Перевод Бойко Дениса Викторовича,
advertisement
Перевод Бойко Дениса Викторовича, Студента 6 курса Челябинской Медицинской Академии Начат: 22.04.04 Окончен: 4.07.04 N Engl J Med 2004;350:1211-9. March 18, 2004 Thrombocytosis Тромбоцитоз Andrew I. Schafer Тромбоцитоз типично описывают как неожиданную лабораторную находку, когда берется полный общий анализ крови для его обычной оценки. При обнаружении тромбоцитоза необходимо провести важные диагностические мероприятия. Обычно тромбоцитоз является реактивным (вторичным) или же он бывает обусловлен клональной пролиферацией в костном мозге (при миелопролиферативных заболеваниях). Последний случай включает и эссенциальную тромбоцитемию. Очень часто трудно отдифференцировать реактивный тромбоцитоз от клонального на основании клиники и лабораторных данных. Существуют фундаментальные отличия между ними в отношении этиологии, патогенеза и клинических проявлений. Механизмы тромбоцитоза Тромбопоэтин является ключевым гормоном в регуляции пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов, хотя некоторые цитокины (например, ИЛ-6 и ИЛ-11) могут играть вспомогательную роль в этом процессе [1]. Мегакариоциты и предшественники тромбоцитов имеют рецепторы к тромбопоэтину (с-Mpl рецепторы). Тромбопоэтин в плазме соединяется с рецепторами с-Mpl на поверхности тромбоцитов, а оставшийся несвязанный тромбопоэтин способен стимулировать пролиферацию мегакариоцитов. Таким образом, когда количество тромбоцитов снижается, повышенный уровень тромбопоэтина плазмы стимулирует мегакариоцитопоэз; наоборот, при повышении количества тромбоцитов сниженный уровень свободного тромбопоэтина не может ускорить мегакариоцитопоэз. Общая масса циркулирующих тромбоцитов и мегакариоцитов может регулировать продукцию тромбоцитов и удерживать их количество на постоянном уровне (рисунок 1А). В некоторых случаях реактивного тромбоцитоза (при воспалительном процессе) возможно регулирование синтеза тромбопоэтина в печени [2]. Уровни плазменного тромбопоэтина повышены или несоответственно нормальные при реактивном (вторичном) тромбоцитозе [3, 4]. Если в организме развивается острый воспалительный процесс, то данное повышение уровня тромбопоэтина ведет к повышению количества тромбоцитов [5, 6]. Уровень ИЛ-6 в плазме также повышен при реактивном тромбоцитозе: этот интерлейкин, играющий важнейшую роль в острофазных воспалительных реакциях и при опухолевых процессах, регулирует в данном случае экспрессию матричной РНК (мРНК) тромбопоэтина в печени [7]. Таким образом, ИЛ-6 может быть ключевым медиатором повышенного синтеза тромбопоэтина и последующего развития реактивного тромбоцитоза (рисунок 1В). Уровни тромбопоэтина так же повышены или несоответственно нормальные при клональном тромбоцитозе, но в этом случае механизм развития включает нарушение регуляции с-Mplрецепторного связывания синтезированного тромбопоэтина (рисунок 1С). При эссенциальной тромбоцитемии клональный дефект экспрессии рецептора с-Mpl на тромбоцитах и мегакариоцитах приводит к нарушению связывания тромбопоэтина. А это ведет к повышению уровня свободного тромбопоэтина в плазме [8-11]. Эта ситуация противоположна той, что развивается при других миелопролиферативных процессах: клональная пролиферация одного из ростков костного мозга ведет (по механизму обратной связи) к подавлению выработки специфических ростовых факторов, контролирующих в норме пролиферацию и дифференцировку разных ростков гемопоэза [12]. Например, уровень эритропоэтина при истинной полицитемии снижен, а при хроническом миелолейкозе снижен уровень гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При миелопролиферативных заболеваниях снижено связывание тромбопоэтина мегакариоцитами из-за уменьшения количества и нарушения функции нормальных рецепторов к тромбопоэтину. Но при эссенциальной тромбоцитемии рецепторы гиперчувствительны к тромбопоэтину, что приводит к повышенной пролиферации мегакариоцитов и продукции тромбоцитов [13]. Рисунок 1. Нормальная и патологическая регуляция выработки тромбоцитов. При нормальных условиях (Панель А) регуляция выработки тромбоцитов из костномозговых мегакариоцитов включает в себя связывание