Мелатонин - Фунготерапия в Челябинске

Мелатонин
при раке
Melatonin & cancer
Научные исследования
2014-2015
Автор-составитель Лыжин А.А.
Центр Нутрициологии и Фунготерапии
(Грибная аптека)
г.Челябинск, ул.Блюхера, 51
тел.: (351) 225-17-05, 230-31-49
www.фунго.рф
Июнь, 2015
Мелатонин и рак.
Мелатонин играет важную роль в рак (опухолевый рост и метастазирование) различными
путями и может иметь терапевтическое значение.
J Med Life. 2014 Sep 15;7(3):373-4. Epub 2014 Sep 25.
Melatonin and cancer.
Zamfir Chiru AA1, Popescu CR2, Gheorghe DC3.
Melatonin plays an important role in cancer (tumor growth and metastasis) through different
pathways and may have therapeutic significance.
Мелатонин, известный как N-ацетил-5-метокситриптамин) - это гормон, вырабатываемый
шишковидной железы и других органов: кожи, сетчатки глаза, костного мозга [1]. Мелатонин в
сыворотке крови показали участие этого гормона в циркадный ритм [2]. Его секреция
стимулируется темнотой и снизился на свет, содержание в сыворотке крови с пиком между 2
утра и в 5 часов утра[2].
Мелатонин производит свои биологические эффекты посредством рецепторов мелатонина [3].
3 типа рецепторов, выражается в различных количествах в различных тканях организма [4] были
описаны. Иногда воздействие может быть опосредовано через взаимодействие с различными
клеточных киназ [5]. Мелатонин участвует в окислительно-восстановительных процессах клеток,
воздействует непосредственно на увеличение активности естественных киллерных клеток,
стимулирует продукцию цитокинов (ИЛ-2 и ил-6) [6] гемопоэтических прекурсоров и защищает от
токсического эффекта химиотерапии и лучевой терапии [6].
1
Несколько эпидемиологических исследований показали, что нарушение нормального
циркадного ритма может увеличить риск развития рака (особенно гормонозависимых) [7,8].
Изучение влияния мелатонина на опухолевый рост и ангиогенез в модели
ксенотрансплантатов рака молочной железы, показало, что мелатонин уменьшает опухолевый
рост и пролиферацию клеток [9] и ингибирует ангиогенез [10] за счет уменьшения экспрессии
vegf рецептор 2 [11] и усиление экспрессии рецептора эпидермального фактора роста и
инсулиноподобный фактор роста 1. Кроме того, было показано, что мелатонин участвует в
активации лимфоцитов и моноцитов/макрофагов, предотвращая развитие опухоли [12].
Кроме того, гормон шишковидной железы ингибирует прорастание опухоли за счет
блокирования стромального производного фактора 1, через p-38 тропа (мелатонин подавляет
фосфорилирование п-38).
Мелатонин также влияет на редокс-статус клеток [13] и, что является важной частью в
регулировании деятельности матриксные металлопротеиназы (ММП). Желатин zymography или
Вестерн-иммуноблот-анализ показал, что ингибитор эффект мелатонина сосредоточено на
активности и экспрессии MMP2 и MMP9. Этот эффект опосредуется через повышенные
выражение РК1 рецепторов, в дозе и времени зависимой манере.
N-ацетил-5-metoxytriptamine была также изучена на модели крыс с язвой желудка. Находки
доказали, что важную роль, зависит от дозы, в сокращении деятельности MMP2 и tnfα и в
повышение экспрессии тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMP1 и ТИМП2). Участие
матриксные металлопротеиназы и ингибиторы ММП, а также ФНО в развитии рака хорошо
известна.
Мелатонин уменьшает выработку gelatinase (то есть MMP9) и впоследствии свою деятельность
путем регуляции ММП 9 специфического ингибитора TIMP1 ткани, на лейбле Nuclear factor_kB
(НФ-кб) транслокация и транскрипционной активности [14]. Также, тот же эффект на активность
ММР подтверждается мелатонин взаимодействие с Иона цинка, белка 421, аланин 191 и три
histidines, образующих каталитический сайт остатков. В заключение, мелатонин ингибирует
MMP9 активность, связываясь с ее активным центром.
Мелатонин играет важную роль в предотвращении возрастных воспалительной реакции [15]
путем снижения уровня ядерной транскрипции для липокалин 2 (Lcn2), член острофазного ответа
семейство белков. То же вещество, похоже, увеличивается содержание в сыворотке крови при
различных злокачественных опухолях человека [16], при смешивании с матриксная
металлопротеиназа 9.
Исследования на крысах pinealectomised проанализировали экспрессию воспалительных
цитокинов и уровни фосфорилирования сигнальных путей мелатонина. Повышенная экспрессия
матриксной металлопротеиназы 9, белок хемотаксиса моноцитов-1 (МСР-1), сосудистой
молекулы адгезии (VCAM-1), найденные в pinealectomised крыс, были соотнесены с дефицитом
мелатонина. VCAM-1 молекула вроде бы связан с опухолью уклонение от иммунного ответа [17].
Другие результаты исследования показали снизилась мелатонина в сыворотке крови уровня
фактора некроза опухоли, интерлейкина-6 и с-реактивного протеина, а также сывороточных
триглицеридов, холестерина липопротеинов очень низкой и глюкозы.
Защитный эффект мелатонина на клетки пупочной вены человека была доказана НФ-кб
транслокации в ядро. НФ-кб активации, а также регуляции экспрессии MMP9 и TIMP1 вниз
регулирования, вызванные IL1β значительно ингибируется Мелатонин [14].
Клеточной миграции и инвазии глиомы были связаны с базальной внутриклеточных свободных
радикалов. Ингибирование MMP2 и MMP9 выражения, а также клеточной миграции и инвазии
эффекты были объяснены при помощи мелатонина ингибирование окислительного стресса тропа
в клетки глиомы.
Другие выводы как из кб ингибирования ядерного фактора активации тропа по pyrrolidine
дитиокарбаматных а также подавление ил-1β-индуцированную адгезию (через индуцированной
экспрессии MMP2, MMP9, КД 45), были продемонстрированы и в других исследованиях.
В заключение, мелатонин имеет множество последствий и играет важную роль в адгезии,
миграции, инвазии и апоптоза клеток [13].
В некоторых исследованиях о воспаления и опухолевого генеза выявлено, что
циклооксигеназа-2 (с cox2) экспрессии в раковых клетках. Мелатонин обладает с cox2 подавляя
активность [18] и подавляет рост опухоли и метастазы рака в супра-Фармакологические
концентрации в пробирке, на модели ксенотрансплантатов, так же как и 5-ССП (52
Methoxytryptophan или cytoguardin). Эти выводы являются важными для дальнейшего развития
химиопрофилактики рака.
В biomodulation рака химиотерапия и радиотерапия с помощью мелатонина подтверждает
снизилась токсичности и повышение эффективности лечения онкологических больных на
пациентов с плохим клиническим статусом и метастатических солидных опухолей [19].
Хорошо контролируемых исследований, которые исследовали зависимость между уровень
мелатонина и неопластической активности, сделан вывод, что мелатонин, через его
антипролиферативное, антиоксидантное и иммуностимулирующее действия, следует считать
естественно oncostatic агент [20,21].
Melatonin, known as N acetyl-5-methoxytryptamine is a hormone produced by the pineal gland and
other organs as well: skin, retina, bone marrow [1]. Melatonin’s serum levels have showed the
involvement of this hormone in circadian rhythm [2]. Its secretion is stimulated by darkness and
decreased by light, serum levels peaking between 2 a.m. and 5 a.m.[2].
Melatonin produces its biological effects through melatonin receptors [3]. 3 types of receptors,
expressed in various amounts by different tissues of the body [4] have been described. Sometimes, the
effects can be mediated through interaction with different cell kinases [5]. Melatonin is involved in
redox processes of the cells, acts directly at the augmentation of Natural Killer cell activity, stimulates
cytokine production (IL-2 and IL-6) [6] and protects hematopoietic precursors from the toxic effect of
chemotherapy and radiotherapy [6].
Several epidemiologic studies revealed that the disruption of normal circadian rhythm may increase
the risk of developing cancer (especially those hormone-dependent) [7,8].
Studies on the effect of melatonin on tumor growth and angiogenesis in xenograft model of breast
cancer revealed that melatonin reduces tumor growth and cell proliferation [9] and inhibits
angiogenesis [10] by decreasing the expression of VEGF receptor 2 [11] and increasing the expression
of epidermal growth factor receptor and insulin growth factor 1. It has also been shown that melatonin
participates in the activation of lymphocytes and monocytes/macrophages, preventing tumor
development [12].
Also, the pineal gland hormone inhibits tumor invasion by blocking stromal derived factor 1, through
p-38 pathway (melatonin represses phosphorylation of p-38).
Melatonin also affects the redox status of the cells [13] and that is an important part in regulating
activities of the matrix metalloproteinases (MMPs). Gelatin zymography or Western immunoblot
analysis revealed that the inhibitor effect of melatonin is centered on the activity and expression of
MMP2 and MMP9. This effect is mediated through elevated expression of MT1 receptors, in a dose and
time dependent manner.
N acetyl 5-metoxytriptamine was also studied on rat model with gastric ulcer. Findings proved an
important role, dose-dependent, in reducing activities of MMP2 and TNFα and in increasing expression
of tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP1 and TIMP2). The involvement of matrix
metalloproteinases and MMP inhibitors, as well as TNF in cancer development is well-known.
Melatonin reduces the production of gelatinase (that is MMP9) and subsequently its activity through
up regulation of MMP 9 specific inhibitor tissue TIMP1, via nuclear factor_kB (NF-kB) translocation and
transcriptional activity [14]. Also, the same effect on MMP activity is proved by melatonin interaction
with Zinc ion, protein 421, alanine 191 and the three histidines that compose the catalytic site residues.
In conclusion, melatonin inhibits MMP9’s activity by binding to its active site.
Melatonin plays an important role in preventing the age-related inflammatory response [15] by
decreasing the levels of nuclear transcription for lipocalin 2 (Lcn2), a member of the acute phase
response family of proteins. The same substance seems to have increased serum levels in various
human cancers [16], when mixed with matrix metalloproteinase 9.
Studies on pinealectomised rats analyzed the expression of inflammatory cytokines and
phosphorylation levels of signal pathways of melatonin. Increased expression of matrix
metalloproteinase 9, monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1), vascular adhesion molecule (VCAM-1)
found in pinealectomised rats, were correlated with melatonin deficiency. VCAM-1 molecule seems to
be associated with tumor evasion from the immune response [17]. Other findings in studies revealed
decreased melatonin serum levels of tumor necrosis factor, interleukin-6 and C reactive protein as well
as serum triglyceride, very low lipoprotein cholesterol and glucose.
The protective effect of melatonin on human umbilical vein cells was proved by NF-kB translocation
into nucleus. NF-kB activation as well as the up regulation of MMP9 expression and down regulation of
TIMP1 induced by IL1β is significantly inhibited by Melatonin [14].
3
Cell migration and invasion of glioma were associated with basal intracellular free radical generation.
Inhibition of MMP2 and MMP9 expression as well as cell migration and invasion effects were explained
by using the melatonin’s inhibition of oxidative stress pathway in glioma cells.
Other findings like the inhibiting of kB nuclear factor pathway activation by pyrrolidine
dithiocarbamate and also the suppression of IL-1β-induced adhesion (through induced expression of
MMP2, MMP9, CD 45), were demonstrated by other studies.
In conclusion, melatonin has multiple effects and plays an important role in adhesion, migration,
invasion and apoptosis of cells [13].
Some studies about inflammation and tumor genesis revealed that cyclooxygenase-2 (COX2) is
overexpressed in cancer cells. Melatonin possesses COX2 suppressing activity [18] and inhibits tumor
growth and cancer metastasis at supra-pharmacological concentration in vitro, on xenograft model,
same as 5-MTP (5-Methoxytryptophan or cytoguardin). These findings are important for future
development of cancer chemoprevention.
The biomodulation of cancer chemotherapy and radiotherapy by using melatonin administration
confirms decreased toxicity and increased efficacy of cancer treatment on patients with poor clinical
status and metastatic solid tumors [19].
Well-controlled trials, that examined the correlation between melatonin levels and neoplastic
activity, concluded that melatonin, through its antiproliferative, antioxidative and immunostimulatory
actions, should be considered a naturally oncostatic agent [20,21].
[Влияние мелатонина на иммунную систему и железы].
Мелатонина было показано, играют фундаментальную роль в neuroimmunomodulation. Кроме
того, регулирующий циркадный ритм он работает как природный антиоксидант с иммунной
стимулирующее и анти-раковые свойства. Мелатонин является регулятором кроветворения и
изменяет различные клетки и цитокины иммунной системы. Также, мелатонин вызывает
oncostatic свойства в различных опухолевых клеточных линий. Ряд исследований документально
подтвердили, что когда дается в комбинации с химио-терапией для больных с
диссеминированным заболеванием, мелатонин повышается общая одногодичная выживаемость
и снижает токсичные побочные эффекты.
Ugeskr Laeger. 2015 May 18;177(21). pii: V10140568.
[The influence of melatonin on the immune system and cancer].
[Article in Danish]
Vinther AG, Claësson MH1.
Author information
1Panuminstituttet, Blegdamsvej 3, 2200 København N. [email protected].

Abstract
Melatonin has been shown to play a fundamental part in neuroimmunomodulation. Besides
regulating the circadian rhythm it works as a natural antioxidant with immune stimulatory and anticancer properties. Melatonin is a regulator of haemopoiesis and modifies various cells and cytokines of
the immune system. Also, melatonin elicits oncostatic properties in a variety of different tumour cell
lines. A number of studies have documented that when given in combination with chemo-therapy to
patients with disseminated disease, melatonin increases the overall one-year survival and reduces toxic
side effects.
Мелатонин антипролиферативным эффектом требуют активной функции митохондрий в
эмбриональных клетках карциномы.
Хотя мелатонин oncostatic и цитотоксические эффекты были описаны в различных типах
раковых клеток, конкретные механизмы, ведущие к его противоопухолевые эффекты и их
метаболической специфичности контекста остаются до конца не понятыми. Здесь, мы оценивали
влияние мелатонина на стр. 19 карциномы эмбриональные стволовые клетки (ЦОК) и в их
дифференцированной аналоги, культивируемых в высокой глюкозы среднего или галактозы
(глюкозы-бесплатно) среда, которая приводит в подавление гликолиза и митохондриального
метаболизма увеличилась. Мы обнаружили, что весьма гликолитических стр. 19 Цоны были
менее восприимчивы к мелатонин противоопухолевых эффектов при клеточных популяций,
опираясь на окислительный метаболизм для производства АТФ пострадали в наибольшей
4
степени. Наблюдаемые антипролиферативного действия мелатонина связан с арест в s-фазе,
снижается потребление кислорода, понижающей регуляции экспрессии bcl-2 и увеличение
окислительного стресса кульминацией каспазы-3-независимой клеточной смерти. Интересно, что
комбинированное лечение мелатонин и дихлорацетат оказали синергетический эффект в
клетках, выращенных в средней и галактозу в результате ингибирующее действие в весьма
упорной. стр. 19 ЦОК. Мелатонин появляется оказывать свое антипролиферативным активность в
клетках карциномы стр. 19 через mitochondrially-опосредованное действие, которое в свою
очередь позволяет при усилении воздействия дихлорацетат, даже в клетках с более
гликолитический фенотип.
Oncotarget. 2015 May 20. [Epub ahead of print]
Melatonin antiproliferative effects require active mitochondrial function in embryonal carcinoma
cells.
Loureiro R1, Magalhães-Novais S1,2, Mesquita KA1,2, Baldeiras I1,3, Sousa IS1,2, Tavares LC1,2, Barbosa
IA1, Oliveira PJ1, Vega-Naredo I1,4.
Author information
1CNC-Center for Neuroscience and Cell Biology, University of Coimbra, Coimbra, Portugal.

4Department of Morphology and Cell Biology, University of Oviedo, Oviedo, Spain.

Abstract
Although melatonin oncostatic and cytotoxic effects have been described in different types of cancer
cells, the specific mechanisms leading to its antitumoral effects and their metabolic context specificity
are still not completely understood. Here, we evaluated the effects of melatonin in P19 embryonal
carcinoma stem cells (CSCs) and in their differentiated counterparts, cultured in either high glucose
medium or in a galactose (glucose-free) medium which leads to glycolytic suppression and increased
mitochondrial metabolism. We found that highly glycolytic P19 CSCs were less susceptible to melatonin
antitumoral effects while cell populations relying on oxidative metabolism for ATP production were
more affected. The observed antiproliferative action of melatonin was associated with an arrest at Sphase, decreased oxygen consumption, down-regulation of BCL-2 expression and an increase in
oxidative stress culminating with caspase-3-independent cell death. Interestingly, the combined
treatment of melatonin and dichloroacetate had a synergistic effect in cells grown in the galactose
medium and resulted in an inhibitory effect in the highly resistant P19 CSCs. Melatonin appears to
exert its antiproliferative activity in P19 carcinoma cells through a mitochondrially-mediated action
which in turn allows the amplification of the effects of dichloroacetate, even in cells with a more
glycolytic phenotype.
Мелатонин
снижает
пролиферацию
клеток,
ухудшает
миогенные
триггеры
дифференцировки и апоптотической гибели клеток в линиях клеток рабдомиосаркомы.
Мелатонин малый индол вырабатываемый шишковидной железы и других тканей, и имеет
множество функций, которые помогают в поддержании гомеостаза всего организма, начиная от
регуляции циркадных ритмов и сна, для защиты от окислительного стресса. Мелатонин также
сообщалось противодействовать росту клеток и хемостойкость в различных типах рака. В
настоящем исследовании нами было изучено влияние экзогенного мелатонина Администрации
на различных клеточных линиях человека и мыши первичной опухоли культур рабдомиосаркома
(действующее значение), наиболее частые саркомы мягких тканей, затрагивающие детства.
Результаты показали, что мелатонин существенно повлияло на поведение фирм на клетки,
приводит к торможению клеточной пролиферации и нарушения миогенной дифференцировки
сопровождается увеличением апоптотической клеточной гибели, как наблюдается в иммуноблот
анализ апоптоз-связанных маркеров, в том числе Вах, bcl-2 и каспазы-3. Аналогичные результаты
наблюдались
с
использованием
комбинации
методов
микроскопии,
включая
сканирование/просвечивающей электронной и конфокальной микроскопии. Кроме того,
мелатонин в комбинации с доксорубицином или цисплатином, два соединения, используемое
для лечения солидных опухолей, повышенная чувствительность клеток к апоптозу службы
управления правами. Эти данные показывают, что мелатонин может быть эффективным в
профилактике СРЕДНЕКВАДРАТИЧЕСКОГО опухолевого роста и хемостойкость.
Oncol Rep. 2015 May 19. doi: 10.3892/or.2015.3987. [Epub ahead of print]
Melatonin decreases cell proliferation, impairs myogenic differentiation and triggers apoptotic cell
death in rhabdomyosarcoma cell lines.
5
Codenotti S1, Battistelli M2, Burattini S2, Salucci S2, Falcieri E2, Rezzani R3, Faggi F1, Colombi M1, Monti
Fanzani A1.
Author information
1Department of Molecular and Translational Medicine, University of Brescia, Viale Europa 11, I
25123 Brescia, Italy.
Abstract
Melatonin is a small indole produced by the pineal gland and other tissues, and has numerous
functions that aid in the maintenance of the whole body homeostasis, ranging from the regulation of
circadian rhythms and sleep to protection from oxidative stress. Melatonin has also been reported to
counteract cell growth and chemoresistance in different types of cancer. In the present study, we
investigated the effects of exogenous melatonin administration on different human cell lines and
primary mouse tumor cultures of rhabdomyosarcoma (RMS), the most frequent soft tissue sarcoma
affecting childhood. The results showed that melatonin significantly affected the behavior of RMS cells,
leading to inhibition of cell proliferation and impairment of myogenic differentiation followed by
increased apoptotic cell death, as observed by immunoblotting analysis of apoptosis-related markers
including Bax, Bcl-2 and caspase-3. Similar findings were observed using a combination of microscopy
techniques, including scanning/transmission electron and confocal microscopy. Furthermore,
melatonin in combination with doxorubicin or cisplatin, two compounds commonly used for the
treatment of solid tumors, increased the sensitivity of RMS cells to apoptosis. These data indicated that
melatonin may be effective in counteracting RMS tumor growth and chemoresistance.
E 1,
Регулирует метаболизм церамида аутофагии и апоптоза-гибели клеток, индуцированной
мелатонина в печени раковые клетки.
Аутофагия-это процесс, который поддерживает гомеостаз при стрессе, хотя она также
способствует гибели клеток при определенных контекстах. Керамиды появились в качестве
важных эффекторов в регуляции аутофагии, опосредующая помеху с апоптозом. Мелатонин
индуцирует апоптоз раковых клеток; однако, его роль в аутофагии и метаболизма церамида
имеет еще четко не выяснены. Данное исследование было направлено на оценку влияния
мелатонина Администрации на аутофагии и метаболизма церамида и его возможной связи с
мелатонин-индуцированной апоптотической гибели клеток в hepatocarcinoma (ГЦК) клеток.
Мелатонин (2 мм) транзиторно индуцированной аутофагии в клетках HepG2 путем
фосфорилирования JNK, характеризуется повышенной экспрессии Beclin1, р62 деградации и LC3II
и ЛАМПА2 colocalization, что в переводе к снижению жизнеспособности клеток. Кроме того,
ATG5-глушителей сенсибилизированных клеток HepG2 для мелатонина индуцированнойапоптоза, что свидетельствует о двойной роли аутофагии в клетке смерти. Мелатонин
увеличенные уровни церамида через оба де Ново синтеза и кислоты sphingomyelinase (ASMase)
стимуляции. Серин-пальмитоил трансфераза (ППП) торможение с myriocin предотвратить
мелатонин индуцированной аутофагии и ASMase ингибирование аутофагии с нарушением
имипрамин потока. Однако, ASMase ингибирование частично защищены против клеток HepG2
мелатонина при ППП торможения значительно усиливается гибель клеток. Выводы предлагаю
перекрестных помех между ППП-опосредованной аутофагии и керамиды поколением в области
защиты от мелатонина, в то время как конкретные ASMase-индуцированной керамиды участвует
в производстве мелатонина-опосредованной клеточной гибели. Таким образом, двойная
Блокировка ППП и аутофагии появиться в качестве потенциальной стратегии потенцировать
апоптоза эффекты мелатонина в печени рака клеток. Эта статья защищена авторским правом. Все
права защищены.
J Pineal Res. 2015 May 14. doi: 10.1111/jpi.12249. [Epub ahead of print]
Ceramide metabolism regulates autophagy and apoptotic-cell death induced by melatonin in liver
cancer cells.
Ordoñez R1,2, Fernández A1,2, Prieto-Domínguez N1,2, Martínez L3,2, García-Ruiz C3,2,4, FernándezCheca JC3,2,4, Mauriz JL1,2, González-Gallego J1,2.
Author information
1Institute of Biomedicine (IBIOMED), University of León, León, Spain.

4University of Southern California Research Center for Alcohol Liver and Pancreatic Diseases and

Cirrhosis, Keck School of Medicine, USC, Los Angeles, CA, USA.
Abstract
6
Autophagy is a process that maintains homeostasis during stress, although it also contributes to cell
death under specific contexts. Ceramides have emerged as important effectors in the regulation of
autophagy, mediating the crosstalk with apoptosis. Melatonin induces apoptosis of cancer cells;
however, its role in autophagy and ceramide metabolism has yet to be clearly elucidated. This study
was aimed to evaluate the effect of melatonin administration on autophagy and ceramide metabolism
and its possible link with melatonin-induced apoptotic cell death in hepatocarcinoma (HCC) cells.
Melatonin (2 mM) transiently induced autophagy in HepG2 cells through JNK phosphorylation,
characterized by increased Beclin1 expression, p62 degradation and LC3II and LAMP2 colocalization,
which translated in decreased cell viability. Moreover, ATG5-silencing sensitized HepG2 cells to
melatonin induced-apoptosis, suggesting a dual role of autophagy in cell death. Melatonin enhanced
ceramide levels through both de novo synthesis and acid sphingomyelinase (ASMase) stimulation.
Serine palmitoyl transferase (SPT) inhibition with myriocin prevented melatonin induced autophagy
and ASMase inhibition with imipramine impaired autophagy flux. However, ASMase inhibition partially
protected HepG2 cells against melatonin while SPT inhibition significantly enhanced cell death.
Findings suggest a cross-talk between SPT-mediated ceramide generation and autophagy in protecting
against melatonin, while specific ASMase-induced ceramide production participates in melatoninmediated cell death. Thus, dual blocking of SPT and autophagy emerge as a potential strategy to
potentiate the apoptotic effects of melatonin in liver cancer cells. This article is protected by copyright.
All rights reserved.
Мелатонин регулирует Ангиогенных факторов при гипоксии в груди раковых клеточных
линий.
Ангиогенез-это процесс образования новых сосудов, регулируемых ряда про - и антиангиогенных факторов, и обычно начинается в ответ на гипоксию. Экзогенном введении
мелатонина было показано многочисленными противоопухолевое воздействие и проявляется в
ингибировании ангиогенеза опухоли. Однако, многие факторы, участвующие в анти-ангиогенный
эффект мелатонина находятся в стадии расследования. Здесь, мы оценивали влияние
мелатонина на жизнеспособность клеток и экспрессию ангиогенных факторов в циркуляции mcf7 и MDA-МВ-231 молочной железы клетки в условиях гипоксии. Жизнеспособность клеток
исследовали с помощью МТТ и генной и белковой экспрессии гипоксия-индуцируемого фактора1α (ФОМС-1α) и сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР-а), были подтверждены
методом количественной ПЦР; и иммуноцитохимии после мелатонина лечения (1 мм) в условиях
гипоксии. Кроме того, белок массив с 20 различных цитокинов/факторов проводилось на
опухолевых клеточных лизатов. Результаты показали, что 1 мм мелатонина снижена
жизнеспособность циркуляции mcf-7 и MDA-МВ-231 клеток (р < .05). Эта процедура также
снизился в обоих генов и экспрессии белков в ФОМС-1α и vegf-В В условиях гипоксии (р < .05).
Среди белков оценивали белка массив, мелатонин лечение при гипоксии снижается содержание
vegf-с, рецепторов VEGFR (VEGFR2 и VEGFR3), матриксная металлопротеиназа 9 (MMP9) и
Ангиогенин в клетками mcf-7. В MDA-МВ-231 клеток, значительное снижение наблюдалось в
VEGFR2, рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) и Ангиогенин (р < .05). Взятые вместе,
эти результаты показали, что мелатонин акты в регуляции ангиогенных факторов в опухолевых
клетках молочной и предполагает анти-ангиогенной активностью, особенно в условиях гипоксии.
Anticancer Agents Med Chem. 2015 May 10. [Epub ahead of print]
Melatonin Regulates Angiogenic Factors Under Hypoxia in Breast Cancer Cell Lines.
Jardim-Perassi BV1, Lourenco MR, Doho GM, Grigolo IH, Gelaleti GB, Ferreira LC, Borin TF, Moschetta
MG, Zuccari DA.
Author information
1Debora Ap. Pires de Campos Zuccari, PhD, Laboratorio de Investigacao Molecular no Cancer

(LIMC), Faculdade de Medicina de Sao Jose do Rio Preto/FAMERP. Avenida Brigadeiro Faria Lima, 5416,
Vila Sao Pedro, 15090-000 Sao Jose do Rio Preto, SP, Brazil. [email protected].
Abstract
Angiogenesis is the process of new blood vessel formation, regulated by a number of pro- and antiangiogenic factors and usually begins in response to hypoxia. Exogenous administration of melatonin
has been shown numerous anti-tumor effects and appears to inhibit tumor angiogenesis. However,
many factors involved in the anti-angiogenic effect of melatonin are still under investigation. Here, we
evaluated the effects of melatonin on cell viability and expression of angiogenic factors in MCF-7 and
7
MDA-MB-231 breast cancer cells under hypoxic conditions. Cell viability was investigated by MTT and
gene and protein expression of the hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) and vascular endothelial
growth factor (VEGF-A) were verified by qPCR and immunocytochemistry after melatonin treatment (1
mM) under hypoxic conditions. Additionally, a protein array with 20 different cytokines/factors was
performed on tumor cell lysates. The results showed that 1 mM of melatonin reduced the viability of
MCF-7 and MDA-MB-231 cells (p < .05). This treatment also decreased the both gene and protein
expression of HIF-1α and VEGF-A under hypoxic conditions (p < .05). Among the proteins evaluated by
protein array, melatonin treatment during hypoxia reduced VEGF-C, VEGFR receptors (VEGFR2 and
VEGFR3), matrix metalloproteinase 9 (MMP9) and Angiogenin in MCF-7 cells. In MDA-MB-231 cells, a
significant decrease was observed in VEGFR2, epidermal growth factor receptor (EGFR) and Angiogenin
(p < .05). Taken together, these results showed that melatonin acts in the regulation of angiogenic
factors in breast tumor cells and suggests an anti-angiogenic activity, particularly under hypoxic
conditions.
Propionibacterium
угрей
усиливает
Противоопухолевое,
Анти-Ангиогенез
и
Иммуномодулирующий эффекты мелатонина на молочной железы Имплантировали в
мышей.
Молочной железы является одним из самых инвазивных раковых заболеваний с высокой
смертностью. Иммуностимулирующими Propionibacterium угрей-это Грамположительные
бактерии, которая имеет способность вызывать воспаления и активации Тh1-типа иммунного
ответа цитокинов. Противоопухолевый ответ был ассоциирован с воспалением, индуцированных
П. угрей, но противоопухолевый эффект этой бактерии не было оценено в совокупности с
другими агентами. Целью данного исследования было испытание противоопухолевого
потенциала комбинация мелатонина и угрей П. против груди рака имплантировали в мышей.
Balb/с мышей были пересажены с EMT6/Р клеточной линии и внутри-vivo противоопухолевый
эффект оценивался по П. угрей, мелатонин, и комбинации мелатонина и П. угрей. Опухоли и
органы срезы исследовали с помощью гематоксилин/эозином протокол, и ТУНЕЛЬ
колориметрического анализа был использован для определения апоптоза. Экспрессия
сосудистого эндотелиального фактора роста (vegf) определяли в опухоли разделы и содержание
в сыворотке крови инф-γ и ил-4 были измерены для оценки функции иммунной системы. Для
оценки токсичности наши комбинации, АСТ и АЛТ были измерены в сыворотке обработанных
мышей. Комбинация мелатонина и угрей П. имеет высокую эффективность в выявлении
молочной железы в мышей. Сорок процентов обработанных мышей были полностью излечены с
помощью этой комбинации и сочетания ингибировал метастазирование раковых клеток в другие
органы. Сочетание терапии снизить ангиогенез, выставлены отсутствие токсичности,
индуцированной апоптоз и стимулирует сильной th1-Тип цитокинов противоопухолевого
иммунного ответа. Комбинация мелатонина и угрей П. представляет собой перспективный
вариант для лечения молочной железы. Однако, хорошо доклинической и клинической оценки
необходимо, прежде чем рассматривать такое сочетание для человеческой терапии.
PLoS One. 2015 Apr 28;10(4):e0124384. doi: 10.1371/journal.pone.0124384. eCollection 2015.
Propionibacterium acnes Augments Antitumor, Anti-Angiogenesis and Immunomodulatory Effects
of Melatonin on Breast Cancer Implanted in Mice.
Talib WH1, Saleh S2.
Author information
1Department of Clinical Pharmacy and Therapeutics, Applied Science University, Amman,

Jordan.
Abstract
Breast cancer is one of the most invasive cancers with high mortality. The immune stimulating
Propionibacterium acnes is a Gram positive bacterium that has the ability to cause inflammation and
activate Th1-type cytokine immune response. Antitumor response was associated with the
inflammation induced by P. acnes, but the antitumor effect of this bacterium was not evaluated in
combination with other agents. The aim of this study was to test the antitumor potential of a
combination of melatonin and P. acnes against breast cancer implanted in mice. Balb/C mice were
transplanted with EMT6/P cell line and in vivo antitumor effect was assessed for P. acnes, melatonin,
and a combination of melatonin and P. acnes. Tumor and organs sections were examined using
hematoxylin/eosin staining protocol, and TUNEL colorimetric assay was used to detect apoptosis. The
8
expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) was measured in tumor sections and serum
levels of INF-γ, and IL-4 were measured to evaluate the immune system function. To evaluate the
toxicity of our combination, AST and ALT levels were measured in the serum of treated mice. The
combination of melatonin and P. acnes has high efficiency in targeting breast cancer in mice. Forty
percent of treated mice were completely cured using this combination and the combination inhibited
metastasis of cancer cells to other organs. The combination therapy reduced angiogenesis, exhibited
no toxicity, induced apoptosis, and stimulates strong Th1-type cytokine antitumor immune response.
The combination of melatonin and P. acnes represents a promising option to treat breast cancer.
However, carful preclinical and clinical evaluation is needed before considering this combination for
human therapy.
Мелатонин-это гормон шишковидной железы, который обладает способностью ингибировать
рост опухоли, используя прямые и косвенные механизмы. Он имеет проапоптотических,
антипролиферативным, антиангиогенным, иммуно-стимуляции и свободных радикалов
деятельности в отношении различных видов рака [7]. Он проявляет противоопухолевый эффект
на рак молочной железы путем ингибирования пролиферации клеток и ангиогенеза [8] и
проявляют еще большую эффективность в отношении рецептора эстрогена положительный рак
молочной железы клетки [9]. Хотя различные исследования показали четкий противоопухолевый
эффект мелатонина, он не может в одиночку вызвать полную регрессию опухоли [7]. Однако,
мелатонин может действовать синергически (или аддитивно) потенцировать противоопухолевый
эффект других агентов [10].
Мелатонин: ингибитором рака молочной железы.
В данном обзоре обсуждаются последние работы на мелатонин-опосредованной суточного
регулирования и молекулярно-метаболические и сигнальные механизмы, участвующие в груди у
человека рак рост и связанные с ним последствия нарушения циркадного под воздействием
света ночью (лен). Анти-пролиферативные эффекты суточного мелатонина сигнала, как правило,
опосредованы через механизмы активации РК1 мелатонин рецепторов выражено в
человеческой молочной железы клеточных линий и ксенотрансплантатов. В эстрогенового
рецептора Альфа (ERα)-положительный груди человека раковые клетки, мелатонин подавляет
как экспрессия мРНК ERα и эстроген-индуцированной транскрипционной активности ERα.
Мелатонин также регулирует транскрипционной активности дополнительных членов ядерного
рецептора супер-семья, ферментов, участвующих в метаболизме эстрогенов, и выражение
основные часы и часы-связанных генов. Кроме того, мелатонин также подавляет опухоли
аэробный метаболизм (эффект Варбурга), и, впоследствии, клеточных сигнальных путей, важных
для пролиферации клеток, клеточной выживаемости, метастазирования и лекарственной
устойчивости. Мелатонин демонстрирует оба цитостатической и цитотоксической активности в
груди рак клеток, что, по-видимому клеток определенного типа. Мелатонин также обладает
анти-инвазивных/анти-метастатических действия, в которых участвуют несколько путей, в том
числе ингибирование р38 mapk и репрессий эпителиально-мезенхимального перехода.
Исследования показывают, что мелатонин способствует геномной стабильности путем
ингибирования экспрессии линия-1 ретротранспозонов. Наконец, исследования в крысах и
людях, показывают, что лен индуцированной циркадные нарушения ночного мелатонина сигнал
активирует человеческой молочной железы рост, метаболизм, сигнализация, диски и опухолей
молочной железы к эндокринной и химиотерапевтические сопротивления. Эти данные служат
самым механистическим поддержку для эпидемиологических исследований, демонстрирующих
повышенный молочной железы риск в ночную смену работников и других лиц, чаще
подвергаются лен.
Endocr Relat Cancer. 2015 Apr 15. pii: ERC-15-0030. [Epub ahead of print]
Melatonin: an inhibitor of breast cancer.
Hill SM1, Belancio VP2, Dauchy RT3, Xiang S4, Brimer S5, Mao L6, Hauch A7, Lundberg P8, Summers W9,
Yuan L10, Frasch T11, Blask DE12.
Author information
1S Hill, Structural & Cellular Biology, Tulane University School of Medicine, New Orleans, 70112,

United States [email protected].
Abstract
9
This review discusses recent work on melatonin-mediated circadian regulation and molecular and
metabolic signaling mechanisms involved in human breast cancer growth and associated consequences
of circadian disruption by exposure to light at night (LEN). Anti-proliferative effects of the circadian
melatonin signal are, typically, mediated through mechanisms involving the activation of MT1
melatonin receptors expressed in human breast cancer cell lines and xenografts. In estrogen receptor
alpha (ERα)-positive human breast cancer cells, melatonin suppresses both ERα mRNA expression and
estrogen-induced transcriptional activity of the ERα. Melatonin also regulates the transcriptional
activity of additional members of the nuclear receptor super-family, enzymes involved in estrogen
metabolism, and the expression of core clock and clock-related genes. Furthermore, melatonin also
suppresses tumor aerobic metabolism (Warburg effect), and, subsequently, cell-signaling pathways
critical to cell proliferation, cell survival, metastasis, and drug resistance. Melatonin demonstrates both
cytostatic and cytotoxic activity in breast cancer cells that appears to be cell type specific. Melatonin
also possesses anti-invasive/anti-metastatic actions that involve multiple pathways including inhibition
of p38 MAPK and repression of epithelial-to-mesenchymal transition. Studies demonstrate that
melatonin promotes genomic stability by inhibiting the expression of LINE-1 retrotransposons. Finally,
research in both rats and humans indicate that LEN induced circadian disruption of the nocturnal
melatonin signal activates human breast cancer growth, metabolism, signaling, and drives breast
tumors to endocrine and chemotherapeutic resistance. These data provide the strongest mechanistic
support yet for epidemiological studies demonstrating the elevated breast cancer risk in night shift
workers and other individuals increasingly exposed to LEN.
Доксорубицин сопротивления в груди рак управляется свет в ночное времяиндуцированные нарушения суточного мелатонина сигнала.
Химиотерапевтические сопротивления, в частности доксорубицина (Докс), является серьезным
препятствием для успешного лечения молочной железы и связан повышенный метаболизм
опухоли и опухоли над-экспрессия и/или активация различных семейств рецепторов - и Nonрецептор-ассоциированной киназы тирозина. Нарушение циркадианной временной структуры и
подавление ночной мелатонин производства при тусклом освещении экспозиции в ночное
время (dLEN), который происходит при сменной работе, и/или нарушение сна и бодрствования
циклов, связан с существенным увеличением риска целого ряда заболеваний, в том числе
молочной железы. Мелатонин подавляет человеческой молочной железы рост через
механизмы, включающие подавление опухоли метаболизм и ингибирует экспрессию или фосфоактивации рецептора киназы akt и erk1/2 и различных других киназ и транскрипционных
факторов. Мы демонстрируем в ткани изолированного рецептора эстрогена Альфаположительный (ERα+) Формат mcf-7 молочной железы человека рак ксенотрансплантатов,
выращенных в обнаженном виде крыс поддерживается на светлый/темный цикл ЛД 12:12, в
котором dLEN присутствует во время темной фазы (подавленной эндогенной ночной мелатонин),
значительное укорочение латентности опухоли-для начала, рост опухолей, обмен веществ и рост,
и полного внутреннего сопротивления Докс терапии. И наоборот, ЛД 12:12 dLEN среды,
включающий ночной мелатонин замена позволила значительно удлинить опухоли задержка в
наступление, регрессия опухоли, подавление ночного метаболизма опухоли, и киназы и
транскрипционного фактора фосфорилирования, в то время как Докса чувствительность была
полностью восстановлена. Мелатонин действует как ингибитор опухолевого метаболизма и
циркадных-регулируемой киназы ингибитор восстановить чувствительность опухоли молочной
железы к Докс и езды регрессия опухоли, указывая, что dLEN-индуцированной циркадные
нарушения ночного мелатонина производства способствует полной потере чувствительности
опухоли к химиотерапии Докс.
J Pineal Res. 2015 Apr 7. doi: 10.1111/jpi.12239. [Epub ahead of print]
Doxorubicin resistance in breast cancer is driven by light at night-induced disruption of the
circadian melatonin signal.
Xiang S1, Dauchy RT, Hauch A, Mao L, Yuan L, Wren MA, Belancio VP, Mondal D, Frasch T, Blask DE,
Hill SM.
Author information
1Department of Structural and Cellular Biology, Tulane University School of Medicine, New

Orleans, LA, USA; Tulane Cancer Center and Louisiana Cancer Research Consortium, New Orleans, LA,
10
USA; Tulane Circadian Cancer Biology Group, New Orleans, LA, USA; Tulane Center for Circadian
Biology, Tulane University School of Medicine, New Orleans, LA, USA.
Abstract
Chemotherapeutic resistance, particularly to doxorubicin (Dox), represents a major impediment to
successfully treating breast cancer and is linked to elevated tumor metabolism and tumor overexpression and/or activation of various families of receptor- and non-receptor-associated tyrosine
kinases. Disruption of circadian time structure and suppression of nocturnal melatonin production by
dim light exposure at night (dLEN), as occurs with shift work, and/or disturbed sleep-wake cycles, is
associated with a significantly increased risk of an array of diseases, including breast cancer. Melatonin
inhibits human breast cancer growth via mechanisms that include the suppression of tumor
metabolism and inhibition of expression or phospho-activation of the receptor kinases AKT and ERK1/2
and various other kinases and transcription factors. We demonstrate in tissue-isolated estrogen
receptor alpha-positive (ERα+) MCF-7 human breast cancer xenografts, grown in nude rats maintained
on a light/dark cycle of LD 12:12 in which dLEN is present during the dark phase (suppressed
endogenous nocturnal melatonin), a significant shortening of tumor latency-to-onset, increased tumor
metabolism and growth, and complete intrinsic resistance to Dox therapy. Conversely, a LD 12:12 dLEN
environment incorporating nocturnal melatonin replacement resulted in significantly lengthened
tumor latency-to-onset, tumor regression, suppression of nighttime tumor metabolism, and kinase and
transcription factor phosphorylation, while Dox sensitivity was completely restored. Melatonin acts as
both a tumor metabolic inhibitor and circadian-regulated kinase inhibitor to reestablish the sensitivity
of breast tumors to Dox and drive tumor regression, indicating that dLEN-induced circadian disruption
of nocturnal melatonin production contributes to a complete loss of tumor sensitivity to Dox
chemotherapy.
Мелатонин влияет потенциалзависимых кальциевых и калиевых токов в циркуляции mcf-7
клеточной линии культивировали либо в рост или дифференциация среднего.
Большие усилия были посвящены до сих в идентификации новых мишеней для рака лечения.
Своеобразный биофизический профиль и атипичной ионных каналов активности, проявляемой
различных типов человеческих раковых клеток предполагают, что ионные каналы могут быть
возможными мишенями в раке терапии. Ранее исследования показали, что мелатонин оказывает
oncostatic действие на разные опухоли. В частности, было показано, что мелатонин был способен
ингибировать рост/жизнеспособность и пролиферацию, снижать инвазивность и
метастатический свойства человека эстроген-чувствительной молочной железы линии mcf-7
клеточной линии культивировали в питательной среде, с существенными нарушениями
эпидермального фактора роста (ЭФР) и ПАЗ-1-опосредованной сигнализации. Целью данной
работы была оценка в клетками mcf-7 возможных эффектов мелатонина на биофизические
характеристики известно, что определенную роль в пролиферации и дифференцировки, при
помощи патч-зажим технику. Наши результаты показывают, что в клетках, культивированных в
росте, а также в дифференциации среднего мелатонин вызывал гиперполяризацию
мембранного потенциала покоя сопровождается значительными изменениями внутренней
Са(2+) токов (Т - И L-типа), наружу замедленного выпрямителя к(+) токами и емкостью ячейки.
Все эти эффекты участвуют в циркуляции mcf-7 роста и дифференцировки. Эти находки
убедительно показывают, что мелатонин, действующий в качестве модулятора различных
потенциалзависимых ионных каналов, может рассматриваться как новый перспективный
инструмент для специально нарушая жизнеспособность клеток и тому или иному пути
дифференцировки в клетки опухоли с возможным благотворное воздействие на раковые
терапии.
Eur J Pharmacol. 2015 Jul 5;758:40-52. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.03.068. Epub 2015 Apr 3.
Melatonin affects voltage-dependent calcium and potassium currents in MCF-7 cell line cultured
either in growth or differentiation medium.
Squecco R1, Tani A2, Zecchi-Orlandini S1, Formigli L2, Francini F3.
Author information
1Department of Experimental and Clinical Medicine, Section of Physiological Sciences,

