. et al., 2004; Hegyi M. et al., 2011). Неоднозначны также мнения исследователей о корреляции с исходом заболевания гистологического ответа на неоадъювантную химиотерапию (Huvos A.G., 1993; Bielack S. et al.,
2002; Okada K. et al., 2003).
В последние годы при некоторых опухолях у детей, таких, как саркома Юинга,
нефробластома, показано значение в прогнозе плоидности опухолевых клеток (Новик
В.И. с соавт. 2004; 2005; 2011, Niggli F.K. et al., 1994). Подобных работ, касающихся
остеосаркомы у детей, нам не встретилось.
Характер выполняемых оперативных вмешательств у детей с остеосаркомой с течением времени также существенно изменился. В настоящее время у ряда больных стало
возможным проводить органосохраняющие операции, обеспечивающие хорошие функциональные и косметические результаты и позволяющие вести более активный образ
жизни (Ayerza M.A. et al., 2010; Dotan A. et al., 2010; El-Gammal T.A. et al., 2003; Grimer
R.J. et al., 2002; Ozger H. et al., 2010; Ramseier L.E. et al., 2006). Однако, среди онкологов
нет единого мнения о возможной частоте их выполнения, влиянии на развитие рецидивов
заболевания, частоте и характере осложнений, выборе варианта органосохраняющей операции (эндопротезирование, пластика дефекта аутотрансплантантом и т.д.).
Все вышеуказанное послужило основанием для выполнения настоящего исследования.
5
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Улучшение ранней диагностики и оптимизация лечебной тактики у детей и подростков с остеосаркомой.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. По данным амбулаторных поликлинических карт и стационарных историй болезни
изучить ранние и развернутые клинические проявления остеосаркомы у детей.
2. Определить спектр заболеваний, с которыми необходимо дифференцировать
остеосаркому, причины ошибок и поздней диагностики этих опухолей у детей.
3. Провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения детей с остеосаркомой в зависимости от используемых схем полихимиотерапии.
4. Оценить возможность проведения органосохраняющих операций у детей с
остеосаркомой, их эффективность и осложнения.
5. С помощью компьютерной денсито - морфометрии провести определение содержания ядерной ДНК и плоидности опухолевых клеток для оценки степени злокачественности и прогнозирования течения остеосарком.
6. На основании одно- и многофакторного анализа определить факторы, коррелирующие с исходом заболевания у детей и подростков с остеосаркомой.
6
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
На основании ретро - и проспективного изучения данных о лечении в одном лечебном учреждении 146 детей с остеосаркомой проведен сравнительный анализ эффективности различных схем полихимиотерапии.
Определены характеристики течения остеосарком у детей (длительность анамнеза,
ранняя и развернутая симптоматика, наличие травмы, патологического перелома кости,
срок обращения за врачебной помощью) и спектр заболеваний, «маскирующих» их.
На репрезентативном клиническом материале, наряду с другими факторами прогноза, показана возможность прогнозирования исхода заболевания на основании определения плоидности опухолевых клеток.
Показана возможность выполнения органосохраняющих оперативных вмешательств у большей части детей с остеосаркомой конечностей без увеличения частоты
местных рецидивов и ухудшения отдельных результатов лечения.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Результаты исследования внедрены в практику работы отделения химиотерапии и
комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НИИ онкологии
им. Н.Н. Петрова» Минздрава России и могут быть использованы врачами педиатрических специальностей других детских онкологических, хирургических и соматических отделений страны.
7
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. При использовании современных схем неоадъювантной и адъювантной полихимиотерапии органосохраняющие операции
выполнимы у большинства больных с
остеосаркомой конечностей.
2. Плоидность опухолевых клеток является важным прогностическим фактором,
коррелирующим с выживаемостью детей и подростков с остеосаркомой.
3. Факторами, достоверно коррелирующими с исходом остеосарком, являются:
стадия заболевания, плоидность опухолевых клеток, размер опухоли по длиннику кости,
лечебный патоморфоз, объем опухоли и ее локализация.
8
ГЛАВА I.
Обзор литературы.
Остеосаркома относится к высокозлокачественным опухолям скелета (Волков М.В.,
1985; Дурнов Л.А. c соавт., 2002; Marulanda G.A. et al., 2008). Она занимает по частоте
первое место среди злокачественных опухолей костей у детей и отличается агрессивным
течением в связи с быстрым гематогенным метастазированием преимущественно в легкие
и кости (Алиев Д.А. с соавт., 1987; Бизер В.А., 1988; Иванова Н.М. с соавт., 2006; Пунанов
Ю.А. с соавт., 2004; Dorfman H.D. et al., 1995; Ries L.A. et al., 1999).
Термин «саркома» был введен английским хирургом J.Abernethy в 1804 году. Он
происходит от греческого корня «sarx» или «sarcos», что означает «мясистый нарост» и
окончания «ома», употребляемого для обозначения опухоли. В 1805 году французский
хирург A. Boyer (личный хирург Наполеона) впервые применил термин «остеосаркома»
(Peltier L.F. 1993; Rutkow I.M. 1993). A. Boyer понял, что остеосаркома является самостоятельным видом поражения костей. В 1921 году под эгидой Американского колледжа хирургов, E.A. Codman совместно с J.Ewing и I. Bloodgood создали первый реестр костных
сарком, что стало значительным шагом в изучении этих злокачественных опухолей. (Mallon W.J. 2000).
В 1922 г. J.Ewing предложил называть саркомы, происходящие из костных клеток,
«остеогенными саркомами». В эту группу опухолей, кроме остеосаркомы, включали паростальную саркому и хондросаркому.
В США заболеваемость остеосаркомой у пациентов в возрасте до 20 лет составляет
8,7 на 1 млн. (Gurney J.G., 1999; Caudill J.S., 2007). По данным популяционного ракового
регистра Англии эти опухоли встречаются в 2,63 случаев на 1.000.000 населения в год
(Eyre R., 2009). Реже эта опухоль встречается в Скандинавских странах. Так, по данным
9
финского ракового регистра заболеваемость остеосаркомой в 1971-2005 гг. составила 1,8
первичных случаев на 1.000.000 населения (Sampo M., 2011).
Остеосаркома встречается главным образом у подростков во втором десятилетии
жизни, в возрасте пубертатного «ростового скачка» (Трапезников H.H. c соавт., 2001;
Baldini N. et al., 1995; Marina N. et al., 2004; Ottaviani G. et al., 2009). Крайне редко эта опухоль диагностируется у детей младше 5 лет и имеет более агрессивное течение с очень
высоким процентом выполняемых калечащих оперативных пособий (Abate M.E. et al.,
2010; Kager L. et al., 2010; Guillon M.A. et al., 2011). Такого же мнения придерживается G.
Bacci с соавторами (2003), которые лечили 133 ребенка с остеосаркомой в возрасте до 10
лет в Rizzole Insitute в 1983-1999 гг., и выяснили, что в сравнении со старшей возрастной
группой, в младшей было больше девочек, а в лечении приемущественно применялись
калечащие операции. 5- ти летняя общая и безрецидивная выживаемость пациентов составила, соответственно, 63% и 71%, 60% и 70%. Авторы пришли к выводу, что дети в
возрасте до 10 лет нуждаются в более агрессивной терапии.
У лиц мужского пола остеосаркому диагностируют чаще, чем у лиц женского пола
(М:Ж = 1,4:1) (Давыдов М.И. c соавт., 2007; Мачак Г.Н. с соавт., 2007; Gurney J.G. et al.,
1999; Lanzkowsky P. et al., 2000).
Опухоль чаще поражает метадиафизарные отделы длинных трубчатых костей. Излюбленной локализацией являются кости формирующие коленный сустав - дистальный
метадиафиз бедренной кости и проксимальный большеберцовой (Lanzkowsky P. et al.,
2000; Martin M. et al., 2001; Athanasou N. et al., 2010). Поражение остеосаркомой плоских
костей выявляется у 1,6 - 11,3% больных и наиболее характерно для детей в возрасте до 56 лет (Baldini N. et al., 1993; Duffaud F. et al., 2000; Minard-Colin V. et al., 2004). Мультифокальное поражение костей скелета (синхронное и метахронное) встречается редко (от 0,5
до 4% случаев), трудно диагностируется и имеет крайне неблагоприятный прогноз
(Corradi D. et al, 2011; Kunze B. et al., 2009; Tsai M.H. et al., 2006). При таком поражении в
10
пользу агрессивности процесса свидетельствует поражение суставов, эпифизов, обильная
васкуляризация костей, отмечаемая при операции, но в то же время при мультифокальных
остеосаркомах редко диагностируется метастатическое поражение лёгких.
Точная причина возникновения остеосарком до настоящего времени неизвестна.
Радиационное воздействие является единственным доказанным фактором риска развития
остеосаркомы. При этом, интервал между воздействием радиации и возникновением
остеосаркомы может колебаться от 4 до 40 лет, составляя в среднем 12-16 лет (Huvos A.G.,
1991; Tucker M.A. et al., 1990).
В ряде исследований описаны цитогенетические аномалии хромосом при остеосаркоме. Большинство образцов содержат аномальное число клонов (Boehm A.K. et al., 2000;
Bridge J.A. et al., 1997), у одного и того же пациента. Кроме того, более чем в одной трети
случаев имеются данные о геномной амплификации. Наиболее частые аномалии числа
хромосом включают: удвоение хромосомы 1, потерю хромосомы 9, 10, 13, и 17, а также
частичную или полную потерю длинного плеча хромосомы 6 (Bridge J.A. et al., 1997;
Boehm A.K. et al., 2000; Sandberg A.A. et al., 2003; Raymond A.K. et al., 2002). Другими
частыми структурными аномалиями являются перестройки хромосом 11, 19 и 20 (Bridge
J.A. et al., 1997; Boehm A.K. et al., 2000; Sandberg A.A. et al., 2003, Raymond A.K. et al.,
2002; Bayani J. et al., 2003). F. Tesser-Gamba с соавторами (2012) исследовали 10 генов,
располагающихся в аномальных хромосомах 1р36, 17р и 19 и выделили 2 гена МАРК7 и
МАР2K4, гиперэкспрессия которых статистически достоверно (р=0,0001) коррелировала с
плохим ответом на лечение, опухолевой прогрессией и низкой общей выживаемостью
(р=0,0052 и р=0,0085), соответственно.
Важную роль в патогенезе остеосаркомы может играть мутация опухольсупрессирующего гена р53 или инактивация гена-супрессора rb1, являющегося общим для
больных наследственной формой ретинобластомы и остеосаркомы (Mitelman F. et al.,
2000). Подтверждением этому является тот факт, что у пациентов, излеченных от ретино11
бластомы, отмечается высокая частота развития вторых злокачественных опухолей и особенно остеосаркомы (Smith L.M., et al. 1989).
Опыт отечественных и зарубежных онкологов показывает, что до настоящего времени остеосаркома является до конца не изученной опухолью. Ошибки её диагностики
регистрируются в 60-90% случаев (Трапезников Н.Н. с соавт., 1993) и, вследствие этого,
значительная часть больных имеет распространенные формы опухоли на момент специфического лечения (Семиглазов В.В. с соавт., 1996).
Ряд авторов обращает внимание на трудности постановки диагноза злокачественных
опухолей у детей и запущенность онкологических заболеваний, в частности, костных сарком (Алиев Д.А. с соавт., 1987; Дурнов Л.А. с соавт., 2002; Поляков В.Г. с соавт., 2008;
Dhanoa A. et al., 2010). Причиной этого, отчасти, является тот факт, что частота воспалительных заболеваний и доброкачественных новообразований костей у детей во много раз
превосходит частоту злокачественных опухолей. Ряд авторов связывает запущенность с
многообразием проявлений и отсутствием патогомоничных симптомов костных опухолей
(Семиглазов В.В. с соавт., 1996; Кочергина Н.В. с соавт., 2000; Ayerza M.A. et al., 2006;
Dowdy P.A. et al., 1998). Кроме того, следует отметить, что в отечественной и зарубежной
литературе существует крайне малое число работ посвященных анализу трудностей диагностики остеосарком у детей и значительная часть публикаций содержит сведения о
смешанных группах больных - детей и взрослых, что, на наш взгляд, существенно снижает ценность исследований. В связи с этим, ряд онколов продолжает анализировать раннюю симптоматику злокачественных опухолей костей у детей и выяснять причины постановки ошибочных диагнозов, а также вносить соответствующие коррективы (Kim M.S.
et al., 2009; Pan K.L. et al., 2010; Yang J.Y. et al., 2009).
Известно, что для типичной развернутой картины остеосаркомы характерна триада
симптомов - наличие боли, опухоли и нарушение функции близлежащего сустава. Однако,
частота и выраженность этих симптомов в начале заболевания бывает различной. Многие
12
онкологи считают, что у большинства пациентов заболевание начинается с боли в области
пораженной кости. В публикации В.В. Семиглазова и В.И. Столярова (1996), основанной
на анализе 150 больных, из которых 111 были в возрасте до 20 лет, боль в дебюте заболевания отмечена у 76 % больных. J.Y.Yang с соавторами (2009) и K.L. Pan с соавторами
(2010) наблюдали боль у всех детей, при этом у 37% больных боль была более выражена в
ночное время. Почти в половине случаев (40-50%) пациенты связывают появление боли с
травмой в анамнезе (Семиглазов В.В. с соавт., 1996; Pan K.L. et al., 2010).
Ряд исследователей, характеризуя темпы течения процесса, анализируют сроки,
которые проходят от начала заболевания до обращения за врачебной помощью или постановки правильного диагноза. Так, В.А. Бизер (1988) указывал, что дети с остеосаркомой в большинстве случаев поступают в онкологический стационар не в начале заболевания, а в разгар болезни, через 3-6 месяцев от появления первых признаков заболевания с
обширным разрушением кости и нередко отдаленными метастазами. М.В. Волков (1985)
отмечал, что со времени появления первых симптомов болезни до постановки диагноза
опухоли проходит у детей в среднем 3,7 месяцев, а у взрослых - до 6 месяцев. В смешанной группе из 150 детей и взрослых с остеосаркомой В.В. Семиглазов и В.И. Столяров
(1996) отметили, что у большинства пациентов (78 человек) длительность анамнеза колебалась от 3 до 12 месяцев. R.B. Guerra c соавторами (2006) показали, что среднее время от
появления первых симптомов до постановки диагноза остеосаркомы составляет 5,2 месяца. K.L. Pan с соавторами (2010) считают, что наиболее часто подозрение на наличие опухоли возникает у врачей при длительности анамнеза от одного до 4 месяцев после рентгенологического обследования и, чаще всего, в связи с безуспешностью противовоспалительной терапии. Понятно, что увеличение сроков диагностики любого онкологического
заболевания у детей не может способствовать улучшению результатов лечения. Это положение должно в полной мере относиться и к такому агрессивному процессу, как
остеосаркома, но нам встретились лишь единичные работы посвященные этой проблеме.
13
M.S Kim. с соавторами (2009) наблюдали 26 больных с «поздно» диагностированной
остеосаркомой. Ошибочные начальные клинические диагнозы у них были связаны: с
наличием доброкачественных костных опухолей - у 15 больных, переломов – у 8, инфекций – у 3 пациентов. Авторы отметили, что к увеличению сроков постановки диагноза
остеосаркома могут приводить не только клинико-рентгенологические ошибки с последующим неправильным лечением (в том числе и хирургическим), но и морфологические
ошибки, связанные, как с некачественным выполнением биопсии, так и с некорректным
заключением морфологов.
Анализ данных литературы свидетельствует о многообразии проявлений остеосаркомы у детей и подростков. Позднее выявление этих опухолей может быть связано с ошибочной диагностикой воспалительных поражений кости (Gebhardt M.C. et al., 1990;
Dhanoa A. et al., 2010; Kim M.S. et al., 2009), радикулитом , доброкачественными новообразованиями (Kim M.S. et al., 2009; Dowdy P.A. et al., 1998) и посттравматическими изменениями костей, в частности, переломами, асептическим некрозом (Dowdy P.A. et al.,
1998), оссифицирующим миозитом (Koob М. et al., 2010), аневризмальными костными кистами (Saito T. et al., 2005).
Не только поздняя диагностика, но и ошибочно выбранная лечебная тактика может
быть причиной неудовлетворительных результатов лечения у детей с остеосаркомой. Нам
встретились лишь единичные публикации, в которых проведен анализ лечебных ошибок.
T.I. Wang c соавторами (2011) в группе из 134 больных (дети и взрослые), отмечают 16
пациентов с ошибочно выполненными (неадекватными для остеосаркомы) оперативными
пособиями. Авторы показали, что эти больные имели сравнительно меньший объем опухоли и более старший возраст. У них статистически достоверно (р=0,024) зарегистрирована бо́льшая частота местных рецидивов опухоли и более короткие сроки их возникновения, несмотря на то, что эти больные сравнительно реже подвергались органосохраняющим операциям. Кроме того, у пациентов получавших неадекватное первичное лечение
14
отмечались более ранние сроки появления отдалённых метастазов в лёгкие (р=0,036). К
такому же выводу, о том, что больные, подвергавшиеся первично неадекватным операциям, в частности кюретажу очага в кости, имеют более высокий риск местного рецидива и
более низкие результаты лечения, приходит Р.В.Васев (2006) и M.A. Ayerza с соавторами
(2006).
Не менее важным остается вопрос о выборе лечебной тактики при остеосаркоме у
детей и подростков в зависимости от возраста пациента, локализации опухоли, ее местного распространения, осложнений лечения болезни и стадии заболевания.
До 70-х годов прошлого века общепринятым и, практически, единственным методом лечения больных с остеосаркомой было хирургическое пособие. При этом, использование только хирургического лечения, а в те годы это были лишь калечащие операции ампутации и экзартикуляции конечностей, позволяло добиться выздоровления только небольшого числа больных. 5-ти летняя выживаемость не превышала 10-20%, а остальные
больные погибали от прогрессирования отдаленных метастазов (Glasser D.B. et al., 1992;
Ger L.P. et. al., 1993). Так, L. Foster с соавторами (2007) обобщили данные ракового регистра Великобритании за период с 1933 по 2004 годы и выяснили, что общая 5-ти летняя
выживаемость детей и подростков до 18 лет с остеосаркомой, в период с 1933 по 1959 год,
составляла лишь 21%. А в период с 1990 по 1999 годы, когда в лечении стала использоваться цикловая до- и послеоперационная полихимиотерапия, выживаемость пациентов
выросла до 65-70%.
В настоящее время оперативное пособие, по-прежнему, играет ведущую роль в лечении больных с остеосаркомой, однако, у значительной части пациентов в плане комбинированного лечения могут быть выполнены органосохраняющие операции с замещением резецированного участка эндопротезом, ауто- или аллотрансплантатом (Ayerza M.A. et
al., 2010; Dotan A. et al., 2010; El-Gammal T.A. et al., 2003; Grimer R.J. et al., 2002; Ozger H.
et al., 2010; Ramseier L.E. et al., 2006).
15
Выбор метода оперативного вмешательства у больных с остеосаркомой зависит,
главным образом, от анатомической локализации и местной распространенности опухоли.
Наличие отдаленных метастазов не является противопоказанием к органосохраняющему
лечению. Основным требованием к оперативному вмешательству остается радикальность
его выполнения, оцениваемая не только визуально (хирургом во время операции, врачом
лучевой диагностики - после её выполнения), но, главное, морфологом при гистологическом исследовании удаленного препарата (Enneking W.F. et al., 1980; Huvos A.G., 1991, de
Andrea C.E., et al. 2011; Li X. еt al., 2011). Кроме того, в отличие от взрослых больных,
при органосохраняющих операциях у детей и подростков следует учитывать необходимость коррекции длины конечности по мере роста пациента. Для решения этой проблемы
могут быть использованы, так называемые, «растущие протезы» различных фирм, позволяющие с ростом пациента увеличивать длину конечности, избегая множества хирургических вмешательств (Алиев М.Д., 2005; Иванова Н.М. с соавт., 2006; Dotan A. et al., 2010;
Nystrom L.M. et al., 2010; Yoshida Y. et al., 2011). Ряд онкологов в органосохраняющем лечении у детей с незрелым скелетом используют комбинированные замещения дефекта –
аутокостью с последующей постановкой «растущего» эндопротеза (El-Gammal T.A. et al.,
2003; Manfrini M. et al., 2011; Vijayan S. et al, 2011).
К сожалению, в значительной части встретившихся нам публикаций, авторы анализируют результаты эндопротезирования у небольшого числа больных, часто смешанных
групп и имеющих разные нозологические формы опухолей костей. Так, A.Dotan c соавторами (2010) проводит ретроспективный анализ выполнения органосохраняющих операций
у 38 пациентов с незрелым скелетом (дети младше 14 лет). Остеосаркомой страдали 26
детей, опухолью Юинга - 12. Выжило 55% больных со средней длительностью наблюдения 113 мес. Все выжившие достигли зрелости скелета после окончания лечения. Удовлетворительная функция конечности отмечена у 71% пациентов. Наиболее частыми были
инфекционные осложнения после оперативных пособий, которые зарегистрированы у
16
58% больных. Местный рецидив опухоли был у 3 детей. Авторы отметили, что осложнения чаще возникают у более молодых больных. Кроме того, заключают, что для улучшения результатов органосохраняющих операций у детей с незрелым скелетом необходимо
использование новых неинвазивных протезов, позволяющих уменьшить число операций
или выполнить биологическую реконструкцию дефектов костей.
В настоящее время зарубежные и отечественные исследователи отмечают, что от
50 до 93 % больных с остеосаркомой могут быть подвергнуты органосохраняющим операциям (Иванова Н.М. с соавт., 2006; Hegyi M. et al., 2011; Ayerza M.A. et al., 2010). В западных публикациях указания на большую частоту выполнения органосохраняющих операций у детей с использованием эндопротезирования появились ещё в 80-90-е годы прошлого века. Так, Winkler К. с соавторами (1991), приводят данные немецкой группы по
изучению остеосаркомы и указывают, что число калечащих операций уменьшилось с 90%
до 34% в последние годы. В большинстве случаев при этих операциях используются эндопротезы, особенно при опухолях бедренной, большеберцовой и плечевой кости.
Сторонниками органосохраняющих операций с использованием, так называемого,
«биологического» протезирования являются T.A. El-Gammal с соавторами (2003) и
A.D. Bach с соавторами (2004), применяющие резекции пораженной кости с реконструкцией дефектов собственной малоберцовой костью на сосудистой ножке. Авторы отмечают
при данном виде оперативного пособия, низкое число осложнений и хорошие функциональные результаты.
Ряд исследователей пропагандируют использование замещение дефектов костей у
«растущих» детей аллокостью (Muscolo D.L. et al., 2008; Ramseir L.E., et al., 2006; Su A.W.
et al., 2009). Так, L.E.Ramseier с совторами (2006) выполнили реконструкции аллокостью у
19 детей от 7 до 17 лет с незакрытыми зонами роста костей. Из них 16 пациентов страдали
остеосаркомой. После данного оперативного лечения живы 14 (66,7%) больных. При этом,
6 (42,9%) выживших имеют хороший функциональный эффект конечности при средней
17
длительности наблюдения 59 месяцев. У одного ребенка отмечен плохой эффект, а у
остальных 7 больных хороший функциональный эффект достигнут последующей заменой
аллокости ревизионным эндопротезом. Повторные операции проводились в срок от 20 до
84 месяцев (среднее 47 месяцев) после первой реконструкции.
Австрийские исследователи сравнили результаты эндопротезирования и «биологических» реконструкций дефектов костей у 28 больных остеосаркомой (средний возраст
27 лет) и не выявили статистически достоверных различий между методами по частоте
местных рецидивов, частоте метастазирования после операции и функциональным эффектом. Но, авторы отмечают, что больные с эндопротезированием имели статистически достоверно большее число оперативных вмешательств (Funovics Р.Т. et al., 2011).
Анализ современной литературы, касающийся лечения больных остеосаркомой
четко показывает, что, в настоящее время, ампутации конечностей выполняются лишь в
тех случаях, когда первичная опухоль оказывается радикально нерезектабельной (Kaste S.
et al., 2004). Однако, часть из этих больных может быть оперирована с использованием
широкой резекции с артродезированием (Shih H.N. et al., 2005), либо «ротационной» пластики (Hillmann A. et al., 2000; Hahn S.B. et al., 2003). При этом, исследователи отмечают,
что артродез сопряжен с большим числом инфекционных осложнений и переломов трансплантата, а также значительно более низкими функциональными результатами. Частота
местных рецидивов опухоли оказалась более низкой у пациентов с ампутациями – 6,7%. У
больных с эндопротезированием и артродезом она составила 11,4% и 11,1%, соответственно. Операции типа «ротационной» пластики, широко выполняются преимущественно немецкими онкологами, как первично – у пациентов с большим местным распространением процесса, так, и случаях неудач при эндопротезировании. К сожалению, в нашей
стране эти операции до настоящего времени не получили распространения, на наш взгляд,
в основном, из-за слабого развития технологии последующего экзопротезирования этих
больных.
18
Следует подчеркнуть, что западные исследователи, занимающиеся эндопротезированием у больных с онкологическими заболеваниями, отмечают достаточно высокую частоту послеоперационных осложнений составляющую от 10 до 58% (Dotan A. et al, 2010;
Kong C.B. et al, 2009; Muscolo D.L. et al, 2008; Ozger H. et al, 2010). При этом осложнения
наиболее часты при протезировании дефектов костей таза и у пациентов с незрелым костным скелетом. В структуре осложнений преобладают инфекции, частота которых при
протезировании дефектов костей верхних и нижних конечностей составляет от 6 до 18%
(Guo W. et al., 2006; Li X. et al., 2011; Muscolo D.L. et al, 2008).
L.M. Jeys с соавторами (2007), наблюдали 547 оперированных больных с остеосаркомой в период 1981 - 2001 гг. Авторы показали, что 70% глубоких инфекций развиваются в течении первого года после реконструктивных операций. 10-летняя общая выживаемость составила 65%. У 41 (10%) больного инфекция развилась в первый год после операции и показатель общей 10-летней выживаемости у этих больных оказался выше и составил 84,5% против 62,3% у пациентов, не имевших инфекционных осложнений.
Следующие по частоте встречаемости являются механические осложнения эндопротезирования, такие как, подвывихи, поломки «растущего» механизма, перипротезные
переломы и нестабильность эндопротеза (Haidar R. et al., 2008; Natarajan M.V. et al., 2009).
По литературным данным, частота местных рецидивов после органосохраняющих
операций колеблется от 2 до 35% (в среднем 6-13%) и зависит от локализации опухоли,
характера оперативного пособия, его радикальности и гистологического ответа на предоперационную химиотерапию (Akyuz C. et al., 1995; Fuchs B. et al., 2009; Gelderblom H. et
al., 2011; Grimer R.J. et al., 2002; Gupta G.R. et al., 2006; Rodriguez-Galindo C. et al., 2004).
R.J. Grimer c соавторами (2002), анализируя частоту местных рецидивов в нескольких европейских центрах, указывают на увеличение местных неудач при возрастании числа органосохраняющих операций по сравнению с калечащими. Кроме того, авторы отмечают
низкие результаты лечения у больных с местными рецидивами. К сожалению, результаты
19
лечения рецидивов остеосарком в настоящее время не превышают 15-20 % (Bacci G. et al.,
2003; 2006; Сhou A.J. et al., 2005; Gelderblom H. et al., 2011; Hawkins D.S. et al., 2003).
