РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
реклама
В.Б. Матвеев, д.м.н., профессор, Волкова М.И., к.м.н., н.с., отделение урологическое РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) неуклонно увеличивается, особенно у мужчин пожилого возраста. В Европе и США в конце 80-х гг. отмечался резкий рост заболеваемости раком простаты в связи с внедрением в повседневную практику диагностики опухолевого маркера – простато-специфического антигена (ПСА). Пик заболеваемости пришелся на начало 90-х гг., после чего отмечается некоторое ее снижение, однако, несмотря на это, рак простаты вышел на 1-е место по заболеваемости у мужчин, обогнав рак легкого и желудка. В США и Европе смертность от рака предстательной железы среди онкологических заболеваний занимает 2-е место после рака легкого. Доля рака предстательной железы в структуре заболеваемости мужского населения России неуклонно растет. В 1989 г. она составила 2,8%, в 1999 — 5%. За 1989-2003 гг. число впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 5,5 тыс. до 13,9 тыс. Стандартизованный показатель заболеваемости в России в 2003 г. составил 16,5 (на 100 тыс. мужского населения). Отмечаются существенные различия частоты заболеваемости в различных географических регионах и разных этнических группах. Самая высокая заболеваемость наблюдается в США, самая низкая — в странах Азии и Африки. Интересно, что заболеваемость китайцев и японцев, проживающих в США, значительно выше, чем в Китае и Японии. Несмотря на значительные различия в частоте встречаемости клинических форм рака предстательной железы в разных странах, частота выявления латентно протекающего заболевания практически одинакова во всех регионах, о чем свидетельствуют результаты вскрытий. Данный факт говорит о роли факторов окружающей среды, факторов питания и социальных факторов в патогенезе заболевания. ФАКТОРЫ РИСКА Возраст является наиболее важным эпидемиологическим фактором. Доказательством тому служит тот факт, что у 70% мужчин старше 80 лет имеются различные формы рака предстательной железы. Расовая принадлежность. В 1990 г. Carter et al. сообщили, что рак предстательной железы встречается с одинаковой частотой в Японии и США. Различие заключается в том, что в Японии преобладает латентный рак, редко переходящий в клинически значимую форму. Данный феномен может быть обусловлен наличием ряда факторов, либо тормозящих опухолевую прогрессию, либо способствующих ей. Питание. Значение питания в этиологии рака простаты обсуждается много лет. В ряде исследований было установлено, что риск развития заболевания повышается при употреблении большого количества животных жиров. Витамин D. Географические различия в интенсивности солнечной активности и заболеваемости раком простаты практически идентичны и находятся в обратно пропорциональной зависимости. Возможным объяснением этой связи является индукция образования витамина D3. Генетические факторы. Риск заболеть раком предстательной железы в 2-3 раза выше у мужчин, у ближайших родственников которых рак предстательной железы был выявлен в относительно молодом возрасте. Вероятность развития заболевания еще больше увеличивается при наличии более одного родственника, больного раком предстательной железы. Установлено, что риск появления рака предстательной железы увеличивается в 8 раз у мужчин, кровные родственники которых болели раком простаты. Согласно оценкам специалистов, примерно 9% случаев рака предстательной железы обусловлено генетическими причинами. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ Подавляющее большинство опухолей предстательной железы (более 99%) являются эпителиальными. В 98% случаев они представлены аденокарциномой. Оставшиеся 2% приходятся на плоскоклеточный и переходно-клеточный рак. Среди мезенхимальных опухолей преобладают рабдомиосаркома и лейомиосаркома, среди вторичных опухолей наиболее часто встречается лимфома. Система градации Глисона Градации рака предстательной железы наибольшую популярность получила система Глисона. Она основана на оценке железистой конфигурации опухоли и количественном соотношении разных железистых вариантов. В зависимости от типа желез присваивается степень градации от 1 до 5. Сумма баллов по шкале Глисона складывается из доминирующего и следующего, преобладающего по частоте типа желез, например, 3+5=8. Полученное число баллов служит важным прогностическим критерием, позволяющим предположить степень распространенности опухолевого процесса, наличие метастазов и составить прогноз заболевания. Международная классификация РПЖ по системе ТNМ [19] Опухоль Т1 случайно выявленная (не пальпируемая и не выявляемая при УЗИ) Т1а случайно выявленная опухоль (при трансуретральной резекции предстательной железы), занимающая менее 5% резецированной ткани Т1b случайно выявленная опухоль (при трансуретральной резекции предстательной железы), занимающая более 5% резецированной ткани T1c не пальпируемый рак предстательной железы, выявленный при биопсии под контролем трансректального УЗИ; показания к биопсии — повышенные уровни ПСА Т2 опухоль ограничена предстательной железой Т2a опухоль занимает не более половины одной доли T2b опухоль занимает более половины одной доли Т2c опухоль локализуется в обеих долях Т3 опухоль прорастает за пределы капсулы предстательной железы Т3a экстракапсулярное распространение опухоли Т3b экстракапсулярное распространение с инвазией семенных пузырьков Т4 опухоль фиксирована или прорастает в соседние органы N — Регионарные лимфоузлы NX метастазы в регионарные лимфоузлы не могут быть оценены N0 нет метастазов в регионарные лимфоузлы N1 метастазы в регионарные лимфоузлы Рис. 1. Схематическое изображение стадий Т1а-1b М – Отдаленные метастазы МХ отдаленные метастазы не могут быть оценены М0 отдаленных метастазов нет М1 отдаленные метастазы М1а метастазы в лимфоузлы, не относящиеся к регионарным М1b метастазы в кости М1c метастазы в другие органы (прямая кишка, семенные пузырьки) Рис. 2. Схематическое изображение стадий (Т1-Т4) рака предстательной железы МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ Рак предстательной железы распространяется путем местной инвазии, лимфогенного и гематогенного метастазирования. Местная инвазия нередко предшествует появлению метастазов. Опухоль наиболее часто прорастает капсулу предстательной железы с вовлечением основания мочевого пузыря, семенных пузырьков. Фасция Деновилье служит барьером между простатой и прямой кишкой, поэтому инвазия в прямую кишку встречается значительно реже. Лимфогенные метастазы наиболее часто поражают обтураторные лимфатические узлы. Следующими по частоте локализации метастазов являются внутренние подвздошные, пресакральные и наружные подвздошные лимфоузлы. Гематогенные метастазы наиболее часто поражают кости. Костные метастазы обнаруживают у 80% больных, погибающих от рака простаты. В большинстве случаев они носят остеобластический характер, хотя встречаются литические и смешанные поражения. Самыми частыми локализациями костных поражений являются позвоночник, бедреные кости и кости таза. Также встречаются метастазы в легкие, печень, головной мозг. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА РПЖ В начальных стадиях рак предстательной железы клинически не проявляется, и его обычно выявляют случайно при морфологическом изучении материала, полученного после трансуретральной резекции или биопсии простаты у пациентов с повышенными показателями простато-специфического антигена (ПСА). Развитие симптоматики связано с увеличением размеров органа и появлением регионарных и отдаленных метастазов. Увеличение объема предстательной железы приводит к развитию симптомов инфравезикальной обструкции (затрудненное мочеиспускание, вялая струя, появление