свободного плазменного тромбопоэтина мегакариоцитами. Этот процесс стимулирует мегакариоцитопоэз и, таким образом, увеличивает продукцию тромбоцитов. При вторичном (реактивном) тромбоцитозе (Панель В) заболевание, лежащее в основе тромбоцитоза, стимулирует синтез повышенного количества тромбопоэтина (возможно, и через ИЛ-6), что ведет к усилению мегакариоцитопоэза и повышению продукции тромбоцитов. При клональном тромбоцитозе (Панель С) нарушенное связывание тромбопоэтина поврежденными тромбоцитами и мегакариоцитами ведет к повышению уровня свободного тромбопоэтина в плазме. Несмотря на потерю рецепторов к тромбопоэтину (c-Mpl), мегакариоциты высокочувствительны к воздействию тромбопоэтина. Результатом является усиление мегакариоцитопоэза и продукции тромбоцитов. ГЛАВНЫЕ ПРИЧИНЫ ТРОМБОЦИТОЗА Реактивный (вторичный) тромбоцитоз Наиболее частой причиной тромбоцитоза у большинства больных является реактивный или вторичный процесс. Степень повышения количества тромбоцитов четко не разграничивает реактивный и клональный тромбоцитоз. В исследовании 732 терапевтических и хирургических больных с количеством тромбоцитов 500*10*9/л и выше, 643 человека (88%) имели вторичный тромбоцитоз. Чаще всего он был обусловлен повреждением тканей при операции, инфекциями, раковыми заболеваниями или хроническим воспалением [14]. Точно так же в исследовании 280 госпитализированных больных с количеством тромбоцитов 1 млн в куб. мм или выше, 231 человек (82%) страдал реактивным тромбоцитозом, 11 человек (4%) имели тромбоцитоз неясного генеза и только у 38 человек (14%) диагностировался миелопролиферативный процесс [15]. Реактивный тромбоцитоз вызывается повышением эндогенного уровня тромбопоэтина, ИЛ-6, других цитокинов или катехоламинов, которые могут вырабатываться при воспалении, инфекциях, опухолевых процессах или стрессе [12]. Наиболее частые причины вторичного тромоцитоза приведены в Таблице 1. У большинства больных имеются клинически выраженные симптомы активного системного процесса, приведшего к тромбоцитозу. Однако у других больных имеется субклиническое течение заболевания (например, онкологического), которое обусловливает вторичный тромбоцитоз. Последняя группа больных как раз представляет трудную диагностическую задачу для клиницистов. Перед тем, как констатировать клональный (миелопролиферативный) тромбоцитоз, который чаще всего является диагнозом-исключением и имеет разнообразные осложнения, врач должен быть уверен, что повышение количества тромбоцитов не вызвано латентным, но потенциально излечимым заболеванием. Таблица 1. Причины вторичного (реактивного) тромбоцитоза. Хронические процессы Острые процессы Острая кровопотеря Восстановление числа тромбоцитов тромбоцитопении Острая инфекция или острое воспаление Реакция на физическую нагрузку после Железодефицит Гемолитическая анемия Аспления (после спленэктомии) Рак Хронические воспалительные или инфекционные заболевания - ДБСТ - Височный артериит - Воспалительные заболевания кишечника - Туберкулез - Хроническая пневмония Реакции на введение лекарственных веществ - Винкристин - Полностью транс-ретиноевая кислота - Цитокины - Ростовые факторы Семейный тромбоцитоз Редкие случаи семейного тромбоцитоза первоначально описывались как аутосомно-доминантное заболевание, при котором мутации в гене тромбопоэтина вели к его гиперфункции и, таким образом, к гиперпродукции тромбопоэтина с повышением его концентрации в плазме [16, 17]. Эти формы семейного тромбоцитоза являются примером описанного недавно генетического механизма заболевания, который заключается в утрате репрессии трансляции, что ведет к повышенной эффективности трансляции мРНК [18]. Однако другие варианты наследования, при которых уровни тромбопоэтина нормальные, так же описаны, что позволяет говорить о семейном тромбоцитозе как о генетически неоднородном заболевании. Более того, поскольку данные больные могут иметь тромботические и сосудистые осложнения, возможно, что некоторые спорадические случаи эссенциальной тромбоцитемии могут быть семейными формами заболевания. Клональный тромбоцитоз Эссенциальная тромбоцитемия представляет собой одну из форм хронических миелопролиферативных