В трех рандомизированных исследованиях Европейской группы по изучению
остеосарком (EOI) проведенных с 1983 по 2002 гг. (Gelderblom H. et al., 2011) участвовали
1067 больных с резектабельной неметастатической остеосаркомой, получивших химиотерапию до и после операции. Авторы оценивали выживаемость больных после лечения
рецидивов опухоли. Среднее время без рецидива составило 31 месяц. У 8 больных рецидивы зарегистрированы в срок более чем через 5 лет после постановки диагноза. Прогноз
был хуже у больных с рецидивом остеосаркомы, отмеченым в первые 2 года после достижения полной ремиссии. Лучший прогноз оказался у больных с хорошим гистологическим эффектом после предоперационной химиотерапии. Местные рецидивы чаще встречались после органосохраняющих операций, чем после ампутаций (8% против 2%), независимо от локализации опухоли. Общая 5-летняя выживаемость только при местных рецидивах составила-39%, при развитии легочных метастазов - 19%, а при других формах
рецидивов лишь 9%.
В процессе совершенствования методов лечения больных остеосаркомой, до появления эффективных противоопухолевых препаратов, ряд исследователей показывал необходимость и эффективность использования лучевой терапии в лечении, как первичного
опухолевого очага, так в лечении и профилактике возникновения отдаленных метастазов
(В. А. Бизер, 1988; Dicbas F.O. et al., 2005; Lee J.A. et al., 2008; Oertel S. et al., 2010).
В 1987 году с целью оптимизации режимов фракционирования, при лучевом лечении первичной остеогенной саркомы, была разработана специальная математическая модель, учитывающая особенности кинетики радиобиологических процессов у больных детского возраста (Голдобенко Г. В. с соавт., 1989). В результате проведенных модельных
расчетов выработана схема временного распределения дозы для облучения остеосаркомы
у детей (в течение 5 недель до СОД 63,6 Гр). Кроме того, для сохранения нормальных рас20
тущих тканей ребенка разработанным режимом облучения предусматривалось использование гиперфракционирования дозы.
В. А. Бизер (1988) пишет, что лечение детей с остеосаркомой должно состоять из
двух этапов. На первом этапе — облучение в комбинации с химиотерапией. Вторым, завершающим этапом, должна быть радикальная операция, произведенная через 3—6 месяцев после окончания первого этапа. При этом, предоперационное химиолучевое лечение
должно было способствовать отбору больных для последующего хирургического лечения.
Такая тактика рекомендовалась в прошлые года скорее «от отчаяния», с целью избежать
калечащих операций у значительной части детей, у которых отдаленные метастазы выявлялись в ближайшие месяцы после постановки диагноза.
Однако, данные литературы свидетельствуют, что эра лучевой терапии в лечении
остеосаркомы на сегодняшний день не закончилась. Этот вид лечения онкологи применяют в тех случаях, когда радикальное удаление опухоли невозможно – при поражении позвонков, костей черепа и таза (Hernberg M.M. et al, 2010; Lee J.A. et al., 2008; Oertel S. et
al., 2010). В этих случаях облучение используется с паллиативной целью.
Некоторые авторы утверждают, что облучение первичного очага может способствовать увеличению числа больных с органосохраняющими операциями. Так, F.O. Dicbas
с соавторами (2005), провели анализ лечения 46 больных с остеосаркомой конечностей.
Средний возраст пациентов составил 17 лет. Все больные в период 1987-2002 гг. получали
предоперционную химиолучевую терапию. Лучевая терапия в СОД 35-46 Гр проводилась
между вторым и третьим курсами предоперационной химиотерапии различными сочетаниями доксорубицина, цисплатина, ифосфамида и высоких доз метотрексата. Оперативное пособие выполнялось после третьего курса химиотерапии, при этом, у 44 из 46 больных удалось выполнить органосохраняющие операции, а степень некроза опухоли более
90% отмечена у 87% больных. Лишь у двух пациентов зарегистрирован местный рецидив
21
опухоли. Авторы заключают, что предоперационная лучевая терапия помогает увеличить
шансы на выполнение органосохраняющей операции.
В тоже время, отдельные публикации последних лет, касающиеся эффективности
использования облучения в лечении пациентов с остеосаркомой вызывают удивление.
Так, коллеги из НКЦ онкологии ММЦ МЗ и МП г. Ашхабад (Туркменистан) во главе с
А.А. Аннамухаммедовым (2010), проанализировали смешанную группу состоящую из 122
пациентов с остеосаркомой трубчатых костей верхних и нижних конечностей в возрасте
от 10 лет и старше, леченных в период с 1990 по 2003 гг. В зависимости от методов лечения больные разделены на 2 группы. В первой оказалось 83 (68%) пациента, которые получили дистанционную гамматерапию (в 2 этапа при РОД 2 Гр) на первом этапе 40 Гр и
на втором – 20 Гр (СОД составила 60 Гр), а также 8-9 курсов полихимиотерапии. Во вторую группу включены 39 (32%) больных, которым проведены ампутации конечностей. 5летняя выживаемость больных первой группы составила 38,6%, а второй 7,9% (р<0,05).
Исследователи пришли к выводу, что на начальных стадиях остеосаркомы методом выбора является химиолучевое лечение.
В прошлые годы достаточно широко использовали облучение легких для профилактики и лечения метастазов (Бизер В.А., 1988; Dicbas F.O et al., 2005). Однако, в рандомизированных исследованиях не было выявлено значимого улучшения результатов лечения детей с проведением облучения легких по сравнению с больными, у которых оно не
проводилось. После внедрения в лечение остеосаркомы относительно эффективных схем
полихимиотерапии применение ионизирующего излучения в лечении больных с остеосаркомами костей конечностей было, практически, полностью оставлено.
Химиотерапия в лечении пациентов с остеосаркомой начала применяться в 70-80-е
годы прошлого столетия, и, в настоящее время, является важнейшей частью комплексного
лечения. Она играет основную роль в подавлении роста метастазов и способствует ограничению распространенности первичной опухоли, что дает возможность выполнения ор22
ганосохраняющих операций. До эры химиотерапии, несмотря на радикальное удаление
первичной локализованной опухоли у 80% детей в послеоперационном периоде определялись отдаленные метастазы (Bacci G. et al., 2008; Campanacci M. et al., 1975; Huvos G.,
1991; Wu P.K. et al., 2009).
По сравнению с другими новообразованиями детского возраста, остеосаркому
многие годы относили к лекарственно-резистентным формам опухолей. Существенно изменило прогноз у больных с локализованной опухолью применение адъювантной послеоперационной химиотерапии. Наиболее эффективными оказались доксорубицин в монорежиме, доксорубицин в комбинации с цисплатином (Нong S. et al., 2011; Lewis I.J. et al.,
2007) и метотрексат в высоких дозах (Иванова Н.М. с соавт., 2006; Delepine N. et al., 1996).
Индукционная химиотерапия перешла от однокомпонентных схем к многокомпонентным,
высокотоксичным режимам, включающим все активные препараты в максимальных дозах
(Bacci G. et al., 1993; Ferrari S. et al., 2001).
В отечественной онкологии в конце прошлого столетия под руководством академика H.H. Трапезникова в отделении общей онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
был утвержден первый в России протокол, который включал предоперационную регионарную монохимиотерапию (доксорубицин или цисплатин), удаление опухоли и адъювантную химиотерапию. Результатом внедрения этой программы стало достоверное
увеличение выживаемости по сравнению с историческим контролем. Однако наиболее ярко ее преимущества удалось продемонстрировать лишь в ограниченной группе пациентов,
у которых отмечен выраженный гистологический ответ, и безрецидивная выживаемость
составила более 80%. (Трапезников Н.Н., 1993)
В Германии в середине 80-х годов прошлого столетия одними из первых в мире
применили четырехкомпонентную схему предоперационной химиотерапии (доксорубицин + высокодозный метотрексат + цисплатин + ифосфамид) (Winkler K. et al., 1990,
Widemann B.C. et al., 2009). При таком лечении выраженного некроза опухоли удавалось
23
достичь примерно у 70% больных. По данным итальянских онкологов после индукции
этими четырьмя цитостатиками отмечено 87% выраженных, в том числе 54% полных гистологических ответов, при этом органосохранные операции выполнены у 94% больных, в
то же время 5-летняя выживаемость составила 71% (Bacci G. et al, 1993; 1995; 2000).
В середине 1990-х годов был разработан еще более агрессивный протокол Т-20 (метотрексат в дозе 12–15 г/м2, доксорубицин — 75 мг/м2, цисплатин — 120 мг/м2, высокие
дозы ифосфамида — 18 г/м2), который позволял получить полный некроз опухоли у 74%
больных (Meyers P.A. et al., 1998; Cho Y. et al., 2011). Эффективность подобных схем химиотерапии исследовала кооперированная итальяно - скандинавская группа, но результаты предварительного и итогового анализа оказались значительно ниже ожидаемых. Это
исследование показало, что повышение дозы ифосфамида с 8 г/м2 (протоколы IOR/OS IVV) до 15 г/м2 не усиливает локального ответа и не улучшает выживаемость больных. В
итальянском протоколе IOR/OS/II, за счет сочетания схемы 1-й линии (метотрексат + доксорубицин + цисплатин) с тремя курсами ифосфамида (10 г/м2) с этопозидом (360 мг/м2),
удалось увеличить безрецидивную выживаемость с учетом морфологического ответа на
14% (Bacci G., et al., 2000).
Исследователи отметили, что в зависимости от интенсивности предоперационной
химиотерапии, была получена различная выраженность терапевтического повреждения
опухоли, причем степень патоморфоза достоверно коррелировала с исходом заболевания
(Bielack S.S. et al., 2002; Glasser D.B. et al., 1992). Несмотря на определенные различия в
морфологической оценке реакции опухолевых тканей на воздействие противоопухолевых
лекарственных препаратов, большинство авторов считают, что если в опухоли сохраняются менее 10% жизнеспособной ткани — ответ следует считать «хорошим», а если более
10% — «плохим» (Huvos G., 1991). Было также показано, что увеличение числа больных
с хорошим патоморфологическим ответом ведет к повышению числа пациентов с хорошим прогнозом (Winkler К., et al., 1991; Glasser D.B. et al., 1992). Так, D.B. Glasser с соав24
торами (1992), проанализировав данные о 279 больных остеосаркомой II стадии, убедительно показали влияние степени патоморфоза на 5 и 10-летнюю продолжительность
жизни. При I степени патоморфоза эти сроки наблюдения прожило, соответственно, 62 ±
8% и 54 ± 10% больных, при II-й степени — 71 ± 5% и 66 ± 5%, при III-й степени - 91 ± 4%
и 91 ± 4% и при IV-й степени – 96 ± 4% и 92 ± 5%.
Часть публикаций, касающихся выбора схемы адъювантной химиотерапии свидетельствует, что в тех случаях, когда после операции регистрируется III—IV степень патоморфоза, в послеоперационном периоде химиотерапия продолжается в том же режиме,
что и перед операцией. А в случаях не выраженного патоморфоза опухоли (I—II степень),
больным проводили альтернативные курсы химиотерапии (Bacci G. et al., 2001, Holmstrom
T. et al., 1999). В настоящее время продолжает обсуждаться роль различных химиотерапевтических препаратов для лечения остеосаркомы в частности роль ифосфамида.
M.M.Zalupski с соавторами (2004), Hong S.с соавторами (2011), Smeland S., с соавторами
(2011) в своих исследованиях не получили корреляции между ответом на неоадъювантную химиотерапию, включающую ифосфамид и результатами лечения. И заключили, что
добавление ифосфамида к стандартным схемам цисплатин+доксорубицин или цисплатин+доксорубицин+метотрексат, не улучшает результатов лечения. В тоже время, Chou
A.J. c соавторами (2005) сообщают об улучшении результатов лечения рецидивов
остеосаркомы при использовании в схеме ифосфамида.
В значительном числе публикаций показана эффективность схем химиотерапии,
содержащих высокодозный метотрексат. Результаты лечения достигали 60-70% у пациентов с локализоваыми формами опухолей, но основной проблемой оставалась системная
токсичность метотрексата (Иванова Н.М. с соавт., 2006; Савлаев К.Ф., 2007; Bacci G. et al,
2001; Delepine N. et al, 1996; Winkler К., 1990). В тоже время, ряд исследователей подвергает сомнению роль высокодозного метотрексата в лечении больных с остеосаркомой
25
(Daw N.S. et al., 2011; Тunn P.U. et al., 2007; Van Dalen E.C. et al., 2011; Whelan J.S. et al.,
1998).
В работе Van Dalen E.C. с соавторами (2011) изучены данные Кокрейновской библиотеки, Medline (1966-2011) и EMBASE (1980-2011). Авторы нашли лишь одно рандомизированное исследование, где отмечалась эффективность высокодозного метотрексата, но
в исследовании было очень мало больных (30 детей) и различия между группами оказались статистически не достоверны. Van Dalen E.C. с соавторами (2011) пришли к выводу,
что в настоящее время лечение одним высокодозным метотрексатом является неадекватным, и, для оценки его эффективности необходимы рандомизированные исследования.
К такому же выводу приходит, P.U.Tunn с соавторами (2007), оценивая ретроспективно результаты химиотерапии у больных остеосаркомами - включение метотрексата в
схему содержащую цисплатин с доксорубицином не улучшало результатов лечения.
Такие же препараты, как винкристин, блеомицин, дактиномицин широко используемые в лечении остеосаркомы в 70-80-е гг. прошлого столетия в настоящее время перестали применяться, как малоэффективные (Meyers P.A. et al., 1998).
Примечательно, что европейско-американский протокол EURAMOS-1 предусматривает адъювантную химиотерапию альтернирующими курсами MAP (метотрексат, доксорубицин, цисплатин) и MAP-IE (этопозид - ифосфамид) (Carrle D. et al., 2006; Smeland
et al., 2003). По данным J.K Anninga с соавторами (2011), наиболее эффективным является
режим МАР, по сравнению с 2-х компонентным АР, но статистически достоверных различий в результатах лечения между режимами MAP и MAP-IE получено не было.
До настоящего времени обсуждается вопрос об оптимальной продолжительности
послеоперационной химиотерапии. Многие авторы полагают, что общая длительность лечения должна составлять 6—9 месяцев, принимая во внимание возможные отдаленные
побочные эффекты интенсивной полихимиотерапии (нейротоксичность ифосфамида; отои нейротоксичность цисплатина и кардиотоксичность адриамицина).
26
В зарубежной литературе обсуждаются и результаты использования при остеосаркоме и высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых гематологических клеток, отмечая как хорошие результаты этого метода (Arpaci F. et al., 2005;
Lee J.W. et al., 2008), так и высокую токсичность и низкие отдаленные результаты.
Так, в исследовании J.W Lee с соавторами (2008) с 2000 по 2007гг. в Сеуле (Корея)
лечение проходили 41 пациент с остеосаркомой конечностей. Средний возраст больных
составил 11,5 лет. У 9 (22%) больных были метастазы в легких, у 2 (4,9%) - в кости. Все
пациенты получали химиотерапию препаратами цисплатин, доксорубицин и метотрексат.
5-летняя общая и безрецидивная выживаемость составила 72,6% и 55,9%, соответственно.
Но, при этом, 17 (41,5%) больных имели прогрессию заболевания во время лечения или
рецидив после окончания лечения. Четырем из них проведена высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК и трое остались живы и находятся в полной ремиссии (двое более 2,5
лет).
Итальянские ученые во главе с F.Fagoli (2003) наблюдали 12-летнего ребенка с
остеосаркомой плечевой кости, получавшего комбинированное лечение, сочетающее химиотерапию с оперативным пособием. После завершения лечения отмечен рецидив с
множественным метастатическим поражением легких и костей. Мальчику была выполнена аллогенная трансплантация гемапоэтических стволовых клеток от брата. Лечение ребенок перенес удовлетворительно: острой и хронической РТПХ не отмечалось. На 150 день
зарегистрирован полный донорский химеризм. Больной оставался жив без рецидива в течение 420 дней.
Последнее десятилетие характеризуется определенным прогрессом в лечении генерализованных форм остеосаркомы, прежде всего в тех случаях, когда имеется метастатическое поражение легких. Большинство больных с остеосаркомой, у которых выявляются
отдаленные метастазы в процессе или сразу после окончания специфического лечения,
имеют плохой прогноз. Наиболее низкие результаты лечения были отмечены у больных с
27
первично выявленными метастазами в количестве более 3-5 или с вовлечением в процесс
более одной доли легкого (Mialon V. et al., 2005; Suzuki M. et al, 2006; Daw N.C. et al, 2006;
Chen F. et al, 2009; Wu P.K. et al, 2009).
F.Tronc с соавторами (2008) в исследуемой группе из 52 больных остеосаркомой в
возрасте до 17 лет, леченных с 1985 по 2006 гг., у которых выполнялась торакотомия и
удаление легочных метастазов при однофакторном анализе выяснили, что наиболее важными фактороми прогноза были: выполнение полной резекции очагов (р=0,004), число
метастазов не более двух (р=0,0004), одностороннее поражение легкого (р=0,001) или
длительность ремиссии более 2-х лет до появления метастатического поражения легких
(р=0,003). При многофакторном анализе выяснилось, что только число метастазов коррелировало с исходом заболевания.
За последние 15 лет, использование экономного хирургического лечения метастазов остеосаркомы в лёгкие, позволило значительно увеличить число длительно живущих
больных (Briccoli A. et al., 2005). Удаление легочных метастазов производится с минимальным удалением нормальной легочной ткани, т. е. чаще выполняется клиновидная резекция участков легкого с метастазами (Bacci G., et al., 2006, Chen F., et al., 2009, Suzuki M.
et al., 2006, Letourneau P.A. et al., 2011). R.J.Cerfolio с соавторами (2009) проводили видеоассистированное торакоскопическое удаление метастазов остеосаркомы в легкие. Авторы
анализировали результаты лечения 57 больных. У 21 (37%) пациента хирург обнаружил
метастазы только при бимануальной пальпации пораженного легкого, но они не были выявлены при видеоассистированной операции. Пришли к выводу, что открытая операция
позволяет дополнительно выявить метастатические узлы у 18% больных.
В лечении больных с метастазами остеосаркомы ведутся попытки использования
новых лекарственных препаратов. Так, H. Zhao с соавторами (2010) предложили использование пирарубицина у больных с легочными метастазами остеосаркомы в режимах: пирарубицин+цисплатин и пирарубицин + ифосфамид. Общая выживаемость больных, по28
лучавших пирарубицин составила 31 мес., без прогрессирования заболевания - 13 мес., но
достоверных различий в общей и выживаемости без прогрессирования между схемами не
выявили.
Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в лечении злокачественных новообразований костей у детей, на сегодняшний день остается ряд важных нерешенных
проблем в диагностике и лечении остеосаркомы. Одной из них является определение факторов прогноза при остеосаркоме у детей и подростков и их корреляции с отдаленными
результатами. Исследования, проведенные в нашей стране и за рубежом с использованием
одно- и многофакторного анализа, позволили выявить около 20 прогностических факторов при остеосаркоме, среди них – пол, возраст, гистологический тип опухоли, стадия заболевания, эффект предоперационной химиотерапии и другие (Синюков П.А., 1993;
Briccoli A. et al, 1999; Pochanugool L. et al, 1997; Ferrari S. et al., 2001; Hegyi M. et al, 2011;
Ilic I., 2004).
По мнению большинства авторов, влияние пола пациентов на прогноз при
остеосаркоме не доказано (Синюков П.А., 1993; Briccoli A. et al, 1999; Pochanugool L. et al,
1997; Ferrari S. et al., 2001; Hegyi M. et al, 2011). В то же время, S. Smeland с соавторами
(2003) показывают, что женский пол был важным благоприятным фактором выживаемости пациентов.
Данные о влиянии возраста на исход не менее противоречивы. Известно, что результаты лечения у детей младшего возраста более низкие, чем у пациентов старшей возрастной группы (Пашков Ю.В. с соавт., 1995; Ferrari S. et al., 2001). В то время как,
А. Bricoli с соавторами (1999), выявили, что возраст не влияет на результаты лечения
больных. M. С. Hegyi совторами (2012) и W.S. Song (2011) пришли к выводу, что у больных в возрасте до 14 лет, результаты лечения лучше, чем у детей старше 14 лет (р = 0,008).
C утверждением, что более молодые пациенты имеют лучшие результаты лечения, чем
взрослые согласны ученые из Нидерландов, во главе с M.M. Hagleitner (2011), проанали29
зировавшие смешанную группу из 102 больных, 3-х возрастных групп: младше 14 лет,
15-19 и 20-40 лет. Общая 5-летняя выживаемость в первой группе составила 70,6%, во
второй- 52,5%, а в третьей, лишь 33,3% (р =0,001). Стадия была выше у больных старше
20 лет, но размер опухоли был больше у молодых пациентов и эффект от химиотерапии
лучше тоже отмечался у молодых пациентов.
Ряд исследователей одним из факторов коррелирующих с прогнозом считают длительность анамнеза. Так, G. Bacci с соавторами (2000) отмечают наиболее высокие отдаленные результаты у больных с длительностью анамнеза более года. В противоположность, A.S. Petrilli с соавторами (2006) связывают невысокую 5-летнюю общую и безрецидивную выживаемость бразильских больных с генерализованными формами остеосаркомы (50,1% и 39% соответственно) с длительной симптоматикой до начала лечения.
В небольшом числе, встретившихся нам работ, авторы обращают внимание на связь
локализации опухоли в кости с прогнозом заболевания. Ряд исследователей отмечает
худший прогноз при локализации опухоли в бедренной кости по сравнению с плечевой и
малоберцовой (Пашков Ю.В. с соавт., 1995; Трапезников Н.Н. с соавт., 1998; Bacci G. et
al., 2001; Baldini N.С. et al., 1998). Неблагоприятной в плане прогноза является также
проксимальная локализация опухоли в кости. В то же время, отмечено, что локализация
опухоли и прогноз заболевания не имеют взаимосвязи (Петросян А.С., 2003; Синюков
П.А. с соавт., 1993; Bacci G. et al., 2001; Baldini N. et al., 1998; Briccoli A. et al., 1999). C.B.
Kong с соавторами (2009) при сравнении результатов у 34 больных с диафизарной локализацией остеосаркомы в кости и у 68 с поражением метадиафизов, выбранных из 366 пациентов, имеющих с одинаковый возраст и объемом опухоли, отличий в 5-ти летней безрецидивной выживаемости не выявили.
Одним из факторов прогноза может служить протяженность опухоли по длиннику
кости в наибольшем измерении (Kaste S.C. et al., 2004). Однако, саму протяженность новообразования исследователи оценивают различно, так, P.Bieling с соавторами (1996), K.
30
Okada с соавторами (2003) и S.Bielack с соавторами (2002) считают пороговым значением
уровень 10 см. В исследовании R.Z. Bispo c cоавторами (2009) показали, что опухоль
размером более 15 см является прогностически не благоприятной. J.A .Lowrence. с соавторами (1993) таким пороговым значением считают 20 сантиметров и более.
Некоторые исследователи считают одним из наиболее значимых факторов прогноза - объём опухоли. В ряде публикаций значения объема опухоли колебались от 100 до
200 см3 (Ferrari S. et al., 2001; Bispo R.S. et al., 2009; Bacci G. et al., 2006; Smeland S. et al.,
2003). Корейские учёные во главе с I.Munajat, в 2008 году, оценили корреляцию объема
опухоли с наличием легочных метастазов. У 70 больных с верифицированной остеосаркомой конечностей, у которых было выполнено МРТ и КТ менее, чем за 1 месяц до начала
лечения оценивался объем опухоли и наличие легочных метастазов. 33 (47%) пациента
были с генерализованной формой заболевания. У 69% пациентов с метастазами в легкие
объем опухоли оказался более 371 см3 и, лишь, у 34% зафиксирован меньший объем. Авторы пришли к выводу, при бо́льших объемах первичной опухоли, чаще встречается метастатическое поражение легких и оба этих фактора предопределяют плохой прогноз
(р=0,048).
Благоприятный прогноз при небольших размерах опухоли показан в исследованиях
S.Ferrary с соавторами (2001) и P.U. Tunn с соавторами (2007). При многофакторном анализе, проведенном в 2001 году S. Ferrari с соавторами, достоверно вляющими на прогноз
больных остеосаркомой оказалсь: объем опухоли более 150 см3 и возраст старше 12 лет. А
при многофакторном анализе, проведенном в 2006 году G. Bacci c соавторами, в однородной группе из 789 пациентов, леченных в одном учреждении (Ортопедический Институт
Ризолли, Италия), выявлены следующие наиболее значимые прогностические факторы:
возраст менее 14 лет, высокий уровень щелочной фосфатазы с сыворотке крови, объем
опухоли более 200 см3, наличие опухоли в краях резекции, «плохой» гистологический ответ на предоперационную химиотерапию, наличие отдаленных метастазов в легкие.
31
В протоколе COSS-96, кроме гистологического ответа, учитывался исходный объем опухоли. При этом, риск считался высоким при некрозе опухоли менее 90% и объеме
ее более 150 см3. К группе стандартного риска относились опухоли с объемом более 150
см3, но с выраженным гистологическим ответом, или с объемом до 150 см3 и с некрозом
менее 90%. При объеме до 150 см3 и выраженном гистологическом ответе, риск расценивался, как минимальный. В модели К. Rehan с соавторами (1993) объем опухоли был на
первом месте по корреляции с исходом заболевания, а гистологический ответ - на втором.
По данным литературы одним из факторовпрогноза является оценка морфологических изменений остеосаркомы после неоадъювантного лечения. Так, D.B. Glasser с соавторами (1992), проведя однофакторный анализ данных о 279 больных с остеосаркомой II
стадии выявили, что прогностическими факторами, статистически значимо влияющими на
продолжительность жизни, являются локализация первичной опухоли, местное распространение и степень патоморфоза, развивающегося после неоадъювантной системной химиотерапии. Дальнейший многофакторный анализ показал, что исход заболевания зависит только от локализации опухоли и степени патоморфоза. Патоморфоз опухоли, как
один из наиболее важных факторов прогноза выделяют и другие исследователи (Hudson
M. et al.,1990; Huvos А.G., 1993; Davis A. et al., 1994; Bielack S. et al., 2002; Okada K. et al.,
2003). Число неблагоприятных исходов лечения было почти в 5 раз выше, в тех случаях,
когда большая часть опухолевой ткани у больных после химиотерапии оставалась жизнеспособной, по сравнению с имеющими полную регрессию опухоли.
В тоже время, J. A. Lawrence с соавторами (1993) отмечают, что точность прогнозирования исхода заболевания с помощью патоморфоза составила лишь 66%. По мнению
P.A. Meyers с соавторами (1998) риск неблагоприятного исхода может быть оценен точнее, если в качестве критерия эффективности использовать полный некроз опухоли. Х.Li
с соавторами (2011) исследовали связь некроза опухоли с бессобытийной и общей выживаемостью пациентов с остеосаркомой. На ретроспективном материале, изучили некроз
32
опухоли у 40 больных с IIB стадией остеосаркомы, леченных с 1999 по 2008гг. Средняя
длительность наблюдения составила 85,9 мес. Двое больных имели только местные рецидивы, 5-местный рецидив и метастазы, 14 - только метастазы. 24 больных живы, а 16
умерли. Общая выживаемость составила 65,9%, а безрецидивная – 47,8%. Данные о
некрозе опухоли после неоадъювантной химиотерапии, составляющая 90% и более коррелировали с показателями выживаемости.