остаточной мочи), ирритативных симптомов (учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию), нарушению уродинамики верхних мочевых путей. Нарушение оттока мочи из почек, в свою очередь, приводит к гидронефротической трансформации и развитию ХПН. Местно-распространенный рак предстательной железы может сдавливать и дистальный отдел прямой кишки прорастать в него. В подобных случаях заболевание проявляется запорами, тенезмами, кровотечениями, выделением слизи из прямой кишки. В России до 60% больных раком предстательной железы обращаются к врачу при 3-4 стадиях заболевания при наличии метастазов. Основным симптомом, заставляющим больного обращаться к врачу, являются боли, которые появляются при метастазах в кости. У некоторых больных клинические проявления заболевания определяются метастазами в лимфатические узлы. Поражение подвздошных и паховых лимфатических узлов приводит к лимфостазу и развитию отеков нижних конечностей, болям в паховых областях. По мере прогрессирования опухолевого процесса состояние больного ухудшается, развивается кахексия, анемия, кровотечения из мочевого пузыря. ДИАГНОСТИКА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Основой диагностики ранних форм рака предстательной железы является ректальное пальцевое исследование простаты и определение уровня сывороточного ПСА. Если хотя бы одно или оба исследования указывают на возможность наличия рака предстательной железы, выполняется трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) с биопсией простаты. Пальцевое исследование прямой кишки Пальцевое исследование прямой кишки — самый простой, дешевый и безопасный метод диагностики рака предстательной железы. Характерными признаками данного заболевания являются увеличение размеров, изменение консистенции, наличие плотных узлов, асимметрии, нарушение подвижности. Точность диагностики рака простаты при ректальном пальцевом исследовании составляет 30-50%. Об ограниченности метода при выявлении ранних форм заболевания говорит тот факт, что в 85% случаев локального рака простаты при ПСА в диапазоне 3-4 нг/мл опухоль не пальпируются, а две трети новообразований не пальпируются и не визуализируются при ТРУЗИ. Простато-специфический антиген (ПСА) ПСА представляет собой гликопротеин, выделенный в 1979 г. Wang et al. из ткани предстательной железы человека. В 1980 г. Papsidero et al. создали серологический тест для определения сывороточного ПСА. Период полураспада ПСА составляет 2,2-3,2 сут. Инвазивные манипуляции на предстательной железе, такие, как биопсия и трансуретральная резекция, приводят к увеличению сывороточного ПСА в среднем на 5,97,9 нг/мл, для нормализации уровня которого требуется 15-17 дней. Другой причиной повышения сывороточного ПСА являются острые и хронические простатиты. В ряде работ было показано незначительное влияние на уровень ПСА смотровой цистоскопии, трансректального ультразвукового исследования и пальцевого исследования предстательной железы. Напротив, биопсия простаты, трансуретральная резекция и воспалительные процессы требуют как минимум 4-6 нед для возврата ПСА к исходному уровню. Вопрос о влиянии эякуляции на уровень ПСА остается спорным. Применение определения ПСА значительно изменило структуру заболеваемости в сторону ранней диагностики и выявления локальных форм рака предстательной железы. Тем не менее чувствительность метода недостаточна для определения латентного, фокального рака простаты, при котором в 20-40% случаев отмечается нормальная концентрацией ПСА в сыворотке крови. В то же время, этот показатель при Т3-4 стадиях заболевания бывает положительным почти в 100% случаев. На сегодняшний день доказано, что рак предстательной железы может быть при любых показателях ПСА, а уровень маркера только говорит о риске наличия заболевания. Для повышения специфичности ПСА и решения вопроса о необходимости