Документ 144589

Реклама
На правах рукописи
КАРЯЕВА СВЕТЛАНА КОНСТАНТИНОВНА
ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА И
ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ ГРИППА У ДЕТЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ В
УСЛОВИЯХ КРУПНОГО ПРОМЫШЛЕННОГО ГОРОДА
14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология
14.01.08 – педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2011
Работа выполнена в ГОУ ВПО "Северо-Осетинская государственная медицинская
академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" и
в Научно-исследовательском институте эпидемиологии и микробиологии им.
Н.Ф. Гамалеи РАМН
Научные руководители:
доктор медицинских наук, доцент
Лазарев Владимир Валентинович
кандидат медицинских наук, доцент
Чеботарева Татьяна Александровна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Костинов Михаил Петрович
доктор медицинских наук, профессор
Коровина Нина Алексеевна
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего
профессионального
образования
"Московский
государственный
медикостоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию"
Защита диссертации состоится «17» февраля 2011 г. в 12 часов на заседании
диссертационного совета Д 001.035.01 при НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН по
адресу: 105064, Москва, Малый Казённый пер., д. 5а
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИВС им. И.И. Мечникова
РАМН
Автореферат разослан «15» января 2011 г.
Учёный секретарь
диссертационного совета
кандидат биологических наук
И.В. Яковлева
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность научного исследования
Острые респираторные инфекции (ОРИ), включая грипп, занимают основное
место в структуре инфекционной патологии детского возраста. Наличие большого
количества стертых и бессимптомных форм гриппа, короткий инкубационный
период, а также изменчивость возбудителя обусловливают эпидемический и
пандемический характер распространения инфекции [K.M. Neuzil et al., 2000; A.E.
Fiore et al., 2008, N. Lee et al., 2009]. Наиболее эффективным способом
профилактики гриппа, особенно среди лиц высокого риска инфицирования, в том
числе детей раннего возраста, является ежегодная вакцинация. При этом
функциональное состояние организма во многом определяет интенсивность и
характер иммунного ответа на вакцину. В последние годы возросло число детей,
имеющих хроническую соматическую и инфекционную патологию, проблемой
педиатрической практики является неуклонное увеличение числа часто болеющих
детей – ЧБД [Н.А. Коровина и соавт., 2009; Г.А. Самсыгина, 2009; А.Л. Заплатников
и соавт., 2010]. Нередко такие дети имеют отягощенное течение поствакцинального
периода,
а
недостаточная
напряженность
сформировавшегося
у
них
противогриппозного иммунитета не позволяет защитить их от возможного
заболевания [О.В. Шамшева, 2006; Л.С. Намазова и соавт., 2008; М.П. Костинов,
2009]. При изучении причин низкой эффективности вакцинации у части детей
установлены нарушения функций иммунной системы. В последние годы стали чаще
регистрироваться вторичные иммунодефициты, связанные с неблагоприятным
экологическим воздействием на организм человека [Л.В. Лусс, 2009]. Экологически
обусловленные иммунодефицитные состояния, прежде всего, формируются у детей,
проживающих в городах с высоким уровнем загрязнения окружающей среды
металлополютантами. Одним из них является г. Владикавказ (Республика Северная
Осетия-Алания) [Б.А. Ревич, 2007], где расположено одно из крупнейших
российских предприятий цветной металлургии – ОАО "Электроцинк".
Профилактика
гриппа
у
детей
с
экологически
обусловленными
иммунодефицитными состояниями может оказаться недостаточно эффективной, что
требует нового подхода к ее проведению. Перспективным направлением является
3
использование в схемах вакцинации иммуномодулирующих препаратов с целью
стимуляции формирования у детей с различными нарушениями состояния здоровья
полноценного поствакцинального иммунитета. Получены убедительные данные,
свидетельствующие об эффективности применения вакцин в сочетании с
полиоксидонием, ликопидом, ИРС-19, рибомунилом [С.М. Харит, 2007; В.Ф.
Учайкин,
2008;
Н.А.
Коровина,
2009].
Использование
препаратов
с
иммуностимулирующей активностью при вакцинации может изменять баланс
эндогенных цитокинов в организме и оказывать позитивное влияние на
формирование адаптивного иммунитета [Ж.И. Авдеева и соавт., 2010; С.А.
Кетлинский, 2010; А.С. Симбирцев, 2010]. В связи с этим, препараты, содержащие в
своем
составе
цитокины,
можно
рассматривать
как
потенциальные
иммуноадъюванты [Медуницин Н.В., 2009].
В настоящее время накоплен опыт применения у детей препарата виферон,
разработанного в НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН [В.В. Малиновская и соавт.,
1997-2010 гг.], содержащего в своем составе рекомбинантный интерферон альфа-2β
(ИФН) и мембраностабилизирующие компоненты. Иммуностимулирующий эффект
этого препарата доказан при различной патологии [Н.А. Коровина и соавт., 2007;
В.Н. Тимченко и соавт., 2007; Т.А. Чеботарева, 2008]. Однако вопрос о влиянии
виферона
на
процесс
вакцинации
против
гриппа
детей
с
измененной
иммунологической реактивностью к началу проведения данной работы не изучен.
Не освещены вопросы, связанные с характером нарушений иммунитета и
особенностями иммунного ответа при вакцинации у детей, проживающих в
условиях высокой техногенной нагрузки и у детей с измененным преморбидным
фоном, подверженных высокому риску инфицирования.
Цель исследования: изучение особенностей иммунного статуса у детей,
проживающих в условиях крупного промышленного города и оптимизация
вакцинопрофилактики гриппа на основе рациональной тактики применения
иммуномодулирующего препарата виферон дополнительно к вакцине.
4
Задачи исследования:
1.
Определить основные показатели иммунного, в том числе, интерферонового
статуса и провести анализ содержания макро- и микроэлементов в организме
здоровых детей в возрасте 2-6 лет, проживающих в г. Владикавказ.
2.
Разработать
региональные
диапазоны
референсных
нормативных
параметров иммунограммы для детей 2-6 лет.
3.
На основе разработанных референсных интервалов провести сравнительный
анализ иммунного статуса часто болеющих детей, а также детей с хроническими
очагами ЛОР-инфекции и аллергопатологией в зависимости от экологической
характеристики района проживания.
4.
Установить особенности клинического течения поствакцинального периода
у детей, иммунизированных вакциной против гриппа в сочетании с вифероном.
5.