По данным S. Bielack с соавторами (2002) независимыми факторами прогноза были
радикальность удаления опухоли, степень некроза, стадия, локализация опухоли и ее объем. В работе S.Sluga с соавторами (1999) факторам прогноза были объем, стадия и гистологический ответ. В протоколах IOR на прогноз влияли только исходный уровень ЩФ и
некроз опухоли (Bacci G. et al., 2001).
Суммируя данные отечественной и зарубежной литературы можно сделать вывод,
что большинство онкологов считает наиболее важным прогностическим фактором наличие или отсутствие метастатического поражения (Bielack S. et al., 2002; Hudson M. et al.,
1990; Marina N. et al. 2004; Meyers P.A. et al., 1998; Pakos E. et al., 2009; Stokkel M.P. et al.,
2002). Особенно плохой прогноз у больных с выявленными первично метастазами в легких, в количестве от 2 и более (Wu P.K. et al., 2009; Chen F. et al., 2009; Tronc F. et al.,
2008), а также вовлечением более одной доли легкого и размером метастатического очага
более 5 мм в диаметре (Mialon V. et al., 2005). Пациенты, имеющие единичные резектабельные метастатические очаги могут иметь высокие показатели выживаемости до 30 и
даже 50% (Bacci G. et al., 1995; Kager L. et al., 2010; Tsuchiya H. et al., 2002). Больные с неоперабельными легочными метастазами, химиорезистентной опухолью, множественным
поражением костей имеют худший прогноз, независимо от проводимого лечения (Ferguson Р.С. et al., 2010; Bacci G. et al., 1995; Meyers P.A. et al., 1998). Улучшению результатов
у больных с генерализованными формами остеосаркомы может способствовать ранее вы-
33
явление метастазов, комбинированное лечение, стремление к полной резекции очагов (Suzuki M. et al., 2006).
Среди различных факторов прогноза одним из наиболее важных, наряду с гистологическим ответом и наличием отдаленных метастазов, ряд онкологов считают низкую
эффективность предоперационной химиотерапии, выражающуюся в увеличении размеров
опухоли в ответ на проведение неоадъювантной химиотерапии. Онкологам удалось показать, что данный фактор повышает риск развития местного рецидива и коррелирует с низкой выживаемостью больных (Moon S.H. et al., 2005; Kim M.S. et al., 2008; Kim M.S.,
2009; Song W.S. et al., 2011). Так, M.S. Kim с соавторами (2009) оценили изменение объема опухоли после проведения адъювантной химиотерапии и определили его влияние на
результат. Зарегистрировали 127 больных со IIВ ст. остеосаркомы, у которых ретроспективно отмечено увеличение на 15% изменений объема опухоли после химиотерапии.
Многофакторный анализ показал, что стадия IIВ (р=0,006) и увеличение объема опухоли
после предоперационной химиотерапии (р=0,001) независимо друг от друга ухудшают
выживаемость, а плохой гистологический ответ теряет прогностическую значимость
(р=0,34).
Среди отечественных и зарубежных исследователей нет единого мнения о существовании зависимости между морфологическим вариантом опухоли и исходом заболевания (Синюков П.А. с соавт., 1993; Трапезников Н.Н. с соавт., 1998; Hegyi M. et al., 2012).
Некоторые авторы сообщают о более высокой выживаемости при фибробластических и
телеангиэктатических остеосаркомах, вероятно, связанной с более высокой чувствительностью к цитостатикам (Ferrari S. et al., 2001). Другие указывают на более благоприятный
хондробластический гистологический тип опухоли по сравнению с остеобластическим
(Hudson М.С. et al., 1990). G. Bacci с соавторами (2003) изучали корреляцию подтипа
остеосаркомы и гистологического ответа у 1058 больных (у 911 больных имелись локализованные формы и у 147 резектабельные легочные метастазы). Ответ на предоперацион34
ную химиотерапию у 59% больных был хорошим (более 90% некрозов) и – у 41% пациентов «плохой». Частота «хороших» гистологических ответов была статистистически достоверно выше (р=0,0001) у больных с фибробластическим типом (83%) и телеангиэктатическим (80%) и достоверно ниже при хондробластическим (43%). Прогноз также достоверно коррелировал с гистологическим подтипом, 5-летняя общая выживаемость была достоверно выше (р=0,0001) при фибробластическом типе - 83% и телеангиэктатическом
типе - 75%, чем при остеобластическом - 62% и хондробластическом - 60%. При всех подтипах, кроме хондробластического 5-летняя общая выживаемость была выше (р=0,0001)
при «хороших» ответах (р=0,0001) - 68%, чем при «плохими» - 52%.
Некоторые исследователи одним из важных факторов прогноза считают размер и
форму ядер опухолевых клеток при световой микроскопии биоптатов. При углубленном
анализе C.E. de Andrea c соавторами (2011) получили лучшие результаты лечения у больных с крупными (более 42,5 милимикрона) и круглыми ядрами, чем у больных с более
мелкими и полиморфными (р=0,05).
Интересом некоторых исследователей является плоидность клеток при различных
опухолях. Азербайджанские учёные во главе с Х.К. Мурадовым (2010) с помощью проточно-цитометрического исследования выяснили, что остеосаркома характеризуется высокой плоидностью и генетической гетерогенностью клеточной популяции, что является
признаком ее злокачественности. По мнению авторов, при данной патологии происходят
изменения уровня плоидности клеток и структуры клеточной популяции с превращением
низкоплоидной и гомогенной популяции в высокоплоидную, гетерогенную и анеуплоидную.
F.K. Niggli с соавторами (1994) ретроспективно изучили 128 случаев сарком из них:
рабдомиосаркомы составили - 81, саркомы Юинга - 18, а 29 - другие опухоли. Исследовались клинические, гистологические и проточно-цитофотометрические параметры этих
опухолей. Анеуплоидными были 65% случаев рабдомиосарком, при саркоме Юинга - 23%
35
и 31% при других саркомах. 5- летняя общая выживаемость для всех мягкотканых сарком
составила 63,4%, для рабдомиосарком - 69,4% . Исследователи пришли к выводу, что плоидность является важным новым индикатором прогноза при рабдомиосаркоме. Зарубежных работ, касающихся исследования плоидности клеток остеосаркомы и корреляции её
величины с прогнозом, нам встретилось крайне мало. K.С.Kusuzaki соавторами (1999),
изучали плоидность ДНК по материалам биопсии кости у 48 пациентов, получивших комбинированное лечение по поводу локализованной формы остеосаркомы. 12 опухолей имело диплоидный набор, 18- недиплоидный, 15- анеуплоидный и 3 – эуплоидный (полиплоидный), соответственно. Было выяснено, что недиплоидные опухоли более чувствительны
к химиотерапии, чем диплоидные. 9-летняя бессобытийная выживаемость составила
63,5% у недиплоидных и 13% у форм диплоидным набором, различия были статистически
достоверны (р =0,0278). Эта же группа авторов исследовала изменение плоидности ДНК
после предоперационной химиотерапии у 30 больных с локализованной формой остеосаркомы. Все пациенты получали химиотерапию (сочетанием доксорубицина, цисплатина,
метотрексата) и оперативное лечение. В ходе данного исследования ученые пришли к выводу, что 12 диплоидных опухолей не изменили свою плоидность, а 9 недиплоидных вариантов изменили свой характер с исчезновением анеуплоидных клеток после химиотерапии. 9 больных с измененной плоидностью после химиотерапии имели лучший гистологический ответ и лучший прогноз, чем больные с неизмененными и особенно диплоидными опухолями (р= 0,0138). Таким образом, уменьшение количества анеуплоидных клеток после химиотерапии тесно коррелирует с хорошим прогнозом у половины больных с
анеуплоидными остеосаркомами. Также показали, что анеуплоидные клетки более чувствительны к химиотерапии, чем диплоидные. К сожалению, в отечественной литературе
работ, касающихся изучения корреляции плоидности опухолевых клеток с исходом заболевания при остеосаркомах, нам не встретилось.
36
Наряду с вышеперичисленными факторами прогноза, ведутся работы по поиску
других признаков коррелирующих с исходом заболевания. В одноцентровом исследовании Funovics P.T. с соавторами (2011) с участием 79 больных остеосаркомой был оценен
средний дооперационный уровень С - реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови. Умершие больные имели более высокий уровень СРБ - 1.09-2.02 mg/dl. Выяснено, что уровень
СРБ достоверно коррелировал с выживаемостью и гистологическим подтипом опухоли,
но не коррелировал с полом, возрастом, ответом на предоперационную химиотерапию,
размером опухоли или наличием метастазов. Так, больные с уровнем СРБ более 1 mg/dl
имели более низкую выживаемость – 36,7%, чем с нормальным уровнем СРБ – 73.8%
(р=0,02).
Предварительные исследования С.Zeng с соавторами (2011) показали, что экспрессия простатспецифического мембранного антигена (PSMA) может быть использована,
как независимый прогностический маркер при остеосаркоме.
Несмотря на успехи, достигнутые в лечении больных с остеосаркомой в последние
20-25 лет, продолжаются исследования по изучению эффективности новых лекарственных
препаратов и методик лечения. Так, исследуются некоторые остеотропные изотопы, такие
как самарий (Sm-153), применение которого может позволить подвести большие дозы радиоактивного излучения к опухоли (Anderson P.M. et al., 2002). Развивается аденовирусная
генотерапия, использующая промоторы, которые выполняют экспрессию остеокальцина,
управляя геном апоптоза (тимидинкиназа) (Ko S.C. et al., 1996).
Как видно из обзора литературы, в диагностике, лечении и прогнозировании течения остеосарком у детей существует еще немало нерешенных проблем. Ряд, из которых
мы попытались раскрыть в даной работе.
37
ГЛАВА II.
Материалы и методы.
Сведения о больных, методах диагностики, лечения и их результатах получены из
стационарных историй болезни, амбулаторных поликлинических карт и данных ракового
регистра ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.
1. Общая характеристика больных остеосаркомой.
В исследование включены данные о 146 пациентах в возрасте от 5 до 17 лет, страдающих остеосаркомой и леченных в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ в период с июня 1980 по декабрь 2010 года. Средний возраст пациентов составил 12,5 лет. Мальчиков было 83 (56,9%), девочек - 63 (43,1%). Соотношение по полу составило М: Ж = 1,3:1. При этом, соотношение (М:Ж) в младшей возрастной группе (от 5
до 10 лет) составило 1,4:1, а в старшей (от 11 до 17 лет) – 1,3:1. Преобладание лиц мужского пола среди больных остеосаркомой отмечают и другие исследователи (Синюков
П.А., 1993; Давыдов М.И. с соавт., 2007; Lanzkowsky P. et al., 2000; Ottaviani G. et al., 2009;
Pan K.L. et al., 2010). В табл. 1 представлено распределение больных с остеосаркомой по
полу и возрасту.
Таблица 1.
Распределение больных с остеосаркомой по возрасту и полу.
Возраст (годы)
От 5 до 7
От 8 до 10
От 11 до 13
От 14 до 17
Всего
Пол
Всего
мальчики
девочки
3
15
28
37
83
5
8
21
29
63
38
Абс. число
больных
8
23
49
66
146
%
5,5
15,7
33,5
45,3
100
Как видно из табл. 1, наибольшее число больных находилось в возрастном интервале от 14 до 17 лет (45,3%).Частота заболевания детей дошкольного возраста (от 5 до 7 лет)
была наиболее низкой и составила лишь 5,5%. Среди наблюдаемых нами пациентов, самым младшим был ребёнок в возрасте 5 лет 4 месяцев. Данные литературы также указывают, что пик заболеваемости остеосаркомой приходится на второе десятилетие жизни
(Петросян А.С. с соавт., 2003; Albert B. et al., 2009; Bacci J. et al., 2006; Bielack S.S. et al.,
2002; Picci P., 2007; Bispo R.Z. et al., 2009).
1.1 Характеристика локализации первичного очага опухоли у детей и подростков с
остеосаркомой.
Остеогенная саркома может возникнуть в любой кости скелета, однако чаще всего
она поражает длинные трубчатые кости конечностей. Типичной локализацией в длинных
трубчатых костях является дистальный метафиз бедренной и проксимальный метафиз
большеберцовой кости, составляющие коленный сустав. Первое место по частоте занимает бедренная кость, на долю которой приходится более половины всех остеосарком (Пашков Ю.В. с соавт., 1995; Трапезников Н.Н. c соавт., 1998; Bacci G.et al., 2001; Sakamoto A.
et al., 2008). На рис.1 представлена локализация первичного опухолевого очага в костях у
146 детей с остеосаркомой.
В нашем исследовании опухоль локализовалась в бедренной кости - у 79 (54,1%)
больных, в большеберцовой – у 38 (26%). Значительно реже была поражена малоберцовая
кость – лишь у 5 (3,4%) детей. Кости верхних конечностей поражались реже, а опухоль
преимущественно локализовалась в проксимальном отделе плечевой кости в 14 (9,6%)
наблюдениях и в лучевой - в 2 (1,4%) случаях. Остеосаркома редко поражает плоские кости. По данным F. Duffaud с соавторами (2000) и V. Minard-Colin с соавторами (2004) частота их поражения составляет от 5 до 15 %. Среди наших пациентов, лишь у 7 (4,8%) отмечена подобная локализация опухоли, при этом, у 4 (2,7%) детей отмечено поражение
39
ребра, у 2 (1,4%) подвздошной кости и у одного больного (1,4%) имела место опухоль теменной кости.
Теменная кость 1 (0,7%)
Плечевая кость 14 (9,6%)
Ребро 4 (2,7%)
Лучевая кость 2 (1,4%)
Подвздошная кость 2 (1,4%)
Бедренная кость 79 (54,1%)
Большеберцовая кость 38(26%)
Малоберцовая кость 5 (3,4%)
Кости стопы 1 (0,7%)
Рисунок 1.Распределение очагов поражения в костях скелета у 146 детей с остеосаркомой.
В таблице 2 представлено распределение больных с остеосаркомой в зависимости от
стадии заболевания и локализации процесса. Как видно из табл.2, дистальная локализация
процесса имела место у 46 детей, проксимальная – у 93 и центральная только – у 7 пациентов. Генерализованные формы опухоли (IIIA-IIIB стадий) отмечены у 27,4% больных,
локализованные у 72,6%. При этом, наиболее часто генерализованные формы были у детей с проксимальной локализацией процесса - в 21,9% случаев, в то время, как у детей с
дистальной локализацией они отмечались только в 3,5% наблюдений.
40
Таблица 2.
Распределение больных с остеосаркомой в зависимости от стадии заболевания и локализации опухоли.
Локализация опухоли
Абс. число
больных (%)
Локализованная
форма (IA-IIB ст.)
Абс. число больных (%)
Генерализованная
форма (IIIA-IIIB ст.)
Абс. число больных (%)
Дистальная
46 (31,5%)
41 (28%)
5 (3,5%)
в т.ч. б\берцовая кость,
м\берцовая кость,
лучевая кость,
кости стопы
38 (26%)
5 (3,4%)
2 (1,4%)
1 (0,7%)
34 (23,3%)
5 (3,4%)
1 (0,7%)
1 (0,7%)
4 (2,7%)
1 (0,7%)
-
Проксимальная
93 (63,7%)
61 (41,8%)
32 (21,9%)
в т.ч. бедренная кость,
плечевая кость
79 (54,1%)
14 (9,6%)
51 (34,9%)
10 (6,8%)
28 (19,2%)
4 (2,8%)
Центральная
7 (4,8%)
4 (2,7%)
3 (2,1%)
в т.ч. ребро,
подвздошная кость,
теменная кость
4 (2,7%)
2 (1,4%)
1 (0,7%)
2 (1,4%)
1 (0,7%)
1 (0,7%)
2 (1,4%)
1 (0,7%)
-
Итого
146 (100%)
106 (72,6%)
40 (27,4%)
1.2 Характеристика методов обследования пациентов до начала специфического лечения.
Все 146 пациентов до начала специфического лечения с целью установления степени распространения опухолевого процесса были подвергнуты тщательному клиническому и инструментальному обследованию в условиях стационара. Первичное обследование больных включало: сбор анамнеза, осмотр пациента с измерением роста и веса, а также измерение окружности пораженной и здоровой конечности в разных точках. В стандартное лабораторное обследование входили: анализы крови и мочи, коагулограмма, проба Реберга. Инструментальная диагностика включала в себя электрокардиографию (ЭКГ),
(а у больных, леченных после 1999 года с помощью УЗИ определялась фракция выброса
41
левого желудочка сердца - ФВЛЖ), рентгенографию грудной клетки в 2-х проекциях. С
1996 года у всех детей проводилась компьютерная томография (КТ) грудной клетки,
брюшной полости и пораженной области, а также ультразвуковое исследование брюшной
полости и мягких тканей пораженной области. С 2002 года у 56 пациентов рентгенологическое исследование первичного очага дополнено магнитно-резонансной томографией
(МРТ) с контрастированием (магневист, ультравист). У 74 пациентов, преимущественно,
детей, леченных после 1990 г., с целью определения распространенности процесса, выполнена сцинтиграфия костей.
До начала лечения диагноз морфологически верифицирован у всех больных: гистологически – у 35, цитологически – у 16, цито- и гистологически – у 95 пациентов. Материал для гистологического исследования получен путем эксцизионной биопсии у 33 (27%)
детей, у остальных с помощью трепанобиопсии. Все цитологические и гистологические
исследования выполнялись в лабораториях НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова.
Из 146 обследованных больных с остеосаркомой, 24 пациента исключены из анализа
результатов лечения, так как родители 13 больных отказались от лечения и дальнейшая их
судьба не известна; 9 пациентов после обследования, а в ряде случаев и начала терапии
были переведены (1992-1994гг.) для продолжения лечения в ГБ № 31 г.Санкт-Петербурга;
двое детей, выживших более 5 лет после окончания лечения, получали лекарственную терапию в других детских онкологических стационарах России, а в нашем отделении им
выполнены только органосохраняющие операции (эндопротезирование). Таким образом,
анализ результатов лечения и оценка роли различных факторов прогноза на исход заболевания проведен у 122 детей и подростков с остеосаркомой.
42
2. Характеристика больных (n=122) в зависимости от стадии и методов лечения.
Для определения стадии опухолевого процесса у большинства больных использовалась хирургическая классификация опухолей опорно-двигательного аппарата, разработанная в начале 80-х годов прошлого века американским исследователем W.F. Enneking
(1980). Впоследствии она была одобрена американским и европейским обществами по
изучению костно-мышечных опухолей в качестве рабочей классификации. При стадировании опухолей костей по Enneking учитываются следующие критерии: G - степень гистологической дифференцировки (злокачественности), Т- местная распространенность первичной опухоли, М - наличие метастазов.
Степень гистологической дифференцировки опухоли (G) у больных III группы была
оценена с независимым морфологом. У 81,6% больных отмечена высокая степень злокачественности опухоли (G3-4).
За анализируемый 30 - летний временной интервал методы лечения детей с
остеосаркомой существенно изменялись. В связи с этим все 122 пациента разделены на 3
группы в зависимости от используемых лечебных воздействий. Распределение по группам
представлено в табл.3.
Таблица 3.
Характеристика больных остеосаркомой (n=122) в зависимости от лечебной группы.
Группа
Абс. число
больных (%)
Ср. возраст
в годах
Соотношение
по полу
М: Ж
3:1
1,9:1
1,1:1
Локализованная
форма
(IA-IIB ст.)
Абс. число
больных (%)
6 (75%)
10 (34,5%)
68 (80%)
Генерализованная
форма
(III A,B ст.)
Абс. число
больных (%)
2 (25%)
19 (65,5%)
17 (20%)
I
II
III
в том числе
8 (6,5%)
29 (23,8%)
85 (69,7%)
11,8
11,4
12,9
III a
III б
III в
45 (52,9%)
23 (27%)
17 (20,1%)
13,4
12,0
13,0
1,2:1
1,2:1
1,8:1
36 (80%)
17 (73,9%)
15 (88,2%)
9 (20%)
6 (26,1%)
2 (11,8%)
43
В первую группу (I гр.) включены 8 (6,5%) пациентов, леченных в 1980-1988 гг., у
которых калечащее оперативное пособие в объеме ампутации и экзартикуляции конечности проводилось после курса предоперационной лучевой терапии на область опухоли в
суммарной очаговой дозе (СОД) от 20 до 66 Гр (ср.37,8 Гр). Лекарственную терапию цитостатиками больные этой группы не получали.
Во вторую группу (II гр.) вошли 29 (23,8%) детей, леченных в 1980-1992 гг. Все пациенты этой группы получали только консервативную терапию, в связи с тем, что родители 10 больных, имевших локализованные формы опухоли, отказались от выполнения
калечащей операции, а 19 больным с генерализованным процессом оперативное лечение
не предлагалось. Из 29 пациентов этой группы, только цикловая полихимиотерапия проведена у 14 (48,3%) больных, лекарственная терапия в сочетании с облучением первичного очага – у 10 (34,5%), только лучевая терапия на область опухоли – у 5 (17,2%) детей.
СОД облучения колебалась от 46 до 75 Гр (ср. 50,3Гр). Из 24 больных, получавших лекарственную терапию, у 12 (50%) детей использована оригинальная схема COMBAP, содержащая низкие дозы метотрексата и антрациклины (рис.2). Пациенты получили от 1 до 5
курсов, в среднем 3, препаратами: винкристин- 1,5 мг/м2, в\в струйно в 1 и 8 дни, циклофосфан – 600 мг/м2 в\в струйно, в 1 и 8 дни; метотрексат – 20 мг/м2, в\в струйно, в 1 и 8
дни; блеомицин – 15 мг/м2, в\в струйно, во 2, 4, 9 и 12 дни; адриабластин – 40 мг/м2, в\в
капельно, в 5 и 12 дни. Интервалы между курсами составляли 3 недели.
Препарат, дозы
Дни
1
2
3
4
5
6
7
8
ВК-1,5 мг/м2
+
+
ЦКФ - 600мг/м2
+
+
МТХ - 20мг/м2
+
+
БЛЕО. -15мг/м2
+
+
9
+
АДБ.- 40мг/м2
10
11
+
+
Рисунок 2. Схема полихимиотерапии «COMBAP», используемая у больных II группы.
44
12
+
У 7 (24,1%) больных из 29 использована двухкомпонентная схема протокола EORTC
80931, сочетающая доксорубицин в дозе 25 мг/м2 в\в капельно, в течение 4 часов, с
цисплатином в дозе 100 мг/м2 , в\в капельно, за 6 часов (рис.3). Проведено от 1 до 7 курсов
(в среднем-3). Интервалы между циклами составляли 3 недели.
Препарат, дозы
Дни
1
Цисплатин-100 мг/м2
+
Доксорубицин- 25 мг/м2
+
2
3
+
+
Рисунок 3. Схема полихимиотерапии протокола EORTIC 80931.
Остальные 5 из 29 детей получали 6-компонентную схему химиотерапии (рис.4)
включавшую: винкристин - 1,5 мг/м2 , в\в струйно, в 1 день 1, 2, 3, 4 и 5 недели; циклофосфан - 600 мг/м2 , в\в струйно, в 1 день 1 недели и 1-3 дни 4 недели; доксорубицин 20 мг/м2, в\в капельно, в 1-3 день 1 и 7 недели; метотрексат –12 мг/м2 , в\в струйно, в 1-3
дни 1 и 7 недели; дактиномицин - 15 мкг/м2, в\в струйно, в 1-3 дни 4 недели; блеомицин –
10 мг/м2, в\в струйно, в 1-3 дни 4 недели. Интервалы между циклами составляли 21 день.
Препарат, дозы
Недели
1
2
3
4
5
ВК-1,5мг/м2
+
+
+
+
+
ЦКФ-600мг/м2
+
АДБ.-20мг/м2
+++
+++
МТХ-12мг/м2
+++
+++
+++
АМД-15мкг/м2
+++
БЛЕО.-15мг/м2
+++
6
7
+
Рисунок 4. Схема 6-компонентной полихимиотерапии, используемой в терапии больных II
группы.
45
Лучевая терапия у больных I и II групп (8 и 15 пациентов соответственно) проводилась в тормозном режиме на радиотерапевтических аппаратах «РОКУС» (1,25 Mev),
«ЛУЭ-25» или ЛУЭВ 15M-I (15 Mev). При этом, у 5 детей в режиме стандартного фракционирования разовой очаговой дозой (РОД) 1,5-1,8 Гр 5 раз в неделю до СОД 70-75Гр, а
у остальных 8 больных проводилась концентрированная лучевая терапия укрупненными
фракциями по 4-5 Гр в течение 4 дней до СОД 16-20 Гр, далее через 48-72 часа ребенку
выполнялось калечащее оперативное пособие.
В третью группу (III гр.) включены 85 (69,7%) больных, получавших лечение в
1989-2010 гг. У этих пациентов использован современный принцип лечения пациентов с
остеосаркомой, сочетающий предоперационную полихимиотерапию, оперативное пособие и адъювантную полихимиотерапию. В зависимости от использованных схем лекарственной терапии больные в этой группе разделены на 3 подгруппы - IIIa, IIIб и IIIв
(табл.3).
Наибольшую по числу пациентов подгруппу – IIIa, составили 45 (52,9%) детей, у
которых лечение проведено по плану протокола EORTC 80931 (рис.5).
Цикл
Доксорубицин -25мг/м2
Цисплатин - 100мг/м2
1
2
3
+++
+++
+++
+
+
+
О
П
Е
Р
4
5
6
+++
+++
+++
+
+
+
10
13
16
А
Ц
И
Недели
0
3
6
Я
Рисунок 5. Лечебный план протокола EORTC 80931.
Схема предоперационной полихимиотерапии содержала цисплатин (100мг\м2 в\в
капельно, в 1-й день курса) и доксорубицин (25мг\м2 в\в капельно, в 1-3 дни). Интервалы
между курсами составляли 21 день. Число курсов неоадъювантной химиотерапии колеба46
лось от 3 до 5 (в ср. - 4). У 28 (62,3%) больных этой группы выполнены органосохраняющие операции, у 17 (37,7%) калечащие – ампутации и экзартикуляции конечностей.
Адъювантная полихимиотерапия (до общего числа курсов равного 6), проводилась
у всех 45 пациентов, при этом, выбор схемы осуществлялся с учётом данных эффективности предоперационного лечения, оцененного клинически и морфологически. При низкой
эффективности, (I-II cтепень морфологической регрессии опухоли по Huvos’у), применялись схемы полихимиотерапии, содержащие высокодозный метотрексат (8-12г/м2), ифосфамид (3г/м2) и этопозид (150мг/м2). В третьей линии химиотерапии использовались гемцитабин - 675 мг/м2 , в\в капельно 1 и 8 день и доцетаксел -75-100мг/м2, в\в капельно в 8
день.
В подгруппе IIIб объеденены 23 (27%) пациента, в лечении которых использовались
схема COMBAP – у 15 (65,2%) (рис.2) и схема протокола PECOSS - у 8 (34,8%) детей.