биопсии предстательной железы у данных пациентов были предложены такие показатели, как плотность ПСА, скорость прироста ПСА, возрастные нормы, соотношение различных сывороточных фракций ПСА. Плотность ПСА Плотность ПСА представляет собой отношение концентрации ПСА к объему предстательной железы, определяемому с помощью ТРУЗИ. Некоторые авторы полагают, что при нормальных данных пальцевого исследования и плотности ПСА<0,15 нг/мл больного можно оставить под наблюдением. Однако ряд других исследований говорит о ненадежности данного показателя, особенно при учете возрастных колебаний ПСА. Скорость прироста ПСА Ежегодный прирост ПСА более, чем на 0,75 нг/мл, говорит о возможном наличии рака предстательной железы даже у пациентов с показателями ПСА, находящимися в пределах возрастной нормы. Возрастные нормы показателей ПСА Наличие рака предстательной железы имеет различное клиническое значение для разных возрастных групп. С увеличением возраста теоретическое влияние рака предстательной железы на сокращение продолжительности жизни уменьшается. Для увеличения чувствительности ПСА у молодых мужчин с большей ожидаемой продолжительностью жизни (т.е. тех, кто может выиграть от радикальных методов лечения) и повышения специфичности у более пожилых пациентов (т.е. тех, кому радикальное лечение показано в меньшей степени) были предложены нормативные показатели ПСА в зависимости от возраста: 40-49 лет — 0-2,5 нг/мл, 50-59 лет — 0-3,5 нг/мл, 60-69 лет — 0-4,5 нг/мл, 7079 лет — 0-6,5 нг/мл. Применение данных показателей делает ПСА клинически более значимым для выявления ранних форм рака предстательной железы (табл. 1). Таблица 1 Диагностический алгоритм для выявления рака предстательной железы при использовании ПСА, пальцевого ректального исследования (ПРИ) и ТРУЗИ с биопсией ПСА < возрастной N ПРИ норма Действия ежегодное обследование > возрастной N норма ТРУЗИ, биопсия любые значения подозрение на рак ТРУЗИ, биопсия Процент свободного ПСА ПСА находится в сыворотке крови в различных молекулярных формах. ПСА, попадающий в циркуляцию из ДГП, представлен преимущественно свободной фракцией, в то время, как ПСА, проникающий в циркуляцию из опухолевых клеток, находится в комплексе с альфа-1–антихимотрипсином. Это различие может быть использовано для определения отношения свободный ПСА/общий ПСА, которое меньше у больных раком предстательной железы (<0,15), по сравнению с ДГП (>0,15). При ПСА, находящемся в диапазоне 2-10 нг/мл, использование данного соотношения значительно увеличивает специфичность метода при крайне незначительном уменьшении чувствительности и помогает избежать ненужной биопсии (табл. 2). Таблица 2 Диагностический алгоритм для выявления рака предстательной железы при использовании отношения свободный/общий ПСА, пальцевого ректального исследования (ПРИ) и ТРУЗИ с биопсией ПСА ПРИ Действия любые значения Подозрение ТРУЗИ, биопсия 0-2 нг/мл Норма ежегодное обследование > 10 нг/мл Норма 2-10 нг/мл норма ТРУЗИ, биопсия свободный/общий <0,15 — ТРУЗИ, биопсия >0,15 — ежегодное обследование СТАДИРОВАНИЕ Пальцевое ректальное исследование простаты традиционно является методом стадирования рака предстательной железы. Несмотря на субъективизм, данные пальпации простаты учитываются в большинстве классификаций. ПСА безусловно имеет большое значение не только для диагностики, но и оценки степени распространенности рака предстательной железы, коррелируя со стадией заболевания. Несмотря на определенную вариабельность предоперационных уровней ПСA у больных с клиническими стадиями Т1 и Т2, показано, что при ПСА >10 нг/мл пенетрация капсулы отмечается у 46%, инвазия в семенные пузырьки — у 13% и метастазы в тазовые лимфоузлы — у 11% больных. Уровень ПСA более 50 нг/мл указывает на экстракапсулярную инвазию в 80% случаев и на поражение регионарных лимфатических узлов — у 66% больных. Концентрация