Дерматоскопия аппаратом «Скинскоп».
реклама
УДК 616-006.6:615.37 На правах рукописи БАЛТАБЕКОВ НУРЛАН ТУРСУНОВИЧ Пути улучшения диагностики и лечения меланомы кожи 14.00.14 – Онкология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Республика Казахстан Алматы, 2009 Работа выполнена в Казахском национальном медицинском университете имени С.Д. Асфендиярова Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Абисатов Х.А., доктор медицинских наук, профессор Кайдаров Б.К. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Баишева С.А., доктор медицинских наук, профессор Петерсон С.Б., доктор медицинских наук Анисимов В.В. Ведущая организация Карагандинский государственный медицинский университет Защита состоится _____________ 2009 г. в ________ часов на заседании диссертационного совета Д. 09.11.01. при Казахском научно-исследовательском институте онкологии и радиологии по адресу: 050022, г. Алматы, проспект Абая 91 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казахского научноисследовательского института онкологии и радиологии Автореферат разослан _________________ 2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор 2 Сейтказина Г.Д. ВВЕДЕНИЕ Актуальность. За последние 20 лет отмечен устойчивый рост заболеваемости населения меланомой кожи во всех регионах мира (В.В. Анисимов, 2000; В.Г. Лемехов, 2004; М.И. Давыдов, Е.М. Аксель, 2008; Lasithiotakis К. et. al. 2006; К. Wolf, 2007). Несмотря на то, что меланома относится к визуально доступным локализациям опухоли, удельный вес поздних (ІІІ–ІV) стадиях среди впервые выявленных больных остается довольно высоким, колебаясь в пределах 30– 47%. Так, по статистическим данным в 2006 году среди больных с впервые выявленным диагнозом меланомой кожи пациенты с III–IV стадией в Азербайджане составили 47%, в Кыргызстане – 40,7%, в Казахстане – 33,7%, в России – 31,8% (Ж.А. Арзыкулов, Г.Ж. Сейтказина, 2007; М.И. Давыдов, Е.М. Аксель, 2008). На ранних стадиях развития меланому трудно отличить от других пигментных образований кожи, по этому точность диагностики ее врачами общей лечебной сети не превышает 37–49%. Ситуация усугубляется тем, что даже среди больных с «начальными» формами меланомы кожи у 45,6% к началу лечения имеются клинически не определяемые внутрикожные, регионарные, отдаленные метастазы (Р.И. Вагнер с соавт., 1996; О.М. Конопацкая, 2001; С.И. Коровин, 2003; В.В. Анисимов, 2004; Л.В. Демидов, 2004). Диагностике меланомы кожи посвящены ряд монографий и диссертационных работ основной целью которых была оценка состояния первичного очага меланомы кожи, включая клинические, цитологические и гистологические методы исследования, термографию, крупнофракционную ренгенографию ультрозвуковое исследование (Р.И. Вагнер с соавт. 1996; Л.В. Демидов 1998; В.В. Анисимов, 2000; С.В. Фрадкин с соавт. 2000; О.М. Конопацкая, 2001). Однако на сегодняшний день не достаточно изучены методы диагностики, позволяющие определить скрытые внутрикожные и внутриорганные метастазы меланомы кожи. Стандартным методом лечения данной опухоли является хурургическое вмешательство. При своевременном выявлении на ранних, начальных этапах развития меланомы (I А и I В стадии) хирургические лечение рассматривается как адекватный метод, приводящих у 80–90% больных 10-летний рубеж без проявлений болезни (M.C. Balch et al, 1992; Mc W.H. Carthy et al, 1998). В то же время с увеличением степени распространенности опухоли, при ІІ и ІІI стадииэффективность хирургического метода резко снижается, и 50–80% таких больных погибают течение первых двух-трех лет с момента установления диагноза (M.C. Balch et al, 1992; A.C. Buzaid et al, 1997). Проблемы и неудачи хирургического метода связаны с развитием после операции местного рецидива или регионального и отдаленного 3 метастазирования (А.С. Барчук, 2004). С целью профилактики появления рецидива и метастазов используются дополнительные адъювантные методы лечения, включающие лучевую терапию, полихимиотерапию, иммунотерапию (C.M. Barlch et all. 2000; G. Tseoulias, P.Boasberg, 2001; P. Whitaker at all. 2004; Л.В. Демидов, 2004; Л.Д. Носов, 2004; В.Д. Кудрявцев, 2009). До настоящего времени недостаточно уделяется внимание иммуннологическому статусу пациента при выборе адъювантных методов лечения (В.П. Кузнецов, 2000; С.А. Баишева, 2008). С целью повышения эффективности хирургичекского лечения, а также для профилактики дальнейшего прогрессирования опухолевого процесса в дальнем зарубежье проведено большое количество проспективных кооперативных протоколов с применением различных дозовых режимов рекомбинантого интерферона-α у больных меланомой кожи ІІ и ІІI стадий (E.T. Greagan et al, 1997; J.J. Grob et al, 1998; J.M. Kirkwood et al, 2000). Полученные результаты в этих исследованиях были неоднозначными, во многом спорными. По данным Европейского общества медицинской онкологии (ЕSMO) до сих пор не решен вопрос, какой вид адъювантного лечения (лучевая, химио- или иммунотерапия) наиболее предпочтителен у больных меланомой кожи. Таким образом, на сегодняшний день низкий уровень ранней диагностики меланомы кожи, неудовлетворительные результаты лечения требуют разработки новых подходов к диагностике и лечению как первичной меланомы кожи, так и ее субклинических метастазов. Все это послужило поводом для проведения настоящего исследования. Целью исследования является улучшение эффективности диагностики и лечения меланомы кожи. Задачи исследования: 1. Оценить состояние ранней диагностики меланомы кожи в общей лечебной сети, и на основании полученных данных разработать меры по ее улучшению. 2. Усовершенствовать диагностику меланомы кожи за счет внедрения нового вида дерматоскопии аппаратом «Скинскоп» и определить возможность выявления им скрытых субклинических внутрикожных метастазов. 3. Определить возможность выявления субклинических висцеральных метастазов с помощью газоразрядной визуализации (ГРВ) и сравнить ее результаты с рентгенологическими и гистологическими заключениями. 4. Изучить состояние клеточного иммунитета у больных с меланомой кожи до, во время и после лечения и выявить зависимость между его изменениями и появлением рецидива или прогрессирования заболевания. 5. Сравнить результаты адъювантной лучевой и адъювантной низкодозной иммунотерапии интерфероном альфа при локальных формах меланомы кожи с низким и промежуточным риском метастазирования. 6. Оценить эффективность различных видов адъювантной терапии, включая полихимиотерапию, высокодозную иммунотерапию ИФα, а также 4 иммунохимиотерапию у больных с локально-регионарными формами меланомы кожи промежуточным и высоким риском метастазирования. 7. Разработать с учетом полученных данных практические рекомендации по улучшению диагностики и лечения меланомы кожи. Научная новизна: Показано, что повышение онконастороженности врачей общей лечебной сети путем чтение лекций не улучшает результаты ранней диагностики. В то же время, проведение аналогичных мероприятий с последующей обязательной аттестацией врачей общей лечебной сети на знание симптомов и современных методов диагностики меланомы кожи позволяет повысить уровень ранней диагностики почти в 2 раза и снизить запущенность меланомы кожи в г. Алматы с 39,2±6,8% в 2005 году, до 20,5±6,4% в 2006 (p<0,05). Установлено, что применение при диагностике меланомы кожи нового не инвазивного вида дерматоскопии аппаратом «Скинскоп», ранее использовавшимся в Японии в косметологической практике, позволяет в 75,0±4,1% случаев выявить скрытые при обычном осмотре внутрикожные, субклинические метастазы (сателлиты) и помогает правильно выбрать границы хирургического вмешательства (получен приоритет №2009/1105.1 от 04.09.2009). Выявлено, что использование газоразрядной визуализации (ГРВ), ранее применявшиеся для определения состояния здоровья космонавтов на орбитальных станциях, позволяет выявить у больных с меланомой кожи субклинические метастазы во отдаленных органах. Частота совпадений результатов, полученных при газоразрядной визуализации и при гистологическом исследовании биопсийного материала составляет 88,9±11,2%. Определены характерные признаки онкологического процесса при ГРВ исследовании. Показано, что эффективность лечения меланомы кожи зависит не только от стадии заболевания, но и от исходного уровня клеточного иммунитета. Выявлено, что коррекция клеточного иммунитета низкими дозами интерферона-α после хирургического лечения больных с локальными формами меланомы кожи позволяет проводить иммунотерапию не постоянно, а только при снижении клеточного иммунитета (индекса CD4/CD8), что позволяет увеличить 5-летнюю выживаемость при Т1N0M0 c 40,0±11,2% до 94,1±11,2% (р<0,001), а также повысить качество жизни пролеченных больных и снизить финансовые затраты на лечение почти в 10 раз. (Предпатент РК на изобретение №15385 от 30.04.2004). Доказано, что лучевая терапия проведенная после хирургического лечения улучшает результаты лечения меланомы кожи только при первом и втором уровни инвазии по Кларку при Т1-2N0M0, когда опухолевый процесс носит локальный и поверхностный характер. При поражении более глубоких слоев кожи Т3-4N0M0 лучевая терапия не только не улучшает результаты хирургического лечения, но и способствует более быстрому появлению прогрессирования процесса. Установлено, что применение после хирургического лечения высоких доз интерферона-α по 9 млн МЕ /м² при меланоме кожи II-Б и III стадии с 5 промежуточным и высоким риском метастазирования, позволяет увеличить безрицидивный период по сравнению с адъювантной полихимиотерапией с 14,1±4,7 до 34,0±1,7 месяцев (р<0,001). Однако результаты 5-летней выживаемости практически не отличаются от адъювантной полихимиотерапии – 10,8±5,1% и 14,0±5,3%, (р>0,05). Использование высоких доз интерфероном-α сопровождалось выраженными побочными эффектами, что является причиной для остановки лечения у 29,6±8,7% больных, начавших лечение. (Предпатенты РК на изобретение №2003/10998.1 от 03.12.04 и №16153 от 15.06.05,). Положения, выносимые на защиту 1. Состояние ранней диагностики при меланоме кожи остается неудовлетворительным. Повышение онкологической настороженности врачей общей лечебной сети путем их аттестации на знания характерных призников меланомы кожи позволяет почти 2 раза повысить уровень ранней диагностики и снизить запущенность меланомы кожи на примере г. Алматы в с 39,2± 6,8% в 2005 году до 20,5±6,1% в 2006 г. (р <0,05). 