Zhurnal_onkoghiematologhiia_9.05.07 - hem

1
Онкогематология №3, 2007, с. 27-37
Соматические проблемы ВИЧ- Медицины:
онкогематология - СПИД.
Лимфомы-СПИД
1-А. В. Пивник, 2-Ю. Г. Пархоменко, 3-Ю.А. Криволапов,
2-О. А. Тишкевич, 2-В. Г. Коровушкин, 4-А. М. Ковригина,
2-М. Б. Груздев, 5-Л. Д. Гриншпун, 5-И. А. Бердышева,
5-Н.В. Серегин, 5-А. О. Туаева, 6-Е. Б. Ликунов, 7-Д. В. Бойко
1-Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова, Москва
2-Клиническая инфекционная больница №2, Москва,
3- ЛОПБ, Санкт-Петербург
4- РОНЦ РАМН, Москва
5 Городская клиническая больница №60, Москва
6-ФНКЦ ДГОИ Росздрава, Москва
7-Медицинская Академия, Челябинск
Резюме
Мы наблюдали 66 больных: лимфомами
- СПИД: 48 больных
агрессивными лимфомами (мужчин 35, женщин 13, соотношение М:Ж 2.6:1,
медиана возраста 32,5+\-1,2 года) и 18 больных лимфомой Ходжкина
(мужчин 14, женщин 4, соотношение М:Ж 4.5:1, медиана возраста 34,1+/2,3). Основной путь заражения 85% больных - внутривенное введение
психотропных средств. Половой путь заражения составил 15 %. Коинфекция
ВИЧ и гепатитов: с гепатитом С наблюдались 60 % пациентов, с гепатитами
В и С – 25 %. Время инфицирования ВИЧ до развития лимфом составило в
среднем 5 лет (диапазон 2-16). Часть больных получали ВААРТ. Исходный
“иммунный статус”: уровень СD4 лимфоцитов составил 225 клеток в мкл
(50-500 клк). Вирусная нагрузка – 38 тыс копий РНК в мкл (400-75 тыс).
2
Гистологические варианты лимфом: диффузная крупноклеточная лимфома 60%, лимфома Беркитта - 16%, фолликулярная лимфома - 12%, МАLTлимфома - 6%, Т клеточные лимфомы - 4%, первичная лимфома ЦНС - 2%.
CHOP и СНОР - подобные курсы получали 26 больных. 3-летняя общая
выживаемость составила - 52%, безрецидивная выживаемость - 32%.
Блоковую терапию по протоколу NHL-BFM- 90 и по модифицированной
программе ЛБ- 04- Москва без и в сочетании с Мабтерой получали 12
больных.
3-летняя
общая
выживаемость
-
48%
и
безрецидивная
выживаемость - 38%. После лечения средний уровень CD4 лимфоцитов
составил 316 клеток в мкл (60-700), вирусная нагрузка -3 тыс. копий РНК в
мкл (400-25 тыс.).
75% больных
лимфомой Ходжкина обратились с IIIB - IV стадиями
заболевания. Исходный “иммунный статус”: уровень СD4 - 363 клеток в мкл
(50- 730), вирусная нагрузка- 100 тыс копий РНК в мкл (14 тыс.- 150 тыс.).
Гистологические варианты
лимфомы Ходжкина:
смешанно-клеточный
вариант у 14 больных, лимфоидное истощение у 3, нодулярный склероз в
одном случае. Лечение проводилось 11 пациентам: ABVD+\- лучевая терапия
- 8, BEACOPP-усиленный c последующей лучевой терапией -3 пациента.
Полные ремиссии более 3 лет достигнуты у 2 больных, остальные пациенты
продолжают лечения. После терапии средний уровень CD4 составил 400
клеток в мкл (184-900), вирусная нагрузка –100 тыс. копий РНК в мкл (400 435 тыс.).
Использование современных схем лечения больных лимфомами - СПИД
приводит к полным ремиссиям, сопоставимых по результатам, полученным
у неинфицированных ВИЧ пациентов.
Ключевые слова: СПИД-ассоциированные лимфомы в России, диагностика
и лечение
3
Somatic problems of HIV-Medicine: oncohem -AIDS.
LYMPHOMAS-AIDS
1-A.V Pivnik, 2-Y.G Parhomenko, 3-Y.A. Krivolapov, 2-O.A. Tishkevich,
2-V.G. Korovushkin, 4- A.M. Kovrigina, 2-М. B. Grusdev, 5- L.D. Grinshpun,
5-I.A. Berdisheva, 5-N.V. Seregin, 5-A.O. Tuaeva, 6-Е. B. Likunov, 7-D.V.
Boyko
1- N.I. Pirogov’s National Medico- Surgical Center, Clinic and Chair of
hematology, Moscow
2- Infectious City Hospital №2, Moscow
3- Leningrad Regional Pathology Bureau, St. Petersburg
4- N. N. Blokhin’s Cancer Research Center, Moscow
5 Clinical City Hospital № 60, Moscow
6-Federal Research Center of pediatric hematology, oncology and immunology,
Moscow
7- Medical Academy, Cheliabinsk
Abstract
We followed 66 lymphoma -AIDS patients (pts): aggressive lymphomas were
diagnosed in 48 pts (male - 35, female - 13, median age 32,5+\-1,2) and Hodgkin’s
lymphoma was established in 18 pts (male - 15, female - 3, median age 34,1+\2,3). Median duration time from HIV exposure to the onset of lymphomas was 5
years (2-16 years). A part of pts was receiving HAART. 85 % of pts were drug
users and association with HCV was shown in 60 % of them, with HCV and HBVin 25 %. Sexual transmission was mentioned in 15 % of pts. “Immune status”:
CD4 counts were from 50 to 500 (median 225) cells in mcL. Viral load was from
400 to 75000 (median 38000) copies in mcL. Histological diagnosis: Diffuse large
cell lymphomas - 60%, Burkitt lymphoma - 16%, Follicular lymphoma - 12%,
MALT-lymphomas–6%, T- cell lymphoma - 4%, primary CNS Lymphoma - 2%.
4
CHOP and CHOP-like courses had received 26 pts. Results: 3-year overall
survival - 52%, 3-year disease free survival - 32%. Block therapy A-B-C of BFM NHL- 90 and LB-M-04 with and without Mabthera had received 12 pts. Results: 3year overall survival - 48%, 3-year disease free survival - 38%. After treatment
CD4 count was 60 - 700 (median 316) cells in mcL, viral load 400 to 25000
(median 3000) copies in mcL.
75% of Hodgkin’s lymphoma patients had III-IV stages of disease. Initial immune
status: CD4 counts from 50 to 730 (median 363) cells in mcL, viral load -from
14000 to 150 000 (median 100 000) copies in mcL. Histological variants: mixed
cellularity - 14 pts, lуmphoid depletion - 3 pts, nodular sclerosis - 1 pt.
Chemotherapy had received 11 pts: ABVD with or without radiotherapy - 8 pts,
BEACOPP-escalated with or without radiotherapy - 3 pts. Complete 3-year
remissions were achieved in 2 pts. Other pts are on therapy. After treatment CD4
counts were 184 - 900 (median 400) cells in mcL, viral load - 435000 (median 100
000) copies in mcL.
Modern treatment approaches in lymphoma -AIDS pts can lead to complete
remission, as well as in general non-HIV positive population.
Key words: AIDS-lymphomas in Russia, diagnosis and treatment
5
История ВИЧ/СПИД
Зимой 1981 года в госпиталь Нью-йоркского университета поступили
несколько мужчин с редким заболеванием - ангиосаркомой, описанной в
1872 году Морисом Капоши. Все заболевшие оказались гомосексуалистами.
Саркома Капоши протекала злокачественно и большая часть из них погибла
в течение 20 месяцев. Весной 1981 года врачи Лос-Анджелеса обнаружили
еще одну категорию больных, также гомосексуалистов, с тяжелой
пневмоцистной пневмонией. Характерным синдромом у этих групп больных
явилась генерализованная лимфаденопатия Робертом Галло с соавт. (США) и
Люком Монтанье с соавт. (Франция) установлено, что возбудителем нового
необычного заболевания является ретровирус. В 1986 году принятое
обозначение “HTLV III или вирус, ассоциированный с лимфаденопатией
(LAV)” комитетом по таксономии вирусов было заменено на современное
название “вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)” [1]. В 1987 году было
официально объявлено о регистрации первого случая СПИД у гражданина
СССР. Им оказался мужчина-гомосексуалист, долгое время работавший
военным переводчиком в одной из африканских стран [2].
Биология, структура, эпидемиология ВИЧ
ВИЧ – РНК- вирус иммунодефицита человека из семейства лентивирусов.