University of Florence, 50134 Florence, Italy.
Abstract
11
Big efforts have been dedicated up to now to identify novel targets for cancer treatment. The
peculiar biophysical profile and the atypical ionic channels activity shown by diverse types of human
cancers suggest that ion channels may be possible targets in cancer therapy. Earlier studies have
shown that melatonin exerts an oncostatic action on different tumors. In particular, it was shown that
melatonin was able to inhibit growth/viability and proliferation, to reduce the invasiveness and
metastatic properties of human estrogen-sensitive breast adenocarcinoma MCF-7 cell line cultured in
growth medium, with substantial impairments of epidermal growth factor (EGF) and Notch-1-mediated
signaling. The purpose of this work was to evaluate on MCF-7 cells the possible effects of melatonin on
the biophysical features known to have a role in proliferation and differentiation, by using the patchclamp technique. Our results show that in cells cultured in growth as well as in differentiation medium
melatonin caused a hyperpolarization of resting membrane potential paralleled by significant changes
of the inward Ca(2+) currents (T- and L-type), outward delayed rectifier K(+) currents and cell
capacitance. All these effects are involved in MCF-7 growth and differentiation. These findings strongly
suggest that melatonin, acting as a modulator of different voltage-dependent ion channels, might be
considered a new promising tool for specifically disrupting cell viability and differentiation pathways in
tumour cells with possible beneficial effects on cancer therapy.
Синергический противоопухолевый эффект мелатонина и Пнжк из грецких орехов в
мышиной аденокарциномы молочной железы модель.
Целью данного исследования было определение влияния некоторых полиненасыщенных
жирных кислот плюс phytomelatonin из грецких орехов в развитии молочной железы
аденокарцинома.
Методы:
BALB/с мышей кормили полусинтетический рацион дополняется либо 6% масло грецкого ореха
и 8% муки грецкого ореха, содержащие phytomelatonin (орех диета: РП); или 6% кукурузное
масло плюс коммерческие мелатонина (мелатонин диета: д. м. н.), или в контрольную группу
(компакт-диск), который получил только 6% кукурузного масла. Мембраны жирных кислот
опухолевых клеток (ТК) были проанализированы методом газовой жидкостной хроматографии,
циклооксигеназы (ЦОГ) и липоксигеназы (ПЭГ) производные, и плазменного мелатонина
методом высокоэффективной жидкостной хроматографии; и апоптоза опухолевых
проникновения лимфоцитов методом проточной цитометрии.
Результаты:
ТКС от МД и WD мышах показали значительное снижение линолевой кислоты по сравнению с
компакт-диска группы (р < 0,05). Значительно более низкие уровни ЛИПОКСИГЕНАЗЫ-[13(ы)ходе], были найдены в ТКС от МД и WD группе, чем в CD (Р < 0,0001). Кокс-[12(ы)-ННТ] был ниже
ЛИПОКСИГЕНАЗЫ и 12-[12(ы)-нете] было выше в ТКС от МД групп, чем формируют WD и CD с
оружием (р < 0,05). Плазменный мелатонин, апоптоз, опухоли, инфильтрата, и время выживания
были значительно ниже в КД мышей, чем в MD и WD мышей (р < 0,05).
Выводы:
В настоящем исследовании показано, что мелатонин, наряду с полиненасыщенными жирными
кислотами, оказывает селективное ингибирование ЦОГ и ЛИПОКСИГЕНАЗЫ некоторые виды
деятельности и имеет синергический противоопухолевый эффект на модели аденокарциномы
молочной железы.
Nutrition. 2015 Apr;31(4):570-7. doi: 10.1016/j.nut.2014.06.001. Epub 2014 Jun 23.
Synergistic anti-tumor effects of melatonin and PUFAs from walnuts in a murine mammary
adenocarcinoma model.
Garcia CP1, Lamarque AL2, Comba A3, Berra MA1, Silva RA1, Labuckas DO2, Das UN4, Eynard AR3,
Pasqualini ME5.
Author information

(IMBIV-CONICET), Cátedra de Química Orgánica. FCEF y N. UNC, Argentina.
4UND Life Sciences, Shaker Heights, Ohio, United States; Jawaharlal Nehru Technological

University, Kakinada, India; Bio-Science Research Centre, Gayatri Vidya Parishad College of Engineering,
Visakhapatnam, India.
The aim of this study was to determine the effects of some polyunsaturated fatty acids plus
phytomelatonin from walnuts in the development of mammary gland adenocarcinoma.
12
METHODS:
BALB/c mice were fed a semisynthetic diet supplemented with either 6% walnut oil and 8% walnut
flour containing phytomelatonin (walnut diet: WD); or 6% corn oil plus commercial melatonin
(melatonin diet: MD), or the control group (CD), which received only 6% of corn oil. Membrane fatty
acids of tumor cells (TCs) were analyzed by gas liquid chromatography, cyclooxygenase (COX) and
lipoxygenase (LOX) derivatives, and plasma melatonin by high-performance liquid chromatography;
apoptosis and tumor-infiltrating lymphocytes by flow cytometry.
RESULTS:
TCs from the MD and WD mice showed significant decreases in linoleic acid compared with the CD
group (P < 0.05). Significantly lower levels of LOX-[13(S)-HODE] were found in TCs from the MD and WD
group than in CD (P < 0.0001). COX-[12(S)-HHT] was lower and 12 LOX-[12(S)-HETE] was higher in TCs
from the MD group than form the WD and CD arms (P < 0.05). Plasma melatonin, apoptosis, tumor
infiltration, and survival time were significantly lower in CD mice than in MD and WD mice (P < 0.05).
CONCLUSIONS:
This study shows that melatonin, along with polyunsaturated fatty acids, exerts a selective inhibition
of some COX and LOX activities and has a synergistic anti-tumor effect on a mammary gland
adenocarcinoma model.
Мелатонина в качестве препарата для лечения желудочно-кишечного рака: обзор.
Желудочно-кишечные железы является заболеванием, которое влияет на население во всем
мире с высокой заболеваемостью и смертностью. Мелатонин, эндогенно образующихся в
молекуле, могут обеспечить защиту против различных раковых типов. В частности, способность
мелатонина подавлять желудочно-кишечного рака является существенным. В этом обзоре мы
впервые выяснения отношений между нарушению мелатонин ритм и желудочно-кишечного рака
(на основе эпидемиологических обследований и животное и человеческие исследования) и
суммировать профилактический эффект мелатонина на канцерогенез. После этого, механизмы,
посредством которых мелатонин оказывает свое анти-кишечного рака объясняются действия,
включая угнетение пролиферации, инвазии, метастазирования и ангиогенеза, и продвижение
апоптоз и рак иммунитета. Кроме того, мы обсуждаем препарата синергетических эффектов и
роль мелатонина рецепторов, вовлеченных в рост-ингибирующих эффектов на желудочнокишечный рак. Вместе взятые, информация, собранная здесь служит всеобъемлющим
справочником для анти-кишечного рака действия мелатонина которые были определены на
сегодняшний день и, будем надеяться, помощь в оформлении дальнейших экспериментальных и
клинических исследований и повышение осведомленности мелатонина в качестве
терапевтического агента в раках желудочно-кишечного тракта.
J Pineal Res. 2015 May;58(4):375-87. doi: 10.1111/jpi.12227. Epub 2015 Mar 23.
Melatonin as a treatment for gastrointestinal cancer: a review.
Xin Z1, Jiang S, Jiang P, Yan X, Fan C, Di S, Wu G, Yang Y, Reiter RJ, Ji G.
Author information
1State Key Laboratory of Cancer Biology, Department of Gastroenterology, Xijing Hospital, The

Fourth Military Medical University, Xi'an, China; Department of Biomedical Engineering, The Fourth
Military Medical University, Xi'an, China.
Abstract
Gastrointestinal cancer is a disease that affects the population worldwide with high morbidity and
mortality. Melatonin, an endogenously produced molecule, may provide a defense against a variety of
cancer types. In particular, the ability of melatonin to inhibit gastrointestinal cancer is substantial. In
this review, we first clarify the relationship between the disruption of the melatonin rhythm and
gastrointestinal cancer (based on epidemiologic surveys and animal and human studies) and
summarize the preventive effect of melatonin on carcinogenesis. Thereafter, the mechanisms through
which melatonin exerts its anti-gastrointestinal cancer actions are explained, including inhibition of
proliferation, invasion, metastasis, and angiogenesis, and promotion of apoptosis and cancer
immunity. Moreover, we discuss the drug synergy effects and the role of melatonin receptors involved
in the growth-inhibitory effects on gastrointestinal cancer. Taken together, the information compiled
here serves as a comprehensive reference for the anti-gastrointestinal cancer actions of melatonin that
have been identified to date and will hopefully aid in the design of further experimental and clinical
13
studies and increase the awareness of melatonin as a therapeutic agent in cancers of the
gastrointestinal tract.
Мелатонин индуцирует апоптоз колоректальных раковых клеток с помощью HDAC4
ядерного импорта при посредничестве CaMKII инактивации.
Мелатонин индуцирует апоптоз в различных раковых клеточных линиях, в том числе
колоректального рака. Однако точные механизмы остаются во многом нерешенными. В этом
исследовании, мы предоставляем доказательства, чтобы выявить новый механизм, с помощью
которого мелатонин индуцирует апоптоз колоректального рака Лово клеток. Мелатонина в
фармакологических концентрациях существенно подавляет пролиферацию клеток и
индуцированного апоптоза в доза-зависимой манере. Наблюдаемый апоптоз сопровождался
мелатонин-индуцированное дефосфорилирование и ядерного импорта гистона 4 (HDAC4).
Предварительная обработка с HDAC4-специфической мирнк эффективно гасит мелатонининдуцированного апоптоза, указывая, что ядерная локализация HDAC4 является обязательным
для мелатонина-индуцированного апоптоза. Кроме того, конститутивно активный Са(2+)
/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II в Альфа (CaMKIIα) упразднил мелатонининдуцированной HDAC4 ядерного импорта и апоптоз клеток Лово. Кроме того, мелатонин
ацетилирование Н3 уменьшился на белок bcl-2 промоутера, ведущих к снижению экспрессии bcl2, тогда как конститутивно активный CaMKIIα(T286D) или HDAC4-специфической мирнк признаны
утратившими силу эффекта мелатонина. В заключение, настоящее исследование обеспечивает
доказательства того, что мелатонин-индуцированного апоптоза в колоректального рака Лово
клеток в значительной степени зависит от импорта ядерного HDAC4 и последующее
деацетилирование Н3 по инактивации CaMKIIα.
J Pineal Res. 2015 May;58(4):429-38. doi: 10.1111/jpi.12226. Epub 2015 Mar 20.
Melatonin induces apoptosis of colorectal cancer cells through HDAC4 nuclear import mediated by
CaMKII inactivation.
Wei JY1, Li WM, Zhou LL, Lu QN, He W.
Author information
1Department of Developmental Biology, Key Laboratory of Cell Biology, Ministry of Public

Health, China Medical University, Heping District, Shenyang, China; Key Laboratory of Medical Cell
Biology, Ministry of Education, China Medical University, Heping District, Shenyang, China.
Abstract
Melatonin induces apoptosis in many different cancer cell lines, including colorectal cancer.
However, the precise mechanisms involved remain largely unresolved. In this study, we provide
evidence to reveal a new mechanism by which melatonin induces apoptosis of colorectal cancer LoVo
cells. Melatonin at pharmacological concentrations significantly suppressed cell proliferation and
induced apoptosis in a dose-dependent manner. The observed apoptosis was accompanied by the
melatonin-induced dephosphorylation and nuclear import of histone deacetylase 4 (HDAC4).
Pretreatment with a HDAC4-specific siRNA effectively attenuated the melatonin-induced apoptosis,
indicating that nuclear localization of HDAC4 is required for melatonin-induced apoptosis. Moreover,
constitutively active Ca(2+) /calmodulin-dependent protein kinase II alpha (CaMKIIα) abrogated the
melatonin-induced HDAC4 nuclear import and apoptosis of LoVo cells. Furthermore, melatonin
decreased H3 acetylation on bcl-2 promoter, leading to a reduction of bcl-2 expression, whereas
constitutively active CaMKIIα(T286D) or HDAC4-specific siRNA abrogated the effect of melatonin. In
conclusion, the present study provides evidence that melatonin-induced apoptosis in colorectal cancer
LoVo cells largely depends on the nuclear import of HDAC4 and subsequent H3 deacetylation via the
inactivation of CaMKIIα.
Антиоксидантные свойства мелатонина и его потенциальное действие при заболеваниях.
В последние годы отношения между свободными радикалами и окислительным стрессом при
старении, раке, атеросклерозе, нейродегенеративных заболеваний, диабета и воспалительных
заболеваний становится все более очевидной. Подтверждая роль окислителей в
многочисленных патологических состояний, таких как рак, антиоксиданты разработан в качестве
терапии доказали свою неэффективность. Хорошо известно, что мелатонин (MLT) и его
метаболиты способны функционировать в качестве эндогенного свободнорадикального
14
падальщики и действие broadspectrum антиоксидантов. Многочисленными исследованиями
также доказана роль Массачусетского технологического института и его производные во многих
физиологических процессов и лечебные функции, такие как регулирование циркадного ритма и
нормального функционирования иммунной системы. Целью данного обзора является пробудить
внимание МЛТ как потенциально ценным агентом в профилактике и/или лечении некоторых
заболеваний.
Curr Top Med Chem. 2015;15(9):894-903.
Antioxidant properties of melatonin and its potential action in diseases.
Karaaslan C1, Suzen S.
Author information
1Ankara University, Faculty of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Chemistry, Tandogan,

Ankara, Turkey. [email protected].
Abstract
In recent years, relationship between free radicals and oxidative stress with aging, cancer,
atherosclerosis, neurodegenerative disorders, diabetes, and inflammatory diseases became
increasingly clear. Confirming the role of oxidants in numerous pathological conditions such as cancer,
the antioxidants developed as therapeutics have been proven ineffective. It is well established that
melatonin (MLT) and its metabolites are able to function as endogenous free-radical scavengers and
broadspectrum antioxidants. Numerous studies also proved the role of MLT and its derivatives in many
physiological processes and therapeutic functions, such as the regulation of circadian rhythm and
immune functions. The aim of this review is to arouse attention to MLT as a potentially valuable agent
in the prevention and/or treatment of some diseases.
Мелатонин сенсибилизирует грудном раковых клеток к ионизирующей радиации
downregulating белков, участвующих в двухцепочечной ДНК перерыва ремонта.
Лучевой и адъювантной эндокринной терапии являются в настоящее время считается
стандартом лечения после операции на молочной железы. Мелатонин оказывает oncostatic
действий на груди человека раковые клетки. В текущем исследовании, мы исследовали влияние
комбинации лучевой терапии и мелатонина на груди человека раковые клетки. Мелатонин (1
мм, 10 мкм и 1 нм) значительно ингибирует пролиферацию клетками mcf-7. Только излучение
ингибирует линии mcf-7 клеточной пролиферации в доза-зависимой манере. Предварительная
обработка рака молочной железы клетки мелатонин 1 УК перед облучением приводит к
значительно большему снижению циркуляции mcf-7 клеточной пролиферации по сравнению с
излучением в одиночку. Мелатонин предварительной обработки перед облучением также
снизилась Г2-м этапе ареста по сравнению с облучением в одиночку, с более высоким
процентом клеток в g0-то G1 фазе и снижение доли клеток в s фазе. Излучения в покое
уменьшилась RAD51 и ДНК-протеинкиназы (спецификацией pkcs) экспрессия мРНК, два основных
белков, участвующих в двухцепочечной ДНК перерыва ремонта. Лечение с мелатонином за 7
дней перед облучением приводит к значительно большему снижению RAD51 и ДНК-стандарту
pkcs экспрессии мРНК по сравнению с излучением в одиночку. Наши результаты показывают, что
мелатонин предварительной обработки перед облучением молочной сенсибилизирует раковые
клетки от ионизирующего воздействия радиации, уменьшая пролиферацию клеток, вызывая
арест клеточного цикла и downregulating белков, участвующих в двухцепочечной ДНК перерыва
ремонта. Эти выводы могут иметь последствия для разработки клинических испытаний с
применением мелатонина и лучевой терапии.
J Pineal Res. 2015 Mar;58(2):189-97. doi: 10.1111/jpi.12205. Epub 2015 Jan 26.
Melatonin sensitizes human breast cancer cells to ionizing radiation by downregulating proteins
involved in double-strand DNA break repair.
Alonso-González C1, González A, Martínez-Campa C, Gómez-Arozamena J, Cos S.
Author information
1Department of Physiology and Pharmacology, School of Medicine, University of Cantabria and

Instituto de Investigación Valdecilla (IDIVAL), Santander, Spain.
Abstract
Radiation and adjuvant endocrine therapy are nowadays considered a standard treatment option
after surgery in breast cancer. Melatonin exerts oncostatic actions on human breast cancer cells. In the
current study, we investigated the effects of a combination of radiotherapy and melatonin on human
15
breast cancer cells. Melatonin (1 mm, 10 μm and 1 nm) significantly inhibited the proliferation of MCF7 cells. Radiation alone inhibited the MCF-7 cell proliferation in a dose-dependent manner.
Pretreatment of breast cancer cells with melatonin 1 wk before radiation led to a significantly greater
decrease of MCF-7 cell proliferation compared with radiation alone. Melatonin pretreatment before
radiation also decreased G2 -M phase arrest compared with irradiation alone, with a higher percentage
of cells in the G0 -G1 phase and a lower percentage of cells in S phase. Radiation alone diminished
RAD51 and DNA-protein kinase (PKcs) mRNA expression, two main proteins involved in double-strand
DNA break repair. Treatment with melatonin for 7 days before radiation led to a significantly greater
decrease in RAD51 and DNA-PKcs mRNA expression compared with radiation alone. Our findings
suggest that melatonin pretreatment before radiation sensitizes breast cancer cells to the ionizing
effects of radiation by decreasing cell proliferation, inducing cell cycle arrest and downregulating
proteins involved in double-strand DNA break repair. These findings may have implications for
designing clinical trials using melatonin and radiotherapy.
Мелатонин поглощение глюкозы через перевозчиков: новая цель для мелатонина
ингибирования рака.
Мелатонин присутствует во множестве таксонов и имеет широкий спектр биологической
функции, от синхронизации циркадианных ритмов для детоксикации свободных радикалов.
Некоторые функции мелатонина опосредованы по своей мембраны рецепторы, но другие
рецептор-независимыми. Для последнего, мелатонин должен войти в клетку. Мелатонин
является производным аминокислоты триптофана и, как сообщается, легко пересекает
биологические мембраны благодаря своей amphipathic природы. Однако, механизм, с помощью
которого мелатонин проникает внутрь клеток, остается неизвестным. Изменения окислительновосстановительного состояния, путей эндоцитоза, множественной лекарственной устойчивости,
гликопротеины или различные стратегии не влияют на мелатонин поглощения. В настоящем
документе показано, что члены SLC2/семейные избыток глюкозы транспортеры имеют главную
роль в мелатонин поглощения. Когда учился на док-моделирования, установлено, что мелатонин
взаимодействует на том же месте где к glut1 глюкозы делает. Кроме того, концентрация глюкозы
и наличие конкурентных лигандов к glut1 влияет на концентрацию мелатонина в клетках. В
качестве регулирующего механизма, мелатонин уменьшает поглощение глюкозы и изменяет
экспрессию транспортера к glut1 в простате раковые клетки. Что еще более важно, глюкозы
добавок способствует предстательной железы в прогрессировании бродяга мышей, в то время
как мелатонин ослабленная глюкозо-индуцированной опухолевой прогрессии и продлевает срок
службы опухоли-подшипник мышей. Это первый раз, что облегчало транспортировку мелатонин
предложил. На самом деле, важную роль переносчиков глюкозы и метаболизм глюкозы в клетке
судьба могла бы объяснить некоторые из различных функций, описанных для мелатонина.
J Pineal Res. 2015 Mar;58(2):234-50. doi: 10.1111/jpi.12210. Epub 2015 Feb 7.
Melatonin uptake through glucose transporters: a new target for melatonin inhibition of cancer.
Hevia D1, González-Menéndez P, Quiros-González I, Miar A, Rodríguez-García A, Tan DX, Reiter RJ,
Mayo JC, Sainz RM.
Author information
1Departamento de Morfología y Biología Celular, Instituto Universitario Oncológico del

Principado de Asturias (IUOPA), Universidad de Oviedo, Oviedo, Spain.
Abstract
Melatonin is present in a multitude of taxa and it has a broad range of biological functions, from
synchronizing circadian rhythms to detoxifying free radicals. Some functions of melatonin are mediated
by its membrane receptors but others are receptor-independent. For the latter, melatonin must enter
into the cell. Melatonin is a derivative of the amino acid tryptophan and reportedly easily crosses
biological membranes due to its amphipathic nature. However, the mechanism by which melatonin
enters into cells remains unknown. Changes in redox state, endocytosis pathways, multidrug
resistance, glycoproteins or a variety of strategies have no effect on melatonin uptake. Herein, it is
demonstrated that members of the SLC2/GLUT family glucose transporters have a central role in
melatonin uptake. When studied by docking simulation, it is found that melatonin interacts at the
same location in GLUT1 where glucose does. Furthermore, glucose concentration and the presence of
competitive ligands of GLUT1 affect the concentration of melatonin into cells. As a regulatory
mechanism, melatonin reduces the uptake of glucose and modifies the expression of GLUT1
16
transporter in prostate cancer cells. More importantly, glucose supplementation promotes prostate
cancer progression in TRAMP mice, while melatonin attenuated glucose-induced tumor progression
and prolonged the lifespan of tumor-bearing mice. This is the first time that a facilitated transport of
melatonin is suggested. In fact, the important role of glucose transporters and glucose metabolism in
cell fate might explain some of the diverse functions described for melatonin.
Мелатонин модулированных аутофагии и регулируемый белком nrf2 сигнальных путей у
мышей с колит-ассоциированного канцерогенеза толстой кишки.
Канцерогенез толстой кишки давно известно, связаны с язвенным колитом (НЯК) - хроническое
желудочно-кишечное расстройство. Различные доклинические и клинические исследования
показали, что мелатонин (мел) благотворно влияет на рак. Однако, выяснение детальных
молекулярных механизмов, участвующих в мел-опосредованной защиты от канцерогенеза
толстой кишки заслуживает дальнейшего расследования. Настоящее исследование было
направлено на расшифровку эффект мела на аутофагии и регулируемый белком nrf2 сигнальных
путей в мышиной модели колит-ассоциированного канцерогенеза толстой кишки (CACC). Для
индукции CACC, мужские швейцарские Альбино мышей вводили один IP-инъекции 20 мг 1, 2дигидрохлорида диметилгидразина (ДМГ)/кг массы тела, затем по 3 циклов 3% Ш/В декстран
сульфата натрия (DSS), который в питьевой воде начатого лечения 1 нед после инъекций ДМГ.
Через одну неделю после начала лечения СППР, мел вводился в дозе 1 мг/кг, ч / б, СП на 8 и 18
УК. Мышей забивали на 10 и 20 недель после инъекций ДМГ. Мэл лечения уменьшилось
прогрессирование CACC вниз, регламентирующего процесс аутофагии как показал характер
экспрессии различных маркеров аутофагии, таких как Beclin-1, LC3B-II в/LC3B-я коэффициент и
p62. Эти находки сопровождались усилением экспрессии регулируемый белком nrf2 и связанные
с ними ферменты антиоксидантной защиты, над(Ф)Н:хинон оксидоредуктазы (NQO-1) и
гемоксигеназа-1 (хо-1) в толстой кишке мышей с CACC. Мэл вмешательства снижается аутофагии
путем ослабления воспаления и окислительного стресса в толстой кишке мышей с CACC. Делаем
вывод, что Мэл лечение ослабляет прогрессирование CACC у мышей путем модулирования
сигнальных путей аутофагии и регулируемый белком nrf2. © 2015 Вайли Периодики, Инк.
Mol Carcinog. 2015 Jan 16. doi: 10.1002/mc.22274. [Epub ahead of print]
Melatonin modulated autophagy and Nrf2 signaling pathways in mice with colitis-associated colon
carcinogenesis.
Trivedi PP1, Jena GB, Tikoo KB, Kumar V.
Author information
1Facility for Risk Assessment and Intervention Studies, Department of Pharmacology and

Toxicology, National Institute of Pharmaceutical Education and Research, Punjab, India.
Abstract
Colon carcinogenesis is long known to be associated with ulcerative colitis (UC), a chronic
gastrointestinal disorder. Various pre-clinical and clinical studies have shown that melatonin (MEL) has
beneficial effects in cancer. However, elucidation of the detailed molecular mechanisms involved in
MEL-mediated protection against the colon carcinogenesis deserves further investigation. The present
study was aimed at deciphering the effect of MEL on autophagy and Nrf2 signaling pathways in a
mouse model of colitis-associated colon carcinogenesis (CACC). For the induction of CACC, male Swiss
Albino mice were administered a single ip injection of 20 mg 1, 2-dimethylhydrazine dihydrochloride
(DMH)/kg bw, followed by 3 cycles of 3% w/v dextran sulfate sodium (DSS) in drinking water treatment
initiated 1 wk after DMH injection. One week after the initiation of DSS treatment, MEL was
administered at the dose of 1 mg/kg, bw, po for 8 and 18 wk. Mice were sacrificed at 10 and 20 wk
after DMH injection. MEL treatment decreased the progression of CACC by down regulating the
process of autophagy as revealed by the expression pattern of various autophagy markers such as
Beclin-1, LC3B-II/LC3B-I ratio and p62. These findings were accompanied with the increased expression
of Nrf2 and the associated antioxidant enzymes, NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQO-1) and heme
oxygenase-1 (HO-1) in the colon of mice with CACC. MEL intervention reduced autophagy by
ameliorating inflammation and oxidative stress in the colon of mice with CACC. We conclude that MEL
treatment attenuates the progression of CACC in mice by modulating autophagy and Nrf2 signaling
pathways. © 2015 Wiley Periodicals, Inc.
17
Мелатонин усиливает цисплатин-индуцированного апоптоза и клеточного цикла в
человеческих легких аденокарцинома клетки.
Мелатонин вырабатывает анти-раковые эффекты с помощью нескольких механизмов, в том
числе путем индукции апоптоза. Таким образом, было показано, чтобы быть полезным, в
сочетании с химиотерапевтическими препаратами, для рака лечения. Исследования, описанные
здесь оценивается влияние мелатонина на цитотоксичности, апоптоза и клеточного цикла,
индуцированного с помощью химиотерапевтических агентов цисплатина, в человеческих легких
аденокарцинома цисплатин-чувствительной линии клеток (СК-Лу-1), который ранее был только
лимит данных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:
Клетки СК-Лу-1-я линия были получавших мелатонин в одиночку в концентрации 1-5 мм или
цисплатин в одиночку 10-200 мкм, в течение 48 ч в культуре. Цитотоксичность измеряли по
уменьшению МТТ анализа. Индукция апоптоза была обнаружена с помощью аннексина V в/ПИ
окрашивание с использованием проточной цитометрии анализа и ядерным красителем dapi
окрашивания. Изменение митохондриального мембранного потенциала (ΔΨm) была
количественно с помощью DiOC6(3) реагента и деятельности каспаз-3/7 были также
исследованы. ДНК фракций измеряли с помощью пропидия йодида (ПИ) окрашивание.
Результаты:
Мелатонин или цисплатин в покое было 50% (ИК50 ) цитотоксичность в концентрации 5 мм или
34 мкм соответственно. Сочетание 1 или 2 мм мелатонина и цисплатина существенно
дополненной цитотоксичность цисплатина, уменьшая его ИК50 для 11 и 4 мкм, соответственно.
Последовательно, комбинированного лечения увеличилась популяция апоптотических клеток,
поднимая митохондриальной деполяризации мембраны, активация каспаз-3/7 и вызывая арест
клеточного цикла в s-фазе, по сравнению с лечения с цисплатином в одиночку.
Вывод:
Эти данные свидетельствуют, что мелатонин усиленной цисплатин-индуцированной
цитотоксичности и апоптоза в СК-Лу-1 легких раковых клеток. СК-Лу-1 клеточной популяции
торможение роста было опосредовано клеточного цикла в s фазе. Эти данные позволяют
предположить, что мелатонин имеет потенциал, чтобы быть использованы для лечения НМРЛ в
комбинации с химиотерапевтических агентов, таких как цисплатин.
Cell Prolif. 2015 Feb;48(1):67-77. doi: 10.1111/cpr.12158.
Melatonin potentiates cisplatin-induced apoptosis and cell cycle arrest in human lung
adenocarcinoma cells.
Plaimee P1, Weerapreeyakul N, Barusrux S, Johns NP.
Author information
1Melatonin Research Group, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Khon Kaen University, Khon

Kaen, 40002, Thailand.
Melatonin produces anti-cancer effects via several mechanisms, including by induction of apoptosis.
In this way, it has been shown to be of use, in combination with chemotherapeutic drugs, for cancer
treatment. The study described here has evaluated effects of melatonin on cytotoxicity, apoptosis and
cell cycle arrest induced with the chemotherapeutic agent cisplatin, in human lung adenocarcinoma
cisplatin-sensitive cell line (SK-LU-1), which previously had only limit data.
MATERIALS AND METHODS:
Cells of the SK-LU-1 line were treated with melatonin alone at 1-5 mM concentration or cisplatin
alone 10-200 μM, for 48 h in culture. Cytotoxicity was measured by MTT reduction assay. Apoptosis
induction was detected by annexin V/PI staining using flow cytometric analysis and DAPI nuclear
staining. Change in mitochondrial membrane potential (ΔΨm) was quantified using DiOC6(3) reagent
and activities of caspases-3/7 were also investigated. DNA fractions were measured using propidium
iodide (PI) staining.
RESULTS:
Melatonin or cisplatin alone had 50% (IC50 ) cytotoxicity at 5 mM or 34 μM concentrations
respectively. Combination of 1 or 2 mM melatonin and cisplatin significantly augmented cytotoxicity of
cisplatin by reducing its IC50 to 11 and 4 μM, respectively. Consistently, combined treatment increased
population of apoptotic cells by elevating mitochondrial membrane depolarization, activating caspases3/7 and inducing cell cycle arrest in the S phase, compared to treatment with cisplatin alone.
18
CONCLUSION:
These data demonstrate that melatonin enhanced cisplatin-induced cytotoxicity and apoptosis in SKLU-1 lung cancer cells. SK-LU-1 cell population growth inhibition was mediated by cell cycle arrest in
the S phase. These findings suggest that melatonin has the potential to be used for NSCLC treatment in
combination with a chemotherapeutic agent such as cisplatin.
Потенциальная роль мелатонина в профилактике и лечении оральной карциномы.
Мелатонин, гормон, который вырабатывается в основном посредством шишковидной железы
было обнаружено, обладают антиоксидантными и противовоспалительными свойствами в
ротовой полости, где оно достигает через слюну. Эти свойства были найдены, чтобы быть
полезным в определенных оральных патологий, включая заболевания пародонта,
герпесвирусной инфекции и Candida, местные воспалительные процессы, сухость во рту, язвы в
полости рта и ротовой рака. Цель данного обзора-обсудить механизм действия и потенциальной
роли мелатонина как профилактическое и оздоровительное средство для перорального рака.
обширный обзор баз данных, как pubmed, в медлайн, наука о прямых и Кокрановских обзоров
было проведено, чтобы найти статьи, относящиеся к полезным действиям мелатонина в
человеческом теле с акцентом на раков. Многочисленные исследования как в пробирке и в
естественных условиях показали многообещающие результаты в отношении роли мелатонина в
качестве анти-канцерогенным агентом. Мелатонин может играть важную роль в защите полости
рта от повреждения тканей, вызванные оксидативным стрессом. Экспериментальные данные
свидетельствуют о том, что мелатонин может быть полезен при лечении ряда распространенных
онкологических заболеваний организма. Однако, более конкретные исследования необходимы
для расширения терапевтических возможностей для оральной карциномы.
Indian J Dent. 2014 Apr;5(2):86-91. doi: 10.4103/0975-962X.135269.
Potential role of melatonin in prevention and treatment of oral carcinoma.
Mehta A1, Kaur G2.
Author information
1Department of Public Health Dentistry, Faculty of Dentistry, Jamia Milia Islamia, New Delhi,

India.
Abstract
Melatonin, a hormone secreted mainly by pineal gland has been found to have antioxidant and antiinflammatory properties in the oral cavity where it reaches through saliva. These properties have been
found to be beneficial in certain oral pathologies including periodontal diseases, herpes viral infections
and Candida, local inflammatory processes, xerostomia, oral ulcers and oral cancer. The objective of
this review is to discuss the mechanism of action and potential role of melatonin as a preventive and
curative agent for oral cancer. an extensive review of databases like pubmed, medline, science direct
and Cochrane reviews was conducted to find articles related to beneficial actions of melatonin in
human body with focus on cancers. Numerous studies both in-vitro and in-vivo had shown promising
results regarding role of melatonin as anti-carcinogenic agent. Melatonin may play a role in protecting
the oral cavity from tissue damage caused by oxidative stress. The experimental evidence suggests that
melatonin may have utility in the treatment of several common cancers of the body. However, more
specific studies are necessary to extend the therapeutic possibilities to oral carcinoma.
АНТИКАНЦЕРОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕЛАТОНИНА
Существует несколько механизмов, с помощью которых мелатонин, в больше физиологических
концентрациях, могут оказывать ее oncostatic действия: а) посредством антиоксидантного
действия; B) путем его непосредственного проапоптотического Гена-опосредованного действия
на опухолевые клетки; (в) путем уменьшения усвоения ключевых факторов для роста опухоли и
опухолевого роста сигнальных молекул (например, линолевой кислоты); и (D) путем активизации
иммунных механизмов в организме [рис. 3].
Мелатонин как антиоксидант
Прежде чем обсуждать антиоксидантный эффект мелатонина мы должны понять роль
свободных радикалов или активных форм кислорода (АФК) в возникновении рака. Свободные
радикалы-это молекулы или части молекул, которые имеют неспаренный электрон в валентной
орбитали. Этот электрон-дефицитных состояний делает эти агенты высокой реакционной
способностью, и, как следствие, их повреждения соседних молекул путем абстрагирования
электрон от электрона или пожертвования для них.[12] Из-за их высокой химической
19
активностью, свободные радикалы и сопутствующих реагентов небольшие повреждения
биомолекул (например, витаминов, аминокислот, углеводов и липидов), а также макромолекул
(например, белков, липидов, нуклеиновых кислот); последнее может привести к разрушению
надмолекулярных элементов (т. е. клеточных мембран, митохондрий, и липопротеины). В
частности, их атака на жиры вызывает перекисное окисление липидов, которая, в свою очередь,
приводит к образованию дополнительных липидных радикалов и токсических метаболитов;
следовательно, инициацию перекисного окисления липидов приводит в движение цепь
событий, которые могут привести к обширному повреждению клеток. Свободные радикалы
часто причиной повреждения азотистых оснований ДНК, а также белков. В конечном счете,
повреждения могут способствовать такие заболевания, как рак, нейродегенеративные и
аутоиммунные состояния.[13], когда баланс между свободными радикалами (оксидантами) и
системы антиоксидантной защиты нарушается, состояние окислительного стресса возникает.
Разворот этого окислительного состояния является важным для защиты организма от вредных
воздействий, как описано выше. Различных антиоксидантов, таких как витамин А, С И Е были
испробованы, но они все не обеспечивают адекватной защиты от АФК в большинство
клинических испытаний, таким образом, в настоящее время основное внимание уделяется
выяснить природным антиоксидантом например, полученные из растений, эндогенные
окислительные ферменты.[14] Мелатонин считается эффективным рак защитное средство, и это
свойство обусловлено главным образом его деятельность при продувкой свободного радикала и
его непрямое антиоксидантное действие.[15]
Старение ассоциируется с увеличением частоты опухолевых заболеваний из-за накопленной
молекулярной вреда, причиненного жизни рос экспозиции. Потому что производство
мелатонина также убывает с возрастом, его дефицит был предложен в качестве одной из
вероятных причин повышенной заболеваемости раком среди пожилых людей. Известно, что
глутатион существует в высокой концентрации внутри клеток и защищает клетки от свободных
радикалов и окислительного стресса. Мелатонин регулирует производство восстановленного
глутатиона, стимулируя его ограничение скорости фермента γ - glutamylcysteine синтазы. Это
действие в свою очередь необходимо для уменьшения генерации перекиси водорода (H2О'2) и
гидроксильных (-он) радикалов внутри клетки. Это взаимодействие может объяснить oncostatic
влияние мелатонина на раковые клетки трансформируется, вызванных окислительным
стрессом.[16]
Влияние мелатонина на ангиогенез в раке
Ангиогенез является важным шагом в развитии первичной опухоли. Эндотелина-1 в сосудах
синтез рассматривается как один из основных стимуляторов ангиогенеза в первичной опухоли.
Эндотелина-1 прямо стимулирует эндотелиальные, а также периваскулярные клетки, выпуская
проангиогенных веществ, таких как фактор роста эндотелия сосудов. Эти эффекты арестован
мелатонина, который подавляет образование эндотелина-1 путем ингибирования эндотелинапревращающего фермента-1. Дальнейшее определение этого эффекта может дать
представление о молекулярных механизмах, с помощью которых мелатонин вызывает
вакуолизация опухолей и внесет значительный вклад в понимание его противоопухолевое
действие.[15]
Мелатонин и апоптоза в раковых клетках
Роль мелатонина в регуляции апоптоза изучена. В ряде исследований было показано
мелатонина антиапоптотическое действие на клетки иммунной системы, главным образом через
прямые и косвенные механизмы.[17] В отличие от в пробирке мелатонин был выбран для
продвижения апоптоза в раковые клетки молочной железы и толстой кишки. Мелатонин
индуцированного апоптоза на ФВТ-человеческие клетки рака молочной железы за счет
увеличения экспрессии р21 и р53 белков, связанных с клеточным циклом управления.[18] этоновая перспективная область исследования, где мелатонина проапоптотического эффекта на
клетки опухоли могут иметь широкий спектр терапевтического применения.
Мелатонин как immunoenhancer
Иммунного контроля является одним из основных механизмов, с помощью которых раковые
клетки обнаруживаются и уничтожаются и естественные киллерные (НК) клетки играют важную
роль в отношении иммунного контроля опухолевого роста.[19] снижение функции иммунной
системы при старении повышает риск раковой опухоли.[20] Мелатонина oncostatic эффекты
можно отнести к ее стимулирующий потенциал в лимфоциты, моноциты/макрофаги и NK-клетки.
Мелатонин усиливает выработку интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли
20
(ФНО) и ил-12 из моноцитов и усиливает выработку ИЛ-2, ИФН-Y и ил-6 в культуре человеческих
мононуклеарных клетках крови.[21] В дополнение к стимулирующим выработку цитокинов,
которые регулируют функции иммунной системы, мелатонин улучшает иммунную функцию за
счет прямого стимулирования полиморфно-ядерные клетки, макрофаги, NK-клеток, и
лимфоцитов.[22] Потому что NK-клетки являются эффективными против различных опухолей,
особенно лейкозов и лимфом, регуляции активности NK клеток и повышения цитолитической
функции NK-клеток с помощью мелатонина имеют большое значение для возможного
терапевтического применения.
Обсуждение
В oncostatic и/или цитотоксические эффекты мелатонина против различных видов раковых
клеток были исследованы в культуре клеток модели. Эти данные свидетельствуют, что
мелатонин обладает антипролиферативным эффектом против различных видов раковых клеток.
Тем не менее, заметная изменчивость наблюдается среди выводов этих исследований,
возможно, из-за различия в исследовании такие параметры, как покрытие плотности, условий
культивирования и концентрации мелатонина. Эти исследования показывают различные
результаты, начиная от oncostatic эффекты мелатонина чтобы никакого эффекта вообще, хотя и в
различных экспериментальных условиях, например, дозы, времени дозирования и длительности
лечения. Общим недостатком большинства этих в естественных условиях исследований было то,
что мелатонин не имеет никаких неблагоприятных побочных эффектов.[23]
Следующий этап исследования-эпидемиологические исследования, некоторые исследования
выявили увеличение риска рака молочной железы среди пациентов, которые часто не спят в
период ночи, когда уровень мелатонина, как правило, в своих высоких, как те женщины, которые
работали в ночную смену.[24,25] значительная корреляция была найдена между мелатонина в
плазме крови и наличие рака эндометрия, предполагая, что снижение уровня мелатонина может
быть индикатором рака эндометрия.[26] Еще одно эпидемиологическое исследование
исследовали женщин, работавших от 1 до 14 лет на ночную смену или 15 или больше лет
вращающийся по сравнению с женщинами, которые никогда не работали в ночную смену
обнаружили, что женщины, работающие вращающийся смену как минимум трех ночей
ежемесячно в течение 15 или более лет могут иметь повышенный риск развития
колоректального рака.[27] однако, некоторые исследования, проведенные нашли никакой
корреляции между различными видами рака и уровень мелатонина.[28]
Несколько клинических исследований были проведены, чтобы исследовать эффекты
мелатонина против определенных типов рака, включая рак молочной железы, кожи, почек, и
солидными опухолями с метастазами в головном мозге. Результаты были от переменной не
влияет на значительное улучшение состояния больного. Мельницы и соавт..,[29] провели
систематический обзор рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) мелатонина в
твердые опухоли онкологических больных и его влияние на выживаемость больных в течение 1
года. Результаты показали, что Мелатонин снижает риск смерти на 1 год (относительный риск:
0.66). Эффекты были последовательно через мелатонина дозы и типа рака. Никаких сильных
побочных явлений не зарегистрировано. Авторы подтвердили, что существенного снижения
риска смерти, минимум побочных явлениях сообщали и низкие расходы, связанные с этим
вмешательством предполагают большой потенциал мелатонина в лечении рака, но они также
добавили, что подтверждающие эффективность и безопасность применения мелатонина в
лечении рака потребует выполнения ослепил, самостоятельно проведенных РКИ.
Выводы
Заболевания полости рта как кариес зубов и заболевания пародонта являются широко
распространена во всем мире пересекая барьеры расовые, гендерные, культурные и социальные
факторы. Много стоматологических исследований ресурсов утилизируется в поисках средств для
профилактики и контроля этих заболеваний и зубного специалисты, как правило, побочная
важность предотвращения потенциально угрожающим для жизни состоянием, т. е. рак ротовой
полости. Мы до сих пор не обнаружен агентов для контроля устной плоскоклеточный рак, кроме
консультирования/консультирования людей не употреблять табак или алкоголь или назначении
антиоксидантов, таких как витамин А И Е на предраковых стадиях. Последствия этих мер в
популяции до сих пор остается дискуссионным и требует дальнейших исследований. Рак ротовой
полости входит в десятку самых распространенных онкологических заболеваний, влияющих на
человеческий род и обладает одной из беднейших пяти летней выживаемости среди всех
онкологических заболеваний. Как профилактика лучше, чем лечение существует настоятельная
21
необходимость, чтобы обнаружить вещество, которое может помочь в предотвращении рака
полости рта.
Мелатонин имеет важные физиологические функции, которые не применяются на практике в
управлении заболеваний полости рта. Действия мелатонина, как описано в настоящем
документе, могут иметь клиническое применение в профилактике и лечении рака ротовой
полости. Для групп высокого риска, таких как хронический табака потребителей, пожилых людей
и т. д., введение мелатонина, в местной или системной форме, может быть указано, с целью
защиты своих уст против опухолей. Он может быть использован как вспомогательное средство в
управлении рака полости рта пациентов, чтобы затормозить рост опухоли и укрепить иммунитет
пациентов. Дальнейшие исследования должны проводиться с помощью зубной исследователей,
чтобы представить более убедительных доказательств роли мелатонина в управлении и
профилактике рака полости рта.
ANTI-CARCINOGENIC ACTION OF MELATONIN
There are several mechanisms by which melatonin, at greater than physiological concentrations, can
exert its oncostatic actions: (a) by its antioxidant actions; (b) by its direct proapoptotic, gene-mediated
actions on tumor cells; (c) by reducing the uptake of key factors for tumor growth and tumor growth
signaling molecules (eg, linoleic acid); and (d) by enhancing immune mechanisms in the body [Figure 3].
Melatonin as an anti-oxidant
Before discussing anti-oxidant effect of melatonin we must understand the role of free radicals or
reactive oxygen species (ROS) in causing cancer. Free radicals are molecules or portion of molecules
that possess an unpaired electron in their valence orbital. This electron-deficient state makes these
agents highly reactive, and, as a consequence, they damage adjacent molecules by abstracting an
electron from or donating an electron to them.[12] Because of their high reactivity, free radicals and
related reactants damage small biomolecules (i.e., vitamins, amino acids, carbohydrates, and lipids) as
well as macromolecules (i.e., proteins, lipids, nucleic acids); the latter can lead to destruction of
supramolecular elements (i.e., cell membranes, mitochondria, and lipoproteins). In particular, their
attack on fats causes lipid peroxidation, which, in turn, brings about the formation of additional lipid
radicals and toxic metabolites; hence, the initiation of lipid peroxidation sets in motion a chain of
events that can lead to extensive cellular damage. Free radicals often cause damage to the nitrogen
bases of DNA as well as to proteins. Ultimately, the damage may contribute to diseases, such as cancer,
neurodegeneration, and autoimmune conditions.[13] When the balance between free radicals
(oxidants) and antioxidant defense systems is disrupted, a condition of oxidative stress occurs. Reversal
of this oxidative state is important to protect the body from its ill effects as explained above. Various
anti oxidants like vitamin A, C and E have been tried but they all fail to provide adequate protection
against ROS in majority of clinical trials, thus, the current focus is to find out a natural antioxidant e.g.,
derived from plants, endogenous oxidative enzymes.[14] Melatonin is considered an effective cancer
protective agent and this property is mainly due to its free radical scavenging activity and its indirect
antioxidant actions.[15]
Aging is associated with increased incidence of neoplastic diseases because of the accumulated
molecular damage inflicted by lifetime ROS exposure. Because melatonin production also wanes with
age, its deficiency has been suggested as one of the probable causes for increased incidence of cancer
cases among the elderly. It is well-known that glutathione exists at high concentration intracellularly
and protects cells from free radicals and oxidative stress. Melatonin regulates the production of
reduced glutathione by stimulating its rate limiting enzyme γ- glutamylcysteine synthase. This action in
turn is essential for reducing the generation of hydrogen peroxide (H2O2) and hydroxyl (-OH) radicals
within the cell. This interaction may explain the oncostatic effect of melatonin on cancer cells
transformed by oxidative stress.[16]
Melatonin's effect on angiogenesis in cancer
Angiogenesis is an essential step in the development of primary tumors. Endothelin-1 synthesis in
blood vessels is considered as one of the main stimulants of angiogenesis in primary tumors.
Endothelin-1 directly stimulates endothelial as well as perivascular cells by releasing proangiogenic
substances such as vascular endothelial growth factor. These effects are arrested by melatonin which
suppresses the formation of endothelin-1 by inhibiting endothelin-converting enzyme-1. Further
characterization of this effect may provide insights about the molecular mechanisms by which
melatonin causes vacuolization of tumors and will contribute significantly to the understanding of its
antitumor effects.[15]
Melatonin and apoptosis in cancer cells
22
The role of melatonin in regulating apoptosis has been examined. Several studies have shown
melatonin's antiapoptotic effect in immune cells, mainly through direct and indirect mechanisms.[17]
In contrast, in vitro melatonin has been shown to promote apoptosis in breast and colon cancer cells.
Melatonin induced apoptosis on MCF-human breast cancer cells by increasing the expression of p21
and p53 proteins that are related to cell cycle control.[18] This is a new promising field of study where
melatonin's proapoptotic effect on tumor cells may have a wide range of therapeutic applications.
Melatonin as immunoenhancer
Immunosurveillance is one of the major mechanisms by which cancerous cells are detected and
destroyed and natural killer (NK) cells play an important role in immunosurveillance against neoplastic
growth.[19] The decline in immune function with aging has been shown to increase the risk for
cancerous growth.[20] Melatonin's oncostatic effects can be attributed to its stimulatory potential on
lymphocytes, monocytes/macrophages, and NK cells. Melatonin enhances the production of IL-1, IL-6,
tumor necrosis factor (TNF), and IL-12 from the monocytes and enhances the production of IL-2, IFN-Y
and IL-6 from cultured human peripheral blood mononuclear cells.[21] In addition to stimulating the
production of several cytokines that regulate immune function, melatonin enhances immune function
by directly stimulating polymorphonuclear cells, macrophages, NK cells, and lymphocytes.[22] Because
NK cells are effective against a variety of tumors, especially leukemias and lymphomas, the regulation
of NK cell activity and the enhancement of the cytolytic function of NK cells by melatonin have
considerable significance for possible therapeutic applications.
DISCUSSION
The oncostatic and/or cytotoxic effects of melatonin against a variety of cancer cells have been
investigated in cell culture models. The data suggest that melatonin possesses antiproliferative effects
against a variety of cancer cells. However, a marked variability has been observed among the findings
of these investigations, possibly due to the differences in the study parameters such as plating
densities, culture conditions, and melatonin concentrations. These studies show varying results ranging
from the oncostatic effects of melatonin to no effect at all, albeit under different experimental
conditions, such as doses, time of dosage, and length of treatment. A common finding of most of these
in vivo studies was that melatonin does not have any unfavorable side effects.[23]
Next stage of investigation is epidemiologic studies, several studies have found an increase in breast
cancer risk among subjects who frequently did not sleep during the period of the night when melatonin
levels were typically at their highest, such as those women who worked the graveyard shift.[24,25] A
significant correlation has been found between melatonin plasma levels and the presence of
endometrial cancer, suggesting that decreasing melatonin levels may be an indicator of endometrial
cancer.[26] Another epidemiologic study investigated women who worked 1 to 14 years on night shift
or 15 or more years rotating compared with women who never worked night shift found that women
working a rotating shift at least three nights monthly for 15 or more years may have an increased risk
of colorectal cancer.[27] However, some studies conducted have found no correlation between various
cancer types and melatonin levels.[28]
Several clinical studies have been conducted to investigate the effects of melatonin against certain
cancer types, including cancers of the breast, skin, kidney, and solid tumors with brain metastasis. The
results have been variable from no effect to considerable improvement in patient's condition. Mills et
al.,[29] conducted a systematic review of randomized controlled trials (RCTs) of melatonin in solid
tumor cancer patients and its effect on survival at 1 year. The results showed that Melatonin reduced
the risk of death at 1 yr (relative risk: 0.66). Effects were consistent across melatonin dose, and type of
cancer. No severe adverse events were reported. The authors reiterated that substantial reduction in
risk of death, low adverse events reported and low costs related to this intervention suggest great
potential for melatonin in treating cancer but they also added that confirming the efficacy and safety of
melatonin in cancer treatment will require completion of blinded, independently conducted RCTs.
CONCLUSIONS
Oral diseases like dental caries and periodontal diseases are highly prevalent throughout the world
cutting across barriers of race, gender, cultural and social factors. Much of dental research resources is
utilized in search of means for prevention and control of these diseases and dental professionals tend
to sideline the importance of preventing a potentially life threatening condition i.e., oral cancer. We
still haven’t discovered agents to control oral squamous cell carcinoma except advising/counselling
people not to consume tobacco or alcohol or prescribing anti oxidants like vitamin A and E at
precancerous stages. The effects of these measures in a population are still debatable and require
further research. Oral cancer is among the ten most common cancers affecting human race and has
23
one of the poorest five year survival rate among all cancers. As prevention is better than cure there is
an urgent need to discover an agent which can help in preventing oral cancer.
Melatonin has important physiological functions that have not been exploited in management of
oral diseases. The actions of melatonin, as described herein, may have clinical applications in
preventing and treating oral cancer. For high risk groups like chronic tobacco consumers, elderly etc.,
the administration of melatonin, in local or systemic form, might be indicated with the goal to protect
their mouth against tumors. It can be used as an adjunct in management of oral cancer patients to
retard the growth of tumor and enhance the immunity of patients. Further research must be carried
out by dental researchers to provide better evidence of role of melatonin in management and
prevention of oral cancer.
Мелатонина у пациентов с раком , получающих химиотерапию: рандомизированное,
двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование.
В MIRCIT судебное разбирательство представляло собой рандомизированное, двойное слепое,
плацебо-контролируемое исследование современных немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ).
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ:
Пациенты были рандомизированы на получение 10 мг или 20 мг мелатонина или плацебо.
Оценка связанного со здоровьем качества жизни (hrqol) было завершено в начале исследования,
и на 2, 3 и 7 месяцев. Выживание и неблагоприятные события были собраны. Маркер
повреждения ДНК 8-оксо-7,8-дигидро-2'-deoxyguanosine (8-oxodG) измеряли в течение первых
трех месяцев химиотерапии.
Результаты:
Пациенты в мелатонин-обработанной группе было лучше отрегулировать КЖ баллы, со слегка
значительно лучше забить (2.69 балла, 95% доверительный интервал (ди)=0.01-5.38, р=0.049),
находясь в социальном благополучии. Медиана выживаемости составила 7,3 месяца (95%
ди=3.42-11.14) без существенной разницы. Многие Амон повреждений ДНК маркера
наблюдалась в группе плацебо, и это было связано с более низкой выживаемостью (р(2)=-0.656,
р=0,02), подразумевая защитного эффекта мелатонина в здоровых клетках.
Вывод:
Мелатонин в комбинации с химиотерапией не влияют на выживание и неблагоприятных
событий из продвинутых пациентов с НМРЛ, но отмечена тенденция для улучшения КЖ.
Anticancer Res. 2014 Dec;34(12):7327-37.
Melatonin in patients with cancer receiving chemotherapy: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial.
Sookprasert A1, Johns NP2, Phunmanee A1, Pongthai P3, Cheawchanwattana A4, Johns J5, Konsil J5,
Plaimee P5, Porasuphatana S6, Jitpimolmard S1.
Author information
1Department of Medicine, Faculty of Medicine, Khon Kaen University, Khon Kaen, Thailand.