ПСA более 100 нг/мл ассоциирована с наличием регионарных или отдаленных метастазов в 100% наблюдений. Радионуклеидное сканирование скелета. До недавнего времени данный метод являлся обязательным при стадировании рака предстательной железы. Сцинтиграфия скелета является высокочувствительным методом в диагностике костных метастазов, значительно превосходящим рентгенографию. Из-за высокой чувствительности часто отмечаются ложно-положительные результаты у пациентов с переломами костей и артропатиями. Рентгенография костей используется для подтверждения наличия метастазов при неоднозначных данных радионуклеидного сканирования. Метод определяет характерные изменения костей таза и поясничного отдела позвоночника, которые носят чаще остеобластический, реже — остеолитический или смешанный характер. Рентгенография легких выявляет метастазы у 6% больных раком простаты на момент установления диагноза и должна выполняться во всех случаях. ТРУЗИ. Современные трансректальные ультразвуковые датчики обеспечивают очень высокое качество изображения и позволяют детально визуализировать структуру простаты, окружающих её органов и тканей, а также прицельно взять биопсию из измененного участка железы. Наиболее характерными признаками рака простаты, локализующегося в периферической зоне, является наличие одного или нескольких узлов пониженной эхогенности. Чувствительность метода в оценке стадии составляет 66%, специфичность — 46%. Магнитно-резонансная томография (МРТ). Получаемая при МРТ информация соответствует таковой при ТРУЗИ. На томограммах также видны структура предстательной железы, опухолевые узлы, их величина, степень прорастания капсулы, инфильтрация мочевого пузыря, семенных пузырьков, окружающей клетчатки. Учитывая высокую стоимость, МРТ не имеет преимуществ перед ТРУЗИ. Чувствительность метода в оценке стадии рака предстательной железы составляет 77%, специфичность 57%. Скрининг рака предстательной железы. Мнения о целесообразности проведения массовых обследований мужчин для выявления рака предстательной железы противоречивы. Одной из проблем скрининга является гипердиагностика, т.е. выявление латентных форм рака, которые у большинства больных не перейдут в клинически значимую форму. Около 40% мужчин в возрасте 60-70 лет имеют микроскопические фокусы хорошо дифференцированной аденокарциномы. Данные опухоли объемом менее 0,2-0,5 мл принято считать клинически незначимыми. Поэтому целью скрининга рака простаты является не только выявление ранних стадий заболевания, но диагностика форм, потенциально угрожающих жизни больного. К сожалению, единственным достоверным прогностическим фактором риска прогрессии, кроме степени анаплазии опухоли, является объем опухолевого узла, правильная оценка которого не всегда возможна. Принимая во внимание факт, что клинические не значимые формы рака простаты выявляются в большинстве случаев (75-100%) у мужчин с ПСА в диапозоне 0-1,9 нг/мл и, в меньшей степени, при ПСА 2-2,9 нг/мл, усилия урологов должны быть направлены на скрининг пациентов с ПСА 3 нг/мл. Сторонники и критики скрининга признают, что с помощью ПСА можно обнаружить ранние формы рака, но убедительных доказательств влияния маркера на снижение смертности и увеличение выживаемости до сих пор не существует. Тем не менее известно, что вероятность прогрессии заболевания и, соответственно, сокращение продолжительности жизни значительно выше у молодых мужчин. Поэтому диагностический алгоритм должен отличаться в зависимости от возраста пациентов, ожидаемой продолжительности жизни и наличия симптоматики. ЛЕЧЕНИЕ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Лечение стадий Т1а-1b Стадии Т1а и T1b, как правило, представляют собой высокодифференцированные не пальпируемые опухоли небольшого объема (0,2-0,5 мл), выявляемые при морфологическом исследовании резецированной (при ТУР) ткани предстательной