Наиболее изучены типы ВИЧ-1 (открыт в 1983 году) и ВИЧ-2 (открыт в 1986
году). В 1990 году был описан ВИЧ- 3. Вирион представляет собой ядро,
включающее геном, содержащий две нити РНК и ферменты: обратную
транскриптазу, интегразу, протеазу. Ядро окружено оболочкой - капсидом,
который включает белок p24. Наружная мембрана капсида представлена
суперкапсидом, на ней
имеется гликопротеид gp120, обусловливающий
прикрепление вируса к CD4 лимфоцитам.
ВИЧ не стоек во внешней среде, инактивируется при нагревании до 56 C в
течение 30 мин, при кипячении погибает через 3 мин. В препаратах и
компонентах крови сохраняется при минусовой температуре до года. ВИЧ
6
устойчив к ультрафиолетовым лучам, но быстро погибает под действием
дезинфицирующих средств.
ВИЧ- антропоноз с парентеральным, контактным механизмами передачи,
Вертикальный механизм передачи возбудителя от матери к плоду
происходит
в
процессе
родов.
Источником
инфекции
является
инфицированный человек, находящийся на любой стадии заболевания даже
без клинических признаков болезни. Эпидемиология ВИЧ аналогична
эпидемиологии вирусных гепатитов В и С, которыми инфицировано около 80
% больных СПИД. ВИЧ проникает от инфицированного человека здоровому
через кровь. В западных странах основное число впервые инфицированных
вначале
приходилось
на
долю
частых
гомосексуальных
контактов
(промискуитет). Постепенно выявилась передача вируса от наркомана к
наркоману при использовании одного шприца. В России основным путем
инфицирования ВИЧ является именно шприцевой.
По данным Покровского В.В. с соавт. [2], с 1987-2002 года зарегистрировано
228708 случаев ВИЧ инфекции, из них на долю гомосексуальных контактов
приходится 0,4% и на долю внутривенных заражений при использовании
психотропных средств – 52 %.
По данным Национальной программы профилактики СПИД в США
(UNAIDS), с начала 1980-х годов по декабрь 2005 года в мире
зарегистрировано около 50 млн. ВИЧ-инфицированных, включая 1 млн из
России. Всего от ВИЧ-инфекции умерли 22 млн. человек. По данным
Московского Городского Центра СПИД (МГЦ СПИД), количество ВИЧинфицированных в России составило 230 тыс. человек, в Москве 23 тыс.
человек. Ожидаемое количество ВИЧ больных в Москве в 2006 году составит
40 тысяч человек [3].
Патогенез ВИЧ/СПИД
Главная
мишень
вируса
иммунодефицита
человека
(ВИЧ)
CD4
лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки. С помощью гликопротеида
7
оболочки gp 120 вирус фиксируется на мембране клетки. Встраивание вируса
в геном клетки хозяина происходит в виде провирусной ДНК, на матрице
которой под действием фермента обратной транскриптазы происходит синтез
вирусной РНК - это ключевой момент в репликация ВИЧ. Резервуаром
вируса, кроме CD4 лимфоцитов, служат фагоцитирующие макрофаги,
дендритные клетки костного мозга, кожи, слизистых оболочек, лимфоузлов,
клеток микроглии. В лимфоидной ткани доля клеток, содержащих
провирусную ДНК, в 5-10 раз выше, чем среди циркулирующих
мононуклеаров крови, а репликация ВИЧ в лимфоидной ткани на 1-2 порядка
выше, чем в крови. Обнаружение провирусной ДНК ВИЧ служит маркером
инфицирования при неопределяемой РНК ВИЧ в крови в случае
эффективности противоретровирусной терапии.
Инфицированные ВИЧ CD4 лимфоциты теряют способность к иммунной
защите
против
бактерий,
вирусов,
грибов,
простейших,
опухолей.
Развиваются оппортунистические инфекции, в первую очередь туберкулез, и
повышается риск развития злокачественных опухолей - саркомы Капоши и
лимфом [4].
Естественное течение ВИЧ-инфекции
Острая лихорадочная фаза или “первичная” ВИЧ-инфекция - период от
заражения ВИЧ до появления антител (рис. 1) Клиническая картина
характеризуется проявлениями острой вирусной инфекции, «гриппа», ангины
с артралгиями и лимфаденопатией (ЛАП). В анализе периферической крови
может выявляться картина, близкая к инфекционному мононуклеозу.
Аналогичная картина может быть при инфицировании вирусом простого
герпеса, цитомегаловирусом и токсоплазмой. В это время, от 2 недель до 6
месяцев, в крови инфицированного появляются антитела к ВИЧ, выявляемые
иммуноферментным методом (ИФА). Этот феномен обозначается, как
“сероконверсия”. Число копий вирусной РНК в крови нарастает, достигая
нескольких сот тысяч и более в мкл крови. Это событие обозначается как
“вирусная нагрузка” и оценивается по количеству копий РНК в мкл крови.
8
ЛАП гистологически демонстрирует гиперплазию фолликулов лимфоузла с
характерной последующей инволюцией - «реактивная лимфаденопатия” [5].
Среди ВИЧ инфицированных лиц около 15% пациентов страдают умеренной
тромбоцитопенией (ИТП) с разной степенью кровоточивости, в большинстве
случаев минимальной. Обычно ИТП протекает не тяжело и исчезает на фоне
высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) без применения
кортикостероидных
гормонов
и
внутривенного
человеческого
иммуноглобулина [6].
За острой фазой, занимающей около 6 месяцев, следует вторая «латентная
фаза» ВИЧ-инфекции, занимающая несколько лет. Количество CD4
лимфоцитов с нормального уровня 1000-1400 в мкл снижается до сотен
клеток. При пороговом уровне 200 в мкл вследствие глубокого дефицита
CD4 клеток развиваются заболевания, определяющие СПИД. По данным
Американского общества по лечению ВИЧ-инфекции, уровень CD4
лимфоцитов 350 в мкл даже при отсутствии клинических признаков болезни
требует назначения ВААРТ. Ранее, до 2005 г, считалось, что лечение следует
начинать при 200 клеток в мкл [7].
Методы определения ВИЧ-инфекции
Диагностика ВИЧ-инфекции складывается из следующих показателей:
ИФА, определяющий антитела к ВИЧ, иммуноблот - определяющий антитела
к конкретным антигенам вируса, обычно p24, количество копий РНК в крови
(ВН), абсолютное содержание CD4 клеток в мкл крови. Антитела к ВИЧ
появляются в течение 3 месяцев после инфицирования у 90-95%, через 6
месяцев у 5-9%, в более поздние сроки до года у 0,5-1% пациентов [8]. ИФА
является скрининговым методом исследования большого количества лиц.
Прямым методом определения РНК ВИЧ в биологических жидкостях
является полимеразная цепная реакция (ПЦР). ПЦР способна выявить
генетический материал вируса в инкубационном и раннем клиническом
периодах, когда антител еще нет. Провирусная ДНК ВИЧ определяется ПЦР
в мононуклеарах периферической крови в тех случаях успешной анти-
9
ретровирусной терапии, когда количество РНК вируса в сыворотке крови
ниже уровня чувствительности ПЦР для РНК, обычно это 400 копий
вирусной РНК в мкл крови.
Антиретровирусная терапия
Термин
«высокоактивная
антиретровирусная
терапия»
(ВААРТ)
подразумевает пожизненное применение нескольких противовирусных
препаратов, действующих на разные стадии жизненного цикла вируса.
Перечень антиретровирусных препаратов представлен в таблице 1 [9].
С 1994-1998 гг. к настоящему времени заболеваемость СПИД в Европе
сократилась более чем в 10 раз: с 30,75 до 2,5%. Благодаря ВААРТ,
криптоспоридиоз и саркома Капоши излечиваются полностью, удается
справиться с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией,
отпадает потребность в профилактике ЦМВ. Без ВААРТ СПИД развивается в
среднем через 5-7 лет после инфицирования, с ВААРТ - через 10-12 лет. По
данным рекомендаций Американского совещания по ВААРТ и СПИД в 2006
г, ВААРТ необходимо начинать при уровне CD4 лимфоцитов 350 в мкл даже
при отсутствии клиники СПИДа. Каждый из этих препаратов может
приводить к изменению показателей кроветворения и периферической крови.