The MIRCIT trial was a randomized, double-blind, placebo-controlled study of advanced Non-small
cell lung cancer (NSCLC).
PATIENTS AND METHODS:
Patients were randomized to receive 10 mg or 20 mg of melatonin or placebo. Assessment of healthrelated quality of life (HRQoL) was completed at baseline, and at 2, 3 and 7 months. Survival and
adverse events were collected. DNA damage marker 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine (8-oxodG)
was measured during the first three months of chemotherapy.
RESULTS:
Patients in the melatonin-treated group had better adjusted HRQoL scores, with a slightly
significantly better score (2.69 points, 95% confidence interval (CI)=0.01-5.38, p=0.049) being found in
social well-being. Median survival was 7.3 months (95% CI=3.42-11.14) without significant difference. A
great amont of DNA damage marker was observed in the placebo-treated group, and this was
associated with lower survival (r(2)=-0.656, p=0.02), implying the protective effect of melatonin in
healthy cells.
CONCLUSION:
Melatonin in combination with chemotherapy did not affect survival and adverse events of advanced
patients with NSCLC, but there was a trend for better HRQoL.
24
Мелатонин компенсирует молчание белка теплового шока 70 и подавляет
ультрафиолетовое излучение-индуцированного воспаления в коже человека ех vivo и
культивированных кератиноцитов.
Мелатонин, липофильного соединения синтезировали и выпустили из шишковидной железы,
эффективно действует против ультрафиолетового излучения (УФО), одного из главных
индукторов эпидермальных повреждений кожи, рака, воспаления, повреждения ДНК и фото.
Один из общих известных стрессового белка, индуцированных УФО является белок теплового
шока 70 (Бтш70), при сильно выраженных человеческих кератиноцитов, обеспечивая клеточную
устойчивость к таким стрессорам. Здесь, через человека всю толщину кожи и нормальных
человеческих эпидермальных кератиноцитов (NHEK), мы исследовали взаимодействие
мелатонина и Бтш70 в сторону УФО-индуцированного апоптоза и воспалительной реакции. Были
сделаны следующие замечания: (I) по УВР активирована экспрессия генов Бтш70 в человеческий
эпидермис в то время как мелатонин значительно перевернутый этот эффект, (II) и аналогичные
структуры регуляции наблюдались в течение Бтш70 уровень белка, и (III) механистические
исследования с участием глушителей Бтш70 РНК (siрнк Бтш70) показал выдающихся снижение
IκB-α (ингибитор фактора NF-кВ) и повышенной экспрессии генов провоспалительных цитокинов
(ил-1β, ил-6, капс-1) и проапоптотических белков (Касп-3) в NHEK. Параллельное расследование с
помощью мелатонина (10(-3) м) значительно перевернутый эти ответы вне зависимости от
истощения Бтш70 РНК, что свидетельствует о компенсаторных действий этого соединения в
обороне механизмов. Наши выводы в сочетании с имеющимся на данный момент сообщениям,
таким образом, обогащают имеющиеся знания о мощных анти-апоптотических и
противовоспалительным действием мелатонина.
J Pineal Res. 2015 Jan;58(1):117-26. doi: 10.1111/jpi.12197. Epub 2014 Dec 9.
Melatonin compensates silencing of heat shock protein 70 and suppresses ultraviolet radiationinduced inflammation in human skin ex vivo and cultured keratinocytes.
Kleszczyński K1, Zwicker S, Tukaj S, Kasperkiewicz M, Zillikens D, Wolf R, Fischer TW.
Author information
1Department of Dermatology, University of Lübeck, Lübeck, Germany.

Abstract
Melatonin, a lipophilic compound synthesized and released from the pineal gland, effectively acts
against ultraviolet radiation (UVR), one of the main inducers of epidermal damage, skin cancer,
inflammation, and DNA photo damage. One of the common known stress protein induced by UVR is
heat shock protein 70 (Hsp70), highly expressed in human keratinocytes, providing cellular resistance
to such stressors. Here, using human full-thickness skin and normal human epidermal keratinocytes
(NHEK), we investigated the interaction of melatonin and Hsp70 toward UVR-induced inflammatory
and apoptotic responses. The following observations were made: (i) UVR upregulated Hsp70 gene
expression in human epidermis while melatonin significantly inverted this effect, (ii) similar patterns of
regulation were observed within Hsp70 protein level, and (iii) mechanistic studies involving silencing of
Hsp70 RNA (Hsp70 siRNA) showed prominent decrease of IκB-α (an inhibitor of NF-κB) and enhanced
gene expression of pro-inflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, Casp-1) and pro-apoptotic protein (Casp-3)
in NHEK. Parallel investigation using melatonin (10(-3) m) significantly inverted these responses
regardless depletion of Hsp70 RNA suggesting a compensatory action of this compound in the defense
mechanisms. Our findings combined with data reported so far thus enrich existing knowledge about
the potent anti-apoptotic and anti-inflammatory action of melatonin.
Мелатонин притупляет митохондрий/NLRP3 соединения и защищает от радиационноиндуцированного орального мукозита.
Мукозит является общим и огорчительный побочный эффект химиотерапии или лучевой
терапии, что имеет потенциально серьезные последствия, и лечение не предоставляется. Целью
настоящего исследования был анализ молекулярных путей, участвующих в развитии орального
мукозита и оценить, насколько мелатонина может предотвратить эту патологию. Язык крыссамцов линии wistar подвергали облучению (рентгеновские компания yxlon Ю. ту 320-d03 кожи
облучатель; животные получали в дозе 7,5 гр/сут в течение 5 дней). Крысы получали 45 мг/день
мелатонин или транспортного средства в течение 21 дня postirradiation, либо при местном
применении в рот (мелатонин гель) или в виде подкожной инъекции. Связь между активными
формами кислорода, митохондрии, генерирующие и NLRP3 (РНБ-связанных белков 3 нуклеотид25
связывающим доменом лейцин-богатый повтор, содержащий рецептор-связанных белков 3)
inflammasome, сообщили в мукозита. Здесь нам показывают, что митохондриальный
окислительный стресс, биоэнергетические нарушения и последующей активации NLRP3
inflammasome участвуют в развитии орального мукозита после облучения и, что мелатонин
синтезированные в крысу язык истощается после облучения. Применение мелатонина гель
восстанавливает физиологические мелатонин уровней в языке и предотвращает разрушение
слизистой оболочки и язвообразование. Мелатонин гель защищает митохондрии от
повреждения радиацией и притупляет НФ-кв/NLRP3 inflammasome сигнализации активации в
языке. Наши результаты свидетельствуют о новых молекулярных путей, участвующих в лучевой
терапии-индуцированных мукозита, которые ингибируются актуальные мелатонин применения,
что предполагает возможность профилактической терапии мукозита у пациентов с раком.
J Pineal Res. 2015 Jan;58(1):34-49. doi: 10.1111/jpi.12191. Epub 2014 Dec 4.
Melatonin blunts the mitochondrial/NLRP3 connection and protects against radiation-induced oral
mucositis.
Ortiz F1, Acuña-Castroviejo D, Doerrier C, Dayoub JC, López LC, Venegas C, García JA, López A, Volt H,
Luna-Sánchez M, Escames G.
Author information
1Centro de Investigación Biomédica, Parque Tecnológico de Ciencias de la Salud, Universidad de

Granada, and RETICEF, Granada, Spain.
Abstract
Mucositis is a common and distressing side effect of chemotherapy or radiotherapy that has
potentially severe consequences, and no treatment is available. The purpose of this study was to
analyze the molecular pathways involved in the development of oral mucositis and to evaluate
whether melatonin can prevent this pathology. The tongue of male Wistar rats was subjected to
irradiation (X-ray YXLON Y.Tu 320-D03 irradiator; the animals received a dose of 7.5 Gy/day for 5 days).
Rats were treated with 45 mg/day melatonin or vehicle for 21 days postirradiation, either by local
application into their mouths (melatonin gel) or by subcutaneous injection. A connection between
reactive oxygen species, generating mitochondria and the NLRP3 (NLR-related protein 3 nucleotidebinding domain leucine-rich repeat containing receptor-related protein 3) inflammasome, has been
reported in mucositis. Here, we show that mitochondrial oxidative stress, bioenergetic impairment and
subsequent NLRP3 inflammasome activation are involved in the development of oral mucositis after
irradiation and that melatonin synthesized in the rat tongue is depleted after irradiation. The
application of melatonin gel restores physiological melatonin levels in the tongue and prevents
mucosal disruption and ulcer formation. Melatonin gel protects the mitochondria from radiation
damage and blunts the NF-κB/NLRP3 inflammasome signaling activation in the tongue. Our results
suggest new molecular pathways involved in radiotherapy-induced mucositis that are inhibited by
topical melatonin application, suggesting a potential preventive therapy for mucositis in patients with
cancer.
Мелатонин ослабляет ее-2, erk, Марк, р38, р-акт, и мтор уровней при раке яичника этанолапредпочитая крыс.
Рецепторы эпидермального фактора роста 2 (ее-2) и 4 (ее-4) тесно связаны с овариальным
раком (ОУ) прогрессии и метастазирования, и более полное понимание этих сигнальных путей
позволяют развитие новых терапевтических стратегий. Мелатонин (Мел) была признана
несколькими противоопухолевыми свойствами и, как сообщается, модулировать ее-2 системы в
агрессивных опухолях. Здесь мы исследовали OC и роли Мэл терапия на ней-2 - и ее-4сигнального пути, связанные по потоку молекул в этаноле, предпочитая крыса модель. Для
вызывания ОС, в левом яичнике был выведен напрямую с разовой дозе 100 мкг 7,12dimethylbenz(а)антрацена (DMBA) растворяют в 10 мкл кунжутное масло под бурсу. Правый
яичники были использованы в качестве шам-операции контроля. После разработки ОС, половина
животных получала я.с. инъекции Мел (200 мкг/100 г б.Вт./день) в течение 60 дней. Пока Мэл
терапии был не в состоянии уменьшить ее-4 и phosphoinositide 3-киназы (PI3K) уровнях, он смог
подавить в ОУ, связанных с увеличением уровней в ней-2, p38 митоген-активированной протеин
киназы (erk, Марк, р38), протеинкиназы в (фосфо-akt), и млекопитающих, цель рапамицин
(мтор). Кроме того, Мэл значительно ослабляется экспрессия Гена Her-2, erk, Марк р38 и р-акт,
который участвует в OC сигнализации во время приема этанола. В совокупности, наши
результаты позволяют предположить, что Мэл ослабляет ее-2-сигнального пути в OC этанола26
предпочитая крыс, обеспечивая эффективный вклад для дальнейшего развития адъювантной
терапии.
J Cancer. 2014 Oct 3;5(9):728-35. doi: 10.7150/jca.10196. eCollection 2014.
Melatonin Attenuates Her-2, p38 MAPK, p-AKT, and mTOR Levels in Ovarian Carcinoma of EthanolPreferring Rats.
Ferreira GM1, Martinez M2, Camargo IC3, Domeniconi RF1, Martinez FE1, Chuffa LG1.
11. Department of Anatomy, Biosciences Institute, UNESP - Univ. Estadual Paulista, Botucatu-SP,

Brazil, 18618-970.
Abstract
Epidermal growth factor receptors 2 (Her-2) and 4 (Her-4) are closely associated with ovarian cancer
(OC) progression and metastasis, and a more complete understanding of these signaling pathways
allow the development of new therapeutic strategies. Melatonin (Mel) is recognized as having several
anticancer properties and has been reported to modulate Her-2 system in aggressive tumors. Here, we
investigated OC and the role of Mel therapy on the Her-2- and Her-4-signaling pathway related to
downstream molecules in an ethanol-preferring rat model. To induce OC, the left ovary was injected
directly with a single dose of 100 µg 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA) dissolved in 10 µL of
sesame oil under the bursa. Right ovaries were used as sham-surgery controls. After developing OC,
half of the animals received i.p. injections of Mel (200 µg/100 g b.w./day) for 60 days. While Mel
therapy was unable to reduce Her-4 and phosphoinositide 3-kinase (PI3K) levels, it was able to
suppress the OC-related increase in the levels of the Her-2, p38 mitogen-activated protein kinases (p38
MAPK), protein kinase B (phospho-AKT), and mammalian target of rapamycin (mTOR). In addition, Mel
significantly attenuated the expression of Her-2, p38 MAPK, and p-AKT, which are involved in OC
signaling during ethanol intake. Collectively, our results suggest that Mel attenuates the Her-2-signaling
pathway in OC of ethanol-preferring rats, providing an effective contribution for further development
of adjuvant therapies.
Мелатонин индуцирует апоптоз через биомолекулярные изменения, в СК-Лу-1 клеток
аденокарциномы легких человека.
Анти-раковые эффекты мелатонина (N-ацетил-5-метокситриптамин, индол-Амин), были
широко сообщалось, однако, мало что было известно, о ее механизм(ы) действий в легких рак.
Таким образом, мы исследовали его индукции апоптоза через биомолекулярные изменения
(липидов, белков и нуклеиновых кислот/ДНК) в СК-Лу-1 легкого человека раковые линии клеток.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:
Мы использовали ИК-Фурье (ИК-Фурье) микроспектроскопии, и обычными методами, чтобы
подтвердить изменения в липидном (аннексин V с/ПИ окрашивание Мембраны для переделки),
белка (каспазы-3/7 активность белка) и ДНК (окрашивание ДАПИ для фрагментации ДНК).
Результаты:
Мы наблюдали из ИК данные, что мелатонин увеличено содержание липидов и снижается
интенсивность синтеза нуклеиновых кислот/ДНК, подтверждено с V аннексин V/Pi и ДАПИ
соответственно. Вторичной структуры белка при 1656 см(-1) (α-спираль) была снижена и пика βлистовой структуры (1637 см(-1) ) был смещен к нижней частоты. Изменения в апоптотических
белков была продемонстрирована с помощью каспазы-3/7 активности индукции.
Выводы:
Высокая мелатонина концентрация оказываемся анти-раковые эффекты, изменив
биомолекулярной структуры липидов, нуклеиновых кислот и белков, способствуя ее усилению
апоптотической индукции.
Cell Prolif. 2014 Dec;47(6):564-77. doi: 10.1111/cpr.12140. Epub 2014 Oct 27.
Melatonin induces apoptosis through biomolecular changes, in SK-LU-1 human lung
adenocarcinoma cells.
Plaimee P1, Weerapreeyakul N, Thumanu K, Tanthanuch W, Barusrux S.
Author information
1Melatonin Research Group, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Khon Kaen University, Khon

Kaen, 40002, Thailand.
Anti-cancer effects of melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine, an indole-amine), have been
widely reported, however, little has been known, regarding its mechanism(s) of action in lung cancer.
27
Thus, we investigated its induction of apoptosis through biomolecular changes (lipid, protein and
nucleic acid/DNA) in the SK-LU-1 human lung cancer cell line.
MATERIALS AND METHODS:
We used Fourier transform infrared (FTIR) microspectroscopy, and conventional methods, to confirm
changes in lipid (annexin V/PI staining for membrane alteration), protein (caspase-3/7 protein activity)
and DNA (DAPI staining for DNA fragmentation).
RESULTS:
We observed from FTIR data that melatonin increased lipid content and reduced intensity of nucleic
acid/DNA, confirmed by annexin V/PI and DAPI respectively. Secondary protein structure at 1656 cm(1) (α-helix) was reduced and peak position of β-sheet structure (1637 cm(-1) ) was shifted to lower
frequency. Alteration in apoptotic proteins was demonstrated via caspase-3/7 activity induction.
CONCLUSIONS:
High melatonin concentration exerted anti-cancer effects by changing biomolecular structure of
lipids, nucleic acids and proteins, supporting its enhancement of apoptotic induction.
Молекулярные маркеры ангиогенеза и метастазирования в линии оральной карциномы
после лечения с мелатонином.
Оральный рак является наиболее распространенным типом головы и шеи рак и высокий
уровень смертности и заболеваемости тесно связаны с процессами ангиогенеза и
метастазирования опухоли. Гиперэкспрессия про-ангиогенных генов, ФОМС-1α и vegf, и Proметастатические Гена, рок-1, связаны с неблагоприятным прогнозом в оральной карциномы.
Мелатонин имеет oncostatic, антиметастатической и антиангиогенных свойств в несколько типов
новообразований, хотя его связь с устным раком были мало изучены. Цель данного
исследования-анализ экспрессии генов ФОМС-1α, vegf и рок-1 в клеточных линиях
плоскоклеточный рак языка, после лечения с мелатонином.
Методы:
SCC9 и SCC25 клетки культивировали и жизнеспособность клеток оценивали с помощью МТТтеста, после обработки 100 мкм cocl2 в тестовой индуцировать гипоксии и мелатонина при
различных концентрациях. Анализ количественного РТ-ПЦР и иммуноцитохимического анализа
были выполнены, чтобы проверить действие мелатонина в условиях нормоксии и гипоксии, на
генной и белковой экспрессии ФОМС-1α, vegf и рок-1.
Результаты:
В МТТ-теста показали снижение жизнеспособности клеток в обеих клеточных линиях, после
лечения с мелатонином. Анализ количественного РТ-ПЦР указано ингибирование экспрессии
про-ангиогенных генов ФОМС-1α (р < 0,001) и vegf (р < 0,001) в условиях гипоксии, и прометастатические Джина рок-1 (р < 0,0001) в клеточной линии SCC9, после лечения с 1 мм
мелатонина. В иммуноцитохимического анализа, выявлена положительная корреляция с
экспрессией генов данных, проверка количественного РТ-ПЦР результаты для клеточной линии
SCC9. Лечение с мелатонином не демонстрируют ингибирование экспрессии генов ФОМС-1α,
vegf и рок-1 в строке SCC25, который обладает различными молекулярными характеристиками и
более высокой степени злокачественности по сравнению с линией SCC9.
Вывод:
Мелатонин влияет на жизнеспособность клеток в SCC9 и SCC25 линий и ингибирует экспрессию
генов, ФОМС-1α, vegf и рок-1 в SCC9 линии. Дополнительные исследования могут подтвердить
потенциальный терапевтический эффект мелатонина в некоторых подвидов устного рака
Anticancer Agents Med Chem. 2014;14(9):1302-11.
Molecular markers of angiogenesis and metastasis in lines of oral carcinoma after treatment with
melatonin.
Goncalves Ndo N, Rodrigues RV, Jardim-Perassi BV, Moschetta MG, Lopes JR, Colombo J, Zuccari DA1.
Author information
1Laboratorio de Investigacao Molecular no Cancer (LIMC), Faculdade de Medicina de Sao Jose

do Rio Preto/FAMERP. Avenida Brigadeiro Faria Lima, 5416, Vila Sao Pedro, 15090-000 Sao Jose do Rio
Preto, SP, Brazil. [email protected].
Oral cancer is the most common type of head and neck cancer and its high rate of mortality and
morbidity is closely related to the processes of angiogenesis and tumor metastasis. The overexpression
of the pro-angiogenic genes, HIF-1α and VEGF, and pro-metastatic gene, ROCK-1, are associated with
28
unfavorable prognosis in oral carcinoma. Melatonin has oncostatic, antiangiogenic and antimetastatic
properties in several types of neoplasms, although its relationship with oral cancer has been little
explored. This study aims to analyze the expression of the genes HIF-1α, VEGF and ROCK-1 in cell lines
of squamous cell carcinoma of the tongue, after treatment with melatonin.
METHODS:
SCC9 and SCC25 cells were cultured and cell viability was assessed by MTT assay, after treatment
with 100 μM of CoCl2 to induce hypoxia and with melatonin at different concentrations. The analysis of
quantitative RT-PCR and the immunocytochemical analysis were performed to verify the action of
melatonin under conditions of normoxia and hypoxia, on gene and protein expression of HIF-1α, VEGF
and ROCK-1.
RESULTS:
The MTT assay showed a decrease in cell viability in both cell lines, after the treatment with
melatonin. The analysis of quantitative RT-PCR indicated an inhibition of the expression of the proangiogenic genes HIF-1α (P < 0.001) and VEGF (P < 0.001) under hypoxic conditions, and of the prometastatic gene ROCK-1 (P < 0.0001) in the cell line SCC9, after treatment with 1 mM of melatonin. In
the immunocytochemical analysis, there was a positive correlation with gene expression data,
validating the quantitative RT-PCR results for cell line SCC9. Treatment with melatonin did not
demonstrate inhibition of the expression of genes HIF-1α, VEGF and ROCK-1 in line SCC25, which has
different molecular characteristics and greater degree of malignancy when compared to the line SCC9.
CONCLUSION:
Melatonin affects cell viability in the SCC9 and SCC25 lines and inhibits the expression of the genes
HIF-1α, VEGF and ROCK-1 in SCC9 line. Additional studies may confirm the potential therapeutic effect
of melatonin in some subtypes of oral carcinoma.
Мелатонин, некодирующих РНК, стабильность матричной РНК и эпигенетика--улики,
намеки, пробелы и перспективы.
Мелатонин сильно плейотропные регулятор молекулу, которая влияет на многочисленные
функции в почти каждом органе и, таким образом, вверх - или вниз-регулирует множество генов,
часто в суточный образом. Наше понимание механизмов, контролирующих экспрессию генов на
самом деле сейчас осваиваете ранее непредвиденных степени. В дополнение к классическому
действия факторов транскрипции, экспрессии генов индуцируется, подавлены или
модулируемые количество РНК и белков, таких как мірнк, lncRNAs, рірнк, антисмысловых
транскриптов, deadenylases, ДНК-метилтрансферазы, метилирование гистоновых комплексов,
demethylases гистонов, гистон ацетилтрансферазами и гистон deacetylases. Прямых или
косвенных доказательств для привлечения мелатонин в этой сети игроков возник в различных
областях, включая исследования центральных и периферических циркадианных осцилляторов,
сменная работа, рак, воспаление, оксидативный стресс, старение, расход энергии/ожирение,
диабет 2 типа, психоневрологических расстройств, и нейрогенез. Некоторые из новых
модуляторов доказано также участие в контроле мелатонина и биосинтез мелатонина
экспрессию рецептора. Дальнейшей работы необходимо будет увеличить объем данных об
эпигенетических прямого действия мелатонина и систематически исследовать его роль в сети
колебательных эпигенетических факторов. Кроме того, необходимо проводить различия между
эффектами, наблюдаемыми в условиях хорошо работающей и дерегулированном циркадные
часы, и исследовать возможности коррекции эпигенетические malprogramming по мелатонина.
Int J Mol Sci. 2014 Oct 10;15(10):18221-52. doi: 10.3390/ijms151018221.
Melatonin, noncoding RNAs, messenger RNA stability and epigenetics--evidence, hints, gaps and
perspectives.
Hardeland R1.
Author information
1Johann Friedrich Blumenbach Institute of Zoology and Anthropology, University of Göttingen,

Berliner Str. 28, Göttingen D-37073, Germany. [email protected].
Abstract
Melatonin is a highly pleiotropic regulator molecule, which influences numerous functions in almost
every organ and, thus, up- or down-regulates many genes, frequently in a circadian manner. Our
understanding of the mechanisms controlling gene expression is actually now expanding to a
previously unforeseen extent. In addition to classic actions of transcription factors, gene expression is
29
induced, suppressed or modulated by a number of RNAs and proteins, such as miRNAs, lncRNAs,
piRNAs, antisense transcripts, deadenylases, DNA methyltransferases, histone methylation complexes,
histone demethylases, histone acetyltransferases and histone deacetylases. Direct or indirect evidence
for involvement of melatonin in this network of players has originated in different fields, including
studies on central and peripheral circadian oscillators, shift work, cancer, inflammation, oxidative
stress, aging, energy expenditure/obesity, diabetes type 2, neuropsychiatric disorders, and
neurogenesis. Some of the novel modulators have also been shown to participate in the control of
melatonin biosynthesis and melatonin receptor expression. Future work will need to augment the body
of evidence on direct epigenetic actions of melatonin and to systematically investigate its role within
the network of oscillating epigenetic factors. Moreover, it will be necessary to discriminate between
effects observed under conditions of well-operating and deregulated circadian clocks, and to explore
the possibilities of correcting epigenetic malprogramming by melatonin.
Долгосрочные и краткосрочные последствия бессонницы в рак и эффективных
вмешательств.
Нарушения сна и бессонница являются более распространенными среди пациентов с раком ,
чем в нормальной популяции. Расстройства сна включают задержки латентность сна, эпизоды
бодрствования после начала сна, unrefreshing сна, ухудшение качества сна и снижение
эффективности сна. Нарушения сна кластера от боли, усталость, депрессия, тревожность, и
вазомоторных симптомов, в зависимости от стадии заболевания, эффективности лечения, и
сопутствующих заболеваний. Предболезненные расстройства сна и смены работ были связаны с
более высокой распространенностью рака; на самом деле, смена работы был назван
канцерогеном. Лечение бессонницы включает в себя когнитивно-поведенческая терапия с
гигиены сна, ярко-светло терапия, физические упражнения, йога, мелатонин, и гипнотические
препараты. К сожалению, есть несколько рандомизированных исследований в рака, связанных с
расстройствами сна, что большинство рекомендаций, особенно для снотворных основаны на
лечения первичной бессонницы. В этой статье, бессонница рассматривается как
предрасполагающим фактором для рака, до и во время лечения в рака и выживаемости в
расширенный рак. Рекомендации по лечению основаны на некачественный доказательств, но
они проверяются.
Cancer J. 2014 Sep-Oct;20(5):330-44. doi: 10.1097/PPO.0000000000000071.
Long-term and short-term effects of insomnia in cancer and effective interventions.
Davis MP1, Goforth HW.
Author information
1From the *Cleveland Clinic Lerner School of Medicine, Case Western Reserve University; and

†Palliative Medicine and Supportive Oncology Services, Division of Solid Tumor, Taussig Cancer
Institute, and ‡Neurological Institute, Department of Psychiatry and Psychology, The Cleveland Clinic,
Cleveland, OH.
Abstract
Sleep disorders and insomnia are more prevalent in patients with cancer than in the normal
population. Sleep disorders consist of delayed sleep latency, waking episodes after sleep onset,
unrefreshing sleep, reduced quality of sleep, and reduced sleep efficiency. Sleep disorders cluster with
pain, fatigue, depression, anxiety, and vasomotor symptoms, depending on stage of disease,
treatment, and comorbidities. Premorbid sleep problems and shift work have been associated with a
higher prevalence of cancer; in fact, shift work has been labeled a carcinogen. Treatment for insomnia
includes cognitive behavioral therapy with sleep hygiene, bright-light therapy, exercise, yoga,
melatonin, and hypnotic medications. Unfortunately, there are few randomized trials in cancer-related
sleep disorders such that most recommendations particularly for hypnotics are based on treatment for
primary insomnia. In this article, insomnia is reviewed as a predisposing factor to cancer, prior to and
during treatment, in cancer survivorship and in advanced cancer. Recommendations for treatment are
based on low-quality evidence but are also reviewed.
Местные melatoninergic системы как защитника целостности кожи.
30
Кожа человека является не только мишенью для защитного действия мелатонина, а также сайт
мелатонина синтеза и метаболизма, что указывает на важную роль для местного melatoninergic
системы в защите от ультрафиолетового излучения (УФО) индуцированные повреждения. В то
время как мелатонин оказывает множество эффектов на клеточной физиологии и тканевого
гомеостаза через мембраны связаны мелатонин рецепторов, сильный защитный эффект
мелатонина против УФО-индуцированного повреждения кожи, включая репарации ДНК/защиты
видел на ее высокие (Фармакологические) концентрации указывают на то, что эти, в основном,
опосредованные через рецептор-независимых механизмов или, возможно, через активацию
предполагаемого мелатонин ядерных рецепторов. Разрушительное воздействие УФО
значительно нейтрализовать или модулировать мелатонина в условиях сложной внутрикожные
melatoninergic анти-окислительной системы с УФО-расширенные или УВР-независимый
мелатонин метаболитов. Поэтому, внутрикожные эндогенного мелатонина производство, вместе
с наружно-применяется экзогенный мелатонин или метаболиты можно было бы ожидать, чтобы
представить один из самых мощных анти-окислительных систем защиты против УФиндуцированного повреждения кожи. Таким образом, полагаем, что мелатонин может быть
использован терапевтически в качестве защитного агента или как фактор выживания с Антигенотоксических свойств или в качестве "стража" генома и клеточной целостности с клиническим
применениям в УФО-индуцированной патологии, которая включает канцерогенеза и старения
кожи.
Int J Mol Sci. 2014 Sep 30;15(10):17705-32. doi: 10.3390/ijms151017705.
Local melatoninergic system as the protector of skin integrity.
Slominski AT1, Kleszczyński K2, Semak I3, Janjetovic Z4, Zmijewski MA5, Kim TK6, Slominski RM7, Reiter
8
RJ , Fischer TW9.
Author information
1Department of Pathology and Laboratory Medicine, Cancer Research Building, University of

Tennessee HSC, 930 Madison Avenue, Memphis, TN 38163, USA. [email protected].
2Department of Dermatology, Allergology and Venerology, University of Lübeck, Ratzeburger

Allee 160, 23538 Lübeck, Germany. [email protected].
3Department of Biochemistry, Belarusian State University, Minsk 220030, Belarus.

[email protected].
5Department of Histology, Medical University of Gdańsk, Gdańsk 80-211, Poland.