железы. При обнаружении хорошо дифференцированного рака менее, чем в 5% резецированной ткани и нормальном ПСА, больного можно оставить под наблюдением. Последнее подразумевает регулярное определение ПСА, выполнение ректального исследования и биопсии при подозрении на прогрессию заболевания. Подавляющее большинство данных опухолей представляют собой латентные раки, которые никогда не перейдут в клиническую форму. При выявлении умеренно дифференцированной или низкодифференцированной аденокарциномы больным показано лечение, аналогичное стадии Т1с-2с. Лечение стадий Т1с-2с Для стадий Т1с и Т2с существуют 3 различных лечебных подхода: радикальная простатэктомия, различные варианты лучевого воздействия (дистанционная лучевая терапия, брахитерапия и их комбинация) и наблюдение до момента появления клинических симптомов. Последний вариант применим к более пожилым больным с высокодифференцированными опухолями, ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет и наличием интеркуррентных заболеваний. Большинство кандидатов для радикальной простатэктомии значительно моложе пациентов, которым планируются лучевые методы лечения, и не имеет сопутствующей патологии. Считается, что радикальное хирургическое лечение не показано больным старше 70 лет или с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет. Учитывая, что каждый подход имеет свои достоинства и недостатки, осложнения и побочные эффекты, больные локализованным раком предстательной железы должны быть хорошо информированы и самостоятельно участвовать в выборе метода лечения. Лечение метастатического рака предстательной железы Основным методом лечения больных раком предстательной железы с метастазами в лимфатические узлы и отдаленными метастазами является гормонотерапия. Большинство методов эндокринотерапии рака предстательной железы направлено на снижение уровня сывороточного тестостерона путем подавления его синтеза в яичках и коре надпочечников. Наиболее дешевым и быстрым методом достижения кастрационных уровней тестостерона является билатеральная орхидэктомия. Учитывая отрицательный психологический эффект хирургической кастрации, широкое распространение получили методы медикаментозной кастрации аналогами лютеинизирующего гонадотропин- рилизинг гормона (ЛГРГ). Через 3 нед после начала лечения наступает снижение сывороточного тестостерона до посткастрационных значений. Ежемесячное подкожное (Золадекс 3,6 мг) или внутримышечное (Диферелин 3,75 мг) введение длительно действующих депо-форм аналогов ЛГРГ гарантирует стойкую "химическую" кастрацию. Для достижения наиболее быстрого лечебного эффекта, а также предотвращения феномена «вспышки» после первоначального введения аналогов ЛГРГ, последние часто комбинируют с нестероидными (Касодекс, Флутамид) или стероидными (Андрокур) антиандрогенами. Механизм действия нестероидных антиандрогенов заключается в конкурентной блокаде рецепторов к андрогенам на клеточном уровне. Стероидные антиандрогены, кроме того, обладают прогестивным эффектом, тормозящим выработку тестостерона по принципу отрицательной обратной связи. Сочетание хирургической или медикаментозной кастрации с нестероидными или стероидными антиандрогенами носит название максимальной или полной андрогенной блокады (МАБ), т.к. при этом не только блокируется эндокринная функция яичек, но и нивелируется действие андрогенов, продуцируемых надпочечниками. В настоящее время МАБ рекомендуется пациентам с угрозой компрессии спинного мозга, выраженным болевым синдромом, когда требуется достижение максимально быстрого эффекта, а также для предотвращения феномена «вспышки». В остальных случаях достаточным считается достижение кастрационных уровней тестостерона, т.