Схема протокола PECOSS содержала: адриабластин - 90 мг/м2, в\в капельно, в 1, 9, 12 и 20
недели; цисплатин - 120 мг/м2, в\в капельно, в 3, 6, 14, 17, 22 и 25 недели; ифосфамид 3г/м2, в 1 и 2 дни, в\в капельно, в 3, 6, 14,17, 22 и 25 недели (рис.6).
Препарат, дозы
Недели
1
АДБ - 90 мг/м2 (48 часов)
3
6
9
+
+
Цисплатин- 120 мг/м2
+
+
Ифосфамид- 3г/м2
++
++
о
п
е
р
а
ц
и
я
12
14
17
+
20
22
25
+
+
+
+
+
++
++
++
++
Рисунок 6. Схема полихимиотерапии протокола PECOSS.
Из 17 (20,1%) больных, включенных в подгруппу IIIв, у 14 детей химиотерапия проводилась по схеме MEV, содержащей низкодозный метотрексат - 20мг/м2, в/в в 4 день;
циклофосфан – 800мг/м2, в/в в 1 день; винкристин - 2мг/м2 , в/в в 3 день. Число таких кур47
сов в среднем составило 4, а интервалы между ними были 2 недели. Трое детей получали
монохимиотерапию доксорубицином в дозе 10 - 20 мг/м2 в/в, 1 раз в течение 3-5 недель.
Как указано выше, органосохраняющие оперативные пособия выполнены у 28 детей
IIIa подгруппы. При этом, у 17 (60,7%) из 28 детей выполнено эндопротезирование коленного сустава (до 2004 г. использовались отечественные протезы фирмы «Феникс», в последующие годы – индивидуальные, в том числе, «растущие» протезы фирмы «W.Link»).
Следует отметить, что данные оперативные вмешательства начали выполняться с 1999
года в содружестве с хирургами НИИ травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена и
Санкт-Петербургской Педиатрической медицинской Академии. При эндопротезировании
использовались «нерастущие» протезы отечественной фирмы «Феникс», качество которых было в то время невысоким. С 2004 года органосохраняющие операции выполняются
бригадой, включающей не только онколога, но и ортопеда-травматолога, а также сосудистого микрохирурга. При эндопротезировании использовались индивидуальные, в том
числе «растущие» протезы фирмы «W.Link». На преимущества выполнения органосохраняющих операций у детей специализированной бригадой хирургов указывает и K.Weber c
соавторами (2008).
Из 28 больных с органосохраняющими оперативными пособиями IIIа подгруппы
микрохирургическая аутотрансплантация сегмента малоберцовой кости проведена у двух
пациентов после резекции пораженного участка лучевой кости и у двух детей после резекции 2/3 плечевой кости (табл.4). У одного ребенка проведено однокомпонентное эндопротезирование плечевого сустава. В одном случае выполнен блокированный интрамедуллярный остеосинтез большеберцовой кости с последующей отсроченной пластикой
малоберцовым аутотрансплантатом на сосудистой ножке. У одного пациента выполнена
расширенная блок-резекция теменных костей с одноэтапной аллокраниопластикой. Резекция патологического очага без замещения дефекта проведена у одного пациента с пора-
48
жением проксимальной трети плечевой кости. У одного ребенка выполнена субтотальная
резекция малоберцовой кости и у двух детей - широкая резекция ребер.
Таблица 4.
Виды органосохраняющих операций у детей IIIа подгруппы (n=28)
Название органосохраняющей операции
Абс. число
больных (%)
Эндопротезирование коленного сустава
17 (60,7%)
плечевого сустава
1 (3,6%)
Резекция кости с аутопластикой на сосудистой ножке
3 (10,7%)
Резекция кости (ребра, м\берцовой кости, теменных костей)
6 (21,4%)
Блокированный интрамедуллярный остеосинтез с отсроченной ауто-
1 (3,6%)
пластикой на сосудистой ножке
Всего:
28 (100%)
Для оценки функции конечностей после реконструктивных операций при опухолях
опорно-двигательного аппарата использовалась шкала MSTS (Muscular-Skeletal Society
Tumor Score), (табл.5), которая базируется на анализе, как общих, так, и специализированных факторов. В ней даны функциональные оценки: для верхней конечности - положение
руки, функциональная способность (ловкость рук), элеваторная функция и нижних конечностей – использование дополнительной опоры (костыли, трость), способность ходить и
походка.
49
Таблица 5.
Функциональная оценка конечности после эндопротезирования по шкале MSTS
Конечность
Показатель
Min (баллы)
Max(баллы)
верхняя
боль
0
5
функция
0
5
эмоциональное принятие
0
5
позиционирование рук
0
5
ловкость рук
0
5
способность поднимать груз
0
5
боль
0
5
функция
0
5
эмоциональное принятие
0
5
опороспособность
0
5
способность передвигаться
0
5
походка
0
5
нижняя
Для каждого из шести факторов принята 5-ти бальная шкала оценки. Причем каждому баллу соответствуют определенные признаки. Средние баллы (от 2 до 4) выносятся,
когда критерий оценки попадает в промежуточное положение между высшими и низшими
баллами.
2.1. Характеристика факторов прогноза исхода остеосаркомы у детей и подростков.
Для оценки корреляции с результатами лечения был проведен анализ ряда факторов
характеризующих пациента (пол, возраст), опухоль (наличие травмы в анамнезе, длительность анамнеза до установления диагноза, локализация первичного очага в кости, стадия
заболевания, размеры новообразования, плоидность опухолевых клеток) и методы лечения (лечебный патоморфоз).
50
2.1.1. Определение плоидности опухолевых клеток.
Для оценки прогностической значимости плоидности ДНК клеток остеосаркомы в
отношении выживаемости пациентов, из архива лаборатории цитологии взяты цитологические препараты, полученные с помощью пункционной биопсии и мазков-отпечатков
трепан-биоптатов до проведения лечения у 40 детей и подростков, которые проходили обследование и лечение в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова в 1987- 2007 годах.
Мазки, окрашенные азур - эозином по Лейшману, обесцвечивали в 70% этаноле и
переокрашивали по Фельгену. Использовали холодный гидролиз в 5 N HCl (250С, 1 час) и
окраску в реактиве Шиффа (250С, 1 час). Обработку препаратов производили партиями по
10-15 штук. Измерения выполняли на телевизионном анализаторе изображений, включающем микроскоп Микромед XSZ-H3, черно-белую цифровую телевизионную камеру высокого разрешения BMR-1340 LM-DE (фирма EZ-Experts, Россия) и персональный компьютер. Использовали стабилизированный источник освещения и зеленый светофильтр
ЗС-10. Изображения ядер опухолевых клеток, полученные с помощью объектива 40Х
(МИ), записывали в формате BMP. С помощью программы ВидеоТест 5.2 измеряли
морфометрические параметры (площадь, периметр и пр.), среднюю и интегральную оптическую плотность (ИОП) окраски (содержание ДНК). В каждом наблюдении измеряли по 100-200 ядер опухолевых клеток. За диплоидный стандарт принимали значения
ДНК лимфоцитов, содержащихся в тех же мазках (внутренний стандарт). При оценке
полученных гистограмм распределения ДНК опухоли с преобладанием эуплоидных
клеток (2С-4С>50%) считали диплоидными, с преобладанием анэуплоидных клеток (5С
и выше > 50%) – анэуплоидными.
Данные о 40 пациентах с определенной плоидностью опухолевых клеток приведены в таблице 6. Как видно из табл. 6 всего было 24 мальчика (М) и 16 девочек (Д); соотношение М:Ж = 3:2. 9 детей были в возрасте до 12 лет (1) и 31 подросток от 12 до 17 лет
51
(2). Центральная локализация опухоли (1), отмечались только у 3 пациентов, проксимальная (2) - у 20 больных и дистальная (3) – у 17.
Таблица 6.
Предполагаемые факторы прогноза у 40 больных с определенной плоидностью опухолевых клеток.
№
Пол
Возраст
Локализация
Стадия
Размер
Операция
Химиотерапия
Исход
Плоидность
7
5
Мес.
жизни
от нач. лечения
1,5
4
1
2
M
M
2
2
2
3
2
4
1
1
2
1
У
У
A
A
3
4
M
M
2
1
2
2
2
2
2
1
3
1
5
5
4
5
У
У
A
A
5
6
M
M
1
2
2
2
2
4
2
2
1
3
3
5
7
9
У
У
A
A
7
8
М
M
2
1
2
2
2
2
2
1
3
1
5
5
9
10
У
У
A
A
9
10
Д
Д
2
2
1
2
4
2
1
2
3
1
5
5
10
11
У
У
A
A
11
12
M
M
2
2
1
3
2
2
2
1
3
1
5
5
11
14
У
У
A
A
13
14
Д
M
2
2
2
2
4
2
2
1
2
1
5
5
14
17
У
У
A
A
15
16
M
Д
2
1
3
2
2
4
1
2
3
3
5
5
17
17
У
У
A
A
17
18
Д
M
2
2
2
2
4
2
1
1
3
3
5
5
19
27
У
У
A
A
19
20
M
M
2
2
2
3
2
2
1
1
3
2
5
5
28
40
Ж
Ж
Д
Д
21
22
M
Д
2
2
3
2
2
2
1
2
3
3
5
5
45
47
Ж
У
A
A
23
24
Д
Д
2
2
3
2
2
2
1
2
2
3
5
5
77
94
Ж
Ж
A
Д
25
26
M
Д
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
3
5
96
97
У
Ж
A
A
27
28
M
Д
2
1
3
2
2
2
2
2
2
2
5
5
99
113
Ж
Ж
A
Д
29
30
Д
M
2
2
2
3
2
2
1
1
2
2
5
5
118
136
Ж
Ж
A
A
31
32
M
Д
2
2
3
3
2
2
2
1
2
2
5
5
146
150
Ж
Ж
Д
A
33
34
Д
Д
1
2
3
3
2
2
2
1
2
2
5
5
153
153
Ж
Ж
Д
A
35
36
M
M
1
1
3
3
2
2
1
1
3
3
5
4
167
185
Ж
Ж
A
A
37
38
Д
M
2
2
3
2
2
2
1
1
3
2
7
7
240
267
Ж
Ж
A
A
39
40
Д
M
2
1
1
2
2
2
1
2
3
3
4
7
269
313
Ж
Ж
Д
A
Примечание: расшифровка кодов таблицы дается в тексте.
52
Преобладали больные со IIB стадией заболевания (2) – 34 больных; у 6 – установлена IIIB стадия (4). Линейный размер опухоли по длиннику кости менее 10 см (1) отмечен у 23 пациентов, 10 и более сантиметров (2) – у 17 больных. У 14 выполнена органосохранная операция (2) и у 19 – калечащая (3). Из 40 больных, у которых определена плоидность опухолевых клеток, 32 вошли в IIIа подгруппу и получали 2-х компонентную схему
химиорапии сочетанием доксорубицина и цисплатина (5). 4 больных из IIIб подгруппы
лечились по схеме PECOSS (7), у 2 из IIIв подгруппы использовалась схема MEV.
2.1.2. Определение размеров опухоли у детей с остеосаркомой.
Ретроспективно, у пациентов IIIа и IIIб подгрупп, совместно с врачом рентгенологом по данным рентгенографии, остеосцинтиографии, КТ и МРТ пораженной кости оценены показатели, характеризующие местную распространенность процесса: объем опухоли и ее размер по длиннику.
Для расчета объема опухоли использовалась формула:
V (объем опухоли) = а х в х с х 0,52,
где
а – высота опухоли
в - длина опухоли
с - толщина опухоли, включая мягкотканный компонент
0,52 - постоянный коэффициент
Как видно из табл. 7 объём опухоли до 300 см3 отмечен у 73,9% больных, а более
300 см3 – у 26,1%. Размеры опухоли по длиннику кости, составляющие 10 см и менее имели место у 52,7% детей, а превышающие этот размер у 47,3% пациентов.
Таблица 7.
53
Объем опухоли и её протяженность по длиннику кости у больных III группы.
Характеристики опухоли
Число больных (%)
Объем опухоли
≤ 300 см3
68 (73,9%)
>300 см3
24 (26,1%)
Всего:
92 (100%)
Протяженность опухоли по длиннику кости
≤ 10 см
29 (52,7%)
> 10 см
26 (47,3%)
Всего:
55 (100%)
3. Оценка результатов и статистические методы.
Результаты лечения пациентов оценены на декабрь 2010 года. Длительность наблюдения за больными колебалась от 13 до 378 месяцев, составляя в среднем 62 месяца.
Информация о больных заносилась в унифицированную карту-шифратор в программе «Exсel», включающую 51 признак. С ее помощью анализировали анамнестические, клинические, диагностические и морфологические данные, варианты программы лечения, исход заболевания и другие критерии.
Полученные данные обработаны с использованием пакета прикладных статистических программ (Statistica 6,0 и IBM SPSS 19) на персональном компьютере в операционной системе Windows 7. Для сравнительной оценки эффективности исследуемых методов
лечения и выявления прогностически значимых факторов использовались показатели 5летней общей и безрецидивной выживаемости (метод Kaplan-Meier). В каждом случае
фиксировалась дата начала наблюдения (начало лечения), дата регистрации местного рецидива или отдаленных метастазов и в случаях неблагоприятного исхода – дата смерти.
Достоверность различия показателей выживаемости рассчитана при помощи log-rank test.
При помощи многофакторного регрессионного анализа Кокса с включением всех обозна54
ченных прогностических факторов определено достоверное различие групп с относительно благоприятным и неблагоприятным прогнозом заболевания. Для расчета показателей
выживаемости и построения графиков использовалась программа Statistica 6,0. Различия
результатов считались статистически достоверными при в значении р< 0,05.
55
ГЛАВА III.
Клинические проявления и ошибки диагностики остеосаркомы у детей.
Клинические проявления остеосаркомы многообразны и обусловлены различными
факторами: локализацией опухоли в костях скелета, степенью ее местного распространения и стадией заболевания. Классической клинической триадой симптомов остеосаркомы
является боль, наличие опухоли и нарушение функции близлежащего сустава. При этом,
на практике далеко не всегда встречается одновременное проявление всех указанных
симптомов и, эта триада характерна не только для опухолевого поражения кости, но и для
других неопухолевых заболеваний опорно-двигательного аппарата. Этим, в частности,
можно объяснить значительное число ошибочных диагнозов, с которыми пациенты получают неадекватное лечение на этапах до специализированных онкологических стационаров (Ayerza M.A. et al., 2006; Caudill J.S. et al., 2007; Satio T., et al., 2005; Kim M.S. et al.,
2009; Geller D.S. et al., 2010).
Многие онкологи обращают внимание на трудности постановки диагноза злокачественных опухолей у детей и запущенность онкологических заболеваний, в частности,
костных сарком (Алиев Д.А. с соавт., 1987; Дурнов Л.А. с соавт., 2002; Dhanoa А. et al.,
2010). Удельный вес воспалительных заболеваний и доброкачественных новообразований
костей у детей во много раз превосходит частоту злокачественных опухолей. Этот факт, а
также многообразие проявлений и отсутствие патогномоничных симптомов костных сарком приводит к ошибкам диагностики и ухудшению результатов лечения (Семиглазов
В.В. с соавт., 1996; Кочергина Н.В. с соавт., 2000; Dowdy P.A. et al., 1998; Ayerza M.A. et
al., 2006). В связи с этим, детские онкологи продолжают анализировать раннюю симптоматику злокачественных опухолей костей, выяснять причины постановки ошибочных диагнозов и вносить соответствующие коррективы (Yang J.Y. et al., 2009; Kim M.S. et al.,
2009; Pan K.L. et al., 2010).
56
Трудности в дифференциальной диагностике могут возникнуть на различных этапах диагностического процесса - при клиническом осмотре, лучевой диагностике и морфологическом исследовании. Многообразие проявлений первичных костных опухолей
длинных трубчатых костей, а также сходство признаков при опухолеподобных и неопухолевых процессах в ряде случаев приводит к позднему началу лечения или к выбору неадекватного метода лечения, что ухудшает прогноз заболевания (Кочергина Н.В., 2000).
Даже при достаточно убедительной клинико-рентгенологической картине, во всех
случаях диагноз злокачественной опухоли должен быть верифицирован морфологически.
В тех случаях когда клинические и рентгенологические данные сомнительны, исследование биопсийного материала является решающим в постановке диагноза (Gebhardt M.C. et
al., 1990; Dhanoa А. et al., 2010; Kim M.S. et al., 2009). M. Koob с соавторами (2010) описали случай оссифицирующего миозита в 5-ом межреберье, принятый, по заключению морфолога, за остеосаркому у девочки 10 лет. Ребенку после осмотра, выполнения Rg, КТ,
МРТ, РЕТ-КТ и скеннирования костей проводилось специфическое противоопухолевое
лечение. Авторы заключают, что на диагностическом этапе необходимо учитывать совокупность клинических, рентгенологических и морфологических данных, а не полагаться
только на гистологическое исследование, которое может оказаться ошибочным, как в этом
случае.
Анализируя наиболее ранние симптомы заболевания у наших больных с остеосаркомой, выяснено, что у 134 (91,8%) детей первым признаком была боль в области пораженной кости, которая у 27 (19%) имела непостоянный характер и появлялась лишь при
физических нагрузках. Обращали внимание только на ночную боль 25 (17,1%) детей. С
течением времени боль усиливалась и становилась постоянной. Боль в покое в дневное
время и особенно ночью была первым признаком заболевания у 26 (17,8%) пациентов. У
56 (38,3%) из 146 больных боль также являлась первым симптомом заболевания, но указаний о её характере в изучаемой документации не найдено. Боль, как первое проявление
57
остеосаркомы, описывают и другие онкологи. Так, В.В. Семиглазов и В.И. Столяров
(1996) отметили этот признак в дебюте заболевания у 76 % больных (детей и взрослых),
J.Y.Yang с соавторами (2009) – у 90% детей, а K.L. Pan с соавторами (2010) наблюдали
боль у 100% детей, при этом у 37% больных боль была более выражена в ночное время.
Интересно отметить, что у некоторых наших больных боли в начале заболевания не было
- в 12 (8,2%) из 146 случаев заболевание началось с появления припухлости в области пораженной кости и увеличения объема мягких тканей, а болевой синдром не был выражен.
В целом следует отметить, что у 45% наших больных боль в начале заболевания не имела
постоянный характер или ее не было вообще.
И всё-таки, большинство наших больных с остеосаркомой в начале заболевания
предъявляют жалобы на боль. Представляется, что наличие боли должно было бы насторожить врача первичного звена диагностики, но мы выяснили, что половина больных (66
(49,3%) из 134 пациентов) связывали возникновение боли с травмой пораженной области.
Наличие травмы в анамнезе у 40-50% больных остеосаркомой отмечают и другие онкологи (Семиглазов В.В. с соавт., 1996; Pan K.L. et al., 2010). Промежуток времени между
травмой и появлением боли у большинства наших больных составлял от 0 до 4 недель (в
среднем 2,5 нед.). Известно, что травма не может являться причиной развития злокачественной костной опухоли, в том числе остеосаркомы. Ярким подтверждением этому является тот факт, что костные саркомы не развиваются на месте бывших переломов костей,
при которых травма, как кости, так и мягких тканей имеет максимальную степень выраженности. Мы понимаем трудности, с которыми сталкивается участковый врач или поликлинический хирург, видя подростка (чаще мальчика), связывающего боль (чаще в области коленного сустава) с травмой. Травмы нижних конечностей у подростков необычайно
часты (занятия физкультурой, спортом, подвижные игры и т.д.). При осмотре врачом у
ребенка ещё может не быть пальпируемой «опухоли» и выраженного нарушения функции конечности, а также, как мы выяснили ранее, может не быть и боли. Учитывая это,
58
представляется, что врачу, не знающему особенностей течения остеосарком у детей, вряд
ли придет мысль о злокачественном новообразовании, и вряд ли, он направит больного на
рентгенографию. Хотя, только так, можно выявить опухоль на «ранней» стадии, когда
процесс еще не вышел за пределы кости. В нашей серии больных рентгенологическое исследование при первичном обращении за врачебной помощью было выполнено только у
45 больных (30%). Таким образом, указания на травму могут у значительной части больных затруднить раннюю диагностику опухоли.
Патологический перелом пораженной кости диагностирован амбулаторно у 9 (6,2%)
из 146 больных. Невысокую частоту патологических переломов (от 7 до 15%) и преимущественное их возникновение у больных с остеолитическим рентгенологическим вариантом остеосаркомы отмечают и другие онкологи (Ferguson Р.С. et al., 2010; Pan K.L. et al.,
2010).
Ряд исследователей анализирует сроки, которые проходят от начала заболевания до
обращения за врачебной помощью или до постановки правильного диагноза. Так, В.А.
Бизер (1988) указывал, что дети с остеосаркомой в большинстве случаев поступают в онкологический стационар не в начале заболевания, а в разгар болезни, через 3-6 месяцев от
появления первых признаков заболевания, с обширным разрушением кости и нередко отдаленными метастазами. М.В. Волков (1985) отмечал, что со времени появления первых
симптомов болезни до диагностирования опухоли проходит у детей в среднем 3,7 месяцев, а у взрослых до 6 месяцев. В смешанной группе из 150 детей и взрослых с остеосаркомой В.В. Семиглазов и В.И. Столяров (1996) отметили, что у большинства пациентов
(78 человек) длительность анамнеза колебалась от 3 до 12 месяцев. R.B. Guerra c соавторами (2006) и K.L. Pan с соавторами (2010) считают, что наиболее часто подозрение на
наличие опухоли возникает у врачей в срок от одного до 4 месяцев от начала заболевания,
в связи с безуспешностью противовоспалительной терапии и после рентгенологического
обследования. J.Y. Yang c соавторами (2009) проанализировали сроки от появления пер59
вых симптомов заболевания до обращения за медицинской консультацией у детей Китая.
Длительность анамнеза колебалась от 0 до 360 дней (в среднем 30 дней), а среднее время
от первой консультации врача до постановки правильного диагноза составило 21 день (0350 дней). В 25% случаев по данным этих авторов на диагностику затрачено более чем 50
дней.
Наш анализ сроков от появления первых симптомов заболевания до обращения за
врачебной помощью также показал, что остеосаркома у детей отличается быстрым течением. Большинство пациентов - 87 (59,6%) обратились за врачебной помощью в первые 3
месяца от начала заболевания, 44 (30,1%) ребенка в срок от 4 до 6 месяцев и лишь 13
(8,9%) детей имели длительность анамнеза более полугода. У двух больных (1,4%) данные, касающиеся этих сроков, отсутствовали (табл.8).
Таблица 8.
Длительность анамнеза у детей и подростков с остеосаркомой.
Длительность анамнеза в (мес.)
Абс. число пациентов (%)
3
87 (59,6%)
от 4 до 6
44 (30,1%)
более 6
13 (8,9%)
данные отсутствовали
2 (1,4%)
Всего
146 (100%)
О трудностях диагностики остеосаркомы на догоспитальном этапе говорит и тот
факт, что в поликлинике по месту жительства правильный диагноз на основании клиникорентгенологических данных был поставлен лишь у 19 (13%) из 146 пациентов (табл.9). С
подозрением на злокачественную опухоль были направлены к онкологу 24 (16,4%) ребенка, с диагнозом саркома Юинга - 6 (4,1%) больных. Таким образом, в поликлинике по
месту жительства, лишь у 49 (33,6%) детей была заподозрена злокачественная опухоль. А
60
47 (32,2%) детей были направлены на консультацию онколога, не имея предположительного диагноза. 50 (34,2%) из 146 больных, на этапе до специализированного стационара,
получали различные виды лечебной помощи с ошибочными диагнозами воспалительных
заболеваний, посттравматических изменений или других неопухолевых процессов.
Таблица 9.
Диагнозы, с которыми больные остеосаркомой были направлены
в НИИ онкологии или получали «лечение» в других поликлиниках и стационарах.
Диагноз
Остеосаркома
Злокачественная опухоль
Опухоль Юинга
Воспалительные изменения в т.ч.:
остеомиелит
артрит
ревматизм
Абс.число
больных (%)
19 (13%)
24 (16,4%)
6 (4,1%)
19 (13%)
4 (2,7%)
2 (1,3%)
Посттравматические изменения в т.ч.
ушиб
гематома
растяжение (разрыв) связок
Болезнь Шляттера
Фиброзная дисплазия
Аневризмальная костная киста
Направлен на консультацию без диагноза
8 (5,6%)
4 (2,7%)
5 (3,4%)
4 (2,7%)
3 (2,0%)
1 (0,8%)
47 (32,2%)
Всего:
146 (100%)
При обследовании в НИИ онкологии жалобы на боль в области пораженной кости
предъявляли, практически, все пациенты, при этом, большинство детей, учитывая выраженность болевого синдрома, использовали ненаркотические анальгетики и противовоспалительные средства (анальгин, кеторол, найз и др.). Пальпируемая или видимая «на
глаз» припухлость имела место у 123 (84,2%) детей, сгибательная контрактура близлежащего сустава – у 58 (39,7%) больных. Иными словами, при осмотре в специализированном
учреждении большинство пациентов уже имело развернутую картину заболевания с характерной триадой симптомов – «боль, опухоль, нарушение функции». Такие признаки,
61
более характерные для заболеваний воспалительной природы, как гиперемия кожи над
припухлостью и повышение местной температуры, были зарегистрированы у 23 (15,7%) и
26 (17,8%) пациентов, соответственно. Вероятно, у части больных именно эта симптоматика приводила к ошибочной диагностике остеомиелита. Как видно из табл. 9, этот диагноз был установлен до этапа специализированного онкологического стационара у 19
(13%) больных.
Шестеро больных с предположительными диагнозами остеомиелит, аневризмальная костная киста и фиброзная дисплазия были подвергнуты неоправданному оперативному лечению (резекция участка пораженной кости – у 4, экскохлеация патологического
очага - у одного, секвестрэктомия – у одного).
У 31 (21,2%) пациента проводились различные физиотерапевтические процедуры
(чаще УВЧ, электрофорез), на фоне которых, у большинства детей, отмечалось усиление
болевого синдрома и появление или увеличение размеров мягкотканной части опухоли.
На схожесть клинической картины остеосаркомы с подостро текущим остеомиелитом указывают и A. Dahnoa с соавторами (2010), описывая 6 случаев неэффективной антибактериальной терапии в начале процесса. В данной работе авторы подчеркивают, что в
дифференциальной диагностике остеосаркомы решающая роль принадлежит биопсии пораженной кости с последующим гистологическим исследованием материала.
На трудности дифференциальной диагностики остеосаркомы и аневризмальных
костных кист обращают внимание и P.A. Dowdy с соавторами (1998), описывая наблюдение пациента с телеангиэктатической остеосаркомой шейки правого бедра, у которого
проводилось хирургическое лечение с ошибочным диагнозом аневризмальной костной
кисты. Правильный диагноз остеосаркомы поставлен у этого
больного только после
второго рецидива опухоли. Первый рецидив «аневризмальной костной кисты» зарегистрирован через 4 года 8 месяцев после оперативного пособия - кюретаж «кисты» с костной аутопластикой и наружной фиксацией. Второй рецидив отмечен через 8 месяцев по62
сле оперативного пособия. При КТ таза диагностировано разрушение малого вертела и
появление мягкотканного компонента. Пациенту выполнена широкая резекция с эндопротезированием проксимальной части правого бедра. Полная ремиссия сохранялась в
течение 13 месяцев.
