Автореферат - Российский кардиологический научно

На правах рукописи
ИЛЮЩЕНКО ТАТЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЁРОВ АКТИВАЦИИ СВЁРТЫВАНИЯ
КРОВИ, ФИБРИНОЛИЗА И МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ У
БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ ИБС (ПО ДАННЫМ ПЯТИЛЕТНЕГО
ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ)
14.01.05 - кардиология
03.01.04 - биохимия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
г. Москва – 2013 год
Работа выполнена в лаборатории клинических проблем атеротромбоза
Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ.
Научные руководители:
Доктор медицинских наук,
профессор
Панченко Елизавета Павловна
Доктор биологических наук,
профессор
Добровольский Анатолий Борисович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук,
профессор
Грацианский Николай Андреевич
руководитель лаборатории клинической
кардиологии ФГБУН НИИ физико-химической
медицины ФМБА России
Доктор медицинских наук,
профессор,
Мазуров Алексей Владимирович
руководитель лаборатории клеточной
адгезии НИИЭК ФГБУ РКНПК МЗ и СР РФ
Ведущая организация: ГБОУ ВПО 1-й Московский Государственный медицинский
университет им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России
Защита диссертации состоится “____” __________ г. в 13.30 часов на заседании
Диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата
медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный
комплекс» МЗ РФ (121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15А).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ
Автореферат разослан “___” __________ года
Ученый секретарь Диссертационного совета,
Кандидат медицинских наук
Полевая Т.Ю.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертония
АПАНК – атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей
ДИ – доверительный интервал
ИАП-1 – ингибитор активаторов плазминогена 1 типа
ИИ - ишемический инсульт
ИМ - инфаркт миокарда
ИМТ – индекс массы тела
КАГ – коронароангиография
КШ – коронарное шунтирование
ЛЖ – левый желудочек
ЛКА – левая коронарная артерия
ЛПИ САД – лодыжечно-плечевой индекс систолического артериального давления
ММП-2 – матриксная металлопротеиназа 2
ММП-9 – матриксная металлопротеиназа 9
НС – нестабильная стенокардия
ОКС – острый коронарный синдром
ОМТ – оптимальная медикаментозная терапия
ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения
ОР – относительный риск
ПАП – комплекс плазмин-α2-антиплазмин
ПИКС - постинфарктный кардиосклероз
СД - сахарный диабет
СКФ – скорость клубочковой фильтрации
ССО – сердечно-сосудистые осложнения (ССС/ОКС/ИИ/ТИА)
ТАП-ИАП-1 – комплекс тканевой активатор плазминогена - ингибитор тканевых
активаторов плазминогена 1 типа
ТИА - транзиторная ишемическая атака
ХМЭКГ – холтеровское мониторирование ЭКГ
ЦВБ – цереброваскулярная болезнь
ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство
ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия
ЭХОКГ - эхокардиография
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы: Заболевания сердечно-сосудистой системы остаются
основной причиной инвалидизации и смертности населения развитых стран, из них более
половины всех случаев приходится на долю заболеваний атеротромботической природы
(ИБС, ЦВБ, АПАНК). Эпидемиологические исследования и регистры последних лет (Euro
Heart Survey, REACH), продемонстрировали, что даже стабильное течение заболеваний, в
основе которых лежит атеротромботический процесс сопровождается высоким риском
неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В этой связи в последние годы большое
внимание уделяется поиску новых биомаркеров различных процессов, участвующих в
патогенезе атеротромбоза, в надежде на то, что выявление новых факторов риска улучшит
имеющиеся в настоящее время, и, возможно, обозначит новые медикаментозные
направления в отношении снижения риска ССО у данной категории больных.
К настоящему моменту получено достаточно доказательств тому, что реакции,
лежащие в основе тромбообразования и развития атеросклеротической бляшки, тесно
взаимосвязаны. Поврежденная поверхность атеросклеротической бляшки всегда прикрыта
тромбом различной степени выраженности, от локализации и размеров которого зависят
клинические проявления заболевания. Образование тромба происходит вследствие
одновременной активации тромбоцитов и каскада коагуляции.
Одним из ключевых патогенетических механизмов атеротромбоза является
дестабилизация фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки, которая происходит
при активном участии протеолитических ферментов - матриксных металлопротеиназ. В
экспериментальных и патоморфологических исследованиях установлено, что
представители подсемейства желатиназ, а именно ММП-2 и ММП-9, разрушают коллаген
и эластин, входящие в состав покрышки атеромы, тем самым способствуя ее истончению
и разрыву. Кроме того, участвуя в деструкции экстрацеллюлярного матрикса, ММП
создают условия для усиленной миграции ГМК, а также активации тромбоцитов и каскада
коагуляции[Newby AC, 2009;Galis ZS, 1997].
Концепция атеротромбоза послужила предпосылкой для поиска коагуляционных
факторов риска и таких грозных осложнений атеротромбоза, как инфаркт миокарда и
ишемический инсульт. В крупных наблюдательных и эпидемиологических исследованиях
(ARIC, Caerpilly, AtheroGene и др.) продемонстрировано повышение различных маркеров
активации системы свертывания, фибринолиза и ММП (как у пациентов с обострениями
атеротромбоза, так и при стабильном течении заболевания). В настоящее время в качестве
«кандидатов» на звание новых факторов риска неблагоприятного прогноза у больных
стабильной ИБС рассматриваются Д-димер, комплекс ПАП, ИАП-1, ТАП, ММП-2, ММП9. Однако полученные результаты, касающиеся значимости этих маркеров в отношении
риска развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти у больных
стабильной ИБС весьма противоречивы и требуют дальнейшего уточнения.
В последние три десятилетия для лечения больных стабильной ИБС все чаще
используются чрескожные коронарные вмешательства. Эффективность ЧКВ в отношении
прогноза жизни доказана только у больных с ОКС.
Два крупных исследования, COURAGE и BARI 2D, посвященные этой проблеме,
показали, что у больных стабильной ИБС стентирование коронарных артерий
голометаллическими стентами, в сравнении с оптимальной медикаментозной терапией,
снижает только частоту стенокардии, но не влияет на показатели смертности, частоту
нефатальных ИМ и госпитализаций в связи с обострением ИБС. В проведенном нами
наблюдательном исследовании (Комаров А.Л., Илющенко Т.А. и соавт, 2012) также не
было обнаружено свидетельств улучшения исходов после ЧКВ, выполненных на фоне
оптимальной медикаментозной терапии у больных стабильной ИБС, более того, у
больных с низким риском, подвергнутых ЧКВ, прогноз оказался хуже, чем у пациентов,
получавших только медикаментозную терапию.
Цель исследования: у больных стабильной ИБС изучить показатели,
характеризующие активацию свертывания крови, фибринолиз и матриксные
металлопротеиназы, оценить их взаимосвязь с исходами больных на протяжении
пятилетнего наблюдения при различных стратегиях лечения.
Задачи исследования
1. У больных стабильной ИБС изучить маркеры активации свертывания крови,
фибринолиза и матриксные металлопротеиназы и выяснить их взаимосвязь с
классическими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
2. Изучить взаимосвязи между показателями, характеризующими активацию
свертывания крови, состояние фибринолиза и матриксными металлопротеиназами.
3. В рамках пятилетнего проспективного наблюдения за больными стабильной ИБС
определить значимость маркёров свертывания крови, фибринолиза и матриксных
металлопротеиназ в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
4. Определить значение маркеров активации свертывания крови, фибринолиза и
матриксных металлопротеиназ в отношении исходов у больных, подвергнутых
инвазивной и консервативной стратегии лечения.
5. Изучить воздействие чрескожных коронарных вмешательств на показатели,
характеризующие
свёртывание
крови,
фибринолиз
и
матриксные
металлопротеиназы, и оценить вклад вмешательства в обострение атеротромбоза.
Научная новизна: в рамках пятилетнего проспективного наблюдения за больными
стабильной ИБС показано, что коагуляционные показатели: Д-димер, комплекс ПАП и
активность циркулирующей ММП-2 обладают прогностической значимостью в
отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Впервые показано, что
наиболее неблагоприятным является одновременное повышение уровней комплекса ПАП
и ММП-2.
Впервые установлено, что у больных стабильной ИБС степень активации систем
свёртывания крови, фибринолиза и ММП ассоциируется с выраженностью клинических
проявлений атеротромбоза, а у больных низкого риска также и с проведением
чрескожного коронарного вмешательства
Практическая значимость: выявлены новые коагуляционные факторы риска
неблагоприятного прогноза у больных стабильной ИБС: Д-димер, комплекс ПАП и
активность циркулирующей ММП-2. Наибольшей прогностической ценностью обладает
интегральный показатель, отражающий одновременное повышение комплекса ПАП и