заболеваний, связанных с патологией гемопоэтических стволовых клеток. Другие миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, хронический миелолейкоз, миелоидную метаплазию с или без миелофиброза. Тромбоцитоз встречается не только при эссенциальной тромбоцитемии, он так же может присутствовать при других миелопролиферативных заболеваниях, особенно при истинной полицитемии. Более того, некоторые клинически выраженные случаи эссенциальной тромбоцитемии входят в недавно описанную группу «префибротического миелофиброза», которая в последующем переходит в явный миелофиброз [19]. Тромбоцитоз так же может появляться при миелодиспластическом –5q синдроме, который характеризуется делецией длинного плеча 5 хромосомы [20]. Этот синдром входит в группу так называемых «смешанных миелодиспластических и миелопролиферативных синдромов». Повышенное количество тромбоцитов при эссенциальной тромбоцитемии и при других миелопролиферативных патологиях относят к клональному тромбоцитозу. Клональность Клональность при этих заболеваниях была продемонстрирована в нескольких исследованиях, основанных на определении скрытых полиморфных маркеров у больных женщин [12, 21]. Последние изучения показали, что эссенциальная тромбоцитемия не всегда является клональной [22, 23]. Эти данные поддерживают мнение о том, что неклональное заболевание может прогрессировать в клональное, что клональность ограничена у некоторых больных только мегакариоцитарным ростком и что эссенциальная тромбоцитемия является гетерогенным заболеванием. Из-за существенных трудностей в интерпретации тестов на клональность, они до сих пор не внедрены в клиническую практику. Клинические осложнения Эссенциальная тромбоцитемия в большинстве случаев остается диагнозом-исключением, когда отвергнуты вторичные (реактивные) причины тромбоцитоза. Клинические характеристики, которые могут служить дифференциально-диагностическими признаками этих категорий тромбоцитоза, представлены в Таблице 2. Кровотечения и тромбозы являются главными осложнениями и причинами смерти у больных с эссенциальной тромбоцитемией и другими миелопролиферативными заболеваниями, особенно у пожилых больных с сопутствующими факторами риска. Данные нарушения гемостаза не встречаются при вторичных тромбоцитозах вне зависимости от степени повышения количества тромбоцитов, несмотря ни на какие системные нарушения, приведшие к вторичному тромбоцитозу. Возможно, это связано с тем, что при вторичных тромбоцитозах взаимодействие тромбоцитов с сосудистой стенкой остается качественно нормальным. При клональном тромбоцитозе кровотечения зависят от «типа тромбоцитов» и обычно представлены поверхностными кровотечениями (например, кровоизлияниями в кожу и слизистые оболочки, желудочно-кишечными, легочными или урогенитальными кровотечениями). Несмотря на то, что эти проявления могут казаться неубедительными, у больных эссенциальной тромбоцитемией с тяжелым тромбоцитозом (более 1,5 млн в мм*3) гораздо более высок риск кровотечений, который сравним с больными, принимающими аспирин или другие антиагреганты. Таблица 2. Дифференциально-диагностические критерии клонального и вторичного (реактивного) тромбоцитоза. Вторичный (реактивный) тромбоцитоз Часто клинически не выражено Клинические данные Клональный тромбоцитоз* Причинное заболевание Отсутствует Дигитальная или церебральная ишемия Характерна Не характерна Тромбоз крупных артерий или вен Риск тромбоза повышен Нет риска Кровотечения Риск повышен Нет риска Спленомегалия Присутствует у 40% больных Не характерна Мазок периферической крови Гигантские тромбоциты Нормальные тромбоциты Функция тромбоцитов Может быть нарушена Нормальная Мегакариоциты костного мозга: - количество морфология *Клональный тромбоцитоз включает миелопролиферативные заболевания. Повышенное Повышенное Гигантские диспластические Нормальная полиплоидные формы с большим количеством остатков тромбоцитов в себя эссенциальную тромбоцитемию и другие В исследовании 187 больных с эссенциальной тромбоцитемией, поступавших в разные периоды времени, 50% имели по меньшей мере 1 эпизод тромбоза в течение 9 лет после установления диагноза [24]. Микроциркуляторная