Приводим примеры клинических случаев ошибочной и поздней диагностики
остеосаркомы у детей и подростков, встретившиеся нам при первичном обращении пациентов за медицинской помощью в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова.
Пациент Ч.,10 лет болен с июня 2010 г., когда в летнем лагере порезал проволокой
кожу верхней трети правой голени. Лечился амбулаторно хирургом по месту жительства:
получал антибактериальную терапию, выполнялись обработки раны. В это же время пациента беспокоила боль в области правого коленого сустава, но рентгенологическое исследование не выполнялось. В августе мальчик отметил усиление боли в области правого
коленного сустава, появилась хромота на правую ногу и припухлость. 02.09.10г. (через 3
месяца от начала заболевания) повторно осмотрен хирургом и выполнены рентгенограммы правого бедра. Выявлены деструктивные изменения бедренной кости и пациент консультирован онкологом по месту жительства, который данных за онкопатологию не выявил. Больной направлен в тубдиспансер г. Кирова с диагнозом: остеомиелит дистального
метадиафиза правой бедренной кости? Туберкулезный остит? При этом, у ребенка не отмечалось лихорадки и туберкулиновые пробы были без особенностей. Проведенное обследование не позволило уточнить диагноз и пациент переведен в СПб НИИ фтизиопульмонологии, где 17.11.10 г., выполнена трепанобиопсия из очага в дистальной трети бедренной кости и заподозрено злокачественное новообразование. При пересмотре морфологического материала в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова диагностирована хондробластическая остеосаркома. 22.11.10г. (через 5 месяцев от начала заболевания) ребенок переведен для дообследования и проведения специфического лечения в НИИ онкологии им. Н.Н.
Петрова. При поступлении: в нижней трети правого бедра определялась огромных разме63
ров опухоль, исходящая из правой бедренной кости и деформирующая правый коленный
сустав, с наличием сгибательной контрактуры под углом 900. Кожа в области новообразования истончена, напряжена («глянцевая») с выраженной подкожной венозной сетью.
Местная температура кожи над опухолью повышена. Пальпация данной области, активные и пассивные движения конечности резко болезненны. Окружность в области правого
коленого сустава - 48 см, левого - 31 см. (рис. 1). С 26.11.10г. начата специфическая терапия.
7а
Рисунок 7а. Внешний вид нижней конечности у пациента Ч., 12 лет, страдающего
остеосаркомой дистального метафиза правой бедренной кости.
7б
Рисунок 7б. Рентгенограмма коленного сустава у пациента Ч., 12 лет, страдающего
остеосаркомой дистального метафиза правой бедренной кости.
64
Причиной постановки ошибочного диагноза в данном случае, на этапе амбулаторного обследования, послужило наличие травмы в анамнезе (с раной кожи, появлением
боли, покраснения и припухлости в области очага характерных и для остеомиелита), который встречается у детей значительно чаще,чем остеосаркома, позднее выполнение рентгенологического исследования и недооценка клинических и рентгенологических данных.
В целом, данное наблюдение является подтверждением низкой онкологической настороженности врачей амбулаторной и стационарной неспециализированной сети.
Второе наблюдение. Пациентка Р., 17 лет, больна с начала октября 2008г., когда в
теменной области слева появилось и постепенно увеличилось в размерах новообразование. Боли не было, за врачебной помощью не обращалась, так как девочка «не хотела пропускать занятия в школе». В поликлинику по месту жительства впервые обратилась только в марте 2009г. (через 5 мес. от начала заболевания) в связи с весенним обострением
микробной экземы кожи верхних конечностей, которой больная страдает многие годы.
Осмотрена дерматологом, указаний на травму головы не было и больная направлена на
консультацию к хирургу. Характер образования теменной кости после выполнения рентгенограмм черепа не был до конца ясен. Осмотрена онкологом через 6 месяцев от начала
заболевания, рекомендована госпитализация в НИИ онкологии для верификации процесса
и проведения специфического лечения. При поступлении в теменной области слева визуализировалось и пальпировалось плотное, несмещаемое, умеренно болезненное образование овоидной формы, исходящее из кости, размерами 5 х 10 см. Отмечалось повышение
местной температуры и гиперемия кожи с инъецированными сосудами.
65
Рисунок 8. МРТ черепа пациентки Р.,17 лет, страдающей остеосаркомой теменной кости.
Больной дважды выполнялась аспирационная биопсия опухоли, но материал оказывался не информативным и, только после тотальной биопсии новообразования теменной области с резекцией кортикальной пластинки, удалось подтвердить
диагноз
остеосаркомы. С 16.06.09г. (через 8,5 месяцев от первых проявлений) девочке было начато
специфическое лечение.
Данный клинический случай отличает невыраженность болевого синдрома, что
вместе с низким уровнем культуры в семье, позволили длительное время не обращаться за
врачебной помощью. Кроме того, случай подтверждает, что в диагностике остеосаркомы
необходимо выполнять как рентгенологическое исследование, так и биопсию из очага поражения кости с последующей морфологической верификацией процесса.
Таким образом, трудности диагностики остеосарком связаны с небольшой частотой
этих опухолей у детей и подростков, отсутствием патогномоничных симптомов заболевания, плохим знанием врачей общей сети клинических проявлений заболевания и поздним
выполнением рентгенологического обследования. Не способствует ранней диагностике и
указания на травму в анамнезе у значительной части больных. Назначение неадекватного
лечения может стимулировать рост опухоли и появление отдаленных метастазов, что неблагоприятно сказывается на отдаленных результатах. Улучшение диагностики остеосарком возможно лишь при обязательном и раннем выполнении рентгенологического обсле66
дования. Рентгенографию костей следует выполнять у всех детей старше 10 лет, предъявляющих жалобы на боль в конечностях, особенно в области коленного сустава. Своевременной постановке правильного диагноза и значительному снижению числа диагностических ошибок также способствует своевременное выполнение биопсии из очага в кости.
67
ГЛАВА IV
Результаты лечения детей и подростков с остеосаркомой.
Результаты лечения оценены у 122 пациентов с остеосаркомой, подвергшихся
специфическому лечению в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. Длительность наблюдения за больными колебалась от 13 до 378 месяцев, медиана составила 62,3 месяца.
Общая и безрецидивная выживаемость во всем массиве из 122 пациентов составила 41,1% и 38,3%, соответсвенно. Напомним, что все больные ретроспективно распределены на три группы, в зависимости от используемых методов лечения. Никто из пациентов, получавших оперативное пособие после курса лучевой терапии (I гр.) и только консервативное химиолучевое лечение (II гр.) не пережил 5-ти летнего срока наблюдения
(р=0,03) (рис.9).
Рисунок 9. БРВ детей с остеосаркомой в зависимости от используемых методов лечения.
Больные этих групп погибли от прогрессирования заболевания в срок от 3 до 48 месяцев
от начала лечения (медиана дожития составила 11,2 мес.).
5-летняя общая (ОВ) и безрецидивная выживаемость (БРВ) у больных III группы,
получивших комбинированное лечение, сочетающее предоперационную химиотерапию,
68
оперативное пособие и адъювантную химиотерапию сотавили 51,1% и 48,5%, соответственно. Различия результатов лечения между тремя группами оказались статистически
высокодостоверными (р=0,00001).
Отдаленные результаты лечения, полученные в наших 3 группах больных соответствуют результатам описанным в литературе. Неудачи лечения пациентов I и II групп были, абсолютно, закономерны – остеосаркому невозможно излечить только консервативными методами. Проведение предоперационной лучевой терапии у пациентов I группы,
без использования системной лекарственной терапии, также не могло улучшить отдельные результаты.
Наибольший интерес в оценке результатов лечения представляла III группа больных. Она была наибольшей по численности (85 пациентов) и все больные в ней получали
современное по идеологии лечение. В этой группе отдельные результаты лечения существенным образом зависели от распространенности процесса. Как видно из графиков
(рис.10 и рис.11), общая и безрецидивная выживаемость пациентов с локализованными
формами (IA-IIB ст.) составила 61,5% и 58,3%, а у больных с генерализованным процессом ОВ и БРВ равнялись лишь 12,8% и 11,9%, соответственно (р=0,0001).
Рисунок 10. ОВ детей III гр. с
остеосаркомой в зависимости от
распространенности процесса.
Рисунок 11. БРВ детей III гр. с остеосаркомой
в зависимости от распространенности
процесса.
69
Эти данные о наиболее низких результатах лечения у больных имеющих метастазы
подтверждаются множеством литературных источников. В связи с этим, мы, как и подавляющее большинство отечественных и зарубежных онкологов, будем акцентировать внимание на результатах у пациентов III группы с локализованными формами опухоли.
Напомним, что 45 пациентов подгруппы IIIа получали лекарственную терапию сочетанием доксорубицина и цисплатина. При этом, у 28 (62,2%) детей этой подгруппы выполнены различные по объему органосохраняющие операции, а у остальных 17 (37,8%),
калечащие оперативные пособия.
В подгруппе IIIб объеденены 23 пациента, которым выполнялись только калечащие
операции. Схемы лекарственной терапии у 15 из 23 детей содержали низкие дозы метотрексата в сочетании с антрациклинами, блеомицином и циклофосфаном (COMBAP), а у 8
детей проводилась 3-х компонентная схема протокола PECOSS (доксорубицин + цисплатин + ифосфамид). В IIIв подгруппу вошли 17 детей, у которых выполнялись только калечащие операции, при этом у 14 больных в лечении использована схема MEV, содержащаяя низкодозный метотрексат, а у 3-х оставшихся детей проводилась монохимиотерапия
антрациклинами. Таким образом, учитывая радикальность проводимых оперативных пособий (и калечащих, и органосохраняющих) отличия между группами были только в проведении различных схем лекарственной терапии.
Общая и безрецидивная выживаемость у всех детей подгрупп IIIа, IIIб, IIIв составили
59,8% и 54,1%, 51,1% и 47,2 % и 34,6% и 30,7%, соответственно. Конечно, отдельные результаты у пациентов этих подгрупп имеющих локализованные формы опухоли существенно выше ОВ и БРВ у детей с стадией I-IIB составляли 73,4% и 71,1% в подгруппе
IIIa, 55,4% и 53,2% в подруппе IIIб и 37,7% и 33,1% в подгруппе IIIв (р=0,004). Графики
БРВ у пациентов с локализованными формами опухоли в этих подгруппах представлены
на рис.12.
70
Рисунок 12. БРВ детей с I-IIB стадиями остеосаркомы подгрупп IIIа, IIIб и IIIв в зависимости от вида используемой полихимиотерапии.
Иными словами, наименьшую эффективность показала схема MEV и монотерапия
доксорубицином. Средними по значению оказались результаты полученные в подгруппе
IIIб, у пациентов получавших схемы COMBAP и PECOSS. Наиболее высокие результаты
получены у больных подгруппы IIIа, получавших двухкомпонентную схему (доксорубицин + цисплатин).
Нас несколько удивили столь большие различия в результатах лечения больных
подгрупп IIIа и IIIб (около 20%). Больные этих подгрупп получали не только различные
схемы лекарственной терапии, но существенные различия были в объемах оперативных
пособий. У всех пациентов подгруппы IIIб были выполнены калечащие операции, в то
время как у 78% больных подгруппы IIIа выполнены органосохраняющие пособия. Мы
сравнили отдельные результаты в зависимости от вида оперативного пособия в подгруппе
IIIа (рис.13) и выяснили, что ОВ и БРВ у пациентов с органосохраняющими оперативными пособиями были существенно выше – 85,8% и 84,2%, чем у детей с калечащими операциями – 49,8% и 46,5%, соответственно. Различия оказались статистически достоверны,
(р=0,003).
71
Рисунок 13. БРВ детей с локализованными формами остеосарком IIIa подгруппы в зависимости от вида оперативного пособия.
Единственной причиной, которая могла объяснить столь существенные различия
результатов, могло быть различие в степени местного распространения опухоли у этих
категорий больных. То есть, больные имеющие большие размеры опухоли по объему и
длиннику преимущественно подвергались калечащим операциям, в надежде избежать
местных рецидивов. Это предположение далее было подтверждено документально: среди
пациентов IIIа подгруппы с проведенными органосохраняющими операциями, число
больных с объемом опухоли превышающим 300 см3 составило лишь 4%, а пациентов с
опухолью превышающей 10 см по длиннику кости вообще не было. В то время, как у пациентов IIIа подгруппы с калечащими операциями, опухоли с объемом более 300 см3 были
у 75% детей и у 100% больных длинник новообразования превышал 10 см. Кроме того
выяснено, что у 57% детей с органосохраняющими операциями имела место дистальная
локализация процесса, которая, (как будет показано далее), также оказывает благоприятное влияние на прогноз, как и малый размер опухоли.
Кроме того, мы сравнили отдельные результаты у пациентов с выполненными калечащими пособиями во всех трех подгруппах (рис.14). Как видно из графиков рисунка 14
наиболее низкие результаты ОВ и БРВ отмечены у детей подгруппы IIIв, получавших
схему MEV и монотерапию доксорубицином – 37,3% и 33,1%. Отдаленные результаты в
72
подгруппах IIIа и IIIб были близки между собой – 49,8% и 46,4%, и 55,4% и 53,2%, но существенно превосходили результаты полученные в подгруппе IIIв (р=0,004).
Рисунок 14. БРВ детей с остеосаркомой III группы с калечащими оперативными пособиями в зависимости от схемы химиотерапии.
Интересным оказалось проанализировать эффективность двух режимов химиотерапии – COMBAP и PECOSS в подгруппе IIIб, где все пациенты также получали только калечащие операции (рис.15).
Рисунок 15. БРВ детей с остеосаркомой в зависимости от режимов химиотерапии
COMBAP и PECOSS в подгруппе IIIб.
Выяснено, что 5-летняя ОВ и БРВ были выше у детей получавших трехкомпонентную схему (доксорубин + цисплатин + ифосфамид) протокола PECOSS – 62,5% и 59,1%
73
против 51,4% и 49,8% выживаемости у детей, леченных с использованием схемы
COMBAP - 49,8%, но различия результатов оказались статистически не достоверны
(р=0,47).
О бо́льшей эффективности двух и трехкомпонентной схемы химиотерапии свидетельствуют и непосредственные результаты неоадъювантной терапии. Практически у всех
этих больных уже после первого курса химиотерапии отмечалось купирование болевого
синдрома, значительное уменьшение размеров мягкотканной части опухоли. Рентгенологически кроме уменьшения размеров мягкотканного компонента регистрировалось более
четкое отграничение опухоли от здоровых тканей, ассимиляция периостальных наслоений. У большинства больных непосредственный эффект достигал максимума после 3-4
курсов предоперационной терапии. У больных же IIIв подгруппы, получавших схему
MEV и монохимиотерапию антрациклинами непосредственный эффект был значительно
менее выражен и у большой части больных перед ампутацией регистрировалась лишь стабилизация процесса. Тем не менее, ОВ и БРВ у пациентов подгруппы IIIв составила 37,3%
и 33,1%, соответственно, а среди больных I группы, получавших до калечащей операции
лишь лучевую терапию, выживших не было. Этот факт говорит об эффективности системного лекарственного лечения у больных с остеосаркомой.
Существенное влияние на отдельные результаты оказывало возникновение рецидивов заболевания. Число рецидивов заболевания в зависимости от проводимого лечения
было различным. Так, у пациентов с локализованными формами опухоли в IIIа и IIIб подгруппах рецидивы заболевания отмечены у 30,5% и 47% больных соответственно.
Интересным было сравнить частоту местных рецидивов у пациентов с органосохраняющими и калечащими операциями. Из числа детей IIIа подгруппы с первично локализованными опухолями, у которых выполнены органосохраняющие пособия, только
местные рецидивы опухоли зарегистрированы у 2 детей, сочетание местного рецидива и
метастазов в легкие – у 2, только метастазы в легкие – у 2 и сочетание метастазов в легкие
74
и кости у одного пациента. То есть, местный рецидив опухоли был у 4 из 28 детей (14,2%
случаев). Из 8 пациентов этой же подгруппы с локализованным процессом, у которых выполнены калечащие операции, местный рецидив отмечен только в одном наблюдении
(12,5%). Понимая, что число больных в анализируемых группах было не велико, но различия оказались статистически достоверны (р= 0,046).
Мы проанализировали частоту рецидивов заболевания и у пациентов в IIIб подгруппы. Выяснено, что в ней рецидивы заболевания имели место у 8 (47,0%) из 17 детей с
I-IIB стадией: при этом только местный рецидив отмечен у 2 больных. Сочетание местного рецидива с метастазами в легкие – у 1, только метастазы в легкие – у 2 и только метастазы в кости – у одного больного. Как видно, местные рецидивы были у 3 (17,6%) детей.
Таким образом, представилась возможность сравнить частоту местных рецидивов у пациентов с органосохраняющими операциями подгруппы IIIа и больных с калечащими операциями подгруппы IIIа и IIIб. Она составила у больных с органосохраняющими операциями 14,2%, а у пациентов с калечащими хирургическими пособиями была практически
такой же – местные рецидивы отмечались у 16% больных.
Влияние локализации первичного опухолевого очага на отдаленные результаты
лечения представлено на графиках рис.16. Как видно из графиков, наиболее высокие показатели ОВ и БРВ имели больные с дистальной локализацией процесса 81,9% и 80,2%,
соответственно. У пациентов с проксимальной и центральной локализацией опухоли эти
показатели составляли 41,8% и 40,5%, соответственно. Различия результатов были статистически достоверны (р = 0,011).
75
Рисунок 16. БРВ детей с остеосаркомой в зависимости от локализации первичного опухолевого очага.
Многие исследователи подтверждают, что исход заболевания зависит не только от
локализации опухоли, но и степени патоморфоза (Hudson M. et al.,1990; Huvos А.G., 1993;
Davis A. et al., 1994; Bielack S. et al., 2002; Okada K. et al., 2003). Для оценки эффективности предоперационной лекарственной терапии у 30 больных подгруппы IIIa была определена степень морфологической регрессии опухоли по Huvos,у в таб. 10. Четверо из этих
30 пациентов имели IIIB стадию заболевания.
Таблица 10.
Морфологический регресс опухоли после неоадъювантной ПХТ по Huvos,у у больных III
группы.
Степень регресса опухоли
Число пациентов (%)
I ст. (отсутствие эффекта от химиотерапии)
9 (30%)
II ст. (10-50% опухоли некротизировано)
11 (37%)
III ст. (менее 10% живой опухолевой тканью)
5 (16,5%)
IV ст. (нет живых опухолевых клеток)
5 (16,5%)
Всего
30 (100%)
При гистологической оценке эффективности предоперационной терапии выяснено,
что хороший эффект по Huvos’у получен (табл.10) у 10 (33%) больных (IV ст.- 5, III ст.76
5), плохой эффект у 20 (67%) пациентов (II ст.- 11, I ст.- 9). Следует отметить, что у всех 4
больных с генерализованной формой остеосаркомы отмечена лишь I и II степень регрессии опухоли по Huvos,у.
На рис.17 представлены результаты лечения в зависимости от эффекта неоадъювантной полихимиотерапии. Как видно из графиков рисунка 17, отдаленные результаты
лечения коррелировали со степенью морфологической регрессии опухоли после неоадъювантной полихимиотерапии. У пациентов с «хорошим» ответом (III и IV степень по Huvos, у) показатели БРВ составили 90,0%, а у 20 больных с I и II степенью регрессии лишь
- 29,5%, (р=0,004).
Рисунок 17. БРВ детей с остеосаркомой в зависимости от эффективности неоадъювантной
полихимиотерапии.
В настоящее время зарубежные и отечественные исследователи отмечают, что от
50 до 93 % больных с остеосаркомой могут быть подвергнуты органосохраняющим операциям (Иванова Н.М. с соавт., 2006; Hegyi M. et al., 2011; Ayerza M.A. et al., 2010; Kong
C.B. et al., 2010). В нашей серии больных IIIa подгруппы органосохраняющее оперативное пособие проведено у 28 из 36 пациентов с локализованными формами опухоли, то
есть у 77,8% больных. Нам представляется, что эта цифра может быть выше за счет пациентов с генерализованными формами опухолей. В детском отделении НИИ онкологии им.
Н.Н. Петрова в период 2011-2013гг. мы также выполняли органосохраняющие операции у
77
детей с отдаленными метастазами, но в данной работе мы оценивали лишь результаты у
пациентов, леченных до 2010 года.
Спектр органосохраняющих оперативных вмешательств был достаточно широким
и включал эндопротезирование суставов нижних и верхних конечностей, микрохирургическую аутотрансплантацию сегмента малоберцовой кости, блокированный интрамедуллярный остеосинтез большеберцовой кости с последующей отсроченной пластикой малоберцовым аутотрансплантатом на сосудистой ножке и другие. Большую часть больных
(60,7%) составили пациенты с поражением дистального метафиза бедренной кости и
проксимального метафиза большеберцовой, у которых выполнено эндопротезирование
коленного сустава (17 детей). Необходимо отметить, что пять первых пациентов оперированы в 1999-2000 гг. возрасте 11-13 лет, и в связи со значительным укорочением конечности в период второго «вытяжения» (протезы были индивидуальными), рядом
осложнений со стороны отечественных протезов, лечение у 3 больных закончилось ампутацией конечности в срок от 12 до 72 месяцев. Местных рецидивов у этих пациентов не
было.
Результаты органосохраняющих оперативных пособий у детей с остеосаркомой.
Из наших 28 больных с органосохраняющими оперативными пособиями осложнения после оперативного вмешательства зарегистрированы у 7 (25,0%) пациентов: воспалительные осложнения - у 3, вывих эндопротеза - у 2, преходящие парезы нервов – у 2.
Как видно из табл.11, наиболее частыми после органосохраняющих операций были воспалительные осложнения, наблюдавшиеся у 10,7% пациентов. У двух пациентов (5,5%) отмечены вывихи эндопротезов и оба у пациентов протезированных отечественным протезом «Феникс».
78
Таблица 11.
Осложнения органосохраняющих операций (n=28).
Вид осложнений
Абс. число больных (%)
Воспалительные
3 (10,7%)
Механические
(вывих эндопротеза «Феникс»,
нестабильность эндопротеза)
2 (5,5%)
Преходящие парезы нервов
2 (7,1%)
Всего
7 (25,0%)
После органосохраняющих операций на нижних конечностях активизация больных
проводилась в ранние сроки, со второго дня было разрешено присаживаться в постели,
начинать статические упражнения для мышц конечности, выполнять дыхательную гимнастику. Ходьба с дозированной нагрузкой на оперированную конечность и дополнительной опорой (костыли) разрешалась со второй недели после операции. Ограничения в физической нагрузке на оперированную конечность с использованием дополнительной опоры соблюдались в течение 6 недель после операции. По истечении этого срока продолжалось расширение двигательного режима.
Функциональный эффект после органосохраняющих операций на верхних и нижних конечностях оценен у 26 больных: «отличный» и «хороший» эффект зарегистрирован
у 18 пациентов (69,2%) (конечность опороспособна, нет болевого синдрома, амплитуда
движений в суставе в полном объеме); «удовлетворительный» (40-60%) – у 6 (24%) (амплитуда движений в суставе умеренно снижена до 180-1500); «неудовлетворительный»
(до 40%) функциональный эффект имел место у 2 (8%) пациентов (табл.12).
79
Таблица 12.
Функциональный эффект после органосохраняющих операций (n=26).
Функциональный эффект
(по шкале MSTS)
Абсолютное число больных (%)
«Отличный» (81-100%)
6 (23,1%)
«Хороший» (61-80%)
12 (46,1%)
«Удовлетворительный» (41-60%)
6 (23,1%)
«Неудовлетворительный» (менее 40%)
2 (7,7%)
Реэндопротезирование в нашем исследовании выполнено у 3 пациентов в сроки 14,
18 и 120 месяцев от момента первой операции.
Приводим эти наблюдения. Случай №1.
У больной М..,12 лет, страдающей остеосаркомой проксимального метадиафиза левой плечевой кости, через 14 мес. после однополюсного протезирования плечевого сустава отечественным протезом развилась перфорация кожи головкой протеза (рис.18 и 19).
Эндопротез удалён и заменен временным цементным спейсером с гентамицином.
Рисунок 18. Больная М.., 12 лет, страдающая остеосаркомой проксимального метафиза
плечевой кости. Рентгенограмма после эндопротезирования.
80
Рисунок 19. Больная М.., 12 лет, с остеосаркомой плечевой кости и эндопротезирования.
Перфорация кожи головкой однополюсного эндопротеза.
Воспалительные изменения быстро стихли и через 2 месяца выполнено реэндопротезирование «обратным» индивидуальным протезом фирмы «W.Link» (рис. 20 и 21) с последующим укрытием протеза полнослойным торако-дорзальным мышечным лоскутом на
сосудистой ножке. Последнее оперативное пособие (укрытие эндопротеза полнослойным
торако-дорзальным лоскутом на сосудистой ножке) выполнено в СПбГПМА через 5
месяцев после реэндопротезирования.
Рисунок 20. Больная М.,12 лет. Этап эндопротезирования – установка «обратного» протеза.
81
Рисунок 21. Больная М..12 лет. Рентгенограмма после реэндопротезирования дефекта
плечевой кости и плечевого сустава.
Функциональный эффект через 2 месяца после реэндопротезирования оценен в 75%
по шкале MSTS. Больная жива без проявлений заболевания.
Случай №2. Больной М.,14 лет (IIIa подгруппа), страдавший локализованной формой
остеосаркомы верхей трети большеберцовой кости. Реэндопротезирование выполнено через 120 месяцев после первичного эндопротезирования коленного сустава отечественным
протезом фирмы «Феникс». Поводом для повторной операции был перелом опорной площадки большеберцового компонента протеза, случившийся без предшествующей травмы
(риc.22).
82
Рисунок 22. Рентгенограмма коленного сустава больного М., 23 лет (2 случай). Перелом
опорной площадки большеберцовой части эндопротеза «Феникс» отмечено стрелкой.
Реэндопротезирование
проведено с использованием индивидцального протеза фирмы
«W.Link» (рис. 23 а и 23б)
Рисунок 23а. Больной М..,
Рентгенограмма коленного
сустава после
реэндопротезирования.
Рисунок 23б. Больной М..,
Рентгенограмма костей голени
после реэндопротезирования.
Через 13 мес. после реэндопротезирования у пациента (рост - 175см, вес - 85кг) после травмы диагностирован перипротезный перелом бедренной кости (рис.24).
83
Рисунок 24. Больной М.., Рентгенограмма нижней трети бедренной кости. Перипротезный
перелом бедренной кости (косой, со смещением отломков).
Консолидация перелома зарегистрирована через 2 месяца после открытой репозиции и остеосинтеза пластиной LCP (рис.25).
Рисунок 25. Больной М. Рентгенограмма нижней трети бедренной кости с коленным суставом после открытой репозиции отломков и остеосинтеза.
Через 6 месяцев после последней операции функциональный эффект оценен в 70 %
по шкале MSTS.