Мы дважды наблюдали глубокую анемию с неэффективным эритропоэзом,
при которой требовались трансфузии эритромассы. Анемия разрешилась
после изменением состава препаратов ВААРТ. Применение винбластина на
фоне таких ВААРТ препаратов, как лопинавир и ретинавир, может
приводить к глубокому агранулоцитозу. Раздельно применение этих
препаратов безопасно. Название и количество препаратов, входящих в
ВААРТ постоянно меняются при соблюдении принципа воздействия каждого
нового препарата на определенную стадию жизненного цикла ВИЧ [10].
Определение СПИД. Заболевания, определяющие СПИД
СПИД-синдром приобретенного
иммунодефицита человека,
третья,
последняя стадия ВИЧ-инфекции, характеризуется появлением комплекса
10
известных заболеваний, которые определяют его характер и тяжесть:
туберкулез, грибковые, вирусные и паразитарные инфекции, опухоли [11].
Лимфомы при СПИД
Эпидемиология и патогенез
СПИД-ассоциированные лимфомы – гетерогенная группа лимфатических
опухолей,
различающихся
гистологическим
строением,
первичной
локализацией. Подавляющее большинство среди них составляют Вклеточные
клинико-морфологические
формы.
ВИЧ,
являющийся
этиологическим фактором СПИД, прямо не участвует в опухолевой
трансформации лимфоидных клеток, нуклеотидные последовальности этого
вируса не были обнаружены в составе генома клеток лимфом. Среди
патогенетических
механизмов
лимфомогенеза
при
СПИД
наиболее
существенными являются хроническая антигенная стимуляция, нарушения
цитокиновой регуляции и инфекция герпес-вирусами (вирус Эпштейна-Барр,
вирус саркомы Капоши). Риск развития лимфом у ВИЧ-инфицированных
пациентов увеличивается по мере снижения количества CD4 лимфоцитов в
крови.
СПИД-ассоциированные лимфомы в большинстве случаев локализуются
экстранодально: в органах ЖКТ, в центральной нервной системе (особенно
часто до широкого внедрения ВAAРT), в печени и костном мозге. Первичная
локализация в лимфатических узлах отмечена примерно у трети больных.
Среди
специфических
особенностей
СПИД-ассоциированных
лимфом
указывают на первичную локализацию в серозных полостях и стенках
ротовой полости.
Какой-либо
особенной
морфологической
классификации
СПИД-
ассоциированных лимфом нет. Изменение частоты возникновения некоторых
видов
лимфом
среди
ВИЧ-инфицированных
пациентов
необходимо
11
учитывать в эпидемиологических исследованиях в регионах, где велика
частота инфицирования.
По данным Goedert J.J. с соавт. частота лимфом-СПИД с начала эпидемии
СПИД увеличилась более, чем в 100 раз у ВИЧ-инфицированных лиц в
сравнении с общей популяцией (Таблица 2) [12]. В целом, по частоте в мире
лимфомы - СПИД являются второй опухолью и составляют 3 % больных в
США и до 6 % в Европе [13].
С введением ВААРТ значительно увеличилась продолжительность жизни
ВИЧ-инфицированных, уменьшилась заболеваемость и смертность от СПИДассоциированных
инфекционных
заболеваний,
поэтому
агрессивные
лимфомы чаще становятся первым проявлением СПИД. В настоящее время
доля лимфом в структуре СПИД - заболеваний выросла с 4% в 1994 году до
16% в 1998 году. Во Франции в 2000 году причинами смерти 11% больных
СПИД явились лимфомы [14]. По данным отечественных авторов причиной
смерти у 7 % больных СПИД стали злокачественные лимфомы. По частоте
возникновения
оказалось
нозологических
следующим:
форм
лимфома
СПИД-
Беркитта
лимфом
(ЛБ),
распределение
диффузная
В
-
крупноклеточная лимфома (ДВККЛ), первичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС),
первичная лимфома полостей (PEL), плазмобластная лимфома полости рта,
Т-лимфомы, лимфома Ходжкина (ЛХ). Имеется сообщение о В-ХЛЛ при
ВИЧ инфекции [15]. При ДВККЛ антигены ЭБВ выявляются с помощью
иммуногистохимического метода в биоптатах опухоли в 80% случаев, при
лимфоме Беркитта у 50%, при ПЛЦНС у 100% больных. При ПЛЦНС
обнаружение ЭБВ методом ПЦР в ликворе считается диагностическим
маркером [16]. HHV 8 (вирус простого герпеса человека 8, HHV8/KSHVвируc человека, ассоциированный с саркомой Капоши) специфически связан
с развитием PEL.
Связь количества СД4 клеток и возникновения лимфомы Ходжкина при
СПИД иная, нежели при неходжкинских лимфомах. В исследованиях Biggar
R.G. с соавт., включивших в себя 317428 ВИЧ инфицированных пациентов в
12
1996-2002 гг., выявлено 173 случая ЛХ, то есть заболеваемость лимфомой
Ходжкниа составила 36,2 на 100 тыс инфицированных человек в год. При
уровне CD4 лимфоцитов 150-199 в мкл заболеваемость составила 53,7, при
количестве CD4 менее 50 клк/мкл, заболеваемость составила 20,7 на 100 тыс
человек
в
год.
Частота
возникновения
ЛХ
ниже
при
тяжелой
иммуносупрессии и применение ВААРТ повышает риск развития лимфомы
Ходжкина. Признанный авторитет по проблемам онкогематологии при
ВИЧ/СПИД
Alexandra Levine [17] объясняет этот феномен
тем, что
повышение уровня CD4 лимфоцитов на фоне проводимой ВААРТ
возвращает
способность
клеток
Рид-Штернберга
к
активации
и
пролиферации, утраченной при CD4 клеточном иммунодефиците. ЛХ-СПИД
в большинстве случаев представлена смешанно-клеточным вариантом или
вариантом лимфоидного истощения классической лимфомы Ходжкина. Реже
встречается нодулярный склероз. ЛХ у этой группы больных почти всегда
сочетается с ЭБВ инфекцией [18].
Морфология и иммунофенотипирование СПИД лимфом соответствует
морфологии лимфом у ВИЧ неинфицированных больных. Основная масса
СПИД - лимфом представлена агрессивными лимфомами.
Цитогенетика
определяется морфологическим вариантом лимфомы.
Клиническая картина
Клиническая картина определяется сочетанием лимфомы и других СПИДассоциированных заболеваний. Лимфомы - СПИД отличаются более частым
экстранодальным ростом, с вовлечением ЖКТ, ЦНС, печени и костного
мозга, полости рта, челюстей, сердца и перикарда, легких, кожи, яичек,
молочных желез [19]. Периферические лимфоузлы вовлечены у одной трети
пациентов. Большинство пациентов поступает в запущенных стадиях
болезни: лихорадка, потеря веса, массивные очаги поражения, высокий
уровень ЛДГ. Изменение в анализе периферической крови и костного мозга
схожи с изменениями, которые обнаруживаются у ВИЧ неинфицированных
пациентов. Анемия носит сложный генез и отражает как прямое действие
13
вируса на предшественники и строму костного мозга, неэффективный
эритропоэз (анемия хронических заболеваний), таки и аутоиммунный
характер болезни [20]. ИТП наблюдается в 15% случаев в разных стадиях
ВИЧ-инфекции
и
носит
аутоиммунный
характер.
Изменения
в
лейкоцитарной формуле при лимфомах наблюдаются не часто, в основном в
случаях лейкемизированной ЛБ [21].
Кроме
лимфомы-СПИД,
обычно
наблюдается
сочетание
нескольких
заболеваний: в первую очередь туберкулез, бактериальные, вирусные и
грибковые инфекции. Дифференциальная диагностика до гистологического
диагноза проводится в первую очередь с туберкулезом. Необходимо
дифференцировать поражение
лимфоузлов
при
метастазах
солидных
опухолей.
В последнее время в стадировании и констатации полноты ремиссии при
лимфомах, включая лимфомы-СПИД, используется позитронно-эмиссионная
томография (ПЭТ) [22].
Лечение СПИД лимфом
Зарубежный 20-летний опыт применения ВААРТ при ВИЧ инфекции
показал, что СПИД-ассоциированные лимфомы возникают на несколько лет
позже и у меньшего числа ВИЧ инфицированных [23]. Любое СПИД ассоциированное заболевание лечится с обязательным включением ВААРТ,
которая проводится одновременно с ПХТ или после нее в зависимости от
индивидуальной переносимости препаратов [24].
В лечении СПИД лимфом используются практически все схемы ПХТ,
применяющиеся
в лечении
лимфом
у неинфицированных
больных.
Использование ВААРТ и CHOP позволяет получать полные ремиссии в 3040%. По данным Lim S.T. и Mounier F.J. с соавт. при использовании CHOP в
стандартных дозах у 199 больных ДВККЛ в эру до ВААРТ общая 3-летняя
выживаемость составила - 29%, при использовании ВААРТ - 49% [25].