[email protected].
8Department of Cellular and Structural Biology, UT Health Science Center, San Antonio, TX

78229, USA. [email protected].
9Department of Dermatology, Allergology and Venerology, University of Lübeck, Ratzeburger

Allee 160, 23538 Lübeck, Germany. [email protected].
Abstract
The human skin is not only a target for the protective actions of melatonin, but also a site of
melatonin synthesis and metabolism, suggesting an important role for a local melatoninergic system in
protection against ultraviolet radiation (UVR) induced damages. While melatonin exerts many effects
on cell physiology and tissue homeostasis via membrane bound melatonin receptors, the strong
protective effects of melatonin against the UVR-induced skin damage including DNA repair/protection
seen at its high (pharmocological) concentrations indicate that these are mainly mediated through
receptor-independent mechanisms or perhaps through activation of putative melatonin nuclear
receptors. The destructive effects of the UVR are significantly counteracted or modulated by melatonin
in the context of a complex intracutaneous melatoninergic anti-oxidative system with UVR-enhanced
or UVR-independent melatonin metabolites. Therefore, endogenous intracutaneous melatonin
production, together with topically-applied exogenous melatonin or metabolites would be expected to
represent one of the most potent anti-oxidative defense systems against the UV-induced damage to
the skin. In summary, we propose that melatonin can be exploited therapeutically as a protective agent
or as a survival factor with anti-genotoxic properties or as a "guardian" of the genome and cellular
integrity with clinical applications in UVR-induced pathology that includes carcinogenesis and skin
aging.
1. Синтез и метаболизм мелатонина в “двух словах”
1.1. Обзор синтеза мелатонина
Структура мелатонина (Н-ацетил-5-methoxytrypamine) было определено более 50 лет назад
Арон Б. Лернер после его изоляции из шишковидной железы крупного рогатого скота [1]. Синтез
31
мелатонина из четырех этапов, которая начинается с аминокислоты л-триптофана и
заканчивается выработку мелатонина [2]. Первой стадией является гидроксилирование субстрата
л-триптофана в 5-гидрокситриптофан по триптофан гидроксилазы (tph) в [3,4,5]. Существуют две
изоформы триптофан гидроксилазы выявлены как TPH1 и TPH2. TPH1 экспрессируется во многих
периферических тканях [6,7,8], в том числе кожи [9,10], в то время как TPH2 экспрессируется в
нейрональных клетках и является преобладающей изоформой, в центральной нервной системе
[6,11]. Второй этап синтеза мелатонина предполагает декарбоксилировании 5гидрокситриптофана в серотонин по аминокислотной декарбоксилазы (АА) [12]. В третьем шаге,
arylalkylamine Н-ацетилтрансферазы (AANAT) acetylates серотонина в Н-acetylserotonin [13,14,15].
Последним шагом является преобразование Н-acetylserotonin чтобы мелатонин по hydroxyindoleО'-метилтрансферазы (HIOMT) [16]; последний фермент иногда определены как Н-acetylserotonin
метилтрансферазы.
Есть три ограничения скорости действия на синтез мелатонина, которые опосредуются т / ч,
AANAT, и HIOMT, с гидроксилирования триптофана, представляющих общий ограничение
скорости фермента для обоих серотонина и мелатонина [17]. Хотя AANAT рассматривается как
ограничение скорости шаг в синтеза мелатонина [14], Лю и Borjigin показали, что крысы с H2BY
мутации в AANAT, что резко уменьшает деятельность ферментов, имеют нормальный уровень
мелатонина в шишковидной железе [18]. Эти выводы согласуются с наблюдениями в коже
млекопитающих, показывающий, что серотонин является ацетилированным в периферических
тканях путем альтернативного фермента к AANAT, скорее всего arylamine Н-ацетилтрансферазы
[9,10,19,20], в том числе в C57BL6 мыши [10,21]. Приведенная выше информация показывает, что
только HIOMT следует считать ограничение скорости фермента в синтезе мелатонина [17].
1.2. Melatoninergic системы в коже
На людской коже и коже клетки экспрессируют все действия мелатонина синтеза, включая
ограничение скорости ферменты TPH1, AANAT, и HIOMT [9,22,23,24,25,26,27,28] (рис. 1). Кроме
того, грызун кожа имеет возможность производить мелатонин использованием классических и
альтернативных (AANAT независимых) путей от серотонина [9,10,19,20,23,29]. Кроме того,
пигментный эпителий сетчатки акций этой же территории [30].
Для завершения наших исследований на синтез серотонина и мелатонина в коже человека, мы
исследовали клетки кожи человека для выражения TPH2 (Рис. 2). Ожидаемая полная длина 300
ВР TPH2 фрагмент найден мозга, кожи, первичные кожные фибробласты, меланоциты и
начального, а также в ретинального пигментного эпителия клеточной линии ARPE19, но это было
увековечено HaCaT кератиноцитов (Рис. 2А). Интересно, что мы обнаружили более короткий
фрагмент TPH2 в увековечено PIG1 человеческих меланоцитов (Рис. 2Б) представление
альтернативного сплайсинга вариант. Анализ последовательности показал наличие стоп-кодон
представлен альтернативный сплайсинг, что бы досрочно завершить перевод TPH2 мРНК. Кроме
того, наличие альтернативных начало перевода (кодон мет) может предложить производство
дополнительного белка в виде TPH2. Эти исходные данные являются основанием для
дальнейшего расследования, связанные с выражением различных форм TPH1 и TPH2 в клетках
кожи.
1.3. Рецепторов мелатонина в коже
Классическая хронобиологии выделяет мелатонин как важный регулятор циркадианных и
цирканнуальных био-ритмов определяется его ритмической ночь/день производство и различия
в продолжительности ночного пика мелатонина [2,32,33]. Кроме того, мелатонин может
действовать как иммуномодулятор, модификатор эндокринной активности, метаболизма и
регулятором сезонных воспроизводства [34,35,36,37], в то время как на клеточном и тканевом
уровнях он действует как модулятор клеточной пролиферации, дифференцировки, апоптоза с
tumorostatic свойств (рассмотренных в [25,38,39,40,41,42]). Местные эффекты мелатонина
связаны с ее производством в периферических органах и накопление в различных отсеках
организма, включая желчь жидкости, спинномозговой жидкости, желудочно-кишечного тракта,
костного мозга, яичника, глаз, лимфоцитов или кожи (рассмотрен в [25,38,39,42,43]) и ее
дифференциальные распределения в субклеточных органелл [44,45,46]. Его эффекты
опосредуются рецептором зависимые и независимые механизмы [17,39,47,48,49,50,51].
Рецепторы
мелатонина
были
зарегистрированы
в
кожу
и
клетки
кожи
[23,25,52,53,54,55,56,57,58]. Эти рецепторы включают РК1 и РК2, РК1 с будучи доминирующим
рецепторов в коже человека [39,53,57]. Рецептор РК1 находится в следующих участках кожи: до
зернистого слоя, слой spinosum, верхняя и внутренняя корневая оболочка, эккриновые потовые
32
железы, эндотелия сосудов, а МТ2 встречается только во внутренней оболочки волос,
эккриновые потовые железы и эндотелия сосудов [23,54]. Экспрессии МТ-рецепторов также
могут влиять факторы окружающей среды [57]. Например, воздействие ультрафиолета
способствует экспрессии обоих генов РК1 и РК2 Гена в меланоцитах, эпидермальные
кератиноциты и меланоциты или он индуцирует экспрессию альтернативно сплайсированные
формы [57]. Хотя RORα [24,57,59,60] и RORγ [60] выражены в коже млекопитающих, ни один из
них служит в качестве рецептора мелатонина или его метаболитов [39,60] хотя RORα был ранее
рассмотрен ядерный рецептор мелатонина [39]. Таким образом, поиски предполагаемого
ядерного рецептора(ов) для мелатонина и его метаболитов остается открытым для дальнейших
исследований.
1.4. Обзор метаболизма мелатонина
Существуют три основных пути метаболизма мелатонина: классический, indolic, и kynuric
[31,61,62]. Классическая тропа для мелатонина начинается с деградации мелатонина быть
метаболизированы CYPP450 семья ферментов к 6-hydroxymelatonin [63]. Субстрат 6hydroxymelatonin (6(О)М), затем становится более поляризованным с добавлением либо
сульфата или глюкуронида [64].
В indolic тропа, мелатонин метаболизируется под действием мелатонина гистона до 5метокситриптамин (5-МТТ) [65]. Моноаминооксидазы-преобразует 5-метокситриптамин для 5methoxyindoleacetaldehyde [62]. 5-Methoxyindoleacetaldehyde является ферментативно
метаболизируется либо 5-methoxyindole уксусной кислоты (5-MIAA) по альдегиддегидрогеназу
или 5-methoxytryptophol (5-MTOL) по алкогольдегидрогеназы [62].
В kynuric тропа имеет две формы: ферментативного и неферментативного. Таким образом,
мелатонин метаболизируется ezymatically по indoleamine 2,3 диоксигеназы производить Н1ацетил-Н2-формил-5-methoxykynuramine (AFMK) [66]. AFMK затем далее метаболизируется по
arylamine formamidase стать Н1-ацетил-5-methoxykynuramine (АМК) [61]. АМК может реагировать
с carbamoyl фосфат, ч2О'2и кр2+ сформировать обращаться (Н[2-(6-methoxyquinazolin-4-ил] [67].
АМК также можете (теоретически) вступает в реакцию ни нет +, Нет, или HNO в виде ЗРК (3acetyamidomethyl-6-methoxycinnolinone) [68]. Мелатонин также было показано, чтобы пройти
через неферментные kynuric пути в клетках кожи с помощью УФ-света [69].
Оба indolic и kynuric путей метаболизма мелатонина действуют в коже (рис. 1) [22,28,29,31,69].
В метаболиты обнаруживаются тропа входит 5-МТТ, 5-MTOL [22,28,29], 2-hydroxymelatonin, AFMK
и 6(О)М [69] с 6(О)М, являясь основным метаболитом в эпидермальных клеток [28,31].
2. Мелатонин в качестве “стража” генома и клеточной и тканевой целостности кожных
покровов
2.1. Кожа как экологически наиболее напряженных орган
Кожа подвергается, как остро и хронически, в различных физико-химических факторов,
которые способны вызывать состояние подавляющими окислительный стресс при отсутствии
контроля [70]. Чтобы адекватно реагировать на экологические стрессоры, кожа вооружившись
сложные местные нейро-эндокринно-иммунной системы [71], состоящий из классических
нейропептидов и нейроэндокринных регуляторов [72,73,74,75], в том числе местных
меланокортина
системы
[76],
steroidogenic
[28,77]
и
secosteroidogenic
[78,79,80,81,82,83,84,85,86], нейроиммунных [70] и метаболические [87,88] деятельности.
Важнейшую роль в защите от ультрафиолетового (УФ) излучения солнечного света играет
меланин-пигментной системы [89,90]. Меланин, производящие системы могут регулироваться
местными melatoninergic системы [25] и меланокортиновые системы [76], которые также
защищают кожу от УФО индуцированных повреждений [23,69,70,91,92,93]; иные сведения,
относящиеся к этому кратко изложены ниже в настоящем докладе.
2.2. Мелатонин в качестве Протравителя против окислительного стресса, наложенных на
кожу
Поскольку организмы обычно подвергается воздействию окружающей оскорбления в
суточный моды, прооксидантно-антиоксидантный гомеостаз в коже осуществляется через
сложную сеть сотовой техники и сигнальных событий, регулирующий окислительный стресс и
циркадных ритмов. Накопленные данные свидетельствуют о том, что деятельность
антиоксидантных
ферментов,
например,
каталазы,
глутатионпероксидазы
и
супероксиддисмутазы колеблются ритмично и в различных видах, глутатион пероксидазы
показывает циркадных колебаний после мелатонина шаблон [94,95]. Нарушения циркадных
часов может быть ключевым фактором в инициировании кожных заболеваний, связанных с
33
митохондриальной повреждений, связанных с окислительным стрессом [96,97,98,99,100].
Митохондрии не только генерировать АФК активных форм азота (АФА), но также являются
основной мишенью их разрушительных действий, ведущих к накоплению окислительных
повреждений более быстрыми темпами, чем остальные клетки. Митохондриальных белков, ДНК
и молекул тиолов считаются наиболее восприимчивы к окислительной модификации.
Под окислительным стрессом условий, мелатонин и его метаболиты, вероятно, будут работать
как местные антиоксидантов, ослабляя митохондриального повреждения. Действительно,
мелатонин защищает белки от разрушения свободными радикалами, как в естественных
условиях и в пробирке и может, поэтому, считаться анти-старение кожи вещества
[23,52,101,102,103]; он также эффективно предотвращает токсические эффекты трет-бутил
гидропероксид (с T-BuOOH) в мозге и печени митохондрии путем регенерации восстановленного
глутатиона (GSH) содержание [104]. Мелатонин основных печеночный метаболит, 6hydroxymelatonin, также значительно снижает КСН-индуцированной генерации супероксиданиона в гомогенатах головного мозга крыс и ингибирует окисление липопротеинов низкой
плотности [105,106], в то время как НАН проявила выраженное антиоксидантное воздействие на
образование АФК (либо спонтанной или T-BuOOH-индуцированной) в периферической крови
человека лимфоцитов [107]. NAS и 6-hydroxymelatonin, будучи более гидрофильными, чем
мелатонин, приложить их действия продувкой свободного радикала особенно в водную фазу,
или в водно-липидного интерфейса. В отличие от мелатонина позиционирует себя в липидный
бислой, где он защищает белки мембраны от атак свободных радикалов. Мелатонин и его
метаболиты значительно снизить интенсивность окислительной модификации белков в
изолированных митохондриях печени крыс получавших Фе3+/аскорбат; эти агенты были более
эффективны, чем ГШ в этой ситуации [83]. AFMK уменьшает перекисное окисление липидов,
рентген-индуцированного окислительного повреждения белков и ДНК [51,108]. Кроме того, он
был shownthat мелатонина в лейкоцитах имеет более высокий восстановительный потенциал
(0.73 в), чем витамина С (0.23 в) [109]. Например, образованию высокотоксичных гидроксильных
радикалов происходят в присутствии определенных концентраций витамина С, В то время как на
сегодняшний день мелатонин не продемонстрировал выставлять про-оксидант свойства в
нормальных клетках. В отношении УФ-индуцированной генерации АФК, которая тесно связана с
фотоповреждения, было показано, что мелатонин является более сильным акцептором
свободных радикалов по сравнению с витамином С или trolox, витамин Е аналоговые [110].
Появляются все новые свидетельства того, что мелатонин может защищать ДНК от
повреждения свободными радикалами не только путем модуляции экспрессии генов
антиоксидантных ферментов или радикалов гидроксильных радикалов, но и через
регулирование ряда ключевых генов, участвующих в репарации повреждений ДНК путей
[47,111]. Имеются данные, что мелатонин защищает системы цитохрома Р450 в кислородных
свободных радикалов генерации системы и подтверждает ее роль в детоксикации
митохондриальной ч2О'2 в intermembranous пространства через взаимодействие с oxoferryl
цитохрома З. [112,113]. Кроме того, митохондриальные Р450-зависимый метаболизм
мелатонина может опосредовать активацию intermembranous кр/Zn-супероксиддисмутазы
человека через окислительную модификацию своего критического тиолов путем супероксидного
анион-радикала (о ₂ •−) [114]. Таким образом, некоторые или большая часть антиоксидантной
активности мелатонина в естественных условиях может быть обусловлено его метаболиты,
AFMK, NAS и 6-hydroxymelatonin, как образуется в реакции, катализируемой митохондриальной
или микросомальной системы цитохрома Р450 или цитохрома З. [115]. Следует отметить, что все
соединения произведены в коже [27,31,59].
Антиоксидантное действие мелатонина может также иметь решающее значение для его
антиапоптотическое действие [116]. Повышенная митохондриальная образования рос запускает
митохондриальный путь [112] апоптоза путем открытия перехода поры за счет окисления
глутатиона и тиоловых остатков в специфические митохондриальные поры перехода
проницаемости (МПТ) компонентов, например, нуклеотидов аденина translocator [117].
Permeabilization митохондрий при окислительном стрессе была широко изучена как модель для
инициатора апоптоза. Рось поколения и ГШ окисления, вызванного т-BuOOH инициировать
НАДФН потребления и усиления митохондриального Са2+ поглощение, приводящее к МПТ и
гибели клеток [118,119]. Опираясь на результаты этого анализа, облучение митохондрий печени
крыс с T-BuOOH результаты в прогрессивный набухания митохондрий (рис. 3). Отеки, вызванные
гидроперекись полностью блокируется путем предварительной инкубации митохондрий с Кка,
34
классическим ингибитором МПТ, подтверждающие, что опухоль была вызвана ПТП открытия.
Мелатонин, НАН, AFMK или 6-hydroxymelatonin не вызывать набухания митохондрий и, по сути,
стабилизировали митохондриях подвергается воздействию окислителя, и защищая их от TBuOOH распухания.
Защита, обеспечиваемая мелатонин против МПТ индуцированных на T-BuOOH могут быть
связаны индол способность стимулировать активность ферментов, участвующих в ГШ-GSSG
равновесия удаляя свободные радикалы и тем самым защищая критические тиолов от
окисления. Это согласуется с отчетом мелатонина значительно снижая образование
митохондриями АФК, а также ПТП открытие индуцированных на T-BuOOH в митохондриях
астроцитов головного мозга крыс [120]. В УФ-облученных кератиноцитов мелатонин сохраняет
потенциал внутренней митохондриальной мембраны и ингибирует апоптоз активированных
путей митохондриального генерируемых активных форм кислорода [121]. Мелатонина
антиапоптозных эффектов может включать, в дополнение к его мощным антиоксидантом, кроме
деятельности, дополнительные механизмы, такие как прямое торможение на ПТП [122].
Учитывая выводы, упомянутые выше, вероятно, мелатонин играет ключевую роль в защите
клеток (включая клетки кожи) от смерти, путем ориентации своих действий на шаг до “точки
невозврата”. Это анти-апоптотическую активность мелатонина могут быть опосредованы, по
крайней мере частично, путем его метаболиты (NAS и 6-hydroxymelatonin), который на основе
наших результатов также эффективна в качестве исходного соединения на подавление открытие
ПТП индуцированных на T-BuOOH (рис. 3). Это согласуется с наблюдениями, что NAS является
более эффективным, чем мелатонина в лимфоцитах периферической крови защищая от смерти,
вызванной т-BuOOH [107]. Возможное объяснение может быть связано с различиями в
indoleamine реакционная способность по отношению к пероксильным и alkoxyl радикалов,
полученных из T-BuOOH в присутствии небольших количеств ионов переходных металлов или в
содержании цитохрома З. [123]. По крайней мере в одном исследовании мелатонин показал
отсутствие антиоксидантной активности по отношению к пероксильным радикаламиндуцированное перекисное окисление липидов в модели клеточных мембран и был менее
эффективен, чем NAS в качестве пероксильными радикалов в водных бесклеточных растворов
[107]. Таким образом, накопитель может роются пероксильными радикалами эффективнее, чем
мелатонин, особенно при уменьшении повреждения, вызванные химически активных частиц,
образующихся в результате обращения с T-BuOOH. Кроме того, НАН Украины было показано,
чтобы предотвратить ПТП открытие индуцированных кальция, фосфат или нейротоксины [124],
предполагая, что это может предотвратить гибель клеток, под, как, физиологических или
патологических состояниях. Важно подчеркнуть, что кожа вырабатывает сравнительно высокие
уровни НАН в AANAT зависимым и независимым способом [9,10,19,20,27,29]. Эта способность
указывает на важную роль для NAS в регулировании кожного стрессовые реакции, особенно
поскольку он метаболизируется в коже мелатонина, чем другие виды, хотя эти метаболиты
мелатонина еще предстоит определить [10]. Кроме того, кожный накопитель может иметь
системно-деятельностный после ввода циркуляция; эта возможность ждет будущих
исследований.
Митохондрии участвуют в зазор мелатонина через преобразование в NAS и 6hydroxymelatonin; данные выводятся в виде сульфата и конъюгатов глюкуронида. Однако,
митохондрии также могут быть мишенью для мелатонина и его метаболитов, так как в
физиологических условиях, он повышает активность и экспрессию комплексов I и IV
электронотранспортной цепи (этц). Кроме того, она восстанавливает их деятельности, когда
ранее уменьшен патологических состояний [125,126,127]. Митохондриальные комплексы, в
которых есть крупные сайты АФК производства, а также целей их разрушающего воздействия.
Например, АФК, генерируемые из т. д. влияют на активность комплексов I и IV через перекисное
окисление кардиолипина, необходимых для их оптимальной функции [128,129]. Комплекс IV
является также инактивируются 4-гидрокси-2-nonenal, пока нет или его производных (активных
форм азота) ингибируют митохондриальный комплекс I [130]. Благодаря своим
антиоксидантным свойствам и локализации в поверхностном положение липидных бислоев
мелатонин защищает комплексов I и IV от разрушительных действий свободных радикалов и
химически активных частиц. Кроме того, окислительно-восстановительного потенциала
мелатонина свидетельствует о том, что он может пожертвовать электронов и т. д., тем самым
улучшая митохондриального дыхания и увеличения АТФ [131]. 6-Hydroxymelatonin экспонатов
больше снижая потенциал для окисленного цитохрома З. чем сам мелатонин. В процессе
35
митохондриального дыхания цитохрома З. опосредует электрон курсируя между убихинол
цитохром З. оксидоредуктазы (комплекс III) и цитохром З. оксидазы (комплекса IV в). Поэтому,
когда электрон удаляется от 6-hydroxymelatonin, он станет доступен для дарения по
ferrocytochrome для цитохрома З. оксидазы, обеспечивая дополнительный взнос для
митохондриального производства энергии. Так как электроны переносятся по дыхательной цепи
принимаются окисленных 6-hydroxymelatonin, эта молекула будет якорь окислительновосстановительный цикл, который может эффективно усиливать поток электронов через др.
Таким образом, гидроксилированных мелатонин может стимулировать синтез АТФ, даже более
эффективно, чем исходное соединение.
Вновь сформированная 6-hydroxymelatonin может позволить для переноса электрона
происходят в терминале цитохрома З. оксидазы сегмент и т. д., даже при наличии дисфункции в
его первоначальные шаги; такой эффект может быть важным в случаях дефицит активности
митохондриальных комплексов I и II и III (например, болезнь Паркинсона) [132,133]. Кроме того,
6-hydroxymelatonin частично отменяет снижение митохондриального транспорта электронов,
индуцированных КСН через комплекс IV на торможение, вызывает быстрое и сильное истощение
клеточного АТФ [105]. Мелатонин также взаимодействует с липидных бислоев и внутренним
стабилизирует митохондриальные мембраны от окислительного стресса, эффект, который может
также улучшить и т. д. активность [134]. Оба, метаболиты мелатонина, NAS и 6-hydroxymelatonin
есть похожие мембраностабилизирующей активности в модели повреждения печени,
индуцированного Альфа-naphthylisothiocyanate [135]. В отсутствие окислительного стресса, NAS и
мелатонин не изменяют физические свойства клеточных мембран, а при стрессе они улучшают
текучесть мембраны [136,137]. Предполагается, следовательно, что мелатонин и NAS
стабилизации клеточных мембран, предотвращая перекисное окисление липидов, вызванное
свободными радикалами [136,138]. Тем не менее, в отличие от НАН, мелатонин и частично 6hydroxymelatonin может позиционировать себя в предоставлении мембраны липидный бислой с
местной защиты от разрушения свободными радикалами, и, тем самым, поддерживая
оптимальную текучесть клеточных мембран. Возможно, что мелатонин и/или его метаболиты
обеспечивают комплексного воздействия на митохондриальные мембраны стабилизации, при
разных условиях (физиологические или патологические). Здесь нужно подчеркнуть, что 6hydroxymelatonin является основной метаболит мелатонина в коже человека [28,31]. Наконец,
была выдвинута гипотеза, что мелатонин может синтезироваться в митохондриях [139]. Если это
подтвердится, то это будет очевидно сделать мелатонина, а также его метаболиты,
легкодоступной для защиты митохондрий от окислительного разрушения.
2.3. Мелатонин защищает клетки кожи против УФ-излучения
Поскольку кератиноциты представляют собой крупные жилые популяции клеток в эпидермисе
(≥90% клеток эпидермиса), большинство исследований, связанных с защитный эффект
мелатонина против УФО использовали этих клеточных популяций [57,91,121,140,141,142].
Результаты этих исследований согласуются с более ранними выводами на защитный эффект
мелатонина против UVB излучений в лейкоцитах [110,143]. Мелатонин также подавлял голодиндуцированного апоптоза в HaCaT кератиноцитов [53].
Наши первоначальные исследования показали, что предварительная инкубация с мелатонина
на 10-4 или 10-3 М концентрации требуется для его способность ингибировать апоптоз и
сохранились жизнеспособности клеток HaCaT кератиноцитов подвергается 25 или 50 МДж/см 2
УВБ [140]. Наши последующие исследования с УФ дозой 50 МДж/см2 не только подтвердил, что
Фармакологические дозы мелатонина предотвратить апоптоз кератиноцитов, но и показал, что
он хорошо гасит УФ-в-индуцированное снижение митохондриального мембранного потенциала
[121]. Эти эффекты сопровождались подавлением активации митохондриального пути,
связанные с инициатором каспазы 9 (касп-9), но не смерти рецептор-зависимый каспазы-8.
Кроме того, мелатонин вниз регулируется эффекторных каспаз (каспазы-3/каспазы-7) и снижение
активации ПАРП. Это натолкнуло на вывод, что мелатонин был активный в УФ-облученных
кератиноцитов,
поддерживает
мембранный
потенциал
митохондрий,
ингибирует
последовательная активация собственного пути апоптоза которые в совокупности приводят к
снижению активации ПАРП, косвенным маркером повреждения ДНК [121].
Самые последние исследования документа, мелатонин существенно противодействует УФОиндуцированного повышена лактатдегидрогеназа (ЛДГ) релиз по УВР дозой 50 МДж/см 2обе, в
случае увековечен (HaCaT) и первичной неонатальной (NHEK) эпидермальных кератиноцитов
(Рис. 4А,Б) [142]. Кроме того, мелатонин защищает от УФВ-индуцированного снижения рНя [142]
36
(Табл. 1, Рис. 5А,Б). Таким образом, мы наблюдали видные возмущений в плазме мембранного
потенциала (Рис. 5А,Б) и последующее подкисление цитозоля в результате УФ-облучения
(Таблица 1). Следует отметить, что эти ранние стадии изменений внутри клетки запускается в
серию функциональных возмущений в пределах внутриклеточных органелл, особенно
митохондрий, где диссипация трансмембранного митохондриального потенциала (рис. 6А)
произошло [121]. Аналогичный защитный эффект мелатонина на сохранение митохондриального
мембранного потенциала (ΔΨ) был показан в HaCaT кератиноцитов обрабатывают 1 мм сек2О'2
(данные не показаны). УВР-опосредованной разобщением окислительного фосфорилирования
привело к активации каскада каспаз (касп-9 и касп-3) (рис. 6Б) и которые привели к ядерному
ущербу (рис. 6В) [121]. Добавление мелатонина эффективно уменьшает эти эффекты. В данном
исследовании мелатонин также усиленной экспрессии анти-окислительные ферменты, такие как
супероксиддисмутаза (СОД), каталазы (кат) и глутатион peroxidise (в формате gpx) как на уровне
РНК и белка [141,144].
Совсем недавно мы исследовали защитного действия мелатонина и его метаболитов: 6hydroxymelatonin, AFMK, НАН, и 5-МТ в человеческих кератиноцитов против диапазона доз (25,
50 и 75 МДж/см2) УВБ [141]. НАН, мелатонина и его метаболитов вызвало значительное
снижение генерации АФК в нормальных и увековечил эпидермальных кератиноцитов
воздействии УФВ. Также, каждый из этих агентов ограничено нитрит и ч2О'2 уровни, которые
были вызваны УФ-в, повышение уровня восстановленного глутатиона в кератиноциты и
сохранившейся жизнеспособности УФ-облученных кератиноцитов в дозо-зависимый характер
[141]. Мы отмечаем здесь отличный исследования Сарти и соавт. [145] показ перекрестных
помех между мелатонином и не через митохондрии в клетках HaCaT. Кроме того, НАН,
мелатонина и его производных усиленной репарации ДНК мощность УФ-индуцированных
пиримидиновых фотопродуктов (6-4) или cyclobutane пиримидиновых димеров (ДСП) поколения
в человеческих кератиноцитов (рис. 7А). Наконец, эти соединения повышенной экспрессии р53
фосфорилируется в сер-15, но не на Сир-46 или его не фосфорилированные формы как часть
защитной реакции против УФ-в (рис. 7Б). На основе этих данных мы пришли к выводу, что
мелатонин, его предшественник NAS и его метаболиты 6-hydroxymelatonin, AFMK, 5-МТ, все из
которых являются эндогенно образующихся в кератиноциты, защитить эти клетки от УФиндуцированного окислительного стресса и повреждения ДНК [141]. Было также отмечено, что
для УФ-облученных фибробластов, только 56% клеток выжил после УФ-облучения (140
МДж/см2), в то время как клетки предварительно инкубировали с 10-9 М мелатонин вызывал
клеточной выживаемости 92.5%, что сопровождалось значительным уменьшением перекисного
окисления липидов и гибель клеток [146]. Кроме того, сравнительные эксперименты с
использованием УФ-обработанных фибробластами показала аналогичные корреляции
жизнеспособности клеток в присутствии 10-7 М мелатонина [147]. Наконец, последнее
исследование показало, что мелатонин в 10-3 М NIH3T3 фибробластов может защитить от УФоблучением (15 Дж/см2) [148]. Вышеуказанные исследования показывают, что мелатонин может
также защитить кожные фибробласты от повреждений, индуцированных УФ-в и УФ облучения.
Защитное действие против лучей UVA предстоит подтвердить в человеческих дермальных
фибробластов.
2.4. Мелатонин защищает от Фотоповреждения кожи
Поскольку свободных радикалов и окислительного повреждения являются на самом деле
основных факторов внутренней и УФ-индуцированного старения кожи [149] и учитывая, что
мелатонин ослабляет действие свободных радикалов, действия этой индола представляют
важную роль в мелатонин-опосредованная защита от УФ-солнечные повреждения кожи и
старение кожи [23,52]. Это ключевое замечание делает мелатонин перспективный кандидат в
терминах мощное антиоксидантное и защитное вещество кожи, в фотобиологии [23,150].
Выявляя, что УФ-индуцированный метаболизм мелатонина приводит к образованию
мелатонина-антиоксидантная производным метаболитов в кератиноциты человека, при которой
функции, как сильная анти-окислительные агенты, несколько молекул, очевидно, способствуют
melatoninergic анти-окислительной системы (МАС) кожи [69]; следовательно, кожные
серотониновым/melatoninergic система обеспечила себе место под солнцем [23]. Мась функции
кожи как важный барьер против УФ-индуцированного окислительного стресса, опосредованного
повреждающего события на ДНК, липидов, белков и сохраняет целостность клеток. Поскольку
все метаболиты являются липофильными, они будут диффундировать в каждый отсек кожу,
37
продлевая таким образом Мась за пределы эпидермиса. На всех этапах этого процесса, Рось
очистке, и в результате аварий, либо косвенно или напрямую отменена вследствие снижения
перекисного окисления липидов, окисления белков, повреждению ДНК и митохондрий и
разрушение. Эта концепция подкрепляется защитными действиями не только мелатонин, но и
его предшественник NAS и метаболитов мелатонина против УФ-индуцированного
окислительного стресса и повреждения ДНК [141]. Это делает melatoninergic анти-окислительный
каскад сильнодействующим в снижении молекулярные повреждения, возникшие из обширного
количества свободных радикалов, образующихся под воздействием УФ солнечного излучения.
Эти наблюдения позволяют предположить мелатонина в качестве очень перспективного агента,
чтобы защитить кожу от этого крупного экологического стрессора и причинный фактор старения
кожи и опухоли инициирование и продвижение. Наши недавние исследования показали, что
толщина кожи человека предварительно инкубировали в течение 1 ч с мелатонином (10-3 М)
была значительно защищена от вредного воздействия УФО. Мы также сообщали, что УФоткрытые участки кожи был связан с известным снижением кошка и кр/зн-СОД в эпидермисе
непосредственно после УФО в дозе 300 МДж/см2 (Рис. 8А,Б) [144]. Присутствие мелатонина
существенно обратить вспять эти изменения. В этих исследованиях окислительного повреждения
ДНК был возведен путем измерения формирования базы ДНК-окисленных промежуточных, 8гидрокси-2'-deoxyguanosine (8-OHdG) (рис. 9А,Б) [144]. Эти экс виво исследования на
человеческой коже обеспечивают убедительные доказательства для в естественных условиях
защитная роль мелатонина против УФО-индуцированного повреждения кожи.
3. Выводы
С момента обнаружения сильные антиоксидантные свойства мелатонина [151], чрезвычайно
широкий спектр целей и эффектов мелатонина в организме человека и животных биология
развивалась, показывая тем самым, что мелатонин является важным биорегулятором, а также
плюрипотентные и эфирное защитное средство во многих клетках, тканях и отсеков unicells,
животных и человека [152,153]. В рамках этой концепции, человеческая кожа является не только
мишенью для защитного действия мелатонина, а также участок мелатонина синтеза и
метаболизма [23,25,31]; в этом последнем случае указывает на важную роль для его
метаболитов в защиту против УФ-излучения, индуцированного повреждения. В то время как
мелатонин оказывает множество эффектов на клеточной физиологии и тканевого гомеостаза
через мембрану связанных рецепторов мелатонина [39,49,50] сильный защитный эффект
мелатонина против УФО-индуцированного повреждения кожи видел на ее высокие
(Фармакологические) концентрации указывают на то, что эти, в основном, опосредованное через
ее мощные и разнообразные радикальные прямые действия продувкой, а также его
метаболические и анти-окислительный фермент, стимулирующий эффекты [25,91]. Наконец, его
способность содействовать репарации ДНК системы или активации ее способности защитить от
повреждений ДНК, стимулируя р53 считается важным [141]. Некоторые из них могут также быть
опосредованы предполагаемого “ядерные рецепторы мелатонина”, которые остаются быть
однозначно определены.
Разрушительное воздействие основных экологических кожи стрессора, УФО, значительно
нейтрализовать или модулировать мелатонина в контексте сложного внутрикожные
melatoninergic анти-окислительной системы с УФО-расширенные или УВР-независимый
метаболиты мелатонина, такие как AFMK, возможно, более важные в данном контексте, чем сам
мелатонин [23,69]. Поэтому, внутрикожные эндогенного мелатонина, вместе с наружноприменяется экзогенный мелатонин или метаболиты можно было бы ожидать, чтобы
представить один из самых мощных анти-окислительных систем защиты против УФиндуцированной солнечные повреждения кожи [23,25,52,91]. В резюме, центральным вопросом
является ли мелатонин может быть использована терапевтически в качестве защитного агента, в
качестве общего “кожи фактор выживания” с Анти-генотоксических свойств или в качестве
“стража” генома и клеточной целостности с клиническим применениям в УФО-индуцированной
патологии, включая канцерогенез и старение кожи.
1. Synthesis and Metabolism of Melatonin in a “Nutshell”
1.1. Overview of Melatonin Synthesis
The structure of melatonin (N-acetyl-5-methoxytrypamine) was defined over 50 years ago by Aaron
B. Lerner after its isolation from the bovine pineal gland [1]. The synthesis of melatonin is a four step
process that begins with the amino acid l-tryptophan and ends with the production of melatonin [2].
The first stage is the hydroxylation of the substrate l-tryptophan to 5-hydroxytryptophan by tryptophan
38
hydroxylase (TPH) [3,4,5]. There are two isoforms of tryptophan hydroxylase identified as TPH1 and
TPH2. TPH1 is expressed in many peripheral tissues [6,7,8] including the skin [9,10], while TPH2 is
expressed in neuronal cells and is the predominant isoform in the central nervous system [6,11]. The
second stage of melatonin synthesis involves decarboxylation of 5-hydroxytryptophan to serotonin by
amino acid decarboxylase (AA) [12]. In the third step, arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT)
acetylates serotonin to N-acetylserotonin [13,14,15]. The final step is the conversion of Nacetylserotonin to melatonin by hydroxyindole-O-methyltransferase (HIOMT) [16]; the latter enzyme is
sometime identified as N-acetylserotonin methyltransferase.
There are three rate limiting steps in melatonin synthesis that are mediated by TPH, AANAT, and
HIOMT, with tryptophan hydroxylation representing a common rate limiting enzyme for both serotonin
and melatonin [17]. Although AANAT is considered as the rate limiting step in melatonin synthesis [14],
Liu and Borjigin have shown that rats with the H2BY mutation in the AANAT, which drastically reduces
enzyme activities, have normal melatonin levels in their pineal gland [18]. These findings are consistent
with observations in mammalian skin showing that serotonin is acetylated in peripheral tissue by an
alternative enzyme to AANAT, most likely arylamine N-acetyltransferase [9,10,19,20], including in the
C57BL6 mouse [10,21]. The above information indicates that only HIOMT should be considered a rate
limiting enzyme in melatonin synthesis [17].
1.2. Melatoninergic System in the Skin
The human skin and skin cells express all steps of melatonin synthesis, including the rate limiting
enzymes TPH1, AANAT, and HIOMT [9,22,23,24,25,26,27,28] (Figure 1). In addition, rodent skin has the
capability of producing melatonin using classical and alternative (AANAT independent) pathways from
serotonin [9,10,19,20,23,29]. Furthermore, retinal pigment epithelium shares the same property [30].
To complete our studies on serotonin and melatonin synthesis in the human skin, we examined
human skin cells for expression of TPH2 (Figure 2). The expected full length 300 bp TPH2 fragment was
found in brain, skin, primary dermal fibroblasts, and primary melanocytes, as well as in retinal pigment
epithelium cell line ARPE19, but it was absent from HaCaT immortalized keratinocytes (Figure 2A).
Interestingly, we detected a shorter TPH2 fragment in immortalized PIG1 human melanocytes (Figure
2B) representing an alternatively spliced variant. Sequence analysis showed the presence of stop codon
introduced by alternative splicing that would prematurely terminate translation of TPH2 mRNA. In
addition, the presence of an alternative start of translation (codon MET) may suggest production of an
additional protein form of TPH2. These initial data warrant further investigation related to the
expression of different forms of TPH1 and TPH2 in skin cells.
1.3. Melatonin Receptors in the Skin
Classical chronobiology identifies melatonin as the important regulator of the circadian and
circannual bio-rhythms defined by its rhythmic night/day production and variations in the duration of
the nocturnal melatonin peak [2,32,33]. In addition, melatonin can act as immunomodulator, modifier
of endocrine activity, metabolism and a regulator of seasonal reproduction [34,35,36,37], while at the
cellular and tissue levels it acts as a modulator of cell proliferation, differentiation, apoptosis with
tumorostatic properties (reviewed in [25,38,39,40,41,42]). Local melatonin effects are related to its
production in peripheral organs and accumulation in different body compartments including bile fluid,
cerebrospinal fluid, gastrointestinal tract, bone marrow, ovary, eye, lymphocytes or skin (reviewed in
[25,38,39,42,43]) and its differential distribution in the subcellular organelles [44,45,46]. Its effects are
mediated by receptor dependent and independent mechanisms [17,39,47,48,49,50,51].
Melatonin receptors have been reported in the skin and skin cells [23,25,52,53,54,55,56,57,58].
These receptors include MT1 and MT2, with MT1 being the dominant receptor in the human skin
[39,53,57]. The receptor MT1 is located in the following regions of the skin: stratum granulosum,
stratum spinosum, upper and inner root sheath, eccrine sweat gland, and the endothelium of blood
vessels, while MT2 is found only in the inner hair sheath, eccrine sweat glands, and the endothelium of
blood vessels [23,54]. The expression of the MT receptor can also be affected by environmental factors
[57]. For example, UV exposure promotes expression of both the MT1 gene and MT2 gene in
melanocytes, epidermal keratinocytes, and melanocytes or it induces expression of alternatively
spliced forms [57]. Although RORα [24,57,59,60] and RORγ [60] are expressed in the mammalian skin,
none of them serves as the receptor for melatonin or its metabolites [39,60] although RORα was
formerly considered a nuclear receptor for melatonin [39]. Thus, the search for putative nuclear
receptor(s) for melatonin and its metabolites is still open for further research.
1.4. Overview of Melatonin Metabolism
39
There are three major melatonin metabolic pathways: classical, indolic, and kynuric [31,61,62]. The
classical pathway for melatonin degradation starts with melatonin being metabolized by the CYPP450
family enzymes to 6-hydroxymelatonin [63]. The substrate 6-hydroxymelatonin (6(OH)M) then
becomes more polarized by the addition of either sulfate or glucuronide [64].
In the indolic pathway, melatonin is metabolized by melatonin deacetylase to 5-methoxytryptamine
(5-MTT) [65]. Monoamine oxidase-converts 5-methoxytryptamine to 5-methoxyindoleacetaldehyde
[62]. 5-Methoxyindoleacetaldehyde is enzymatically metabolized to either 5-methoxyindole acetic acid
(5-MIAA) by aldehyde dehydrogenase or 5-methoxytryptophol (5-MTOL) by alcohol dehydrogenase
[62].
The kynuric pathway has two forms: enzymatic and nonenzymatic. Thus, melatonin is metabolized
ezymatically by indoleamine 2,3 dioxygenase to produce N1-acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuramine
(AFMK) [66]. AFMK is then further metabolized by arylamine formamidase to become N1-acetyl-5methoxykynuramine (AMK) [61]. AMK can react with carbamoyl phosphate, H2O2, and Cu2+ to form
MQA (N[2-(6-methoxyquinazolin-4-yl] [67]. AMK can also (theoretically) react with either NO+, NO, or
HNO to form AAMC (3-acetyamidomethyl-6-methoxycinnolinone) [68]. Melatonin has also been shown
to go through the non-enzymatic kynuric pathway in skin cells using UV light [69].
Both indolic and kynuric pathways of melatonin metabolism are operative in the skin (Figure 1)
[22,28,29,31,69]. The detectable metabolites of the pathway included 5-MTT, 5-MTOL [22,28,29], 2hydroxymelatonin, AFMK and 6(OH)M [69] with 6(OH)M being the main metabolite in epidermal cells
[28,31].
2. Melatonin as a “Guardian” of the Genome and Cellular and Tissue Integrity of the Skin
2.1. Skin as the Environmentally Most-Stressed Organ
Skin is exposed, both acutely and chronically, to a variety of physico-chemical factors, which are
capable of producing a state of overwhelming oxidative stress if left unchecked [70]. To appropriately
react to environmental stressors, the skin is armed with a sophisticated local neuro-endocrine-immune
system [71] composed of classical neuropeptides and neuroendocrine regulators [72,73,74,75]
including local melanocortin system [76], steroidogenic [28,77] and secosteroidogenic
[78,79,80,81,82,83,84,85,86], neuroimmune [70] and metabolic [87,88] activities. A critical role in
protection against ultraviolet (UV) wavelengths of solar lights is played by the melanin pigmentary
system [89,90]. The melanin producing system can be regulated by a local melatoninergic system [25]
and melanocortin system [76], which also protect the skin against UVR induced damage
[23,69,70,91,92,93]; additional details related to this are summarized later in this report.
2.2. Melatonin as a Protectant against Oxidative Stress Imposed to the Skin
Since organisms are normally exposed to environmental insults in a circadian fashion, the
prooxidant-antioxidant homeostasis in the skin is maintained through a complex network of cellular
machinery and signaling events regulating oxidative stress and circadian rhythms. Accumulating
evidence suggests that activities of antioxidant enzymes, such as, catalase, glutathione peroxidase, and
superoxide dismutase oscillate rhythmically and in various species, glutathione peroxidase activity
shows a circadian oscillation following the melatonin pattern [94,95]. A disrupted circadian clock may
be a key initiating factor in skin diseases linked to mitochondrial damage associated with oxidative
stress [96,97,98,99,100]. Mitochondria not only generate ROS/reactive nitrogen species (RNS) but are
also the main target of their destructive actions leading to the accumulation of oxidative damage more
rapidly than the rest of the cell. Mitochondrial proteins, DNA and thiols are considered the molecules
most susceptible to oxidative modification.
Under oxidative stress conditions, melatonin and its metabolites likely operate as local antioxidants,
attenuating mitochondrial damage. Indeed, melatonin protects proteins from free radical attack, both
in vivo and in vitro and can, therefore, also be considered an anti-skin aging substance
[23,52,101,102,103]; it also efficiently prevents the toxic effects of tert-butyl hydroperoxide (t-BuOOH)
on brain and liver mitochondria by regenerating the reduced glutathione (GSH) content [104].
Melatonin’s major hepatic metabolite, 6-hydroxymelatonin, also significantly reduces KCN-induced
superoxide anion generation in rat brain homogenates and inhibits low density lipoprotein oxidation
[105,106], while NAS has displayed the pronounced anti-oxidative effects on ROS formation (either
spontaneous or t-BuOOH-induced) in human peripheral blood lymphocytes [107]. NAS and 6hydroxymelatonin, being more hydrophilic than melatonin, exert their free radical scavenging actions
especially in the aqueous phase, or at the water-lipid interface. In contrast, melatonin positions itself
within the lipid bilayer where it protects membrane proteins against free radical attack. Melatonin and
its metabolites significantly attenuate oxidative protein modification in isolated rat liver mitochondria
40
treated with Fe3+/ascorbate; these agents were more effective than GSH in this situation [83]. AFMK
reduces lipid peroxidation, X-ray-induced oxidative protein and DNA damage [51,108]. In addition, it
was shownthat melatonin in leukocytes has a higher reduction potential (0.73 V) than vitamin C (0.23
V) [109]. For instance, formation of highly toxic hydroxyl radicals occur in presence of certain
concentrations of vitamin C, while to date melatonin has not demonstrated to exhibit pro-oxidant
properties in normal cells. Regarding UV-induced ROS generation, which is tightly connected with
photodamage, it was shown that melatonin is a stronger scavenger of free radicals compared to
vitamin C or trolox, a vitamin E analog [110].
Emerging evidence suggests that melatonin may protect DNA against free radical damage not only
by modulating the gene expression of antioxidant enzymes or scavenging hydroxyl radicals but also via
regulation of several key genes involved in DNA damage repair pathways [47,111]. There is evidence
that melatonin protects the cytochrome P450 system in the oxygen free radical generating system and
confirms its role in the detoxication of mitochondrial H2O2 in the intermembranous space via
interaction with oxoferryl cytochrome c [112,113]. In addition, mitochondrial P450-dependent
metabolism of melatonin could mediate the activation of intermembranous Cu/Zn-superoxide
dismutase via oxidative modification of its critical thiols by superoxide anion radical (O₂•−) [114]. Thus,
some or much of the antioxidant activity of melatonin in vivo may be attributable to its metabolites,
AFMK, NAS and 6-hydroxymelatonin, as formed in reactions catalyzed by microsomal or mitochondrial
cytochrome P450 or cytochrome c [115]. It should be noted that all of the compounds are produced in
the skin [27,31,59].
The antioxidant potential of melatonin may also be decisive for its anti-apoptotic effect [116].
Increased mitochondrial formation of ROS triggers the mitochondrial pathway [112] of apoptosis by
opening the transition pores due to oxidation of glutathione and specific thiol residues in the
mitochondrial permeability transition pore (MPT) components, e.g., adenine nucleotide translocator
[117]. Mitochondria permeabilization by oxidative stress has been widely studied as model for initiator
of apoptosis. ROS generation and GSH oxidation caused by t-BuOOH initiate NADPH consumption and
enhance mitochondrial Ca2+ uptake, leading to MPT and cell death [118,119]. Based on our findings,
exposure of rat liver mitochondria to t-BuOOH results in progressive mitochondrial swelling (Figure 3).
The swelling induced by the hydroperoxide is completely blocked by pre-incubation of mitochondria
with CsA, a classical inhibitor of the MPT, confirming that swelling was caused by PTP opening.
Melatonin, NAS, AFMK or 6-hydroxymelatonin did not induce mitochondrial swelling and, in fact,
stabilized mitochondria exposed to the oxidant, and protecting them from t-BuOOH-induced swelling.
The protection afforded by melatonin against MPT induced by t-BuOOH may be related to indole’s
ability to stimulate the activity of enzymes involved in the GSH-GSSG equilibrium by scavenging free
radicals and thereby protecting critical thiols from oxidation. This is consistent with a report of
melatonin reducing significantly mitochondrial ROS formation, as well as the PTP opening induced by tBuOOH in mitochondria of rat brain astrocytes [120]. In UV-irradiated keratinocytes melatonin
maintains mitochondrial membrane potential and inhibits intrinsic apoptosis pathways activated by
mitochondrial-generated ROS [121]. Melatonin’s anti-apoptotic effects may involve, in addition to its
potent besides antioxidant activities, additional mechanisms such as direct inhibition of the PTP [122].
Considering the findings mentioned above, melatonin likely plays a pivotal role in protecting cells
(including skin cells) from death, by targeting its actions to a step before “the point of no return”. This
anti-apoptotic activity of melatonin may be mediated, at least in part, by its metabolites (NAS and 6hydroxymelatonin), which based on our results is just as efficient as the parent compound at
suppressing the opening of the PTP induced by t-BuOOH (Figure 3). This is consistent with the
observations that NAS is more effective than melatonin in protecting peripheral blood lymphocytes
from death caused by t-BuOOH [107]. A possible explanation might be related to differences in
indoleamine reactivity towards peroxyl and alkoxyl radicals generated from t-BuOOH in the presence of
small amounts of transition metal ions or in the content of cytochrome c [123]. In at least one study,
melatonin showed a lack of antioxidant activity against the peroxyl radical-induced lipid peroxidation in
models of cell membranes and was less effective than NAS as a peroxyl radical scavenger in aqueous
cell-free solutions [107]. Thus, NAS may scavenge peroxyl radicals more effectively than melatonin,
especially when reducing damage caused by reactive species formed as a result of treatment with tBuOOH. Furthermore, NAS was shown to prevent PTP opening induced by calcium, phosphate or
neurotoxins [124], suggesting that it may prevent cell death, under, both, physiological or pathological
conditions. It is important to emphasize that skin produces relatively high levels of NAS in an AANAT
dependent and independent manner [9,10,19,20,27,29]. This capability indicates an important role for
41
NAS in regulation of cutaneous stress responses, especially since it is metabolized in the skin to species
other than melatonin, although these non-melatonin metabolites remain to be defined [10].
Furthermore, cutaneous NAS may have systemic activity after the entering circulation; this possibility
awaits future studies.
Mitochondria do participate in the clearance of melatonin via conversion into NAS and 6hydroxymelatonin; these are excreted as sulfate and glucuronide conjugates. However, mitochondria
may also be a target for melatonin and its metabolites, since under physiological conditions, it
increases the activity and expression of complexes I and IV of the electron transport chain (ETC). In
addition, it restores their activities when previously reduced by pathological conditions [125,126,127].
Mitochondrial complexes that are major sites of ROS production and are also targets of their damaging
effects. For example, ROS generated from ETC affect the activity of complexes I and IV via peroxidation
of cardiolipin needed for their optimal function [128,129]. Complex IV is also inactivated by 4-hydroxy2-nonenal, while NO or its derivatives (reactive nitrogen species) inhibit mitochondrial complex I [130].
Due to its antioxidant properties and localization in a superficial position of the lipid bilayers melatonin
protects complexes I and IV from the destructive actions of free radicals and reactive species.
Moreover, the redox potential of melatonin suggests that it could donate electrons to the ETC, thus
improving mitochondrial respiration and increasing ATP [131]. 6-Hydroxymelatonin exhibits greater
reducing potential for oxidized cytochrome c than melatonin itself. During mitochondrial respiration
cyt c mediates electron shuttling between ubiquinol cytochrome c oxidoreductase (complex III) and
cytochrome c oxidase (complex IV). Therefore, when an electron is removed from 6-hydroxymelatonin,
it becomes available for donation by ferrocytochrome to cytochrome c oxidase, providing an additional
contribution to mitochondrial energy production. Since electrons transferred by the respiratory chain
are accepted by oxidized 6-hydroxymelatonin, this molecule would anchor a redox cycle that may
effectively enhance electron flow through the ETC. Thus, hydroxylated melatonin may promote ATP
synthesis, even more effectively than its parent compound.
Newly-formed 6-hydroxymelatonin can allow for electron transfer to occur in the terminal
cytochrome c oxidase segment of the ETC, even in the presence of dysfunction in its initial steps; such
an effect may be important in cases of deficient activity of mitochondrial complexes I, II and III (e.g.,
Parkinson’s disease) [132,133]. In addition, 6-hydroxymelatonin partially reverses the reduction of
mitochondrial electron transport induced by KCN via complex IV inhibition, a cause of rapid and severe
depletion of cellular ATP [105]. Melatonin also interacts with lipid bilayers and stabilizes mitochondrial
inner membranes against oxidative stress, an effect that may also improve ETC activity [134]. Both,
melatonin’s metabolites, NAS and 6-hydroxymelatonin have similar membrane stabilizing activity in a
model of liver injury induced by alpha-naphthylisothiocyanate [135]. In the absence of oxidative stress,
NAS and melatonin do not alter the physical properties of cellular membranes, while under stress they
improve membrane fluidity [136,137]. It is presumed, therefore, that melatonin and NAS stabilize
cellular membranes by preventing lipid peroxidation caused by free radicals [136,138]. Nevertheless, in
contrast to NAS, melatonin and partly 6-hydroxymelatonin may position themselves in the membrane
providing the lipid bilayer with local protection from free radical attack, and, thereby, maintaining
optimal fluidity of cellular membranes. It is then possible that melatonin and/or its metabolites provide
integrated effects on mitochondrial membrane stabilization, under different conditions (physiological
or pathological). It must be emphasized here that 6-hydroxymelatonin is a major melatonin metabolite
in the human skin [28,31]. Finally it has been hypothesized that melatonin may be synthesized in
mitochondria [139]. If this is confirmed, it would obviously make melatonin, as well as its metabolites,
readily available for protection of mitochondria from oxidative destruction.
2.3. Melatonin Protects Skin Cells against UVR
Since keratinocytes represent the major residential cell population in the epidermis (≥90% of
epidermal cells), a majority of studies related to the protective effects of melatonin against UVR have
used these cell populations [57,91,121,140,141,142]. The results of these studies are consistent with
earlier findings on the protective effects of melatonin against UVB radiation in leukocytes [110,143].
Melatonin also suppressed starvation-induced apoptosis in HaCaT keratinocytes [53].
Our initial studies showed that pre-incubation with melatonin at 10−4 or 10−3 M concentrations was
required for its ability to inhibit apoptosis and preserved cell viability of HaCaT keratinocytes exposed
to 25 or 50 mJ/cm2 of UVB [140]. Our follow-up studies with the UVB dose of 50 mJ/cm2 not only
confirmed that pharmacological doses of melatonin prevented apoptosis in keratinocytes but also
showed that it attenuated the UVB-induced reductions in mitochondrial membrane potential [121].
These effects were followed by suppression of the activation of mitochondrial pathway-related
42
initiator caspase 9 (casp-9), but not of death receptor-dependent caspase-8. Furthermore, melatonin
down-regulated effector caspases (caspase-3/caspase-7) and reduced PARP activation. This prompted
the conclusion that melatonin was active in UV-irradiated keratinocytes, maintains the mitochondrial
membrane potential, inhibits the consecutive activation of the intrinsic apoptotic pathway all of which
lead to a reduction of PARP activation, an indirect marker of DNA damage [121].
The most recent investigations document that melatonin significantly counteracts UVR-induced
enhanced lactate dehydrogenase (LDH) release at the UVR dose of 50 mJ/cm 2, both, in case of
immortalized (HaCaT) and primary neonatal (NHEK) epidermal keratinocytes (Figure 4A,B) [142].
Additionally, melatonin is protective against UVB-induced decrease of pHi [142] (Table 1, Figure 5A,B).
Thus, we observed prominent disturbances within the plasma membrane potential (Figure 5A,B) and
subsequent acidification of cytosol as a result of UV exposure (Table 1). It should be noted that these
early stage alterations within the cells triggered the series of functional perturbations within
intracellular organelles especially in mitochondria where dissipation of transmembrane mitochondrial
potential (Figure 6A) occurred [121]. A similar protective effect of melatonin on preservation of
mitochondrial membrane potential (ΔΨ) was shown in HaCaT keratinocytes treated with 1 mM H2O2
(data not shown). UVR-mediated uncoupling of oxidative phosphorylation led to activation of a cascade
of caspases (casp-9 and casp-3) (Figure 6B) and which led to nuclear damage (Figure 6C) [121]. The
addition of melatonin effectively reduced these effects. In this study melatonin also enhanced
expression of anti-oxidative enzymes such as superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and
glutathione peroxidise (GPx) both at the RNA and protein levels [141,144].
Most recently, we investigated the protective actions of melatonin and its metabolites: 6hydroxymelatonin, AFMK, NAS, and 5-MT in human keratinocytes against a range of doses (25, 50, and
75 mJ/cm2) of UVB [141]. NAS, melatonin and its metabolites caused significant reduction in the
generation of ROS in normal and immortalized epidermal keratinocytes exposed to UVB. Also, each of
these agents limited the nitrite and H2O2 levels that were induced by UVB, enhanced levels of reduced
glutathione in keratinocytes and preserved viability of UVB-irradiated keratinocytes in a dosedependent manner [141]. We note here an excellent study by Sarti et al. [145] showing crosstalk
between melatonin and NO via mitochondria in HaCaT cells. In addition, NAS, melatonin and its
derivatives enhanced the DNA repair capacity of UVB-induced pyrimidine photoproducts (6-4) or
cyclobutane pyrimidine dimers (CPD) generation in human keratinocytes (Figure 7A). Finally, these
compounds elevated the expression of p53 phosphorylated at Ser-15 but not at Ser-46 or its nonphosphorylated form as a part of protective response against UVB (Figure 7B). On the basis of these
data we concluded that melatonin, its precursor NAS, and its metabolites 6-hydroxymelatonin, AFMK,
5-MT, all of which are endogenously produced in keratinocytes, protect these cells against UVBinduced oxidative stress and DNA damage [141]. It was also noted that for UV-exposed fibroblasts, only
56% of the cells survived upon UV exposure (140 mJ/cm2), while cells pre-incubated with 10−9 M
melatonin caused a cell survival rate of 92.5% which was paralleled by significant reduction of lipid
peroxidation and cell death [146]. In addition, comparative experiments using UV-treated fibroblasts
showed a similar correlation in cell viability in presence of 10−7 M melatonin [147]. Finally, the most
recent study suggested that melatonin at 10−3 M can protect NIH3T3 fibroblasts against UVA
irradiation (15 J/cm2) [148]. The above studies indicate that melatonin can also protect dermal
fibroblasts against damage induced by UVB and UVA exposure. The protective effect against UVA
remains to be confirmed in human dermal fibroblasts.
2.4. Melatonin Protects against Skin Photodamage
Since free radicals and oxidative damage are in fact main factors in intrinsic and UV-induced skin
aging [149] and given that the melatonin attenuates free radical damage, the actions of this indole
represent an important role in melatonin-mediated protection against UV solar skin damage and skin
aging [23,52]. This key observation makes melatonin a promising candidate in terms of a potent
antioxidant and protective substance in skin photobiology [23,150]. By identifying that UV-induced
melatonin metabolism leads to generation of melatonin-derived antioxidant metabolites in human
keratinocytes where the functions as strong anti-oxidative agents, several molecules obviously
contribute to the melatoninergic anti-oxidative system (MAS) of the skin [69]; hence, the cutaneous
serotoninergic/melatoninergic system has secured a place under the sun [23]. The MAS functions in
the skin as an important barrier against UV-induced oxidative stress-mediated damaging events on
DNA, lipid, protein and preserves cellular integrity. Since all metabolites are lipophilic, they would
diffuse into every skin compartment, thus extending the MAS beyond the epidermis. During all steps of
this process, ROS are scavenged, and resulting damaging events are either indirectly or directly
43
abrogated due to a reduction in lipid peroxidation, protein oxidation, and mitochondrial damage and
DNA destruction. This concept is further supported by protective actions of not only melatonin but also
of its precursor NAS and melatonin’s metabolites against UVB-induced oxidative stress and DNA
damage [141]. This makes the melatoninergic anti-oxidative cascade highly potent in reducing the
molecular damage resulting from the extensive amounts of free radicals that are generated under UV
solar radiation. These observations suggest melatonin as a very promising agent to protect the skin
against this major environmental stressor and causative factor of skin aging and tumour initiation and
promotion. Our recent investigations showed that full-thickness human skin pre-incubated for 1 h with
melatonin (10−3 M) was significantly protected from harmful effects of UVR. We also reported that UVexposed skin was associated with a prominent decrease of CAT and Cu/Zn-SOD within the epidermis
directly post-UVR at the dose of 300 mJ/cm2 (Figure 8A,B) [144]. Presence of melatonin significantly
reversed these changes. In these studies, oxidative DNA damage was elevated by measuring the
formation of the DNA base-oxidized intermediate, 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG) (Figure
9A,B) [144]. These ex vivo studies on human skin provide strong evidence for an in vivo protective role
of melatonin against UVR-induced skin damage.
3. Conclusions
Since the discovery of the strong antioxidant properties of melatonin [151], a tremendously wide
spectrum of targets and effects of melatonin in human and animal biology has evolved, thus showing
that melatonin is an important bioregulator as well as pluripotent and essential protective agent in
many cells, tissues and compartments of unicells, animals and humans [152,153]. Within this
framework, the human skin is not only a target for the protective actions of melatonin but also a site of
a melatonin synthesis and metabolism [23,25,31]; this latter event indicates the important role for its
metabolites in protection against the UVR induced damage. While melatonin exerts many effects on
cell physiology and tissue homeostasis via membrane bound melatonin receptors [39,49,50] the strong
protective effects of melatonin against the UVR-induced skin damage seen at its high
(pharmocological) concentrations indicate that these are mainly mediated through its potent and
diverse direct radical scavenging actions as well as to its metabolic and anti-oxidative enzyme
stimulatory effects [25,91]. Finally, its ability to promote the DNA repair system or activation of its
ability to protect against DNA damage by stimulating p53 is considered important [141]. Some of these
could also be mediated by putative “melatonin nuclear receptors”, which remain to be definitely
defined.
The destructive effects of the main environmental skin stressor, UVR, are significantly counteracted
or modulated by melatonin in the context of a complex intracutaneous melatoninergic anti-oxidative
system with UVR-enhanced or UVR-independent melatonin metabolites, such as AFMK, possibly being
more important in this context than melatonin itself [23,69]. Therefore, endogenous intracutaneous
melatonin production, together with topically-applied exogenous melatonin or metabolites would be
expected to represent one of the most potent anti-oxidative defense systems against the UV-induced
solar damage to the skin [23,25,52,91]. In summary, a central question is whether melatonin can be
exploited therapeutically as a protective agent, as a general “skin survival factor” with anti-genotoxic
properties or as a “guardian” of the genome and cellular integrity with clinical applications in UVRinduced pathology that include cancerogenesis and skin aging.
Мелатонин потенцирует противоопухолевое действие правастатина в крысиной карциномы
молочной железы модель.
Предыдущие исследования в области раковых исследований предполагают возможную роль
статинов в снижении риска некоторых злокачественных новообразований. Цель этих
исследований заключалась в изучении препараты для химиопрофилактики эффекты
правастатина в покое и в сочетании с пинеальной железы мелатонин в N-метил-Nнитрозомочевина-индуцированного канцерогенеза молочной модель. Правастатин был дан в
устной форме (1 00 мг/кг) и мелатонин добавляли воду (20 мкг/мл). Химиопрофилактика
начались семь дней до канцерогеном администрации и впоследствии продолжались 15 недель
до вскрытия. На вскрытии опухоли молочной железы были удалены и подготовлены для
гистопатологического и иммуногистохимического анализа. Параметры экспериментального
канцерогенеза, механизм действия (биомаркеры апоптоза, ангиогенеза и пролиферации) и
побочных эффектов после длительного лечения у животных были оценены. Правастатин в
одиночку подавил опухоли частоты на 20,5% и средний объем опухоли на 15% по сравнению с
44
контролем. Комбинированном введении препаратов уменьшилась опухоль частоты на 69% и
удлиненный опухоли задержкой на девять дней по сравнению с контрольными животными.
Соотношением между высокой и низкой степени злокачественности карциномы был, повидимому, снижается в обеих группах, получавших. Анализ карциномы клеток показало
значительное увеличение экспрессии каспазы-3 и каспазы-7 после правастатин лечения; тем не
менее, комбинированное лечение даже более выраженное увеличение экспрессии обеих
каспаз. В отношении VEGFR-2 выражение, небольшой эффект карциномы в обеих группах,
получавших найдено. В плазме крови метаболизм оценки, правастатин покое достоверно
снизился уровень глюкозы и триацилглицеролов. Наши результаты позволяют предположить
умеренное анти-неопластический эффект правастатина в этой крысиной карциномы молочной
железы модель. Статины совместном ведении другого подходящего препарата (например,
мелатонин) должны быть далее оценены для опухоли-профилактическими свойствами.
Int J Exp Pathol. 2014 Dec;95(6):401-10. doi: 10.1111/iep.12094. Epub 2014 Sep 30.
Melatonin potentiates the anti-tumour effect of pravastatin in rat mammary gland carcinoma
model.
Orendáš P1, Kubatka P, Bojková B, Kassayová M, Kajo K, Výbohová D, Kružliak P, Péč M, Adamkov M,
Kapinová A, Adamicová K, Sadloňová V, Chmelová M, Stollárová N.
1Department of Animal Physiology, Institute of Biological and Ecological Sciences, Faculty of