ишемия пальцев характерна для эссенциальной тромбоцитемии. Она может быть ассоциирована с синдромом эритромеллалгии, который характеризуется интенсивными жгучими или пульсирующими болями в кистях и стопах, особенно на подошвенной поверхности стоп. Физикальные данные могут полностью отсутствовать или могут проявляться ощущением жара, появлением темной окраски кожи или «пестрой» эритемы на пораженных участках [12]. Поскольку окклюзия тромбоцитами происходит только в микроциркуляторном русле, пульс на периферии может оставаться пальпируемым. Без лечения дигитальная ишемия при эссенциальной тромбоцитемии может прогрессировать вплоть до гангрены конечности. Неврологические осложнения при клональном тромбоцитозе, по-видимому, обусловлены тромбоцит-индуцированной ишемией головного мозга. Они наблюдаются у 25% больных с эссенциальной тромбоцитемией и могут манифестировать с неспецифических симптомов, например, с постоянной головной боли, или головокружения, или с очаговых неврологических симптомов [25]. Тромбоз крупных артерий или вен так же может осложнять течение клонального тромбоцитоза. Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии являются наиболее частыми формами тромбозов при клональном тромбоцитозе. Тем не менее, интраабдоминальные тромботические осложнения, такие как тромбоз печеночных вен (синдром Бадда-Киари) и воротной вены, очень характерны для миелопролиферативных заболеваний. Спонтанные аборты и задержка внутриутробного развития плода встречаются у 50% беременных женщин с эссенциальной тромбоцитемией [26]. Эти осложнения сопровождаются множественными инфарктами плаценты, возникающими вследствие наличия тромбоцитарных тромбов. Хотя степень повышения количества тромбоцитов не коррелирует с риском тромбозов, снижение количества тромбоцитов путем циторедукции уменьшает частоту тромбозов у некоторых больных. Качественные дефекты тромбоцитов, лейкоцитов или дисфункция эндотелия могут так же приводить к гемостатическим нарушениям при миелопролиферативных заболеваниях [12]. Дополнительными факторами риска тромбозов у больных с эссенциальной тромбоцитемией являются пожилой возраст, тромбозы в анамнезе, гиперхолестеринемия и курение [27]. История исследования Хотя анализ статистики выживаемости, проведенный ранее среди больных с эссенциальной тромбоцитемией, не показал значительного уменьшения продолжительности жизни, более позднее популяционное исследование Olmsted County Study подтвердило, что выживаемость в группе больных с эссенциальной тромбоцитемией значительно ниже, чем в контрольной группе здоровых лиц того же пола и возраста [28]. Тромботические и сосудистые осложнения являются главными причинами смерти больных с эссенциальной тромбоцитемией. Однако у небольшого количества больных, не получавших цитостатической терапии, болезнь перешла в острый лейкоз, миелодиспластический синдром или миелофиброз [29-32]. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Не существует диагностических данных, которые могли бы четко разграничить клональный и вторичный (реактивный) тромбоцитоз (Таблица 2). Как указано выше, больные вторичным тромбоцитозом обычно страдают латентно протекающим, инаппарантным системным заболеванием, приведшим к повышению числа тромбоцитов. В отличие от них, больные клональным тромбоцитозом имеют тромботические, сосудистые осложнения и кровотечения. Спленомегалия обнаруживается у 40% больных эссенциальной тромбоцитемией, но может так же встречаться у больных вторичным тромбоцитозом, особенно когда увеличенная селезенка обнаруживается на УЗИ [33]. Лабораторные данные так же не вносят четких разграничений. Гигантские тромбоциты часто обнаруживаются в мазке периферической крови при клональном тромбоцитозе, но не при вторичном (Рисунок 2А). Разнообразные нарушения функций тромбоцитов описаны при клональном, но не при вторичном тромбоцитозе [12]. Эти нарушения могут включать приобретенный синдром Виллебранда и отсутствие эпинефрин-индуцированной агрегации тромбоцитов. Исследование аспирата костного мозга и биопсийных образцов (Рисунок 2В) обнаруживает увеличенное количество мегакариоцитов при обоих формах тромбоцитоза, но имеются различия в