2. Уточняющая диагностика с помощью дерматоскопии аппаратом «Скинскоп» позволяет выявить скрытые при стандартных методах диагностики субклинические внутрикожные метастазы и правильно выбрать объем оперативного вмешательства в каждом конкретном случае. 3. Эффективность лечения меланомы зависит от объема и массы опухоли, поэтому своевременное выявления начальных признаков наличия метастазов в отдаленных органах с помощью метода газоразрядной визуализации (ГРВ) является перспективным направлением в клинической онкологии. метастазов. 4. Уровень клеточного иммунитета является важным прогностическим фактором при локальных формах меланомы кожи, который позволяет заподозрит рецедив заболевания за 3–6 месяцев до клинического проявления. 5. При меланоме кожи с низким и промежуточным риском метастазирования наилучшие показатели выживаемости больных были выявлены при применении после хирургического лечения низкодозной иммунотерапии интерфероном-α. 6. При поражении метастазами регионарных лимфатических узлов (Т3-4N1M0) с высоким риском метастазирования меланомы кожи наиболее эффективным является применение высокодозной иммунотерапии позволяющая увеличить безрецедивный период с 5,0±3,1 месяца при полихимиотерапии до 24,5±3,3% (р <0,05). Апробация работы. Материалы диссертации доложены на IV съезде онкологов, рентгенологов и радиологов Республики Казахстан (Республика Казахстан, Алматы, 13–14 сентября 2001 г.); VIII Международном конгрессе по иммунореабилитации (Франция, г. Канн, 19–24 апреля 2002 г.); V съезде иммунологов и аллергологов стран СНГ (Россия, г. Санкт-Петербург, 5–11 июля 2003 г.); II Всемирном конгрессе по иммунопатологии (Россия, г. Москва, 14–17 мая 2004 г.); V съезде онкологов и радиологов СНГ (Узбекистан, г. Ташкент, 14–16 мая 2008 г.). Материалы диссертации доложены на клинических 6 конференциях Карагандинского областного, онкологического диспансера, онкологического диспансера Восточно-Казахстанской области г. УстьКаменогорска, онкологического диспансера г. Астаны. Реализация результатов исследования. Результаты исследований внедрены в практическую работу городского онкологического диспансера г. Алматы; Карагандинского областного онкодиспансера; Областного онкодиспансера ВКО; Онкологического диспансера г. Астана. Получены 5 актов внедрения. Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 научных работ, в том числе 17 статей в изданиях, рекомендованных Комитетом по контролю в сфере образования и науки, получено 2 предпатента и одна приоритетная справка на изобретение Республики Казахстан. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах, состоит из введения, 6 разделов, заключения, включающего выводы и практические рекомендации, списка использованных источников. Работа иллюстрирована рисунками, таблицами и дополнена приложениями. Диссертационная работа является фрагментом НИР КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова, регистрационный № 0109РК00018. ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ Материалы и методы диагностики меланомы кожи Материалом для нашего исследования послужили данные о 633 больных, проходивших обследование в медицинских учреждениях города Алматы с подозрением на меланому кожи, в период с 1997 по 2009 годы, среди которых у 336 (50,7%) больных были диагностированы доброкачественные пигментные образования, у 297 (49,3%) больных меланома.Средний возраст больных составил 55,6±1,9 года. Из 633 пациентов 441 (69%) были женщины и 192 мужчины (31%).Локализация меланомы у больных была следующей: туловище – 30,5%, верхние и нижние конечности – 45,8%, голова и шея – 23,7%. Диагностические исследования проводились в поликлинике городского онкологического диспансера г. Алматы, КазНИИ онкологии и радиологии, клинике Малицкой, лаборатории иммунодиагностики НИИ детской хирургии и педиатрии. Инструментальные методы визуальной диагностики включали дерматоскопию аппаратом «Скинскоп» фирмы «Menard» (Япония) с увеличением изображения в 40–80 раз, имеющего два режима – поверхностный и глубокий, которые позваляют возможность для осуществления фото и видеоскопии с последующим анализом изображения. Аппарат «Скинскоп» размером с обычную шариковую ручку с вмонтированным видеоустройством, соединенным с компьютером или телевизором для вывода изображения на экран. Данный аппарат использовался в косметологической практике для коррекции морщин, угревой сыпи, мелких дефектов кожи, но он не применялся в онкодерматологии. Исследование с помощью аппарата «Скинскоп» в Г. Алматы проводилось с марта 2005 года в клинике О. Малицкой и с 2006 года в 7 поликлинике городского онкологического диспансера. Всего проведено 437 исследований на предмет наличия вокруг основного очага меланомы внутрикожных метастазов «сателлитов», которые затем сравнивались с гистологическим заключением после удаления основного очага. Одним из самых важных методов для подтверждения диагноза «меланома» было гистологическое исследование пораженного участка кожи с окружающей здоровой кожей. При этом определялась глубина инвазии слоев кожи опухолью, наличие внутрикожных метастазов вокруг основного очага. Данное исследование было проведено у 633 пациентов на базе лаборатории патоморфологии городского онкодиспансера и КазНИИ онкологии и радиологии. При подтверждении диагноза «меланома» пациентам проводилось обследование для определения распространенности опухолевого процесса. В данный перечень обследования входили: – Обзорная рентгенография легких и томограмма средостения на предмет метастатического поражения легких и лимфатических узлов средостения. Данный вид исследования проведен у 174 пациентов. – Ультразвуковое исследование регионарных зон возможного метастазирования включая 85 исследований подмышечных зон, 79 паховых зон и 54 лимфатических узлов надключичной, шейной и подчелюстной зон. – Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, включая печень, почки, поджелудочную железу – 174 больных. – Компьютерная томография головного мозга на предмет метастатического поражения – 70 больных. – Для определения отдаленных метастазов в висцеральных органах была использована методика медицинских технологий орбитальных космических станций – газоразрядная визуализация или электронно-полевая интерференционная топическая томография (ГРВ). Данная методика основана на цифровом и визуальном анализе информации, которая содержится в электроннооптической или фото-голограмме, возбуждаемой высокочастотным ВЧ импульсом вокруг кончиков пальцев рук при их мгновенном (посекундном) экспонировании на видео или фотоэлектрода аппарата. Известно, что на кожной поверхности кончиков пальцев рук эмбриогенетически сосредоточена самая мобильная аккупунурная система, или соматоптопия всех внутренних органов и тканей. При быстром (менее 1 секунды) сканировании слабо частотным ВЧ импульсом с высоким потенциалом в окружающем пространстве формируется «сверхчастотное свечение», которое фиксируется на фотоматериале (эффект Кирлиан). С помощью метода ГРВ диагностики по Короткову производилась компьютерная видеорегистрация и анализ красочной ауры вокруг кончиков пальцев рук в присутствии ВЧ поля. ГРВ диагностика проводилась в г. Алматы в период с 2005 по 2006 годы в условиях частного медицинского центра совместно с доцентом В.П. Шабаевым. Полученные данные при ГРВ диагностике сравнивались в последующем с клиническими заключениями. Всего данный вид исследования был проведен у 85 больных с подозрением на меланому кожи. Определение клеточного иммунитета, а именно СД3, СД4, СД8, СД4/СД8 8 (иммунно-регуляторный индекс – ИРИ) его компонентов проводились у 122 больных с меланомой кожи, и у 41 пациента с доброкачественными пигментными образованиями кожи.. Из 122 больных «меланомой кожи» у 120 человек исследование иммунологического статуса определялось и после лечения, каждые 2 месяца в сроки от 2 до 11 лет. Исследования проводились в лаборатории иммунодиагностики института педиатрии с 1997 по 2009 год. Для определения состояния диагностики меланомы кожи в городе Алматы и причинах запущенности использовались статистические данные организационно-методического отдела городского онкологического диспансера и амбулаторные карты и истории болезней пациентов с меланомой кожи, проходивших обследование в городском онкодиспансере г. Алматы. Материалы и методы лечения меланомы кожи Материалом для исследования послужили данные о 278 больных, проходивших лечение на базе онкологических клиник города Алматы в период с 1997 по 2004 годы, прослеженность более пяти лет составила 97%, более десяти лет – 30,9%. Средний возраст больных составил 60,3 года. По полу распределение больных было следующим: женщины болели чаще всего – 171 пациентка (61,5%), мужчины – 107 больных или 38,5%. В зависимости от метода лечения, больные меланомой кожи были разбиты на шесть групп (таблица 1). Таблица 1 – Распределение больных меланомой кожи в зависимости от метода лечения Номер группы I II III IV V VI Всего Метод лечения Хирургическое лечение + лучевая терапия (разовая доза 2 Грей, суммарная доза 40 Грей) Хирургическое лечение + низкодозная иммунотерапия интерфероном α (ИФ α) по 3 мл МЕв/к Хирургическое лечение (контрольная группа) Хирургическое лечение + высокодозная иммунотерапия интерфероном α (ИФ α) по 9 мл МЕ/м² в/в Хирургическое