Случай №3. У третьего больного М…16 лет, с остеосаркомой IIВ стадии проксимальной части большеберцовой кости, через 18 месяцев после эндопротезирования коленного сустава индивидуальным протезом фирмы «W.Link» отмечена нестабильность ди84
стальной ножки протеза. Рентгенологически выявлена частичная резорбция цемента и
кости вокруг большеберцовой ножки протеза (рис.26).
Рисунок 26. Больной М.., 16 лет, Рентгенограмма костей голени (резорбция цемента
вокруг большеберцовой ножки протеза).
Нестабильность протеза в относительно короткий срок связана с чрезмерно активным образом жизни пациента (играл в футбол наравне со сверстниками). Проведено ревизионное протезирование с переустановкой большеберцовой ножки протеза (рис.27).
Рисунок 27. Больной М.., 16 лет, Рентгенограмма костей голени после реэндопротезирование с переустановкой большеберцовой ножки протеза.
85
Через 2 месяца после реэндопротезирования функциональный эффект составил 75
% по шкале MSTS. У пациента сохраняется полная ремиссия 37 месяцев.
Кроме того, мы имеем опыт отсроченного биологического протезирования у двух
пациентов с поражением плечевой и большеберцовой кости.
Приводим одно из этих наблюдений. У больной П…, 17 лет с остеосаркомой дистального метадиафиза правой большеберцовой кости, после неоадъювантной терапии
выполнена резекция дистальной 1/2 большеберцовой кости с опухолью со временной
стабилизацией голени и стопы артродезной системой «Synthes» (рис. 28).
Рис. 28 Больная П..,17 лет, после резекции большеберцовой кости и временной стабилизации системой «Synthes».
Рисунок 29. Больная П., 17 лет. Рентгенограмма костей голени и стопы на 2-е сутки после
аутопластики малоберцовой костью на сосудистой ножке.
86
Получен «хороший» гистологический ответ (II степень лекарственного патоморфоза
по Huvos’ у). Проведено 2 курса адъювантной химиотерапии и через 18 месяцев после
первой операции выполнено удаление металлоконструкции и замещение дефекта аутотрансплантатом левой малоберцовой кости на сосудистой ножке (рис. 29, 30а, 30б).
Рисунок 30а. Больная П..,17 лет,
Боковая рентгенограмма костей голени
через 8 мес. после аутопластики.
Рисунок 30б. Больная П..,17 лет,
Прямая рентгенограмма костей
голени через 8 мес. после
аутопластики.
Функциональный эффект через 4 месяца от последней операции составил 72 % по
шкале MSTS.
Таким образом, выяснено, что наиболее высокие результаты лечения получены у
больных III группы, получавших сочетание предоперационной химиотерапии, оперативного пособия и профилактической химиотерапии. Оценивая эффективность использования различных схем полихимиотерапии показано, что наибольшим эффектом обладали
схемы сочетающие доксорубицин + цисплатин, доксорубицин + цисплатин + ифосфамид.
Кроме того, выяснено, что у 2/3 больных возможно выполнение органосохраняющих операций, без снижения эффективности лечения и с хорошими косметическими и функциональными результатами. Возможности ревизионного эндопротезирования пока остаются
до конца не ясными, но уже сейчас понятно, что эти операции должны и могут выполняться с целью максимально долгого сохранения конечности и её функции.
87
ГЛАВА V.
Факторы прогноза исхода заболевания при остеосаркоме у детей.
В настоящее время большое внимание уделяется изучению влияния прогностических факторов на течение и исход злокачественных опухолей костей, что позволяет выделить группы больных с различным прогнозом исхода и, в соответствии с этим, избирать
наиболее рациональную лечебную тактику (Bacci G. et al., 2006; Bielack S. et al., 2002; Davis A.M. et al., 1994; Ferrari S. et al., 2001; Pakos E.E. et al., 2009).
С целью определения возможного влияния различных факторов на прогноз
остеосаркомы у детей и подростков, леченных в одном лечебном учреждении, изучен ряд
из них, характеризующих больного, опухоль и методы лечения. С помощью однофакторного анализа мы проанализировали корреляцию с прогнозом 10 факторов, которые,
наиболее часто оцениваются в отечественных и зарубежных публикациях, посвященных
прогнозированию течения остеосарком у детей и подростков. Этими факторами были:
пол, возраст, наличие травмы, длительность анамнеза заболевания, локализация опухоли
по отношению к оси скелета, объем и протяженность опухоли по длиннику кости, лечебный патоморфоз после неоадъювантной химиотерапии. Кроме того, мы оценили корреляцию с прогнозом плоидности опухолевых клеток.
По мнению большинства авторов, влияние пола пациентов на прогноз при
остеосаркоме не доказано (Синюков П.А. 1993; Briccoli A. et al., 1999; Pochanugool L. et al,
1997; Ferrari S. et al., 2001; Hegyi M. et al, 2011). Но ряд исследователей показывает, что
более высокие результаты лечения имеют девочки и этот фактор достоверно коррелирует
с прогнозом (Smeland S. et al., 2003). При анализе нашего материала более высокие показатели выживаемости также получены у лиц женского пола – 46,4%, а у мальчиков и
юношей они составили 35,4%. (рис.31), но различия результатов оказались статистически
не достоверны (р=0,92).
88
Рисунок 31. БРВ детей и подростков, страдающих остаосаркомой в зависимости от пола.
Анализируя корреляцию результатов с возрастом пациентов, ряд онкологов отмечает более высокие показатели выживаемости у более «молодых» пациентов, в возрасте
до 11-14 лет (Hagleitner M.M. et al., 2011; Hegyi M. С. et al., 2012; Song W.S. et al., 2011).
Мы условно разделеили наших пациентов на две возрастные группы – 12 лет и младше и
старше 12 лет. Отдаленные результаты в этих группах оказались близкими по значению –
40,5% и 38,1% соответственно и различия не имели статистической достоверности, р=0,36
(рис.32).
Рисунок 32. БРВ детей и подростков, страдающих остеосаркомой в зависимости от возраста на время начала лечения.
89
Статистически высокодостоверными (р =0,008) оказались различия показателей 5летней выживаемости в зависимости от стадии заболевания (рис.33). Как видно из диаграммы, безрецидивная выживаемость пациентов с IА и IIB стадией составила 48,5%, а c
IIIB лишь 10,9%. О низких результатах лечения детей с генерализованными формами
остеосаркомы свидетельствуют подавляющее большинство отечественных и зарубежных
публикаций.
Рисунок 33. БРВ больных в зависимости от стадии заболевания у детей и подростков с
остеосаркомой.
Рисунок 34. БРВ детей, страдающих остеосаркомой в зависимости от вида пораженной
кости.
90
Сведения о влиянии локализации первичного опухолевого очага на выживаемость
больных представлены на диаграмме (рис.34). Из диаграммы видно, что отдаленные результаты лечения были достоверно выше у больных с дистальной локализацией опухоли и
составили 58,7%; 5-ти летняя выживаемость детей с проксимальной и центральной локализациями составила лишь 21,7%, различия результатов статистически достоверны
(р=0,011).
Проанализировав результаты лечения у пациентов в зависимости от наличия травмы в анамнезе заболевания, мы выяснили, что статистически достоверных различий получено не было, несмотря на то, что выживаемость больных, у которых не было указаний на
травму в анамнезе составила - 40,1%, а пациентов, имевших травму лишь 24,2% (р=0,19)
(рис.35).
Рисунок 35. БРВ детей и подростков, страдающих остеосаркомой в зависимости от наличия травмы в анамнезе.
В зависимости от величины очага поражения по длиннику кости наши больные разделены на две группы: с протяженностью опухоли менее или равной 10 см и более 10 см.
Как мы и ожидали, показатель 5-ти летней БРВ оказался выше в группе больных с протяженностью опухоли менее или равной 10 см (51,5%), в то время как, выживаемость во
второй группе составила лишь 15,2% (рис.36). Различия результатов оказались статистически высокодостоверны (р =0,0001).
91
Рисунок 36. БРВ детей и подростков, страдающих остеосаркомой в зависимости от протяженности опухоли по длиннику кости.
Данный фактор можно рассматривать, как один из важных прогностических признаков.
Другим показателем, свидетельствующим о местном распространении процесса,
может служить объем опухоли. При этом, у онкологов нет единого мнения о том, какая
величина объема опухоли является неблагоприятной – значения колеблются от 100 до 370
см3 (Bacci G. et al., 2006; Ferrari S. et al., 2001; Minajat I. et al., 2008; Smeland S. et al., 2003).
В нашей серии больных мы разделили пациентов на 2 группы с объемом опухоли меньшим или равным 300 см3 и превышающим 300 см3.
Рисунок 37. БРВ детей, страдающих остеосаркомой в зависимости от объема первичной
опухоли.
92
Данные о влиянии объема опухоли на выживаемость детей и подростков с остеосаркомой представлены на диаграмме (рис.37). Из диаграммы видно, что отдаленные результаты лечения были выше у пациентов с объёмом опухоли до 300 см3, чем у больных с
объёмом более 300 см3 , при этом 5-ти летняя БРВ составляла 40,5% и 22,1%, соответственно (р=0,0039).
Сведения о влиянии длительности анамнеза на отдаленные результаты пациентов
представлены на диаграмме (рис.38). Как видно из диаграммы 5-летняя БРВ у пациентов с
длительностью анамнеза до 3 месяцев составила 41,7%, а у больных с более поздним
началом лечения – 39,1%. Различия показателей оказались статистически не достоверны
(р=0,37).
Рисунок 38. БРВ детей, страдающих остеосаркомой в зависимости от длительности
анамнеза до начала специфического лечения.
В данном исследовании мы установили, что степень лекарственного патоморфоза
опухоли после предоперационной химиотерапии, коррелировала с исходом заболевания
(рис. 39). Как видно из диаграммы на рисунке 39, 5-летняя безрецидивная выживаемость у
детей с III-IV степенью регресса опухоли по Huvos,у составила 90%, в то время, как у детей с I-II степенью она составила лишь 29,5% (р=0,004).
93
Рисунок 39. БРВ детей, страдающих остеосаркомой в зависимости от степени лечебного
патоморфоза по Huvos,у
Важным разделом нашей работы была оценка прогностической значимости плоидности опухолевых клеток у детей и подростков с остеосаркомой. В литературе нам встретились лишь единичные публикации, касающиеся оценки плоидности в прогнозе при
других солидных опухолях – опухоли Юинга, опухоли Вильмса, рабдомиосаркоме (Новик
В.И. с соавторами 2004; 2005; 2011; Niggli F.K. et al., 1994). Публикаций, в которых плоидность опухоли оценивалась бы, как один из факторов прогноза нам не встретилось.
Проведенные денсито-морфометрические измерения ядер опухолевых клеток у
больных с остеосаркомой показали, что у 33 (82,5%) больных имелись анэуплоидные
опухоли (А) с преобладанием опухолевых клеток с плоидностью 5С и более, в некоторых
случаях до 30С и более (рис. 40). И лишь у 7 (17,5%) имелись диплоидные опухоли (Д), с
преобладанием клеток с плоидностью 2-4С.
94
Рисунок 40. «Растянутый» вид гистограммы распределения содержания ДНК. Количество
анэуплоидных ядер составляет 93%.
Отметим, что работа по изучению плоидности опухолевых клеток и ее влияния на
результаты лечения шла независимо от работы над всем массивом больных по оценке результатов и определению значимых факторов прогноза исхода остеосарком. В связи с
этим сформирована отдельная база данных для 40 больных, взятых в исследование случайным образом (критерием отбора было наличие качественных цитологических препаратов), у которых была определена плоидность опухолевых клеток (табл.6 главы II «Материалы и методы», стр.52). Отдельно для этих пациентов был проведен однофакторный
анализ ряда признаков, которые могли бы коррелировать с выживаемостью больных
(табл.13), а именно пола, возраста, локализации опухоли, стадии, размера опухоли по
длиннику кости и плоидность опухолевых клеток. Следует отметить, что из однофакторного анализа были исключены 7 пациентов, у которых, как оказалось, не было выполнено
оперативное пособие. Во всем массиве больных они включены во II лечебную группу (см.
главу II «Материалы и методы», стр. 44).
95
Как видно из таблицы 13, в этой небольшой по численности группе, как и во всем
массиве, такие признаки как пол и возраст не коррелировали с отдаленными результатами.
Таблица 13.
Факторы прогноза у больных с определенной плоидностью опухолевых клеток (n=33).
Факторы прогноза
Пол
М
Д
Возраст
до 12 лет
старше 12 лет
Локализ.
центр.+прокс.
дист.
Стадия
IА-IIВ
III В
Размер
≤ 10см
> 10см
Плоидность анеуплоид.
диплоид.
Абс. число
больных (%)
БВж
р
18 (54,5%)
15 (45,5%)
3 (9,0%)
30 (91,0%)
18 (54,5%)
15 (45,5%)
28 (84,8%)
5 (15,2%)
23 (92,0%)
2 (8,0%)
26 (78,8%)
7 (21,2%)
67,2%
54,1%
83,5%
53,2%
38,2%
84,5%
70,2%
29,8%
65,9%
29,8%
43,8%
100%
0,39
0,17
0,036
0,028
0,050
0,024
Значение коэффициента достоверности равное 0,05 было получено при оценке
корреляции с выживаемостью размера опухоли по длиннику кости. Такие же факторы, как
стадия заболевания и локализация опухоли с высокой степенью достоверности коррелировали с исходом заболевания, как в этой группе, так и во всем массиве больных. И, самое
главное, мы выяснили, что достоверное влияние на прогноз оказывал и такой признак, как
плоидность опухолевых клеток. Живы оказались все больные с диплоидным типом опухолей и лишь 43,8% больных с анеуплоидным типом (р=0,024). Диаграмма 5-летней безрецидивной выживаемости пациентов в зависимости от плоидности опухолевых клеток
приведены на рис. 41.
96
Рисунок 41. БРВ детей, страдающих остеосаркомой в зависимости от плоидности опухолевых клеток.
Среди пациентов, имевших анеуплоидный тип гистограмм, часть больных выжила,
или вернее сказать, имела длительные сроки безрецидивного течения заболевания. Мы
изучили типы гистограмм у этих больных и выяснили, что они имели существенные различия по числу анеуплоидных клеток, как, например, диаграммы рисунков 42 и 43. Число
анеуплоидных клеток в гистограмме 42 составила 16%, а вгистограмме рисунка 43 – 84%,
но при этом оба пациента живы длительные сроки наблюдения. К сожалению, в данном
исследовании нам не удалось выявить отличительных особенностей гистограмм при анеуплоидном типе опухоли, которые бы коррелировали с исходом заболевания.
97
Рисунок 42. Гистограмма плоидности опухолевых клеток у больной с остеосаркомой
большеберцовой кости. Число анеуплоидных клеток составляет 16%. Пациентка жива без
рецидива 153 мес.
Рисунок 43. Гистограмма плоидности опухолевых клеток у больной с остеосаркомой
большеберцовой кости. Число анеуплоидных клеток составляет 84%. Пациентка жива без
рецидива 153 мес.
98
Таким образом, проведенный однофакторный анализ показал, что у больных с
остеосаркомой достоверно коррелировали с прогнозом 6 факторов (табл.14). Неблагоприятное влияние на прогноз оказывали: IIIВ стадия заболевания, центральная и проксимальная локализация опухоли, протяженность опухоли более 10 см, объем опухоли более 300
см3, анеуплоидный тип опухолевых клеток и I – II степень лечебного патоморфоза после
предоперационной полихимиотерапии.
Таблица 14.
Факторы коррелирующие с исходом остеосарком у детей.
Факторы прогноза
Стадия
IА-IIB
IIIB
Локализация
центр.+ прокс.
дистальная
Протяженность по длиннику
≤ 10 см
> 10 см
Объем опухоли
≤ 300см3
> 300см3
Плоидность опухоли
А
Д
Лечебный патоморфоз
I-II степень
III-IV степень
p
р=0,008
p=0,011
p=0,0001
p=0,049
p=0,024
p=0,004
Завершающим этапом работы было проведение многофакторного анализа признаков с помощью модели Кокса (табл. 15).
99
Таблица 15.
Результаты одно- и многофакторного анализа признаков, влияющих на выживаемость детей и подростков с остеосаркомой.
Прогностический признак
Однофакторный
анализ (р)
Многофакторный анализ
0,008
Коэф./стандарт.
ошибка
4,013
0,045
0,024
3,752
0,077
Протяженность
по длиннику
≤ 10см
> 10см
0,0001
1,854
0,173
Лечебный III-IVстепень
патоморфоз I-II степень
0,004
1,214
0,271
Объем опухоли ≤ 300см3
>300см3
0,049
0,864
0,353
Локализация опухоли
центр.+ прокс.
дист.
0,011
0,534
0,465
Стадия
Плоидность
IА-IIB
IIIB
A
Д
р
В табл.15 признаки распределены по убывающей степени значимости влияния на
прогноз исхода заболевания. Как видно, наиболее значимыми были стадия заболевания,
плоидность опухолевых клеток, размер опухоли и лечебный патомрфоз, но статистически
достоверное значение имела лишь стадия заболевания.
100
Заключение.
В исследование включены сведения о 146 больных в возрасте от 5 до 17 лет,
страдающих остеосаркомой. Все больные наблюдались в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НИИ онкологии им.
Н.Н. Петрова» Минздрава России в период с июня 1980 по декабрь 2010 гг. У всех детей
диагноз подтверждён морфологическим исследованием биопсийного материала. Средний
возраст пациентов составил 12,5 лет. Мальчиков было 83 (56,9%), девочек - 63 (43,1%).
Соотношение по полу составило М: Ж = 1,3:1. Преобладание лиц мужского пола среди
больных остеосаркомой отмечают и другие исследователи (Синюков П.А. с соавт., 1993;
Давыдов М.И. с соавт., 2007; Lanzkowsky P. et al., 2000; Ottaviani G. et al., 2009; Pan K.L. et
al., 2010).
Мы установили, что наиболее часто опухоли встречались в возрасте от 11 до 17
лет - 78,8% больных. Аналогичные данные о высокой заболеваемости детей и подростков
в этом возрастном интервале приводят и другие исследователи (Петросян А.С. с соавт.,
2003; Albert B. et al., 2009; Bacci G. et al., 2006; Bielack S.S. et al., 2002; Picci P., 2007; Bispo
R.Z. et al., 2009).
Наш анализ сроков от появления первых симптомов заболевания до обращения
за врачебной помощью показал, что остеосаркома у детей отличается быстрым течением:
у 60% больных длительность анамнеза составила менее 3 месяцев, а у 90% пациентов она
укладывалась в срок до 6 месяцев. О быстром течении этих опухолей говорят и другие исследователи (Волков М.В. 1985; Семиглазов с соавт.,1996; Guerra R.B. et al., 2006; Pan K.L.
et al., 2010; Yang J.Y. et al., 2009). Но при анализе публикаций складывается впечатление,
что в смешанных группах больных (дети + подрости + взрослые) увеличивается доля
больных с более длительным течением процесса.
101
Мы выяснили, что о трудностях диагностики остеосаркомы на догоспитальном
этапе говорит тот факт, что в поликлинике по месту жительства правильный диагноз на
основании клинико-рентгенологических данных был поставлен лишь у 19 (13%) из 146
пациентов. С подозрением на злокачественную опухоль были направлены к онкологу 24
(16,4%) ребенка, с диагнозом саркома Юинга - 6 (4,1%) больных. Таким образом, в поликлинике по месту жительства лишь у 49 (33,6%) детей была заподозрена злокачественная опухоль. 47 (32,2%) детей были направлены на консультацию онколога, не имея
предположительного диагноза.
50 (34,2%) из 146 больных, на этапе до специализированного стационара, получали различные виды лечебной помощи с ошибочными диагнозами воспалительных заболеваний, посттравматических изменений или других неопухолевых процессов. Отсутствие патогномоничных симптомов костных сарком приводит к ошибкам диагностики и
ухудшению результатов лечения (Семиглазов В.В. с соавт., 1996; Кочергина Н.В., 2000;
Dowdy P.A. et al., 1998; Ayerza M.A. et al., 2006). Даже при достаточно убедительной клинико-рентгенологической картине, во всех случаях диагноз злокачественной опухоли
должен быть верифицирован морфологически. В тех случаях, когда клинические и рентгенологические данные сомнительны, исследование биопсийного материала является решающим в постановке диагноза (Gebhardt M.C. et al., 1990; Dhanoa A. et al., 2010; Kim
M.S. et al., 2009).
Многие онкологи говорят о трудностях диагностики остеосаркомы (Алиев М.Д. с
соавт., 1987; Дурнов Л.А. с соавт., 2002; Dhanoa А. et al., 2010) и мы попытались выявить
причины этого. В данной работе мы подтвердили тот факт, что чаще всего первым проявлением остеосаркомы у детей и подростков является боль. Ее отмечали 91% из наших
больных, но надо заметить, что у значительной части из них (у 45%) боль в начале заболевания была не постоянной, что, в сочетании с указанием на имевшуюся травму (у 50% из
наших больных), могло существенным образом затруднить раннюю диагностику опухоли.
102
Подтверждением того, что врачами первичного звена не придавалось важного значения
ранней симптоматике, является крайне низкое число больных – 45 детей, у которых первично было выполнено рентгенологическое исследование, что составило лишь 30% от
общего числа пациентов с остеосаркомой. И только 19 (13%) из 146 больных были
направлены в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова с правильно поставленным диагнозом
остеосаркомы.
У больных с остеосаркомой наиболее часто ошибочно диагностировали: воспалительные заболевания костно-суставного аппарата – «остеомиелит» (13%), «артрит» (2,7%),
«ревматизм» (1,3%); последствия травм – «ушиб», «гематома», «растяжение/разрыв связок» (11,7%); а также «доброкачественные новообразования» и «асептические некрозы»
костей (5,5%).
В целом же, как мы выяснили и в ряде случаев подтвердили данные других исследователей, трудности диагностики остеосарком у детей связаны: со сравнительно небольшой частотой этих опухолей у детей и подростков; отсутствием специфических симптомов заболевания; поздним выполнением и/или неправильной трактовкой данных обследования. И не подлежит сомнению тот факт, что исследование биопсийного материала
должно быть заключительным этапом обследования больного с подозрением на злокачественную опухоль и оно имеет решающее значение в постановке правильного диагноза.
Общая и безрецидивная выживаемость во всем массиве из 122 пациентов с
остеосаркомой была не высокой и составила 41,1% и 38,3%, соответственно. Но мы выяснили, что результаты лечения во многом зависели от используемых методов лечения. Так,
после консервативного (химиолучевого) лечения (II гр.) не выжил ни один пациент, а медиана длительности жизни от начала лечения у них составила 11,2 месяца. К сожалению,
погибли и все пациенты, у которых калечащая операция проводилась после курса лучевой
терапии (Iгр.). 5-летняя ОВ и БРВ больных III группы, в лечении которых использовано
сочетание предоперационной химиотерапии, оперативного пособия и адъювантной лекар103
ственной терапии, составили 51,1% и 48,5%. Различия результатов лечения между группами были статистически достоверны (р=0,0001).
Таким образом, основной анализ результатов лечения был проведен в III группе
больных. Мы подтвердили данные зарубежных и отечественных исследователей о том,
что наибольшее влияние на конечные результаты лечения у детей с остеосаркомой оказывала распространенность опухолевого процесса. ОВ и БРВ пациентов с локализованными
формами (IA-IIB ст.) составили 61,5% и 58,3%, а у больных с генерализованными формами опухоли лишь – 12,8% и 11,9% (р=0,0001).
В ходе исследования выяснено, что на отдаленные результаты лечения оказывал
влияние вид полихимиотерапии, применявшейся у пациентов IIIа, IIIб, IIIв подгрупп. Так,
в наибольшей по численности пациентов IIIa подгруппе, у которых использована двухкомпонентная схема (цисплатин + доксорубицин), ОВ и БРВ составили 73,4% и 71,1%
соответственно. Об эффективности этой схемы свидетельствовали и непосредственные
результаты ее проведения. Практически у всех больных уже после первого курса отмечалось купирование болевого синдрома, значительное уменьшение размеров мягкотканной
части опухоли. Непосредственный эффект достигал максимума после 3 - 4 курсов неоадъювантной химиотерапии.
Отдаленные результаты ОВ и БРВ лечения у больных IIIб группы, получавших
трехкомпонентную схему химиотерапии (цисплатин + доксорубицин + ифосфамид) составили 62,5% и 59,1%, а у пациентов, получавших терапию по схеме COMBAP – лишь
49,8%. Наиболее низкие результаты получены у детей подгруппы IIIв, получавших схему
MEV и монотерапию доксорубицином. ОВ и БРВ у них составили 37,7% и 33,1% соответственно.
Полученные нами результаты лечения больных с локализованными формами опухолей согласуются с данными других исследователей, у которых показатели 5-летней вы-
104
живаемости у пациентов, колеблются на уровне 60-75% (Anniga J.K. et al., 2011; Ayan I. et
al., 2009; Chin T.J. et al, 2009; Нong S. et.al., 2011; Lewis I.J. et al., 2007).
Среди наших пациентов не было больных, у которых бы неоадъювантная химиотерапия проводилась сочетанием доксорубицина, цисплатина и высокодозного метотрексата
(подобную терапию в неоадъювантном режиме в детском отделении НИИ онкологии мы
начали использовать только с 2011 года), но данные научных публикаций свидетельствуют, что результаты лечения, у этих больных несколько выше, чем при использовании сочетания цисплатин + доксорубицин или цисплатин + доксорубицин + голоксан (Winkler K.
et al., 1990; Bacci G. et al., 2001; 2003). В то же время, в литературе продолжается дискуссия о том, что включение ифосфамида в стандартную схему химиотерапии при остеосаркомах, не улучшает результатов лечения, но приводит к более выраженной токсичности
(Hong S. et al., 2011; Zalupski M.M. et al., 2004). И остается не доказанной рандомизированными исследованиями роль высокодозного метотрексата в лечении больных остеосаркомой (Tunn P.U. et al., 2007; Van Dalen E.C. et al., 2011).
В задачи нашего исследования входила и оценка возможности и эффективности
проведения органосохраняющих операций у детей и подростков с остеосаркомой. Среди
наших больных оперативное лечение проведено у 93 (76,2%) пациентов. При этом калечащие операции в объеме ампутаций и экзартикуляций конечностей выполнены у 65 детей (70%), а органосохраняющие пособия - у 28 (30%) пациентов.
Мы подтвердили, что достижение полной ремиссии и излечение больных без выполнения радикального оперативного пособия не возможно. Анализируя причины различий отдаленных результатов у больных IIIа и IIIб подгрупп (около 20%), мы выяснили,
что они получали не только отличные схемы химиотерапии, но и различные по объему
оперативные вмешательства. У всех больных IIIб и IIIв подгрупп были выполнены калечащие операции, а у детей IIIа подгруппы в 78% случаев проведены органосохраняющие
оперативные пособия. Сравнительная оценка отдаленных результатов лечения в подгруп105
пе IIIа показала, что 5-летняя ОВ и БРВ у детей с органосохраняющими пособиями была
существенно выше – 85,8% и 84,2%, чем у детей с калечащими операциями – 49,8% и
46,5%, соответственно (р=0,003). Причиной, которая могла объяснить столь существенные
различия результатов, могло быть различие в степени местного распространения опухоли
у этих категорий больных. Среди пациентов IIIа подгруппы с органосохраняющими операциями, число больных с объемом опухоли, превышающим 300 см3, составило лишь 4%,
а пациентов с опухолью, превышающей 10 см по длиннику кости, вообще не было. В то
время как у пациентов IIIа подгруппы с калечащими операциями опухоли с объемом более 300 см3 были у 75% детей, и у 100% больных протяженность новообразования превышала 10 см. Кроме того, у 57% детей с органосохраняющими операциями имела место
дистальная локализация процесса.