морфологии клеток. Мегакариоциты при вторичном тромбоцитозе остаются нормальными, а при клональном - они становятся гигантскими, с признаками дисплазии, полиплоидии и большими массами остатков тромбоцитов в цитоплазме («дрейфующие тромбоциты»). Таким образом, исследование костного мозга является необходимым дополнительным тестом при клональном тромбоцитозе, хотя оно и не является верифицирующим. Рисунок 2. Гистологические характеристики эссенциальной тромбоцитемии. На Панели А показан мазок периферической крови больного эссенциальной тромбоцитемией, где можно увидеть увеличенное количество тромбоцитов, включая гигантские формы (указано стрелкой; окраска по Райту, увеличение 100 раз). На Панели В изображен образец костного мозга больного эссенциальной тромбоцитемией, где можно увидеть увеличенное количество мегакариоцитов (окраска гематоксилином-эозином, увеличение 100 раз). Ни при одной из форм тромбоцитоза не выявляются цитогенетические нарушения. Но однако у некоторых больных с эссенциальной тромбоцитемией обнаруживают филадельфийскую хромосому или перестройку bcr-abl, даже при отсутствии лейкоцитоза или других признаков хронического миелолейкоза. Хотя влияние таких нарушений на клинику заболевания до сих пор неясно, у некоторых больных с этими аномалиями и с подозрением на эссенциальную тромбоцитемию (с изолированным тромбоцитозом) может быть диагностирован один из вариантов хронического миелолейкоза [34-36]. Учитывая, что подобные исследования в клинике широко не используются, дальнейшее изучение клональности и тесты на экспрессию c-Mpl на мегакариоцитах и тромбоцитах [11, 21, 22, 37] могут послужить диагностическим подспорьем в дифференцировке клонального и вторичного тромбоцитоза. ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ Проблема правильного определения этиологии тромбоцитоза в каждом конкретном случае становится особенно актуальной, когда принимается решение о начале лечения. На Рисунке 3 показаны подходы к лечению тромбоцитоза. Больные со вторичным (реактивным) тромбоцитозом не требуют терапии, направленной на снижение количества тромбоцитов или подавление их агрегации, поскольку сам тромбоцитоз в данном случае не ведет к гемостатическим или сосудистым осложнениям. Однако иногда трудно определить причину вторичного тромбоцитоза, особенно при клинически латентном течении, и назначить адекватное причине лечение. Нормальная СОЭ и нормальный уровень СРБ помогают исключить воспалительный процесс как причину тромбоцитоза. Поиск латентной опухоли должен включать в себя, помимо физикального исследования, исследование кала на скрытую кровь, рентгенографию грудной клетки. Дальнейшее обследование будет строиться на основании имеющихся системных или местных синдромов и симптомов. Рисунок 3. Подходы к лечению тромбоцитоза При клональном тромбоцитозе, наоборот, необходимо снижать количество тромбоцитов. Профилактическая эффективность тромбоцит-снижающей терапии у асимптоматических больных с низким риском тромбозов и кровотечений, вне зависимости от степени тромбоцитоза, остается неизученной. Больным присваивается категория высокого риска в случае наличия в анамнезе эпизодов тромботических и сосудистых осложнений, кровотечений, сопутствующих сердечнососудистых заболеваний или в возрасте старше 60 лет. Одно из проспективных рандомизированных исследований показало, что тромбоцит-снижающая терапия с применением гидроксимочевины эффективна у больных высокого риска с эссенциальной тромбоцитемией [38]. Больные, пролеченные гидроксимочевиной, имели более стойкую и продолжительную выживаемость без эпизодов тромбозов [39]. Больные с эссенциальной тромбоцитемией, страдающие мозговой ишемией или ишемией конечностей, должны быть тщательно и агрессивно пролечены препаратами, снижающими количество тромбоцитов. Тромбоцитаферез остается методикой резерва для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения или некрозами конечностей, так как здесь необходимо быстрое снижение числа тромбоцитов и купирование острой симптоматики. За исключением пожилых пациентов, которые не переносят другие лекарственные препараты, алкилирующие агенты в настоящее время не используются