Оценить состояние поствакцинального противогриппозного иммунитета у
детей в зависимости от способа вакцинации.
Научная новизна исследования:

Впервые проведено комплексное иммунологическое обследование детей,
проживающих в г. Владикавказ с изучением функциональных особенностей их
иммунной системы в условиях воздействия различных антропогенных факторов.
Показано, что высокий уровень техногенной нагрузки на селитебные территории
промышленного города сопряжен с высоким риском развития вторичных
иммунодефицитных состояний. У 50% обследованных клинически здоровых детей
выявлены нарушения в иммунном статусе, по сравнению с общепринятыми
нормами, преимущественно в клеточном звене иммунитета.

Установлены два типа реакций иммунной системы здоровых детей в ответ на
неблагоприятные
экологические
воздействия.
Первый
тип
сопровождался
незначительными отклонениями в иммунограмме или их отсутствием; второй заключался в достоверном снижении общего количества лимфоцитов, числа зрелых
Т-лимфоцитов (CD3+), а также их субпопуляций с маркерами CD4+ и CD8+,
повышении Т-клеток с активационными маркерами CD25+ и CD95+, а также
снижении индуцированной продукции γ-ИФН.
5

Впервые,
с
учетом
разработанной
региональной
нормы
проведены
сопоставления большого спектра иммунологических показателей и выявлены
различия в иммунном статусе у ЧБД, пациентов с хроническими очагами ЛОРинфекции и аллергопатологией. Установлено, что иммунный статус ЧБД
характеризуется
угнетением
показателей
клеточного
звена
иммунитета
с
одновременным повышением числа Т-клеток с маркерами активации (CD25+,
CD95+) и клеток с фенотипом CD16+. В иммунном статусе детей с хроническими
очагами ЛОР-патологии обнаружены более глубокие, чем у ЧБД отклонения в
системе фагоцитоза, Т-клеточном и гуморальном звеньях иммунитета. У детей с
аллергопатологией выявлены, главным образом, нарушения клеточного звена
иммунитета.

Впервые, в организме детей, проживающих в условиях техногенного
воздействия крупного промышленного города, проведен анализ содержания
широкого спектра макро- и микроэлементов. Установлены нарушения минерального
обмена: снижение в образцах волос концентрации йодидов, меди, кобальта, хрома и
марганца. Максимальные отклонения от нормативных показателей обнаружены в
концентрации йода. При этом накопления токсичных элементов выявлено не было.

Впервые,
у
детей,
показана
высокая
клинико-иммунологическая
эффективность комбинированного с вифероном способа иммунопрофилактики
гриппа и других острых респираторных инфекций в виде уменьшения частоты
возникновения интеркуррентных заболеваний в поствакцинальном периоде,
особенно у часто болеющих детей и детей с измененной иммунологической
реактивностью, снижения частоты и тяжести течения острых респираторных
инфекций в течение эпидемического сезона и более раннего формирования
специфического иммунного ответа.
Практическая значимость работы:

Для использования в клинической практике разработаны региональные
диапазоны нормативных параметров иммунограммы (референсные интервалы)
здоровых детей в возрасте 2-6 лет, проживающих в г. Владикавказ (акт внедрения
результатов научных исследований от 18.06.2010).
6

Обоснована необходимость использования препаратов йода в качестве
массовой йодной профилактики у детей – жителей Владикавказа.

Определены показания к комбинированной вакцинации против гриппа с
использованием препарата виферон. Препарат рекомендуется назначать детям,
проживающим
в экологически
неблагоприятных
районах,
особенно, часто
болеющим респираторными инфекциями.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.
У 50% клинически здоровых детей 2-6 лет, проживающих в г. Владикавказ,
зарегистрированы вторичные иммунодефициты, связанные с преимущественными
нарушениями в клеточном звене иммунитета, которые проявляются в снижении
количества CD3+, CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, увеличении числа Т-клеток с
активационными маркерами CD25+ и CD95+, а также уменьшении продукции
индуцированного γ-ИФН.
2.
Иммунный статус ЧБД и детей с аллергопатологией характеризуется
преимущественным нарушением показателей клеточного звена иммунитета, а у
детей с хроническими очагами ЛОР-патологии регистрируются комбинированные
нарушения, как в Т-клеточном, так и в гуморальном и фагоцитарном звеньях
иммунитета.
3.
Региональными
особенностями
микроэлементного
статуса
детей,
проживающих в г. Владикавказ, является снижение в их организме концентрации
йода, кобальта, хрома, меди и марганца.
4.
Разработан
новый
способ
профилактики
гриппа
и
других
острых
респираторных инфекций у детей, проживающих в условиях промышленного
города, заключающийся в применении препарата виферон в течение 5 дней до
введения гриппозной вакцины, позволяющий снизить частоту интеркуррентных
заболеваний в поствакцинальном периоде и ускорить формирование протективного
иммунитета к вирусу гриппа типа В.
Апробация работы и публикации
Основные научные положения диссертации доложены и обсуждены на VIII
и IX научных конференциях молодых ученых Северо-Осетинской государственной
7
медицинской академии "Молодые ученые – медицине", на заседаниях СевероОсетинского филиала Союза педиатров России (г. Владикавказ, 2009, 2010), на VI
съезде педиатров Республики Узбекистан (Ташкент, 2009), на III Всероссийской
научно-практической
конференции
"Инфекционные
аспекты
соматической
патологии у детей" (Москва, 2010).
По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 3 –
в изданиях, рекомендованных ВАК МО и науки РФ.
Внедрение результатов исследования
Разработанные региональные нормы иммунологических показателей детей 26 лет и способ комбинированной вакцинации внедрен в педиатрическую практику
лечебно-профилактических учреждений г. Владикавказ (акты внедрения от
20.05.2010 и 18.06.2010). Результаты исследования используются в учебном
процессе на педиатрическом факультете ГОУ ВПО СОГМА (акты внедрения от
10.06.2010 и 21.06.2010).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из
введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, 3-х глав
результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических
рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 17
таблицами, 21 рисунком. В списке использованной литературы содержится 286
источников, из которых 170 отечественных и 116 зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Характеристика
контингента
детей
и
дизайн
исследования.
В
исследовании участвовало 106 детей в возрасте 2-6 лет, проживающих в различных
по экологической характеристике районах г. Владикавказ (схема 1). Из них 78
(73,6%) здоровых детей и 28 (26,4%) – с хронической патологией вне обострения (17
детей с хроническими очагами ЛОР-инфекции и 11 – с аллергопатологией). Во всех
клинических группах детей были дети часто болеющие (ЧБД) острыми
респираторными инфекциями, суммарное число которых составило 48 человек
8
(45,3%). Исследование проведено на базе детских поликлиник (№ 1, 3 и 4) с
информированного согласия родителей ребенка.