Анализ частоты местных рецидивов опухолей в зависимости от объема оперативных пособий показал, что местные рецидивы у детей с локализованными формами
остеосаркомы в подгруппе IIIa были у 14,2% больных с органосохраняющими оперативными пособиями и у 12,5% пациентов с калечащими операциями. В подгруппе IIIб у пациентов выполнялись только калечащие операции и частота местных рецидивов опухоли
составила 16%, то есть была даже несколько выше, чем у детей с органосохраняющим лечением из подгруппы IIIа.
Частота осложнений у больных после органосохраняющих операций была сравнительно невысокой и составляла 25%. При этом, наиболее серьезными были воспалительные процессы отмеченные у 10,7% больных и механические осложнения со стороны эндопротезов, зарегистрированные у 5,5% пациентов. Преходящие парезы нервных стволов
в принципе можно было бы и не учитывать, как осложнения.
Функциональный эффект после органосохраняющих операций у наших больных в
подавляющем большинстве случаев оценен как «отличный» и «хороший» с градацией по
106
шкале MSTS от 70 до 100%. Лишь у двух больных (8%) эффект оценен как «неудовлетворительный».
Данные литературы говорят о достаточно высокой частоте (10-58%) послеоперационных осложнений у детей с органосохраняющим лечением (Dotan A. et al., 2010; Kong
C.B. et al., 2010; Ozger H. еt al., 2010). При этом в структуре осложнений преобладают инфекционные, которые составляют от 6 до 18% при операциях на верхних и нижних конечностях (Guo W. et al., 2006 Li X. et al., 2011; Muscolo D.L. et al., 2008). Частота же местных
рецидивов после органосохраняющих операций колеблется по данным публикаций от 2 до
35% (Akyuz C. et al., 1995; Fuchs B. et al., 2009; Gelderblom H. et al., 2011; Grimer R.J. et al.,
2002; Gupta G.R., et al., 2006; Rodriguez-Galindo C. et al., 2004).
Таким образом, мы выяснили, что органосохраняющее оперативное пособие не
ухудшает результатов лечения у больных с остеосаркомой. Они могут быть выполнены у
большинства пациентов. В нашей серии больных с локализованными формами опухолей
подгруппы IIIа органосохраняющие операции выполнены в 78% случаев. Частота местных
рецидивов опухоли у этих больных не превышает таковую у пациентов с калечащими
операциями.
Одной из задач данной работы являлось определение факторов прогноза достоверно коррелирующих с исходом заболевания. С помощью однофакторного анализа мы
оценили корреляцию с исходом 10 факторов, которые наиболее часто упоминаются в отечественной и зарубежной литературе, а именно: пол, возраст, наличие травмы, длительность анамнеза заболевания, локализация опухоли, ее объем и протяженность по длиннику кости, эффективность предоперационной химиотерапии, оцененную морфологически и
плоидность опухолевых клеток.
Мы не выявили статистически достоверной корреляции с прогнозом таких признаков, как пол, возраст, наличие травмы в анамнезе заболевания и длительность анамне-
107
за. Тем не менее отметим, что более высокие показатели выживаемости имели девочки
(46,4%) по сравнению с мальчиками (35,4%), при р=0,92.
Статистически значимыми были различия выживаемости в зависимости от стадии
заболевания. БРВ у детей с IA-IIB стадией составила 48,5%, а с IIIB стадией лишь 10,9%
(р=0,008). Еще большее различие результатов отмечено у пациентов III группы, получавших методически современное лечение – 58,3% и 11,9%, соответственно (р=0,0001). О
низких результатах лечения детей с генерализованными формами остеосаркомы свидетельствует большинство отечественных и зарубежных онкологов (Иванова Н.М. с соавт.,
2006; Синюков П.А., 1993; Avan I., et al., 2009; Bacci G., et al. 2008; Daw N.C. et al., 2006).
Отдаленные результаты лечения существенным образом зависели от локализации первичного опухолевого очага. 5-летняя выживаемость детей с дистальной локализацией была
более чем в 2 раза выше, чем у пациентов с центральной и проксимальной локализацией
опухоли 58,7% и 21,7%, соответственно, при р=0,011.
Коррелировали с отдаленными результатами и показатели, характеризующие размер первичного очага. Мы не нашли в литературных источниках общепринятых критериев в измерении размеров опухоли и в данном исследовании ориентировались на два критических показателя: в объеме опухоли – 300 см3, а в протяженности по длиннику кости –
10 см. Показатель 5-летней БРВ у детей с протяженностью опухоли менее 10 см составлял
51,5%, в то время, как у детей с опухолью превышающей 10 см он равнялся лишь 15,2%
(р=0,0001). Отдаленные результаты лечения пациентов с объемом опухоли менее 300 см 3
составили 40,5%, а у больных с большим объемом лишь 22,1%. Различия результатов были статистически достоверны (р=0,0039). Ряд исследователей, также как и мы, показывают
важность определения размеров опухоли в исследовании их корреляции с исходом заболевания (Bacci G. et al., 2006; Bielack S.S., 2002; Ferrari S. et al., 2001; Kaste S.C. et al., 2004;
Munajat I. et al., 2008; Smeland S. et al., 2003).
108
Оказывал статистически значимое влияние на отдаленные результаты лечения и
гистологический патоморфоз опухоли в ответ на неоадъвантную химиотерапию. 5-летняя
БРВ у детей с «хорошим» ответом (III-IV степенью регрессии опухоли по Huvos,у) была
очень высокой и составила 90%, в то время, как у пациентов с I-II степенью ответа она
равнялась лишь 29,5% (р=0,004). Ряд онкологов также показывает высокую значимость
этого прогностического фактора (Bielack S.S. et al., 2002; Li X., 2011; Okada K. et al., 2003).
Одним из наиболее важных разделов нашего исследования было изучение плоидности клеток остеосаркомы. Мы определили плоидность опухолевых клеток в цитологических препаратах, полученных у 40 пациентов. Препараты выбирались «случайным образом» и главным критерием отбора было их хорошее качество. В этой группе больных,
отдельно от всего массива пациентов, проведен однофакторный анализ по критериям пола, возраста, локализации опухоли, стадии процесса, размера опухоли и, конечно, плоидности опухолевых клеток. Как выяснилось, с исходом заболевания коррелировали, практически, теже признаки, что и во всем массиве больных – локализация опухоли, стадия
процесса, размер опухоли. Плоидность опухолевых клеток также оказалась важным фактором прогноза. Выживаемость детей с диплоидным типом опухоли составила 100%, а с
анеуплоидным – 43,8%. Различия результатов оказались статистически достоверными
(р=0,024). Кроме того, при изучении плоидности опухолевых клеток было выяснено, что
часть больных с анеуплоидным типом опухоли также имеют длительные сроки безрецидивного течения, превышающие 5 и 10 лет. Но, к сожалению, в данном исследовании нам
не удалось выявить отличительные особенности гистограмм при анеуплоидном типе, которые бы достоверно коррелировали с прогнозом.
Таким образом, при однофакторном анализе была выявлена статистически достоверная корреляция с прогнозом 6 признаков. Неблагоприятное влияние на прогноз оказывали: IIIB стадия заболевания, центральная и проксимальная локализация процесса, протяженность опухоли по длиннику кости более 10 см, объём опухоли превышающий 300
109
см3, I-II степень лечебного патоморфоза и анеуплоидный тип опухолевых клеток. При
многофакторном анализе (модель Кокса) наиболее значимыми для прогноза оказались по
убывающей степени значимости – стадия заболевания, плоидность опухолевых клеток,
размер опухоли и лечебный патоморфоз, но статистически достоверное значение
(р=0,045) имела лишь стадия заболевания.
110
Выводы.
1. Установлено, что трудности ранней диагностики остеосарком связаны с низкой частотой этих опухолей у детей и подростков, отсутствием специфических симптомов заболевания и поздним выполнением рентгенологического обследования.
2. Остеосаркомы у детей и подростков наиболее часто следует дифференцировать с
воспалительными и посттравматическими изменениями в костях и мягких тканях.
3. Показано, что результаты комбинированного лечения детей с остеосаркомой коррелировали с используемыми схемами химиотерапии. Наиболее высокие результаты имели
больные, получавшие терапию сочетанием цисплатина с доксорубицином и цисплатина,
доксорубицина и ифосфамида. 5-летняя безрецидивная выживаемость у них составила
71,1% и 53,2%, соответственно (р=0,004).
4. При использовании современных схем неоадъювантной терапии выполнение органосохраняющих операций возможно у большинства детей с остеосаркомой. В данном исследовании органосохраняющие операции проведены у 78% больных IIIа подгруппы с локализованными формами.
5. При строгом соблюдении показаний к органосохраняющим операциям результаты
лечения больных могут быть выше (84,2%), чем у пациентов с калечащими оперативными
пособиями (46,5%), при условии проведения одинаковых схем лекарственной терапии
(р=0,003).
6. Выполнение органосохраняющих операций не увеличивает частоту рецидивов
остеосарком у детей, в том числе местных (14,2% у больных IIIа подгруппы), по сравнению с пациентами, у которых выполнялись калечащие операции (12,5% - у детей IIIа подгруппы и 16% - у пациентов IIIб подгруппы).
7. У детей с остеосаркомой плоидность опухолевых клеток статистически достоверно коррелирует с прогнозом заболевания (р=0,024).
111
8. При однофакторном анализе у детей с остеосаркомой неблагоприятное влияние на
прогноз оказывали: IIIВ стадия заболевания (р=0,0008), центральная и проксимальная локализация опухоли (р=0,011), протяженность опухоли по длиннику кости более 10 см
(р=0,0001), объём опухоли свыше 300 см3 (р=0,049), I и II степени лечебного патоморфоза
по Huvos,у (р=0,004) и анеуплоидный тип опухоли (р=0,024).
9. При многофакторном анализе признаков наиболее значимыми по убывающей степени были стадия заболевания, плоидность опухолевых клеток, размер опухоли и лечебный патомрфоз, но статистически достоверное значение имела лишь стадия заболевания
(р=0,045).
112
Практические рекомендации.
1. Улучшение диагностики остеосарком возможно при обязательном и раннем выполнении рентгенологического обследования у всех детей старше 8-10 лет, предъявляющих жалобы на боль в области коленного сустава.
2. Органосохраняющие оперативные пособия могут выполняться у большинства детей с остеосаркомой конечностей при условии строгого соблюдения показаний и противопоказаний.
3. В более агрессивном лечении нуждаются дети с остеосаркомой, имеющие при
первичном обследовании: IIIB стадию заболевания, анеуплоидный тип опухоли, размер
опухоли превышающий 10 см, а после операции, – «плохой» гистологический ответ на
предоперационную терапию.
113
Список литературы.
1. Алиев Д.А., Алиев А.Ю. Ошибки диагностики остеогенной саркомы//Хирургия.-1987.№ 10.-С.117-119.
2. Алиев М.Д. Становление и современное состояние отечественной онкологической ортопедии// Вопр.онкол.-2005.-№3.-Т51.-С.283-287.
3. Аннамухаммедов А.А. Мырадов Г.П. О результатах лечения остеогенной саркомы//
Материалы IV Съезда онкологов и радиологов стран СНГ 1-4 октября 2010г.
г.Душанбе.- С.213.
4. Бизер В.А. Комбинированные методы лечения остеосаркомы у детей и перспективы их
применения//Материалы II Всесоюзной конференции по детской онкологии.- Душанбе.- 1988.- С.83-87.
5. Васев Р.В. Костные саркомы (эпидемиология, состояние помощи больным и пути ее
совершенствования по материалам Свердловской области)// Автореферат дис. канд.
мед. наук- Уфа-2006.
6. Волков М.В. Болезни костей у детей//М.-Медицина.-1985.-510 с.
7. Голдобенко Г.В., Дурнов Л.А., Абдрахманов Ж., Детская онкологическая радиология.Алма-Ата.-1991.-С.54-63.
8. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и
странах СНГ в 2005 г.// Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.-2007.-Т.18,№ 2.-С.10.
9. Дурнов Л.А., Бондарь И.В. Современные пути организации детской онкологической
службы России// Материалы рабочего совещания главных детских онкологов регионов
России.-2002.-С.7-8.
10. Иванова Н.М., Савлаев К.Ф., Шварова А.В. и др. Предварительные результаты высокодозной терапии метотрексатом остеосаркомы у детей// Детская онкология.-2006.№4.-С.30-35.
11. Ковалев В.И., Стрыков В.А., Быстров А.В. и др. Органосохраняющие операции в комбинированном лечении остеогенной саркомы у детей//Детская хирургия.- 2002.- №3.С.16-21.
12. Кочергина Н.В., Лукьянченко А.Б., Зимина О.Г. и др. Ошибки и трудности диагностики первичных злокачественных опухолей костей// Медицинская визуализация- 2000.№4.- С.92-97.
114
13. Мачак Г.Н., Соколовский В.А., Соловьев Ю.Н., и др. Роль предоперационной химиотерапии в органосохраняющем лечении остеосарком конечностей//Вместе против рака.- 2007.-№3-4.- С.9-16.
14. Мурадов Х.К., Садыхова Г.Г., Алиева И.О. Проточно-цитометрические исследования
при остеосаркомах// Материалы IV Съезда онкологов и радиологов стран СНГ 1-4 октября 2010г. г. Душанбе.- С.88.
15. Новик В.И., Иванова Т.В., Красильникова Л.А., Пунанов Ю.А. Оценка прогностической значимости плоидности ДНК ядер опухолевых клеток у детей и подростков //
Материалы 1 научно-практической конференции детских онкологов Северо-Западного
региона России «Инновационные технологии в детской онкологии: достижения и перспективы развития» 21 сентября 2011г., СПб-С.71-72.
16. Новик В.И., Красильникова Л.А.,Колыгин Б.А. и др. Сопоставления данных цитологического исследования и определения плоидности ДНК с прогнозом опухоли Вильмса у
детей//Вопр.онкол.-2004.-Т.50.-№2.-С.94-98.
17. Новик В.И., Красильникова Л.А.,Колыгин Б.А. и др. Цитологическая диагностика и
прогнозирование течения саркомы Юинга у детей//Арх.пат.-2005.-Т.67.-№2.-С.22-25.
18. Пашков Ю.В., Иванова Н.М., Глеков И.В. Костные саркомы у детей// Вопр.онкол.1995.-Т41.-№2.-С.75-78.
19. Петросян А.С., Иванова Н.М., Пашков Ю.В. и др. Прогностические факторы при
остеосаркоме у детей//Детская онкология – 2003.-№2.-С. 38-40.
20. Поляков В.Г., Мень Т.Х., Заболеваемость злокачественными новообразованиями детей
в России в 1990-2005гг// Российский онкологический журнал.- 2008.-№2.-С.30-33.
21. Пунанов Ю.А., Сафонова С.А., Крживицкий П.И. и др. Опыт лечения детей с остеогенной саркомой//Детская онкология.-2004.- №3-4.-С.75-78.
22. Савлаев К.Ф. Высокодозная терапия метотрексатом остеосаркомы у детей (обзор литературы// Детская онкол.- 2007.- №3-4.-С.41-52.
23. Семиглазов В.В., Столяров В.И. Ошибки первичной диагностики остеогенной саркомы// Вопр. oнкол.-1996.- Т42.-№5.- С.103-105.
24. Синюков П.А. Современные подходы к химиотерапии остеогенной саркомы// Автореф. дис.докт. мед.наук-Москва-1993.- С.49.
25. Трапезников Н.Н. Соловьев Ю.Н., Еремина Л.A., и др. Прогресс в лечении остеогенной саркомы // Вестник ОНЦ РАМН. -1993.- №1. - С.3-9.
115
26. Трапезников Н.Н., Алиев М.Д., Соловьев Ю.Н. с соавт. Лечение остеосаркомы конечностей на рубеже столетий (полувековой опыт исследований)// Вестник РАМН.- 2001.№9.-С.46-49.
27. Трапезников Н.Н., Соловьев Ю.Н., Кушлинский Н.Е. и др. Прогресс и перспективы
развития методов лечения остеосарком костей//Российский Онколгический Журнал.1998.-№3.-С.21-25.
28. Abate M.E., Loughi A., Galletti S., et al. Non-metastatic osteosarcoma of the extremities in
children aged 5 years or younger// Pediatr. Blood. Cancer.-2010.- Vol.55, №4.-P. 652-654.
29. Akyuz C., Ilhan I., Kutluk T., Buyukpamukcu M. Primary osteosarcoma presenting in axial
bones in childhood// Turk.J.Pediatr.-1995.-Vol.37,№4.-P.375-381.
30. Albert B., Ferguson S. Тhe present trend in treatment of osteosarcoma// Clin. Orthop. Relat.
Res. -2009.- № 467. - P.3038-3039.
31. Anderson P.M., Wiseman G.A., DispenzieriA et al. High-dose samarium-153 ethylene diaminetetramethylenephosphonate: low toxicity of skeletal irradiation in patients with osteosarcoma and bone metastases// J. Clin.Oncol.-2002.-Vol.20.-Р.189 –196.
32. Anninga J.K., Gelderblom H., Fiocco M. et al. Chemotherapeutic adjuvant treatment of osteosarcoma: where do we stand// Eur. J.Cancer-2011.-Vol.47,№16.-P.2431-2445.
33. Arpaci F., Ataergin S., Ozet A., et al. The feasibility of neoadjuvant high-dose chemotherapy
and autologous periphereal blood stem cell transplantation in patients with non-metastatic
high grade localized osteosarcoma: results of a phase II study//Cancer.-2005.-Vol.104,№5.P.1058-1065.
34. Athanasou N., Bielack S., De Alava E. (2010) Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.- P.34.
35. Avan I., Kabuki R., Ozgur H. Childhood osteosarcoma: multimodal therapy in a singleinstitution Turkish series// Cancer Treat.Res.-2009.-Vol.152.-P.319-338.
36. Ayerza M.A., German L. Farfalli G.L.et al. Does increased rate of limb-sparing surgery affect survival in osteosarcoma// Clin. Orthop. Relat. Res.- 2010.-Vol.468,№11-P.2854–2859.
37. Ayerza M.A., Muscolo D.L, Aponte-Tinao L.A. et al. Effect of erroneous surgical procedures on recurrence and survival rates for patients with osteosarcoma//
Clin.Orthop.Relat.Res.-2006.- №452.- P.231-235.
38. Bacci G., Bertoni F., Longhi A. Neoadjuvant chemotherapy for high-grade osteosarcoma of
the extremity.Histologic response to preoperative chemotherapy correlates with histologic
subtype of the tumor// Cancer.-2003.-Vol.97,№12.-P.3068-3075.
116
39. Bacci G., Briccoli A., Rocca M., et al. Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the
extremities with metastases at presentation: recent experience at the Rizzoli Institute in 57
patients treated with cisplatin, doxorubicin and high dose of methotrexate and ifosfamide//
Ann. Oncol.- 2003.-Vol. 14.- P. 1126–1134.
40. Bacci G., Ferrari S., Bertoni F. et al. Long term outcome for patients with nonmetastatic osteosarcoma of the extremity treated at the IstitutoOrtopedico Rizzoli according to the IstitutoOrtopedico Rizzoli / osteosarcoma 2 protocol: an updated report// J. Clin. Oncol.- 2000.Vol. 18,№-24.-P. 4016–4027.
41. Bacci G., Ferrari S., Longhi A. et al. Nonmetastatic osteosarcoma of the extremity with pathologic fracture at presentation: local and systemic control by amputation or limb salvage after
preoperative chemotherapy// Ortop. Scand.-2003.- Vol. 74,№ 4.-P. 449–454.
42. Bacci G., Ferrari S., Tienghi A. et al. A comparison of methods of locoregional chemotherapy combined with systemic chemotherapy as neoadjuvant treatment of osteosarcoma of the
extremity// Eur. J. Surg. Oncol.-2001.- Vol. 27,№ 1.-P. 98–104.
43. Bacci G., Longhi A., Cersari M. Prognostic factors for osteosarcoma of the extremity treated
with neoadjuvant chemotherapy:15-year experience in 789 patients treated at a single institution// Cancer.-2006.-Vol.106.-P.1154-1161.
44. Bacci G., Picci P., Ferrari S. et al. Neoadjuvant chemotherapy for the treatment of osteosarcoma of the extremities: excellent response of the primary tumor to preoperative treatment
with methotrexate, cisplatin, adriamycin, and ifosfamide. Preliminary results// Chir. Organi.
Mov.-1995.- Vol. 80,№ 1.-P. 1–10.
45. Bacci G., Picci P., Ferrari S. et al. Primary chemotherapy and delayed surgery for nonmetastatic osteosarcoma of the extremities// Cancer.-1993.-Vol. 72,№ 3.-P. 3227–3238.
46. Bacci G., Rocca M., Salone M., et al. High grade osteosarcoma of the extremities with lung
metastases at presentation: treatment with neoadjuvant chemotherapy and simultaneous resection of primary and metastatic lesions// J. Surg. Oncol.- 2008.- Vol.96,№6.-P.415-420.
47. Bacci G., Longhi A., Cersari M. Influence of local recurrence on survival in patients with
extremity osteosarcoma treated with neoadjuvant chemotherapy: the experience of a single
institution with 44 patients// Cancer.-2006.-Vol.106,№12.-P.2701-2706.
48. Bach A.D., Kopp J., Stark G.B., et al. The versatility of the free osteocutaneus fibula flap in
the reconstruction of extremities after sarcoma resection// World J.Surg.Oncol.-2004.-Vol.2.P.22.
49. Baldini N., Manara M.C., Scotlandi K. et al. Analysis of DNA content in high-grade osteosarcoma// Frontiers of Osteosarcoma Research.Hogrefe& Huber Publishers.- 1993. -P. 243244.
117
50. Baldini N., Scotlandi K., Barbanti-Brodano G. Expression of P-glycoprotein in high-grade
osteosarcoma in relation to outcome // N. Engl. J. Med. -1995. - Vol. 333.- P. 1380-1385.
51. Baldini N., Scotlandi K., Manara M.C. et al. Biologic markers of prognosis in high-grade osteosarcoma: Proc. EMSOS-AMSTS joint meeting. Florence.- 1995-. P.27.
52. Baldini N., Longhi A, Sottili S et al. Tumor size and prognosis in osteosarcoma: Proc. Combined Meeting of the American and European musculoskeletal tumor societies. Washington,
USA- 1998. -P. 83.
53. Bayani J., Zielenska M., Pandita A. et al. Spectral karyotyping identifies recurrent complex
rearrangements of chromosomes 8, 17, and 20 in osteosarcomas// Genes Chromosomes Cancer.- 2003.-Vol.36.-P.7 –16.
54. Bielack S.S., Kempf-Bielack B., Delling G. et al. Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols//J. Clin. Oncol.-2002.-Vol. 20.- P.776 –790.
55. Bieling P., Rehan N., Winkler P. et al. Tumor size and prognosis in aggressively treated osteosarcoma// J.Clin.Oncol.- 1996.- Vol.14,№3.- P.848-58.
56. Bispo Junior R.Z., Camargo O.P. Prognostic factors in the survival of patients diagnosed
with primary non-metastatic osteosarcoma with a poor response to neoadjuvant chemotherapy// Clinics.-2009.-Vol.64,№12.-P.1177-1186.
57. Boehm AK, Neff JR, Squire JA et al. Cytogenetic findings in 36 osteosarcoma specimens
and a review of the literature// Pediatr. Pathol. Mol. Med.- 2000.- Vol.19.-P.359 –376.
58. Briccoli A., Ferrari S., Picci P. et al. Le traitement chirurgical ded metastases pulmonaires
d,osteosarcoma//Ann.Chir.-1999.-Vol.53,№3.-P.207-214.
59. Bridge JA, Nelson M, McComb E et al. Cytogenetic findings in 73 osteosarcoma specimens
and a review of the literature// Cancer Genet. Cytogenet.- 1997.- Vol.95.-P.74 –87.
60. Campanacci M., Cervellati G. Osteosarcoma: A review of 345 cases// Ital. J. Orthop. Traumatol.-1975.-Vol. 1,№ 1.-P.5–22.
61. Carrle В., Bielack S. Current strategies of chemotherapy in osteosarcoma// Int.Orthop.2006.-Vol.-30.-P.445-451.
62. Caudill J.S., Arndt C.A. Diagnosis and management of bone malignancy in adolescence//
Adolesc. Med. State Art.Rev.- 2007.-Vol.18,№1.- P.62-78.
63. Cerfolio R.J., McCarty T., Bryant A.S. Non-imaged pulmonary nodules discovered during
thoracotomy for metastas ectomy by lung palpation// Eur.J.Cardiothorac.Surg.-2009.Vol.35,№5.-P. 786-791.
118
64. Chen F., Miyahara R., Bondo T., et al. Repeat resection of pulmonary metastasis is beneficial
for patients with osteosarcoma of the extremities// Interact.Cardiovasc.Thorac.Surg.-2009.Vol.9,№4.-P. 649-653.
65. Chin T.J., Wang J.W., Chen Y.J. Intraarterial cisplatin and intravenous adriamycin in nonmetastatic osteosarcoma of the extremities: a single institution experience in Taiwan// Chang.
Gung. Med. J.-2009.-Vol.32,№1.-P. 72-80.
66. Cho Y., Jung G.N., Chung S.H. et al. Long-term survivals of stage IIb osteosarcoma: a 20year experience in a single institution// Clin.Orthop.Surg.-2011.-Vol.3,№1.-P.48-54.
67. Chou A.J., Merola P.R., Wexler L.H. et al. Treatment of osteosarcoma at first recurrence after contemporary therapy: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience// Cancer.-2005.-Vol.104,№10.-P.2214-2221.
68. Corradi D., Wenger D.E., Bertoni F., et al. Multicentric osteosarcoma: clinic-patologic and
radiographic study of 56 cases// Ann.J.Clin.Pathol.-2011.- Vol.136,№5.- P. 799-807.
69. Davis A.M., Bell R.S., Goodwin P.J. Prognostic factors in osteosarcoma: A critical review//J.
Clin. Oncol.-1994.-Vol.12.-P.423-431.
70. Daw N.C., Billups C.A., Rodrigues-Galindo С. et al. Metastatic osteosarcoma// Cancer.2006.-Vol.106,№2.-P.403-412.
71. Daw N.C., Neel M.D., Rao B.N. et al. Frontline treatment of localised osteosarcoma without
methotrexate: results of the St. Jude Childrens Research Hospital OS99 trial// Cancer.-2011.Vol.117,№12.-P.2770-2778.
72. De Andrea C.E., Petrilli A.S., Jesus-Garcia R. et al. Large and round nuclei in osteosarcoma:
good clinical outcome// Int.J.Clin.Exp.Pathol.-2011.- Vol.4,№2.- P. 169-174.