Science, P. J. Šafárik University, Košice, Slovakia.
Previous studies in the field of cancer research have suggested a possible role for statins in the
reduction of risk in certain malignancies. The purpose of these studies was to examine the
chemopreventive effects of pravastatin alone and in combination with pineal hormone melatonin in
the N-methyl-N-nitrosourea-induced mammary carcinogenesis model. Pravastatin was given orally (1
00 mg/kg) and melatonin was added to the water (20 μg/ml). Chemoprevention began seven days prior
to carcinogen administration and subsequently continued for 15 weeks until autopsy. At autopsy,
mammary tumours were removed and prepared for histopathological and immunohistochemical
analysis. Parameters of experimental carcinogenesis, mechanism of action (biomarkers of apoptosis,
angiogenesis and proliferation) and side effects after long-term treatment in animals were assessed.
Pravastatin alone suppressed tumour frequency by 20.5% and average tumour volume by 15%
compared with controls. Combined administration of the drugs decreased tumour frequency by 69%
and lengthened tumour latency by nine days compared with control animals. The ration between high
and low grade carcinomas was apparently reduced in both treated groups. The analysis of carcinoma
cells showed significant expression increase in caspase-3 and caspase-7 after pravastatin treatment;
however, combined treatment even more pronounced increase in the expression of both caspases.
Regarding VEGFR-2 expression, a small effect in carcinomas of both treated groups was found. In
plasma metabolism evaluation, pravastatin alone significantly decreased levels of glucose and
triacylglycerols. Our results suggest a mild anti-neoplastic effect of pravastatin in this rat mammary
gland carcinoma model. Statins co-administered with other suitable drug (e.g. melatonin) should be
further evaluated for tumour-preventive properties.
Мелатонин ослабляет гипоксической легочной гипертензии путем ингибирования
воспаления и пролиферации гладкомышечных клеток легочных артерий.
Гипоксия-индуцированного воспаления и избыточной пролиферации гладкомышечных клеток
легочной артерии (PASMCs) играют важную роль в патологическом процессе гипоксической
легочной
гипертензии
(ПВД).
Мелатонин
обладает
противовоспалительным
и
антипролиферативным свойствами. Однако эффект мелатонина на ПВД остается неясным. В
данном исследовании взрослых Спрэг-Dawley крыс подвергались воздействию перемежающейся
хронической гипоксии в течение 4 нед для имитации тяжелых ПВД состоянии.
Гемодинамические и легочные патоморфологических данных показал, что хроническая гипоксия
значительно увеличилось правого желудочка систолическое давление (РВСП), масса правый
желудочек/левый желудочек плюс перегородки (РВ/РН+ов) соотношение, а медиана ширины
легочных артериол. Мелатонин ослабленная возвышение РВСП, РВ/РН+С, и смягчить легочного
сосудистого ремоделирования структуры. Мелатонин также пресечена гипоксией высокая
45
экспрессия ядерного антигена пролиферирующих клеток (посуда), гипоксия-индуцируемого
фактора-1α (ФОМС-1α), и ядерного фактора-кв (НФ-кв). В пробирке, мелатонин, концентрациязависимо ингибировал пролиферацию PASMCs и уровни фосфорилирования akt и внеклеточной
сигнал-регулируемой kinases1/2 (активация erk1/2), вызванные гипоксией. Эти результаты
позволяют предположить, что мелатонин может потенциально предотвратить ПВД через
противовоспалительных и антипролиферативных механизмов.
J Pineal Res. 2014 Nov;57(4):442-50. doi: 10.1111/jpi.12184. Epub 2014 Oct 14.
Melatonin attenuates hypoxic pulmonary hypertension by inhibiting the inflammation and the
proliferation of pulmonary arterial smooth muscle cells.
Jin H1, Wang Y, Zhou L, Liu L, Zhang P, Deng W, Yuan Y.
Author information
1Institute of Cancer Stem Cell, The First Affiliated Hospital, Dalian Medical University Cancer

Center, Dalian, China; Department of Anatomy, Qiqihar Medical University, Qiqihar, China.
Abstract
Hypoxia-induced inflammation and excessive proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells
(PASMCs) play important roles in the pathological process of hypoxic pulmonary hypertension (HPH).
Melatonin possesses anti-inflammatory and antiproliferative properties. However, the effect of
melatonin on HPH remains unclear. In this study, adult Sprague-Dawley rats were exposed to
intermittent chronic hypoxia for 4 wk to mimic a severe HPH condition. Hemodynamic and pulmonary
pathomorphology data showed that chronic hypoxia significantly increased right ventricular systolic
pressures (RVSP), weight of the right ventricle/left ventricle plus septum (RV/LV+S) ratio, and median
width of pulmonary arterioles. Melatonin attenuated the elevation of RVSP, RV/LV+S, and mitigated
the pulmonary vascular structure remodeling. Melatonin also suppressed the hypoxia-induced high
expression of proliferating cell nuclear antigen (PCNA), hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), and
nuclear factor-κB (NF-κB). In vitro, melatonin concentration-dependently inhibited the proliferation of
PASMCs and the levels of phosphorylation of Akt and extracellular signal-regulated kinases1/2 (ERK1/2)
caused by hypoxia. These results suggested that melatonin might potentially prevent HPH via antiinflammatory and antiproliferative mechanisms.
Митохондриальная катастрофы при доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности:
обзор защитная роль мелатонина.
Антрациклины, такие как доксорубицин, являются одними из наиболее ценных методов
лечения различных видов рака, но их клиническое применение ограничено из-за опасных
побочных эффектов, таких как кардиотоксичность. Доксорубицин-индуцированной
кардиотоксичности становится важнейшей проблемой среди рака выжившие и является зоной
особого значения в области сердечно-онкология. Нарушения в митохондриальной функции,
такие как дефекты в дыхательной цепи, снижение аденозинтрифосфата производства,
митохондриальной ДНК повреждения, модуляции митохондриального sirtuin деятельности и
формирования свободных радикалов были предложены в качестве первичных причинных
факторов в патогенезе доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности. Мелатонин является
мощным антиоксидантом, нетоксичен, и было показано влияние митохондриального гомеостаза
и функции. Хотя ряд исследований поддерживают митохондриальной защитная роль
мелатонина, точные механизмы, посредством которых мелатонин дает митохондриальной
защиты в контексте доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности остаются выяснены. Этот
обзор посвящен роли мелатонина на доксорубицин-индуцированный биоэнергетическая
недостаточность, генерацию свободных радикалов и гибели клеток. Еще одна цель заключается
в освещении других митохондриальных параметров, таких как mitophagy, аутофагии,
митохондриального деления и синтеза, и митохондриальная активность sirtuin, что отсутствие
доказательств в подтверждение роли мелатонина в контексте кардиотоксичности.
J Pineal Res. 2014 Nov;57(4):367-80. doi: 10.1111/jpi.12176. Epub 2014 Oct 18.
Mitochondrial catastrophe during doxorubicin-induced cardiotoxicity: a review of the protective
role of melatonin.
Govender J1, Loos B, Marais E, Engelbrecht AM.
Author information
46

1Department
of Physiological Sciences, Stellenbosch University, Stellenbosch, South Africa.
Abstract
Anthracyclines, such as doxorubicin, are among the most valuable treatments for various cancers,
but their clinical use is limited due to detrimental side effects such as cardiotoxicity. Doxorubicininduced cardiotoxicity is emerging as a critical issue among cancer survivors and is an area of much
significance to the field of cardio-oncology. Abnormalities in mitochondrial functions such as defects in
the respiratory chain, decreased adenosine triphosphate production, mitochondrial DNA damage,
modulation of mitochondrial sirtuin activity and free radical formation have all been suggested as the
primary causative factors in the pathogenesis of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Melatonin is a
potent antioxidant, is nontoxic, and has been shown to influence mitochondrial homeostasis and
function. Although a number of studies support the mitochondrial protective role of melatonin, the
exact mechanisms by which melatonin confers mitochondrial protection in the context of doxorubicininduced cardiotoxicity remain to be elucidated. This review focuses on the role of melatonin on
doxorubicin-induced bioenergetic failure, free radical generation, and cell death. A further aim is to
highlight other mitochondrial parameters such as mitophagy, autophagy, mitochondrial fission and
fusion, and mitochondrial sirtuin activity, which lack evidence to support the role of melatonin in the
context of cardiotoxicity.
Мелатонин в качестве ингибитора протеасом. Есть ли клинические доказательства?
Ингибиторы протеасом и мелатонин являются как непосредственное участие в регуляции
основных белков сигнальной трансдукции, включая р53, циклин р27, транскрипционный фактор
NF-кв, факторов апоптоза bax и Бим, каспазы 3, каспазы 9, анти-проапоптозного фактора bcl-2,
след, регулируемый белком nrf2 и транскрипционного фактора бета-катенин. Тот факт, что эти
факторы являются общими целями ингибитор протеасом бортезомиб и мелатонина
свидетельствует о том рабочая гипотеза, что мелатонин является ингибитором протеасом.
Поддержку этой гипотезы является тот факт, что мелатонин акций бортезомиб селективный
проапоптотических действий в раковых клеток. Кроме того, как бортезомиб и мелатонина
повышают чувствительность клетки глиом человека в Trail-индуцированного апоптоза. Прямое
свидетельство для мелатонин ингибирование протеасом была недавно найдена в человеческих
почечных раковых клеток. Мы поднимаем вопрос, является ли мелатонин должны быть
расследованы в комбинации с ингибиторами протеасом, чтобы снизить токсичность, уменьшить
лекарственную устойчивость, и для повышения эффективности. Это может быть особенно
актуален для гемобластозах, в которых ингибиторы протеасом было показано, чтобы быть
полезным. Дальнейшие исследования необходимы, чтобы определить, являются ли действия
мелатонина на клеточные сигнальные механизмы обусловлены прямое ингибирующее действие
на каталитическое ядро протеасомы, из-за угнетающего действия на нормативно-частица
протеасомы, или из-за косвенного эффекта мелатонина на фосфорилирование сигнала
чувствительного факторов.
Life Sci. 2014 Oct 12;115(1-2):8-14. doi: 10.1016/j.lfs.2014.08.024. Epub 2014 Sep 16.
Melatonin as a proteasome inhibitor. Is there any clinical evidence?
Vriend J1, Reiter RJ2.
Author information
1Department of Human Anatomy and Cell Science, University of Manitoba, Winnipeg,

Manitoba, Canada. Electronic address: [email protected].
2Department of Cellular and Structural Biology, University of Texas Health Science Center at San

Antonio, San Antonio, TX, USA.
Abstract
Proteasome inhibitors and melatonin are both intimately involved in the regulation of major signal
transduction proteins including p53, cyclin p27, transcription factor NF-κB, apoptotic factors Bax and
Bim, caspase 3, caspase 9, anti-apoptotic factor Bcl-2, TRAIL, NRF2 and transcription factor betacatenin. The fact that these factors are shared targets of the proteasome inhibitor bortezomib and
melatonin suggests the working hypothesis that melatonin is a proteasome inhibitor. Supporting this
hypothesis is the fact that melatonin shares with bortezomib a selective pro-apoptotic action in cancer
cells. Furthermore, both bortezomib and melatonin increase the sensitivity of human glioma cells to
47
TRAIL-induced apoptosis. Direct evidence for melatonin inhibition of the proteasome was recently
found in human renal cancer cells. We raise the issue whether melatonin should be investigated in
combination with proteasome inhibitors to reduce toxicity, to reduce drug resistance, and to enhance
efficacy. This may be particularly valid for hematological malignancies in which proteasome inhibitors
have been shown to be useful. Further studies are necessary to determine whether the actions of
melatonin on cellular signaling pathways are due to a direct inhibitory effect on the catalytic core of
the proteasome, due to an inhibitory action on the regulatory particle of the proteasome, or due to an
indirect effect of melatonin on phosphorylation of signal transducing factors.
Мелатонин сенсибилизирует H1975 не-мелкоклеточный рак клеток укрывательство T790Mцеленаправленные мутации рецептора эпидермального фактора роста на ингибитор
тирозинкиназы гефитиниб.
Использование ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) для целевой активного рецептора
эпидермального фактора роста (РЭФР)-укрывательство мутаций была эффективной у пациентов с
продвинутыми не-мелкоклеточный рак (НМРЛ). Однако использование ИТК в NSCLS пациентов с
соматическими мутациями egfr, особенно T790M, причины лекарственной устойчивости. Таким
образом, в настоящем исследовании мы исследовали преодолевая сопротивление против тки
гефитиниб обработкой комбинации с мелатонином в H1975 клеток НМРЛ укрывательстве T790M
соматические мутации.
Методы:
H1975 и HCC827 клетки были получавших мелатонин в комбинации с гефитинибом, и
жизнеспособность клеток, прогрессии клеточного цикла, апоптоза, и СКФ, акт, р38, белок bcl-2,
белок bcl-хl, каспазы 3 и плохой уровни белка были исследованы.
Результаты:
Лечение с мелатонином дозозависимому снизилась жизнеспособность клеток H1975
укрывательстве T790M соматических мутаций по сравнению с HCC827 клеток с активной
мутацией РЭФР. Мелатонин-опосредованная гибель клеток привело к уменьшению
фосфорилирования egfr и акт, ведущий к изнуренное выражение выживания белков, таких как
белок bcl-2, белок bcl-XL и survivin, и активированной каспазы 3 в клетках H1975, но не в HCC827
клеток. Вместе с тем, мы не наблюдали значительного изменения в экспрессии белков
клеточного цикла, таких как циклин D и циклин в, р21 и CDK4 в H1975 клеток. На удивление,
сопутствующее лечение гефитинибом с мелатонином эффективно снижало жизнеспособность
клеток H1975, но не HCC827 клеток. Более того, сопутствующее лечение H1975 клеток
обусловлено
последовательным
вниз-регулирование
фосфорилирования
РЭФР
и
индуцированного апоптоза по сравнению с лечение гефитинибом или мелатонин в одиночку.
Выводы:
В результате проведенного исследования показано, что мелатонин действует как мощный
химиотерапевтического агента, сенсибилизирующий к тки гефитиниб-устойчивых клетках H1975,
что скрывает в себе " СКФ T790M мутации.
Cell Physiol Biochem. 2014;34(3):865-72. doi: 10.1159/000366305. Epub 2014 Aug 21.
Melatonin sensitizes H1975 non-small-cell lung cancer cells harboring a T790M-targeted epidermal
growth factor receptor mutation to the tyrosine kinase inhibitor gefitinib.
Yun M1, Kim EO, Lee D, Kim JH, Kim J, Lee H, Lee J, Kim SH.
Author information
1College of Korean Medicine, Kyung Hee University, Seoul, South Korea.

The use of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) to target active epidermal growth factor receptor (EGFR)harbouring mutations has been effective in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC).
However, the use of TKIs in NSCLS patients with somatic EGFR mutations, particularly T790M, causes
drug resistance. Thus, in the present study, we investigated overcoming resistance against the TKI
gefitinib by combination treatment with melatonin in H1975 NSCLC cells harbouring the T790M
somatic mutation.
METHODS:
H1975 and HCC827 cells were treated with melatonin in combination with gefitinib, and cell viability,
cell cycle progression, apoptosis, and EGFR, AKT, p38, Bcl-2, Bcl-xL, caspase 3 and Bad protein levels
were examined.
48
RESULTS:
Treatment with melatonin dose-dependently decreased the viability of H1975 cells harbouring the
T790M somatic mutation compared to HCC827 cells with an EGFR active mutation. Melatoninmediated cell death resulted in decreased phosphorylation of EGFR and Akt, leading to attenuated
expression of survival proteins, such as Bcl-2, Bcl-xL and survivin, and activated caspase 3 in H1975
cells, but not in HCC827 cells. However, we did not observe a significant change in expression of cell
cycle proteins, such as cyclin D, cyclin A, p21 and CDK4 in H1975 cells. Surprisingly, co-treatment of
gefitinib with melatonin effectively decreased the viability of H1975 cells, but not HCC827 cells.
Moreover, co-treatment of H1975 cells caused consistent down-regulation of EGFR phosphorylation
and induced apoptosis compared to treatment with gefitinib or melatonin alone.
CONCLUSIONS:
Our findings demonstrate that melatonin acts as a potent chemotherapeutic agent by sensitising to
gefitinib TKI-resistant H1975 cells that harbour a EGFR T790M mutation.
Мелатонин: превосходя ожидания.
Мелатонин - это небольшой, консервативные-индола с многочисленными рецепторопосредованного и рецептор-независимые действия. Рецептор-зависимые функции включают
регулирование циркадного ритма, сна, и рак торможения. Рецептор-независимого действия
касаются мелатонин'ы способность функционировать в детоксикации свободных радикалов, тем
самым защищая критические молекулы от разрушительного воздействия окислительного стресса
в условиях ишемии/реперфузионного повреждения (инсульт, инфаркт), ионизирующей радиации
и токсичности препарата, в частности. Мелатонин имеет многочисленные применения в
физиологии и медицине.
Physiology (Bethesda). 2014 Sep;29(5):325-33. doi: 10.1152/physiol.00011.2014.
Melatonin: exceeding expectations.
Reiter RJ1, Tan DX2, Galano A3.
Author information
1Department of Cellular and Structural Biology, UT Health Science Center, San Antonio, Texas;

and [email protected].
3Departamento de Quimica, Universidad Autonoma Metropolitana-Iztapalapa, Mexico D.F.,

Mexico.
Abstract
Melatonin is a small, highly conserved indole with numerous receptor-mediated and receptorindependent actions. Receptor-dependent functions include circadian rhythm regulation, sleep, and
cancer inhibition. The receptor-independent actions relate to melatonin's ability to function in the
detoxification of free radicals, thereby protecting critical molecules from the destructive effects of
oxidative stress under conditions of ischemia/reperfusion injury (stroke, heart attack), ionizing
radiation, and drug toxicity, among others. Melatonin has numerous applications in physiology and
medicine.
Мочевой мелатонина уровни, нарушение сна и риск развития рака предстательной железы у
пожилых мужчин.
Мелатонин оказывает антиканцерогенное свойства в экспериментальных моделях. Мы
провели чехол-когортное исследование 928 Исландские мужчины без предстательной железы
(РСА), вложенные в возрасте, ген/среды восприимчивость (возраст)-Рейкьявик когорты
исследовать перспективные ассоциации между первой утром-пустота мочевых 6сульфатоксимелатонин (aMT6s) уровней и последующего риска для ППШ, под гипотезу о том, что
мужчины с более низким aMT6s уровней, имеют повышенный риск для продвинутых ППШ. Мы
использовали утяжеленные модели пропорциональных рисков кокса для оценки ассоциации
между первой утром-пустота aMT6s уровней и ППШ риска, корректировки возможных
дополнительных факторов. В общей сложности 111 мужчин были диагностированы с
инцидентом ППШ, в том числе 24 с запущенной формой заболевания. Мужчин, указавших на
проблемы сна исходно имели более низкие утра aMT6s уровнях по сравнению с теми, кто не
сообщал о проблемах сна. Мужчины с утра aMT6s уровнях ниже среднего имели четырехкратное
статистически значимое повышение риска поздних стадиях заболевания по сравнению с
49
мужчинами с уровнем выше среднего (отношение рисков: 4.04; 95% доверительный интервал,
1.26-12.98). Эти результаты требуют репликации в крупных проспективных исследований с более
последующих.
БОЛЬНОЙ РЕЗЮМЕ:
В этом отчете мы оценили потенциальные ассоциации между мочевыводящих aMT6s уровнях
и риск ППШ в Исландской популяции. Мы обнаружили, что более низкие уровни aMT6s были
связаны с увеличенным риском для продвинутых ППШ.
Eur Urol. 2015 Feb;67(2):191-4. doi: 10.1016/j.eururo.2014.07.008. Epub 2014 Aug 5.
Urinary melatonin levels, sleep disruption, and risk of prostate cancer in elderly men.
Sigurdardottir LG1, Markt SC2, Rider JR3, Haneuse S4, Fall K5, Schernhammer ES3, Tamimi RM3, FlynnEvans E6, Batista JL3, Launer L7, Harris T7, Aspelund T8, Stampfer MJ3, Gudnason V9, Czeisler CA6, Lockley
SW6, Valdimarsdottir UA10, Mucci LA11.
Author information
1Centre of Public Health Sciences, University of Iceland, Reykjavik, Iceland; Faculty of Medicine,

University of Iceland, Reykjavik, Iceland; The Icelandic Cancer Society, Reykjavik, Iceland.
2Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA. Electronic

address: [email protected].
5Centre of Public Health Sciences, University of Iceland, Reykjavik, Iceland; Department of

Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA; Clinical Epidemiology Unit, Örebro
University and Örebro University Hospital, Örebro, Sweden.
Abstract
Melatonin has anticarcinogenic properties in experimental models. We undertook a case-cohort
study of 928 Icelandic men without prostate cancer (PCa) nested within the Age, Gene/Environment
Susceptibility (AGES)-Reykjavik cohort to investigate the prospective association between first
morning-void urinary 6-sulfatoxymelatonin (aMT6s) levels and the subsequent risk for PCa, under the
hypothesis that men with lower aMT6s levels have an increased risk for advanced PCa. We used
weighted Cox proportional hazards models to assess the association between first morning-void aMT6s
levels and PCa risk, adjusting for potential confounders. A total of 111 men were diagnosed with
incident PCa, including 24 with advanced disease. Men who reported sleep problems at baseline had
lower morning aMT6s levels compared with those who reported no sleep problems. Men with morning
aMT6s levels below the median had a fourfold statistically significant increased risk for advanced
disease compared with men with levels above the median (hazard ratio: 4.04; 95% confidence interval,
1.26-12.98). These results require replication in larger prospective studies with longer follow-up.
PATIENT SUMMARY:
In this report, we evaluated the prospective association between urinary aMT6s levels and risk of
PCa in an Icelandic population. We found that lower levels of aMT6s were associated with an increased
risk for advanced PCa.
CCAR2 дефицит увеличивает генотоксический стресс-индуцированного апоптоза в
присутствии мелатонина в немелкоклеточном раке клеток.
Мелатонин экспонатов oncostatic деятельности в ряде видов рака, но не приводит к
цитотоксичности в эстроген рецептор (ЭР)-негативными формами немелкоклеточного рака
(NSCLCs). В стремлении преодолеть мелатонин сопротивление этих раков, мы исследовали
влияние клеточного цикла и апоптоза регулятор 2 (CCAR2) истощение будет способствовать
апоптозу после генотоксического стресса в мелатонин-резистентных раковых клеток. Обычно
НМРЛ клеток линий A549 и A427 не претерпела гибели клеток после мелатонина лечение на
короткий период. Эти клеточные линии были облучают УФ, источник генотоксических
повреждений, для запуска апоптоза сигнализации. Лечение с мелатонином до облучения не
производить никаких значительных перемен в апоптоз. Напротив, в CCAR2-дефицитных клеток,
мелатонин лечение повышенной апоптоза, вызванного генотоксический стресс; этот эффект
зависит от дозы мелатонина. Увеличение апоптоза в CCAR2-дефицитных клеток не зависит от ген
sirt1. Результаты указывают на то, что CCAR2 является важным для поддержания выживаемости
клеток в присутствии мелатонина под генотоксический стресс. Кроме того, CCAR2 экспрессии в
НМРЛ; таким образом, мелатонин может быть использован в качестве потенциального
дополнения к классической противоопухолевых препаратов в терапии против CCAR2-дефицитных
раковых заболеваний.
50
Tumour Biol. 2014 Nov;35(11):10919-29. doi: 10.1007/s13277-014-2370-6. Epub 2014 Aug 2.
CCAR2 deficiency augments genotoxic stress-induced apoptosis in the presence of melatonin in
non-small cell lung cancer cells.
Kim W1, Jeong JW, Kim JE.
Author information
1Department of Pharmacology, School of Medicine, Kyung Hee University, 26 Kyungheedae-ro,

Dongdaemun-gu, Seoul, 130-701, Republic of Korea.
Abstract
Melatonin exhibits oncostatic activity in several cancers but does not lead to cytotoxicity in estrogen
receptor (ER)-negative non-small cell lung cancers (NSCLCs). In an effort to overcome the melatonin
resistance of these cancers, we investigated whether cell cycle and apoptosis regulator 2 (CCAR2)
depletion would promote apoptosis following genotoxic stress in melatonin-resistant cancer cells.
Ordinarily, the NSCLC cell lines A549 and A427 did not undergo cell death following melatonin
treatment for short period. These cell lines were irradiated with UV, a source of genotoxic damage, to
trigger apoptotic signaling. Treatment with melatonin prior to irradiation did not produce any
significant change in apoptosis. By contrast, in CCAR2-deficient cells, melatonin treatment increased
apoptosis induced by genotoxic stress; this effect was dependent on the dose of melatonin. The
increase in apoptosis in CCAR2-deficient cells was not dependent on SIRT1. The results indicate that
CCAR2 is critical for maintaining cell survival in the presence of melatonin under genotoxic stress.
Furthermore, CCAR2 is overexpressed in NSCLC; therefore, melatonin could be used as a potential
supplement to classical anticancer drugs in therapies against CCAR2-deficient cancers.
Иммуномодулирующее действие мелатонина в СК-Лу-1 легкого человека аденокарцинома
клетки ко-культивировали с периферических мононуклеарных клеток крови.
Анти-рак потенциал мелатонина были изучены с помощью различных экспериментальных
подходов. Мелатонин иммуномодулирующее действие оценивали против легких раковые клетки
линии SK-Лу-1, В ко-культуре с мононуклеарных клеток периферической крови человека (МКПК).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:
Мелатонин был протестирован на клетках линии только после 24 ч инкубации (прямой
эффект), и на совместном культивировании системы СК-Лу-1 и СДОР расследовать любой
косвенный эффект. Индукция апоптоза раковых клеток оценивали с помощью аннексина V в/ПИ
окрашивание с цитометрический анализ изменения мембраны. Внутриклеточного супероксида
аниона (О2 - ( • - )) и перекись водорода (Н2 О2 ) на внутриклеточный окислительный стресс и
глутатиона (GSH) на внутриклеточные антиокислительные были измерены с помощью
специфической флюоресценции зондов. ДНК фракций измеряли используя пропидия йодида
(ПИ) флуоресцентного окрашивания.
Результаты:
Высокие дозы мелатонина были непосредственно токсичны для СК-Лу-1 клеток, в то время как
СДОР-опосредованный косвенный эффект наступил после умеренных дозах (1 мкм). При
совместном культивировании условий, увеличение апоптотической гибели клеток, увеличение
окислительного стресса, снижение содержания GSH и арест клеточного цикла в g0 /G1 в СК-Лу-1
клеток, наблюдались также иммуномодулирующее действие мелатонина.
Вывод:
Мелатонин имели косвенное воздействие на легочную раковых клеток путем усиления
иммуномодулирующих эффектов, но дальнейшие исследования механизм(ы), участвующих
необходимы.
Cell Prolif. 2014 Oct;47(5):406-15. doi: 10.1111/cpr.12119. Epub 2014 Jul 23.
Immunomodulatory effect of melatonin in SK-LU-1 human lung adenocarcinoma cells co-cultured
with peripheral blood mononuclear cells.
Plaimee P1, Khamphio M, Weerapreeyakul N, Barusrux S, Johns NP.
Author information
1Graduate School, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Khon Kaen University, Khon Kaen, 40002,