активности ММП-2.
У больных стабильной ИБС проведение чрескожного коронарного вмешательства
ассоциируется с повышением уровня Д-димера на 7-10 день после процедуры.
Повышение ММП-2 после ЧКВ, наблюдаемое у 50% больных стабильной ИБС
низкого риска, является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику и научную
работу отдела ангиологии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.
Апробация диссертации состоялась в рамках межотделенческой конференции
НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ по апробации кандидатских
диссертаций 05.05.2012 г.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 10 работ. Материалы
представлены: на Российских национальных конгрессах кардиологов, Москва, 2010, 2012
гг; на Всероссийской конференции: «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром:
современные подходы к диагностике и лечению», Москва, 2010 г; на XXIII-rd Congress of
the International Society of Thrombosis and Haemostasis, Kyoto, Japan, 2011 г; на конгрессах
European Society of Cardiology 2011, 2012 гг; на конгрессе EvroPRevent, Geneva, 2011г.
Объем и структура работы:
диссертация
изложена
на
135
страницах
машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и
списка литературы, включающего 130 публикаций отечественных и иностранных авторов.
Работа содержит 11 таблиц и 20 рисунков.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
Работа выполнена в лаборатории клинических проблем атеротромбоза Института
клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РК НПК МЗ РФ.
Структура исследования представлена на рисунке 1.
Критерии включения: возраст старше 35 лет со стабильными проявлениями ИБС.
Диагноз ИБС верифицировался по наличию стенокардии напряжения II-III
функционального классов (по классификации Канадской ассоциации кардиологов),
перенесенным эпизодом ОКС (более 4 недель назад) или процедуры реваскуляризации
миокарда, а также данными нагрузочных стресс-тестов или коронароангиографии.
Критериями исключения больных из исследования являлись: тромботические события в
любом артериальном бассейне менее 1 месяца назад (ОКС, ИИ / ТИА), наличие клиники
тяжелой стенокардии (IV ФК), операция АКШ менее 2 месяцев назад, сниженная фракция
выброса ЛЖ ≤ 35%, а также тяжелые сопутствующие заболевания (дыхательная
недостаточность II – III степени, клиренс креатинина < 30 мл/мин, более чем трехкратное
повышение активности трансаминаз и/или уровня общего билирубина, наличие
злокачественных новообразований).
Рисунок 1. Структура исследования.
Работа была посвящена изучению влияния показателей системы гемостаза и
матриксных металлопротеиназ на долгосрочный прогноз больных со стабильными
проявлениями ИБС. Для выполнения этой задачи на этапе включения в исследование
произведено взятие крови у больных. Был создан банк крови в котором образцы плазмы
хранились при температуре -70°С в течение в среднем 4,6±0,1 лет до лабораторной
диагностики. В последующем методом ИФА выполнено определение в плазме крови
уровня активной ММП-2, общего содержания ММП-9, концентрации комплекса ПАП,
комплекса ТАП-ИАП-1, активности ИАП-1 у 440 больных, уровень Д-димера был
определен у 494 больных стабильной ИБС.
В исследование включались больные, получавшие стационарное и амбулаторное
обследование и лечение в Институте клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова.
Контакты врача с больным на протяжении периода наблюдения осуществлялись каждые
3-6 месяцев и по окончании наблюдения. Регистрировалась динамика клинического
состояния, а также следующие фатальные и нефатальные конечные точки: ССС,
нестабильная стенокардия, ИМ, ИИ, ТИА, тромбоз магистральных артерий нижних
конечностей, потребность в реваскуляризации основных сосудистых бассейнов (КШ,
ЧКВ, каротидная эндартерэктомия, реваскуляризация артерий нижних конечностей).
Анализ проводился по первому событию.
Все больные на этапе включения прошли клинико-инструментальное обследование
для верификации диагноза стабильной ИБС, уточнения наличия факторов риска ССЗ, а
также оценки распространенности атеросклеротического процесса.
При включении и на протяжении всего периода наблюдения проводился контроль
и, при необходимости, коррекция гипотензивной, антиангинальной, антиагрегантной и
липидснижающей терапии в соответствии с имеющимися в период наблюдения
рекомендациями ВНОК (РКО), Европейского Кардиологического Общества (ESC) и
Американской Ассоциации Сердца (AHA).
У части больных, наряду с подбором оптимальной медикаментозной терапии были
выполнены процедуры реваскуляризации миокарда (ЧКВ либо КШ) в течение
ближайшего месяца после включения в исследование. Вторая часть нашей работы была
посвящена изучению влияния активации системы свертывания крови, фибринолиза и
ММП на исходы у больных стабильной ИБС в зависимости от выбранной стратегии
лечения. Выбор исходной тактики лечения (инвазивной или консервативной) определялся
лечащим врачом в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.
Методы исследования.
План обязательного обследования: сбор анамнеза, физикальное обследование, ЭКГ,
суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, стресс-тесты (тредмил-тест, стресс-ЭхоКГ),
КАГ по показаниям, ультразвуковое сканирование брахиоцефальных артерий, УЗДГ
артерий нижних конечностей с определением ЛПИ, общеклинический и биохимический
анализы крови, общий анализ мочи. Клиренс креатинина рассчитывали по формуле
Кокрофта-Гаулта. При необходимости и по показаниям больным определяли функцию
щитовидной железы, выполняли УЗИ внутренних органов. Учитывая прием больными
антиагрегантных препаратов, всем больным с язвенным поражением желудка или 12типерстной кишки в анамнезе или наличием болевого синдрома в брюшной полости
проводилась ЭГДС.
Диагноз ИБС подтверждался наличием стенокардии напряжения II-III ФК согласно
классификации Канадского кардиологического общества, перенесенным эпизодом ОКС
(более 1 месяца назад) или процедуры реваскуляризации миокарда либо с помощью
нагрузочных стресс-тестов или КАГ.
Исследование показателей системы гемостаза и ММП проводили в лаборатории
клинических проблем атеротромбоза (руководитель проф. Е.П. Панченко, исполнители –
д.м.н., проф. А. Б. Добровольский, к.м.н. Е. В. Титаева). Определение уровней Д-димера
(Diagnostica Stago, Франция), активной ИАП-1 (Technoclone, Австрия), комплекса ПАП
(Technoclone, Австрия), комплекса ТАП-ИАП-1 (Technoclone, Австрия), активной ММП-2
(R&D System, Англия) и общей ММП-9 (R&D System, Англия) производилось методом
ИФА с использованием коммерческих наборов перечисленных фирм-производителей.
Статистический анализ: статистическая обработка результатов и их
редактирование проводились в системе статистического анализа данных и извлечения
информации SAS (Statistical Analysis System) (версия 6.12). Для получения описательных
характеристик изучаемых переменных (частот, распределений, квинтилей, средних и
стандартных ошибок) использовались соответствующие процедуры SAS (MEANS, FREQ,
SUMMARY, UNIVARIATE). В таблицах и рисунках полученные значения представлены в
виде значений квинтилей, медиан, средних величин (M), стандартных отклонений (SD)
или стандартных ошибок (m) средней. Для описания зависимости непрерывных
показателей (уровней ММП-2, комплекса ПАП, Д-димера и т.д.) от непрерывных или
категоризованных переменных использовалась процедура обобщенного дисперсионноковариационного анализа, реализованная в процедуре SAS PROC GLM. Использовались
стандартные критерии оценки: точный критерий Фишера (двусторонний вариант),
критерий Манна-Уитни, критерий -квадрат Вальда и F-критерий дисперсионного анализа
Фишера. Статистически достоверными считались значения р<0,05. Оценка
эффективности консервативного и инвазивного лечения проводилась при помощи
построения кривых выживаемости по методу Каплана-Майера. Сравнение кривых
выживаемости для различных групп больных производили с помощью критерия LogRank. Для моделирования выживаемости и определения прогностически значимых
показателей (клинических, инструментальных, биохимических и показателей системы
гемостаза), а также построения шкалы риска неблагоприятных сердечно-сосудистых
событий использовалась регрессионная модель пропорциональных рисков (Кокса),
реализованная в процедуре SASPROCPHREG. Процедура многофакторного анализа
написана руководителем лаборатории биостатистики ФГБУ ГНИЦПМ МЗ и СР РФ
кандидатом физико-математических наук А.Д. Деевым.
Общая характеристика обследованных больных. В исследовании были
включены 503 больных со стабильными проявлениями ИБС (387 мужчин и 116 женщин) в
возрасте от 36 до 81 лет (средний возраст составил 59,4±0,4 лет). В таблице 1
представлена клиническая характеристика обследованных больных и частота
встречаемости у них основных факторов риска ССЗ.
Таблица 1
Клиническая характеристика 503 больных стабильной ИБС
Число больных (муж./жен.), n
Возраст, годы (M±m)
«Классические» факторы риска
 Артериальная гипертония
 Курение
- в анамнезе
- в настоящее время
 Сахарный диабет
 Общий холестерин, ммоль/л (M±m)
 Триглицериды, ммоль/л (M±m)
 Индекс массы тела, кг/м2