Одновременный прием ВААРТ и CHOP не приводил к усилению
14
гематологической
и
печеночной
токсичности,
за
исключением
азидотимидина, который может усиливать гранулоцитопению. После
использования
CHOP уровень CD4 лимфоцитов снижается до 50% и
восстанавливается через месяц [26]. Рекомендуется профилактических прием
таких препаратов, как бисептол, ацикловир, флюкостат. В случае инфекции
mycobacterium avium в состав противотуберкулезных препаратов включается
кларитромицин. Проводится контроль за активацией ЦМВ, пневмоцистной и
грибковой инфекций [27].
В лечении СПИД-лимфом используется стандартная схема CHOP (CHOP21 или CHOP-14), иногда с добавлением Ритуксимаба. Специально
подчеркивается необходимость деконтаминации кишечника во время и в
течение 3 месяцев после окончания ПХТ [28].
По рекомендации Британской ассоциации СПИД специалистов в 2002 год,
пациентам лимфомой - СПИД, не достигшим полной ремиссии в индукции,
должна проводиться высокодозная терапия с трансплантацией ауто-СКК
[29].
По данным группы изучения лимфом Национального Института Рака
США, 21 больной агрессивными лимфомами-СПИД получали курсы EPOCH
с Ритуксимабом в дозе 375 мг/кв в 1 и 5 дни курса, всего 6 курсов. Несмотря
на низкий исходный уровень CD4 клеток (100 в мкл), общая выживаемость
составила 57%, в аналогичной группе, не получавших Ритуксимаб, общая
выживаемость составила 16% [30, 31].
Перед введением ВААРТ в практику, средний показатель выживаемости
больных ДВККЛ и ЛБ
у ВИЧ-инфицированных больных составлял 6
месяцев. С введением ВААРТ этот показатель у больных с ЛБ при лечении
CHOP - подобными курсами не изменился, в то время как при ДВККЛ
приблизился к результатам лечения ВИЧ неинфицированных пациентов [32].
По данным Lim S.T. соавт. при наблюдении 363 больных ДВККЛ и ЛБ в
1982-2003 гг, исходный уровень CD4 лимфоцитов при ДВККЛ до начала
15
лечения был существенно ниже, по сравнению с больными ЛБ, что отражает
лучшие результаты лечения ЛБ.
При лечении 93 больных ДВККЛ и 35 больных ЛБ по протоколу R-CDE
(Ритуксимаб
в
сочетании
с
4-суточным
введением
циклофосфана,
доксорубицина, этопозида) с одновременно проводимой ВААРТ общая
выживаемость составила 76% [33]. Авторы подчеркивают, что введение
ВААРТ улучшает соматический статус пациентов, тем самым, уменьшая
токсичность цитостатиков, при этом терапия ЛБ должна быть более жесткой
по сравнению с терапией ДВККЛ [34].
Wang J.M. с соавт. сообщили результаты лечения 14 больных ЛБ, у 88%
которых диагностирована IV стадия заболевания, по протоколу CODOXМ/IVAC: циклофосфан, доксорубицин, высокие
дозы метотрексата и
ифосфамида, этопозид и высокие дозы цитозара. 63% больных достигли
полной ремиссии, 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 60%.
Переносимость
препаратов
не
отличалась
от
группы
ВИЧ
-
неинфицированных пациентов [35].
По данным Oriol R. с соавт. частота полных ремиссий у больных ЛБСПИД составила 71 %, у неинфицированных 77 %, 2-летняя общая
выживаемость
в
обеих
группах
составляла
51%.
Единственным
неблагоприятным прогностическим фактором в обеих группах явился
возраст старше 60 лет. Подчеркивается, что из препаратов ВААРТ, которые
назначаются одновременно с ПХТ или последовательно, следует исключить
зидовудин и ритонавир, поскольку эти препараты могут вызывать
агранулоцитоз [36].
По данным группы по клиническим испытаниям, при низкодозной схеме
m-BACOD частота полных ремиссий составила 60 % [37]. При проведении 6
курсов EPOCH уровень полных ответов составил 75 %. [38].
Для лечения рефрактерных и рецидивных лимфом-СПИД используются
протоколы DHAP, ESHAP; ремиссии достигаются у 40% пациентов [39].
16
Принципиальная возможность излечения ЛБ в запущенных стадиях,
включая лейкемический вариант лимфомы, показана в работе Oriol R. с
соавт. с 1997 по 2000 гг лечились 53 больных ЛБ и ОЛЛ L3, средний возраст
53 года (15-74 лет), из них ВИЧ-инфицированных 14. Среднее содержание
CD4 - 420 клеток в мкл, средняя ВН - 400 тыс копий в мкл. Половина
больных СПИД получала ВААРТ до начала ПХТ, остальные начали
принимать ВААРТ во время первого курса ПХТ. Все больные получили 8
курсов А-В по германскому протоколу GMALL (B-ALL-05/93). Общая
выживаемость составила 51% для всех пациентов без достоверных различий
между
неинфицированной
и
инфицированной
группами.
2-летняя
безрецидивная выживаемость у 40 пациентов составила 60%, также без
различий между группами. Единственным неблагоприятным фактором в
обеих группах был возраст старше 60 лет [40].
При стандартной ПХТ лимфомы Ходжкина - СПИД без ВААРТ общая
выживаемость составляет 1-2 года. Как правило, адекватная ПХТ дает
полные ремиссии, но 2-летняя выживаемость обусловлена прогрессией
других СПИД-ассоциированных заболеваний. На фоне ВААРТ результаты
лечения ЛХ-СПИД не отличаются от результатов в общей популяции. Кроме
ABVD, используются протоколы BEACOPP и BEACOPP –14, Stanford V.
[41].
Таким образом, результаты лечения лимфом - СПИД
отличается от результатов,
принципиально не
полученных у ВИЧ неинфицированных
пациентов.
В то время как за последние 25 лет за рубежом сформировался большой
раздел медицины, посвященный общим и частным вопросам эпидемии ВИЧ
- ВИЧ медицина- опыт отечественных исследователей
освещен лишь в
единичных сообщениях. Однако он позволяет ориентироваться в частоте и
структуре интеркуррентных заболеваний при СПИД и планировать объем
предстоящей работы врачей разных специальностей, постоянно или
эпизодически курирующих эту категорию населения страны. В сообщении
17
Тишкевича О.А. с соавт. представлен анализ результатов 537 аутопсий с 1991
по 2003 г. Почти половина пациентов (41,3%) умерли в 2002 и 2003 гг.
Первое место среди причин летальных исходов у ВИЧ-инфицированных
больных в Москве с 1999 и по настоящее время занимает туберкулез, частота
его составила 34,5%. По данным секционных исследований, цитомегаловиру
сная инфекция - наиболее частое оппортунистическое заболевание у больных
ВИЧ-инфекцией (15,8%). Были также диагностированы токсоплазмоз (8,2%
случаев),
пневмоцистная
кандидозная
инфекция
пневмония
(0,7%),
(1,1%),
герпетический
криптококкоз
(1,1%),
энцефалит
(0,4%),
мультифокальная лейкоэнцефалопатия (0,4%), саркома Капоши (6,9%),
лимфомы (6,9%). Характерными для больных на поздних стадиях ВИЧинфекции
явились
генерализованный
заболеваний,
частое
Последние
2
сочетание
года
характер
нескольких
характеризуются
оппортунистических
тяжелых
инфекций.
увеличением
случаев
декомпенсированного цирроза печени, как причины летального исхода у
больных
с
начальными
стадиями
ВИЧ-инфекции.
В
абсолютном
большинстве случаев циррозы были обусловлены прогрессированием
гепатита С [42]. Как мы показали ранее, диагностические биопсии
лимфоузлов, проведенные у 80 первичных больных лимфаденопатиями при
ВИЧ\СПИД, определили следующие диагнозы: туберкулёз у 33 больных
(41%), лимфомы - у 23 (29%), лимфогранулематоз – у 5 (6%), реактивная
лимфаденопатия - у 15 (19%), герминогенные опухоли – у 3 (4%), саркоидоз у 1 (1%) [43].
В настоящем сообщении мы приводит первый опыт диагностики и лечения
ВИЧ
инфицированных
пациентов,
лимфому Ходжкина, на стадии СПИД.
заболевших
лимфомами,
включая
18
Материалы и методы
Основная часть больных на первом этапе диагностики наблюдалась в
отделении ВИЧ инфекции городской клинической инфекционной больницы
№ 2 (КИБ 2) Москвы. Меньшая часть больных консультирована амбулаторно
по направлению врачей МГЦС и по направлению гематологов Москвы и
других городов России.