лечение + низкодозная иммунотерапия ИФ α – 3 мл МЕ + полихимиотерапия (ПХТ) Хирургическое лечение + полихимиотерапия (ПХТ) контрольная группа Количество больных 49 38 64 37 47 43 278 В первую группу вошли 49 больных, получивших после хирургического лечения лучевую терапию на основной очаг и зону возможного регионарного метастазирования в виде дистанционной гамма терапии на основной очаг РД по 2 Гр, СОД 40 Гр, на регионарною область в СОД 20 Гр. Во вторую группу вошли 38 пациентов с меланомой кожи, подвергавшихся после хирургического лечения низкодозной иммунотерапии интерфероном α в дозе 3 мл МЕ внутрикожно в 9 ежедневном режиме до суммарной дозы 30 мл МЕ, с последующей поддерживающей иммунотерапией интерфероном-α по 3 мл МЕ однократно, при снижении иммунорегуляторного индекса СД4/СД8 ниже 1,3. В третью группу вошли 64 больных, получавших только хирургическое лечение – контрольная группа. Следует отметить, что в первых трех группах лечение проводилось у пациентов с низким и промежуточным риском развития метастазов в стадии T1N0M0, T2N0M0, T3-4N0M0. В четвертую группу были включены 37 пациентов с меланомой кожи с промежуточным и высоким риском метастазирования, получивших после хирургического лечения высокодозную иммунотерапию по 9 мл МЕ/м² внутривенно с интервалом 2 дня, всего 4 введения. В пятую группу входили 47 больных меланомой кожи с промежуточным и высоким риском метастазирования, которым после хирургического лечения проводилась низкодозная иммунотерапия интерфероном-α по 3 мл МЕ до суммарной дозы 30 мл МЕ в сочетании с последующими 6 курсами полихимеотерапии по схеме дакарбазин 1400 мг, цисплатин 50 мг внутривенно. В шестую – контрольную группу больных меланомой кожи промежуточного и высокого риска метастазирования вошли 43 пациента, получавших после хирургического лечения только 6 курсов полихимиотерапии с интервалом 21 день по схеме: дакарбазин 1400 мг, цисплатин 50 мг в/в. Распределение больных в группах в зависимости от метода лечения, стадии, возраста, локализации представлен в таблицах 2–5. Таблица 2 – Распределение больных меланомой кожи в зависимости от стадии и метода лечения TNM T1N0M0 T2N0M0 T3-4N0M0 T3-4N1M0 Всего Группы и методы локальные формы локально-регионарные меланомы кожи формы меланомы кожи I II III IV V VI 25 17 20 51% 44,7% 31,2% 13 11 18 27% 28,9% 28,1% 11 10 26 17 21 22 22% 26,3 40,6% 45,9% 44,7% 51,6% 20 26 21 54,1% 55,3% 48,8% 49 38 64 37 47 43 Всего 62 42 107 67 278 Таблица 3 – Распределение больных меланомой кожи в зависимости от степени инвазии слоев кожи (по Кларку) и методов лечения 10 Степень инвазии по Кларку I степень инвазии II степень инвазии III степень инвазии IV степень инвазии V степень инвазии Всего Группы локальные формы меланомы кожи I II III 25 17 20 51% 44,7% 31,2% 13 11 18 26,5% 28,9% 28,1% 5 6 15 10,2% 15,8% 23% 6 4 11 12,2% 10,5% 17,1% - - - 49 38 64 локально-регионарные формы меланомы кожи IV V VI Всего - - - 62 - - - 42 7 18,9% 14 37,8% 16 43,3% 37 11 23,4% 17 36,1% 19 40,5% 47 10 20,4% 15 34,8% 18 41,8% 43 54 67 53 278 Таблица 4 – Распределение больных меланомой кожи в зависимости от возраста и пола (всего 278 больных) Признаки Мужчины Женщины Всего Средний возраст, лет Локальные формы меланомы кожи Локально-регионарные формы меланомы кожи I II III IV V VI 17 34,6% 32 65,4% 18 47% 20 52,6% 25 39,1% 39 60,9% 14 37% 23 63% 21 44% 26 56% 20 46,5% 23 53,5% 49 38 64 37 47 43 59,3 61,8 64,5 55,6 65,1 58,5 Всего 115 163 278 Таблица 5 – Распределение больных меланомой кожи в зависимости от локализации опухоли и метода лечения Признаки Локализация – туловище Локализация – верхние и нижние конечности Локализация – голова, шея Всего человек в группах Локальные формы меланомы кожи Локально-регионарные формы меланомы кожи Всего I II III IV V VI 17 34,6% 21 42,8% 11 22,4% 13 34,2% 20 52,6% 5 13% 22 34,3% 29 45,3% 13 20,3% 6 16% 26 70,2% 5 13,5% 12 25,5% 18 38% 17 36,1% 15 35% 13 30,2% 15 34,8% 127 49 38 64 37 47 43 278 85 66 Хирургический этап осуществлялся в условиях городского онкологического диспансера г. Алматы под общей внутривенной анестезией, линия разреза на 11 туловище проходила, отступя 4–5 см от видимых краев опухоли, единым блоком с подкожной жировой клетчаткой и поверхностной фасцией. На голове и шее линия разреза уменьшалась до 3 см от края опухоли. У 7 пациентов при локализации меланомы на нижней конечности производилось широкое иссечение без наложения кожных швов, и рана велась открыто. После удаления основного очага проводилось гистологическое исследование опухоли, определялась степень инвазии слоев кожи по Кларку. В случае выявления увеличенных регионарных лимфоузлов проводилась регионарная лимфоаденэктемия. При поражении метастазами паховых зон у 21 пациента проводилась регионарная лимфоаденэктемия пахово-бедренной области – операция Дюкена, при локализации на верхних конечностях и туловище – аксилярная лимфоаденэктемия. Всего 27 случаев. При не пальпируемых лимфатических узлах регионарной зоны профилактическая лимфоаденэктемия предлагалась при III–IVстепени инвазии по Кларку – всего 19 пациентов. Статистическая обработка была произведена с помощью определения х2, а также определением t-критерия Стъюдента. Результаты исследования Состояние диагностики меланомы кожи. Для определения состояния ранней диагностики меланомы кожи мы проанализировали статистические данные городского онкологического диспансера г. Алматы, учетная карточка форма «Контингенты больных злокачественными новообразованиями, состоящих на учете онкологической организации». Было выявлено, что в 2005 году из 51 больного с впервые выявленным диагнозом меланома кожи у 31 больного была выявлена I–II стадия заболевания, у 17 пациентов – III стадия и у 3-х – IV стадия онкопроцесса. Таким образом, запущенность меланомы кожи, относящейся к визуально доступным локализациям, в 2005 году составила в г. Алматы 39,2±6,8%. При анализе причин поздней диагностики было выявлено, что у 16 из 20 (80%) пациентов отмечалось длительное обследование из-за незнания врачами первого контакта «сигналов тревоги» при меланоме кожи. В 4 (20%) случаях имелись трудности в дифференциальной диагностике меланомы кожи с другими, внешне схожими с ней пигментными доброкачественными образованиями кожи, включая пограничные невусы, гемангиомы и т.д. С учетом того, что у подавляющего большинства больных имелась «врачебная ошибка», мы провели в поликлиниках города Алматы в 2005 году 37 лекций по ранней диагностике меланомы кожи, и через 3 месяца после этого была проведена аттестация на знание «симптомов тревоги» при меланоме кожи среди врачей поликлиник города. Аттестация показала, что даже после прочтения лекций уровень знаний среди терапевтов был низким у 30%, среди хирургов у 35%, а к сожалению – среди дерматологов до 50% врачей не знали клинических проявлений меланомы кожи. Через 3 месяца была проведена повторная аттестация с 12 привлечением сотрудников кафедры Казахского Национально медицинского университета им. С.Д. Асфендьярова по согласованию с Управлением здравоохранения города Алматы. После чего замечания были устранены. После проведенных мероприятий в 2006 году из 39 больных с впервые выявленным диагнозом в г. Алматы у 31 пациента установлена I–II стадия заболевания, у 5 – III и у 3 – IV стадия онкопроцесса, а уровень запущенности меланомы кожи в 2006 году в г. Алматы составил 20,5±6,4%. (р<0,05) Таким образом, повышение онкологической настороженности врачей поликлиник города Алматы путем проведения аттестаций, без закупа дорогостоящего оборудования и без финансовых затрат позволило снизить запущенность меланомой кожи в 2005 году с 39,2±6,8 до 20,5±6,4% в 2006 году. Дерматоскопия аппаратом «Скинскоп». При анализе методов, используемых в Казахстане для выявления внутрикожных метастазов, установлено, что такое исследование не проводится практически ни в одной клинике Республики Казахстан и даже при клинических базах медицинских Университетов в связи с отсутствием аппарата для дерматоскопии, а врачи используют визуальный осмотр через лупу, с увеличением от 5 до 10 раз. С учетом данной ситуации, начиная с марта 2005 года, нами было начато исследование для определения эффективности нового вида дерматоскопии аппаратом «Скинскоп» фирмы Менард (Япония). Эта методика проста и удобна, неинвазивна, позволяет проводить исследование в любых условиях, где есть компьютер, ноутбук или телевизор. Сам аппарат размером с шариковую ручку. С помощью аппарата «Скинскоп» возможно увеличение от 40 до 80 раз с проведением фото и видеосъемки с последующим анализом. Для определения эффективности данной методики для выявления внутрикожных метастазов мы разбили пациентов с подозрением на меланому кожи на две группы путем рандомизации по дням недели. В первую вошли 112 пациентов с подозрением на меланому кожи (основная группа), которым проводилась дерматоскопия аппаратом «Скинскоп» для выявления внутрикожных метастазов. Во вторую – 196 больных (контрольная группа), у которых внутрикожные метастазы выявлялись в условиях дневного стационара городского онкодиспансера за счет визуального осмотра через лупу. После проведения обследования пациенты в обеих группах подвергались оперативному вмешательству с гистологическим исследованием как основного очага, так и окружающей ткани. При сравнении длительности процедуры в первой группе исследование длилось от 8 до 20 минут, во второй не превышала 10 минут. В первой группе, где проводилась дерматоскопия, из 112 пациентов у 84 были выявлены внутрикожные включения, находившиеся на различном расстоянии от основного очага. Во второй группе из 196 пациентов сателлиты были обнаружены у 48 больных. Таким образом, чувствительность дерматоскопии для выявления 13 внутрикожных метастазов составила 75,0 ±4,1 %, а при визуальном осмотре через лупу 26,0±3,4% (р<0,001). Следует отметить, что