ИМТ 25,0-29,9 кг/м2
 ИМТ ≥30 кг/м2
Мерцательная аритмия
Креатинин, мкмоль/л (M±m)
Клиренс креатинина, мл/мин
 Клиренс креатинина 60-89 мл/мин
 Клиренс креатинина 30-59 мл/мин
ИБС

Стабильная стенокардия
 ФК II – III
 Редкие приступы стенокардии
 Безболевая ишемия миокарда
 Перенесенный эпизод ОКС:
 с  сегмента ST
 без  сегмента ST
 АКШ в анамнезе
 ЧКВ в анамнезе
 Блокада ЛНПГ (неполная/полная)
 Хроническая сердечная недостаточность (NYHAII-III)

ФВ≤40%
 Давность диагноза ИБС, годы (M±m)
387/116
59,4±0,4
427 (84,9%)
183 (36,4%)
118 (23,5%)
93 (18,5%)
5,13±1,3
1,9±1,0
226 (45%)
167 (33,2%)
43 (8,5%)
92,3±19,9
203 (40,3%)
47 (9,3%)
503 (100%)
378 (75%)
75 (14,9%)
50 (10%)
291(57,8%)
116 (23,1%)
64 (12,7%)
75 (14,9%)
27/12
(5,4/2,4%)
35 (6,9%)
34 (6,7%)

Результаты КАГ:
- однососудистое поражение
- двухсосудистое поражение
- поражение трех сосудов/ствола левой коронарной артерии
- КАГ не выполнялась
Сопутствующая цереброваскулярная болезнь
 ИИ (>2 мес назад)
 ТИА (>2 мес назад
 Стеноз сонной артерии ≥50%
 Вмешательство на сонных артериях >2 мес назад
Сопутствующий атеросклероз артерий нижних конечностей
 ЛПИ ≤ 0,9
 Перемежающая хромота
 Вмешательство на периферических артериях
5,5±6,4
142 (28,2%)
127 (25,2%)
95 (18,9%)
139 (27,6%)
93 (18,5%)
32 (6,4%)
16 (3,2%)
62 (12,3%)
12 (2,4%)
123 (24,4%)
107 (21,3%)
55 (11,0%)
5(1,0%)
В обследованной когорте больных отмечалась достаточно высокая
распространенность классических факторов риска ССЗ. Так, артериальной гипертонией
страдали 85% больных, у 18% был сахарный диабет, треть больных - 33,2% - страдали
ожирением (ИМТ≥30 кг/м2). Обращает внимание значительная доля курящих пациентов,
как в анамнезе (36,4%), так и на момент исследования (23,5%).Относительно невысокий
средний уровень холестерина (5,2±1,3 ммоль/л) и триглицеридов (1,9±1,0) был связан с
приемом большинством пациентов липидснижающей терапии.
Стенокардия напряжения II-III ФК имелась почти у 80% больных, у остальных 20%
больных диагноз ИБС верифицировался перенесенным ОКС с подъемом или без подъема
сегмента ST в прошлом, либо данными стресс-тестов или КАГ. Среди тех больных, кому
выполнялась КАГ, почти 20% имели гемодинамически значимое многососудистое
поражение коронарного русла.
Следует отметить достаточно высокую распространенность атеросклеротического
поражения других артериальных бассейнов у больных. Так, сопутствующая ЦВБ
отмечалась у 18,5% больных, почти четверть больных ИБС (24,4%) имели различные
проявления периферического атеросклероза нижних конечностей, у 7,2% больных
выявлялось мультифокальное атеросклеротическое поражение во всех трех основных
сосудистых бассейнах.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
Период наблюдения за больными составил в среднем 5,4 ± 0,1 лет (от 2 месяцев до
8,2 лет). Частота ССО и случаев реваскуляризаций артериальных бассейнов,
зарегистрированных в обследованной когорте больных стабильной ИБС, составила
5,7/100 человек/лет. Структура неблагоприятных исходов за весь период наблюдения
представлена в таблице 2. Кумулятивная частота ССО у обследованных больных
(фатальных и нефатальных) составила 21,1% за весь период наблюдения. Частота
комбинированной конечной точки, определенной как сумма всех случаев обострения
атеротромбоза и реваскуляризации любых артериальных бассейнов, составила 31%.
Таблица 2
Сердечно-сосудистые осложнения у обследованных больных стабильной ИБС (n=503) по
данным проспективного наблюдения
Событие
Сердечно-сосудистая смерть:
n
25

Внезапная смерть
19

Фатальный инфаркт миокарда
6

Нефатальные
сердечно-сосудистые осложнения:
Инфаркт миокарда

Нестабильная стенокардия
37

Ишемический инсульт
10

Транзиторная ишемическая атака
14

Тромбоз периферических артерий
2

С-с. смерть / ОКС / ишемический инсульт / ТИА /
периферический тромбоз
Реваскуляризация основных сосудистых бассейнов:
Чрескожное коронарное вмешательство