Препараты и схемы иммунизации. Перед началом эпидемического
подъема заболеваемости гриппом и острыми респираторными инфекциями у всех
106
детей
исследовали
основные
параметры
иммунного,
в
том
числе
интерферонового статуса, и показатели противогриппозного иммунитета. Из них 86
детей вакцинировали против гриппа двумя способами. Предлагаемый нами способ
комбинированной вакцинации (I группа, n=59) предусматривал ежедневное
введение суппозиториев препарата виферон (человеческий рекомбинантный
интерферон альфа-2) (ООО "Ферон", Россия) в дозе 500000 МЕ, с интервалом в 12
часов, в течение 5 дней до введения противогриппозной вакцины Инфлювак (Solvay
Pharma). II группа детей (n=27) получала только Инфлювак – субъединичную
вакцину,
состоящую
из
поверхностных
антигенов
–
гемагглютинина
и
нейраминидазы вирусов гриппа А и В. На основании выявленных исходных
нарушений в показателях иммунного статуса дети I и II групп делилась на
следующие подгруппы: А) дети с нарушениями в иммунном статусе; Б) дети без
нарушений в иммунном статусе.
Контрольную группу составили 20 здоровых детей без нарушений в
иммунном статусе, не вакцинированных против гриппа.
Лабораторные методы исследования. Для оценки клеточного звена
иммунитета определяли абсолютную и относительную численность лимфоцитов
методом проточной цитофлуориметрии на приборе FAC Scan фирмы Becton
Dickinson
(США)
с
использованием
моноклональных
антител
к
дифференцировочным и активационным маркерам. Состояние гуморального
иммунитета оценивали по количеству зрелых В-лимфоцитов (CD19+) и уровню
общих иммуноглобулинов А, G, М классов (Manchini G. et al., 1965). Фагоцитарную
активность нейтрофилов определяли по их поглотительной способности убитой
взвеси Staphylococcus aureus.
9
Схема 1. Дизайн исследования.
Дети в возрасте 2-6 лет, проживающие в г. Владикавказ,
n=106
Здоровые
n=78
ХОИ
n=17
АП
n=11
ЧБД
n=48
Исследование Т-, В-клеточного звеньев иммунитета, системы фагоцитоза,
интерферонового и элементного статусов.
Исследование противогриппозного иммунитета.
Вакцинация против гриппа
n=86
I группа
n=59
Контрольная группа
(здоровые дети,
без нарушений в
иммунном статусе, не
вакцинированные против
гриппа)
n=20
II группа
n=27
А) дети с нарушениями в
иммунном статусе, n=77
Б) дети без нарушений в
иммунном статусе, n=9
Через 1 месяц.
Катамнестическое наблюдение.
Исследование противогриппозного иммунитета.
Через 6 месяц.
Катамнестическое наблюдение.
Исследование противогриппозного иммунитета.
Примечание: ХОИ – хронические очаги ЛОР-инфекции; АП – аллергопатология; ЧБД –
часто болеющие дети.
10
Исследование интерферонового статуса проводили по оценке в цельной крови
уровня сывороточного, спонтанного и индуцированного α-интерферона (α-ИФН) и
γ-интерферона (γ-ИФН) двумя методами: культуральным (С.С. Григорян и Ф.И.
Ершов, 1988) и методом твердофазного ИФА. Для определения α-ИФН
использовали тест систему ООО "Протеиновый контур", Россия; для γ-ИФН –
"Cytimmune", США.
Уровень специфических противогриппозных IgM- и IgG-АТ исследовали в
парных сыворотках крови детей в реакции торможения гемагглютинации.
Для уточнения роли микроэлементов в формировании экологически
обусловленного
вторичного
иммунодефицитного
состояния
определяли
содержание 25 химических элементов (Fe, I, Cu, Zn, Co, Cr, Se, Mn, Li, Si, Ca, P, K,
Mg, Na, Al, As, B, Be, Ni, Cd, Pb, Hg, V, Sn) в образцах волос двумя методами –
атомно-эмиссионной спектрометрией с индуктивно связанной аргоновой плазмой и
масс-спектрометрией.
Статистическую обработку данных проводили при помощи компьютерного
пакета программ SPSS Statistica 6.0. (StatSoft Inc., США) с использованием
непараметрических методов сравнения. Результаты представлены в виде медианы и
интерквартильного размаха [Р25; Р75].
Результаты и обсуждение
На первом этапе исследования представлялось целесообразным определить
иммунологические показатели у здоровых детей, детей часто болеющих острыми
респираторными инфекциями, детей с хронической ЛОР- и аллергопатологией,
проживающих
в
различных
по
экологической
характеристике
районах
г.
Владикавказ.
Характеристика иммунологических показателей у здоровых детей г.
Владикавказ.
При анализе полученных результатов исследования иммунного статуса из 48
клинически здоровых детей, проживающих в г. Владикавказ, у 24 (50%) выявлены
различные иммунологические нарушения, причем в 20 случаях (85,8%) –
преимущественно в клеточном звене иммунитета (рис. 1).
11
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
процент детей
Норма
Комбиниров анный иммунодефицит
И мунодефицит по макрофагальному зв ену
И мунодефицит по Т-клеточному зв ену
И мунодефицит по В-клеточному зв ену
Рис. 1. Структура иммунологических нарушений у здоровых детей,
проживающих в г. Владикавказ.
Более детальный анализ выявленных иммунологических нарушений у
здоровых детей проведен с учетом района проживания.
Согласно концепции функционального зонирования городской территории,
на основании данных мониторинга состояния окружающей среды и исходя из
степени и характера загрязнения почвы, воды и воздуха, г. Владикавказ ранжирован
на районы: экологически благополучные (Ленинский и Затеречный) и экологически
неблагополучный (Промышленный) (Ревич Б.А., 2007).