при дерматоскопии в 9,8±1,5% случаев имел место ложно показательный диагноз «сателлит», когда имелись участки изъязвления и вокруг основного очага обнаруживались сгустки свернувшейся крови в виде брызг, принятые нами за метастазы. Кроме этого ложноположительный результат был получен при меланоме кожи на фоне диспластического невусного синдрома. При этом за «метастазы» были приняты мелкие внутридермальные невусы в большом количестве, располагавшихся вокруг меланомы. В 2,6±1,3% при дерматоскопии имела место ложноотрицательная диагностика, когда у 3 пациентов вокруг основного очага были выявлены «включения» красного цвета, принятые нами за «гемангиомы» и «телеангиоэктазии». При гистологическом заключении выявились внутрикожные метастазы ахроматической безпигментной меланомы кожи (таблица 6). Таблица 6 – Эффективность дерматоскопии аппаратом «Скинскоп» для выявления внутрикожных метастазов меланомы кожи Название исследования Сравниваемые параметры I – основная группа II – контрольная группа 112 196 84 48 75,0±4,1% 26,0±3,4% 4 Процент ложноположительных диагнозов 9,8±1,5% 1,02±0,7% 5 Процент ложноотрицательных диагнозов 2,6±1,3% - 1 Количество больных, участвовавших в исследовании 2 Количество больных, которым был выставлен диагноз внутрикожного метастазирования (сателлитов) 3 Чувствительность метода (% совпадений с гистологическим заколючением) Важным моментом, полученным в ходе исследования, было то, что определение точной локализации возможных сателлитов позволяло правильно выбрать линию разреза при удалении основного очага. Результаты газоразрядной визуализации (ГРВ) в диагностике отдаленных метастазов. Для определения субклинических и клинических метастазов в отдаленные органы мы использовали метод газоразрядной визуализации или электронно-полевой топической томографии заимствованной из диагностических медицинских технологий определения здоровья у космонавтов на орбитальных станциях. Для определения эффективности ГРВ диагностики на предмет выявления отдаленных метастазов, начиная с июня 2005 года, нами обследовано с помощью газоразрядной визуализации 85 больных с подозрением на меланому 14 кожи (рисунок 1). С целью увеличения объективности мы проводили исследования ГРВ томограмм двукратно с интервалом 3 месяца. Первое исследование проводилось через неделю после окончания операции, второе через 3 месяца. В случае, если при первом ГРВ исследовании выявлялись патологические очаги, то в зависимости от их локализации, проводилась R-графия легких, Т-грамма средостения, УЗИ мягких тканей, печени, поджелудочной железы, почек, компьютерную томографию и ЯМРТ исследование, которое повторялось через 3 месяца. При выявлении с помощью ГРВ мягкотканых образований мы предлагали пациентам хирургическое вмешательство с гистологическим исследованием удаленного участка. Затем сравнивались результаты газоразрядной визуализации, гистологические, рентгенологические, КТ и УЗИ, ЯМРТ заключения. Гистологическое исследование подозрительных участков, выявленных при ГРВ, было произведено у 9 из 11 больных (81,8%). 1. Пациентка Б.Т.Н. 43 года. Заключение ГРВ-диагностики: подозрение на злокачественную опухоль. № гистологии: 26881 от 22.12.05. Гистологическая картина характерна для злокачественной опухоли. 2. Пациентка А.К.Ш. 73 лет. Заключение ГРВ-диагностики: злокачественный процесс мягких тканей по типу саркомы. № гистологии: 534650-652 от 21.12.05. Картина характерна для меланомы. 3. Пациентка К. Л.Ф., 50 лет. Заключение ГРВ-диагностики: Признаки злокачественной опухоли № гистологии: 683-86 от 17.01.06. Гистологическая картина инфильтрирующей меланомы. 15 мягких тканей передней грудной клетки. Рисунок 1 – Картина газоразрядной визуализации меланомы кожи Совпадение диагнозов ГРВ имело место в 8 из 9 случаев, что составило 88,9±11,2%. Так, в одном случае несовпадения был выставлен диагноз метастаз меланомы кожи в молочную железу, а при гистологическом исследовании получено заключение аденокарцинома молочной железы (таблица 7). Таблица 7 – Эффективность диагностики газоразрядной визуализации Параметры Процент совпадений 1 Чувствительность метода при сравнении с гистологическими заключениями 2 Чувствительность метода при сравнении с рентген исследованием 3 Процент ложноположительных диагнозов 88,9±11,2% 71,4±9,8% 11,0±10,4% При сопоставлении ГРВ заключении с рентгенологическими исследованиями, а также данными при УЗИ и КТ процент совпадений ниже и составил 71,4±9,8%. При проведении повторного ГРВ исследования частота совпадений через 3 месяца составила 85,7±7,8%. Особенно важным моментом, на наш взгляд, было то, что при первом ГРВ исследовании в двух случаях подтверждения метастатического поражения хвоста поджелудочной железы и поражения забрюшинного пространства не были обнаружены ни при УЗИ, ни при КТ, а через 3 месяца данные повторного УЗИ и КТ подтвердили ГРВ заключение. Анализ ГРВ томограмм при гистологически подтвержденном диагнозе выявил, что при злокачественном росте меняется структура свечения, изменяется цветовой спектр свечения. Кроме того, изменения при газоразрядной визуализации появляются раньше, чем опухоль начинает проявлять себя клинически Недостатком ГРВ томографии является невозможность указания точной 16 локализации в органе. При выявлении поражения мягких тканей передней грудной клетки или молочной железы, приходилось ждать 1,5–2 месяца, прежде чем эти изменения проявлялись, и была возможность их обнаружить клинически. Результаты исследования иммунного статуса у больных меланомой кожи. Иммунологическая реактивность, а именно показатели клеточного иммунитета были проанализированы у 122 пациентов с меланомой кожи и у 41 больного с предопухолевыми заболеваниями, включая невусы, папилломы и гемангиомы. Из 122 пациента меланомой кожи у 120 иммунологический статус определялся не только до лечения, но и после, каждые 2 месяца в течение первого года и каждые 3 месяца, начиная со второго года в течение 5 лет. Начиная с 1997 по 2000 год, определялся и гуморальный, и клеточный иммунитет с помощью моноклональных антител СД3, СД16, СД4, СД8, СД4/СД8. Первое исследование клеточного иммунитета делалось при подозрении на меланому кожи, при этом в случае выявления доброкачественного процесса, дальнейшее наблюдение за больным не проводилось. При подтверждении диагноза меланомы через месяц после операции повторно определялось состояние иммунного статуса больных (таблица 8). Таблица 8 – Уровень клеточного иммунитета СД4/СД8 у больных с различными формами меланомы кожи и доброкачественными пигментными образованиями кожи 54 42 Показатель отношения СД4/СД8 (иммунорегуляторный индекс) 0,85±0,25 0,5±0,2 20 2,5±0,3 6 2,8±0,1 41 163 1,7±0,3 Количество больных Заболевание 1 Поверхная меланома кожи. 2 Нодулярная форма меланомы кожи 3 Язвенно-инфильтрационные формы меланомы кожи с воспалением гиперемией 4 Ахроматические (красные, розовые) меланомы кожи 5 Доброкачественные пигментные опухоли кожи Всего У лиц пожилого возраста старше 75 лет форма роста меланомы и наличие воспаления не влияло на уровень основных показателей противоопухолевого клеточного иммунитета. У этих больных и при ранних поверхностных формах и при изъязвленных узловых, СД4/СД8 был в среднем 0,6±0,1. При доброкачественных пигментных образованиях уровень СД4/СД8 клеточного иммунитета был в норме – и равнялся 1,7±0,3. При травмированных или пролиферирующих невусах этот показатель был выше и соответствовал 2,0±0,1 (таблица 8 и рисунок 2). 17 3,5 2,8±0,1 3 2,5±0,3 CD4/CD8 2,5 2 1,7±0,3 1,5 0,85±0,25 1 0,5±0,2 0,5 Ахроматическая меланома кожи Язвенноинфильтративная меланомы кожи Т4NхM0 Нодулярная форма меланомы кожи Т34N0M0 Поверхностная меланома кожи Т12N0M0 Доброкачественные пигментные образования кожи 0 Рисунок 2 – Уровень клеточного иммунитета СД4/СД8 у больных с различными формами меланомы кожи и доброкачественными пигментными образованиями кожи При оценке влияния различных видов лечения на показатели клеточного иммунитета мы проследили изменения СД4/СД8 до лечения и затем через 2 и через 6 месяцев после лечения. Так, у 19 пациентов с меланомой кожи, подвергавшихся только хирургическом лечению, отмечалось снижение количественных показателей клеточного иммунитета через месяц после лечения на 60,0±5,5% от исходных показателей, через 2 месяца на 28,1±10,2%, и через 6 месяцев практически у всех больных отмечалось увеличение значения СД4/СД8 выше исходных цифр на 15,0±8,2%. Пример. Больной Я.Ш.Ш. – № истории 445, диагноз меланома кожи нижней конечности, до операции СД4/СД8 – 1,15, через месяц после хирургического вмешательства – 0,6, через полгода – 1,3 (рисунок 3). 18 1,4 1,3 1,2 1,15 СД4/СД8 1 0,8 0,8 0,6 0,6 0,4 0,2 0 До операции Через 1 месяц после операции Через 2 месяца после операции Через 6 месяцев после операции Рисунок 3 – Изменения иммунитета при хирургическом лечении меланомы кожи Проведение химиотерапии при меланоме кожи так же сопровождалось снижением показателей СД4/СД8. Так, у 21 пациента через месяц после проведения полихимиотерапии в среднем после каждого из 6 курсов отмечалось снижение на 10,0±6,2% от исходного уровня. Проведение высокодозной иммунотерапии интерфероном-α в дозе 9 мл МЕ/м² сопровождалось выраженным, самым значительным снижением СД4/СД8 среди всех исследованных нами методов противоопухолевого лечения. Так, из 14 больных, у которых было проведено введение внутривенно интерферона α в дозе 9 мл МЕ/м², отмечено снижение СД4/СД8 на 70,2±12,2% от исходных цифр. Причем, у 2 пациентов при меланоме T4N1M0 показатели иммунитета СД4/СД8 снизились до 0,1 и ниже в течение 6 месяцев так и не восстановились, и больные погибли на фоне прогрессирования процесса. У остальных 12 пациентов показатели СД4/СД8 восстановились через 2 месяца, а через 6 месяцев отмечалось повышение СД4/СД8 в 2 раза выше исходного. Так, пациентка Т.И.