для снижения числа тромбоцитов, так как они способны вызывать острый лейкоз. До последнего времени гидроксимочевина – неалкилирующий препарат – оставалась препаратом выбора для снижения тромбоцитов из-за простоты применения. Однако в некоторых исследованиях подчеркивался ее возможный лейкозогенный потенциал, особенно при длительном применении, в комбинации с другими препаратами или у больных с эссенциальной тромбоцитемией, имеющих делецию короткого плеча 17 хромосомы в кариотипе [3942]. Анагрелид, перорально назначаемый препарат из группы хининов, ингибирует пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов [43]. В настоящее время он стал применяться как альтернативный препарат первой линии для снижения числа тромбоцитов, особенно при клональном тромбоцитозе. Анагрелид не обладает лейкозогенным эффектом и особенно показан молодым больным с эссенциальной тромбоцитемией, требующим длительного контроля показателей тромбоцитов. Стартовая доза при пероральном применении составляет 2 мг/сутки (она делится на 2 приема). Доза может увеличиваться на 0,5 мг в день каждые 7 дней до достижения целевого количества тромбоцитов и до максимальной дозы 10 мг/сутки. Почти 30% больных не переносят анагрелид из-за его вазодилататорного и положительного инотропного эффекта. Побочными эффектами являются задержка жидкости, сердцебиение, аритмии, сердечная недостаточность, головные боли и, таким образом, этот препарат может применяться только в исключительных случаях у пожилых больных и больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Побочные эффекты анагрелида снижаются при длительном применении, однако у многих больных развивается прогрессирующая анемия [44]. Альфа-интерферон – эффективный немутагенный тромбоцит-снижающий препарат, использование которого ограничено из-за серьезных побочных эффектов у 20% больных. У женщин с высоким риском, которые планируют беременность, альфа-интерферон является препаратом выбора, поскольку гидроксимочевина имеет тератогенный эффект, а анагрелид проникает через плаценту (с неизвестным в последующем эффектом). Пересадка стволовых гемопоэтических клеток может использоваться у строго отобранных молодых больных с клональным тромбоцитозом, у которых заболевание протекает очень тяжело и с осложнениями [45]. Аспирин может использоваться как эффективное вспомогательное средство у больных с эссенциальной тромбоцитемией и рецидивирующими тромбозами, особенно приводящими к ишемии конечностей и головного мозга. Аспирин сочетается со стандартными тромбоцит-снижающими средствами. Однако он должен использоваться с осторожностью при клональном тромбоцитозе, так как может вызвать серьезное кровотечение [46]. Последнее двойное слепое, плацебоконтролируемое, рандомизированное исследование у больных с истинной полицитемией, которым аспирин не был противопоказан, показало, что низкие дозы аспирина (100 мг/сутки) эффективно предотвращают тромботические осложнения без увеличения риска обширных кровотечений [47]. Данных за использование новейших антитромботических средств (например, клопидогреля) у больных с клональным тромбоцитозом пока еще недостаточно. ВЫВОДЫ Дифференциальный диагноз между клональным и вторичным тромбоцитозом может быть очень трудным, пока не появятся важные клинические признаки. Сам по себе вторичный тромбоцитоз не ведет к сосудистым или тромботическим осложнениям, но его непосредственная причина должна быть установлена и пролечена, если это возможно. В противоположность этому, клональный тромбоцитоз (эссенциальная тромбоцитемия и другие упомянутые хронические миелопролиферативные заболевания) всегда связан с тромботическими и геморрагическими осложнениями. Больные с высоким риском осложнений должны получать профилактическую тромбоцит-снижающую терапию вместе с аспирином, если он не противопоказан. Больные с эссенциальной тромбоцитемией, осложненной острым нарушением мозгового кровообращения или ишемией конечностей должны быть пролечены цитостатиком, снижающим и количество тромбоцитов, и аспирином. Развитие диагностики клональности в принципе должно помочь в постановке диагноза и ведении больных с тромбоцитозами. ЛИТЕРАТУРА 1. Kaushansky K. Regulation of megakaryopoiesis. In: Loscalzo J, Schafer AI, eds. Thrombosis and hemorrhage. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:120-39. 2. Wolber EM, Fandrey J, Frackowski U, Jelkmann W. Hepatic thrombopoietin mRNA is increased in acute inflammation. Thromb Haemost 2001;86:1421-4. 3. Wang JC, Chen C, Novetsky AD, Lichter SM, Ahmed F, Friedberg NM. Blood thrombopoietin levels in clonal thrombocytosis and reactive thrombocytosis. Am J Med 1998; 104:451-5. 4. Hsu HC, Tsai WH, Jiang ML, et al. Circulating levels of thrombopoietic and inflammatory cytokines in patients with clonal and reactive thrombocytosis. J Lab Clin Med 1999;134:392-7. 5. Folman CC, Ooms M, Kuenen BB, et al. The role of thrombopoietin in post-operative thrombocytosis. Br J Haematol 2001;114: 126-33. 6. Ishiguro A, Suzuki Y, Mito M, et al. Elevation of serum thrombopoietin precedes thrombocytosis in acute infections. Br J Haematol 2002;116:612-8. 7. Kaser A, Brandacher G, Steurer W, et al. Interleukin-6 stimulates thrombopoiesis through thrombopoietin: role in inflammatory thrombocytosis. Blood 2001;98:2720-5. 8. Horikawa Y, Matsumura I, Hashimoto K, et al. Markedly reduced expression of platelet c-mpl receptor in essential thrombocythemia. Blood 1997;90:4031-8. 9. Li J, Xia Y, Kuter DJ. The platelet thrombopoietin receptor number and function are markedly decreased in patients with essential thrombocythaemia. Br J Haematol 2000; 111:943-53. 10. Mesa RA, Hanson CA, Li C-Y, et al. Diagnostic and prognostic value of bone marrow angiogenesis and megakaryocyte c-Mpl expression in essential thrombocythemia. Blood 2002;99:4131-7. 11. Teofili L, Pierconti F, Di Febo A, et al. The expression pattern of cmpl in megakaryocytes correlates with thrombotic risk in essential thrombocythemia. Blood 2002; 100:714-7. 12. Schafer AI. Thrombocytosis and thrombocythemia. Blood Rev 2001;15:159-66. 13. Axelrad AA, Eskinazi D, Correa PN, Amato D. Hypersensitivity of circulating progenitor cells to megakaryocyte growth and development factor (PEG-rHu MGDF) in essential thrombocythemia. Blood 2000;96: 3310-21. 14. Griesshammer M, Bangerter M, Sauer T, Wennauer R, Bergmann L, Heimpel H. Aetiology and clinical significance of thrombocytosis: analysis of 732 patients with an elevated platelet count. J Intern Med 1999; 245:295-300. 15. Buss DH, Cashell AW, O’Connor ML, Richards F II, Case LD. Occurrence, etiology, and clinical significance of extreme thrombocytosis: a study of 280 cases. Am J Med 1994;96:247-53. 16. Kondo T, Okabe M, Sanada M, et al. Familial essential thrombocythemia associated with one-base deletion in the 5'-untranslated region of the thrombopoietin gene. Blood 1998;92:1091-6. 17. Wiestner A, Schlemper RJ, van der Maas AP, Skoda RC. An activating splice donor mutation in the thrombopoietin gene causes hereditary thrombocythaemia. Nat Genet 1998;18:49-52. 18. Cazzola M, Skoda RC. Translational pathophysiology: a novel molecular mechanism of human disease. Blood 2000;95: 3280-8. 19. Thiele J, Kvasnicka HM, Schmitt-Graeff A, Zankovich R, Diehl V. Follow-up examinations including sequential bone marrow biopsies in essential thrombocythemia (ET): a retrospective clinicopathological study of 120 patients. Am J Hematol 2002;70:283-91. 20. Takahashi H, Furukawa T, Hashimoto S, et al. 5q- syndrome presenting chronic myeloproliferative disorders-like manifestation: a case report. Am J Hematol 2000;64: 120-3. 21. Liu E, Jelinek J, Pastore YD, Guan Y, Prchal JF, Prchal JT. Discrimination of polycythemias and thrombocytoses by novel, simple, accurate clonality assays and comparison with PRV-1 expression and BFU-E response to erythropoietin. Blood 2003;101: 3294-301. 22. Shih LY, Lin TL, Lai CL, et al. Predictive values of X-chromosome inactivation patterns and clinicohematologic parameters for vascular complications in female patients with essential thrombocythemia. Blood 2002;100:1596-601. 23. Harrison CN, Gale RE, Machin SJ, Linch DC. A large proportion of patients with a diagnosis of essential thrombocythemia do not have a clonal disorder and may be at lower risk of thrombotic complications. Blood 1999;93:417-24. 