Установлено,
что
отсутствие
иммунологических
нарушений
или
незначительные отклонения в иммунограмме отмечались у детей, проживающих в
экологически благополучных микрорайонах города. У детей из экологически
неблагополучного района по сравнению с показателями детей из благополучных
районов отмечалось достоверное снижение общего количества лимфоцитов,
снижение числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), как в относительных (48,7 [42,7;
54,4]% против 69,6 [63; 77]%, p=0,001), так и в абсолютных значениях (1,21 [1; 1,55]
х109/л против 2,82 [2; 3,6] х109/л, p=0,001), а также их субпопуляций – CD4+ (0,14
[0,96; 1,52] х109/л против 0,79 [0,56; 1] х109/л, p<0,01) и CD8+ (0,68 [0,52; 0,82] х109/л
против 0,96 [0,87; 1,42] х109/л, p=0,001). Наряду с выявленной супрессией Тклеточного
звена
иммунитета,
отмечалось
достоверное
повышение
числа
активированных Т-клеток с маркером CD25+ (16,6 [13,2; 18,8]% против 10,0 [9,0;
12
14,0]%, p<0,01). По-видимому, это свидетельствуют об адаптации иммунной
системы к экогенным влияниям, и заключается в активации компенсаторных
механизмов в виде увеличения чувствительности лимфоцитов к интерлейкину-2,
рецептором которого является CD25+. А повышенная экспрессия FAS-рецептора –
CD95+ (9,4 [7,7; 10,8]% против 4,0 [3,0; 6,0]%, p=0,001), опосредующего
физиологический апоптоз, объясняется тем, что активированные клетки более
чувствительны к процессам программированной клеточной гибели (рис. 2).
лейк.
3
***CD95+ abs.
* CD95+ %
CD25+ abs.
**CD25+ %
2
лимф. %
лимф. abs.*
1
CD3+ %
*
CD3+ abs.*
0
CD16+ abs.
CD4+ %
***CD16+ %
CD4+/CD8+
*
**
CD4+ abs.
CD8+ %
CD8+ abs.
Иммунный статус детей, проживающих в экологически благополучных районах
Иммунный статус детей, проживающих в экологически неблагополучном районе
Рис. 2. Параметры иммунного статуса детей, проживающих в экологически
неблагополучном районе, относительно параметров детей из экологически
благополучных районов.
Примечание: * – p=0,001; ** – p<0,01; *** – p<0,05.
Таким образом, нами установлена зависимость показателей клеточного звена
иммунитета
от
экологической
характеристики
района
проживания
детей.
Выявленные изменения параметров иммунной системы, не сочетающиеся с
нарушением состояния здоровья детей, были расценены как адаптивные к
конкретным условиям проживания.
Известно, что иммунологические показатели у здорового контингента детей
имеют различия в зависимости
от
экологической характеристики района
проживания. При этом разработка региональных норм должна проводиться на
основании средних значений показателей иммунного статуса детей, проживающих в
экологически благополучных микрорайонах города (Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин,
1999). В нашем исследовании в качестве референсных индивидов для разработки
13
"региональной нормы" выступили дети первой группы здоровья, проживающие в
благополучных микрорайонах города. Был использован альтернативный робастный
метод, так как число референсных значений было меньше 120. Установленные в
этой группе детей показатели были использованы в качестве референсных величин.
Характеристика иммунологических показателей у детей с соматической
патологией и нарушениями в состоянии здоровья.
С целью выявления экологически обусловленных иммунодефицитных
состояний у детей дальнейшие исследования проводили с учетом разработанных
нами региональных референсных интервалов.
При обследовании 28 детей с аллергопатологией (АП) и хроническими
очагами ЛОР-инфекции (ХОИ), проживающих в экологически неблагоприятном
(Промышленном) районе, у 26 (92,8%) выявлены различные иммунологические
нарушения. Из 11 детей с АП они отмечались у 9 (83,3%), а из 17 детей с ХОИ – в
100% случаев. Выявленные формы вторичной иммунологической недостаточности
носили как изолированный, так и комбинированный характер (рис. 3).
АП
ХОИ
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
процент детей
Норма
Комбинированный иммунодефицит
Имунодефицит по макрофагальному звену
Имунодефицит по Т-клеточному звену
Имунодефицит по В-клеточному звену
Рис. 3. Структура иммунологических нарушений у обследованных детей,
проживающих в экологически неблагоприятном районе г. Владикавказ.
Подробный анализ клеточного звена иммунитета у ЧБД, детей с
хроническими очагами ЛОР-инфекции и с аллергопатологией, проживающих в
экологически
неблагополучных
условиях,
региональной нормой в таблице 1.
14
представлен
по
сравнению
с
У ЧБД по сравнению с региональной нормой были выявлены лимфопения и
снижение в различной степени всех субпопуляций лимфоцитов. Наиболее
демонстративно достоверные различия регистрировались по уровню Т-клеток с
маркером CD3+, количество которых было снижено как в абсолютных (p<0,001), так
и в относительных величинах (p<0,001).
Исследование показателей иммунитета у детей с хронической патологией
ЛОР-органов выявило снижение концентрации CD3+ (p=0,001), CD4+ и CD8+
лимфоцитов (p<0,05), а также повышение числа клеток с маркером CD16+ (p<0,05),
что, по-видимому, связано с присутствием в организме персистирующей вирусной
инфекции. При исследовании гуморального звена иммунитета у детей с
хроническими очагами ЛОР-инфекции установлено достоверное повышение CD19+
лимфоцитов (p<0,01). Уровень IgА был снижен, (р<0,05) и наблюдалась тенденция к
повышению IgM, что могло быть следствием антигенной стимуляции. В
фагоцитарном звене иммунитета у изучаемого контингента детей также отмечались
отклонения,
хотя
и
не
достоверные:
снижение
фагоцитарной
активности
нейтрофилов на фоне увеличения относительного и абсолютного их числа.
Аналогичные изменения в иммунном статусе выявлены у детей, проживающих в
экологически благополучных районах, что свидетельствует о значительной роли
патогенов в формировании хронического очага инфекции, а не экологических
воздействий.
При обследовании детей с аллергопатологией выявлено снижение числа
лимфоцитов (CD3+, p<0,01, CD4+, p<0,05, CD8+, p<0,05), повышение клеток
экспрессирующих рецептор к IL-2 (CD25+), p<0,05 и CD95+, p<0,001. Значимых
нарушений в фагоцитарном и гуморальном звеньях иммунитета не выявлено,
отмечена лишь тенденция к повышению уровня CD19+. При сравнительном анализе
иммунологических показателей в зависимости от района проживания отмечали
значительное повышение показателей CD25+ и CD95+ у детей, проживающих в
экологически неблагоприятном районе, что указывает на отрицательные влияния
экологических факторов на формирование данной патологии.
15
Таблица 1.