к. преимущества МАБ остаются спорными. Ряд исследований показал эффективность монотерапии антиандрогеном Касодекс в дозе 150 мг/сут при лечении пациентов, желающих как можно дольше избежать негативных побочных явлений кастрации. Независимо от комбинации и последовательности применения препаратов, используемых для гормональной терапии, все пациенты на определенном этапе перестают отвечать на проводимое лечение. Гормоно-рефрактерное состояние подтверждается стойким повышением сывороточного ПСА при кастрационных уровнях тестостерона и развивается в среднем через 24 мес после начала терапии. Медиана выживаемости больных гормоно-рефрактерным раком составляет 6-12 мес. Стандартом лечения больных гормонорефрактерным раком предстательной железы является на сегодняшний день является химиотерапия с использованием таксанов. В качестве химиотерапии 2-й линии изучается целый ряд цитотоксических агентов и их комбинаций с блокаторами различных факторов роста. При неэффективности химиотерапии основной целью лечения является улучшение качества жизни. У пациентов с симптоматическими костными метастазами применение наружной лучевой терапии в дозе 20-40 Гр обеспечивает хороший анальгезирующий эффект в 80% случаев, вплоть до полного исчезновения болей. Другим симптоматическим методом лечения костных метастазов является применение радиактивного стронция-89 (89Sr). При парентеральном введении стронций захватывается костной тканью аналогично кальцию. Полный симптоматический эффект отмечают 20% больных. Применение бисфосфонатов (Зомета) при костных метастазах рака простаты позволяет значительно уменьшить болевой синдром и существенно увеличить время до появления осложнений костных метастазов. Литература 1. 2. 3. Landis S.H., Murray T., Bolden S. et al. Cancer statistics. CA Cancer J.Clin. – 1999. – v. 49. – N. 8. – p. 8-31 Sark W.A., Haas G.P., Cassin B.F., et al. The frequency of carcinoma and intraepithelial neoplasia of the prostate in young male patients. J.Urol. – 1993.V.150.-pp.379-85. Stamey T.A., Freiha F.S., McNeal J.E. et al. Localised prostate cancer. Relation of tumor volume to clinical significance for treatment of prostate cancer. Cancer.-1993.V.71.-pp.933. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. Hugosson J., Aus G., Norlen L. Surveillance is not a viable option in treatment of localized prostate cancer. Urol.Clin.N.Am.-1996.-v.23-pp.557-73. Zaridse D.G., Boyle, P. Cancer of the prostate: epidemiology, dietiology. Brit.J.Urol.-1987.-v.59.-pp.493-502. Parkin, D. M., Muir, C. S., Whelan ,S. L., Gao, Y. T., Ferlay ,J.,(eds), Powel J. Cancer Incidence in Five Continents, vol.VI, IARC Scientific Publication, N20, Lyon (1992). Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. — М., 2003. Pienta K.J., Esper P.S.: Risk factors for prostate cancer. Ann.Intern.Med.- 1993.V.118.-pp.793. Carter H.B., Piantadosi S., Isaacs J.T. Clinical evidence for and implications of the multistep development of prostate cancer. J.Urol. – 1990.- v.143.- pp.742-6. Boyle P., Zaridze,D.G. Risk factors for prostate and testicular cancer. Eur.J.Cancer1993.-v.29A.-pp.1048-1055. Whittemore A.S., Kolonel L.N., Wu A.H., et al. Prostate cancer in relation to diet, physical activity, and body size in blacks, whites, and Asians in the United States and Canada J.Natl.Cancer Inst.-1995.-v.87.-pp.652. Carter B.S., Bova G.S., Beaty T.H., et al. Hereditary prostate cancer: epidemiologic and clinical features. J.Urol.- 1993.-v.150.-pp.797. Murphy W.M., Gaeta J.F. Diseases of the prostate gland and seminal vesicles. In Murphy W.M., Bernstein J., McC Chesney T, et al (eds): Urological Pathology, p.147. Philadelphia, WB Saunders Co, 1989. Gleason D.F. Classification of prostatic carcinoma. Cancer Chemother. Rep. – 1966.-v.50.-pp.125. Epstein J.I., Partin A.W., Sauvageot J., Walsh P.C. Prediction of progression following radical prostatectomy. Am. J. Surg. Pathol.-1996.-v.20.