Коронарное шунтирование
19

Каротидная эндартерэктомия
10

Шунтирование артерий нижних конечностей
2
81
18
106
(21,1%)
60
29
С-с. смерть / ОКС / ишемический инсульт / ТИА /
156
периферический тромбоз / потребность в реваскуляризации
(31,0%)*
основных сосудистых бассейнов
* Анализ проводился до наступления первого события (повторные не учитывались), поэтому частота
комбинированной конечной точки была меньше, чем при простом суммировании всех ССО.
Построение прогностической многофакторной модели с учетом клинических
показателей.
Одним из этапов нашей работы был поиск клинических показателей, значимых в
отношении прогнозирования клинических обострений атеротромбоза и потребности в
процедурах реваскуляризации у больных стабильной ИБС.
Для этого была создана многофакторная прогностическая модель, в которой
наибольшей предсказательной ценностью обладали восемь показателей (таблица 3).
В нашей модели прогностическая значимость клинических показателей оказалась
практически одинаковой (ОР для каждого из них был в диапазоне от 1,3 до 1,8). Поэтому
каждый из обнаруженных нами клинических предикторов негативных исходов
оценивался в один балл, а в дальнейшем при характеристике больных мы использовали
сумму баллов, отражающую количество имеющихся у конкретного больного предикторов
негативного прогноза.
Таблица 3
Клинические предикторы сердечно-сосудистых осложнений и потребности в реваскуляризации у
обследованных больных стабильной ИБС (дискриминантный анализ)
Фактор риска
ОР
95% ДИ
р
Стабильная стенокардия II-III ФК
1,6
1,1-2,4
0,01
Перенесенный ИМ
1,3
0,9-1,8
0,1
Многососудистое поражение коронарных артерий/поражение ствола ЛКА
1,4
1,0-2,1
0,05
Клинические проявления атеротромбоза в церебральном сосудистом
бассейне (ИИ/ТИА в анамнезе)
1,6
1,0-2,5
0,05
Поражение периферических артерий (ЛПИ<0,9)
1,3
0,9-1,7
0,1
ИМТ≥31,6 кг/м2
1,6
1,1-2,3
0,02
Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 67 мл/мин)
1,5
0,9-2,2
0,06
Эрозивный гастрит
1.8
1,2-2,6
0,007
В соответствии с суммой баллов, мы разделили всех больных на две группы риска
развития ССО: группа низкого риска развития осложнений (сумма показателей ≤ 2) и
группа высокого риска (сумма показателей ≥ 3) - рисунок 2, А и Б.
В дальнейшем разработанная нами шкала оценки прогноза больных стабильной
ИБС была использована для изучения прогностической значимости маркеров активации
систем свертывания, фибринолиза и ММП.
А.
Б.
Рисунок 2. Частота сердечно-сосудистых осложнений за период наблюдения в
зависимости от количества клинических показателей, негативно влияющих на прогноз.
А. Сердечно-сосудистые осложнения;
Б. Комбинированная конечная точка, включающая ССО и случаи реваскуляризации пораженных
сосудистых бассейнов.
Показатели системы гемостаза и матриксные металлопротеиназы у
обследованных больных стабильной ИБС.
Распределение значений большинства изученных показателей носило
неправильный характер со скошенной влево медианой и выраженным интерквинтильным
размахом. Так, почти у половины больных (49,1%) активность ИАП-1 превышала
референсные значения (1-7 МЕ/мл). Сниженная активность ИАП-1 отмечалась у 7,3 %
больных (рисунок 3).
Рисунок 3. Распределение активности ИАП-1и комплекса ТАП-ИАП-1 плазмы в обследованной
когорте больных стабильной ИБС (n=440).
Медиана значений концентрации ТАП-ИАП-1 составила 15,1 нг/мл,
интерквинтильный размах 9,4 – 91,5 нг/мл (рисунок3). Превышение указанного фирмойпроизводителем уровня нормальных значений (7-20 нг/мл) обнаружено у 19,3% больных.
Распределение значений комплекса ПАП также носило неправильный характер со
скошенной влево медианой, величина которой составила 270 нг/мл (интерквинтильный
размах от 173,0 до 420,9 нг/мл) (рисунок4). Превышение референсного уровня верхней
границы нормы (>514 нг/мл) отмечалось у 13,6% больных.
Рисунок 4. Распределение значений комплекса ПАП (n=440) и Д-димера (n=494) плазмы у
обследованных больных стабильной ИБС.
Распределение содержания Д-Димера в плазме крови у обследованных больных
ХИБС (так же, как ИАП-1 и ПАП) было сильно скошено влево (рисунок4). Превышение
принятого уровня верхней границы нормы (≥ 400 нг/мл) обнаружено более чем у
половины больных (58%), при этом средний уровень Д-Димера превышал норму почти в
два раза.
В отличие от показателей системы гемостаза характер распределения ММП-2 у
обследованных больных был ближе к нормальному (рисунок 5). Медиана значений ММП2 составила 360 нг/мл (интерквинтильный размах от 213,6 до 442,1 нг/мл). Превышение
указанного фирмой -производителем уровня референсных значений ММП-2 (155,0-323,0
нг/мл) отмечено у 54% больных.
Рисунок5. Распределение значений свободной ММП-2 и общей ММП-9 в плазме у обследованных
больных стабильной ИБС, n=440.
Медиана значений общей ММП-9 составила 54,5 нг/мл, что оказалось в пределах
референсного диапазона (13,2-105 нг/мл)(рисунок 5). Превышение верхней границы
нормы ММП-9, указанной фирмой-производителем, обнаружено только у 16% больных.
Взаимосвязи систем свертывания крови, фибринолиза и матриксных
металлопротеиназ.
Результаты изучения потенциальных взаимодействий в системах свертывания,
фибринолиза и ММП представлены в таблице 4. Из таблицы видно, что практически все
компоненты системы гемостаза и ММП оказались в той или иной степени связаны между
собой, что отражает наличие множественных физиологических взаимодействий в этих
системах.
Таблица 4
Выявленные взаимосвязи среди изученных показателей систем гемостаза и матриксных
металлопротеиназ (регрессионный анализ)
ИАП-1
ПАП
ТАП-ИАП
ММП-2
ММП-9
Д-димер
возраст
11,1#
0,2
3,11
3,3
1,0*
43,9#
Пол
15,3#
2,1
1,06
10,5#
4,1*
1,02
ИАП-1
ПАП
ТАП-ИАП-1
ММП-2
ММП-9
18,4#/-0,3
40,4#/0,7
51,1#/0,1
0,0/0,0
0,40/-0,01
12,9#/0,3
13,3#/0,1
1,3/-0,1
74,5#/0,4
15,7#/0,1
13,8#/0,3
6,4*/-0,2
0,18/-0,0
1,59/0,1
10,4#/0,1
Примечание: Результаты представлены в виде : 1)F (критерий Фишера); 2) F (критерий Фишера) / β
(коэффициент регрессии; #р < 0,01; *р < 0,05.
Анализ показателей в логарифмической шкале.
Показатели системы гемостаза, матриксные металлопротеиназы и прогноз
больных стабильной ИБС.
Однофакторный анализ показал, что среди всех изученных показателей, наиболее
сильная связь с риском развития ССО определялась для уровня ММП-2, превышающего
первый квинтиль распределения. В первом квинтиле частота ССО составила 12,5%,
начиная со второго квинтиля распределения (значения >213,6 нг/мл), частота ССО
постепенно возрастала, достигая максимума (26,1%) в пятом квинтиле распределения
признака. Средняя частота ССО в четырех верхних квинтилях распределения признака
составила 21,3%, р для тенденции = 0,06) – см. таблицу 5 и рисунок 6А.
Похожая взаимосвязь с риском развития ССО была обнаружена для комплекса
ПАП (таблица 5 и рисунок 6Б). Наименьшая частота неблагоприятных исходов (12,5%)
отмечалась среди больных первого квинтиля распределения ПАП (значения ≤ 173,0). У
больных, попавших в четыре верхних квинтиля, средняя частота ССО составила 21,3%, р