Thailand; Melatonin Research Group, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Khon Kaen University, Khon
Kaen, 40002, Thailand.
51
The anti-cancer potential of melatonin has been examined using a variety of experimental
approaches. Melatonin immunomodulatory action was evaluated against the lung cancer cell line SKLU-1, in co-culture with human peripheral blood mononuclear cells (PBMC).
MATERIALS AND METHODS:
Melatonin was tested on the cell line only after 24 h incubation (direct effect), and on the co-culture
system of SK-LU-1 and PBMC to investigate any indirect effect. Apoptotic induction of the cancer cells
was assessed using annexin V/PI staining with flow cytometric analysis for membrane alteration.
Intracellular superoxide anion (O2 (•-) ) and hydrogen peroxide (H2 O2 ) for intracellular oxidative
stress and glutathione (GSH) for intracellular anti-oxidation were measured with specific fluorescence
probes. DNA fractions were measured employing propidium iodide (PI) fluorescence staining.
RESULTS:
High doses of melatonin were directly toxic to SK-LU-1 cells, while PBMC-mediated indirect effect
occurred after moderate doses (1 μm). Under co-culture conditions, increases in apoptotic cell death,
increase in oxidative stress by reduction of GSH and cell cycle arrest in G0 /G1 in SK-LU-1 cells, were
observed as the immunomodulatory effect of melatonin.
CONCLUSION:
Melatonin had indirect effects on lung cancer cells by enhancement of immunomodulatory effects,
but further studies of mechanism(s) involved are needed.
Выражение и предполагаемые функции мелатонина рецепторов в злокачественных клетках
и тканях.
Мелатонин, гормон популярной из темноты, главным образом синтезируется в шишковидной
железе, и действует классически через G-белок-связывающего плазматической мембраны
мелатонина mt1 и mt2 рецепторов, соответственно. Хотя некоторые рецептор опосредованной
функции мелатонина, особенно те на (центральной) циркадной системы, были более или менее
выяснены, функциональном значении МТ-рецепторов в различных периферических органах еще
недостаточно изучена. Существует, однако, накапливаются данные для oncostatic эффекты
мелатонина с обеих, антиоксидантных и МТ-рецептор опосредованные механизмы, возможно,
играет роль. Этот обзор кратко суммирует физиология мелатонина и МТ-рецепторы, и
рассматриваются выражения и функции МТ-рецепторов в человеческих раковых клетках и
тканях.
Wien Med Wochenschr. 2014 Nov;164(21-22):472-8. doi: 10.1007/s10354-014-0289-6. Epub 2014
Jul 15.
Expression and putative functions of melatonin receptors in malignant cells and tissues.
Ekmekcioglu C1.
Author information
1Institute of Environmental Health, Centre for Public Health, Medical University of Vienna,

Kinderspitalgasse 15, 1090, Vienna, Austria, [email protected].
Abstract
Melatonin, the popular hormone of the darkness, is primarily synthesized in the pineal gland, and
acts classically through the G-protein coupled plasma membrane melatonin receptors MT1 and MT2,
respectively. Although some of the receptor mediated functions of melatonin, especially those on the
(central) circadian system, have been more or less clarified, the functional meaning of MT-receptors in
various peripheral organs are still not sufficiently investigated yet. There is, however, accumulating
evidence for oncostatic effects of melatonin with both, antioxidative and MT-receptor mediated
mechanisms possibly playing a role. This review briefly summarizes the physiology of melatonin and
MT-receptors, and discusses the expression and function of MT-receptors in human cancer cells and
tissues.
Мелатонин модуляции, перекрестные помехи среди злокачественных эпителиальных,
эндотелиальных и жировых клеток в молочной железы (Обзор).
Мелатонин, основной секреторный продукт шишковидной железы, это oncostatic агента, что
снижает рост и развитие различных типов опухолей, особенно опухолей молочной железы, рост
которых зависит от эстрогенов. Предыдущие в естественных условиях и в пробирке исследования
указывают на гипотезу о том, что мелатонин взаимодействие с эстроген сигнальных путей на трех
52
различных уровнях: а) косвенный механизм, посредством вмешательства в гипоталамогипофизарно-репродуктивной оси таким образом, что уровень плазме эстрогены синтезируются
в половых железах являются подавлена; б) прямой механизм эпифиза на клетки рака уровне,
нарушая активацию рецепторов эстрадиола, поэтому ведет себя как селективный модулятор
эстрогеновых рецепторов; и III) путем регулирования ферментов, участвующих в биосинтезе
эстрогенов в других тканях, тем самым ведя себя как селективный модулятор эстроген фермента.
В внутриопухолевые метаболизм и синтез эстрогенов, в результате взаимодействия различных
ферментов, является более важным, чем поглощение крови для поддержания молочной железы
уровень эстрогена в период менопаузы женщины. Кроме того, эстрогены считаются играют
важную роль в патогенезе и развитии гормонально-зависимого рака молочной железы.
Паракринных взаимодействий среди злокачественных эпителиальных клетках и проксимальных
жировых и эндотелиальных клеток, через цитокины и факторы роста, вырабатываемый клетками
опухоли молочной железы, модулировать выработку эстрогена в опухоли молочной железы
уровень и, как следствие, генезис и развитие опухолей молочной железы. Цель настоящего
обзора-суммировать недавние исследования, описывающие механизмы, с помощью которых
мелатонин способен модулировать перекрестные помехи среди злокачественных
эпителиальных, эндотелиальных и жировых клеток в груди рак.
Oncol Lett. 2014 Aug;8(2):487-492. Epub 2014 May 30.
Melatonin modulation of crosstalk among malignant epithelial, endothelial and adipose cells in
breast cancer (Review).
Cos S1, Alvarez-García V1, González A1, Alonso-González C1, Martínez-Campa C1.
Author information
1Department of Physiology and Pharmacology, School of Medicine, University of Cantabria and

Valdecilla Research Institute, Santander 39011, Spain.
Abstract
Melatonin, the main secretory product of the pineal gland, is an oncostatic agent that reduces the
growth and development of various types of tumors, particularly mammary tumors whose growth is
dependent on estrogens. Previous in vivo and in vitro studies point to the hypothesis that melatonin
interplays with estrogen signaling pathways at three different levels: i) an indirect mechanism, by
interfering with the hypothalamic-pituitary-reproductive axis in such way that the level of plasma
estrogens synthesized by the gonadal glands are downregulated; ii) a direct mechanism of the pineal
gland at the cell cancer level, disrupting the activation of estradiol receptors, therefore behaving as a
selective estrogen receptor modulator; and iii) by regulating the enzymes involved in the biosynthesis
of estrogens in other tissues, thus behaving as a selective estrogen enzyme modulator. The
intratumoral metabolism and synthesis of estrogens, as a result of the interactions of various enzymes,
is more important than blood uptake to maintain mammary gland estrogen levels in menopausal
females. Additionally, estrogens are considered to play an important role in the pathogenesis and
development of hormone-dependent breast carcinoma. Paracrine interactions among malignant
epithelial cells and proximal adipose and endothelial cells, through cytokines and growth factors
produced by breast tumor cells, modulate estrogen production at the mammary tumor level and, as a
consequence, the genesis and development of mammary tumors. The aim of the present review is to
summarize the recent findings describing the mechanisms by which melatonin is able to modulate the
crosstalk among malignant epithelial, endothelial and adipose cells in breast cancer.
1. Введение
В oncostatic эффекты мелатонина особенно важны для гормонозависимых опухолей (1–5). Эти
неоплазии, наиболее глубоко были изучены молочной аденокарциномы. Основываясь на роли
шишковидной железы в ингибируя созревание половых желез и секрецию половых гормонов в
организме млекопитающих, Коэн и соавт. (1978) ввел гипотезу, что снижение функции
шишковидной снижается уровень мелатонина и наводит относительный ‘hyperestrogenism’,
которая лежит в основе развития рака молочной железы (6). С тех пор произошло доказательств,
подтверждающих теорию о том, что противоопухолевого действия мелатонина в гормонзависимых опухолей в основном базируются на антиэстрогенной свойств мелатонина (5,7).
В oncostatic эффекты мелатонина в гормон-зависимого рака молочной железы было впервые
объяснено косвенным нейроэндокринные механизмы, такие как отрицательная регуляция
репродуктивной нейроэндокринной оси мелатонина, и, как следствие, снижение эстрогенных
гормонов, отвечающих за нормальный и патологический рост молочной железы (8). Кроме того,
также было продемонстрировано, что мелатонин может непосредственно препятствовать
53
активации рецептора эстрогена и противодействовать эффектам эстрогенов на опухолевые
клеточном уровне, тем самым ведя себя как селективный модулятор эстрогеновых рецепторов
(7,9–11). В последние годы, третий нейроэндокринный механизм был описан в который
мелатонин способен снижать эстроген-опосредованного развития рака молочной железы, с
участием в регуляции некоторых ферментов, ответственных за локальный синтез эстрогенов, тем
самым ведя себя как селективный модулятор эстроген ферментов (12–15).
2. Локальный синтез эстрогенов в раке молочной железы эпителиальных клеток и
мелатонин
В внутриопухолевые метаболизм и синтез эстрогенов, в результате взаимодействия различных
ферментов, играет важную роль в патогенезе и развитии гормонально-зависимого рака
молочной железы (16–19). При раке молочной железы, особенно в постменопаузе, эстрогены
синтезируются в ткани молочных желез путем трансформации либо из андрогеновых
предшественников, главным образом надпочечниками происхождения, или из биологически
неактивных эстрогенов. Карциномы молочной железы эпителиальные клетки содержат все
ферменты, необходимые для локального синтеза эстрогенов (фиг. 1). Одним из основных путей,
участвующих в синтезе эстрогенов на клетки рака молочной железы является путь ароматазы,
который превращает андрогены в эстрогены (20). Активность ароматазы и экспрессии
значительно выше в ткани рака молочной железы, чем в нормальной ткани молочных желез
(21,22). Второй путь, вовлеченных в образование эстрогена является sulfatase тропа, которая
преобразует сульфаты эстрогена в эстрон и эстрадиол (18,19,22). Заключительным этапом
стероидогенеза в периферических тканях конверсии эстрона слабых до сильнодействующих
биологически активный эстрадиол под действием 17β-гидроксиздероид активность
дегидрогеназы типа 1 (17β-HSD1) (18,19). В ткани молочной железы, эстроген sulfotransferase
тоже присутствует, который преобразует в эстроген эстрогены сульфатов. Поскольку сульфоконъюгированные эстрогены являются биологически неактивных форм эстрогенов, еще один
возможный способ контроля тканевая концентрация активного эстрадиола является выявление
новых способов стимуляции ферментов, участвующих в формировании сульфат (19,22).
В нормальной ткани молочной железы, наблюдается высокая концентрация циркулирующих
неактивные стероиды, которые являются основным прекурсором субстратов локальной
продукции эстрогенов, главным образом эстрона. В этой ткани, эстроген sulfotransferase
активности и выражения, фермент, который инактивирует эстрона и 17β-эстрадиола, склонны
быть увеличена. Однако, в ткани карциномы молочной железы, ароматазу (которая превращает
андрогены в эстрогены), sulfatase (которая гидролизует сульфатов в эстрон эстрон) и 17β-HSD1
(который преобразует эстрона к сильнодействующему 17β-эстрадиол) склонны к экспрессии, а
экспрессия эстрогена sulfotransferase часто снижается, что может привести к накоплению 17βэстрадиола в тканях молочной железы (Фиг. 2). Опухоль на клеточном уровне, мелатонин
снижает активность и экспрессию ароматазы, sulfatase и 17β-HSD1, и повышает активность и
экспрессию эстроген sulfotransferase (12,13,23,24). Мелатонин влияет на активность и экспрессию
ферментов, участвующих в локальный синтез эстрогенов, заставляя их быть похожими на
экспрессию ферментов в молочной нормальной ткани, и, возможно, таким образом защищает
ткани молочных желез от чрезмерного эстрогенные эффекты (Рис. 2).
Регуляция экспрессии ароматазы в тканях человека является относительно сложной, с
участием промоутера альтернативных сайтов, которые обеспечивают тканеспецифический
контроль. В нормальной молочной железы, молочной жировой ткани поддерживает низкие
уровни экспрессии ароматазы почти исключительно через промоутера И. 4 (25). Однако, в
молочной железы, как в злокачественных эпителиальных клеток и фибробластов, экспрессию
ароматазы увеличивается посредством активации промоторов II и И. 3, которая регулируется
путем циклического аденозин монофосфата (цамф) и факторов, регулирующих уровень Camp
(26). Простагландин Е2 (ЭПГ2) является важным регулятором экспрессии Гена ароматазы через
промоутеров II и И. 3 (25–28). Формирование ЭПГ2 происходит благодаря активности
cyclooxygenases (COXs), скорость-лимитирующих ферментов, которые катализируют
превращение арахидоновой кислоты в простагландины. Промоутер И. 3 и II считаются крупные
промоутеры вождения экспрессии ароматазы при раке молочной железы и окружающей
жировой ткани. Одним из механизмов, с помощью которых мелатонин регулирует фермента
ароматазы в опухоли молочной железы клетки через ее downregulatory действие на экспрессию
ферментов ЦОГ, ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которые уменьшают уровни ПГЕ2. Более низкие уровни ПГЕ2
54
привести к снижению внутриклеточного уровня цамф, который в свою очередь уменьшает
активацию промоторов И. 3 и II, и привести к снижению экспрессии ароматазы (29,30).
Кроме того, антиароматаз и antisulfatase эффекты мелатонина также было показано, что в
раковых клеток других типов, чем клетки рака молочной железы. В клетках глиобластомы,
которые выражают рецепторы к эстрогенам и обладают способностью синтезировать эстрогены,
мелатонин также снижает локальную продукцию эстрогенов путем снижения активности
ароматазы, sulfatase и 17β-HSD1, и downregulating ароматазы, sulfatase и 17β-HSD1 мРНК
постоянных равновесных концентраций (31,32).
Этот мелатонин модулирующее действие на ароматазу и sulfatase ферментов, опухоль на
клеточном уровне, был также описан в естественных условиях в подшипник крыс 7,12dimethylbenzanthracene-индуцированных опухолей молочной железы. Рост этих опухолей
молочной железы является эстроген-зависимым и овариоэктомии значительно снижает как
размер и количество опухолей, при применении тестостерона или эстрона сульфат для
овариэктомированных крыс развитие сво животных способен поддерживать рост опухоли на том
же уровне, что и контроль (uncastrated) животных. Стимулирующее воздействие развития
опухоли, индуцированные тестостероном (который зависит от локального синтеза эстрогенов из
андрогенов), благодаря действию ароматазы, или эстрона сульфат (который зависит от
эстрогенов локально образуется под действием фермента sulfatase на биологически неактивные
эстрогены), подавляются администрацией мелатонина. В опухолях животных, получавших
мелатонин обладают низкой микросомальной активности ароматазы и sulfatase (14,33).
3. Локальный синтез эстрогенов в перитуморальной фибробластов и мелатонин
В опухолях молочной железы, большинство ароматазы и sulfatase деятельности и выражения
два основных пути синтеза эстрогенов, находятся в фиброцит составляющей жировой ткани и в
сосудистых эндотелиальных клетках. Локального биосинтеза эстрогенов при раке молочной
железы зависит от паракринных взаимодействий между злокачественными эпителиальными
клетками проксимальных и фибробласты и клетки эндотелия сосудов. Злокачественные
эпителиальные клетки секретируют цитокины, включая фактор некроза опухоли α (ФНО-α),
интерлейкин 6 (ил-6) и Il-11, которые являются upregulated по эстрогены. Эти цитокины
ингибируют дифференцировку окружающих фибробластов в зрелые адипоциты, посредством
селективного ингибирования экспрессии рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом
γ (PPARγ) и CCAAT/энхансер-связывающий белок α на (C/EBPα), а также стимулируют экспрессию
ароматазы в этих недифференцированных фибробластов (Фиг. 3) (19,34,35). Этот биологический
феномен
широко
известен
как
десмопластическую
реакции
или
накопление
недифференцированных фибробластов с высокой активностью ароматазы окружающие
злокачественные эпителиальные клетки. Опухолевые клетки также выделяют другие факторы,
такие как ЭПГ2, которые стимулируют активность ароматазы и выражения в этих
недифференцированных фибробластов, а также регулируя antiadipogenic цитокинов.
3Т3-L1 является фибробластов клеточной линии, которая изначально фибробластические но
которые, при соответствующих условиях, дифференцируется в адипоцитах (36). Мелатонин
лечение во время preadipocyte дифференциация усиливает адипогенез и более высокие дозы
мелатонина вызывают более обширные отложения липидных капель, а также индуцировать
~50% снижение активности ароматазы в клетках, два показателя adipogenic дифференциации.
Было продемонстрировано, что мелатонин существенно повышает экспрессию PPARγ и C/EBPα,
два основных регуляторов терминал адипогенез (37). Подход к имитации в пробирке ситуации,
происходящие в опухоли молочной железы является использование cocultures злокачественных
эпителиальных клеток фибробластов или эндотелиальных клеток. Наличие злокачественных
эпителиальных клеток в cocultures ингибирует дифференциацию адипоцитов на преадипоциты и
снижает внутриклеточное накопление триглицеридов, показатель adipogenic дифференциации.
Наличие злокачественных клеток также стимулирует активность ароматазы в фибробласты.
Мелатонин нейтрализует ингибирующее действие на дифференцировку адипоцитов,
индуцированных злокачественных эпителиальных клеток, а также нейтрализует стимулирующий
эффект присутствия клеток рака молочной железы на активность ароматазы в фибробластах (37–
39).
Уровни antiadipogenic цитокинов, ФНО-α, ил-6 и ил-11, в coculture массовой информации в 10
раз выше, чем те, что в культуре фибробластов в одиночку, так как эпителиальные
злокачественные клетки, в присутствии фибробластов, выделяющих этих цитокинов с целью
ингибировать
дифференцировку
в
адипоциты
и
преадипоциты
накопление
55
недифференцированных фибробластов с высокой активностью ароматазы вокруг
злокачественных эпителиальных клеток. Добавление мелатонина к cocultures уменьшается
концентрация цитокинов в СМИ и нейтрализует стимулирующий эффект индуцированной
присутствием злокачественных клеток на цитокины уровнях. Мелатонин также индуцирует
снижение ФНО-α, ил-6 и ил-11 экспрессия мРНК при раке молочной железы эпителиальных
клеток и фибробластов (Фиг. 3). Добавление luzindole, а мелатонин-антагонист рецепторов,
предотвращает ингибирующее влияние мелатонина на экспрессию цитокинов, указывая, что
мелатонин действует через мелатонин известны рецептор-опосредованные механизмы (39).
В резюме, мелатонин может снижать уровень недифференцированных фибробластов,
окружающих злокачественных эпителиальных клеток, стимулируя дифференцировку
фибробластов в зрелые адипоциты и адипогенез, и за счет уменьшения ароматазы активность
фибробластов через downregulatory действие на экспрессию цитокинов antiadipogenic, который
уменьшает уровни этих цитокинов. Более низкие уровни ФНО-α, ил-6 и ил-11 позволяют
дифференцировки фибробластов, а также снижение активности ароматазы и выражения.
Мелатонин также снижает производство ПЛАТИНОИДОВ2 от злокачественных клеток, который
подавляет экспрессию ароматазы и продукции цитокинов в самой опухоли и в окружающей
жировой клетчатке. Более низкие уровни ароматазы приведет к снижению уровня эстрогенов,
что приводит к снижению роста и развития опухоли молочной железы (фиг. 3).
4. Локальный синтез эстрогенов в перитуморальной эндотелиальных клеток и мелатонин
Эндотелиальные клетки также представляют собой критический элемент в клеточном
микроокружении опухоли, которые играют ключевую роль в росте и прогрессии опухолей
молочной железы. Они являются еще одним источником эстрогенов, поскольку они также
выражают ароматазы (40,41). Промоутер И. 7-роман, рак молочной железы-связаны промоутера
ароматазы в основном работающие в сосудистых эндотелиальных клетках, и upregulated в ткани
рака молочной железы (42). Чрезмерная экспрессия ароматазы через промоутеров И. 3, II и I. 7,
и, как следствие, увеличения биосинтеза эстрогенов в злокачественных эпителиальных клеток,
недифференцированных фибробластов жировой и смежных эндотелиальных клеток
способствуют развитию и прогрессированию рака молочной железы. Кроме того,
эндотелиальные клетки обеспечивают структурную и биохимическую поддержку для
опухолевого роста и прогрессии рака путем контроля ангиогенеза. Сосудистый эндотелиальный
фактор роста (vegf), секретируемый клетками рака молочной железы имеет важное значение для
расширения молочной железы и может функционировать в обоих паракринная и аутокринная
манеры способствовать пролиферации, роста, выживания и миграции эндотелиальных клеток
(43,44).
В эндотелиальные клетки, мелатонин снижает активность ароматазы и их свободное
выражение, в основном, индуцирующие значительный подавлением экспрессии ароматазы в
частности, обусловлен промоутер И. 7, основным промоутером ароматазы направляя экспрессия
в эндотелиальных клетках (фиг. 4) (45).
ФРЭС, основной регулятор роста эндотелия, добавлен эндотелиальных клеточных культур
стимулирует пролиферацию этих клеток и мелатонин противодействует этому эффекту (46).
Мелатонин уменьшает экспрессии мРНК СЭФР в человеческом раке молочной железы (МСF-7)
клеток, а также снижает уровень активности vegf в культуре клеток СМИ злокачественных
эпителиальных клеток (Рис. 4). Cocultures груди злокачественных эпителиальных клеток и
эндотелиальных клеток-это подход для моделирования в пробирке в паракринных
взаимодействий между этими клетками в грудных опухолях. Наличие злокачественных
эпителиальных клеток в cocultures способен стимулировать пролиферацию клеток эндотелия и
повышают уровень активности vegf в культуре СМИ. Мелатонин нейтрализует стимулирующее
действие на эндотелиальную пролиферацию клеток на vegf и белка в coculture СМИ. Изменения
в эндотелиальной клеточной пролиферации, индуцированной мелатонина опосредованы путем
ингибирования синтеза vegf в злокачественных эпителиальных клеток. Кондиционированная
среда от злокачественных клеток стимулировать пролиферацию клеток эндотелия, и этот эффект
является существенно противодействует анти-vegf и мелатонина (46).
Все эти данные позволяют предположить, что мелатонин может играть важную роль в
паракринных взаимодействий между злокачественными эпителиальными клетками
проксимальных и эндотелиальных клеток, через downregulatory действие на экспрессию vegf в
человеческих клеток рака молочной железы, который снижает уровень СЭФР окружающие
эндотелиальные клетки. Ниже уровня vegf могут быть важными в снижении числа эстроген56
продуцирующих клеток проксимальных к злокачественным клеткам, а также в уменьшении
опухолевого ангиогенеза. Антиангиогенной активности мелатонина против проангиогенные
свойства клеток рака молочной железы был также описан (47). Недавно было
продемонстрировано, что мелатонин оказывает влияние на различные этапы ангиогенный
процесс в эндотелиальных клеточных культур (47). Мелатонин сильно подавляет пролиферацию
эндотелиальных клеток и противодействует стимулирующий эффект, индуцированная
эстрадиолом. В Transwell анализов, мелатонина была выявлена сократить количество
эндотелиальных клеток, которые вторглись через базальную мембрану в ответ на vegf. Миграция
эндотелиальных клеток имеет важное значение для формирования новых кровеносных сосудов
во время Нео-ангиогенез. Мелатонин лечения сильно подавляет миграцию эндотелиальных
клеток в ранозаживляющее анализов. Еще одним важным шагом в Нео-ангиогенезформирование трубок эндотелиальными клетками. Установлено, что ФРЭС увеличивает
формирование разветвленной сетью трубок. Мелатонина нарушает образование пробки и
противодействует
уровень
vegf-стимулированного
формирования
трубчатой
сети
эндотелиальными клетками. Кроме того, кондиционированные среды собирали из клетки рака
молочной железы являются angiogenically активными и стимулируют трубочка длиной
формирования. Этот эффект существенно противодействует добавлением либо анти-vegf
антитела или мелатонин, который говорит о том, что мелатонин-индуцированное снижение
капиллярного структурообразования стимулируется кондиционной среды с клетками mcf-7
может происходить в результате ингибирования активности генов vegf (47).
Мелатонин может играть роль в паракринных взаимодействий, которые происходят между
злокачественными эпителиальными клетками проксимальных и эндотелиальных клеток с
различными механизмами действия. С одной стороны, мелатонин оказывает антиангиогенных
эффектов и могут быть важными в снижении эндотелиальной клеточной пролиферации,
инвазии, миграции и образование пробки, через downregulatory действие на vegf и ЭПГ 2 (Фиг. 4).
ЭПГ2 индуцированный синтез СЭФР может напрямую стимулировать ангиогенез и мелатонина
через его downregulatory действие на экспрессию ЦОГ ферментов, которые уменьшают уровни
ПГЕ2 и снижения ангиогенеза. С другой стороны, мелатонин ингибирует активность ароматазы и
экспрессия в эндотелиальных клетках путем регуляции экспрессии Гена ароматазы
специфических промоторных областях, тем самым снижая локальную продукцию эстрогенов
(фиг. 4).
5. Выводы
Несколько линий доказательств выделения вклада в микроокружении опухоли для своего
роста и технического обслуживания. Клеток, непосредственно прилежащих к опухоли не только
пассивной структурной поддержки, но также активных элементов в опухолевой прогрессии.
Среди множества разных типов клеток, окружающих клетки рака молочной железы, наиболее
распространенными являются те, которые составляют молочной жировой ткани. Девяносто
процентов из этих резидентных клетках жировой ткани являются фибробласты,
предшественники зрелых адипоцитов, и 7% являются эндотелиальные клетки (35).
Эпителиально-стромальных взаимоотношений в опухолях молочной железы ингибируют
adipogenic дифференциации и активизации образование эстрогена за счет увеличения
активности ароматазы в недифференцированных фибробластов. Все эти действия
осуществляются посредством цитокинов, таких как ФНО-α, ил-11 и ил-6, вырабатываемый
злокачественными эпителиальными клетками. Мелатонин может уменьшить образование
недифференцированных фибробластов, окружающих злокачественных эпителиальных клеток,
стимулируя дифференцировку фибробластов в зрелые адипоциты и адипогенез, и путем
снижения активности ароматазы в фибробласты и адипоциты через downregulatory действие на
экспрессию antiadipogenic цитокины, которые снижают уровни этих цитокинов. Более низкие
уровни ФНО-α, ил-6 и ил-11 стимулирует дифференцировку фибробластов и снижение
активности ароматазы и выражения. Мелатонин также снижает производство ПЛАТИНОИДОВ 2
злокачественные клетки, которые upregulates экспрессии ароматазы как в самой опухоли и в
окружающей жировой клетчатке и усиливает продукцию Il-11 по опухолевых клеток.
Эндотелиальные клетки также продуцируют эстрогены из андрогенов прекурсоров. Мелатонин
уменьшает активацию промотора И. 7 и приводит к снижению экспрессии ароматазы. Кроме
того, мелатонин снижает эндотелиальной клеточной пролиферации, инвазии, миграции и
образование пробки, через downregulatory действие на vegf. Этот мелатонин модуляции
эпителиально-стромальных
взаимодействий
способствует
меньшее
количество
57
недифференцированных фибробластов, ангиогенез и снижение локальной концентрации
эстрогенов в опухолях молочной железы.
Мелатонин может играть роль в паракринных взаимодействий, которые происходят между
злокачественные эпителиальные клетки и проксимальных жировых и эндотелиальных клеток,
через downregulatory действие на цитокины и факторы роста, вырабатываемый клетками
опухоли молочной железы. Действия мелатонина описаны в настоящем обзоре привлекать
антипролиферативным, антиароматаз и антиангиогенных эффектов, и позволяют предположить,
что мелатонин может быть полезным в качестве противоопухолевого лекарственного средства
для профилактики и лечения эстроген-зависимых опухолей молочной железы. Следовательно,
это создает интересные возможности для клинического применения мелатонина при раке
молочной железы.
1. Introduction
The oncostatic effects of melatonin are particularly relevant to hormone-dependent tumors (1–5). Of
these neoplasias, the most deeply studied have been mammary adenocarcinomas. Based on the role of
the pineal gland in inhibiting gonadal maturation and sex hormone secretion in mammals, Cohen et al
(1978) introduced the hypothesis that a decrease in pineal function decreases melatonin levels and
induces a relative ‘hyperestrogenism’, which underlies the development of breast cancer (6). Since
then, there has been evidence supporting the theory that the antitumor actions of melatonin in
hormone-dependent tumors are mainly based on the antiestrogenic properties of melatonin (5,7).
The oncostatic effects of melatonin in hormone-dependent breast cancer were firstly explained by
indirect neuroendocrine mechanisms, such as the downregulation of the neuroendocrine reproductive
axis by melatonin, and the consequent reduction of estrogenic hormones responsible for the normal
and pathological growth of the mammary gland (8). In addition, it has also been demonstrated that
melatonin may directly interfere with the activation of the estrogen receptor and counteract the
effects of estrogens at the tumor cell level, thus behaving as a selective estrogen receptor modulator
(7,9–11). In more recent years, a third neuroendocrine mechanism has been described in which
melatonin is able to reduce the estrogen-mediated development of breast cancer, involving the
regulation of certain enzymes responsible for the local synthesis of estrogens, thus behaving as a
selective estrogen enzyme modulator (12–15).
2. Local synthesis of estrogens in breast cancer epithelial cells and melatonin
The intratumoral metabolism and synthesis of estrogens, as a result of the interactions of various
enzymes, is considered to play an important role in the pathogenesis and development of hormonedependent breast carcinoma (16–19). In breast cancer, particularly that of postmenopausal women,
estrogens are synthesized in the mammary tissue by transformation either from androgen precursors,
mainly of adrenal origin, or from biologically inactive estrogens. Breast carcinoma epithelial cells
contain all the enzymes necessary for the local synthesis of estrogens (Fig. 1). One of the major
pathways involved in the synthesis of estrogens in breast cancer cells is the aromatase pathway, which
transforms androgens into estrogens (20). Aromatase activity and expression is markedly higher in
breast cancer tissue than in normal mammary tissue (21,22). The second pathway involved in estrogen
formation is the sulfatase pathway, which converts estrogen sulfates into estrone and estradiol
(18,19,22). The final step of steroidogenesis in peripheral tissues is the conversion of the weak estrone
to the potent biologically active estradiol by the action of the 17β-hydroxysteroid dehydrogenase
activity type 1 (17β-HSD1) (18,19). In breast cancer tissue, estrogen sulfotransferase is also present,
which converts estrogens into estrogen sulfates. Since the sulfo-conjugated estrogens are the
biologically inactive forms of the estrogens, another possible way to control the tissular concentration
of active estradiol is to identify new ways to stimulate the enzymes involved in the sulfate formation
(19,22).
In normal breast tissue, there is a high concentration of circulating inactive steroids, which are the
major precursor substrates of local estrogen production, mainly estrone. In this tissue, the estrogen
sulfotransferase activity and expression, the enzyme that inactivates estrone and 17β-estradiol, tend to
be increased. However, in breast carcinoma tissue, aromatase (which converts androgens into
estrogens), sulfatase (which hydrolyzes the estrone sulfates to estrone) and 17β-HSD1 (which converts
the estrone to the potent 17β-estradiol) tend to be overexpressed, whereas the expression of estrogen
sulfotransferase is frequently decreased, which may result in the accumulation of 17β-estradiol in
breast cancer tissues (Fig. 2). At the tumor cell level, melatonin decreases the activity and expression of
aromatase, sulfatase and 17β-HSD1, and increases the activity and expression of estrogen
sulfotransferase (12,13,23,24). Melatonin tends to modify the activity and expression of the enzymes
58
involved in the local synthesis of estrogens, causing them to be similar to the expression of enzymes in
the mammary normal tissue, and may thus protect mammary tissue from excessive estrogenic effects
(Fig. 2).
Regulation of aromatase expression in human tissues is relatively complex, involving alternative
promoter sites that provide tissue-specific control. In the normal breast, the mammary adipose tissue
maintains low levels of aromatase expression almost exclusively via promoter I.4 (25). However, in
mammary cancer, both in malignant epithelial cells and fibroblasts, the expression of aromatase is
increased via activation of promoters II and I.3, which are regulated by cyclic adenosine
monophosphate (cAMP) and factors that regulate cAMP levels (26). Prostaglandin E2 (PGE2) is an
important regulator of aromatase gene expression via promoters II and I.3 (25–28). The formation of
PGE2 occurs through the activity of the cyclooxygenases (COXs), rate-limiting enzymes that catalyze the
conversion of arachidonic acid to prostaglandins. Promoter I.3 and II are considered to be the major
promoters driving aromatase expression in breast cancer and surrounding adipose tissue. One of the
mechanisms through which melatonin modulates aromatase enzyme in breast tumor cells is through
its downregulatory action on the expression of COX enzymes, COX-1 and COX-2, which decrease the
levels of PGE2. Lower levels of PGE2 result in decreased intracellular levels of cAMP, which in turn
diminish the activation of promoters I.3 and II, and result in decreased aromatase expression (29,30).
In addition, the antiaromatase and antisulfatase effects of melatonin have also been shown in cancer
cell types other than breast cancer cells. In glioblastoma cells, which express estrogen receptors and
have the ability to synthesize estrogens, melatonin also reduces the local production of estrogens by
decreasing the activity of aromatase, sulfatase and 17β-HSD1, and downregulating aromatase,
sulfatase and 17β-HSD1 mRNA steady state levels (31,32).
This melatonin modulatory effect on the aromatase and sulfatase enzymes, at the tumor cell level,
has also been described in vivo, in rats bearing 7,12-dimethylbenzanthracene-induced mammary
tumors. The growth of these mammary tumors is estrogen-dependent and ovariectomy significantly
reduces both the size and number of tumors, while the administration of testosterone or estrone
sulfate to ovariectomized animals is able to maintain the tumor growth at the same level as the control
(uncastrated) animals. The stimulatory effects of tumor development induced by testosterone (which
depends on the local synthesis of estrogens from androgens), due to the aromatase action, or estrone
sulfate (which depends on the estrogens locally formed by the action of the sulfatase enzyme on the
biologically inactive estrogens), are suppressed by the administration of melatonin. Tumors from
animals treated with melatonin have the lowest microsomal aromatase and sulfatase activity (14,33).
3. Local synthesis of estrogens in peritumoral fibroblasts and melatonin
In breast tumors, the majority of aromatase and sulfatase activity and expression, the two principal
pathways of synthesis of estrogens, are found in the fibroblast component of the adipose tissue and in
vascular endothelial cells. The local biosynthesis of estrogens in breast cancer depends on paracrine
interactions between malignant epithelial cells and proximal fibroblasts and vascular endothelial cells.
Malignant epithelial cells secrete cytokines, including tumor necrosis factor α (TNF-α), interleukin 6 (IL6) and IL-11, which are upregulated by estrogens. These cytokines inhibit the differentiation of
surrounding fibroblasts into mature adipocytes, through the selective inhibition of expression of
peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) and CCAAT/enhancer binding protein α (C/EBPα),
and also stimulate aromatase expression in these undifferentiated fibroblasts (Fig. 3) (19,34,35). This
biological phenomenon is commonly known as the desmoplastic reaction or the accumulation of
undifferentiated fibroblasts with high aromatase activity surrounding malignant epithelial cells. Tumor
cells also secrete other factors, such as PGE2, which stimulate aromatase activity and expression in
these undifferentiated fibroblasts, as well as upregulating antiadipogenic cytokines.
3T3-L1 is a fibroblast cell line that is initially fibroblastic but which, under appropriate conditions,
differentiates into adipocytes (36). Melatonin treatment during the preadipocyte differentiation
enhances the adipogenesis, and higher doses of melatonin induce more extensive deposits of lipid
droplets and also induce a ~50% reduction in the aromatase activity of the cells, two indicators of
adipogenic differentiation. It has been demonstrated that melatonin significantly increases the
expression of PPARγ and C/EBPα, the two main regulators of terminal adipogenesis (37). An approach
to simulate in vitro the situation occurring in the mammary tumor is to use cocultures of malignant
epithelial cells with fibroblasts or endothelial cells. The presence of malignant epithelial cells in the
cocultures inhibits the differentiation of preadipocytes to adipocytes and reduces the intracytoplasmic
triglyceride accumulation, an indicator of adipogenic differentiation. The presence of malignant cells
also stimulates the aromatase activity in the fibroblasts. Melatonin counteracts the inhibitory effect on
59
adipocyte differentiation induced by malignant epithelial cells, and also counteracts the stimulatory
effect of the presence of breast cancer cells on aromatase activity in fibroblasts (37–39).
The levels of antiadipogenic cytokines, TNF-α, IL-6 and IL-11, in the coculture media are 10-fold
higher than those found in the culture of fibroblasts alone, since epithelial malignant cells, in the
presence of fibroblasts, secrete these cytokines with the aim to inhibit the differentiation of
preadipocytes into adipocytes and to accumulate undifferentiated fibroblasts with high aromatase
activity around malignant epithelial cells. The addition of melatonin to the cocultures decreases the
concentrations of cytokines in the media and counteracts the stimulatory effect induced by the
presence of malignant cells on the cytokines levels. Melatonin also induces a reduction in the TNF-α, IL6 and IL-11 mRNA expression in breast cancer epithelial cells and fibroblasts (Fig. 3). The addition of
luzindole, a melatonin receptor antagonist, prevents this inhibitory effect of melatonin on cytokines
expression, indicating that melatonin acts through known melatonin receptor-mediated mechanisms
(39).
In summary, melatonin may reduce the level of undifferentiated fibroblasts surrounding malignant
epithelial cells by stimulating the differentiation of fibroblasts to mature adipocytes and adipogenesis,
and by decreasing the aromatase activity of the fibroblasts through a downregulatory action on the
expression of antiadipogenic cytokines, which decreases the levels of these cytokines. Lower levels of
TNF-α, IL-6 and IL-11 allow the differentiation of fibroblasts, as well as decreasing the aromatase
activity and expression. Melatonin also decreases the production of PGE2 by malignant cells, which
downregulates aromatase expression and cytokine production in the tumor itself and in the
surrounding adipose tissue. Lower levels of aromatase lead to lower levels of estrogens, resulting in
decreased growth and development of the breast tumor (Fig. 3).
4. Local synthesis of estrogens in peritumoral endothelial cells and melatonin
Endothelial cells also represent a critical cellular element in the tumor microenvironment, which play
a crucial role in the growth and progression of breast tumors. They are another source of estrogens, as
they also express aromatase (40,41). Promoter I.7 is a novel breast cancer-associated aromatase
promoter mainly active in vascular endothelial cells, and is upregulated in breast cancer tissue (42).
Excessive aromatase expression via promoters I.3, II and I.7, and consequent increase in estrogen
biosynthesis in malignant epithelial cells, undifferentiated adipose fibroblasts and adjacent endothelial
cells contribute to the development and progression of breast cancer. In addition, endothelial cells
provide structural and biochemical support for tumor growth and progression of cancer through
control of angiogenesis. Vascular endothelial growth factor (VEGF) secreted by breast cancer cells is
essential for the expansion of breast cancer and may function in both paracrine and autocrine manners
to promote the proliferation, growth, survival and migration of endothelial cells (43,44).
In endothelial cells, melatonin decreases the aromatase activity and expression mainly by inducing a
significant downregulation in aromatase expression specifically driven by promoter I.7, the major
promoter directing aromatase expression in endothelial cells (Fig. 4) (45).
VEGF, a major regulator of endothelial growth, added to endothelial cell cultures stimulates the
proliferation of these cells and melatonin counteracts this effect (46). Melatonin reduces VEGF mRNA
expression in human breast cancer (MCF-7) cells and also reduces VEGF levels in cell culture media of
malignant epithelial cells (Fig. 4). Cocultures of breast malignant epithelial cells and endothelial cells is
an approach to simulate in vitro the paracrine interaction between these cells in the mammary tumors.
The presence of malignant epithelial cells in the cocultures is able to stimulate the endothelial cell
proliferation and increase the VEGF levels in the culture media. Melatonin counteracts the stimulatory
effects on endothelial cell proliferation and on VEGF protein levels in the coculture media. The changes
in endothelial cell proliferation induced by melatonin are mediated by an inhibition of the synthesis of
VEGF in malignant epithelial cells. Conditioned media from malignant cells stimulate endothelial cell
proliferation, and this effect is significantly counteracted by anti-VEGF and melatonin (46).
All these findings suggest that melatonin may play a role in the paracrine interactions between
malignant epithelial cells and proximal endothelial cells, through a downregulatory action on VEGF
expression in human breast cancer cells, which decreases the levels of VEGF surrounding endothelial
cells. Lower levels of VEGF may be important in reducing the number of estrogen-producing cells
proximal to malignant cells, as well as in decreasing tumoral angiogenesis. Antiangiogenic activity of
melatonin against the pro-angiogenic effects of breast cancer cells has also been described (47).
Recently, it has been demonstrated that melatonin has effects on different steps of the angiogenic
process in endothelial cell cultures (47). Melatonin strongly inhibits the proliferation of endothelial
cells and counteracts the stimulatory effect induced by estradiol. In Transwell assays, melatonin has
60
been identified to reduce the number of endothelial cells that invaded through a basement membrane
in response to VEGF. Endothelial cell migration is essential for the formation of new blood vessels
during neo-angiogenesis. Melatonin treatment strongly inhibits the migration of endothelial cells in
wound-healing assays. Another important step during neo-angiogenesis is the formation of tubes by
endothelial cells. It is established that VEGF increases the formation of a branching network of tubes.
Melatonin disrupts the tube formation and counteracts the VEGF-stimulated tubular network
formation by endothelial cells. In addition, conditioned media collected from breast cancer cells are
angiogenically active and stimulate tubule length formation. This effect is significantly counteracted by
the addition of either anti-VEGF antibody or melatonin, which suggests that the melatonin-induced
decrease of capillary structure formation stimulated by conditioned media from MCF-7 cells may occur
as a result of inhibition of VEGF activity (47).
Melatonin may play a role in the paracrine interactions that take place between malignant epithelial
cells and proximal endothelial cells, acting by different mechanisms. On one hand, melatonin exerts
antiangiogenic effects and may be important in reducing endothelial cell proliferation, invasion,
migration and tube formation, through a downregulatory action on VEGF and PGE 2 (Fig. 4). PGE2
synthesis induced by VEGF may directly promote angiogenesis and melatonin through its
downregulatory action on the expression of COX enzymes, which decrease the levels of PGE 2 and
reduce angiogenesis. On the other hand, melatonin inhibits aromatase activity and expression in
endothelial cells by regulating gene expression of specific aromatase promoter regions, thereby
reducing the local production of estrogens (Fig. 4).
5. Conclusions
Several lines of evidence highlight the contribution of the tumor microenvironment to its growth and
maintenance. Cells immediately adjacent to the tumor are not only passive structural support but also
active elements in tumor progression. Among the numerous different cell types surrounding breast
cancer cells, the most abundant are those that compose mammary adipose tissue. Ninety percent of
these resident cells of adipose tissue are fibroblasts, the precursors of mature adipocytes, and 7% are
endothelial cells (35). Epithelial-stromal interactions in breast tumors inhibit adipogenic differentiation
and enhance estrogen formation by increasing the aromatase activity of the undifferentiated
fibroblasts. All these actions are mediated by cytokines, such as TNF-α, IL-11 and IL-6, produced by
malignant epithelial cells. Melatonin may reduce the formation of undifferentiated fibroblasts
surrounding malignant epithelial cells by stimulating the differentiation of fibroblasts to mature
adipocytes and adipogenesis, and by decreasing the aromatase activity of the fibroblasts and
adipocytes through a downregulatory action on the expression of antiadipogenic cytokines, which
decrease the levels of these cytokines. Lower levels of TNF-α, IL-6 and IL-11 stimulate the
differentiation of fibroblasts and decrease the aromatase activity and expression. Melatonin also
decreases the production of PGE2 by malignant cells, which upregulates aromatase expression both in
the tumor itself and in the surrounding adipose tissue and enhances the production of IL-11 by tumor
cells. Endothelial cells also produce estrogens from androgens precursors. Melatonin decreases the
activation of promoter I.7 and results in decreased aromatase expression. In addition, melatonin
reduces endothelial cell proliferation, invasion, migration and tube formation, through a
downregulatory action on VEGF. This melatonin modulation of epithelial-stromal interactions favors
lower numbers of undifferentiated fibroblasts, angiogenesis and reduced local estrogen concentrations
in breast tumors.
Melatonin may play a role in the paracrine interactions that occur between malignant epithelial cells
and proximal adipose and endothelial cells, through a downregulatory action on cytokines and growth
factors produced by breast tumor cells. The actions of melatonin described in the present review
involve antiproliferative, antiaromatase and antiangiogenic effects, and suggest that melatonin may
potentially be beneficial as an anticancer drug in the prevention and treatment of estrogen-dependent
mammary tumors. Therefore, this creates interesting possibilities for the clinical applications of
melatonin in breast cancer.
Преодоление гипоксической устойчивости опухолевых клеток к след-индуцированного
апоптоза через мелатонин.
Солидная опухоль часто подвергается воздействию гипоксических или аноксических
состояниях; таким образом, опухолевые клетки ответы к гипоксии важны для прогрессии
опухоли, а также опухоли терапию. Наши предыдущие исследования показали, что опухолевые
61
клетки являются устойчивыми к фактору некроза опухоли, связанные с апоптоз-индуцирующий
лиганд (след)-индуцированный апоптоз клеток в условиях гипоксии. Мелатонин ингибирует
пролиферацию клеток во многих раковых типов и индуцирует апоптоз в некоторых частности рак
типы. Здесь, мы изучали влияние мелатонина на гипоксические клетки устойчивы против Трейлиндуцированного апоптоза и возможные механизмы мелатонин в гипоксической реакции.
Мелатонин лечение повышенной след-индуцированной гибели клеток A549 в условиях гипоксии,
хотя гипоксии угнетается след-опосредованный апоптоз клеток. В механистической
исследования, гипоксия-индуцируемого фактора-1α и пролил-гидроксилазы 2 белки, которые
увеличивают после воздействия гипоксии, были дозозависимому вниз-регулируется мелатонин
лечения. Мелатонин также заблокировали гипоксически ответы, которые сократили
проапоптотических белков и увеличение анти-апоптотических белков, включая белок bcl-2 и bclхl. Кроме того, мелатонин лечение сниженной след сопротивления, регулируя трансмембранный
потенциал митохондрий и транслокации Вах. Наши результаты впервые продемонстрировали,
что мелатонин лечение индуцирует апоптоз в след-упорный гипоксических опухолевых клеток
путем уменьшения анти-апоптотических сигналов опосредуется гипоксия и также позволяют
предположить, что мелатонин может быть опухоль терапевтического инструмента путем
объединения с другими апоптозных лигандов, включая Trail, особенно в твердых опухолевых
клеток, подвергшихся гипоксии.
Int J Mol Sci. 2014 Jul 4;15(7):11941-56. doi: 10.3390/ijms150711941.
Overcoming hypoxic-resistance of tumor cells to TRAIL-induced apoptosis through melatonin.
Lee YJ1, Lee JH2, Moon JH3, Park SY4.
Author information
1Biosafety Research Institute, College of Veterinary Medicine, Chonbuk National University,