Иммунологические показатели у детей, из экологически неблагоприятного района проживания
Показатели
ЧБД
n=48
p*
лимфоциты, %
лимфоциты, abs.
CD3+ %
CD3+ х109/л
CD4+ %
CD4+ х109/л
CD8+ %
CD8+ х109/л
CD4+/CD8+
CD19+ %
CD19+ х109/л
CD16+ %
CD16+ х109/л
CD25+ %
CD25+ х109/л
CD95+ %
CD95+ х109/л
IgA, г/л
IgG, г/л
IgM, г/л
фагоцитоз незав.
фагоцитоз заверш.
ФИ 30'
ФИ 60'
ИЗФ
42,0 [36,0; 50,0]
2,85 [2,35; 3,49]
46,75 [40,85; 55,15]
1,33 [0,99; 1,73]
28,75 [24,9; 32,4]
0,83 [0,66; 1]
24,6 [20,95; 27,25]
0,67 [0,55; 0,86]
1,15 [1,09; 1,27]
14,85 [12,75 17,35]
0,38 [0,31; 0,57]
12,15 [10,2; 13,6]
0,35 [0,26; 0,44]
16,2 [14,35; 19,55]
0,47 [0,36; 0,58]
9,45 [7,3; 11,55]
0,25 [0,2; 0,35]
1,26 [1,1; 1,7]
9,5 [8; 12,15]
1,4 [1; 1,6]
50,0 [43,0; 56,0]
26,0 [22,0; 33,0]
6,0 [4,8; 7,7]
3,4 [2,5; 5,1]
1,53 [1,31; 1,97]
p >0,05
p<0,05
p<0,001
p<0,001
p<0,05
p<0,01
p<0,05
p<0,01
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p<0,01
p>0,05
p=0,001
p>0,05
p<0,001
p<0,01
p=0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
Дети с хронич.
очагами ЛОР
инфекции, n=17
42,0 [39,0; 44,0]
2,47 [2,3; 3,25]
44,3 [40,2; 54]
1,05 [0,98; 1,53]
29,5 [25,3; 30,9]
0,71 [0,67; 0,9]
25,5 [22,8; 27,1]
0,61 [0,52; 0,79]
1,13 [1,09; 1,27]
16,9 [12,6; 21,2]
0,4 [0,31; 0,57]
12,2 [10,8; 13,5]
0,33 [0,25; 0,4]
17,8 [14,6; 20,4]
0,46 [0,38; 0,55]
7,7 [7,3; 10,8]
0,24 [0,16; 0,29]
1,26 [1,12; 1,6]
9,0 [7,0; 10,0]
1,4 [0,1; 1,6]
47,0 [43,0; 56,0]
26,0 [22,0; 29,0]
5,2 [4,4; 6,7]
3,2 [2,4; 4,0]
1,69 [1,21; 2]
p*
p>0,05
p<0,01
p<0,001
p<0,001
p<0,05
p<0,01
p<0,05
p<0,01
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p<0,05
p>0,05
p<0,01
p>0,05
p<0,01
p>0,05
p<0,05
p<0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
Дети с
аллергопатологией, n=12
44,0 [33,0; 51,0]
2,6 [1,7; 3,12]
47,9 [39,35; 57,7]
1,2 [0,9; 1,58]
28,25 [24,75; 29,3]
0,76 [0,46; 1,0]
23,65 [21,1; 25,1]
0,57 [0,39; 0,76]
1,19 [1,14; 1,25]
15,35 [13,45; 18,1]
0,37 [0,32; 0,56]
11,1 [8,0; 13,6]
0,26 [0,15; 0,39]
15,85 [13,2; 19,15]
0,46 [0,27; 0,53]
9,1 [7,55; 10,7]
0,23 [0,2; 0,36]
1,36 [1,15; 1,75]
10,5 [8,9; 12,7]
1,35 [0,9; 1,55]
51 [42; 59]
29 [23; 36]
6,0 [4,6; 8,3]
3,15 [2,2; 5,1]
1,8 [1,41; 2,39]
p*
Региональная
норма
p>0,05
p<0,05
p<0,01
p=0,01
p<0,05
p<0,05
p<0,05
p<0,01
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p<0,05
p<0,05
p>0,05
p<0,001
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
p>0,05
53 [40; 54]
3,65 [3; 4,92]
69,6 [63; 77]
2,82 [2; 3,6]
31,5 [31; 32]
1,14 [0,96; 1,52]
28 [26; 29]
0,95 [0,87; 1,42]
1,14 [1,1; 1,16]
12,5 [9; 14]
0,34 [0,26; 0,41]
10 [10; 11]
0,39 [0,3; 0,49]
10 [9; 14]
0,45 [0,3; 0,52]
4 [3; 6]
0,15 [0,1; 0,27]
1,75 [1,5; 2]
10 [9; 12]
1,2 [1,2; 1,3]
53 [46; 62]
27,5 [24; 48]
6 [5; 7,1]
3 [2; 5]
1,93 [1,4; 2,5]
Примечание: р – достоверность разности показателей с региональной нормой; ФИ – фагоцитарный индекс, ИЗФ – индекс завершенности фагоцитоза
16
Дисфункция в клеточном звене иммунитета могла привести к нарушению
продукции цитокинов, в частности интерферонов. В связи с этим нам
представлялось
целесообразным
провести
оценку
состояния
системы
интерферонов у здоровых детей, ЧБД, детей с хроническими очагами ЛОРинфекции и аллергопатологией.
У здоровых детей интерфероновый статус характеризовался увеличением
концентрации сывороточного ИФН (6 [4; 8] МЕ/мл). Различий в интерфероновой
реакции лейкоцитов по продукции спонтанного и индуцированного α-ИФН
выявлено
не
было.
Существенно
отличалась
от
нормы
концентрация
индуцированного γ-ИФН, которая оказалась сниженной в десятки раз, составляя
от 2 до 4 МЕ/мл (норма 16-64 МЕ/мл), p<0,001. При оценке состояния системы
интерферонов не
установлено
достоверных
различий
в
зависимости
от
экологической обстановки. Полученные нами данные подтвердились и при
использовании метода ИФА, с помощью которого выявлено, что концентрация
индуцированного γ-ИФН у здоровых детей значительно ниже нормы (48,8 [42,4;
60,6] пг/мл против 820 [130; 5350] пг/мл, p<0,001).
В группе ЧБД выявлена более низкая способность лейкоцитов к продукции
α-ИФН по сравнению с эпизодически болеющими детьми, а методом ИФА
установлено преобладание дефицита не только индуцированного α-интерферона,
но и γ-интерферона.