для тенденции 0,1.
Таблица 5
Частота сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от уровня показателей системы
гемостаза
Q1
Q2
Q3
Q4
Q5
p для
тенденции
Q1Q5
ИАП-1, n=440
14 (15,4%)
20(23,5%)
17(19,3%)
18(20,5%)
17(19,3%)
0,2
ПАП,n=440
11(12,5%)
20(22,7%)
17(19,3%)
19(21,6%)
19(21,6%)
0,1
Квинтили
Частота сердечно-сосудистых осложнений, n (%)
Показатель
ТАП-ИАП1,n=440
ММП-2,n=440
15(17,1%)
13(14,9%)
16(17,8%)
21(23,9%)
21(24,1%)
0,1
11(12,5%)
15(17,1%)
18(20,5%)
19(21,6%)
23(26,1%)
0,06
ММП-9,n=440
15(17,2%)
19(21,4%)
19(21,6%)
18(20,2%)
15(17,2%)
0,3
14(14,4%)
25(25,5%)
23(23,2%)
16(16,1%)
26(26,3%)
0,2
Д-димер, n=494
А.
Б.
Рисунок6. Содержание ММП-2 (А) и комплекса ПАП (Б) и частота сердечно-сосудистых
осложнений у обследованных больных. ОР - по результатам однофакторного анализа рассчитан с
поправкой на пол и возраст.
При квинтильном анализе Д-Димера также была обнаружена зависимость его
содержания от частоты ССО. Как видно из таблицы 5, начиная со второго квинтиля
распределения уровня Д-димера (значения >262,0 нг/мл), наблюдалось увеличение
частоты ССО с максимумом в пятом квинтиле распределения.
В то же время, при наличии такой четко прослеживаемой тенденции, неожиданным
оказалось снижение количества неблагоприятных исходов в четвертом квинтиле
распределения признака, см. таблицу 5. И этот, полученный нами результат, безусловно,
нуждался в объяснении.
Как известно, при высокой чувствительности, показатель Д-димер обладает низкой
специфичностью. Его уровень может повышаться при различных клинических ситуациях,
связанных с активацией каскада свёртывания и отложением фибрина (мультифокальное
атеросклеротическое поражение[Fowkes FG, 1993; KomarovA, 2002], операции, травмы,
онкологические заболевания, беременность)[Ridker PM, 1994].
В нашем исследовании повышенный уровень Д-димера (> 400 нг/мл) обнаружен
более чем у половины (58%) больных. Повышение Д-димера ассоциировалось с мужским
полом, пожилым возрастом, распространенным атеросклеротическим процессом,
наличием сопутствующего сахарного диабета, мерцательной аритмии и недостаточности
кровообращения (таблица 6), что согласуется с литературными данными.
Кроме того, мы обнаружили, что повышение уровня Д-димера у больных
стабильной ИБС было связано с недавно (менее 10 дней до взятия образца крови)
выполненным ЧКВ и, скорее всего, было следствием фибринообразования в области
пункции артерии. В связи с этим, в нашей работе изучение роли Д-димера в прогнозе
больных стабильной ИБС проводилось только у 179 больных стабильной ИБС,
получавших консервативное медикаментозное лечение.
Таблица 6
Клинические показатели, влияющие на уровень Д-димера у обследованных больных
(дискриминантный анализ)
Показатель
Возраст
Мужской пол
Цереброваскулярная болезнь
АПАНК
Сахарный диабет
Мерцательная аритмия
Недостаточность кровообращения
Недавняя процедура ЧКВ (≤10 дней)
F-критерий
9,1
5,7
6,8
6,0
6,1
5,0
3,7
3,8
р
0,002
0,02
0,01
0,01
0,01
0,02
0,05
0,05
Примечание: F-критерий Фишера.
Поквинтильное распределение содержания Д-димера у 179 больных стабильной
ИБС, не подвергавшихся ЧКВ, представлено на рисунке 7. Частота ССО оказалась
достоверно выше у больных, попавших в четыре верхних квинтиля распределения (> 250
нг/мл) в сравнении с больными первого квинтиля, соответственно 31,1% и 10,0%, р=0,007
(ОР 3,4 [95% ДИ 1,2-9,0], р = 0,01).
Рисунок 7. Уровень Д-димера и частота сердечно-сосудистых осложнений у обследованных
больных стабильной ИБС, лечившихся консервативно (n=179).
Прогностическая значимость ММП-2 и комплекса ПАП в отношении исходов
больных стабильной ИБС в группах медикаментозного лечения и ЧКВ оказалась близкой:
для ММП-2 ОР составил, соответственно 2,41 и 2,24, для комплекса ПАП - 2,21 и 2,05.
Результаты однофакторного анализа по поиску взаимосвязи исходов с
показателями гемостаза, проведенного с поправкой на пол и возраст, представлены в
таблице7.Признаками, значимыми в отношении риска развития ССО оказались: уровень
ММП-2,превышающий 213,6 нг/мл, и содержание комплекса ПАП более 173 нг/мл.
В группе больных, лечившихся медикаментозно, прогностической значимостью
обладал также и уровень Д-димера, превышающий 250 нг/мл.
Таблица 7
Показатели гемостаза и риск развития сердечно-сосудистых осложнений у
обследованных больных стабильной ИБС
(результаты однофакторного анализа)
Показатель
Комплекс ПАП
ИАП-1
Комплекс ТАП-ИАП-1
ММП-2
ММП-9
Д-димер*
ОР#
2,1
1,0
1,1
2,3
1,1
3,4
95% ДИ
1,1-4,1
0,5-2,0
0,6-2,2
1,2-4,3
0,5-2,1
1,2-9,0
р
0,02
НД
НД
0,01
НД
0,01
Примечание: ОР рассчитан для высокого уровня показателя (Q2-5) в сравнении с низким уровнем
показателя (Q1) с поправкой на пол и возраст; * Д-димер в группе больных, не подвергавшихся процедуре
ЧКВ на этапе включения.
Поиск взаимосвязи показателей свертывания крови, фибринолиза и
матриксных металлопротеиназ с клиническими показателями, определяющими
негативный прогноз у больных стабильной ИБС.
Для оценки связи показателей системы гемостаза и ММП с клиническими
показателями, негативно влияющими на прогноз, был проведен
множественный
регрессионный анализ с учетом поправки на пол и возраст больных. Обнаружено, что
содержание ряда показателей повышается с увеличением количества признаков,
негативно влияющих на прогноз. Так, с увеличением числа клинических признаков
отмечалось достоверное повышение содержания ММП-2 (F критерий = 7,01, р=0,001),
комплекса ПАП (F критерий = 7,35, р=0,0007) и Д-димера (F критерий =4,2, р=0,01)
(рисунок 8 А, Б, В).
Для других анализируемых показателей (ИАП-1, комплекс ТАП-ИАП-1, ММП-9)
зависимости их уровня с показателями, определяющими негативный прогноз, обнаружено
не было.
Таким образом, результаты однофакторного анализа указывают на то, что в
обследованной популяции больных стабильной ИБС содержание ММП-2, комплекса ПАП
и Д-димера напрямую связано с количеством клинических предикторов неблагоприятного
прогноза.
А.
Б.
В.
Рисунок 8. Уровни ММП-2 (А), комплекса ПАП (Б) и Д-димера (В) в зависимости от суммы
клинических показателей, негативно влияющих на прогноз у больных стабильной ИБС.
Анализ в логарифмической шкале.
Результаты многофакторного анализа.
Для оценки влияния изученных лабораторных показателей на прогноз больных
стабильной ИБС была построена регрессионная модель пропорционального риска Кокса.
В пошаговый дискриминантный анализ помимо заведомо значимых показателей (пол и
возраст) и клинических показателей, достоверно продемонстрировавших связь с
атеротромботическими эпизодами в клинической модели, были включены
коагуляционные показатели, отобранные по результатам однофакторного анализа(со
значением р ≤ 0,2). Вычисление ОР для коагуляционных показателей осуществлялось с
помощью квинтильного анализа: риск неблагоприятных событий у лиц, находящихся в
первом квинтиле распределения, принимался за 1,0. Результаты многофакторного анализа
представлены в таблице8.