Jeonju, Jeonbuk 561-756, Korea. [email protected].
Abstract
A solid tumor is often exposed to hypoxic or anoxic conditions; thus, tumor cell responses to hypoxia
are important for tumor progression as well as tumor therapy. Our previous studies indicated that
tumor cells are resistant to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced cell
apoptosis under hypoxic conditions. Melatonin inhibits cell proliferation in many cancer types and
induces apoptosis in some particular cancer types. Here, we examined the effects of melatonin on
hypoxic resistant cells against TRAIL-induced apoptosis and the possible mechanisms of melatonin in
the hypoxic response. Melatonin treatment increased TRAIL-induced A549 cell death under hypoxic
conditions, although hypoxia inhibited TRAIL-mediated cell apoptosis. In a mechanistic study, hypoxia
inducible factor-1α and prolyl-hydroxylase 2 proteins, which increase following exposure to hypoxia,
were dose-dependently down-regulated by melatonin treatment. Melatonin also blocked the hypoxic
responses that reduced pro-apoptotic proteins and increased anti-apoptotic proteins including Bcl-2
and Bcl-xL. Furthermore, melatonin treatment reduced TRAIL resistance by regulating the
mitochondrial transmembrane potential and Bax translocation. Our results first demonstrated that
melatonin treatment induces apoptosis in TRAIL-resistant hypoxic tumor cells by diminishing the antiapoptotic signals mediated by hypoxia and also suggest that melatonin could be a tumor therapeutic
tool by combining with other apoptotic ligands including TRAIL, particularly in solid tumor cells exposed
to hypoxia.
Мелатонин усиливает противоопухолевый эффект фисетина путем ингибирования ЦОГ2/iNOS и NF-кв/р300 сигнальных путей.
Мелатонин - это гормон шишковидной железы, выявленных у растений и млекопитающих и
обладает разнообразными физиологическими функциями. Фисетина это био-флавоноидов
широко встречается в растительных и проявляет противоопухолевую активность в нескольких
типах опухолей человека. Однако комбинационный эффект мелатонина и фисетина на
противоопухолевое действие, особенно в лечении меланомы, остается неясным. Вот, Мы
проверили гипотезу о том, что мелатонин может усиливать противоопухолевую активность
фисетина в клетках меланомы и определения базовых молекулярных механизмов.
Комбинационный лечение меланомы клетки с фисетина и мелатонин значительно повысило
запреты жизнеспособность клеток, миграции клеток и формирования клона, и индукции
апоптоза по сравнению с лечением фисетина в одиночку. Кроме того, такое повышение
противоопухолевого эффекта, мелатонин было обнаружено, опосредованное через модуляция
62
умножить сигнальных путей в клетках меланомы. Комбинационный лечение фисетина с
мелатонином увеличилось расщепление ПАРП белков, вызвали еще большее высвобождение
цитохрома-С из митохондрий Интер-мембраны, усиливается ингибирование ЦОГ-2 и iNOS
экспрессия, репрессированных ядерной локализации р300 и NF-кв белков, и признаны
утратившими силу связывания фактора NF-кв на ЦОГ-2 промоутера. Таким образом, эти
результаты показали, что мелатонин потенцированные противоопухолевый эффект фисетина в
клетках меланомы, активируя цитохром-с-зависимого пути апоптоза и ингибирование ЦОГ2/iNOS и NF-кв/р300 сигнальных путей, и наше исследование показывает перспективность такого
комбинационного лечения натуральных продуктов в терапии меланомы.
PLoS One. 2014 Jul 7;9(7):e99943. doi: 10.1371/journal.pone.0099943. eCollection 2014.
Melatonin enhances the anti-tumor effect of fisetin by inhibiting COX-2/iNOS and NF-κB/p300
signaling pathways.
Yi C1, Zhang Y2, Yu Z1, Xiao Y3, Wang J4, Qiu H4, Yu W3, Tang R1, Yuan Y1, Guo W1, Deng W5.
Author information
1Institute of Cancer Stem Cell, Dalian Medical University Cancer Center, Dalian, China; The First

Affiliated Hospital, Dalian Medical University Cancer Center, Dalian, China.
Abstract
Melatonin is a hormone identified in plants and pineal glands of mammals and possesses diverse
physiological functions. Fisetin is a bio-flavonoid widely found in plants and exerts antitumor activity in
several types of human cancers. However, the combinational effect of melatonin and fisetin on
antitumor activity, especially in melanoma treatment, remains unclear. Here, we tested the hypothesis
that melatonin could enhance the antitumor activity of fisetin in melanoma cells and identified the
underlying molecular mechanisms. The combinational treatment of melanoma cells with fisetin and
melatonin significantly enhanced the inhibitions of cell viability, cell migration and clone formation,
and the induction of apoptosis when compared with the treatment of fisetin alone. Moreover, such
enhancement of antitumor effect by melatonin was found to be mediated through the modulation of
the multiply signaling pathways in melanoma cells. The combinational treatment of fisetin with
melatonin increased the cleavage of PARP proteins, triggered more release of cytochrome-c from the
mitochondrial inter-membrane, enhanced the inhibition of COX-2 and iNOS expression, repressed the
nuclear localization of p300 and NF-κB proteins, and abrogated the binding of NF-κB on COX-2
promoter. Thus, these results demonstrated that melatonin potentiated the anti-tumor effect of fisetin
in melanoma cells by activating cytochrome-c-dependent apoptotic pathway and inhibiting COX2/iNOS and NF-κB/p300 signaling pathways, and our study suggests the potential of such a
combinational treatment of natural products in melanoma therapy.
Мелатонин ингибирует миграцию легких человека A549 аденокарциномы клеточных линий
с участием JNK/erk, Марк тропа.
Мелатонин, в indolamine производится и секретируется преимущественно в шишковидной
железе, экспонаты разнообразные физиологические функции, обладает антиоксидантными и
противоопухолевыми свойствами. Но, механизмы анти-раковые эффекты неизвестны. В
настоящем исследовании изучалось влияние мелатонина на миграционный человеческой
аденокарциномы легких A549 клетки и ее механизм.
Методы:
МТТ-теста была использована для измерения жизнеспособности клеток A549 получавших
различные концентрации мелатонина. Влияние мелатонина на миграцию клеток A549 был
проанализирован
ранозаживляющее
анализа.
Occludin
расположение
наблюдали
иммунофлюоресценции. Выражение occludin, остеопонтин (ОПН), легкой цепи киназы миозина
(MLCK) и фосфорилирование легкой цепи миозина (КДО), JNK были обнаружены западные
кляксы.
После A549 клетки были получавших мелатонин, жизнеспособность и миграцию клеток были
значительно заторможены. Относительная скорость миграции клеток A549 получавших
мелатонин был только около 20% на 24 сек. Уровень экспрессии ОПН, MLCK и фосфорилирования
док A549 клеток были снижены, в то время как выражение occludin был наоборот повышен, и
occludin экспрессированным на клеточной поверхности была явно увеличена. Статус
фосфорилирование JNK в клетках A549 была также снижена, когда клетки были обработаны с
помощью мелатонина.
63
Выводы:
Мелатонин значительно ингибирует миграцию клеток A549, и это может быть связано с
понижающей регуляции экспрессии ОПН, MLCK, фосфорилирование MLC и ап-регуляция
экспрессии occludin с участием JNK/erk, Марк тропа.
PLoS One. 2014 Jul 3;9(7):e101132. doi: 10.1371/journal.pone.0101132. eCollection 2014.
Melatonin inhibits the migration of human lung adenocarcinoma A549 cell lines involving
JNK/MAPK pathway.
Zhou Q1, Gui S2, Zhou Q3, Wang Y3.
Author information
1Department of Respiratory Medicine, the First Affiliated Hospital, Anhui Medical University,

Hefei, Anhui, China.
Melatonin, an indolamine produced and secreted predominately by the pineal gland, exhibits a
variety of physiological functions, possesses antioxidant and antitumor properties. But, the
mechanisms for the anti-cancer effects are unknown. The present study explored the effects of
melatonin on the migration of human lung adenocarcinoma A549 cells and its mechanism.
METHODS:
MTT assay was employed to measure the viability of A549 cells treated with different concentrations
of melatonin. The effect of melatonin on the migration of A549 cells was analyzed by wound healing
assay. Occludin location was observed by immunofluorescence. The expression of occludin,
osteopontin (OPN), myosin light chain kinase (MLCK) and phosphorylation of myosin light chain (MLC),
JNK were detected by western blots.
RESULTS:
After A549 cells were treated with melatonin, the viability and migration of the cells were inhibited
significantly. The relative migration rate of A549 cells treated with melatonin was only about 20% at 24
h. The expression level of OPN, MLCK and phosphorylation of MLC of A549 cells were reduced, while
the expression of occludin was conversely elevated, and occludin located on the cell surface was
obviously increased. The phosphorylation status of JNK in A549 cells was also reduced when cells were
treated by melatonin.
CONCLUSIONS:
Melatonin significantly inhibits the migration of A549 cells, and this may be associated with the
down-regulation of the expression of OPN, MLCK, phosphorylation of MLC, and up-regulation of the
expression of occludin involving JNK/MAPK pathway.
Мелатонин является индол биоактиватор в основном секретируется шишковидной железы. Он
обладает широким спектром биологических эффектов, включая антиоксидантную сообщил [21]–
[26], противовоспалительную и противоопухолевую активность [27]–[34] и вызвала большой
интерес в качестве фармацевтического соединения с широким спектром терапевтических
мероприятий. Мелатонин также было показано, обладают химиотерапевтической потенциал в
человеческих раковых клеток и способна модулировать нескольких путей сигнальной
трансдукции, ассоциированных с клеточной выживаемости, пролиферации, апоптоза и инвазии
[35]–[39]. Недавние исследования показали, что мелатонин может ингибировать прорастание
опухоли за счет увеличения адгезии, поднимая Е-кадгерина и β1-интегрина выражение [40] или
модулирующего микрофиламентных [41]–[42], и снижение матриксные металлопротеиназы
(ММП) производства [43]. Анти-вторжение действие мелатонина было показано в человеческого
эпителия молочной железы МСF-7 клеток [40]–[41], [43] и почки собаки (линия mdck клеток [42].
Melatonin is an indole bioactivator mainly secreted by the pineal gland. It has a wide range of
reported biologic effects including antioxidative [21]–[26], anti-inflammatory and antitumor activities
[27]–[34] and has generated considerable interest as a pharmaceutical compound with a wide range of
therapeutic activities. Melatonin has also been shown to possess chemotherapeutic potential in human
cancers and to be capable of modulating several signal transduction pathways associated with cell
survival, proliferation, apoptosis and invasion [35]–[39]. Recent studies have reported that melatonin
can inhibit tumor invasion through increasing adhesion by elevating E-cadherin and β1-integrin
expression [40] or modulating microfilament [41]–[42], and decreasing matrix metalloproteinases
(MMPs) production [43]. Anti-invasion effect of melatonin has been shown in human mammary
epithelial cancer MCF-7 cells [40]–[41], [43] and MDCK cells [42].
Действие мелатонина на плоскоклеточный рак и другие опухоли ротовой полости (Обзор).
64
Мелатонин (МЛТ; Н-ацетил-5-метокси-триптамин) является гормоном, который синтезируется
главным образом в шишковидной железе. Массачусетского технологического института
показали, чтобы обладать множеством функций. Гормон, который поглощает свободные
радикалы, играет роль иммуномодулирующей, стимулирует пролиферацию и синтез коллагена I
типа и способствует формированию костей. Кроме того, МЛТ оказывает oncostatic деятельности
через ряд биологических механизмов, в том числе антипролиферативных функций, стимуляции
противоопухолевого иммунитета, модуляции экспрессии онкогена и противовоспалительным,
антиоксидантным и антиангиогенных эффектов. Кроме того, МЛТ угнетает человека рак рост
клеток в культуре, и предыдущие клинические исследования также подтвердили ее
противораковые свойства в естественных условиях. Что касается базовых механизмов МЛТ при
опухолевых процессах, в том числе и опухолей полости рта, такие как плоскоклеточный рак,
знание роль играет РК1 и 2 мембранные рецепторы, МТ3 и кальмодулин цитозольного сайтов
связывания, а также ядерных рецепторов RZR/ROR и семьи, растет. Она была выдвинута
гипотеза, что экзогенные восстановление РК1 (MTNR1A) выражение подавляет рост устных
плоскоклеточный рак клеток не хватает экспрессии рецептора. Опухоль подавления функции
МЛТ и наличие РК1 рецепторов в различных опухолях указывают на то, что рецептор может
играть решающую роль в устной канцерогенеза. В текущем обзоре обсуждается клиническая
значимость МЛТ в устной рак.
Oncol Lett. 2014 Apr;7(4):923-926. Epub 2014 Jan 20.
Action of melatonin on squamous cell carcinoma and other tumors of the oral cavity (Review).
Cutando A1, López-Valverde A2, DE Vicente J2, Gimenez JL1, Carcía IA1, DE Diego RG3.
Author information
1Department of Special Care in Dentistry, School of Dentistry, University of Granada, Granada

18071, Spain.
Abstract
Melatonin (MLT; N-acetyl-5-metoxy-tryptamine) is a hormone that is principally synthesized in the
pineal gland. MLT has been shown to exhibit a variety of functions. The hormone, which is a free
radical scavenger, plays an immunomodulatory role, stimulates the proliferation and synthesis of type I
collagen and promotes bone formation. Moreover, MLT exerts oncostatic activity through several
biological mechanisms, including antiproliferative functions, stimulation of anticancer immunity,
modulation of oncogene expression and anti-inflammatory, antioxidant and antiangiogenic effects. In
addition, MLT inhibits human cancer cell growth in culture, and previous clinical studies have also
confirmed its anticancer properties in vivo. With regard to the underlying mechanisms of MLT in tumor
processes, including oral cavity tumors such as epidermoid carcinoma, knowledge of the role played by
the MT1 and 2 membrane receptors, MT3 and the calmodulin cytosolic binding sites, as well as the
nuclear receptors of the RZR/ROR family, is increasing. It has been hypothesized that exogenous
restoration of MT1 (MTNR1A) expression inhibits the growth of oral squamous cell carcinoma cells
lacking the expression of the receptor. The tumor suppressing functions of MLT and the presence of
the MT1 receptor in various tumors indicate that the receptor may play a pivotal role in oral
carcinogenesis. The current review discusses the clinical significance of MLT in oral cancer.
1. Введение
Мелатонин (МЛТ) или Н-ацетил-5-метокси-триптамин, это гормон синтезируется в различных
органах, но главным образом в шишковидной железе (1). Шишковидная железа вырабатывает
МЛТ в суточный образом, синхронизация ряд биологических процессов в 24-час, день-ночь ритм.
Внутренний 24-ч Время сохранения системы (биологические часы) регулируется МЛТ управляет
циклом сна и бодрствования (2). МЛТ затрагивает многочисленные аспекты циркадианных и
цирканнуальных ритмов, включая сон, действия, которые опосредованы связыванием
indoleamine к мембранными рецепторами (3,4). В ряде исследований показано, что различные
действия МЛТ в отношении аспектов внутриклеточных функций, связанных с механизмами,
независимыми от действия гормона на рецепторы клеточной мембраны. За эти действия,
ядерные рецепторы для MLT были выявлены в клетках центральной нервной системы и
периферических органов (5–7). Так, массачусетский технологический институт имеет
липофильные свойства, гормон способен достичь внутриклеточных органелл, включая ядро и
митохондрии (8). В ячейку интерьера, МЛТ способен привязки к конкретным цитозольных
белков, включая протеин киназу с (9,10), кальмодулин (10,11), calreticulin (12) и хинон-редуктазы2 (QR2) (13).
65
В настоящее время, МЛТ не рассматривается в качестве гормона в классическом смысле, но
функционирует как клеточная защита, поскольку она не синтезируется в единый орган и не
оказывают воздействия на конкретный орган-мишень. Исследования показали, что МЛТ является
молекула с паракринная, аутокринная и антиоксидантный эффекты, которые оказывает
разнообразные рецептор-зависимого и-независимого действия (14,15). В целом, МЛТ экспонатов
гомеостатических функций и плейотропные эффекты, соответствующие для защиты клеток и
механизмов выживания (16).
МТИ производится в несколько органов, и MLT-образующих ферментов обнаружены в ряде
тканей, в том числе сетчатки (17,18), яичников (19,20), желудочно-кишечного тракта (21,22) и
клетки иммунной системы (23). МЛТ поступает в кровь и затем пассивно диффундирует в полость
рта через слюну и слизистую оболочку полости рта (24). МЛТ в слюне обнаруживается в
концентрации до 70% ниже, чем в крови, а учитывая, что массачусетский технологический
связывается с белками плазмы крови, слюнных МЛТ представляет процент свободного МЛТ, что
не альбумин-связанный (25). Измерение слюнных МЛТ-полезный неинвазивный метод
мониторинга МЛТ циркадианной ритмичности (26). Основным метаболитом является 6 МЛТhydroxymelatonin сульфат (полученный из 6-гидроксилирования и конъюгации с сульфатами
преимущественно в печени), который экскретируется с мочой в большом количестве ночью, чем
днем (1). МЛТ также преобразуются в циклический 3-hydroxymelatonin, по-видимому, во всех
клетках, и этот метаболит экскретируется с мочой (27).
2. Oncostatic свойств МЛТ
Было показано, что МЛТ экспонатов oncostatic свойства на самых разнообразных опухолей, в
том числе простаты, прямой кишки, нервной, яичников, молочной железы и шейки раков и
сарком, hepatocarcinomas, меланомы, карциномы гортани и рак кожи (28). В oncostatic эффекты
МЛТ были хорошо изучены в гормон-зависимых опухолей. Обширные свидетельства на
oncostatic деятельности из Массачусетского технологического института базируется на в
пробирке исследования, проведенные на клеточных линиях, полученных из опухолей человека и
мышиных опухолевых моделях. Общие выводы этих исследований заключаются в том, что МЛТ
ингибирует клеточную пролиферацию и индуцирует апоптоз в большинстве опухолевых
клеточных линий. Механизмы развития рака путем ингибирования МЛТ включают
антиоксидантное действие, регуляция рецепторов эстрогена и трансактивации экспрессии,
модуляцию ферменты, участвующие в локальный синтез эстрогенов, модуляция клеточного
цикла, дифференцировки и апоптоза, ингибирование активности теломеразы, antiangiogenesis,
профилактика циркадные нарушения, активацию иммунной системы и эпигенетических
факторов. Существуют многочисленные исследования, которые исследовали механизмы МЛТ на
различных видах опухолей, а также отзывы обобщая результаты исследований по ряду
злокачественных новообразований (28–33).
Массачусетский технологический институт имеет способность поглощать радикалы и радикалсвязанные реагирующих веществ, стимулируя экспрессию антиоксидантных ферментов и
снижение экспрессии про-оксидантов (34,35). В антиканцерогенное действия МЛТ связать
отчасти с антиоксидантными и свободных радикалов деятельности. Анти-эстрогенные свойства
МЛТ зависеть от способности снижать экспрессию рецепторов эстрогенов-α (ERα), и
ингибировать связывание Е2-Э-э комплексе в ответ на ДНК эстрогена элемент (28,36). Эти
влияния, оказываемого через МЛТ привязки к конкретной мембраны рецептора, РК1. Напротив,
инактивация кальмодулин по МЛТ-это дополнительный способ, в котором этот гормон может
взаимодействовать с эстрогенами сигнального пути (37). МЛТ акций свойств с селективной ER и
ферментов модуляторы которая объясняет oncostatic свойств МЛТ на эстроген-зависимые
опухоли (28). Другими механизмами действия, в том числе проапоптотических эффектов МЛТ на
опухолевые клетки (38) и ингибирование активности теломеразы (39), лишь частично понял.
МЛТ оказывает прямое антиангиогенные эффекты посредством ингибирования сосудистого
эндотелиального фактора роста. Косвенные эффекты также выставлены на МЛТ посредством
ингибирования других опухолевых факторов роста, включая эпидермальный фактор роста,
эндотелин-1 и инсулиноподобного фактора роста 1, которые являются значимыми митогены,
стимулирующие ангиогенез рака (40). Кроме того, МЛТ обезвреживает активные формы
кислорода. Исследования антиангиогенных свойств МЛТ, имеют существенное значение для
возможных будущих клинических применений (28). МЛТ также синтезированы лимфоидных
органов, включая костный мозг, тимус и лимфоциты, и считается immunoenhancer агент.
Администрация МТИ стимулирует выработку естественных клеток-киллеров, моноцитов,
66
лейкоцитов, интерлейкина (ил)-2, -6 и -12, интерферона-γ и ФНО-α путем связывания
специфических мембранных и ядерных рецепторов, присутствующих в этих клетках (41).
Наконец, роман ролей для MLT в эпигенетической модуляции транскрипции генов также были
указаны (28).
3. Выражения и функции mt1 и mt2 рецепторов
МЛТ и его метаболиты взаимодействуют с внутриклеточный белок, кальмодулин, RZR/ROR и
семья ядерной мембраны и рецепторы mt1 и 2 рецепторы, расположенные в клеточной
мембране (42). На РК1 и 2-рецепторы были изначально называют Mel1a и Mel1b, но позже были
классифицированы как mt1 и mt2 рецепторов Международный союз фундаментальной и
клинической фармакологии (43). На РК1 и 2-рецепторы являются членами G-белок-связанных
рецепторов (техника безопасности) семья и делить количество их аминокислотных
последовательностей (44). С использованием рекомбинантных рецепторов МЛТ, на РК1
рецептора было показано, что в сочетании с различными G белками, которые способны
опосредовать аденилатциклаза и ингибирование фосфолипазы Cβ активации. В МТ2 рецепторов
сопровождается ингибированием аденилатциклазной и дополнительно ингибирует растворимые
аденилатциклазы guanylyl тропа (45).
Третий член МЛТ рецепторов семья является х-хромосомой сирота, GPR50 (46), которые
разделяет 45% гомологии с РК1 и 2-рецепторы. Однако лиганда из GPR50 и его физиологические
функции остаются неясными, хотя участие в ключевых гипоталамические функции, включая
регулирование hypothalamopituitary осей, не была указана (47). Кроме того, сирота GPCRs
heterodimerize с GPCRs, которые определили лигандов, в результате чего в регуляции последней,
действие которых опосредовано G функция (48). Удаление большой с-концевой хвост GPR50
подавляет ингибирующий эффект GPR50 на РК1 не затрагивая heterodimerization, указывая, что
этот домен регулирует взаимодействие регуляторных белков к РК1 (49).
Расследование также проводится в МТ3 рецептора/сайт связывания. Несмотря на МТ3 будучи
фиксированного мембранного рецептора, после стимуляции, каскад трансдукции и
биологические последствия еще не выяснены. Более того, ряд исследований подтверждают
гипотезу о том, что МТ3 сайт связывания представляет собой фермент, QR2, а не МЛТ мембраны
рецептора (50). Она была выдвинута гипотеза, что МЛТ является совместным субстрат QR2,
которая сама по себе считается антиоксидантным и детоксицирующим ферментом, который
меняет поведение в зависимости от субстратов, доступных. МТИ является естественным
веществом, уровень которого соответственно колебаться с светлый/темный цикл,
здоровье/болезни и старение. Следовательно, эти изменения в МТИ производства, при
физиологических или патологических состояний, которые могут повлиять на результаты
деятельности QR2. Тем не менее, гипотеза о том, что mtl является субстратом или ко-субстратом
этого фермента является спорным (51).
Что касается механизмов позади МЛТ противораковую функцию в ротовой полости,
имеющиеся в настоящее время данные остаются недостаточными. Эпидермоидная карцинома
является одной из наиболее частых опухолей полости рта, агрессивное поведение. У пациентов с
эпидермоидной карциномы в которых присутствие РК1 рецептора был изучен посредством
экспрессии мРНК, РК1 было показано, уменьшилась или несуществующие. Это в
противоположность тому, что происходит в нормальном эпителии ротовой полости. Показано,
что в злокачественных опухолях человека, в том числе устных плоскоклеточный рак, ДНК
метилирование 5'-cpg-островков (цитозин и гуанин, разделенных фосфат) является основной
причиной опухолевого Гена-супрессора неактивности (52). В этих опухолях, существует обратная
корреляция между РК1 рецептором экспрессии и метилирования ДНК. Напротив, отсутствие
иммунореактивного РК1 связан значительно больший размер опухоли и беднее выживание
прогноз. В предыдущем исследовании, восстановлении экзогенных РК1 рецепторов было
установлено, подавляют рост эпидермоидных клеток, в которых отсутствует экспрессия этого
рецептора (53). В этой связи было предположено, что MTNR1A является вероятной целью для
эпигенетического сайленсинга при homozygously удаленные области в 4q35, обнаруженных в
этих опухолях (53). В предраковых заболеваний полости рта, в том числе лейкоплакии и красном
плоском лишае, активные формы кислорода участвуют также в патогенезе (54,55). МЛТ может
защитить от этих патологий обусловлена его антиоксидантными свойствами. Тем не менее,
необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить эффективность МЛТ в лечении этих
случаев (56). МЛТ может быть полезным для лечения заболеваний полости рта у пациентов с
низкими концентрациями гормона, но не там, где тканей, экспресс РК1 и 2 рецепторов (57).
67
4. Вывод
В резюме, роль МЛТ в канцерогенные процессы все больше учился. Тем не менее,
информации об участии Массачусетского технологического института опухолей в ротовой
полости, являются предварительными. Роль Массачусетского технологического института, в РК1,
2 и 3 рецепторы и ядерные рецепторы RZR требует дальнейшего расследования.
1. Introduction
Melatonin (MLT) or N-acetyl-5-metoxy-tryptamine, is a hormone synthesized in various organs of the
body, but principally in the pineal gland (1). The pineal gland produces MLT in a circadian manner,
synchronizing a number of biological processes in a 24-h, day-night rhythm. An internal 24-h time
keeping system (biological clock) regulated by MLT controls the sleep-wake cycle (2). MLT affects
numerous aspects of circadian and circannual rhythms, including sleep, actions that are mediated by
the binding of indoleamine to membrane receptors (3,4). A number of studies have shown the various
actions of MLT with regard to aspects of intracellular functions associated with mechanisms that are
independent of the action of the hormone on the cellular membrane receptors. For these actions,
nuclear receptors for MLT have been identified in the cells of the central nervous system and
peripheral organs (5–7). Since MLT has lipophilic properties, the hormone is able to reach intracellular
organelles, including the nucleus and mitochondria (8). In the cell interior, MLT is capable of binding to
specific cytosolic proteins, including protein kinase C (9,10), calmodulin (10,11), calreticulin (12) and
quinone reductase-2 (QR2) (13).
Currently, MLT is not regarded as a hormone in the classical sense, but functions as a cell protector
since it is not synthesized in a single organ and does not exert effects upon a specific target organ.
Studies have shown that MLT is a molecule with paracrine, autocrine and antioxidant effects that
exerts diverse receptor-dependent and -independent actions (14,15). Overall, MLT exhibits
homeostatic functions and pleiotropic effects relevant to cell protection and survival mechanisms (16).
MLT is produced in several organs, and MLT-forming enzymes are found in a number of tissues,
including the retina (17,18), ovaries (19,20), gastrointestinal tract (21,22) and cells of the immune
system (23). MLT is released into the blood and then passively diffuses into the oral cavity via saliva
and the oral mucosa (24). MLT in the saliva is found in concentrations up to 70% lower than those in
blood, and considering that MLT is bound to plasma proteins, salivary MLT represents the percentage
of free MLT that is not albumin-bound (25). The measurement of salivary MLT is a useful non-invasive
technique for monitoring MLT circadian rhythmicity (26). The major metabolite of MLT is 6hydroxymelatonin sulfate (derived from 6-hydroxylation and conjugation primarily to sulfates in the
liver), which is excreted in the urine in a larger amount at night than during the day (1). MLT is also
converted to cyclic 3-hydroxymelatonin, presumably in all cells, and this metabolite is excreted in urine
(27).
2. Oncostatic properties of MLT
It has been shown that MLT exhibits oncostatic properties on a wide variety of tumors, including
prostate, colorectal, neural, ovarian, breast and cervical cancers, and sarcomas, hepatocarcinomas,
melanomas, larynx carcinomas and skin carcinomas (28). The oncostatic effects of MLT have been well
studied in hormone-dependent tumors. Extensive evidence on the oncostatic activity of MLT is based
on in vitro studies carried out in cell lines derived from human tumors and murine tumoral models. The
general conclusions of these studies are that MLT inhibits cell proliferation and induces apoptosis in
the majority of tumor cell lines. Mechanisms of cancer inhibition by MLT include antioxidant effects,
the regulation of estrogen receptor expression and transactivation, modulation of the enzymes
involved in the local synthesis of estrogens, modulation of the cell cycle, differentiation and apoptosis,
inhibition of telomerase activity, antiangiogenesis, prevention of circadian disruption, activation of the
immune system and epigenetic factors. There are numerous studies that have investigated the
mechanisms of MLT on various tumor types, as well as reviews summarizing the results of studies on a
number of malignant neoplasms (28–33).
MLT has the capability of scavenging radicals and radical-associated reactants, stimulating the
expression of antioxidative enzymes and reducing the expression of pro-oxidants (34,35). The
anticarcinogenic actions of MLT associate in part with the antioxidative and free radical scavenging
activities. The anti-estrogenic properties of MLT depend on the ability to decrease the expression of
estrogen receptor-α (ERα), and to inhibit the binding of the E2-ER complex to the estrogen response
element on DNA (28,36). These effects are exerted through MLT binding to the specific membrane
receptor, MT1. By contrast, the inactivation of calmodulin by MLT is an additional method in which this
hormone may interact with the estrogen signaling pathway (37). MLT shares properties with the
68
selective ER and enzyme modulators which explains the oncostatic properties of MLT on estrogendependent tumors (28). Other mechanisms of action, including the pro-apoptotic effects of MLT on
tumor cells (38) and the inhibition of telomerase activity (39), are only partially understood.
MLT exerts direct antiangiogenic effects through inhibiting vascular endothelial growth factor.
Indirect effects are also exhibited by MLT through inhibiting other tumor growth factors, including
epidermal growth factor, endothelin-1 and insulin-like growth factor 1, which are significant mitogens
that stimulate cancer angiogenesis (40). In addition, MLT neutralizes reactive oxygen species. Studies
on the antiangiogenic properties of MLT are of significant importance for possible future clinical
applications (28). MLT is also synthesized by lymphoid organs, including bone marrow, the thymus and
lymphocytes, and is considered an immunoenhancer agent. The administration of MLT stimulates the
production of natural killer cells, monocytes, leukocytes, interleukin (IL)-2, -6 and -12, interferon-γ and
TNF-α through binding to specific membrane and nuclear receptors present in these cells (41). Finally,
novel roles for MLT in the epigenetic modulation of gene transcription have also been indicated (28).
3. Expression and function of MT1 and MT2 receptors
MLT and its metabolites interact with the intracellular protein, calmodulin, RZR/ROR family nuclearmembrane receptors and MT1 and 2 receptors located in the cell membrane (42). The MT1 and 2
receptors were initially referred to as Mel1a and Mel1b, but were later classified as MT1 and MT2
receptors by the International Union of Basic and Clinical Pharmacology (43). The MT1 and 2 receptors
are members of the G-protein-coupled receptor (GPCR) family and share a number of their amino acid
sequences (44). With the use of recombinant MLT receptors, the MT1 receptor has been shown to be
coupled to various G proteins that are able to mediate adenylyl cyclase inhibition and phospholipase
Cβ activation. The MT2 receptor is also coupled to the inhibition of adenylyl cyclase and additionally
inhibits the soluble guanylyl cyclase pathway (45).
A third member of the MLT receptor family is the X-linked orphan, GPR50 (46), which shares 45%
homology with the MT1 and 2 receptors. However, the ligand of GPR50 and its physiological function
remain unclear, although an involvement in key hypothalamic functions, including the regulation of the
hypothalamopituitary axes, has been indicated (47). Moreover, orphan GPCRs heterodimerize with
GPCRs that have identified ligands, resulting in the regulation of the latter GPCR function (48). Deletion
of the large C-terminal tail of GPR50 suppresses the inhibitory effect of GPR50 on MT1 without
affecting heterodimerization, indicating that this domain regulates the interaction of regulatory
proteins to MT1 (49).
Investigation has also been conducted into an MT3 receptor/binding site. Despite MT3 being a
presumptive membrane receptor, following stimulation, the transduction cascade and biological
consequences have not been elucidated. Moreover, a number of studies support the hypothesis that
the MT3 binding site is an enzyme, QR2, rather than a membrane MLT receptor (50). It has been
hypothesized that MLT is a co-substrate of QR2, which itself is believed to be a an antioxidant and
detoxifying enzyme that changes behavior depending on the co-substrates available. MLT is a naturally
occurring substance whose levels consequently fluctuate with the light/dark cycle, the health/disease
state and aging. Therefore, these alterations in MLT production, under physiological or pathological
conditions, are likely to affect the activity of QR2. However, the hypothesis that MTL is a substrate or
co-substrate of this enzyme is controversial (51).
With regard to the mechanisms behind MLT anticancer function in the oral cavity, the present data
remain insufficient. Epidermoid carcinoma is one of the most frequent tumors of the oral cavity, with
aggressive behavior. In patients with epidermoid carcinoma in whom the presence of the MT1 receptor
has been studied through mRNA expression, MT1 has been shown to be diminished or non-existent.
This is in contrast to what occurs in the normal epithelium of the oral cavity. It has been shown that in
human cancers, including oral squamous cell carcinoma, DNA methylation of 5′-CpG islands (cytosine
and guanine separated by phosphate) is a major cause of tumor-suppressor gene inactivity (52). In
these tumors, there is an inverse correlation between MT1 receptor expression and DNA methylation.
By contrast, the absence of immunoreactive MT1 is associated significantly with a greater tumor size
and poorer survival prognosis. In a previous study, restoration of the exogenous MT1 receptor was
found to inhibit the growth of epidermoid cells lacking the expression of this receptor (53). In this
respect, it has been hypothesized that MTNR1A is a likely target for epigenetic silencing at the
homozygously deleted region at 4q35, detected in these tumors (53). In precancerous oral diseases,
including leukoplakia and lichen planus, reactive oxygen species are also involved in pathogenesis
(54,55). MLT may protect against these pathologies due to its antioxidant properties. However, further
studies are required to assess the efficacy of MLT treatment for these cases (56). MLT may be useful to
69
treat diseases of the oral cavity in patients with low concentrations of the hormone, but not where the
tissues express MT1 and 2 receptors (57).
4. Conclusion
In summary, the role of MLT in carcinogenic processes is being increasingly studied. However,
information concerning the involvement of MLT in tumors of the oral cavity is preliminary. The role of
MLT, the MT1, 2 and 3 receptors and the RZR nuclear receptors requires further investigation.
Анти-ароматазы эффект ресвератрола и мелатонина на гормональную положительные
молочной железы клетки ко-культивированных с фибробластами жировой ткани молочной
железы.
Таргетинг эстрогена пути была доказана эффективность в лечении эстроген рецептор
положительный молочной железы. В настоящее время существует две общих группы антиэстрогенных соединений, используемых в клинике; Селективные модуляторы рецепторов
эстрогена (SERMs, например, тамоксифен) и Селективные модуляторы Эстрогеновых фермента
(например, летрозол, кажется). Среди различных естественным, биологически активных
соединений, ресвератрол и мелатонин были предложены действовать как ингибиторы
ароматазы, что делает их потенциальными кандидатами в гормональной терапии рака молочной
железы. Здесь мы использовали совместного культивирования модель, в которой мы ранее
продемонстрировали, что начальной школы в области груди жировой фибробластов (Бад) может
конвертировать тестостерон в эстрадиол, который впоследствии результаты в эстроген рецепторопосредованного молочной железы T47D клеточной пролиферации. В присутствии тестостерона
в этой модели, мы изучили влияние летрозола, ресвератрола и мелатонина на пролиферацию
клеток, эстрадиол (Е2) производство и экспрессии генов CYP19A1, пс2 и Ki-67. Как мелатонин и
ресвератрола было установлено, что ингибиторы ароматазы в этом совместном культивировании
системы, хотя и в разных концентрациях. Нашей совместной культуре модели не предоставил
никаких указаний на то, что мелатонин является также селективный модулятор эстрогеновых
рецепторов. В T47D-БАЖ со-культуры, мелатонин в концентрации 20 нм и ресвератрол в
концентрации 20 мкм оказывают ингибирующее действие ароматазы, как мощный, как 20 нм
летрозол, который клинически используется анти-ароматазы препарата в молочной железы
лечение. Тот, похоже, механизм действия особенно мелатонина , несомненно, дает
потенциальные преимущества для молочной железы лечение.
Toxicol In Vitro. 2014 Oct;28(7):1215-21. doi: 10.1016/j.tiv.2014.05.015. Epub 2014 Jun 12.
Anti-aromatase effect of resveratrol and melatonin on hormonal positive breast cancer cells cocultured with breast adipose fibroblasts.
Chottanapund S1, Van Duursen MB2, Navasumrit P3, Hunsonti P4, Timtavorn S4, Ruchirawat M3, Van
den Berg M2.
Author information
1Division of Environmental Toxicology, Chulabhorn Graduate Institute, Bangkok, Thailand;

Laboratory of Environmental Toxicology, Chulabhorn Research Institute, Bangkok, Thailand; Center of
Excellence on Environmental Health, Toxicology and Management of Chemicals, Bangkok, Thailand;
Bamrasnaradura Infectious Diseases Institute, Ministry of Public Health, Thailand. Electronic address:
[email protected].
2Institute for Risk Assessment Sciences, Utrecht University, Utrecht, The Netherlands.