-pp.286-92. AJCC Cancer Staging Handbook. Sixth Edition TNM Classification of Malignant Tumors, Springer, New-York, Berlin, Heidelberg, 2002. Clinton K. Mortality rates by stage-at-diagnosis. Semin.Surg.Onco;.-1994.-v.10.pp.7. Lodding P., Aus G., Bergdahl S. et al. Characteristic of screening detected prostate cancer in men 50 to 66 years old with 3 to 4 ng/mL prostate specific antigen. J.Urol.-1998.-v.159.-pp.899. Wang M., Valenzuela L., Murphy G., et al. Purification of a human prostate specific antigen. Invest.Urol.-1979.-v.17(2).-pp159-163. Papsidero L., Wang M, Valenzuela L., et al. A prostate antigen in sera of prostatic cancer patients. Cancer Res.-1980.-v.40(7).-pp.2428-2432. Stamey T., Yong N., Hay A. R., et al. Prostate specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. New Engl.J.Med.-1987.-v. 317.- pp. 909-916. Oesterling J., Rice D., Glenski W., Bergstralh E. Effect of cystoscopy, prostate biopsy, and transurethral resection of prostate on serum prostate-specific antigen concentration. Urology.-1993.-v.42(3).-pp.276-282. Neal D.Jr., Clejan S., Sarma D., et al. Prostate specific antigen and prostatitis: effect of prostatitis on serum PSA in the human and nonhuman primate. Prostate – 1992.v.20.-pp.105-111. Yuan J., Coplen D., Petros J., et al. Effects of rectal examination, prostatic massage, ultrasonography and needle biopsy on serum prostate specific antigen levels. J.Urol.-1992.-v.147.-pp810-814. Glenski W., Klee G., Bergstralh E., Oesterling J. Prostate specific antigen: Establishment of the reference range for the clinically normal prostate gland and the 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. effect of digital rectal examination, ejaculation, and time on serum concentrations. Prostate.-1992.-v.21(2).-pp.99-110. Armitage T.Y., Cooper E. H., Hewling D. W., et al. The value of the measurement of serum prostate specific antigen in patients with benign prostatic hyperplasia and untreated prostate cancer. Br.J. Urol.- 1988.- v.62(6).- pp. 584-589. Seaman E., Whang M., Olsson C., et al. PSA density (PSAD): role in patient evaluation and management. Urol.Clin.North Am.-1993.-v.20(4)-pp.653-663. Osterling J E., Cooner W., Jacobsen S., et al. Influence of patient age on serum PSA concentration: an important clinical observation. Urol.Clin.NorthvAm.-1993.v.20(4).-pp.671-680. Carter H., Pearson J. PSA velocity for the diagnosis of early prostate cancer: a new concept. Urol.Clin.North Am.-1993.-v.20.-pp.665-670. Catalona W.J., Ramos C.G., Carvahal G.F., Yan Y. Lowering PSDA cutoffs to enhance detection of curable prostate cancer. Urology.-2000.-v.55.-791. Partin A.W., Kattan M.W., Subong E.N.P. et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. J.AM.Med.Assos.-1997.-v.277.-pp.1445-51. Rifkin M.D., Zerhouni E.A., Gatsonis C.A., et al. Comparison of magnetic resonance imaging and ultrasonography in staging early prostate cancer. Results of a multiinstitutional cooperative trial. N.Engl.J.Med.- 1990.-v.323.-pp.621. Moinpour C.M., Savage M.L., Troxel A. et al. Quality of life in advanced prostate cancer: results of a randomized therapeutic trial. J.Natl.Cancer Inst.-1998.-v.90.pp.1537. Iversen P., Tyrrell C.J., Kaisary A.V., et al. Casodex (Bicalutamide ) 150-mg monotherapy compared with castration in patients with previously untreated nonmetastatic prostate cancer: results from two multicenter randomized trials at a median follow-up of 4 years. Urology.-1998.-v.51.-pp.389-96. Poulter C.A., Cosmatos D., Rubin P., et al. A report of 8206: a phase III study of whether the addition of a single dose hemibody irradiation to standart fractionated local field irradiation is more effective than local field radiation alone in the treatment of symptomatic osseous metastasis. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.-1992.v.23.-pp.207-214. Porter A.T., Vaishampayan N. Strontium-89 in metastatic prostate cancer. Urol.Symp.-1994;44:6A.