При включении поочередно в клиническую модель значений ММП-2 или
комплекса ПАП, превышающих первый квинтиль распределения, влияние этих факторов
на прогноз у больных стабильной ИБС сохранялась (ОР для ММП-2 составил 2,1 [95% ДИ
1,1-4,1], р=0,02; ОР для комплекса ПАП составил 1,8 [95% ДИ 0,9-3,5], р=0,07). В случае
одновременного включения в модель ММП-2 и комплекса ПАП, значимость этих
показателей нивелировалась (ОР для ММП-2 = 2,1, р=0,3; ОР для комплекса ПАП = 2,7,
р=0,1), что вполне объяснимо, учитывая однонаправленность реакций в системах
фибринолиза и ММП.
Мы обнаружили одновременное повышение комплекса ПАП и свободной ММП-2 у
68,4% больных (рисунок 9), что подтверждает наличие у большинства больных
стабильной ИБС одновременной активации системы фибринолиза и ММП. В связи с этим,
в клиническую многофакторную модель был включен и показатель, характеризующий
одновременное повышение уровней комплекса ПАП и ММП-2 в плазме крови. У
больных, имеющих высокие концентрации этих маркеров(2-5 квинтили распределения),
риск развития ССО возрастал в 3,6 раза [ДИ 1,1-11,5], р=0,03 (таблица 8).
Рисунок 9.Частота повышения уровней матриксной металлопротеиназы-2 и комплекса ПАП у
обследованных больных стабильной ИБС.
Среди больных, не подвергавшихся процедуре ЧКВ, независимое влияние на
прогноз больных также оказывал повышенный уровень Д-димера ≥ 250 нг/мл (ОР 3,1
[95% ДИ 1,1-8,7], р=0,03 (таблица 8).
Таблица 8
Коагуляционные предикторы сердечно-сосудистых осложнений
у больных стабильной ИБС
ОР
ДИ 95%
р
 ММП-2
Q II -V> 213,7 нг/мл
 ПАП
Q II -V> 173,1 нг/мл
2,1
1,1 – 4,1
0,02
1,8
0,9 – 3,5
0,07
 ММП-2 +  ПАП
3,6
1,1 – 11,5
0,03
Д-димер (у больных, не подвергавшихся ЧКВ)
Q II -V> 250 нг/мл
3,1
1,1 – 8,7
0,03
Показатель
Расчеты выполнены с учетом заведомого влияния на прогноз пола, возраста и клинических факторов риска
(наличие стенокардии II – III ФК и постинфарктного кардиосклероза, поражение трех основных
коронарных артерий либо ствола ЛКА, сопутствующие проявления атеротромбоза в церебральном и
периферическом сосудистых бассейнах высокая масса тела (ИМТ ≥ 31,6 кг/м 2), нарушение функции почек
(клиренс креатинина < 67 мл/мин), анамнез эрозивного гастрита).
Результаты нашего проспективного исследования доказывают наличие взаимосвязи
процессов атеросклероза и тромбообразования у стабильных больных ИБС. Важно
подчеркнуть, что влияние на прогноз у обследованной категории больных оказывали
факторы, отражающие ключевые звенья атеротромбоза: дестабилизацию и повреждение
покрышки атеросклеротической бляшки (активация ММП), образование фибрина в
области повреждения и активация компонентов фибринолитической системы (повышение
содержания Д-димера и комплекса ПАП). При этом сказать, какая из этих систем
инициирует обострение атеротромбоза, не представляется возможным, так как их
активация происходила одновременно, учитывая значимые корреляции ММП-2 с
комплексом ПАП (F критерий 12,9) и комплекса ПАП с Д-димером (F критерий 74,5).
Таким образом, по данным нашей работы важным для оценки риска больных
стабильной ИБС является выявление лабораторных признаков гиперкоагуляции, а именно
определение ММП-2, комплекса ПАП и Д-димера.
Консервативное и инвазивное лечение больных стабильной ИБС. Влияние на
исходы на протяжении пятилетнего наблюдения.
Одной из задач нашей работы была попытка изучения механизмов, приведших к
ухудшению исходов у больных стабильной ИБС низкого риска, подвергнутых ЧКВ по
сравнению с аналогичной группой пациентов, получавших на протяжении наблюдения
только медикаментозное лечение. Для решения этой задачи изученные маркеры
активации свертывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ были
сопоставлены с исходами больных, подвергнутых инвазивной (ЧКВ) и консервативной
стратегии лечения.
Следует сразу подчеркнуть, наше исследование имеет определённые ограничения, так
как не было рандомизированным, стратегию лечения выбирал лечащий врач в
соответствии с действующими на момент лечения пациента рекомендациями и в
определённой степени выбор стратегии лечения зависел от материально-технической
возможности (наличие квоты на проведение процедуры и т.д.).
В группу консервативного лечения вошло 179 пациентов. Плановому инвазивному
лечению (ЧКВ) в течение первого месяца после включения в исследование было
подвергнуто 302 больных. В течение первого месяца после включения 22 больным была
выполнена операция КШ в связи с тяжелым многососудистым поражением коронарных
артерий. Однако с учетом малой выборки оценка заболеваемости и смертности в этой
группе больных нами не проводилась, и эти пациенты были исключены из дальнейшего
анализа.
Больные, попавшие в группу консервативного лечения, оказались старше, имели
более длительный анамнез ИБС, хуже контролировали липиды крови, чаще имели
сердечную недостаточность и нарушение функции почек. Кроме того, частота
сопутствующих ЦВБ и АПАНК в этой группе больных была выше, чем в группе больных,
подвергнутых ЧКВ.
В течение всего периода наблюдения большинство больных соблюдали
предписанные рекомендации по режиму питания, физической активности и прекращению
курения.
Характеристика медикаментозной терапия у больных на этапе включения
представлена в таблице 9.
Все пациенты из группы консервативного лечения получали антитромбоцитарную
терапию – аспирин в дозе 75-100 мг в сутки или клопидогрел 75 мг в сутки. У части
больных (14,5%) с тяжелым течением ИБС и мультифокальным атеросклерозом в
соответствии с решением лечащих врачей одновременно назначались два
антитромбоцитарных препарата.
Таблица 9
Медикаментозная терапия в группах больных, сформированных в зависимости от
тактики лечения
Консервативное
лечение
n=179
ЧКВ
n=302
р
Антиагрегантная терапия:
89 (49,7%)
293 (97%)
<0,0001
 Аспирин 75-150 мг (монотерапия)
64
(35,8%)
295
(97,7%)
<0,0001
 Клопидогрел 75-150 мг (монотерапия)
 Двойная антиагрегантная терапия
26 (14,5%)
289 (95,7%)
<0,0001
(аспирин+клопидогрел)
149 (83,2%)
276 (91,4%)
Бета-блокаторы
0,01
121
(67,6%)
281 (93%)
Статины
<0,0001
124 (69,3%)
209 (69,2%)
НД
Ингибиторы АПФ
2
(1,1%)
22
(7,3%)
АРА II
0,002
67 (37,4%)
99 (32,8%)
НД
Антагонисты кальция
14
(7,8%)
65
(21,5%)
Ингибиторы протонной помпы (ИПН)
0,0001
* Верифицированная данными стресс-тестов; в группе консервативного лечения - на фоне подобранной
антиангинальной терапии.
Большинство (287 из 302 пациентов), подвергнутых ЧКВ на этапе включения,
получали двухкомпонентную антиагрегантную терапию, включающую аспирин и
клопидогрел. Запланированная продолжительность этой терапии составляла от 12 до 18
месяцев. Стандартная поддерживающая доза клопидогрела 75 мг в сутки была назначена
77,5% больным, 22,5% больных получали увеличенную дозу клопидогрела 150 мг в сутки
в течение первых 2-х месяцев после ангиопластики, далее по 75 мг в сутки. Режим
дозирования и срок приема клопидогрела определялись лечащими врачами.
Исходы больных в группах консервативного и инвазивного лечения.