У
детей с хроническими очагами ЛОР-патологии выявлено снижение
индуцированного α-ИФН в 4 раза по сравнению со здоровыми детьми, что,
возможно, является следствием воспалительного процесса в респираторной
системе.
У детей с аллергопатологией выявлена недостаточность синтеза γинтерферона по сравнению со здоровыми детьми.
Таким образом, при анализе интерферонового статуса детей не выявлено
взаимосвязи изменений в системе интерферонов от района проживания детей.
Угнетение -интерферонообразования, вероятнее всего, связано с антропогенной
нагрузкой, так как воздействие малых (не токсических) доз ксенобиотиков в
первую очередь оказывает негативное влияние на интерфероновую систему. Это
17
явилось основанием для проведения содержания ряда химических элементов в
организме детей.
Биологический мониторинг химических элементов в организме детей
проведен в образцах волос. Повышение концентрации токсичных элементов в
исследовании не установлено. Вместе с тем, выявлен дефицит эссенциальных
элементов. У большинства детей (81%) он были представлен дефицитом меди, у
76,2% – йода и у 76,2% – кобальта (рис. 4).
Максимальная
степень
отклонения
от
нормативных
показателей
отмечалась в концентрации йода и составила -3,3 [-3,3; -1,4] по 4-х бальной шкале
(А.В. Скальный, 2002). Микроэлементоз меди был представлен минимальными
отклонениями от нормы -1,2 [-1,4; 1,1]. Снижение концентраций остальных
микроэлементов укладывалось в отрицательном интервале от 1,1 до 2-х кратного
отклонения от референсных значений, что позволило отнести их к разряду
латентных (начальных) проявлений дисмикроэлементозов.
100%
Отклонение от нормы, %
80%
60%
40%
20%
0%
-20%
-40%
-60%
-80%
-100%
Са
ниже нормы
0
в ыше нормы
33,3
Co
Cr
Cu
-76,2 -61,9 -81
0
0
в пределах нормы 66,7 23,8 39,1
0
19
Fe
I
K
Mg
Mn
-9,5 -76,2 -14,3 -9,5 -52,4
19
0
57,1 14,3
0
Na
0
P
Se
-33,3 -19
57,1 14,3
4,8
Si
Zn
-19
-19
9,5
14,3
71,5 23,8 28,6 76,2 48,6 42,9 52,4 76,2 71,5 66,7
Рис. 4. Мониторинг химических элементов в образцах волос здоровых
детей.
Результаты
проведенного
иммунологического
обследования
детей,
проживающих в условиях высокой техногенной нагрузки, у большинства из них
позволили выявить разнообразные иммунные нарушения, способствующие
высокому риску заболеваемости ОРИ, включая грипп. Это обосновывает
необходимость изучения особенностей иммунного ответа при противогриппозной
18
вакцинации, и разработки новых способов для повышения эффективности
профилактики гриппа и других ОРИ.
Повышение эффективности профилактики гриппа и других острых
респираторных инфекций на основе комбинированного применения
иммуномодулирующего препарата виферон и вакцины против гриппа у
детей.
В настоящее время вопросы, связанные с особенностями иммунного ответа
при вакцинации детей, проживающих в экологически неблагоприятных регионах в
условиях высокой техногенной нагрузки, остаются изученными недостаточно.
Нами
апробирован
способ
комбинированной
вакцинации,
предусматривающий ежедневное введение суппозиториев препарата виферон в
дозе 500000 МЕ с интервалом в 12 часов в течение 5 дней до введения гриппозной
вакцины. I группа детей (n=59) получала виферон в комбинации с вакциной
Инфлювак. II группа детей – только Инфлювак (n=27).
После окончания вакцинации в течение 5 дней проводили оценку общих и
местных реакций у привитых, а также регистрацию интеркуррентных ОРИ в
течение 1 мес. Течение поствакцинального периода оценивали как гладкое
(отсутствие
интеркуррентных
заболеваний)
или
осложненное
(развитие
интеркуррентных инфекций). В I группе у всех детей, получавших виферон до
введения вакцины, отмечалось гладкое бессимптомное течение вакцинального
периода. Во II группе у детей, получавших только гриппозную вакцину, местные
реакции в виде болезненности и зуда в месте инъекции зарегистрированы у 3
(11%) из 27 детей. Осложненное течение поствакцинального периода отмечено у
детей с нарушениями иммунного статуса: в 43,5% случаев у детей, получавших
только вакцину (подгруппа IIА) и в 9,3% случаев у детей получавших виферон и
вакцину (подгруппа IА), р<0,05. То есть, включение виферона в комплексную
профилактику гриппа у детей с нарушениями в иммунном статусе приводило к
снижению заболеваемости ОРИ в 4,7 раз. Более того, в группе детей, получавших
только
гриппозную
вакцину,
каждый
3-й
эпизод
ОРИ
сопровождался
бактериальными осложнениями. Следует отметить, что у ЧБД из этой же группы
наиболее часто (57,1%) регистрировали осложненное течение поствакцинального
периода, в то время как в I группе у 88,2% оно было гладким и лишь в 11,8%
19
осложнялось интеркуррентными заболеваниями, протекавшими в легкой форме
(рис. 5).
100%
90%
*
процент детей
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
*
10%
0%
I группа
II группа
Гладкое течение
Осложненное ИЗ течение
Рис. 5. Характер течения вакцинального процесса у ЧБД в течение месяца
наблюдения.
Примечание: * – p<0,05 – статистически значимое отличие по сравнению с
показателями во II группе; ИЗ – интеркуррентное заболевание.
Отдаленные результаты клинического эффекта вакцинации оценивали в
течение 6 месяцев. Установлено, что заболеваемость ОРИ в течение всего эпид.
сезона в I группе, получавшей виферон и вакцину, была в 1,3 раза ниже, чем у
детей во II группе, получавших только вакцину. Из 48 ЧБД, получавших виферон
и вакцину, 8 (16,6%) перешли в категорию эпизодически болеющих, что
свидетельствует
о
преимуществе
комбинированного
метода
вакцинопрофилактики. Следует отметить отсутствие случаев осложненного
течения ОРИ, а также необходимости в назначении антибактериальной терапии у
детей I группы, по сравнению с детьми II группы (р<0,05).