Л. – 63 года, № истории болезни 4030, обратилась с диагнозом меланома кожи нижней конечности в стадии T4N1M0, состояние после хирургического лечения удаление основного очага и паховой лимфоаденэктемии. Перед началом высокодозной иммунотерапии индекс СД4/СД8 – 1,3, через месяц после лечения 0,1, лейкопения 0,8 · 109, через 2 месяца СД4/СД – 0, через 3 месяца прогрессирование опухолевого процесса и больная погибла на фоне метастатического поражения головного мозга. Использование низких доз интерферона α после хирургического лечения сопровождалось повышение СД4/СД8 у большинства больных в 2 раза выше исходного, через 6 месяцев уровень СД4/СД8 составлял в среднем.1,5±0,2. Так, из 25 больных, у которых проводилось исследование клеточного иммунитета при использовании низкодозной иммунотерапии, у 22 пациента нормальные 19 показатели СД4/СД8 сохранялись в норме в течение 48 месяцев. При этом ни у одного пациента не было выявлено рецидива заболевания. У 1 пациента из 25 СД4/СД8 после проведения низких доз интерферона-α не изменился и находился на уровне 0,6, возраст больного был 82 года, и пациент каждые 2 недели получал поддерживающие дозы интерферона-α по 3 мл МЕ в течение одного года. При контрольном обследовании через 4 года данных за прогрессирование процесса нет, СД4/СД8 – 0,5. У пациентки – Н.В.С. – 19 лет № истории болезни – 2432 с меланомой кожи плеча T3N0M0 через 3 года после окончания лечения появились внутрикожные метастазы, больная обратилась в ОНЦ РАМН, была предложена ПХТ – цисплатин, дакарбазин, мюстофан. После 2 курсов – ПХТ-метастазы в головной мозг, и больная погибла на фоне прогрессирования процесса. Следует отметить, что показатели СД4/СД8 у нее поднимались после поддерживающей терапии довольно быстро до 1,8–2,0, но через 4–5 месяцев отмечалось снижение до 1,2–0,8 и поддерживающая терапия проводилась только 9 месяцев после хирургического лечения. Пациент Х.В.В., 52 года, № истории болезни – 1061 диагноз меланома кожи стопы, через 3 года после окончания лечения, отмечено стойкое снижение СД4/СД8 до 0,5. Предложено дообследование, от которого пациент отказался, и явился через 7 месяцев с жалобами на боли в правом подреберье, слабость, повышение температуры тела по вечерам до 38º. При обследовании клеточный иммунитет СД4/СД8 – 2,5. При УЗИ печени метастатическое поражение правой доли. Больному предложили курс высокодозной иммунотерапии, от которой после первого же введения он отказался из-за токсических проявлений. С паллиативной целью назначены поддерживающие курсы низких доз интерферона-α по 3 мл МЕ 2 раза в неделю с чередованием введения дексаметзона по 8 мг на 200 мл физраствора, состояние больного стабилизировалось. Данный вид лечения больной получал в течение 9 месяцев, продолжительность жизни после выявления прогрессирования процесса составила 18 месяцев. Таким образом, низкодозная терапия интерфероном-α, проведенная после хирургического лечения, обладает иммуностимулирующим эффектом у большинства больных, и консолидирующий эффект длится в среднем 38 месяцев, в зависимости от реактивности иммунной системы. Иммуностимулирующий эффект выявлен также при хирургическом лечении, сопровождающимся длительным заживлением раны или длительной лимфореи. Так, у 7 пациентов, которым проводилось широкое иссечение опухоли без наложения кожных швов, отмечалось повышение в 2 раза показателей СД4/СД8 от исходных. При этом в течение 2 лет отмечались высокие показатели СД4/СД8, и в этот период у пациентов рецидива и прогрессирования болезни не было выявлено. В то же время рецидив заболевания в 98,2±2,3% сопровождался стойким снижением СД4/СД8 продолжительностью более 6 месяцев. Так, больной С.Н.И., 61 год, № истории болезни 272, диагноз меланома кожи спины IV степень инвазии по Кларку T3N0M0. После операции через месяц СД4/СД8 – 0,9, при контрольном исследовании через 6 месяцев СД4/СД8 – 0,49. Жалобы на общую слабость, утомляемость. При обследовании УЗИ печени и R-графии легких метастазов нет, периферические лимфоузлы не увеличены. 20 Для исключения прогрессирования заболевания больному предложена профилактическая аксилярная лимфоаденэктемия. Гистология №2311-17 одиночный метастаз в лимфатический узел. Таким образом, рецидив заболевания сопровождался снижением СД4/СД8 продолжительностью от 3 до 6 месяцев. Однако не всегда снижение СД4/СД8 сопровождалось рецидивом заболевания. Снижения иммунитета отмечались при ОРВИ, при значительных эмоциональных стрессах, а так же у пожилых больных, При этом через 2–3 месяца после ОРВИ СД4/СД8 восстанавливался, а у пожилых больных корреляции между снижением СД4/СД8 и появлением рецидива не было выявлено. Лечение меланомы кожи Результаты лечения больных с локальными формами меланомы. Данное исследование было проведено среди пациентов с меланомой кожи, включавшим себя локальные формы с низким риском метастазирования при поражении эпидермиса или базального слоя кожи, а также с промежуточным риском метастазирования пациентов без регионарных метастазов, но имевших поражение глубоких слоев кожи. Оценивалась эффективность использования после хирургического лечения лучевой терапии, а также низкодозной иммунотерапии по сравнению с только хирургическим методом (І, IІ, III гр. больных). Непосредственные результаты при хирургическом лечении сочетании с лучевой терапией показали хорошую переносимость данной методики. Среди осложнений лечения, возникших во время терапии, отмечалась невыраженная лейкопения, а так же снижение на 30% показателей клеточного иммунитета, кроме этого у некоторых больных отмечалась некоторая отечность в области зоны облучения, которая в течение 2–3 недель уменьшалась. Непосредственные результаты сочетания операции с низкодозной иммунотерапией также выявили, что даже повышение температуры тела, гриппоподобный синдром, головные боли были выражены только при первом введении интерферона-α в дозе 3 мл МЕ и не послужили поводом для отказа от лечения. В последующем, при каждом введении интерферона-α при низких дозах данные симптомы уменьшались по интенсивности. Во время терапии лейкопении не наблюдалось, а показатели клеточного иммунитета оставались в норме, а затем и повышались на 50–100% от исходного, что сопровождалось улучшением общего состояния, повышением настроения и трудоспособности. Анализ результатов лечения показал, что использование дополнительной лучевой терапии при меланоме кожи с низким и промежуточным риском метастазирования увеличивает безрецидивный период с 36,0±3,1 месяцев до 45,0±1,7 месяца (р<0,05) (рисунок 4). 21 60 51,2±1,7 45,0±1,7 50 36,0±3,1 40 30 20 10 0 I хир.+луч. II хир. + низкодоз. ИФ-α III контроль с хирург. Рисунок 4 – Медиана безрецидивной выживаемости больных с локальными формами меланомы кожи Использование низкодозной иммунотерапии интерфероном-α после хирургического лечения так же увеличивает безрецидивный период с 36,0±3,1 при чисто хирургическом лечении до 51,2±1,7 (р<0,001). Выживаемость больных по годам в зависимости от метода лечения представлена на рисунке 5 и в таблице 9. 120 100 100 100 100 93,8 88 89,4 79,6 СД4/СД8 80 60 55 54,6 40 38 20 0 1 год выживаемости 2 года выживаемости хир.+низкодоз.ИФ-α 3 года выживаемости 4 года выживаемости хир.+лучевая терапия 5 лет выживаемости хир. Рисунок 5 – Выживаемость при меланоме кожи низким и промежуточным риском метастазирования по годам Таблица 9 – Выживаемость больных с локальными формами меланомы кожи в зависимости от метода лечения с низким и промежуточным риском метастазирования 22 Группы Годы Жили более 1 года Жили более 2 лет Жили более 3 лет Жили более 4 лет Жили более 5 лет Длительность безрецидивного периода в месяцах I (49 больных) 46 93,8±3,4% 44 89,8±4,3% 39 79,6±5,7% 32 65,3±2,6% 27 55,1±7,1% II (38 больных) 38 100% 38 100% 38 100% 36 94,7±3,6% 34 89,4±5,0% III (64 больных) 56 88±4,0% 42 66±5,9% 35 55,6±6,2% 30 47±6,2% 24 37,5±6,0% 45,0±1,7 мес. 51,2±2,0 мес. 36,0±3,1 мес. χ2 5,66 22,09 26,667 23,982 26,219 Таким образом выявлено, что наиболее высокие показатели отдаленных результатов 5-летней выживаемости получены при использовании низкодозной иммунотерапии интерфероном-α после хирургического лечения – 89,4±5,0%, послеоперационная лучевая терапия улучшает 5-летнюю выживаемость хирургического лечения с 38,0±6,0% до 54,1±7,1% у больных с локальными формами меланомы кожи. Результаты адъювантного лечения меланомы кожи с локальнорегионарными формами меланомы кожи. В данном разделе работы мы оценивали эффективность различных видов адъювантной лекарственной терапии, проведенной после хирургического лечения у больных меланомой кожи II B – III стадии с наличием выраженной инфильтрации слоев кожи или при наличии метастазов в удаленных регионарных лимфатических узлах. Анализ непосредственных результатов показал, что среди трех групп адъювантной лекарственной терапии, включая высокодозную иммунотерапию, полихимиотерапию и сочетание низкодозной иммунотерапии с полихимиотерапией наиболее выраженными побочными эффектами сопровождалась высокодозная иммунотерапия интерфероном-α в дозе 18 мл МЕ при внутривенном введении. Побочные эффекты отмечались у всех больных, получавших данный вид лечения. Среди них наиболее часто отмечалось повышение температуры тела до 39–40°С, резкие сильные головные боли, тошнота и частое сердцебиение, боли в области поясницы, суставов, нефро, гепатотоксичность в виде повышения АЛТ, АСТ, появление белка в моче, а также выраженная лейкопения и гриппоподобный синдром. При проведении адъювантной полихимиотерапии побочные эффекты были в виде тошноты, стоматита, рвоты, особенно после введения цисплатина., а также отмечалась аллопеция, кратковременная диарея. Однако все эти симптомы после коррелирующей терапии уменьшались, и все 47 пациентов полностью получили данный вид лечения. 