Средний период наблюдения в группе консервативного лечения составил 5,6 ± 1,3
лет, в группе ЧКВ - 4,1 ± 1,6 лет. Различий по частоте ССО между сравниваемыми
группами обнаружено не было – см. рисунок 10.
Рисунок 10.Частота сердечно-сосудистых осложнений в группах консервативного и инвазивного
лечения.
Суммарная частота фатальных и нефатальных ССО: ССС, ОКС, ИИ/ТИА (анализ
проводился по наступлению первого события) в группе консервативного лечения
составила 5,3/100 человек/лет, в группе инвазивного лечения – 4,8/100 человек/лет (ОР
0,96 [95%ДИ 0,6-1,5] p=0,9). Частота комбинированной конечной точки, объединившей
все ССО и случаи реваскуляризации пораженного сосудистого бассейна, составила
соответственно 7,1/100 человек/лет против 7,3/100 человек/лет (ОР 1,02 [95%ДИ 0,7-1,3]
p=0,8).
Считаем важным отметить, что в группе ЧКВ частота ангиографически
подтвержденных осложнений в бассейне коронарной артерии, на которой исходно
выполнялось вмешательство, была относительно невысокой и составила 1,2/100
человек/лет.
Учитывая обнаруженные нами ранее данные (Комаров А.Л., Илющенко Т.А. и
соавт, 2012), указывающие на увеличение частоты ССО у больных стабильной ИБС
низкого риска, подвергнутых ЧКВ по сравнению с аналогичными больными,
получавшими медикаментозное лечение, мы повторно проанализировали исходы больных
в группах инвазивной и консервативной стратегии лечения. По количеству имеющихся
клинических показателей, связанных с негативным прогнозом (в соответствии с
разработанной нами шкалой риска), больных условно разделили на группу низкого риска
(имеющих не более двух клинических показателей, связанных с негативным прогнозом) и
группу высокого риска (три и более клинических показателя, связанных с негативным
прогнозом). Результаты выживаемости больных без развития ССО в сравниваемых
группах представлены на рис. 11.
А.
Низкий риск (0-2 показателя)
Высокий риск (≥ 3 показателей)
Б.
Низкий риск (0-2 показателя)
Высокий риск (≥ 3 показателей)
Рисунок 11. Выживаемость больных без неблагоприятных событий в группах больных,
сформированных в зависимости от стратегии лечения и категории клинического риска.
А. Сердечно-сосудистые осложнения;
Б. Комбинированная конечная точка, включающая ССО и случаи реваскуляризации пораженных
сосудистых бассейнов.
Как видно из рисунка 11, у больных с высоким риском ССО исходы в группах
инвазивной и консервативной стратегии лечения не различались. Однако, у больных
стабильной ИБС низкого риска, среди подвергнутых ЧКВ, наблюдалось достоверное
увеличение частоты ССО и потребности в повторных процедурах реваскуляризации по
сравнению с лицами, получавшими лишь медикаментозное лечение. Следует
подчеркнуть, что эти результаты полностью согласуются с полученными нами ранее при
делении больных стабильной ИБС на три категории риска (Комаров А.Л., Илющенко Т.А.
и соавт, 2012). У больных стабильной ИБС высокого риска исходы оказались
одинаковыми при обеих стратегиях лечения.
Увеличение частоты ССО после ЧКВ у больных стабильной стенокардией с низким
клиническим риском, вероятно, обусловлено воздействием самого инвазивного
вмешательства (локальной травмы), выступающего у данной категории больных
дополнительным фактором, способствующим развитию обострений атеротромбоза в виде
тромботических осложнений различной локализации. Среди непосредственных причин
обострения атеротромбоза мы предполагали возможность активации каскада коагуляции и
нарушения взаимодействий в системах ММП и фибринолиза, поэтому следующим этапом
нашей работы было сопоставление вышеперечисленных показателей с прогнозом
больных после ЧКВ.
Следует отметить, что у стабильных больных с высоким риском осложнений мы не
наблюдали разницы в исходах при консервативной и инвазивной стратегии лечения.
Вероятно, это связано с тем, что при наличии многочисленных клинических факторов
риска добавление ещё одного (локальной травмы) не играет существенной роли в
определении исходов больных.
Маркеры активации систем свертывания, фибринолиза и матриксные
металлопротеиназы и прогноз больных после ЧКВ.
Мы предполагали, что причиной обострения атеротромбоза у стабильных больных
ИБС низкого риска является вызванная локальным повреждением (ЧКВ) активация
системы гемостаза и ММП, тем более, что взятие образцов крови в этой группе больных
проводилось на 7-10 день после вмешательства.
Предметом нашего внимания были больные низкого риска (с количеством
клинических показателей, негативно влияющих на прогноз 2), прогноз которых после
ЧКВ оказался хуже, чем при консервативном лечении. У них были отдельно
проанализированы уровни ПАП и ММП-2, как маркеры, продемонстрировавшие
значимость в отношении развития ССО на всем обследованном контингенте больных
стабильной ИБС.
Больных с суммой клинических показателей ≤2 с известными значениями ММП-2
и ПАП оказалось 205 человек, из них 62 были в группе консервативного лечения и 163
пациента в группе ЧКВ. Повышенными в этом фрагменте исследования мы условно
считали значения ММП-2 и комплекса ПАП, превышающие уровень медиан (ММП-2
>360 нг/мл, комплекс ПАП >270 нг/мл).
Группы оказались сравнимыми в отношении большинства клинических
показателей, характеризующих распространенность и тяжесть атеросклеротического
процесса, что не удивительно, учитывая принадлежность больных к одинаковым
категориями риска.
Рисунок 12. Частота встречаемости повышенных уровней ММП-2 и ПАП (выше медианы) при
инвазивном и консервативном лечении больных стабильной ИБС.
У больных стабильной ИБС низкого риска в группе консервативного лечения
повышенные значенияММП-2 и ПАП отмечались достоверно реже, чем у больных,
подвергнутых ЧКВ. Для ММП-2 соответственно: 24,2% и 49,7%, р=0,0005; для ПАП
соответственно 30,6% и 47,2%, р=0,0001, см. рисунок 12. Как видно из данных,
представленных на рисунке 12, у больных высокого риска достоверной разницы в частоте
повышения указанных показателей в группах консервативного и инвазивного лечения
обнаружено не было. Стоит подчеркнуть, что у больных низкого риска, подвергнутых
ЧКВ, доля лиц со значением ММП-2 и ПАП, превышающим медианы, была близкой к
группе больных высокого риска.
Полученные результаты представляются логичными, учитывая обнаруженную
нами зависимость маркеров активации от наличия клинических показателей,
определяющих негативный прогноз, и дают основание полагать, что у больных с низким
клиническим риском, подвергнутых ЧКВ, повышение ММП-2 и ПАП было индуцировано
процедурой ЧКВ. Косвенным подтверждением данного предположения могут являться
результаты регрессионного анализа, установившего взаимосвязь уровня ММП-2 с
«объемом» вмешательства, а именно – с количеством имплантированных стентов (F =
3,08, p=0,05) и с суммарным числом сегментов артерий, подвергнутых
баллонированию(F = 3,57, p=0,008).
Следующим этапом нашего исследования для уточнения выявленных
закономерностей было проведение многофакторного анализа. У больных стабильной