ВИЧ инфекция устанавливалась в образце сыворотки крови методом
иммуноферментного анализа (ИФА) с подтверждением положительного
результата в тесте иммуноблоттинга в специализированных лабораториях
КИБ№2 и НИИ Эпидемиологии РАМН. Кровь сдавалась пациентом или
прицельно, или при рутинном комплексным исследованием по поводу
других заболеваний. После повторного подтверждения наличия анти-ВИЧ
антител в сыворотке крови, всем больным повторно определялся “иммунный
статус”: количество CD4 и CD8 клеток в периферической крови и их
соотношение, в норме принятое за 1. Одновременно плазма крови
исследовалась на «вирусную нагрузку»
количественной
полимеразной
цепной реакцией (ПЦР), определяющий количество РНК вируса в мкл крови.
Нижняя граница чувствительности метода - 400 копий в мкл. Если в
результате успеха ВААРТ определяется РНК ВИЧ менее 400 копий в мкл и
ответ читается, как отрицательный, то истинное инфицирование ВИЧ
определяется по количеству копий провирусной ДНК ВИЧ в мононуклеарах
периферической крови методом ПЦР в лаборатории молекулярной биологии
ГНЦ РАМН (зав. к.б.н. А.Б. Судариков). Определение содержания CD4
клеток методом проточной цитофлюометрии является диагностическим и
прогностическим тестом, поскольку стадирование ВИЧ\СПИД обязательно
учитывает абсолютное количество СД 4 клеток, в норме этот показатель
равен 1000-1400 клеток.
Все больные поступали под наблюдение в развернутой стадии СПИД. При
отсутствии доступных для биопсии периферических лимфоузлов проведены
оперативные вмешательства с целью удаления основной массы опухоли и
19
получения биопсийного материала: спленэктомия, торакотомия с резекцией
легкого,
тиреоидэктомия,
гистерэктомия
и
удаление
яичников,
гемиколэктомии, резекция части 12-перстной кишки, орхофуникулоэктомия.
Более половины больных не получала ВААРТ по различным причинам,
самая частая из них - редкие посещения врача инфекциониста, часть больных
стали получать ВААРТ недавно. Поскольку ведение таких пациентов
осуществляется
гематологом
совместно
с
врачом-спидологом,
такие
препараты поддерживающей терапии, как ростовые факторы, внутривенный
донорский
иммуноглобулин,
противогрибковые,
противовирусные
препараты предоставлялись СПИД центрами [44].
С 2002 по
2006 гг мы наблюдали 66 больных лимфомами у ВИЧ
инфицированных пациентов в стадии СПИД (лимфомы - СПИД): 48 больных
лимфомами и 18 больных лимфомой Ходжкина (ЛХ-СПИД).
Мужчин было 35, женщин 13, соотношение М:Ж 2.6:1, медиана возраста
32,5+\-1,2. Путь заражения при использовании внутривенных психотропных
средств определялся у 85% больных. Половой путь заражения при
гомосексуальных и гетеросексуальных контактах отмечен у 15% больных.
К гематологу ВИЧ-инфицированные пациенты направлялись в развернутой
стадии органных поражений, в финальной III B стадии, СПИД. Клиническая
картина почти всегда отражала запущенные стадии лимфомы IIIB-IV:
похудание, лихорадка, большая масса опухоли (рис. 4-6). Чаще, чем у
неинфицированных больных обнаруживалось поражение полости рта и
придаточных пазух носа. При лимфоплазмоцитарной лимфоме этой
локализации, с распространением опухоли на мягкие ткани лицевого черепа
внешний вид больного напоминал лимфому Беркитта (рис. 7). Диагноз ВИЧинфекции обычно ставился намного раньше врачом-инфекционистом на
основании полного набора диагностических тестов. В редких случаях
диагноз СПИД устанавливался впервые при поступлении больного в
гематологический стационар. В этих случаях обязательным являлась
консультация врача-спидолога, официально подтверждающая диагноз ВИЧ-
20
инфекции на основании полного набора клинических и обязательных
лабораторных тестов [45].
Коинфекция ВИЧ и гепатита С зарегистрирована у 60% больных, В и С
у 25% и у 15% - коинфекция с гепатитом В. Продолжительность
инфицирования ВИЧ до развития
лимфом по документам составила в
среднем 3 года (2-10), однако реальное время инфицирование (внутривенное
введение психотропных препаратов и половые контакты) скорее всего,
составила 5 лет (2-16) лет. У одного больного срок инфицирования, скорее
всего, соответствовал сроку жизни в группе риска и составил 16 лет.
Всем больным произведена биопсия периферического лимфоузла. При
отсутствии таких узлов и выявлении абдоминальной его локализации,
биопсии предшествовала лапаротомия. Морфологические варианты лимфом СПИД
представлены
на
рисунке
2.
Крупноклеточные
лимфомы
диагностированы при помощи стандартной световой микроскопии у 29
больных. Иммуногистохимическое исследование проведено у 19 больных и
выявило их В-клеточную принадлежность (рис. 11-13). Диагноз лимфомы
Беркитта установлен морфологически и иммуногистохимически у 7 больных
(рис. 14-15). У одного из них методом FISH выявлена диагностическая
транслокация C-myc.
Исходный “иммунный статус” при первом обращении к гематологу: уровень
СD4 лимфоцитов 225 клеток в мкл (50-500 клк). Вирусная нагрузка (ВН) - 38
тыс. копий РНК в мкл (400-75 тыс.), у одного больного ВН составила 7,5 млн
копий в мкл.
CHOP и CHOP- подобные курсы получили 26 больных. Последние включали:
CHOP 14, CHOP c даунозомом, CHOPE, BEMOP/СА, СNOD+Vp 16, CDE 4,
R - CHOPЕ, ESHAP, DHAP, IGEV. 8 больных получали блоковую терапию по
протоколу NHL -BFM-90: 3 блока А-В (6 курсов) с вынужденным снижением
доз циклофосфана, метотрексата и цитозара после первых курсов на 20% изза возникновения агранулоцитоза. 4 из этих 8 пациентов получали блоковую
терапию в сочетании с Мабтерой. 4 больных получали по два блока А-С по
21
модифицированной программе ЛБ-М-04 для лечения Беркиттподобных
лимфом [46,47,48].
Схема 1. Программа NHL-BFM-90
Блок А
Дексаметазон 20 мг в\в 1-5 дни
Винкристин 2 мг в\в 1 день
Ифосфамид 800 мг\кв м в\в 1-5 дни
Метотрексат 1500 мг\кв м в\в 1 день
Цитозар 150 мг\кв м в\в 4-5 дни
Вепезид 100 мг\кв м 4-5 дни
Блок В
Дексаметазон 20 мг\кв м в\в 1-5 дни
Доксорубицин 25 мг\кв м в\в 1-2 дни
Винкристин 2 мг в\в 1 день
Циклофосфан 200 мг\кв м 1-5 день
Метотрексат 1500 мг\кв м 1 день
Схема 2. Модифицированная программа ЛБ-М-04
Предфаза
Циклофосфамид 200 мг/кв. м в/в 1-5 дни
Дексаметазон 20 мг/кв.м в/в 1-5 дни
Блок А
Люмбальная пункция (ЛП) с введением 3 препаратов- 1 день
Дексаметазон 20 мг/кв.м в/в 1- 5 дни
Винкристин 2 мг/кв.м в/в 1 день
Ифосфамид 800 мг/кв.м в/в 1- 5 дни
Метотрексат 1500 мг/кв.м в/в 1 день
Цитозар 150 мг/кв.м в/в 4- 5 дни
Вепезид 100 мг/кв.м в/в 4- 5 дни
Доксорубицин 25 мг/кв.м в/в 1- 2 дни
Блок С
ЛП с введением 3-х препаратов
Дексаметазон 20 мг/кв.м в/в 1- 5 дни
Вепезид 150 мг/кв.м в/в 3- 5 дни
Метотрексат 1500 мг/кв.м в/в 1 день
Винбластин 10 мг/кв.м в/в 1 день
22
Цитозар 2 гр/кв.м в/в 2- 3 дни
Мы наблюдали 18 больных ЛХ-СПИД. Соотношение М:Ж 4.5:1. Медиана
возраста 34,1+\-2,3. Средняя продолжительность от первичного диагноза
ВИЧ-инфекции до обращения с ЛХ составила 2 года (1-5) лет, реальная
продолжительность жизни в группе риска - 4 года (2-10) лет. Коинфекция
ВИЧ и гепатита С выявлена у 50%, ВИЧ и гепатитов В и С - у 30%. 75%
больных поступили в III-IV стадии болезни с большой массой опухоли в
средостении, признаками сдавления верхней полой вены, выпотом в
плевральных полостях и в полости перикарда (рис. 8-10). Исходный
«иммунный статус»: средний уровень CD4 лимфоцитов 363 в мкл (50-730),
ВН 100 тыс. РНК копий в мкл (14 тыс-250 тыс.). Гистологические варианты
ЛХ: смешанно-клеточный вариант-80% (рис. 16-17), лимфоидное истощение
- 15%, нодулярный склероз - 5%. Лечение проводилось 11 пациентам:
ABVD+\- лучевая терапия (ЛТ)-8, BEACOPP-усиленный с последующей
лучевой терапией- 3 пациента.