Одним
из
критериев
оценки
эпидемиологической
эффективности
вакцинации является тяжесть эпизодов ОРИ в катамнезе. Из всех случаев ОРИ в I
группе детей, получавших виферон и вакцину доля легких и среднетяжелых форм
составила 45,1% и 42,2% соответственно, тогда как во II группе детей,
получавших только вакцину преобладали среднетяжелые и тяжелые формы
заболевания 51,2% и 27,4% соответственно (рис. 6).
20
100%
90%
*
процент детей
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
*
10%
0%
I группа
легкие
II группа
средней тяжести
тяжелые
Рис. 6. Тяжесть течения ОРИ у вакцинированных детей.
Примечание: * – p<0,05 – статистически значимое отличие по сравнению с
показателями во II группе.
При исследовании противогриппозного иммунитета оказалось, что до
вакцинации у большинства детей титры антител к вирусам гриппа А, и у части
детей к вирусу гриппа В, были высокими (табл. 2). При этом выявлена разница в
уровне противогриппозных антител между детьми с иммунологическими
нарушениями (подгруппа А) и без нарушений в иммунной системе (подгруппа Б).
У детей в подгруппе А протективные титры антител (1:40) диагностировали к
вирусу гриппа А(H1N1) в 79,6-78,3% случаев; к вирусу А(H3N2) в 88,9-87%; к
вирусу гриппа В только в 47,8-57,4% случаев, тогда как у детей подгруппы Б они
обнаруживались в 100% случаев к вирусам гриппа А и в 80-100% случаев к вирусу
гриппа В.
Через 1 месяц после иммунизации в подгруппах Б число детей, имеющих
протективный титр антител ко всем вакцинным штаммам достигло 100%, а
подгруппах А повысилось до 95,7-100%. В связи с исходно высоким уровнем
титров антител к вирусам гриппа А, достоверные отличия в зависимости от
способа вакцинации выявлены только в отношении вируса гриппа В. У детей с
нарушениями в иммунной системе, вакцинированных с предварительными
введением виферона, протективный титр антител обнаружен в 90,7% случаев, а у
детей, получавших только вакцину – в 65,2% случаев (р<0,05).
21
Таблица 2.
Число детей с протективным титром противогриппозных антител до и через
1 месяц после вакцинации
Группы
I
II
(виферон + вакцина)
(вакцина)
(n=59)
(n=27)
А
Б
А
Б
(n=54)
(n=5)
(n=23)
(n=4)
До вакцинации
Вакцинные
штаммы
А(H1N1)
А(H3N2)
В
43 (79,6%) 5 (100%) 18 (78,3%) 4 (100%)
48 (88,9%) 5 (100%) 20 (87%) 4 (100%)
31 (57,4%) 4 (80%) 11 (47,8%) 4 (100%)
P IА-IIА
P IБ-IIБ
>0,05
>0,05
>0,05
>0,05
>0,05
>0,05
>0,05
>0,05
>0,05
>0,05
>0,05
Через 1 месяц после вакцинации
А(H1N1)
А(H3N2)
В
52 (96,3%) 5 (100%) 22 (95,7%) 4 (100%)
54 (100%) 4 (100%) 23 (100%) 4 (100%)
49 (90,7%) 5 (100%) 15 (65,2%) 4 (100%)
<0,05
Полученные данные явились основанием для исследования динамики
образования антител к вирусу гриппа В через 1 мес. и 6 мес. после иммунизации
(рис. 7).
Процент детей с протективными
титрами антител
100%
90%
*
80%
70%
60%
I A группа
50%
II A группа
40%
30%
20%
10%
До
Через 1 мес. после
Через 6 мес. после
Сроки относительно вакцинации
Рис. 7. Процент детей с протективными титрами антител к вирусу гриппа В
у детей с нарушениями в иммунной системе, вакцинированных с вифероном и без
него.
Примечание: * – p<0,05 – статистически значимое отличие по сравнению с
показателями во IIА группе.
22
Представленные данные свидетельствуют о
том, что
у детей
с
нарушениями в иммунном статусе в ответ на введение виферона и гриппозной
вакцины (IА подгруппа) отмечается быстрый темп образования протективных
титров антител к штамму вируса гриппа В, по сравнению с детьми, получавшими
только вакцину (IIА подгруппа). Через 6 мес. достоверной разницы между
группами привитых выявлено не было. Таким образом, включение виферона в
комплекс противогриппозной вакцинации способствует раннему формированию
специфического иммунитета.
В группе контроля (не вакцинированные), у детей исходно имеющих
высокий титр противогриппозных антител через 1 мес. наблюдения в катамнезе
титр антител к вирусу гриппа В достоверно снижался, а через 6 мес. наблюдалось
дальнейшее снижение титров антител к вирусам гриппа А(H1N1) и В, что
свидетельствует в пользу необходимости ежегодной вакцинации против гриппа.
Таким образом, нами показано положительное влияние виферона на
течение вакцинального периода, эпидемиологическую и иммунологическую
эффективность вакцинации, особенно у ЧБД и детей с нарушениями в иммунной
системе.
ВЫВОДЫ
1.
У 50% здоровых детей в возрасте 2-6 лет, проживающих в различных по
экологической
характеристике
районах
г.
Владикавказ,
выявлены
иммунологические нарушения в виде снижения общего количества лимфоцитов,
Т-лимфоцитов (CD3+) и их субпопуляций (CD4+, CD8+), повышения уровня CD16+
и клеток с маркерами CD25+, CD95+, наряду с увеличением концентрации
сывороточного интерферона и снижением способности лейкоцитов к продукции γИФН. Эти изменения расценены как адаптационные к конкретным условиям
проживания.
2.
Показано, что у детей, проживающих в условиях крупного промышленного
города, выявлены нарушения минерального обмена, проявляющиеся в снижении в
образцах волос концентрации йодидов, меди, кобальта, хрома и марганца и
отсутствие
накопления токсичных элементов. Максимальные отклонения от
нормативных показателей обнаружены в концентрации йода.
23
3.
У часто болеющих детей и детей аллергопатологией выявлены различия в
иммунном статусе, которые проявлялись в угнетении клеточного звена
иммунитета,
повышении
количества
Т-клеток
с
маркерами
активации
(СD25+,CD95+) и угнетении интерферонообразования. Более глубокие нарушения
по сравнению с региональной нормой, затрагивающие не только Т-клеточное, но и
гуморальное и фагоцитарное звенья иммунитета, а также систему α- и γ-ИФН
обнаружены у детей с хроническими очагами ЛОР-инфекции.
4.