ИБС низкого риска, подвергнутых ЧКВ, обнаружена достоверная зависимость
повышенного уровня ММП-2 с риском развития ССО. Как показано на рисунке 13,
суммарная частота таких событий, как сосудистая смерть, ОКС и ИИ/ТИА составила
5,6/100 человек/лет при уровне ММП-2 после процедуры ≥360 нг/мл в сравнении с 2,1/100
человек/лет при уровне ММП-2 <360 нг/мл, р=0,02. Показатель ММП-2 сохранил
прогностическую значимость в отношении развития обострений атеротромбоза и в
многофакторной модели, учитывавшей клинические показатели, влияющие на прогноз
(ОР 2,7, 95% ДИ 1,0-6,9, р=0,04). У больных, получавших консервативное лечение,
достоверных различий по частоте неблагоприятных исходов в зависимости от уровня
ММП-2 выявлено не было.
Рисунок 13. Частота сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от уровня ММП-2 и
проводимого лечения у больных низкого риска.
Относительный риск (ОР) рассчитан при многофакторном анализе с поправкой на пол и возраст и
клинические показатели.
Аналогичные тенденции, не достигшие, однако, уровня статистической значимости
выявлены и для комплекса ПАП. Наиболее высокая частота ССО (4,1 / 100 человек/лет)
была у больных, имевших повышение ПАП (≥ 270 нг/мл) после ЧКВ. У больных,
подвергнутых ЧКВ, с уровнем ПАП (<270 нг/мл) частота неблагоприятных исходов была
меньше и составляла 3,7 / 100 человек/лет. Самая низкая частота исходов была у
больных, леченных консервативно: в подгруппах с высоким и низким содержанием ПАП
она была практически одинаковой и составила соответственно 2,9 / 100 человек/лет и 2,1/
100 человек/лет.
ВЫВОДЫ
1.
У больных стабильной ИБС обнаружена активация систем свертывания крови,
фибринолиза и матриксных металлопротеиназ, о чем свидетельствует повышение Ддимера, комплекса плазмин-α2-антиплазмин и матриксной металлопротеиназы-2.
Степень активации данных систем определяется количеством клинических показателей,
негативно влияющих на прогноз.
2.
Повышенное образование фибрина у больных стабильной ИБС сопровождается
активацией системы фибринолиза и повышением активности циркулирующих
матриксных металлопротеиназ.
3.
У больных стабильной ИБС обнаружены три коагуляционных показателя, значения
которых независимо связаны с риском развития сердечно-сосудистых осложнений: Ддимер >250 нг/мл (ОР 3,1, р=0,03); активность матриксной металлопротеиназы-2 >213,6
нг/мл (ОР 2,1, р=0,02); комплекс плазмин-α2-антиплазмин >173,0 нг/мл (ОР 1,8, р=0,07).
4. Наибольший риск сердечно-сосудистых осложнений (ОР= 3,6, р=0,03) отмечен при
одновременном повышении комплекса плазмин-α2-антиплазмин и матриксной
металлопротеиназы-2, имевшем место у 68% больных стабильной ИБС.
5.
Проведение чрескожного коронарного вмешательства у больных стабильной ИБС
ассоциируется с повышением уровня Д-димера.
6.
У больных стабильной ИБС низкого риска, подвергнутых чрескожным коронарным
вмешательствам, повышение уровней матриксной металлопротеиназы-2 и комплекса
плазмин-α2-антиплазмин отмечалось достоверно чаще, чем у больных, лечившихся
консервативно. При этом, уровень ММП-2, превышающий 360 нг/мл являлся
независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений (ОР=2,7, р=0,04).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Исследование содержания Д-димера, комплекса плазмин-α2-антиплазмин и
активности матриксной металлопротеиназы-2, наряду с анализом клиникоинструментальных показателей, может быть использовано для оценки риска сердечнососудистых осложнений у больных стабильной ИБС. Пороговые значения составляют для:
Д-димера >250 нг/мл; матриксной металлопротеиназы-2 >213,6 нг/мл; комплекса плазминα2-антиплазмин >173,0 нг/мл.
Чрескожное коронарное вмешательство ассоциируется с повышением уровня Ддимера на 7-10 день после процедуры, что следует учитывать при интерпретации
результатов анализа.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Комаров А.Л., Шахматова О.О., Илющенко Т.А., Донников А.Е., Добровольский А.Б.,
Панченко Е.П. Оценка риска сердечно-сосудистых осложнений у больных стабильной
ИБС, получающих клопидогрел: функция тромбоцитов или генетические исследования?
Доктор.Ру. 2012. № 6. С 12–20.
2. Комаров А.Л., Илющенко Т.А., Шахматова О.О., Деев А.Д., Самко А.Н., Панченко Е.П.
Сравнение эффективности консервативного и инвазивного лечения больных стабильной
ИБС (по результатам пятилетнего проспективного наблюдения). Кардиология. 2012. № 8.
С. 4-14.
3. Комаров А.Л., Шахматова О.О., Илющенко Т.А., Джалилова Г.В., Деев А.Д., Панченко
Е.П. Факторы, определяющие прогноз у больных со стабильной формой ишемической
болезни сердца (по результатам пятилетнего проспективного наблюдения). Кардиология.
2012г, № 1. С. 4-14.
4. Комаров А.Л., Панченко Е.П., Донников А.Е., Шахматова О.О., Джалилова Г.В.,
Илющенко Т.А. Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидогрела и
прогноз у больных стабильной формой ишемической болезни сердца. Кардиология. 2011г,
№ 2. С. 8-18.
5. Комаров А.Л., Шахматова О.О., Ребриков Д.В., Трофимов Д.Ю., Коткина Т.И., Илющенко
Т.А., Деев А.Д., Панченко Е.П. Влияние генетических факторов, ассоциированных с
тромбозами на долгосрочный прогноз больных хронической ишемической болезнью
сердца. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011г., Т. 7. № 4. С. 409-425.
6. "Carrying of P450 2C19*2 polymorphism and use of proton pump inhibitors increase risk of
adverse outcomes after elective PCI in russian patients with CAD” Panchenko E., Komarov A.,
Shakhmatova O., Ilyushchenko T., Dzalilova G., Deev A., E.Panchenko. Abstract of the
Congress EvroPRevent 2011.
7. “Plasma concentration of matrix metalloproteinase-2 is related to thrombotic events in patients
with stable coronary disease” Komarov A., Dobrovolsky A., Titaeva E., Shakhmatova O.,
Ilyushchenko T., Dzalilova G., Deev A., Panchenko E Abstract of the ESC Congress 2011
European Heart Journal 2011; 32 (Abstract Supplement ), Abstr. P4779.
8. “D-dimer, plasmin-antiplasmin complex and matrix metalloproteinase 2 as markers of
cardiovascular events in patients with stable coronary disease” Komarov A., Ilyushchenko T.,
Dobrovolsky A., Titaeva E., Shakhmatova O., Deev A., Panchenko E. Abstract of the ESC
Congress 2012. European Heart Journal 2012; 33 ( AbstractSupplement ), 305.
9. “Elective percutaneous coronary intervention does not improve outcomes in patients with
coronary artery disease (a prospective cohort study)” Ilyushchenko T., Komarov A., Levitskiy I.,
Samko A., Shakhmatova O., Deev A., Karpov Yu., Panchenko E. Abstract of the ESC Congress
2012. European Heart Journal 2012; 33 ( Abstract Supplement ), 843.
10. “High level of matrix metalloproteinase-2 is related to thrombotic events in patients with stable
coronary disease” Komarov A., Dobrovolsky A., Titaeva E., Shakhmatova O., Ilyushchenko T.,
Dzalilova G., Deev A., Panchenko E. Abstract of the International Society on Thrombosis and
Haemostasis 2011. Abstr. P-TH-268.