Результаты и обсуждение
На рисунках 3 А, Б представлена общая и безрецидивная выживаемость
26 больных лимфомами-СПИД, получавших CHOP и CHOP-подобные курсы,
и 12 больных, получавших блоковую терапии. Как видно, 3 - летняя общая
выживаемость составила 52% у больных, получавших СНОР и
CHOP-
подобные курсы, и 48% у больных, получавших блоковую терапию. 3-летняя
безрецидивная выживаемость у больных, получавших СНОР и CHOPподобных курсах, - 32%; у больных, получавших блоковую терапию, - 40%.
Переносимость
препаратов
не
отличалась
от
обычной
у
ВИЧ
-
неинфицированных пациентов. 5 пациентов продолжали получать ВААРТ во
время всех курсов ПХТ. Агранулоцитоз возник у трети пациентов и при
использовании ростовых факторов был коротким. Во время лечения умерли 9
человек. Причинами смерти явились: прогрессирование лимфомы у 7
23
больных,
агранулоцитоз и инфекционные осложнения
у 2 больных в
отсутствии ремиссии лимфомы.
После лечения средний уровень CD4 лимфоцитов составил 316 в мкл (60700), ВН-3 тыс. копий РНК в мкл (400-25 тыс.).
10 больных лимфомами умерли до начала лечения, из них у 6
диагноз
лимфомы поставлен только на секции. 6 больных умерли во время курсов
ПХТ: от прогрессии лимфомы и инфекционных осложнений- 3 больных, от
агранулоцитоза и сепсиса- 3 пациента. 11 больных продолжают лечение.
Позднее обращение за медицинской помощью связано с особенностью
поведения ВИЧ больных. Больные обращаются врачу только в критической
ситуации: гипертермия, дыхательная недостаточность при пневмонии,
массивная абдоминальная лимфаденопатия с кишечной непроходимостью,
увеличение периферических лимфоузлов нередко с прорастанием в мягкие
ткани и некрозом кожи, парезы, параличи и
судорожный синдром при
токсоплазмозе мозга, асцит при туберкулезном перитоните. Практически
премортальное состояние больного при поступлении часто не оставляло
времени на исследования.
Из 18 больных лимфомой Ходжкина - СПИД
7
умерли до начала
лечения. 8 больных ЛХ-СПИД получили курсы ABVD+/- лучевая терапия.
Полные ремиссии достигнуты у 4 больных и сохранятся в течение 36 мес, 4
больных продолжают лечение. Из 3 больных, получивших BEACOPP-2
(усиленный) в сочетании с лучевой терапией, полные ремиссии достигнуты
у 2 и сохраняются в течение 3 лет. После лечения средний уровень CD4
составил 400 клеток в мкл (184-900), ВН –100 тыс. копий РНК в мкл (400-435
тыс.).
Заключение
Проблема ВИЧ-инфекции и увеличение количества больных СПИД в
нашей стране становится актуальной. СПИД характеризуется комплексом
известных заболеваний, возникающих в условиях жестокого CD4 -
24
клеточного иммунодефицита. На долю лимфом, возникающих в третьей
стадии ВИЧ-инфекции и определяющих СПИД, приходится по данным
разных авторов от 3 до 18 %. Это вторая по частоте после саркомы Капоши
злокачественная опухоль, сочетанная с ВИЧ-инфекцией. Основная масса
СПИД - ассоциированных заболеваний приходится на туберкулез и другие
оппортунистические инфекции.
Разработка лекарственных препаратов с целью эрадикации вируса привела к
созданию высокоактивной антиретровирусной терапии. В основе ее лежит
воздействие на различные фазы жизненного цикла вируса. ВААРТ
применяется на протяжении всей жизни больного, начиная с определенного
количества уровня CD4 клеток в крови. Сейчас это количество обозначено в
диапазоне 200-350 клк/мкл. 100 клеток в мкл и менее считается глубоким,
угрожающим жизни из-за инфекций и опухоли, иммунодефицитом.
Естественный
вопрос, почему ВААРТ не назначается
сразу после
инфицирования и доказательства репликации ВИЧ так, как это происходит
при
всех
инфекционных
заболеваниях,
постоянно
дискутируется
в
литературе. По нашему мнению, только высокая стоимость ВААРТ
ограничивает ее повсеместное внедрение сразу после
установления
инфицирования [49]. ВААРТ радикальным образом изменила заболеваемость
и смертность от СПИД. До внедрения ВААРТ продолжительность жизни
ВИЧ/СПИД больных в подавляющем большинстве случаев ограничивалась
10 годами. На фоне ВААРТ продолжительность жизни, определяемая
сочетанными со СПИД заболеваниями, увеличилась до 15-20 лет. Частота и
количество оппортунистических инфекций и опухолей на фоне ВААРТ
снизилась в несколько раз. Стало аксиомой использовать ВААРТ при
бессимптомном течении ВИЧ-инфекции и снижении CD4 клеток до уровня
350-200 клеток в мкл при любой вирусной нагрузке. Появление симптомов
заболеваний, сочетанных со СПИД, требует назначение ВААРТ при любом
уровне CD4 лимфоцитов и вирусной нагрузки [50].
25
Проблема ВИЧ/СПИД перестала быть прерогативой инфекционистов, и
интегрируются в медицину в целом. Совместная курация ВИЧ/СПИД
больного
инфекционистом
и
представителем
каждой
медицинской
специальности подсказана жизнью.
Мы приводим первые данные по собственному опыту работы гематолога и
инфекционистов, который может стать основой для представителей врачей
всех специальностей [51].
Низкие показатели эффективности лечения обусловлены несколькими
факторами: позднее обращение за медицинской помощью в развернутой,
генерализованной стадии лимфомы, отсутствие намерения (adherence)
принимать
ВААРТ
[52],
наличие
других
заболеваний
-
гепатиты,
оппортунистические инфекции; несоблюдение сроков повторных курсов
ПХТ,
высокая
потребность
(противовирусная,
в
массивной
противогрибковая,
поддерживающей
антибиотики
широкого
терапии
спектра,
ростовые факторы). Тем не менее, показана принципиальная возможность
излечения
этой
категории
больных,
так
как
это
происходит
у
неинфицированных пациентов [53].
Выработан алгоритм тактики гематолога в общемедицинской сети,
контролирующей
эту
категорию
лиц,
реально
нуждающихся
в
диспансеризации: первичная диагностика ВИЧ инфекции осуществляется во
всех медицинских учреждениях страны, и пациенты направляются к
инфекционисту – спидологу. ВИЧ-инфицированные пациенты подлежат
амбулаторному обследованию с обязательным определением количества CD4
и CD8 лимфоцитов в периферической крови и вирусной нагрузки. Тактика
ведения одновременно выявленного гепатита С и/или В определяется
инфекционистом
-
гепатологом.
Спидологом
устанавливается
общая
продолжительность ВИЧ инфицирования, поскольку первый положительный
анализ на ВИЧ нередко подтверждает многолетнее инфицирование,
уточняется показания и набор препаратов ВААРТ. Пациент подлежит
исследованию у всех специалистов,
как это принято при диспансерных
26
осмотрах. Такие осмотры в спокойном, латентном периоде ВИЧ инфекции
проводятся раз в полгода. Через несколько лет возникают первые признаки
известных
заболеваний,
которые
ранее
считались
эсквизитными
и
встречались в основном у больных гемобластозами и в отделениях
химиотерапии злокачественных опухолей: оппортунистические инфекции ЦМВ,
пневмоцистная
пневмония,
токсоплазмоз
ЦНС,
кандидозы,
аспергиллез, коккцидиоидомикоз и редкие виды грибковых инфекций,
микоплазмоза. Данные по количеству CD4 лимфоцитов и вирусной нагрузке
у пациента являются такими же обязательными анализами для консультации
гематолога, как анализ крови [54].