23 Использование сочетания низкодозной иммунотерапии интерфероном α по 3 мл МЕ с последующей полихимиотерапией так же сопровождалось побочными эффектами, однако менее выраженными, чем при высокодозной иммунотерапии, и что примечательно – полихимиотерапии. Так введение низкодозной иммунотерапии интерфероном α так же, как при высокодозном режиме, сопровождалось повышением t до 38–39°С, но только при первых 3 введениях, головные боли и озноб были выражены так же, только при первых введениях. При этом после окончания, низкодозной иммунотерапии самочувствие больных значительно улучшалось, и последующие курсы полихимеотерапии переносились удовлетворительно. При оценке непосредственных результатов следует отметить, что в группе высокодозной иммунотерапии побочные эффекты послужили причиной остановки лечения у 29,6±8,7% пациентов, в других группах пациенты полностью закончили запланированный курс терапии. Одной из важных задач адъювантной лекарственной терапии при хирургическом лечении меланомы кожи является профилактика рецидива заболевания. Так, в группе больных, получавших хирургическое лечение с последующей полихимиотерапией, у 17 из 47 больных в период от 2 месяцев до 1,5 лет отмечался местный рецидив в области послеоперационного рубца, а медиана безрецидивного периода составила 14,1±4,7 месяца. Таким образом, в данной группе показатели местного рецидивирования составили 36,2±7,0%. При использовании адъювантной иммунохимиотерапии после хирургического лечения у 5 из 43 пациентов отмечалось появление местного рецидива в сроки от 7 месяцев до 2,5 лет. В данной группе медиана безрецидивной выживаемости составила 20,6±2,5 месяцев, а показатель местного рецидивирования составил 11,6±4,9%. При проведении высокодозной иммунотерапии интерфероном α после хирургического лечения среди больных, закончивших лечение только у 2 из 37 пациентов отмечалось появление местного рецидива заболевания, а медиана безрецидивного периода составила 34,0±1,7 месяцев (таблица 10). Таблица 10 – Непосредственные результаты и показатели местного рецидивирования в группе больных с локально-регионарными формами меланомы кожи после различных видов адъювантной терапии. Группы Показатели 1 Безрецидивный период 2 Показатели местного рецидивирования 3 Процент непосредственных осложнений, приведших к остановке терапии IV V VI 34,0±1,7 м. 20,6±2,5 м. 14,1±4,7 м. 5,4±3,7% 11,6±4,9% 36,2±7,0% 29,6±8,7% - - Выживаемость больных по годам, в зависимости от методов лечения среди больных с промежуточным и высоким риском метастазирования при разных видах адъювантной лекарственной терапии представлена в таблице 11. 24 Таблица 11 – Выживаемость в зависимости от методов лечения среди больных с локально-регионарными формами меланомы кожи с промежуточным и высоким риском метастазирования Группы Выживаемость Более 1 года Более 2 лет Более 3лет Более 4 лет Более 5 лет Безрецидивный период в месяцах IV (37 больных) 35 94,7±5,5% 31 84,2±8,4% 27 73,0±7,3% 16 42,1±11,3% 4 10,8±5,1% V (47 больных) 39 90,7±4,4% 33 76,7±6,4% 26 55,3±7,2% 16 37,2±7,4% 13 27,6±2,0% VI (43 больных) 41 87,2±4,2% 37 78,7±5,9% 20 46,5±7,6% 16 34,0±6,9% 6 14,0±5,3% 34,0±1,7 мес. 20,6±2,5 мес. 14,1±4,7 мес. χ2 1,313 0,635 8,075 0,755 6,495 Таким образом, анализ выживаемости показал, что использование адъювантной терапии после хирургического лечения при меланоме с высоким риском метастазирования позволяет добиться высоких показателей одногодичной выживаемости во всех трех группах: 94,7±5,5% в IV; 90,7±4,4% в V и 87,2±4,2% в VI. В то же время использование высокодозной иммунотерапии позволяет достоверно улучшить 3-летнюю выживаемость по сравнению с полихимиотерапией с 46,5±7,6% до 73,0±7,3%, а в случае сочетания низкодозной иммунотерапии с полихимиотерапией с 46,5±7,6% до 53,3±7,2%. В то же время, 5-летняя выживаемость оказалась самой высокой при сочетании иммунохимиотерапии и составила 27,6±2,0%, а при полихимиотерапии и высокодозной иммунотерапии только 14,0±5,3% и 10,8±5,1% (таблица 11). Результаты лечения меланомы кожи в зависимости от стадии заболевания. Одним из наиболее важных прогностических факторов при меланоме кожи является распространенность опухолевого процесса или стадия заболевания. Так, при ранних формах при T1N0M0 во всех трех группах, включая хирургическое лечение с лучевой терапией I группы, хирургическое лечение с низкодозной иммунотерапией, а так же только оперативное вмешательство получены высокие результаты выживаемости больных, которые представлены в таблице 12. Наиболее эффективным методом при T1N0M0 является сочетание хирургического лечения с низкодозной иммунотерапией интерфероном-α. 25 Таблица 12 – Выживаемость больных меланомой кожи в зависимости от методов лечения в стадии T1N0M0 с низким риском метастазирования. Выживаемость в годах Более 1 года Более 2 лет Более 3 лет Более 4 лет Более 5 лет Безрецидивный период в месяцах Методы лечения I (25 больных) 25 100% 24 96±3,9% 20 80,0±7,7% 15 60,0±9,8% 14 56,0±10,0% II (17 больных) 17 100% 17 100% 17 100% 17 100% 16 94,1±11,2% III (20 больных) 18 91,0±6,4% 17 85,0±8,6% 13 65,0±10,3% 11 55,0±11,1% 8 40,0±11,2% 51,1±7,09 мес. 67,2±2,0 мес. 39,8±3,4 мес. χ2 4,34 3,843 7,223 10,48 11,838 При T2N0M0 лучевая терапия, проведенная после хирургического лечения не улучшает непосредственные и отдаленные результаты по сравнению с только хирургическим лечением. Так, 5-летняя выживаемость при T2N0M0 при чисто хирургическом лечении составляет 38,8±11,8%, а при дополнении его лучевой терапией 38,4 ±13,5%. Наиболее эффективным при меланоме кожи в стадии T2N0M0 оказалось сочетание операции и низкодозной иммунотерапии, позволяющей улучшить отдаленные результаты 5-летней выживаемости с 38,8±11,8% при хирургическом лечении до 81,8±12,1% (таблица 13). Таблица 13 – Выживаемость больных в зависимости от методов лечения при меланоме кожи в стадии T2N0M0 с низким риском метастазирования. Выживаемость в годах Более 1 года Более 2 лет Более 3 лет Более 4 лет Более 5 лет Медиана безрецидивного периода в месяц Методы лечения I (13 больных) 11 84,6±10% 9 69,2±12,6% 7 53,8±15,7% 6 46,1±13,8% 5 38,4±13,5% II (11 больных) 11 100% 11 100% 11 100% 10 90±8,6% 9 81,8±12,1% III (18 больных) 15 83,3±8,7% 13 72,2±10,6% 10 55,0±12,0% 8 44,4±12,7% 7 38,8±11,4% 40,5±6,2 мес. 54,3±3,0 мес. 38,1±4,3 мес. 26 χ2 2,026 4,105 7,462 6,947 6,036 При меланоме кожи в стадии Т3-4N0M0 из 6 групп больных, получавших лечение при этой распространенности процесса (таблицы 14, 15) наиболее высокие показатели 5-летней выживаемости получены при сочетании хирургического лечения с низкодозной иммунотерапией – 80,0±8,9%. А проведение адъювантной высокодозной иммунотерапии не улучшало результатов по сравнению с только хирургическим лечением. В то же время при Т3-4N0M0 проведение лучевой или полихимиотерапии отмечено даже снижение показателей 5-летней выживаемости по сравнению с только хирургическим лечением. Таблица 14 – Выживаемость больных в зависимости от методов лечения при меланоме кожи в стадии T3-4N0M0 с промежуточным риском метастазирования Годы Более 1 года Более 2 лет Более 3 лет Более 4 лет Более 5 лет Медиана безрецидивного периода в месяц I (11 больных) 8 72,7±14,5% 6 54,5±14,7% 5 45,4±15,7% 4 36,3±13,4% 3 27,2±13,1% Методы лечения II (10 больных) 10 100% 10 100% 10 100% 9 90±9,4% 8 80±8,9% III (26 больных) 16 61,5±9,8% 13 50,0±9,8 % 12 46,2±9,6% 10 38,5±8,9% 9 34,6±9,1% 28,1±6,1 мес. 48,0±6,4 мес. 30,0±3,2 мес. χ2 5,341 7,952 13,972 8,585 7,457 Таблица 15 – Выживаемость больных в зависимости от методов лечения при меланоме кожи в стадии T3-4N0M0 с промежуточным риском метастазирования Выживаемость в годах Более 1 года Более 2 лет Более 3 лет Более 4 лет Более 5 лет Медиана безрецидивного периода в месяц IV (17 больных) 14 82,3±9,2% 11 64,7±11,6% 8 47,0±12,1% 7 41,1±10,8% 3 17,6±9,2% Методы лечения V (21 больных) 15 71,4±9,8% 12 57,1±10,8% 9 42,9±10,8% 8 38,1±10,5% 8 38,1±10,5% VI (22 больных) 13 59,0±10,4% 9 40,9±10,4 % 7 31,8±9,9% 6 27,2±9,4% 3 13,6±7,3% 34,2±3,2 мес. 26,0±2,1 мес. 18,0±3,1 мес. χ2 2,502 2,37 1,038 0,951 4,022 Так, при хирургическом лечении 5-летняя выживаемость составила при 27 T3-4N0M0 составила 34,6±9,1%, а при дополнении лучевой терапией 27,2±13,2%, а при адъювантной полихимиотерапии 13,6±7,3%. При поражении метастазами регионарных лимфатических узлов T3-4N1M0 использование дополнительной низкодозной иммунотерапии в сочетании с полихимиотерапией не улучшает отдаленные результаты лечения и безрецидивный период по сравнению с только адъювантной полихимиотерапией – 7,5±3,2 месяца и 5,0±3,1 месяца (р>0,05). При использовании высоких доз интерфероном-α в стадии T3-4N1M0, безрецидивный период составил 24,5±3,3 месяцев, а при полихимеотерапии 5,0±3,1 месяца (р<0,05) ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. Состояние ранней диагностики меланомы кожи остается неудовлетворительным, так как около 40% пациентов на момент начала лечения имеется III или IV стадия опухолевого процесса. Повышение онкологической онконастороженности врачей общей лечебной сети путем регулярных лекций и обязательной последующей аттестации на знание ранних симптомов меланомы позволяет повысить уровень ранней диагностики и снизить запущенность меланомы кожи на примере г. Алматы с 39,2±6,8 % в 2005 году до 20,5±6,7% в 2006 году (р<0,05). 2. Применение при меланоме кожи в предоперационном периоде нового вида дерматоскопии аппаратом «Скинскоп» позволяет увеличить эффективность выявления внутрикожных сателлитов (метастазов) с 26,0±3,4% при визуальном осмотре до 75±4,1% (р<0,001) и правильно выбрать объем оперативного вмешательства. 