24. Bazzan M, Tamponi G, Schinco P, et al. Thrombosis-free survival and life expectancy in 187 consecutive patients with essential thrombocythemia. Ann Hematol 1999;78: 539-43. 25. Kesler A, Ellis MH, Manor Y, Gadoth N, Lishner M. Neurological complications of essential thrombocytosis (ET). Acta Neurol Scand 2000;102:299-302. 26. Wright CA, Tefferi A. A single institutional experience with 43 pregnancies in essential thrombocythemia. Eur J Haematol 2001;66:152-9. 27. Pearson TC. The risk of thrombosis in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Semin Oncol 2002;29:Suppl 10:16-21. 28. Mesa RA, Silverstein MN, Jacobsen SJ, Wollan PC, Tefferi A. Population-based incidence and survival figures in essential thrombocythemia and agnogenic myeloid metaplasia: an Olmsted County Study, 1976-1995. Am J Hematol 1999;61:10-5. 29. Harrison CN. Current trends in essential thrombocythaemia. Br J Haematol 2002; 117:796-808. 30. Hoffman R. Quality of life issues in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Semin Oncol 2002;29: Suppl 10:3-9. 31. Cervantes F, Alvarez-Larran A, Talarn C, Gomez M, Montserrat E. Myelofibrosis with myeloid metaplasia following essential thrombocythaemia: actuarial probability, presenting characteristics and evolution in a series of 195 patients. Br J Haematol 2002;118:786-90. 32. Bernasconi P, Boni M, Cavigliano PM, et al. Acute myeloid leukemia (AML) having evolved from essential thrombocythemia (ET): distinctive chromosome abnormalities in patients treated with pipobroman or hydroxyurea. Leukemia 2002;16:2078-83. 33. Picardi M, Martinelli V, Ciancia R, et al. Measurement of spleen volume by ultrasound scanning in patients with thrombocytosis: a prospective study. Blood 2002;99: 4228-30. 34. Aviram A, Blickstein D, Stark P, et al. Significance of BCR-ABL transcripts in bone marrow aspirates of Philadelphia-negative essential thrombocythemia patients. Leuk Lymphoma 1999;33:77-82. 35. Emilia G, Marasca R, Zucchini P, et al. BCR-ABL rearrangement is not detectable in essential thrombocythemia. Blood 2001;97: 2187-9. 36. Heller P, Kornblihtt LI, Cuello MT, Larripa I, Najfeld V, Molinas FC. BCR-ABL transcripts may be detected in essential thrombocythemia but lack clinical significance. Blood 2001;98:1990. 37. Moliterno AR, Hankins WD, Spivak JL. Impaired expression of the thrombopoietin receptor by platelets from patients with polycythemia vera. N Engl J Med 1998;338:57290. 38. Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, et al. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. N Engl J Med 1995;332:1132-6. 39. Finazzi G, Ruggeri M, Rodeghiero F, Barbui T. Second malignancies in patients with essential thrombocythaemia treated with busulphan and hydroxyurea: long-term follow-up of a randomized clinical trial. Br J Haematol 2000;110:577-83. 40. Liozon E, Brigaudeau C, Trimoreau F, et al. Is treatment with hydroxyurea leukemogenic in patients with essential thrombocythemia? An analysis of three new cases of leukemic transformation and review of the literature. Hematol Cell Ther 1997;39: 11-8. 41. Sterkers Y, Preudhomme C, Lai JL, et al. Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes following essential thrombocythemia treated with hydroxyurea: high proportion of cases with 17p deletion. Blood 1998;91:616-22. 42. Hanft VN, Fruchtman SR, Pickens CV, Rosse WF, Howard TA, Ware RE. Acquired DNA mutations with in vivo hydroxyurea exposure. Blood 2000;95:3589-93. 43. Tomer A. Effects of anagrelide on in vivo megakaryocyte proliferation and maturation in essential thrombocythemia. Blood 2002; 99:1602-9. 44. Storen EC, Tefferi A. Long-term use of anagrelide in young patients with essential thrombocythemia. Blood 2001;97:863-6. 45. Jurado M, Deeg H, Gooley T, et al. Haemopoietic stem cell transplantation for advanced polycythaemia vera or essential thrombocythaemia. Br J Haematol 2001; 112:392-6. 46. Barbui T, Buelli M, Cortelazzo S, Viero P, De Gaetano G. Aspirin and risk of bleeding in patients with thrombocythemia. Am J Med 1987;83:265-8. 47. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004;350: 114-24.