Ожидается
разработка
аналогичных
алгоритмов
ведения
ВИЧ/СПИД
больных в каждой медицинской специальности - кардиология, нефрология,
ревматология, офтальмология и др. Открытие широкого приема ВИЧинфицированных больных, аналогичного носителям гепатитов С и В,
в
многопрофильные больницы в нашей стране, становится делом недалекого
будущего.
27
Таблица 1. Антиретровирусные препараты
28
Все лимфомы
165
Агрессивные лимфомы
348
Иммунобластные
652
Лимфома Беркитта
261
Не классифицируемые
580
Первичная лимфома ЦНС
>1000
Зрелоклеточные лимфомы
14
Плазмоцитома
5
Лимфогранулематоз
8
Таблица 2. Относительный риск развития лимфом у ВИЧ - инфицированных
по сравнению с неинфицированными пациентами
29
Рисунок 1. Естественное течение ВИЧ-инфекции
30
Т- лимфомы
4%
ПЛЦНС
2%
6%
Диффузная
крупноклеточная
МАLT-лимфома
Фолликулярная
лимфома
Беркитт
лимфома
60%
12%
16%
Рисунок 2. Морфологические варианты лимфом 48 больных СПИД
31
А
3-летняя общая выживаемость
100
90
80
70
%
60
блоки ПХТ
52%
50
CHOP подобные
48%
40
30
20
10
0 месяцы
10
20
30
40
Рисунок 3 А. Общая выживаемость 26 больных лимфомой - СПИД на CHOP подобных протоколах и 12 больных на блоковой терапии
32
Б
3-летняя безрецидивная выживаемость
100
90
80
70
%
60
блоки ПХТ
CHOP подобные
50
40%
40
32%
30
20
10
0
месяцы
10
20
30
40
Рисунок 3 Б. Безрецидивная выживаемость 26 больных лимфомой - СПИД на
CHOP и CHOP -подобных протоколах и 12 больных на блоковой терапии
33
Подписи к рисункам и таблицам, фотографиям:
Таблица 1. Антиретровирусные препараты
Таблица 2. Относительный риск лимфом у ВИЧ - инфицированных по
сравнению с неинфицированными пациентами
Рисунок 1. Естественное течение ВИЧ-инфекции
Рисунок 2. Морфологические варианты лимфом 48 больных СПИД
Рисунок 3 А. Общая выживаемость 26 больных лимфомой - СПИД на CHOP подобных протоколах и 12 больных на блоковой терапии
Рисунок 3 Б. Безрецидивная выживаемость 26 больных лимфомой - СПИД на
CHOP и CHOP -подобных протоколах и 12 больных на блоковой терапии
Рисунок 4. Лимфома Беркитта-СПИД
Рисунок 5. Лимфома Беркитта-СПИД
Рисунок 6. Диффузная В - крупноклеточная лимфома -СПИД
Рисунок 7. Лимфоплазмоцитарная лимфома – СПИД
Рисунок 8. Лимфома Ходжкина - СПИД
Рисунок 9. Лимфома Ходжкина - СПИД
Рисунок 10. Прямая рентгенограмма грудной клетки. Массивное увеличение
лимфоузлов средостения при лимфоме Ходжкина-СПИД
Рисунок 11. Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома головного
мозга. Скопления крупных атипичных лимфоидных клеток (обозначены
стрелками), справа вверху - клетки микроглии. Гематоксилин-эозин. х320
Рисунок 12. Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома головного
мозга. Пан-В-клеточный антиген CD20 (L26) интенсивно экспрессирован на
мембране всех опухолевых клеток. ABC-DAB. х400
34
Рисунок 13. Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома головного
мозга. Экспрессия латентного мембранного протеина (LMP-1) вируса
Эпштейна-Барр (CS1-4) в атипичных лимфоидных клетках. ABC-DAB. х400
Рисунок 14. Лимфома Беркитта.
Бластные клетки среднего размера с округло-овальными ядрами с
насыщенным рисунком хроматина, выраженными морфологическими
признаками апоптоза. Присутствует эффект «слипания» опухолевых клеток.
Среди опухолевой популяции дискретно расположены макрофаги с
фагоцитозом апоптотических телец. Гематоксилин-эозин. х400
Рисунок 15. Лимфома Беркитта.
Экспрессия опухолевыми клетками антигена CD10
фолликулярного происхождения опухоли. ABC-DAB. х400
–
маркера
Рисунок 16. Лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант.
Обширная зона некроза, по периферии – атипичные опухолевые клетки.
Гематоксилин-эозин х400
Рисунок 17. Лимфома Ходжкина, ассоциированная с ЭБВ-инфекцией,
смешанно-клеточный вариант.
Экспрессия опухолевыми клетками LMP-1 (CS1-4) (цитоплазматическая
реакция). ABC-DAB х400
35
Литература:
1. Покровский В. В., Ермак Т. Н. , Беляева В. В. ВИЧ инфекция. Клиника,
диагностика, лечение. Москва. ” Гэотар-Мед” 2003. 356 c.
2. Покровский В.И., Покровский В.В., Потекаев С.Н. и др. Первый случай
СПИД у гражданина СССР. Тер. Арх 1988; 7: 10 - 14.
3. Mellors JW, Munoz AM, Giorgi JV, et al. Plasma viral load and CD4+
lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med
1997; 126: 946 - 954.
4. Lyles RH, Munoz A, Yamashita TE, et al. Natural history of HIV type 1
viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of
homosexual men. J Infect Dis 2000; 181: 872 - 880.
5. Collins KL, Chen BK, Walker BD, Baltimore D. HIV-1 protein protects
infected primary cells against killing by cytotoxic T lymphocytes. Nature
1998; 391: 397 - 401.
6. Кравченко А.В. и др. Патогенетические механизмы нарушений
системы гемостаза у больных ВИЧ-инфекцией.
Эпидемиология и
инфекционные болезни 2000; 3: 45 - 49.
7. Lyles RH, Munoz A, Yamashita TE, et al. Natural history of HIV type 1
viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of
homosexual men. J Infect Dis 2000; 181: 872 - 880.
8. Wu H, Kuritzkes DR, Clernon DR, et al. Characterization of viral dynamics
in HIV type 1-infected patients treated with combination antiretroviral
therapy: relationships to host factors, cellular restoration, and virologic end
points. J Infect Dis 1999; 179: 799 - 807.
9. Mitchell H. Katz, Sandra K. Schwarcz, Timothy A. et al. The Dramatic
Impact of Highly Active Antiretroviral Treatment on HIV Seroincidence
Among Men Who Have Sex With Men: San Francisco. Am J Public Health
2002; 92(3): 388 - 394.
36
10. UNAIDS (1997b): HIV testing methods. UNAIDS Technical Update
(UNAIDS Best Practice Collection: Technical Update). Geneva: UNAIDS,
November 1997.
11.К. Хоффман и Б. Кампс. Лечение ВИЧ-инфекции 2005 г. Flying
Publisher. 581 c.
12.Goedert, J.J., Cote, T.R., Virgo, P., Scoppa, S.M., Kingma, D.W., Gail,
M.H., Jaffe, E.S. & Biggar, R.J. Spectrum of AIDS-associated malignant
disorders. Lancet 1998; 351: 1833 - 1839.
13. Clarke CA, Glaser SL. Epidemiological trends in HIV-associated
lymphomas. Curr Opin Oncol 2001; 13: 354 - 359.
14. David J. Straus. Simplified prognostic indicators for AIDS-related
lymphoma. Blood 2006; 107(10): 3819-3820.
15. Moore AL, Youle M, Lipman M, et al. Raised viral load in patients with
viral suppression on HAART: transient increase or treatment failure? AIDS
2002; 16: 615-8.
16. Little RF, Gutierrez M, Jaffe ES, et al. HIV-Associated non-Hodgkin
lymphoma: incidence, presentation, and prognosis. JAMA 2001; 285:18801885.
17. Franceschi, S., Dal Maso, L. & La Vecchia, C. Advances in the
epidemiology of HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma and other
lymphoid neoplasms. International International Journal of Cancer 1999; 83:
481- 485.
18.Aboulafia, D.M., Pantanowitz, L. & Dezube, B.J. AIDS-related nonHodgkin lymphoma: still a problem in the era of HAART. AIDS 2004; 14:
605 - 617.
19. Besson, C., Goubar, A., Gabarre, J et al. Changes in AIDS-related
lymphoma since the era of highly active antiretroviral therapy. Blood 2001;
98: 2339–2344.
37
20. Levine AM, Seneviratne L, Espina BM, et al. Evolving characteristics of
AIDS-related lymphoma. Blood 2000; 96: 4084-4090.