3. Использование газоразрядной визуализации перед началом лечения меланомы кожи помогает определить субклинические метастазы во внутренние органы. Частота совпадений диагнозов при газоразрядной визуализации и последующих гистологических исследованиях составила 88,9±11,2%, с рентген исследованием 71,4±9,8% 4. Уровень клеточного иммунитета является важным прогностическим фактором при локальных формах меланомы кожи. При рецидиве заболевания у больных меланомой кожи в 98,2±2,3% случаев до клинически определяемого рецидива, отмечается снижение основных показателей Т – клеточного иммунитета, включая СД3, СД4, СД8, СД4/СД8 (иммунно-регуляторный индекс – ИРИ) более чем на 30% от исходного. 5. При локальных формах меланомы кожи в стадии Т1 N0 M0 с низким риском метастазирования послеоперационная лучевая терапия увеличивает 5-летнюю выживаемость с 40,5±11,2% при чисто хирургическом лечении до 56,0±10,0% при комбинированном, а также приводит к увеличению безрецидивного периода с 36,0±3,1 до 45,0±1,7 месяцев (р<0,05). При инфильтрации глубоких слоев кожи локальных форм меланомы кожи стадии Т3-4N0 M0, лучевая терапия не улучшает результаты хирургического лечения, и 28 даже приводит к снижению безрецидивного периода с 30,0±3,2 до 28,1±6,1 месяцев, а 5-летняя выживаемость при комбинированном лечении составила 27,2±13,1%, а при только хирургическом – 34,6±9,1% (р>0,05). 6. Использование при меланоме кожи в стадии Т1N0M0 с низким риском метастазирования адъювантной низкодозной иммунотерапии интерфероном-α позволяет увеличить 5-летнюю выживаемость с 40,0±11,2 при чисто хирургическом лечении до 94,1±11,2%, а безрецидивный период с 36,0±3,1 месяцев до 59,3±3,1 (р<0,05). В стадии Т3-4N0M0 с промежуточным риском метастазирования адъювантная низкодозная иммунотерапия интерфероном-α позволяет увеличить 5-летнюю выживаемость по сравнению с чисто хирургическим лечением с 34,6±9,5% до 80,0±8,9%, а безрецидивный период увеличить с 30,0±3,2 до 48,0±6,4 месяцев (р<0,05). 7. Адъювантная полихимиотерапия при меланоме кожи II Б и III стадии позволяет добиться безрецидивного периода продолжительностью 14,1±4,7 месяцев, а 5-летняя выживаемость – 14,0±1,8%. 8. Применение адъювантной иммунохимиотерапии с использованием низких доз интеферона α с последующими курсами полихимиотерапии при меланоме кожи II Б и III стадии увеличивает 5-летнюю выживаемость хирургического лечения по сравнению с адъювантной полихимиотерапией с 14,0±5,3% до 27,6±2,0%, а безрецидивный период с 14,1±4,7 месяцев до 20,6±2,5 месяцев (р>0,05. 9. Использование высокодозной иммунотерапии интерфероном-α в адъювантном режиме при хирургическом лечении меланомы кожи II Б и III стадии не улучшает результаты 5-летней выживаемости по сравнению с адъювантной полихимиотерапией – 10,8±5,1% и 14,0±5,3% (р>0,05), однако позволяет увеличить безрецидивный период по сравнению с полихимиотерапией с 14,1±4,7 до 34,0±1,7 месяцев (р<0,05). Высокодозная терапия интерфероном-α сопровождается выраженными побочными эффектами (кардио-, нефро-, гепатотоксичность, грипоподобный синдром, лейкопения) и послужило поводом для остановки лечения у 29,6±8,7%, начавших лечение. Практические рекомендации: 1. Повышение онконастороженности врачей общей лечебной сети путем их аттестации увеличивает почти 2 раза уровень ранней диагностики и снижает запущенность при меланомы кожи 2. При подозрении на меланому кожи использование дерматоскопии позволяет выявить наличие и локализацию внутрикожных метастазов меланомы кожи и правильно выбрать объем хирургического вмешательства. 3. При локальных формах меланомы кожи рекомендуется определение клеточного иммунитета СД3, СД4, СД8, СД4 для своевременной диагностики рецидива или прогрессирования заболевания. 4. Использование газоразрядной визуализации перед началом лечения 29 меланомы кожи помогает заподозрить наличие субклинических метастазов во внутренных органах. 5. При меланомы кожи с низким (Т1-2N0M0) и промежуточным риском метастазированием (Т3-4N1M0) наиболее эффективным является применении после хирургического лечения низкодозной иммунотерапии интерфероном-а. 6. При поражении метастазами регионарных лимфатических узлов (Т3-4N1M0) с высоким риском метастазирования меланомы кожи наиболее эффективным является применение высокодозной иммунотерапии интерферон-α. Однако данный вид лечения сопровождается выраженными побочными эффектами (кардио-, нефро-, гепатотоксичность, грипоподобный синдром, лейкопения)и не может применяться у пожилых и ослабленных больных. 7. Для повышения результатов выживаемости больных меланомой кожи наиболее эффективным и минимально финансово затратным является улучшение ранней диагностики. Это позволяет проводить хирургическое лечение на ранних стадиях, добиться высокой 5-летней выживаемости, хорошего качества жизни и не проводить токсичных дорогостоящих курсов адъювантной лекарственной терапии. СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1 Балтабеков Н.Т., Габдрахманова К.К., Чаунина О.В. и др. Рентгенологическая динамика метастатических поражений легких и средостения при использовании иммунотерапии α-интерфероном-2b // Материалы 4-й съезда онкологов, рентгенологов и радиологов Республики Казахстан и юбил. конф. Алмат. город. онкол. диспансера. – 2001. – 13–14 сентября. – С. 386. 2 Балтабеков Н.Т. Иммуномодулирующая терапия в онкологии. Проблемы тактики, перспективы развития // Сб. науч. тр., посвящ. 30-летию образования кафедры онкологии КазНМУ и году здоровья в Республике Казахстан. – Алматы, 2002. – С. 82–84. 3 Балтабеков Н.Т. Иммунотерапия интроном «А» при злокачественной меланоме // Материалы VIII междунар. конгр. по иммунореабилитации «Аллергия, иммунология и глобаль, (Канны, Франция, 21–24 апреля, 2002 г.) (International journal on Immunorehabilitation). – 2002, March. – Vol. 4, N 1. – P. 132. 4 Балтабеков Н.Т. Иммунологические аспекты в лечении распространенных форм меланомы // IV Всемир. конгр. по астме; IX междунар. конгр. по клинической патологии, (Бангкок, Таиланд, 15–23 февраля 2004 г.), (International Journal on immunorehabilitation. Вып.: Физиология и патология иммунной системы). – 2004, февр. – T. 6, N 1. – P. 83. 5 Пред. пат. № 15385 Республика Казахстан. Способ иммунотерапии злокачественных новообразований / Балтабеков Н.Т.; заявитель и патентообладатель РГКП «Казахский научно-исследовательский институт онкологи и радиологии» М-ва здравоохранения Республики Казахстан. – № 2003/0998.1; заявл. 16.07.03; опубл. 03.12.04. 6 Пред. пат. № 16153 Республика Казахстан. Способ иммунотерапии при 30 гематогенных метастазах в легкие и средостения / Балтабеков Н.Т.; заявитель и патентообладатель «КазНИИ онкологи и радиологии» – № 2004/0192.1; заявл. 19.02.04; опубл. 15.06.05. 7 Балтабеков Н.Т. Современные тенденции в лечении распространенных форм меланомы // Онкология и радиология Казахстана. – 2006. – № 3. – С. 108–112. 8 Балтабеков Н.Т., Сон А.Р. Новые подходы в диагностике злокачественных новообразований // Современные возможности радиационной онкологии: сб. науч. тр. республик. науч.-практ. конф., (Алматы, 7–8 сентября 2006 г.). – 2006. – С. 86. 9 Балтабеков Н.Т. Пути улучшения хирургического лечения меланомы кожи // Вестн. Мед. центра упр. делами Президента Республики Казахстан. – Астана, 2006. – № 2 (18). – С. 151–153. 10 Балтабеков Н.Т. Новые подходы к диагностике и лечению меланомы кожи // Вестн. Каз. нац. мед. ун-та. – Алматы, 2006. – № 1 (31). – С. 131–138. 11 Балтабеков Н.Т. Анализ использования различных схем иммунотерапии интерфероном-α при меланоме кожи // Онкология и радиология Казахстана. – 2006. – № 3 (12). – С. 73–77. 12 Балтабеков Н.Т. Иммунотерапия интерфероном-α при меланоме кожи // Здоровье и болезнь. – 2006. – № 6 (55). – С. 24–25. 13 Балтабеков Н.Т. Результаты использования дерматоскопии в комплексной диагностике меланомы кожи // Материалы междунар. науч.-практ. конф. «Современные возможности радиационной онкологии», (Алматы, 7–8 сентября 2006 г.). – 2006. – С. 89. 14 Балтабеков Н.Т. Роль иммунитета в прогнозе меланомы кожи // Мед. журн. Западного Казахстана. – 2007. – № 1 (13). – С. 41–43. 15 Балтабеков Н.Т. Новые подходы к диагностике меланомы кожи // Медицина и экология. – 2007. – № 2 (43). – С. 65–67. 16 Балтабеков Н.Т. Новые подходы к диагностике и лечению меланомы кожи // Материалы Республик. науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы клинической онкологии: ранняя диагностика и современные подходы в лечении онкологических больных». – Семей, 2007. – С. 151–153. 17 Балтабеков Н.Т., Турекеев Б.А., Тастанбекова С.Т. К вопросу о биотерапии меланомы кожи // Вопросы морфологии и клиники. – Алматы, 2007. – Вып. 21. – С. 38–43. 18 Балтабеков Н.Т., Ержанов С.И., Нурманов С.Р. и др. Редкий случай меланомы (практическое наблюдение) // Вопросы морфологии и клиники. – Алматы, 2007. – Вып. 21. – С. 44–46. 19 Балтабеков Н.Т. Социально-экономические и медицинские аспекты противораковой борьбы при меланоме кожи // Центр.-Азиат. науч.-практ. журн. по общественному здравоохранению. – 2007. – Vol. 6, N 2–3. – С. 113. 20 Балтабеков Н.Т., Бекешев Х.Х., Балтаев Н.А. и др. Анализ лечения меланомы кожи // Вопросы морфологии и клиники. – Алматы, 2007. – Вып. 21.– С. 24–31. 21 Балтабеков Н.Т., Ивакин А.А., Тастанбекова С.Т. Эпидемиология, факторы риска, профилактика злокачественной меланомы кожи // Вестн. Каз. нац. ун-та им. аль-Фараби. Серия «Биологическая». – Алматы, 2007. – № 5 (35). 31 – С. 149–151. 22 Балтабеков Н.Т., Сон А.Р., Хамзин А.Х. и др. Метод газоразрядной визуализации в диагностике злокачественных образований // Вопросы морфологии и клиники. – Алматы, 2007. – Вып. 21. – С. 32–37. 23 Балтабеков Н.Т., Тастанбекова С.Т., Балтаев Н.А. и др. Меланома кожи. Состояние диагностики и лечения // Материалы V-го съезда онкологов и радиологов СНГ, (Ташкент, 14–16 мая 2008 г.). – 2008. – С. 336. 24 Балтабеков Н.Т., Турекеев Б.А., Тастанбекова С.Т. Пути улучшения результатов хирургического лечения меланомы кожи // Материалы V-го съезда онкологов и радиологов СНГ, (Ташкент, 14–16 мая 2008 г.). – 2008. – С. 337. 25 Балтабеков Н.