73. Delepine N., Delepin G., Bacci G. et al. Influence of methotrexate dose intensity on outcome
of patients with high grade osteosarcoma// Cancer.- 1996.-Vol.-78,№10.-P.-2127-2135.
74. Dhanoa A., Singh V.A. Subacute osteomyelitis masquerading as primary bone sarcoma: report of six cases// Surg.Infect.-2010.-Vol.11,№5.-P.475-478.
75. Dicbas F.O., Koca S., Mandel N.M., et al. The role of preoperative radiotherapy in nonmetastatic high-grade osteosarcoma of the extremities for limb-sparing surgery// Int. J. Radiat.
Oncol. Biol. Phys.-2005.-Vol.3,№62.- P.820-828.
76. Dorfman H.A., Czerniak B. Bone cancers// Cancer.-1995.- Vol.75 -1 suppl.-P.203-210.
77. Dotan A., Dadia S., Bickels J., et al. Expandable endoprosthesis for limb-sparing surgery in
children: long-term results// J. Child Orthop.-2010.-Vol.4,№5.-P.391–400.
119
78. Dowdy P.A., Griffin A.M., White L.M. Bone sarcoma diagnosed at the time of reconstructive hip surgery// Can.J.Surg.-1998.-Vol.41,№ 4.-P.273-282.
79. Duffaud F., Dique L., Baciuchka-Palmaro M. et al. Osteosarcomas of flat bones in adolescents and adults// Cancer.-2000.-Vol.88,№2.- P.324-332.
80. El-Gammal T.A., El-Saved A., Kotb M.M. Reconstruction of lower limb bone defects after
sarcoma resection in children and adolescents using free vascularised fibular transfer// J. Pediatr. Orthop.-2003.-Vol.12,№4.-P.233-243.
81. Enneking W.F. А system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma// Clin. Orthop.
Relat. Res.- 1980.-Vol.153. –P. 106-120.
82. Eyre R., Feltbower R.G., Mubwandarikwa E. et al. Incidence and survival of childhood bone
cancer in northern England and the West Midlands, 1981-2002// Br.J.Cancer.-2009. Vol.100.- P. 188-193.
83. Ferguson P.C., McLaughlin C.E., Griffin A.M., et al. Clinical and functional outcomes of
patients with a pathologic fracture in high – grade osteosarcoma// J.Surg.Oncol.-2010.Vol.102,№12.- P.120-124.
84. Ferrari S., Bertoni F., Mercuri M., Picci P. et al. Predictive factors of disease-free survival for
non-metastatic osteosarcoma of the extremity: an analysis of 300 patients treated at the Rizzoli Institute// Annals of Oncology.-2001.-Vol.12.-P.1145-1150.
85. Foster L., Dall G.F., Reid R., et al. Twentieth-century survival from osteosarcoma in childhood/ Trends from 1933 to 2004// J. Bone Joint Surg.Br.- 2007.- Vol.89,№9, P.1234-1238.
86. Fuchs B., Hoekzema N., Larson D.R. Osteosarcoma of the Pelvis: outcome analysis of surgical treatment// Clin. Orthop.Relat. Res.-2009.- №467.-P.510–518.
87. Funovics P.T., Bucher F., Toma C.D., et al. Treatment and outcome of parosteal osteosarcoma: biological versus endoprosthetic reconstruction// J. Surg. Oncol.-2011.- Vol.103,№8.P.782-789.
88. Gelderblom H., Jinks R.C., Sydes M. et al. Survival after reccurent osteosarcoma: data from
3 European Osteosarcoma Intergroup (EOI) randomized controlled trials// Eur. J. Cancer.2011.-Vol.46,№6.-P.895-902.
89. Geller D.S., Gorlick R. Osteosarcoma: a review of diagnosis, management and treatment
strategies// Clin. Hematol.Oncol.-2010.-Vol.8,№10.-P.705-718.
90. Ger L.P., Wang J.W., Lui C.C. et al. Prognostics factors in 43 cases of osteosarcoma// J.
Formos. Med.Assoc.-1993.-Vol.92,№11.-P.962-968.
120
91. Glasser D.B., Lane J.M., Huvos A.G.et al. Survival, prognosis and therapeutic response in
osteosarcoma: the Memorial Hospital Experience// Cancer.-1992.-Vol.69.-P698-708.
92. Grimer R.J., Taminiau M.A., Cannon S.R. Surgical outcomes in osteosarcoma// J.Bone Joint.
Surg. Br.- 2002.-Vol.84,№3.-P.395-400.
93. Guerra R.B., Tostes M.D., da Costa Miranda L. et al. Comparative analysis beetwen osteosarcoma and Ewings sarcoma evaluation of signs and symptoms until diagnosis// Clinics.2006.-Vol.61,№12.-P.99-106.
94. Guillon M.A., Mary P.M., Brugiere L., et al. Clinical characteristics and prognosis of osteosarcoma in joung children: a retrospective series of 15 cases// BMC Cancer.- 2011.- Vol.11.P. 407.
95. Guo W., Ji T., Yant Y., et al. Endaprosthetic reconstruction wide resection of sarcoma in
lower extremities// ZongquoXiu Fu Chong JianWaiKeZa Zhi.-2006.- Vol.20,№10.- P. 970974.
96. Gupta G.R., Meswania J., Pollock R. Non-invasive distal femoral expandable endoprosthesis
for limb-salvage surgery in paediatric tumours//J. Bone Joint Surg. Br.-2006.-Vol.88,№5P.649-654.
97. Gurney JG, Swensen A.R, Bulterys M. Malignant bone tumors. In: Ries LAG, Smith MA,
Gurney JG et al., eds. Cancer Incidence and Survival Among Children and Adolescents:
United States SEER Program 1975–1995. Bethesda, MD: National Cancer Institute, SEER
Program- 1999.-P.99–110.
98. Hagleitner M.M., Hoogerbrugge P.M., van der Graaf W.T. et al. Age as prognostic factor in
patients with osteosarcoma// Bone.-2011.-Vol.49,№6.-P. 1173-1177.
99. Hahn S.B., Park H.J., Kim H.S. et al Surgical treatment of malignant and aggressive bone
tumors around the knee by segmental resection and rotationplasty// Yonsei Med.J.-2003.Vol.33,№3.-P.485-492.
100. Haidar R., Sagghieh S., Muwakitt S. et al. Limb salvage surgery for children and adolescents with malignant bone tymors in a developing country// Pediatr.Blood.Cancer.-2008.Vol.51,№6.-P. 787-791.
101. Hawkins D.S., Arndt C.A. Pattern of disease recurrence and prognostic factors in patients
with osteosarcoma treated with contemporary chemotherapy// cancer.-2003.- Vol.98,№11.P. 2447-2456.
102. Hegyi M., Semsei A.F., Jakab Z. et al. Good prognostic of localized osteosarcoma in
young patients treated with limb-salvage surgery// Pediatr. Blood Cancer.-2011.-Vol.57,№3.P.415-422.
121
103. Hegyi M., Semsei A.F., Jakab Z. et al. Results of the treatment of pediatric osteosarcoma
in the Hungarian population// Magy Oncol.-2012.- Vol.56,№1.-P. 30-37.
104. Hernberg M.M., Kivioja A.H., Bohling et al. Chemoradiotherapy in the treatment of inoperable high-grade osteosarcoma// Med.Oncol.-2010.-Vol 56,№2.-Р.45-49.
105. Hillmann А., Gosheger G., Hoffman C. et al. Rotationplasty-surgical treatment modality
after failed limb salvage procedure// Arch. Orthop. Trauma. Surg.-2000.-Vol.120,№10.P.555-558.
106. Holmstrom T., Bohling T., Akerman M. et al. Diagnosis and tumor response in osteosarcoma and Ewing‘s sarcoma, according to treatment protocols SSG II, SSG VIII, ISG/SSG I,
SSG IV and SSG IX//Acta Orthop. Scand.-1999.- Suppl.-Vol. 285.-P. 27–29.
107. Hong S., Shin S.J., Jung M. et al. Comparision of long-term outcome between doublet
and triplet neoadjuvant chemotherapy in non-metastatic osteosarcoma of extremity// Oncology.-2011.-Vol.80,№ 1-2.- P.107-117.
108. Hudson M., Jaffe M.R, Jaffe N., et al. Pediatric osteosarcoma: therapeutic strategies, results, and prognostic factors derived from a 10-year experience// J. Clin.Oncol. -1990.Vol.8,№12.-P.1988-97.
109. Huvos A.G. Bone tumors diagnosis treatment and prognosis, 42nd edition// Philadelphia.W.B. Saunders.-1991.
110.
Huvos A.G. Bone Tumors W.B. Saunders Company.- 1993.
111. Ilic I., Manojlovic S., Cepulic M. Et al. Osteosarcoma in children and adolescents : retrospective clinicopathological study// Croat.Med.J.-2004.-Vol.45,№6.-P.740-745.
112. Janinis J., McTiernan, Driver D. et al. A pilot study of short-course intensive multiagent
chemotherapy in metastatic and axial skeletal osteosarcoma// Ann.Oncol.-2002.Vol.13,№12.-P. 1935-1944.
113. Jeys L.M., Grimer R.J., Carter S.R. et al. Postoperative infection and increased survival
in osteosarcoma patients : are they associated ?// Ann Oncol.-2007.-Vol.14,№10.-P. 28872895.
114. Kager L., Zoubek A., Dominkus M. et al. Osteosarcoma in very young children: experience of the Cooperative Osteosarcoma Study Group// Cancer.-2010.-Vol.116,№22.-P. 53165324.
115. Kaste S.C., Liu T, Billups C.A. et al. Tumor size as a predictor of outcome in pediatric
non-metastatic osteosarcoma of the extremity// Pediatr. Blood Cancer.-2004.-Vol.43,№7.-P.
723-728.
122
116. Kim M.S., Lee S.Y., Cho W.F., Song W.S. et al. Prognostic effects of doctor-associated
diagnostic delays in osteosarcoma// Arch. Orthop. Trauma Surg.-2009.- Vol.5.-P.34-39.
117. Kim M.S., Lee S.Y., Cho W.H. et al. Tumor necrosis rate adjusted by tumor volume
change is a better predictor of survival of localized osteosarcoma patients// Ann.
Surg.Oncol.-2008.-Vol.15,№3.-P.906-914.
118. Kong C.B., Kim M.S., lee S.Y., Cho W.H., Song W.S., et al. prognostic effect of diaphyseal location in osteosarcoma: a cohort case-control study at a single institute. Ann
Surg.Oncol.-2009.- Vol.16,№11.- P.3094-3100.
119. Kong C.B., Lee S.Y., Jeon D.G. Staged lengthening arthroplasty for pediatric osteosarcoma around the knee// Clin. Orthop. Relat.-2010.-Vol.468,№6.-P.1660–1668.
120. Koob M., Durckel J., Dosch J. et al. Intercostal myositis ossificans misdiagnosed as osteosarcoma in a 10-year-old child// Pediatr.Radiol.-2010.-Vol.40.-suppl1.-P. 34-37.
121. Ko S.C., Cheon J., Kao C. et al. Osteocalcin promoter-based toxic gene therapy for the
treatment of osteosarcoma in experimental models// Cancer Res.-1996.-Vol. 56.-P.4614 –
4619.
122. Kunze B., Burke S., Kluba T. Multifocal osteosarcoma in childhood// Chir. Organi Mov.2009.- Vol.93,№1.-P. 27-31.
123. Kusuzaki K., Takeshita H., Murata H. et al. Prognostic value of DNA ploidy response to
chemotherapy in human osteosarcomas// Cancer Lett.-1999.-Vol. 141,№ 1-2.- P.131-138.
124.
Lanzkowsky P. Pediatric Hematology and Oncology.-2000.- 3 ed.- P. 545–552.
125. Lee J.W., Kim H., Kong H.J. et al. Clinical characteristics and treatment results of pediatric osteosarcoma: the role of high dose chemotherapy with autologus stem cell transplantation// Cancer Res.Treat.-2008.-Vol.40,№4.-P. 172-177.
126. Letourneau P.A., Xiao L., Harting M.T. Location of pulmonary metastasis in pediatric
osteosarcoma in predictive of outcome//J.Pediatr.Surg.-2011.-Vol.46,№7.-P.1333-1337.
127. Lewis I.J., Nooij M.A., Whelan J. et al. Improvement in histologic response but not survival in osteosarcoma patients treated with intensified chemotherapy: a randomized phase III
trial of the European Osteosarcoma Intergroup // J. Natl .Cancer Inst.-2007.-Vol.99,№2.P.112-128.
128. Li X., Moretti V.M., Ashana A.O., Lackman R.D. et al. Perioperative infection rate in
patients with osteosarcomas treated with resection and prosthetic reconstruction// Clin. Orthop. Relat.Res.-2011.-Vol.469,№10.- P.2889-2894.
123
129. Lowrence J.A., Babyn P.S., Chan H.S. et al. Extremity osteosarcoma in childhood prognostic value of radiologic imaging// Radiology.-1993.-Vol.189,№1.-P.43-47.
130. Mallon WJ. The registry of bone sarcoma. Ernest Amory Codman: The End Result of a
Life in Medicine. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co.- 2000.-P.107-121.
131. Manfrini M., Tiwari A., Ham J., et al. Evolution of surgical treatment for sarcomas of
proximal humerus in children: retrospective review at a single institute over 30 years//
J.Pediatr.Orthop.-2011.-Vol.31,№1.-P.56-64.
132. Marina N., Gebhardt M., Teot L. et al. Biology and therapeutic advances for pediatric
osteosarcoma// Oncologist.-2004.-Vol.9,№4.-P. 422-441.
133. Martin M.M., Sugarbaker P.H. et al. Musculoskeletal Cancer Surgery. Treatment of Sarcomas and Allied Diseases Kluwer Academic Publishers. -2001.- P.608.
134. Marulanda G.A., Henderson E.R., Johnson D.A. et al. Orthopedic Surgery Options for the
treatment of Primary Osteosarcoma// Cancer Control.- 2008.- Vol.15,№1.-P.13-20.
135. Meyers P.A., Gorlick R., Heller G. et al. Intensification of preoperative chemotherapy
for osteogenic sarcoma: Results of the Memorial Sloan Kettering (T12) protocol.// J. Clin.
Oncol.-1998.- Vol.16,№ 7.-P. 2452–2458.
136. Mialon V., Philip T., Kalifa C.et al. Metastatic osteosarcoma at diagnosis: prognostic factor and long-term outcome-the French pediatric experience// Cancer.-2005.-Vol.-104,№5.P.1100-1109.
137. Minard-Colin V., Kalifa C., Guinebretiere J.M. et al. Outcome of flat bone sarcomas
(other than Ewing,s) in children and adolescents: a study of 25 cases// Br.J.Cancer.-2004.Vol.-90,№3.-P.613-619.
138. Mitelman F. Recurrent chromosome aberrations in cancer//Mutat. Res.- 2000.-Vol. 462.P.247 –253.
139. Moon S.H., Shin K.H., Suh J.S. et al. Tumor volume change after chemotherapy as a predictive factor of disease free survival for osteosarcoma// Yonsei Med.J.-2005.-Vol.46,№1.-P.
119-124.
140. Munajat I., Zulmi W., Norazman M.Z. et al. Tumor volume and lung metastasis in patients with osteosarcoma//J.Orthop.Surg.-2008.-Vol.16,№2.-P. 182-185.
141. Muscolo D.L. D., Ayerza M.A., Aponte-Tinao L., Farfalli G. Allograft Reconstruction
After Sarcoma Resection in Children Younger Than 10 Years Old// Clin. Orthop.Relat. Res.2008.-Vol. 466.- P.1856–1862.
124
142. Natarajan M.V., Balasubramanian N., Jayasankar V. et al. Endoprostetic reconstruction
using total femoral custom megaprosthesis in malignant bone tumors// Int.Orthop.-2009.Vol.33,№5.- P. 1359-1363.
143. Niggli F.K., Powell J.E., Parkes S.E. et al. DNA ploidy and proliferative activity (sphase) in childhood soft-tissue sarcomas: their value as prognostic indicators// Br.J.Cancer.1994.-Vol.69,№6.-P. 1106-1010.
144. Nystrom L.M., Moreuendej.A. Expanding endoprosthesis for pediatric musculoskeletal
malignancy : current concept and results// Iowa Orthop.J.-2010.-Vol.30.-P. 141-149.
145. Oertel S., Blattman C., Rieken S. et al. Radiotherapy in the treatment of primary osteosarcoma –a single centre experience//Tumori.-2010.- Vol.96,№5.-P.582-588.
146. Okada K.,Hsegawa T.,Yokoyama R. et al. Prognostic relevance of rosette-like features in
osteosarcoma// J.Clin. Pathol.-2003.- Vol.56,№11.-P. 831-834.
147. Ottaviani G., Jaffe N. The epidemiology of osteosarcoma//Cancer Treat.Res.-2009.Vol.152.-P.3-13.
148. Ozger H., Bulbul M., Eralp L. Complications of limb salvage surgery in childhood tumors and recommended solutions// Strat. Traum.Limb. Recon.-2010.- Vol.5.-P.11–15.
149. Pakos E.E., Nearchou A.D., Grimer R.J. Prognostic factors and outcomes for osteosarcoma: an international collaboration// Eur. J. Cancer.-2009.-Vol.45,№13.-Р2367-2375.
150. Pan K.L., Chan W.H., Chia Y.Y. Initial symptoms and delayed diagnosis of osteosarcoma around the knee joint//J.Orthop.Surg.-2010.-Vol.18,№1.-P.55-57.
151. Peltier L.F. Tumors of bone and soft tissues. Orthopedics: A History and Iconography//
San Francisco, Calif: Norman Publishing.- 1993.-P.264-91.
152. Petrilli A.S., de Camargo B., Filho V.O. et al. Results of the Brasilian Osteosarcoma
Treatment Group Studies III and IV: prognostic factors and impact on survival//
J.Clin.Oncol.-2006.- Vol.24,№7.-P. 1161-1168.
153. Picci P. Osteosarcoma//Orphanet Journal of Rare Diseases.-2007.-Vol.2,№6.-P.17501753.
154. Pochanugool L., Subhadharaphandou T., Dhanachai M., et al. Prognostic factors among
130 patients with osteosarcoma// Clin.Orthop.Relat. Res.- 1997.-Vol.345.-P.206-14.
155. Ramseier L.E., Malinin T.I., Temple H.T. et al. Allograft reconstruction for bone sarcoma
of the tibia in the growing child// J. Bone Joint Surg.Br.-2006.-Vol.88,№1.-P.95-99.
125
156. Raymond A.K., Ayala A.G., Knuutila S. Conventional osteosarcoma. In: Kleihues P,
Sobin L, Fletcher C et al., eds. WHO Classification of Tumours: Pathology and Genetics of
Tumours of Soft Tissue and Bone. Lyon, France: IARC Press- 2002.- P.264–270.
157. Rehan N., Bieling P., Winkler P., et al. The prognostic significance of tumour volume in
osteosarcoma with neoadjuvant chemotherapy//Clin.Pediatr.-1993.-Vol.205.-P.200-209.
158. Ries L.A.G, Smith M.A., Gurney J.G. et al. Cancer Incidence and Survival among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975–1995. NIH Pub. No. 99-4649. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 1999.
159. Rodriguez-Galindo C., Shah N., Mc Carville M.B. et al. Outcome after local recurrence
of osteosarcoma: the St. Jude Childrens Research Hospital experience (1970-2000)// Cancer.2004.-Vol.100,№9.-P.1928-1935.
160. Rutkow I.M. The nineteenth century. Surgery: An Illustrated History. St Louis, Mo:
Mosby-Year Book.- 1993.-P.321-504.
161. Saito T., Oda Y., Kawaguchi K et al. Five-year evolution of a teleangiectatic osteosarcoma initially managet as an aneurismal bone cyst// Skeletal Radiol.-2005.-Vol.34,№5.-P
290-294.
162. Sakamoto A., Iwamoto Y.K. Current status and perspectives regarding the treatment of
osteosarcoma: chemotherapy//Reviews on Recent Clinical Trials.-2008.-Vol.3.-P.228-231.
163. Sampo M.M., Koivikko M., Taskinen M. et al. Incedence, epidemioligy and treatment
results of osteosarcoma in Finland – a nation vide population – based study// Acta Orthop.2011.-Vol.50,№8.-P. 1206-1214.
164. Sandberg A.A., Bridge J.A. Updates on the cytogenetics and molecular genetics of bone
and soft tissue tumors: osteosarcoma and related tumors//Cancer Genet.Cytogenet.-2003.Vol.145.-P.1-30.
165. Shih H.N., Shih L.Y. Resection arthrodesis of the knee for osteosarcoma: an alternative
when mobile joint reconstruction in not freasible// Chang Gung Med.J.-2005.-Vol.28,№6.-P.
411-420.
166. Sluga M, Windhager R, Lang S et al. Local and systemic control after ablative and limb
sparing surgery in patients with osteosarcoma // ClinOrthop. 1999 Jan. -Vol. 358.-P. 120127.
167. Smeland S., Bruland O.S., Hjorth L. et al. Results of the Scandinavian Sarcoma Group
XIV protocol for classic osteosarcoma 63 patients with a minimum follow-up of 4 years//
Acta Orthop.-2011.-Vol.82,№2.-P. 211-216.
126
168. Smeland S., Muller C., Alvegard T.A. et al Scandinavian Sarcoma Group Osteosarcoma
Study SSG VII: prognostic factors for outcome and the role of replacement salvage chemotherapy for poor histological responders// Eur. J. Cancer.- 2003.-Vol. 39,№4. -P.488-494.
169. Smith L.M., Donaldson S.S., Egbert P.R. et al. Aggressive management of second primary tumors in survivors of hereditary retinoblastoma// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989.Vol.17.-P.499 –505.
170. Song W.S., Jeon D.G., Kong C.B. et al. Tumor volume increase during preoperative
chemotherapy as a novel predictor of local reccurrence in extremity osteosarcoma// Ann
Surg.oncol.-2011.-Vol 18,№6.-P.1710-1716.
171. Stokkel M.P., Linthorst M.F., Borm J.J., et al A reassessment of bone sciutigraphy and
and commonly tested pretreatment biochemical parameters in newly diagnosed osteosarcoma// J. Cancer Res. Clin. Oncol.- 2002.- Vol.128,№7.-P.393-399.
172. Su A.W., Chen W.M., Chen C.F. et al. Innovative trident fixation technique for allograft
knee arthrodesis for high-grade osteosarcoma around the knee//Jpn.J.Clin.Oncol.-2009.Vol.39,№11.-P.739-744.
173. Suzuki M., Iwata T., Ando S., et al. Predictors of long-term survival with pulmonary metastasectomy for osteosarcoma and soft tissue sarcomas// J. Cardiovasc. Surg.- 2006.-Vol.
47,№5.- P.603-608.
174. Tesser-Gamba F., Petrilli A.S., de Seixas Alves M.T. et al. MAPK7 and MAP2K4 as
prognostic markers in osteosarcoma //Hum.Pathol.-2012.-Vol.43,№7.-P.994-1002.
175. Tronc F., Conter C., Marec-Berard P. et al. Prognostic factors and longterm results of
pulmonary metastasectomy for pediatric histologes// Eur. J. Cardiothorac. Surg.-2008.Vol.34,№6.-P. 1240-1246.
176. Tsai M.H., Yang C.P., Jaing T.H., Shin H.N. Syndronous multifocal osteosarcoma: repost
of one case//Acta Paediatr.Taiwan.-2006.-Vol.-47,№3.-P.146-149.
177. Tsuchiya H., Abdel-Wanis M.E., Sakurakichi K. et al. Osteosarcoma around the Knee:
Intraephyseal excision and biological reconstruction with distraction osteogenesis// J.Bone
Joint Burg. Br. -2002.- Vol.84.- P.1162-1166.
178. Tucker MA. Risk factors for the occurrence of leukemia and bone sarcomas as second
malignant tumors. International Conference on Complications of Treatment of Children//
1990.- P.13.
179. Tunn P.U., Reichardt P. Chemotherapy for osteosarcoma without high-dose methotrexate: a 12-year follow-up on 53 patients// Oncologie.-2007.-Vol.30,№5.-P. 228-232.
127
180. Van Dalen E.C., Van As J.W., de Camargo B. Methotrexate for high-grade osteosarcoma
in children and young adults// Cochrane Database Syst.Rev.-2011.-Vol.11,№5.-CD006325.
181. Vijayan S., Bartlett W., Lee R. Et al. Use of irradiated autologous bone in joint sparing
endoprosthetic femoral replacement tumor surgery// Indian J.Orthop.-2011.-Vol.45,№2.P.161-167.
182. Wang T.I, Wu P.K., Chen C.F. et al. The prognosis of patients with primary osteosarcoma who have undergone unplanned therapy// Jpn.J.Clin.Oncol.-2011.-Vol.41,№11.P.1244-1250.
183. Weber K., Damron T.A., Frassica F.J. et al. Malignant bone tumors// Instr. Course Lect.2008.-Vol.57.-P.673-688.
184. Whelan J. Bone tumors: diagnosis, management and prognosis//Curr. Paediat.- 1998.Vol.-8,№1.- P.31-36.
185. Widemann B.C., Fox E., Adamson P.C. et al. Phase I study of sorafenib in children with
refractory solid tumors: A Children’s Oncology Group Phase I Consortium trial// J. Clin. Oncol.-2009.- Vol. 27,№15.-P. 2008–2009.
186. Winkler K., Bieling P., Bielack S., et al. Local control and survival from the cooperative
osteosarcoma study group studies of the German Society of Pediatric Oncology and the Vienna Bone Tumor Registry // Clin.Orthop.- 1991. - Vol. 270. - P. 79-86.
187. Winkler K., Bielack S., Delling G. et al. Effect of intraarterial versus intravenous cisplatin in addition to systemic doxorubicin,high dose methotrexate and ifosfamide on histologic
tumor response in osteosarcoma (study COSS 86)// Cancer. -1990.- Vol. 66.-P. 1703–1710.
188. Wu P.K., Chen W.M., Chen C.F. et al. Primary osteogenic sarcoma pulmonary metastasis: clinical results and prognostic factors in 91 patients// Jpn.J.Clin.Oncol.-2009.Vol.39,№8.-P.514-522.
189. Yang J.Y., Cheng F.W., Wong K.C. et al. Initial presentation and management of osteosarcoma, and its impact on disease outcome// Hong Kong Med.Y.-2009.-Vol.15,№6.-P.434439.
190. Yoshida Y., Osaka S., Tokuhashi Y. Expirience with extendable prostheses for malignant
bone tumors in children// J. Formos Med.Assoc.-2011.-Vol.110,№11.-P. 711-715.
191. Zalupski M.M., Rankin G., Ryan J.R. et al. Adjuvant therapy of osteosarcoma a phase II
trial: Southwest Oncology Group study: 9139// Cancer.-2004.- Vol.100,№4.-P.818-825.
192. Zeng C., Ke Z.F., Yang Z., et al. Prostate-specific membrane antigen: a new potential
prognostic maker of osteosarcoma//Med.Oncol.-2012.-Vol. 29,№3.-Р. 2234-2239.
128
193. Zhao H., Yao Y., Wang Z. et al. Therapeutic effect of pirarubicin – based chemotherapy
for osteosarcoma patients with lung metastasis// J.Chemother.-2010.-Vol.22,№2.-P.119-124.
129