Установлено,
что
комбинированная
вакцинопрофилактика
гриппа
с
последовательным применением препарата виферон и противогриппозной
вакцины у детей с иммунологическими нарушениями, предотвращает развитие
общих и местных реакций и способствует снижению заболеваемости ОРИ в
вакцинальном периоде в 4,7 раз.
5.
Продемонстрировано, что включение виферона в схему иммунизации
против гриппа детей с нарушениями в иммунном статусе приводит к более
раннему формированию протективного титра антител к штамму вируса гриппа В.
6.
Доказана
целесообразность
использование
препарата
виферон
для
повышения эффективности вакцинации против гриппа детей, проживающих в
условиях крупного промышленного города.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Разработанные
региональные
диапазоны
нормативных
параметров
иммунограммы (референсные интервалы) для детей 2-6 лет рекомендуются
использовать в лабораторных подразделениях медицинских учреждений г.
Владикавказ.
 Детям, проживающим в г. Владикавказ необходима коррекция нарушений
микроэлементного статуса с включением препаратов йода.
 Для
оптимизации
процесса
вакцинопрофилактики
гриппа
у
детей,
проживающих в экологически неблагоприятном районе и часто болеющих
острыми респираторными инфекциями, целесообразно применение препарата
виферон в течение 5 дней, предшествующих вакцинации, в дозе 500000 ЕД два
раза в сутки.
24
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.
Каряева С.К. Иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих
детей / Лазарев В.В., Гамиева Е.В. // Материалы III региональной научно-практической
конференции "Новые технологии в рекреации здоровья населения". Владикавказ. – 2005.
– С. 66-67.
2.
Каряева С.К. Клинико-иммунологические особенности часто болеющих детей /
Гамиева Е.В. // Тезисы докладов IV конференции молодых ученых СОГМА "Молодые
ученые – медицине и практическому здравоохранению". Владикавказ. – 2005. – С. 53-54.
3.
Лазарев В.В. Этиологическая структура бронхообструктивного синдрома у детей с
острыми респираторными инфекциями / Бутаев Т.М., Гамиева Е.В., Каряева С.К. //
Материалы IV конгресса педиатров-инфекционистов России "Актуальные вопросы
инфекционной патологии у детей". Москва. –2005. – С. 101.
4.
Каряева С.К. Иммунокоррекция в комплексе восстановительного лечения часто и
длительно болеющих детей / Гамиева Е.В. // Сборник материалов XI Конгресса
педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии". Москва. –2007. – С. 289.
5.
Каряева С.К. Влияние комбинированного метода профилактики на вакцинальный
процесс при иммунизации против гриппа // Тезисы докладов VI конференции молодых
ученых СОГМА и ИБМИ ВНЦ РАН. Владикавказ. –2007. – С. 69-71.
6.
Каряева С.К. Иммунный статус часто болеющих детей, проживающих на
территории с высоким уровнем техногенного загрязнения атмосферного воздуха /
Мерденова З.С. // Сборник материалов 4-й региональной научно - практической
конференции "Новые технологии в рекреации здоровья населения". Владикавказ. – 2007.
– С. 45.
7.
Каряева С.К. Кинетика гуморальной иммунной реакции на противогриппозную
вакцину детей, ранее привитых и вакцинируемых впервые // Тезисы докладов VII
научной конференции молодых ученых "Молодые ученые – медицине". Владикавказ. –
2008. – С. 61-62.
8.
Каряева С.К. Клинико-иммунологическая характеристика часто болеющих детей
раннего возраста / Брин В.Б., Калоева З.Д., Дзилихова К.М., Дзгоева М.Г. // Кубанский
научный медицинский вестник. – 2009. – №6. – С. 114-117
9.
Чеботарева Т.А. Влияние антропогенных факторов на иммунный статус здоровых
детей, проживающих в г. Владикавказ / Каряева С.К., Гусева Т.С., Паршина О.В. //
Материалы VIII конгресса педиатров – инфекционистов России "Актуальные вопросы
инфекционной патологии у детей" конгресса. Москва. – 2009 – С. 121.
25
10. Чеботарева Т.А. Клиническая эффективность профилактики гриппа и других ОРВИ
у детей, проживающих в районе экологического неблагополучия / Мазанкова Л.Н.,
Малиновская В.В., Каряева С.К., Лазарев В. В. // Педиатрия. – 2009. – №6. – С. 104-111.
11. Каряева С.К. Оптимизация профилактики гриппа и других ОРВИ у детей /
Чеботарева Т.А., Лазарев В.В. // Материалы XIV конгресса педиатров России
"Актуальные проблемы педиатрии". Москва. – 2010. – №348 – С. 350.
12. Сhebotareva T. Modern possibilities of the efficient preventive maintenances of influenza
and other ARVI in children / Karyaeva S., Malinovskaya V., Lazarev V. // 14th International
Congress on Infectious Diseases (ICID) MIAMI, FLORIDA. USA. – 2010. – Final Abstract
Number: ISE.312.
13. Малиновская В.В. Особенности иммунного и микроэлементного статуса детей,
проживающих в условиях техногенного воздействия промышленного города / Паршина
О.В., Гусева Т.С., Чеботарева Т.А., Каряева С.К. // Детские инфекции. – 2010. – Т.9, №1.
– С. 23-27.
14. Чеботарева Т.А.Состояние системного иммунитета часто болеющих детей,
проживающих в условиях техногенного воздействия промышленного города / Каряева
С.К., Хохоева А.Г., Гусева Т.С., Паршина О.В. // Материалы II Ежегодного
Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва – 2010. – С. 360.
15. Каряева С.К. Форсификация вакцинального иммунитета у детей с экологически
обусловленными иммунодефицитами при вакцинации против гриппа / Чеботарева Т.А.
// Материалы XVII Российского национального конгресса "Человек и лекарство".
Москва. – 2010. – С. 416.
16. Каряева С.К. Особенности вакцинопрофилактики гриппа у детей на современном
этапе / Атаева М.В., Туаева Н.О., Боцоева И.А // Тезисы докладов IX конференции
молодых ученых СОГМА и ИБМИ ВНЦ РАН. Владикавказ. – 2010. – С. 44.
17. Karyaeva S.K. Mineral status in children living in Vladikavkaz / Сhebotareva T.A.,
Malinovskaya V.V. // Trace elements in medicine. Special issue. 4th International Symposium
on Trace Elements and Minerals in Medicine and Biology, St. Petersburg, Russia. – 2010. –
Vol. 11, № 2. – P. 33.
26
Скачать