21. Matthews GV, Bower M, Mandalia S, et al. Changes in AIDS-related
lymphoma since the introduction of HAART. Blood 2000; 96: 2730 - 2734.
22.Pauza C.D, Pyzalski R, Perlman S.B et al. Positron emission tomography
images of AIDS pathogenesis. Conf. Adv. AIDS Vaccine. 1997.
23.Antinori A, Cingolani A, Alba L, et al. Better response to chemotherapy and
prolonged survival in AIDS-related lymphomas responding to HAART.
AIDS 2001; 15: 1483 - 91.
24. Besson C, Goubar A, Gabarre J, et al. Changes in AIDS-related lymphoma
since the era of HAART. Blood 2001; 98: 2339-44.
25. Christian Hoffmann, Kai Uwe Chow, Eva Wolf et al. Strong impact of
highly active antiretroviral therapy on survival in patients with human
immunodeficiency virus-associated Hodgkin's disease. British Journal of
Haematology 2004; 125: 455.
26. Soon-T, Roksana K, Alexandra L. Prognostic Factors in HIV-Related
Diffuse Large-Cell Lymphoma: Before Versus After Highly Active
Antiretroviral Therapy. Journal of Clinical Oncology 2005; 23(33): 8477-8482.
27. Lawrence D. Kaplan, Jeannette Y. Lee, Richard F. Ambinder et al.
Rituximab does not improve clinical outcome in a randomized phase 3 trial of
CHOP with or without rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin
lymphoma: AIDS Malignancies Consortium Trial 010. Blood 2005; 106: 1538 1543.
28.Michele Spina, Ulrich Jaeger, Joseph A. Sparana et al. Rituximab plus
infusinal cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide in HIV- associated
non - Hodgkin lymphoma: pooled results from 3 phase 2 trials. Blood 2005;
105 (5): 123 - 128.
38
29.Stebbing, J., Gazzard, B., Mandalia, S., et al. Antiretroviral treatment
regimens and immune parameters in the prevention of systemic (1998)
Prognostic factors in the treatment of human immunodeficiency virusassociated non-Hodgkin’s lymphoma: analysis of AIDS Clinical Trials Group
protocol 142–low-dose versus standard-dose m-BACOD plus granulocytemacrophage colonystimulating factor. National Institute of Allergy and
Infectious Diseases. Journal of Clinical Oncology 2004; 16: 3601 - 3606.
30. Gerard, L., Galicier, L., Maillard, A. et al. Systemic non-Hodgkin
lymphoma in HIV-infected patients with effective suppression of HIV
replication: persistent occurrence but improved survival. Journal of Acquired
Immune Deficiency Syndromes 2002; 30: 478 - 484.
31.
Little,
R.F.
AIDS-related
non-Hodgkin’s
lymphoma:
etiology,
epidemiology, and impact of highly active antiretroviral therapy. Leukemia and
Lymphoma 2003; 44(3): 63 - 68.
32. Matthews, G.V., Bower, M., Mandalia, S.et alChanges in acquired
immunodeficiency syndrome-related lymphoma since the introduction of highly
active antiretroviral therapy. Blood 2000; 96: 2730 - 2734.
33. Sally L. Glaser, Christina A et al. Population-based patterns of human
immunodeficiency virus-related Hodgkin lymphoma in the Greate San
Francisco Bay Area, 1988-1998.
34. Powles T, Imami N, Nelson M, Gazzard BG, Bower M. Effects of
combination chemotherapy and HAART on immune parameters in HIV-1
associated lymphoma. AIDS 2002; 16: 531 - 620.
35. Lim, S.T., Karim, R., Nathwani, B.N. et al. AIDS-related Burkitt’s
lymphoma versus diffuse large cell lymphoma in the pre-highly active
antiretroviral therapy (HAART) and HAART eras: significant differences in
survival with standard chemotherapy. Journal of Clinical Oncology 2005; 23:
4430 - 4438.
36. Krishnan A, Molina A, Zaia J, et al. Autologous stem cell transplantation
for HIV-associated lymphoma. Blood 2001; 98: 3857 - 3859.
39
37. Carbone A, Gloghini A, Larocca L et al. Human immunodeficiency virusassociated Hodgkin's disease derives from post-germinal center B cells. Blood
1999; 93 (7): 2319-2326.
38.Oriol A, Ribera J.M, Esteve J. et al. Lack of influence of human
immunodeficiency virus infection status in the response to therapy and survival
of adult patients with mature B-cell lymphoma or leukemia. Results of the
PETHEMA-LAL3/97 study. Haematologica 2003; 88 (4): 445-453
39.Mounier N., Spina M., Gabarre J. et al. AIDS-related non-Hodgkin
lymphoma: final analysis of 485 patients treated with risk adapted intensive
chemotherapy. Blood 2006; 107 (10): 3832- 3840.
40. Levine A. M. AIDS-related lymphoma. Semin Oncol Nurs 2006; 22(2):8089.
41. Hentrich M, Maretta L, Chow KU, et al. Highly active antiretroviral therapy
(HAART) improves survival in HIV-associated Hodgkin's disease: results of
a multicenter study. Ann Oncol 2006; 17 (6): 914-9,
42. Тишкевич О.А., Шахгильдян В.И., Пархоменко Ю.Г. Структура
летальных исходов и патологическая анатомия у больных ВИЧинфекцией в Москве. Эпидемиология и инфекционные болезни 2004; 4:
42–46.
43.
А.В.
Пивник,
В.Г.
Коровушкин,
Ю.Г.
Пархоменко
и
др.
Дифференциальная диагностика лимфаденопатий при ВИЧ/СПИД.
Терапевтический архив 2006; 78 (4): 28-32.
44. Ю.Г. Пархоменко, О.А. Тишкевич, В.И. Шахгильдян. Анализ аутопсий
при ВИЧ-инфекции. Арх. пат 2003; 3: 24-29.
45.Willis
H.
Navarro,
and
Lawrence
D.
Kaplan.
AIDS-related
lymphoproliferative disease. Blood 2006; 107(1): 13-20.
46.Барях Е. А., Звонков Е. Е., Кременецкая А. М.и др. Лечение
Беркиттоподобной лимфомы у взрослых. Тер. Архив 2005; 7: 53 - 58.
40
47.Барях Е. А., Кременецкая А. М., Кравченко С. К. и др. Новый короткий
высокоинтенсивный протокол терапии лимфомы Беркитта у взрослых
ЛБ-М-04: промежуточные результаты. Гематол. и трансфузиолог 2006;
51 (6): 45-49.
48.Звонков Е. Е., Красильникова Б. Б., Махиня В. А. и др. Первый опыт
модифицированной программы NHL - BFM - 90 у взрослых больных
первичной диффузной В - крупноклеточной лимфосаркомой желудка с
неблагоприятным прогнозом. Терапевтический архив 2006; 7: 38- 46.
49.Boue, F., Gabarre, J., Gisselbrecht, C., Reynes, J. et al. Phase II trial of
CHOP plus rituximab in patients with HIV-associated non- Hodgkin’s
lymphoma. Journal of Clinical Oncology 2006; 24: 4123 - 4128.
50.Bower, M., Gazzard, B., Mandalia, S., Newsom-Davis, T. et al. A prognostic
index for systemic AIDS-related non-Hodgkin lymphoma treated in the era
of highly active antiretroviral therapy. Annals of Internal Medicine 2005;
143: 265 - 273.
51.Amarita Krishnan, Arturo Molina, John Zaia, David Smith et al. Durable
remissions with autologous stem cell transplantation for high-risk HIVassociated lymphomas. Blood 2005; 105(2): 874-878.
52.Conti S, Masocco M, Pezzotti P et al. Differential impact of combined
antiretroviral therapy on the survival of Italian patients with specific AIDSdefining illnesses. J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 25:451-458.
53. Gerard L., Galicier L., Maillard A. et al. Systemic non-Hodgkin lymphoma
in HIV-infected patients with effective suppression of HIV replication:
persistent occurrence but improved survival. Journal of Acquired Immune
Deficiency Syndromes 2002; 30:478 - 484.
54. Soon-Thye Lim, Roksana Karim, Alexandra M. Levine. Prognostic Factors
in HIV-Related Diffuse Large-Cell Lymphoma: Before Versus After Highly
Active Antiretroviral Therapy. Journal of Clinical Oncology 2005; 23(33):
8477 - 8482.
41
Моб. тел: 130-19-32 Пивник Александр Васильевич
e-mail:pivnik@blood.ru ; pivnik@prov.ru
Адрес: 127287, Москва, ул. Полтавская 47-1-36
10 мая 2007