Т. Интерфероны в лечении злокачественных новообразований // Вестн. Каз. нац. ун-та им. аль-Фараби. Серия «Биологическая». – Алматы, 2008. – № 1 (36). – С. 185. 26 Балтабеков Н.Т. Иммунологические аспекты лечения меланомы кожи // Новости здравоохранения. – 2008. – № 23–24. – С. 38–39. 27 Балтабеков Н.Т. Адъювантная высокодозная иммунотерапия интерфероном-α при меланоме кожи // Новости здравоохранения. – 2008. – № 23–24. – С. 44–45. 28 Балтабеков Н.Т. Состояние диагностики меланомы // Медицина. – 2009. – № 2. – С. 23–26. 29 Балтабеков Н.Т. Меланома кожи. Перспективы улучшения диагностики и лечения, пилотные исследования // Медицина. – 2009. – № 2. – С. 11. 30 Балтабеков Н.Т. Диагностика и лечение меланомы кожи // Consilium. – 2009. – № 1. – С. 27–30. 31 Балтабеков Н.Т. Адъювантная химиотерапия меланомы кожи: обзор литературы // Consilium. – 2009. – № 1. – С. 31–33. 32 Балтабеков Н.Т., Абисатов Х.А., Кайдаров Б.К. Выбор объема хирургического лечения при меланоме кожи // Вестник хирургии Казахстана. – 2009. – № 1. – С. 10–11. 33 Балтабеков Н.Т., Абисатов Х.А., Кайдаров Б.К. и др. Ошибки при хирургическом лечении меланомы кожи // Вестник хирургии Казахстана. – 2009. – № 1. – С. 13. 34 Балтабеков Н.Т., Абисатов Х.А., Кайдаров Б.К. Роль дерматоскопии в снижении рецидивирования при лечении меланомы кожи // Вопросы дерматологии и венерологии. – 2009. – № 3–4. – С. 14–15. 35 Балтабеков Н.Т., Абисатов Х.А., Кайдаров Б.К. Интерферон α в лечении метастазов меланомы кожи // Материалы междунар. конгр. по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, (Дубай, ОАЭ, 6– февраля 2009 г.). – 2009. – С. 116. 36 Балтабеков Н.Т., Абисатов Х.А., Кайдаров Б.К. Адъювантная высокодозная иммунотерапия интерфероном α при локальных формах меланомы кожи // Материалы междунар. конгр. по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, (Дубай, ОАЭ, 6–9 февраля, 2009 г.). – 2009. – С. 115. 32 Балтабеков Нурлан Турсунович Тері меланомасын анықтау мен емдеу тәсілдерін жетілдіру жолдары 14.00.14 – онкология мамандығы бойынша медицина ғылымының докторы дәрежесін алу үшін ұсынылған диссертация ТҮЙІН Зерттеудің өзектілігі. Соңғы 20 жылда бүкіл дүние жүзінде тері меланомасымен аурушылық көрсеткіштері тұрақты өсуде. Қазіргі кезде оны бастапқы даму кезеңінде анықтау және оған шипалы емдеу тәсілдерін қолдану толық дәрежеде жетістірілмеген. Өкінішке орай, жалпы емдеу шебіндегі дәрігерлердің тері меланомасын дәл анықтау көрсеткіші 37–49%-дан аспайды, ал науқастары алғашқы рет анықталған адамдардың 45,6%-да клиникалық тәсілдермен анықталмаған ісіктік алаңның айналасындағы тері асты қабатында, аймақтың лимфа бездерінде, ішкі ағзаларда метастаздар болады. Оларды жүйелі түрде анықтау үшін жаңа тәсілдерді жасақтауды талап етеді. Тері меланомасын емдеудегі негізгі тәсіл – хирургиялық, бірақ оның шипалығы ісіктің ерте даму кезінде анықталуында. Тері меланомасының кеш анықталуына байланысты, тек хирургиялық тәсілдің шипалылық қасиеті төмен. Осыған байланысты операциядан кейін сәулелік, химиотерапиялық, иммунологиялық ем тәсілдері қолданылуда. Бірақ аталмыш ем тәсілдерінің тері меланомасының даму сатысына байланысты, салыстырмалы түрде жүргізілген сараптамалы ғылыми-зерттеу жұмыстары әлде де жеткіліксіз. Әсіресе, ісікке қарсы қолданылатын иммунологиялық дәрілердің тиімді мөлшерлері жөнінде әртүрлі көзқарастар қалыптасып, толық шешімін таппаған. Зерттеу мақсаты. Тері меланомасын анықтау және емдеу нәтижелерін жақсарту. Бұл жұмыс 1997 жылдан 2009 жылдар аралығында Алматының қалалық онкология диспансерінде, Қазақ онкология, радиология және балалар хирургиясы мен аурулары ғылыми-зерттеу институттарында, О.Н. Малицкаяның косметикалық клиникасында, диагностикалық орталықта жүргізілді. Науқасын анықтауға қатынасқан адамдар саны 633, олардың 297 тері меланомасы, 336-да қатерсіз терідегі қалдар мен тері ақаулары. Оларға қалыпты қолданыстағы тексеру тәсілдеріне қосымша алғашқы рет 437 науқасқа жаңа «Скинскоп» аспабы арқылы дерматоскопия, 85 науқасқа газоразрядты визуальдық томография (ГРВ), 163 науқасқа иммунологиялық СД3, СД16, СД4 және СД4/СД8 индекстері қолданылды. Жалпы емдеу шебінде жұмыс жасайтын Алматы қаласының емханалық дәрігерлеріне меланоманың клиникалық белгілері мен замани жаңа анықтау тәсілдері жөнінде 37 дәріс оқылып, одан кейін оларды онкология 33 кафедрасының қызметкерлері аттестациялады. Нәтижесінде тері меланомасының кеш анықталу көрсеткіші 39,2±6,8%-дан 20,5±6,7%-ға төмендеді. «Скиноскоп» аспабы арқылы жасалған дерматоскопия арқылы 112 науқастың 75,0±4,1%-да ісіктік ошақтың маңайында көзге көрінбеген тері асты метастаздары, ал лупа арқылы тексерілген 196 науқастың тек қана 26,0±3,4%-да аталмыш аймақта метастаздар анықталды (р<0,001). Газоразрядты визуалдық томографияны (ГРВ) қолдану арқылы 88,9±11,2%-да әртүрлі ағзаларда метастаз барлығы анықталып, ол гистологиялық тәсілмен дәріптелінді. Әрбір 2 ай сайын жүргізілген иммунологиялық тексеру арқылы меланоманың 98,2±2,3%-да рецидив пайда болып, 3–6 ай бұрын болжауға болатындығы анықталды. Тері меланомасымен ауырған науқастарда ісіктің даму сатысына және жүргізілген ем тәсілдеріне байланысты әртүрлі деңгейде иммунологиялық көрсеткіштер байқалды. Иммунологиялық зерттеу 163 науқасқа қолданылып, олардың 122-де меланома, 41-де қалдар мен әртүрлі тері ақаулары болды. Жалпы емделген науқастар емдеу тәсілдеріне байланысты 6 топқа бөлінді: І топ (49 науқас) – сәулелік ем, ІІ топ (38 науқас) – операция + иммунология (3 млнМЕ), ІІІ топ (64) – хирургиялық ем, ІV топ (37) – операция + иммунотерапия (9млнМЕ/м 2), V топ (47) – операция (химиоиммунотерапия), VІ топ (43) – операция + полихимиотерапия. Салыстырмалы түрде жүргізілген әртүрлі емдердің нәтижелерін сараптағанда, тері меланомасының Т 1-4N0M0 даму сатысында 5 жылдан артық өмір сүру мерзімі ІІ-топтағы ауруларда, ал Т3-4N1M0 – ІV топтағы ауруларда анықталды, бірақ бұл топтағы науқастарда асқыну үрдістері жиі байқалуына байланысты, 29,6±8,7% науқас жоспарланған иммунопрепараттарды ала алмады. 34 SUMMARY Nurlan T. Baltabekov Improvement methods of diagnostics and treatment of skin melanoma Doctoral thesis for a degree of doctor of medicine on specialty 14.00.14 – Oncology This thesis is devoted to the following topical questions of diagnostics and treatment of skin melanoma: increase of the early skin melanoma diagnostics by the first contact doctors, timely detection of intradermal and distant metastasis, selection of treatment methods in case of local and local-regional skin melanoma. Originality of the Research: It was noted a stable growth of the population with skin melanoma for the last twenty years. This tumor is considered as the most frequent reason of the death of all parasitism. The forecast and the treatment efference depend on timely diagnostics. For example, in case of early stages of T1 No Mo, the fiveyear survival after surgical treatment constitutes 90–95%; and in case of common form, tumor of 4 mm and more (II B), or in case of metastasis in regional lymph nodes, 50–80% patients die during two-three years upon diagnosis (V. V. Anissimov, 2000). Unfortunately, accuracy in the skin melanoma diagnostics made by the first contact doctors does not exceed 37–49%. At that, 45, 6% patients with initial form of the disease before commencing the treatment have regional and distant metastasis not detected clinically. The standard treatment method of skin melanoma is the surgical treatment supplemented by X-ray therapy, chemotherapy and immunotherapy. According to the European Society of Medical Oncology (ESMO), it has not been decided yet which type of adjuvant postoperational or prophylaxis therapy shall be preferred relating to patients with local and local-regional skin melanoma. Thus, unsatisfactory results of the diagnostics and the treatment of skin melanoma motivated this research. Objective of the Research is enhancing efficiency of the skin melanoma diagnostics and treatment. To achieve the objective stated the following goals were specified: improving early skin melanoma diagnostics in a general treatment network; defining possibility of detection of latent metastasis by means of dermatoscopy and gas-discharge visualization; detecting efficiency level of the different adjuvant treatment in case of local and local-regional skin melanoma. Materials for the diagnostic study have included information about 633 patients suspected skin melanoma and examined for the period of 1997–2009 in Almaty. It was demonstrated that increase in oncosuspicion among the first contact doctors by attestation allows the twofold increasing efficiency of the early detection in Almaty. It was defined that use of the new type of dermatoscopy by means of skinscope 35 allows detecting intradermal metastasis in 75, 0 ± 4, 1% cases. It was detected that use of the gas-discharge visualization (GDV) previously applied to define health status of cosmonauts in the orbital stations allows detecting distant metastasis. It was demonstrated that the cell-bound immunity level is an important prognostic factor in case of local skin melanoma. Materials for detection of the treatment efference of skin melanoma have included information about 278 patients with skin melanoma having been treated for the period of 1997–2004 in Almaty. Depending on adjuvant treatment method the patients were divided into six groups. The treatment has included the following: X-ray therapy, immunotherapy with small doses of interferon α, polychemotherapy, immunochemotherapy, immunotherapy with high doses of interferon α, and surgical treatment. It was detected that the most effective method of the adjuvant treatment of local forms is the immunotherapy with small doses of interferon α, allowing increasing five-year survival in comparison with the surgical treatment from 38,0 ± 6,0% to 89,4 ± 2,4% (p<0,01). 36