Abstract
Targeting the estrogen pathway has been proven effective in the treatment for estrogen receptor
positive breast cancer. There are currently two common groups of anti-estrogenic compounds used in
the clinic; Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs, e.g. tamoxifen) and Selective Estrogen
Enzyme Modulators (SEEMs e.g. letrozole). Among various naturally occurring, biologically active
compounds, resveratrol and melatonin have been suggested to act as aromatase inhibitors, which
make them potential candidates in hormonal treatment of breast cancer. Here we used a co-culture
model in which we previously demonstrated that primary human breast adipose fibroblasts (BAFs) can
convert testosterone to estradiol, which subsequently results in estrogen receptor-mediated breast
cancer T47D cell proliferation. In the presence of testosterone in this model, we examined the effect of
letrozole, resveratrol and melatonin on cell proliferation, estradiol (E2) production and gene expression
of CYP19A1, pS2 and Ki-67. Both melatonin and resveratrol were found to be aromatase inhibitors in
this co-culture system, albeit at different concentrations. Our co-culture model did not provide any
70
indications that melatonin is also a selective estrogen receptor modulator. In the T47D-BAF co-culture,
a melatonin concentration of 20 nM and resveratrol concentration of 20 μM have an aromatase
inhibitory effect as potent as 20 nM letrozole, which is a clinically used anti-aromatase drug in breast
cancer treatment. The SEEM mechanism of action of especially melatonin clearly offers potential
advantages for breast cancer treatment.
Мелатонин регулирует вниз экспрессии генов MDM2 и р53 усиливает ацетилирование в
клетками mcf-7.
Убедительные доказательства продемонстрировали, что мелатонин повышает активность р53
в раке клеток. проходит ацетилирование р53 стабилизируется и активируется для вождения
клеток, предназначенных для апоптоза/торможение роста. Чрезмерная экспрессия индуцирует
р300 ацетилирование р53, приводя к росту клеток арестовать счет увеличения экспрессии р21. В
свою очередь, р53 активации в основном регулируется в ядре с помощью MDM2. MDM2 также
выступает в качестве Е3 убиквитин лигазы, содействие протеасомы-зависимой деградации р53.
MDM2 запись в ядро тонко настроена на два разных модуляций: рибосомного белка l11 волос,
действует путем связывания MDM2 в цитозоле, тогда как в PI3K-акт-зависимое
фосфорилирование MDM2 MDM2 является обязательным для транслокации через ядерные
мембраны. Кроме того, MDM2-зависимой таргетинг р53 регулируется нелинейно, посредством
MDM2/MDMX взаимодействие. Мелатонин стимулирует клеточный рост и ингибирование
апоптоза в груди MCF7 рака клеток. Ранее мы сообщали, что этот эффект связан с уменьшением
уровня MDM2 и р53 увеличилась активность. В настоящей работе мы показали, что мелатонин
резко вниз-регулирует экспрессию генов MDM2 MDM2 ингибирует и курсируя в ядро, учитывая,
что мелатонин увеличивает П11 и ингибирует акт-PI3K-зависимого фосфорилирования MDM2.
Мелатонин вызывает 3-кратное увеличение обоих MDMX и р300 уровнях, уменьшая
одновременно ген sirt1, специфическим ингибитором активности р300. Следовательно,
мелатонинобработанные клетки демонстрируют существенно более высокие значения обоих
ацетилированного р53 и р53. Таким образом, 15-кратное увеличение уровней р21 наблюдалась в
мелатонин-лечить раковых клеток. Наши результаты предоставляют доказательства того, что
мелатонин усиливает ацетилирование р53 путем модуляции MDM2/MDMX/р300 пути, раскрывая
новые идеи для понимания его противоопухолевый эффект.
J Pineal Res. 2014 Aug;57(1):120-9. doi: 10.1111/jpi.12150. Epub 2014 Jul 10.
Melatonin down-regulates MDM2 gene expression and enhances p53 acetylation in MCF-7 cells.
Proietti S1, Cucina A, Dobrowolny G, D'Anselmi F, Dinicola S, Masiello MG, Pasqualato A, Palombo A,
Morini V, Reiter RJ, Bizzarri M.
Author information
1Department of Surgery "P. Valdoni", "Sapienza" University of Rome, Rome, Italy.

Abstract
Compelling evidence demonstrated that melatonin increases p53 activity in cancer cells. p53
undergoes acetylation to be stabilized and activated for driving cells destined for apoptosis/growth
inhibition. Over-expression of p300 induces p53 acetylation, leading to cell growth arrest by increasing
p21 expression. In turn, p53 activation is mainly regulated in the nucleus by MDM2. MDM2 also acts as
E3 ubiquitin ligase, promoting the proteasome-dependent p53 degradation. MDM2 entry into the
nucleus is finely tuned by two different modulations: the ribosomal protein L11, acts by sequestering
MDM2 in the cytosol, whereas the PI3K-AkT-dependent MDM2 phosphorylation is mandatory for
MDM2 translocation across the nuclear membrane. In addition, MDM2-dependent targeting of p53 is
regulated in a nonlinear fashion by MDM2/MDMX interplay. Melatonin induces both cell growth
inhibition and apoptosis in MCF7 breast cancer cells. We previously reported that this effect is
associated with reduced MDM2 levels and increased p53 activity. Herein, we demonstrated that
melatonin drastically down-regulates MDM2 gene expression and inhibits MDM2 shuttling into the
nucleus, given that melatonin increases L11 and inhibits Akt-PI3K-dependent MDM2 phosphorylation.
Melatonin induces a 3-fold increase in both MDMX and p300 levels, decreasing simultaneously Sirt1, a
specific inhibitor of p300 activity. Consequently, melatonin-treated cells display significantly higher
values of both p53 and acetylated p53. Thus, a 15-fold increase in p21 levels was observed in
melatonin-treated cancer cells. Our results provide evidence that melatonin enhances p53 acetylation
by modulating the MDM2/MDMX/p300 pathway, disclosing new insights for understanding its
anticancer effect.
71
Противоопухолевая активность мелатонина в мышиной модели человеческой
предстательной железы: взаимосвязь с гипоксией сигнализации.
Мелатонин , как известно, оказывает противоопухолевое действие в нескольких типах
опухолей человека, но лежащих в их основе механизмов, а также эффективности различных доз
мелатонина недостаточно хорошо определены. Здесь мы проверяем гипотезу, является ли
мелатонин в nanomolar диапазон эффективно оказывая противоопухолевое действие в
естественных условиях и изучить корреляцию с гипоксией механизм сигнализации, который
может стать основным молекулярным механизмом, с помощью которого мелатонин
противодействует раку. Чтобы проверить эту гипотезу, простаты человека LNCaP рака клетки
были xenografted в семь-wк-старый Foxn1nu/ню самцов мышей, которые были обработаны с
мелатонин (18 мне.с. инъекций 1 мг/кг в 41 день). Физраствор-обработанных мышей служила
контролем. Мы обнаружили, что мелатонин уровней в плазме крови и ткани были xenografted 4×
и 60× выше соответственно, чем в контрольных образцах. Мелатонин , как правило для
восстановления окислительно-восстановительного дисбаланса путем увеличения экспрессии
регулируемый белком nrf2. Как часть фенотипической реакции на эти возмущения,
ксенотрансплантатов плотность микрососудов была меньше в мелатонин-лечить животных,
указывает на низкую ангиогенеза, и ксенотрансплантатов темпы роста были медленнее (Р <
0,0001). Эти изменения сопровождались сниженной экспрессии Ki67, повышенная экспрессия
ФОМС-1α и увеличение фосфорилирования акт в мелатонин , чем сольно-обработанных мышей.
Делаем вывод, что благоприятное влияние мелатонина на снижение рака роста в естественных
условиях была очевидна на мелатонин плазменный уровень как низкий, как 4 нм и
ассоциировалось со снижением ангиогенеза. Высшее ФОМС-1α выражение в
ксенотрансплантатов ткани указывает на то, что противоопухолевое действие может быть
обусловлено постулировал антигипоксическое действие, но могут вытекать из нижней
ангиогенеза потенциал.
J Pineal Res. 2014 Aug;57(1):43-52. doi: 10.1111/jpi.12142. Epub 2014 May 20.
Antitumour activity of melatonin in a mouse model of human prostate cancer: relationship with
hypoxia signalling.
Paroni R1, Terraneo L, Bonomini F, Finati E, Virgili E, Bianciardi P, Favero G, Fraschini F, Reiter RJ,
Rezzani R, Samaja M.
Author information
1Department of Health Science, University of Milan, Milano, Italy.

Abstract
Melatonin is known to exert antitumour activity in several types of human cancers, but the
underlying mechanisms as well as the efficacy of different doses of melatonin are not well defined.
Here, we test the hypothesis whether melatonin in the nanomolar range is effective in exerting
antitumour activity in vivo and examine the correlation with the hypoxia signalling mechanism, which
may be a major molecular mechanism by which melatonin antagonizes cancer. To test this hypothesis,
LNCaP human prostate cancer cells were xenografted into seven-wk-old Foxn1nu/nu male mice that
were treated with melatonin (18 i.p. injections of 1 mg/kg in 41 days). Saline-treated mice served as
control. We found that the melatonin levels in plasma and xenografted tissue were 4× and 60× higher,
respectively, than in control samples. Melatonin tended to restore the redox imbalance by increasing
expression of Nrf2. As part of the phenotypic response to these perturbations, xenograft microvessel
density was less in melatonin-treated animals, indicative of lower angiogenesis, and the xenograft
growth rate was slower (P < 0.0001). These changes were accompanied by a reduced expression of
Ki67, elevated expression of HIF-1α and increased phosphorylation of Akt in melatonin than salinetreated mice. We conclude that the beneficial effect of melatonin in reducing cancer growth in vivo
was evident at melatonin plasma levels as low as 4 nm and was associated with decreased
angiogenesis. Higher HIF-1α expression in xenograft tissue indicates that the antitumour effect cannot
be due to a postulated antihypoxic effect, but may stem from lower angiogenesis potential.
72
Влияние мелатонина на симптомы депрессии и тревожности у пациентов, перенесших
молочной железы хирургия: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое
исследование.
Депрессия, тревожность и нарушения сна, как известно, проблем у больных раком молочной
железы. Эффект мелатонин в качестве антидепрессанта у людей с раком не исследована. Мы
исследовали влияние мелатонина может снизить риск развития симптомов депрессии у женщин
раком молочной железы в трехмесячный срок после операции и оценивать влияние мелатонина
на субъективных параметров: тревожность, сон, общее самочувствие, утомляемость, боли и
сонливости. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование
предпринято с июля 2011 по декабрь 2012 года на кафедре хирургии молочной железы в
Копенгагене, Дания. Женщины, 30-75 лет, перенесших операцию молочной железы и без
признаков депрессии о депрессии инвентаризации (МДИ) были включены 1 неделю до операции
и получил устный 6 мг мелатонина или плацебо в течение 3 месяцев. Первичным исходом была
частота депрессивных симптомов измеряется МДИ. Вторичные исходы были площадь под
Кривой (AUC) для субъективных параметров. 54 больных были рандомизированы для
мелатонина (п = 28) или плацебо (N = 26) и 11 удалился из кабинета (10 из группы плацебо и 1
мелатонин группе, Р = 0,002). Риск развития депрессивных симптомов была достоверно ниже, с
мелатонина чем с плацебо (3 [11 %] от 27 стих 9 [45 %] 20 шт; относительный риск 0.25 [95 % ди
0.077-0.80]), давая ННТ в 3,0 [95 % ди 1.7-11.0]. Не обнаружено значимых различий между AUC
для субъективных параметров. Никаких различий в побочных эффектах не обнаружено (Р = 0.78).
Мелатонин значительно снижает риск депрессивных симптомов у женщин раком молочной
железы в течение трех месяцев после операции.
Breast Cancer Res Treat. 2014 Jun;145(3):683-95. doi: 10.1007/s10549-014-2962-2. Epub 2014 Apr
23.
Effect of melatonin on depressive symptoms and anxiety in patients undergoing breast cancer
surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
Hansen MV1, Andersen LT, Madsen MT, Hageman I, Rasmussen LS, Bokmand S, Rosenberg J,
Gögenur I.
Author information
1Department of Surgery, Herlev Hospital, University of Copenhagen, Herlev Ringvej 75, 2730,

Herlev, Denmark, [email protected].
Abstract
Depression, anxiety and sleep disturbances are known problems in patients with breast cancer. The
effect of melatonin as an antidepressant in humans with cancer has not been investigated. We
investigated whether melatonin could lower the risk of depressive symptoms in women with breast
cancer in a three-month period after surgery and assessed the effect of melatonin on subjective
parameters: anxiety, sleep, general well-being, fatigue, pain and sleepiness. Randomized, double-blind,
placebo-controlled trial undertaken from July 2011 to December 2012 at a department of breast
surgery in Copenhagen, Denmark. Women, 30-75 years, undergoing surgery for breast cancer and
without signs of depression on Major Depression Inventory (MDI) were included 1 week before surgery
and received 6 mg oral melatonin or placebo for 3 months. The primary outcome was the incidence of
depressive symptoms measured by MDI. The secondary outcomes were area under the curve (AUC) for
the subjective parameters. 54 patients were randomized to melatonin (n = 28) or placebo (n = 26) and
11 withdrew from the study (10 placebo group and 1 melatonin group, P = 0.002). The risk of
developing depressive symptoms was significantly lower with melatonin than with placebo (3 [11 %] of
27 vs. 9 [45 %] of 20; relative risk 0.25 [95 % CI 0.077-0.80]), giving a NNT of 3.0 [95 % CI 1.7-11.0]. No
significant differences were found between AUC for the subjective parameters. No differences in side
effects were found (P = 0.78). Melatonin significantly reduced the risk of depressive symptoms in
women with breast cancer during a three-month period after surgery.
Рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование мелатонина на молочной
железы выживших: влияние на сон, настроение и приливы.
Цель: изучить влияние мелатонина добавки на сон, настроение и приливы в постменопаузе
молочной железы выживших. В рандомизированном, двойном слепом, плацебо73
контролируемом исследовании, 95 женщин в постменопаузе с предысторией стадии 0-III в груди
рак, кто завершил активные рак лечение (включая гормональную терапию) были
рандомизированы 1:1 либо 3 мг устные мелатонин (п = 48) или плацебо в сутки (N = 47) в течение
4 месяцев. Сна, настроения, и приливы были оценены в начале исследования и через 4 месяца
через анкетирование с использованием Питтсбургский Индекс качества сна (PSQI), Центр
эпидемиологических исследований-депрессии (СЕS-D), и на севере Центрального рака лечение
группы (NCCTG) горячие вспышки дневник, соответственно. Восемьдесят шесть женщин (91 %)
завершили исследование и обеспечивается пред - и пост-опросники. В начале исследования, 52
% участников сообщили плохого сна в месяц до зачисления. По сравнению с тем, на плацебо,
пациентов, рандомизированных в группу мелатонин испытывали значительно большее
улучшение субъективного качества сна измеряемая PSQI, включая домены на качество сна, днем
дисфункции и общий балл. Например, среднее изменение в PSQI счет был -0.1 в группе плацебо
по сравнению с -1.9 в мелатонин группы (р < 0,001). Не было никаких существенных различий в
мерах депрессии или приливы. Нарушения сна широко распространены среди молочной железы
выживших, даже после завершения активных рак лечение. Это первое рандомизированное
плацебо-контролируемое исследование среди молочной железы выживших, чтобы
продемонстрировать, что мелатонин был связан с улучшением субъективного качества сна, без
каких-либо существенных негативных последствий.
Breast Cancer Res Treat. 2014 Jun;145(2):381-8. doi: 10.1007/s10549-014-2944-4. Epub 2014 Apr 10.
A randomized, placebo-controlled trial of melatonin on breast cancer survivors: impact on sleep,
mood, and hot flashes.
Chen WY1, Giobbie-Hurder A, Gantman K, Savoie J, Scheib R, Parker LM, Schernhammer ES.
Author information
1Channing Division of Network Medicine, Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical

School, Boston, MA, USA, [email protected].
Abstract
The purpose is to examine the effects of melatonin supplementation on sleep, mood, and hot flashes
in postmenopausal breast cancer survivors. In a randomized, double-blind, placebo-controlled study,
95 postmenopausal women with a prior history of stage 0-III breast cancer, who had completed active
cancer treatment (including hormonal therapy) were randomly assigned 1:1 to either 3 mg oral
melatonin (n = 48) or placebo daily (n = 47) for 4 months. Sleep, mood, and hot flashes were assessed
at baseline and 4 months via self-administered questionnaire using the Pittsburgh Sleep Quality Index
(PSQI), Center for Epidemiologic Studies-Depression (CES-D), and the North Central Cancer Treatment
Group (NCCTG) hot flash diary, respectively. Eighty-six women (91 %) completed the study and
provided pre- and post-questionnaires. At baseline, 52 % of participants reported poor sleep in the
month prior to enrollment. Compared to subjects on placebo, subjects randomized to melatonin
experienced significantly greater improvements in subjective sleep quality as measured by the PSQI,
including domains on sleep quality, daytime dysfunction and total score. For example, the mean
change in PSQI score was -0.1 in the placebo group compared to -1.9 in the melatonin group
(p < 0.001). There were no significant differences in measures of depression or hot flashes. Sleep
disturbances are common among breast cancer survivors, even after completion of active cancer
treatment. This is the first randomized placebo-controlled study among breast cancer survivors to
demonstrate that melatonin was associated with an improvement in subjective sleep quality, without
any significant adverse effects.
Мелатонин снижает эндотелина-1 экспрессии и секреции в толстой кишке раковые клетки
посредством инактивации белка foxo-1 и NF-κβ.
Мелатонин является indoleamine, который синтезируется из триптофана под контролем
arylalkylamine ферментов N-ацетилтрансферазы (АА-NAT) и acetylserotonin метилтрансферазы (по
каталогу производителя asmt). Мелатонин ингибирует толстой кишки рак рост как в vivo и in vitro
на моделях; однако, точный механизм, ответственный за ингибирование роста опухоли не было
четко описано. Эндотелин-1 (эт-1) представляет собой пептид, который действует как фактор
выживания в кишке рак, индуцировать клеточную пролиферацию, защищая карцинома клеток от
апоптоза и стимулирующие ангиогенез. Представленные данные показывают, что мелатонин
ингибирует журнала edn-1 экспрессия мРНК (первым шагом в эт-1 синтез), ЕСЕ-1 экспрессии
белков и высвобождение ет-1 в колоректальных раковых клеток в пробирке. Эндотелина-1 в
культивируемых СМИ присутствует аналогичное ингибирование шаблон для журнала edn-1
экспрессии мРНК несмотря на ингибирование ЕСЕ-1 белок после мелатонина лечение, которое
74
предполагает, что эндопептидаза другие, чем ЕСЕ-1 может отвечать в основном для et-1 синтеза.
Ингибирование журнала edn-1 выражение происходит из-за инактивации FoxO1 и NF-κβ
транскрипционных факторов. FoxO1 инактивации связан с повышенным ФОК фосфорилирования,
вследствие повышенных лагерь содержания и активности ПКА, в то время как НФ-κβ
инактивации связан с блокадой фосфорилирование akt и ЭРК обусловлено ингибированием РКС
активность после мелатонина лечения. Мелатонин также ингибирует журнала edn-1 активность
промотора регулируется FoxO1 и NF-κβ. Наконец значимая корреляция наблюдалась между ААНАТ и журнала edn-1 выражение подавлением человеческого колоректального рака тканей. В
заключение, мелатонин может быть полезным в лечении рака толстой кишки, в которой
активация ет-1 играет роль в опухолевой прогрессии и роста.
J Pineal Res. 2014 May;56(4):415-26. doi: 10.1111/jpi.12131. Epub 2014 Apr 15.
Melatonin reduces endothelin-1 expression and secretion in colon cancer cells through the
inactivation of FoxO-1 and NF-κβ.
León J1, Casado J, Jiménez Ruiz SM, Zurita MS, González-Puga C, Rejón JD, Gila A, Muñoz de Rueda P,
Pavón EJ, Reiter RJ, Ruiz-Extremera A, Salmerón J.
1Research Support Unit, San Cecilio University Hospital, Granada, Spain; Ciber of Hepatic and

Digestive Diseases (CIBERehd), Granada, Spain.
Melatonin is an indoleamine that is synthesised from tryptophan under the control of the enzymes
arylalkylamine N-acetyltransferase (AA-NAT) and acetylserotonin methyltransferase (ASMT). Melatonin
inhibits colon cancer growth in both in vivo and in vitro models; however, a precise mechanism
responsible for inhibiting tumour growth has not been clearly described. Endothelin-1 (ET-1) is a
peptide that acts as a survival factor in colon cancer, inducing cell proliferation, protecting carcinoma
cells from apoptosis and promoting angiogenesis. The data presented show that melatonin inhibits
edn-1 mRNA expression (the first step in ET-1 synthesis), ECE-1 protein expression and the release of
ET-1 from colorectal cancer cells in vitro. ET-1 levels in cultured media present a similar inhibition
pattern to that of edn-1 mRNA expression despite the inhibition of ECE-1 protein after melatonin
treatment, which suggests that an endopeptidase other than ECE-1 could be mainly responsible for ET1 synthesis. The inhibition of edn-1 expression is due to an inactivation of FoxO1 and NF-κβ
transcription factors. FoxO1 inactivation is associated with an increased Src phosphorylation, due to
elevated cAMP content and PKA activity, whereas NF-κβ inactivation is associated with the blockade of
Akt and ERK phosphorylation due to the inhibition of PKC activity after melatonin treatment. Melatonin
also inhibits edn-1 promoter activity regulated by FoxO1 and NF-κβ. Finally, a significant correlation
was observed between AA-NAT and edn-1 expression downregulation in human colorectal cancer
tissues. In conclusion, melatonin may be useful in treating colon carcinoma in which the activation of
ET-1 plays a role in tumour growth and progression.
Мелатонин лечение индуцирует взаимосвязь апоптоза, аутофагии и старения в
человеческом колоректальных раковых клеток.
В Азии заболеваемость колоректальным раком увеличивается постепенно за счет более
Европеизированный образ жизни. Целью исследования является определение взаимодействия
между мелатонин-индуцированной клеточной смерти и клеточного старения. Мы лечили HCT116
человеческой колоректальной аденокарциномы клетки с 10 мкм мелатонина и определяются
уровни клеточной гибели, связанной с белками и оценены кинетика клеточного цикла.
Плазматической мембраны мелатонин рецепторов, РК1, был значительно сократилось,
мелатонин в Время-зависимый характер, в то время как ядерный рецептор, RORα, был увеличен
только после 12 ч обработки. Клетки HCT116, которая активирована как проапоптотических bax и
анти-апоптотический белок bcl-XL в начале ответа на мелатонин лечение, активированный
сохранения, а также апоптотических механизмов в течение 18 час. Мелатонин снизилась в s-фазе
популяция клеток до 57% в контрольной на 48 ч, которая была в сопутствующей со снижением
brdu клеток-позитивных клеток в мелатонинобработанную клеточную популяцию. Мы нашли не
только помеченные затухание Е - И А-типа циклинами, а также повышенная экспрессия р16 и рр21. По сравнению с кардиотоксичность Trichostatin а в пробирке, одиночные или совокупные
мелатонина в лечении индуцированной незначительные негативные последствия неонатальных
кардиомиоцитов. Мы обнаружили, что 10 мкм мелатонина активации клеточной гибели и
индуцированной программ ранней G1-фазы ареста на продвинутом этапе. Следовательно, мы
предполагаем, что мелатонин является потенциальным химиотерапевтического агента для
лечения толстой кишки рак, воздействие которых опосредовано регуляцией обоих клеточной
гибели и старения в раковые клетки с минимальной кардиотоксичностью.
75
J Pineal Res. 2014 Apr;56(3):264-74. doi: 10.1111/jpi.12119. Epub 2014 Jan 31.
Melatonin treatment induces interplay of apoptosis, autophagy, and senescence in human
colorectal cancer cells.
Hong Y1, Won J, Lee Y, Lee S, Park K, Chang KT, Hong Y.
Author information
1Department of Rehabilitation Science, Graduate School of Inje University, Gimhae, Korea;

Cardiovascular & Metabolic Disease Center, College of Biomedical Science & Engineering, Inje
University, Gimhae, Korea; Ubiquitous Healthcare Research Center, Inje University, Gimhae, Korea.
Abstract
In Asia, the incidence of colorectal cancer has been increasing gradually due to a more Westernized
lifestyle. The aim of study is to determine the interaction between melatonin-induced cell death and
cellular senescence. We treated HCT116 human colorectal adenocarcinoma cells with 10 μm melatonin
and determined the levels of cell death-related proteins and evaluated cell cycle kinetics. The plasma
membrane melatonin receptor, MT1, was significantly decreased by melatonin in a time-dependent
manner, whereas the nuclear receptor, RORα, was increased only after 12 hr treatment. HCT116 cells,
which upregulated both pro-apoptotic Bax and anti-apoptotic Bcl-xL in the early response to melatonin
treatment, activated autophagic as well as apoptotic machinery within 18 hr. Melatonin decreased the
S-phase population of the cells to 57% of the control at 48 hr, which was concomitant with a reduction
in BrdU-positive cells in the melatonin-treated cell population. We found not only marked attenuation
of E- and A-type cyclins, but also increased expression of p16 and p-p21. Compared to the
cardiotoxicity of Trichostatin A in vitro, single or cumulative melatonin treatment induced insignificant
detrimental effects on neonatal cardiomyocytes. We found that 10 μm melatonin activated cell death
programs early and induced G1-phase arrest at the advanced phase. Therefore, we suggest that
melatonin is a potential chemotherapeutic agent for treatment of colon cancer, the effects of which
are mediated by regulation of both cell death and senescence in cancerous cells with minimized
cardiotoxicity.
Влияние мелатонина на опухолевый рост и ангиогенез в модели ксенотрансплантатов рака
молочной железы.
Как неоваскуляризация имеет важное значение для роста опухоли и метастазирования,
контролируя ангиогенез является перспективной тактикой в ограничении рак прогрессии.
Мелатонин был изучен на их ингибирующие свойства на ангиогенез в раке. Мы провели в
естественных условиях исследования оценить влияние мелатонина на лечение ангиогенеза в
молочной железы. Жизнеспособность клеток измеряли с помощью МТТ-теста после мелатонина
в лечении тройной отрицательной груди раковые клетки (мда-МВ-231). После, клетки были
имплантированы в athymic мышей Nude и получавших мелатонин или транспортного средства
ежедневно вводят внутрибрюшинно за 1 час до включения освещения в помещении выкл.
Объем опухоли измеряли еженедельно с цифровой штангенциркуль и в конце лечения
животных, перенесших однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) с
Технеция-99m с тегами сосудистого эндотелиального фактора роста (vegf) с целью выявления
внутри-vivo ангиогенеза. Кроме того, экспрессия про-ангиогенные/ростовых факторов в
опухолевых экстрактах оценивали по мембране антитела массива и собранные опухолевые ткани
были проанализированы с помощью гистохимического окрашивания. Мелатонин
экстракорпоральное лечение (1 мм) снизилась жизнеспособность клеток (р<0,05). Груди рак
ксенотрансплантатов ню мышей, получавших мелатонин показал снижение размера опухоли и
клеточной пролиферации (Ki-67) по сравнению с контрольной группой животных после 21 дня
лечения (р<0,05). Экспрессии vegf рецептор 2 значительно уменьшились в обработанных
животных по сравнению с контролем, когда определяли иммуногистохимически (р<0,05), однако
изменения были не значительные на ОФЭКТ (р>0,05) изображений. Кроме того, произошло
снижение микро-сосуд плотности (фактора Виллебранда) в мелатонин обработанных мышей
(р<0,05). Однако, денситометрия полуколичественного анализа мембранных массива
указывается повышенная экспрессия рецептора эпидермального фактора роста и
инсулиноподобного фактора роста-1 в обработанных опухолях по сравнению с транспортного
средства лечат опухоли (р<0,05). В заключение, мелатонин лечения показал эффективность в
уменьшении опухолевого роста и пролиферации клеток, а также в ингибировании ангиогенеза.
PLoS One. 2014 Jan 9;9(1):e85311. doi: 10.1371/journal.pone.0085311. eCollection 2014.
Effect of melatonin on tumor growth and angiogenesis in xenograft model of breast cancer.
76
Jardim-Perassi BV1, Arbab AS2, Ferreira LC1, Borin TF3, Varma NR2, Iskander AS2, Shankar A2, Ali MM2,
de Campos Zuccari DA3.
Author information
1Department of Biology, Universidade Estadual Paulista, São José do Rio Preto, São Paulo, Brazil

; Laboratório de Investigação Molecular no Câncer, Department of Molecular Biology, Faculdade de
Medicina de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, São Paulo, Brazil.
2Cellular and Molecular Imaging Laboratory, Department of Radiology, Henry Ford Hospital,

Detroit, Michigan, United States of America.
Abstract
As neovascularization is essential for tumor growth and metastasis, controlling angiogenesis is a
promising tactic in limiting cancer progression. Melatonin has been studied for their inhibitory
properties on angiogenesis in cancer. We performed an in vivo study to evaluate the effects of
melatonin treatment on angiogenesis in breast cancer. Cell viability was measured by MTT assay after
melatonin treatment in triple-negative breast cancer cells (MDA-MB-231). After, cells were implanted
in athymic nude mice and treated with melatonin or vehicle daily, administered intraperitoneally 1
hour before turning the room light off. Volume of the tumors was measured weekly with a digital
caliper and at the end of treatments animals underwent single photon emission computed tomography
(SPECT) with Technetium-99m tagged vascular endothelial growth factor (VEGF) C to detect in vivo
angiogenesis. In addition, expression of pro-angiogenic/growth factors in the tumor extracts was
evaluated by membrane antibody array and collected tumor tissues were analyzed with histochemical
staining. Melatonin in vitro treatment (1 mM) decreased cell viability (p<0.05). The breast cancer
xenografts nude mice treated with melatonin showed reduced tumor size and cell proliferation (Ki-67)
compared to control animals after 21 days of treatment (p<0.05). Expression of VEGF receptor 2
decreased significantly in the treated animals compared to that of control when determined by
immunohistochemistry (p<0.05) but the changes were not significant on SPECT (p>0.05) images. In
addition, there was a decrease of micro-vessel density (Von Willebrand Factor) in melatonin treated
mice (p<0.05). However, semiquantitative densitometry analysis of membrane array indicated
increased expression of epidermal growth factor receptor and insulin-like growth factor 1 in treated
tumors compared to vehicle treated tumors (p<0.05). In conclusion, melatonin treatment showed
effectiveness in reducing tumor growth and cell proliferation, as well as in the inhibition of
angiogenesis.
Администрация мелатонин, гормон естественным образом вырабатывается и секретируется в
шишковидной железе, по-видимому, играют важную роль в торможение роста опухоли [24], [25]
и различные механизмы действия были предложены в [26]. Действие мелатонина является
особенно эффективным в эстроген рецептор (ЭР)-позитивного рака молочной железы путем
уменьшения митогенного ответа клеток [27]. Еще, мелатонин может оказывать
иммуномодулирующее и антипролиферативное воздействие и выступают в качестве
антиоксидантов [28]–[32]. Кроме того, он продемонстрировал, что Фармакологическое
концентрации мелатонина может ингибировать ангиогенез напрямую или косвенно [33]–[35]. В
последнее время, некоторые исследования показали, что мелатонин может снижать экспрессию
гипоксия-Индуцируемого фактора 1 Альфа (ФОМС-1α) и vegf в различных онкологических
заболеваний [5], [36]–[37].
Administration of melatonin, a hormone naturally produced and secreted in the pineal gland,
appears to play an important role in tumor growth inhibition [24], [25] and different mechanisms of
action have been proposed [26]. The action of melatonin is especially effective in estrogen receptor
(ER)-positive breast cancer by reducing the mitogenic response of cells [27]. Still, melatonin can exert
immunomodulatory and antiproliferative effects and act as antioxidants [28]–[32]. Furthermore, it has
demonstrated that the pharmacological concentration of melatonin can inhibit angiogenesis directly or
indirectly [33]–[35]. Recently, some studies have shown that melatonin can decrease the expression of
Hypoxia Inducible Factor 1 alpha (HIF-1α) and VEGF in various cancers [5], [36]–[37].
Мелатонин влияет на канцерогенез поджелудочной железы.
Поджелудочной железы приводит к фатальным прогнозом из-за отсутствия ранних симптомов,
поздней диагностики и устойчивость к радио - и химиотерапии. Мелатонин, в indoleamine
обнаружены в шишковидной железе, был также обнаружен в желудочно-кишечный тракт и его
специфические рецепторы выявлены в поджелудочной железе. Некоторые свидетельства
77
указывают на то, что мелатонин может модулировать процесс поджелудочной онкогенеза: 1)
Мелатонин, как прямой мусорщик радикальных форм кислорода и азота (АФК и АФА) и
активатора ферментов антиоксидантной защиты эффективно защищает ткани поджелудочной
железы от окислительного стресса и воспалительных повреждений. 2) В клеточной линии
карциномы поджелудочной железы (PANC-1) мелатонин используется в высоких дозах влияет на
Бакс/Оуз баланс белка, и стимулирует выражения каспазы-9 и каспазы-3, таким образом,
активация митохондриального пути апоптоза. Наоборот, низкие концентрации мелатонина
очередь на производство анти-апоптотических белков теплового шока: HSP27, БТШ70, и HSP90,
который предотвращает активацию каспазы-3. 3) Мелатонин уменьшает уменьшает ангиогенез и
пролиферацию эндотелиальных клеток путем ингибирования сосудисто-эндотелиального
фактора (СЭФР). 4) Мелатонин укрепляет иммунную защиту организма через активацию
периферических эффекторных Т-клеток и супрессия Т регуляторных клеток. 5) в исследованиях на
животных мелатонин как было установлено, повышает эффективность oncostatic препараты,
чтобы уменьшить побочные эффекты химиотерапии и снизить заболеваемость. Эти наблюдения
позволяют предположить, что мелатонин в больших дозах может быть потенциально приняты во
внимание в качестве поддерживающего лечения в терапии рака поджелудочной железы, хотя
действие мелатонина на апоптоз требует дальнейшего изучения.
Histol Histopathol. 2014 Apr;29(4):423-31. Epub 2013 Nov 21.
Melatonin influences pancreatic cancerogenesis.
Jaworek J1, Leja-Szpak A2.
Author information
1Department

of Medical Physiology, Jagiellonian University CM, Krakow, Poland.
[email protected].
Abstract
Pancreatic cancer has fatal prognosis because of the absence of early symptoms, late diagnosis and
the resistance to radio- and chemotherapy. Melatonin, an indoleamine discovered in the pineal gland,
has also been detected in the gastrointestinal system and its specific receptors have been identified in
the pancreas. Some evidence indicates that melatonin could modulate the process of pancreatic
oncogenesis: 1) Melatonin, as direct scavenger of radical oxygen and nitrogen species (ROS and RNS)
and activator of antioxidant enzymes effectively protects the pancreatic tissue against oxidative stress
and inflammatory damage. 2) In pancreatic carcinoma cell line (PANC-1) melatonin used at high doses
affects the Bax/Bcl protein balance, and stimulates the expressions of caspase-9 and caspase-3, thus
activating the mitochondrial pathway of apoptosis. On the contrary, low concentrations of melatonin
turn on the production of anti-apoptotic heat shock proteins: HSP27, HSP70, and HSP90, which
prevents the activation of caspase-3. 3) Melatonin reduces angiogenesis and decreases proliferation of
endothelial cells through inhibition of vascular endothelial factor (VEGF). 4) Melatonin strengthens the
immune defense of the organism via activation of peripheral effector T cells and suppression of T
regulatory cells. 5) In animal studies melatonin has been found to increase the efficacy of oncostatic
drugs, to reduce the side effects of chemotherapy and to decrease morbidity. These observations
suggest that melatonin at high doses could be potentially taken into consideration as the supportive
treatment in the therapy of pancreatic cancer, although the effect of melatonin on apoptosis requires
further study.
Мелатонин'ы защитное действие против УФ-излучения: систематический обзор клинических
и экспериментальных исследований.
Ультрафиолетовое (УФ) излучение является основным этиологическим фактором для кожи
рака. Эндогенный гормон мелатонин был предложен иметь защитный эффект против солнечного
света.
Цель:
Целью данного обзора была оценка мелатонин's защитные эффекты против УФ излучения и
для выяснения клеточных механизмов за этот эффект.
Метод:
В medline, Embase и Cinahl прошли обыски до января 2013 выявить исследования,
посвященные оценке мелатонин"ы защитное действие против УФ-облучения (УФО)индуцированной эритемы кожи у человека и повреждений на клеточном уровне.
78
Результаты:
Четыре человека исследования исследовали мелатонин's защитные эффект на УФОиндуцированного повреждения кожи. Мелатонина было показано, что защитные эффекты при
нанесении перед УФО, но никакого эффекта, если их применять после воздействия. В общей
сложности 16 экспериментальных исследований оценены мелатонин"ы защитное действие
против УФ-излучения-индуцированные повреждения клеточных структур и проводящих путей.
ОБСУЖДЕНИЯ/ВЫВОД:
Защита от УФО-индуцированного повреждения кожи проводили мелатонин , воздействуя
непосредственно как антиоксидант, и опосредованно, регулируя экспрессию генов и
индуцировать ДНК-стабилизирующий эффект. Как эти результаты были получены с помощью
искусственного УФО и без расследует возможные побочные эффекты, исследования с
использованием естественного солнечного света и оценивая возможные побочные эффекты
топических мелатонин администрации являются обоснованными.
Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2014 Aug;30(4):180-8. doi: 10.1111/phpp.12080. Epub
2013 Nov 17.
Melatonin's protective effect against UV radiation: a systematic review of clinical and
experimental studies.
Scheuer C1, Pommergaard HC, Rosenberg J, Gögenur I.
Author information
1Department of Surgery, Herlev Hospital - University of Copenhagen, Herlev, Denmark.

Ultraviolet (UV) radiation is the main etiologic factor for skin cancer. The endogenous hormone
melatonin has been proposed to have protective effects against sunlight.
AIM:
The aim of this review was to evaluate melatonin's protective effects against UV radiation and to
clarify the cellular mechanisms behind this effect.
METHOD:
Medline, Embase and Cinahl were searched up to January 2013 to identify studies evaluating
melatonin's protective effect against UV radiation (UVR)-induced skin erythema in humans and damage
on a cellular level.
RESULTS:
Four human studies have investigated melatonin's protective effect on UVR-induced skin damage.
Melatonin was shown to have protective effects when applied before UVR, but no effect if applied
after exposure. A total of 16 experimental studies evaluated melatonin's protective effect against UVRinduced damage to cellular structures and pathways.
DISCUSSION/CONCLUSION:
The protection against UVR-induced skin damage was conducted by melatonin acting directly as an
antioxidant, and indirectly by regulating gene expression and inducing a DNA stabilizing effect. As these
results were obtained using artificial UVR and without investigating possible side effects, studies using
natural sunlight and evaluating possible side effects of topical melatonin administration are warranted.
Данные о роли мелатонина в предотвращении раковых опухолей и в управлении рака
коррелирует, например, сон-бодрствование и нарушения настроения: обзор и замечания.
Целью данной статьи было выполнить систематический обзор о роли мелатонина в
предотвращении раковых опухолей--в естественных условиях и в пробирке--а также в
управлении рака коррелирует, например, сон-бодрствование и нарушения настроения.
79
Международное Агентство по изучению рака недавно секретно "посменной работы, что
предполагает циркадные нарушения" как "вероятно канцерогенные для человека" (Группа 2А) на
основе "ограниченные доказательства канцерогенности у людей для посменной работы, что
предполагает работу в ночное время", и "достаточные доказательства канцерогенности у
экспериментальных животных для света во время ежедневного темный период (биологической
ночи)". Клинические последствия и возможности использования мелатонина в условиях
биологические часы влияют (например, сон и настроение), функции иммунной системы, рак
инициирования и роста, а также соотношение между мелатонина уровни и рак риска, которые
далее записываются и суммируются. Кроме того, этот документ включает в себя описание вновь
открытых эффектов, что мелатонин оказывает на управление сна и бодрствования, перепады
настроения; а также в отношении рака качество жизни больных. В раковых больных, депрессии и
бессонница являются частыми и серьезными сопутствующими заболеваниями, которые,
безусловно, требуют особого внимания. Данные, представленные в этом обзоре стимулировать
производительность новых клинических исследований, чтобы расследовать возможное
применение мелатонина в рак пациенты, страдающие от сна и бодрствования и настроения
возмущений, считая также, что мелатонин Зарегистрирован низкой токсичности в раковых
больных.
Aging Clin Exp Res. 2013 Oct;25(5):499-510. doi: 10.1007/s40520-013-0118-6. Epub 2013 Sep 18.
Update on the role of melatonin in the prevention of cancer tumorigenesis and in the
management of cancer correlates, such as sleep-wake and mood disturbances: review and remarks.
Rondanelli M1, Faliva MA, Perna S, Antoniello N.
Author information
1Section of Human Nutrition, Health Sciences Department, Azienda di Servizi alla Persona,

University of Pavia, Pavia, Italy, [email protected].
Abstract
The aim of this article was to perform a systematic review on the role of melatonin in the prevention
of cancer tumorigenesis--in vivo and in vitro--as well as in the management of cancer correlates, such
as sleep-wake and mood disturbances. The International Agency for Research on Cancer recently
classified "shift-work that involves circadian disruption" as "probably carcinogenic to humans" (Group
2A) based on "limited evidence in humans for the carcinogenicity of shift-work that involves nightwork", and "sufficient evidence in experimental animals for the carcinogenicity of light during the daily
dark period (biological night)". The clinical implications and the potential uses of melatonin in terms of
biologic clock influence (e.g. sleep and mood), immune function, cancer initiation and growth, as well
as the correlation between melatonin levels and cancer risk, are hereinafter recorded and summarized.
Additionally, this paper includes a description of the newly discovered effects that melatonin has on
the management of sleep-wake and mood disturbances as well as with regard to cancer patients' life
quality. In cancer patients depression and insomnia are frequent and serious comorbid conditions
which definitely require a special attention. The data presented in this review encourage the
performance of new clinical trials to investigate the possible use of melatonin in cancer patients
suffering from sleep-wake and mood disturbances, also considering that melatonin registered a low
toxicity in cancer patients.
Методы
В этой статье наша цель-систематически рассматривает состояние искусства о роли
мелатонина в предотвращении раковых опухолей—в естественных условиях и в пробирке—а
также в лечении рака коррелирует, например, сон-бодрствование и нарушения настроения. В
плане стратегии поиска, на английском написанные статьи были получены в сентябре 2012 с
помощью в pubmed (Дата ограничения) используя ключевые слова, далее, указанные в начале
каждой главы. Кроме того, причины и критерии, на основании которых сообщалось научных
статей были выбраны также не указаны.
Циркадный гормон мелатонин и его основные функции
Данное исследование проведено на основе ключевые слова: “мелатонин” и “функция” и
“циркадные”; 5,608 статьи были получены. Среди них, классической литературы были выбраны и
обсуждены.
Мелатонин (Н-ацетил-5-метокситриптамин) представляет собой гормон, вырабатываемый
ночью в корпус pineale согласно ритмический рисунок и контролируется эндогенными часами,
расположенными в гипоталамической супрахиазматического ядра [1].
80
Хотя и вырабатываемое шишковидной железы, ряде других областей, таких как живот,
сетчатку, кожу, и лейкоциты [2, 3] также производить Мелатонин.
Его основная функция заключается в синхронизации циркадного ритма, который означает
пинеальной железы мелатонин (Н-ацетил-5-метокситриптамин) фактически выступает в качестве
нейроэндокринного преобразователя свет–темно цикла [1].
Благодаря своему действию, мелатонин был испытан в качестве препарата для лечения
широкого спектра расстройств сна, в том числе смену часовых поясов, посменной работы,
первичная бессонница, сон-бодрствование нарушения, а также проблемы со сном у детей и
пожилых людей, страдающих от расстройства поведения [4–6].
Отношения между мелатонин и сон был первоначально исследован после регистрации у
человека более высокий уровень циркулирующего мелатонина в ночное время; кроме того,
было также замечено, что наибольшая мочевых 6-sulphatoxymelatonin экскреции фактически
совпадающий с самым высоким ночной сонливости [7]. В дополнение следует отметить, что в
физиологических дозах мелатонин также вызывает наступление сна и техническое
обслуживание, снижает латентность сна, улучшает качество сна в целом эффективность и
увеличивает Общее время сна [8, 9].
Мелатонин также, кажется, чтобы быть успешным в лечении некоторых ассоциированный со
старением процессы, такие как расстройства сна/пробуждение ритма, так как эндогенную
продукцию indoleamine на самом деле с возрастом уменьшается.
Мелатонин в основном известен как циркадный гормон, хотя его также назначают в качестве
седативного ее [10, 11], анксиолитическое [10, 11], обезболивающее [12, 13], гипотензивные
средства [14, 15], невоспалительные [16], и oncostatic эффектов [17–19].
В частности, мелатонин, кажется, производят возможный антидепрессивный эффект [20, 21]—
вероятно, из-за тех действий, которые он выполняет на центральной суточного регулирования
[22]—а также для улучшения когнитивных функций [23, 24].
Нарушениями ритма и амплитуда секреции мелатонина может объяснить для
симптоматического нарушения сна и настроения. Кроме того, тесная ассоциация между сном и с
настроением также свидетельствует о том, что мелатонин может играть важную роль в
настроении управление [25, 26].
Мелатонин лечения не только улучшилось Общее время сна, но также уменьшены
депрессивных симптомов [20, 26–28], тем самым указывая на взаимосвязь между нарушением
сна и депрессией.
Секреции мелатонина у онкологических больных: что происходит?
Данное исследование проведено на основе ключевые слова: “мелатонин” и “секреция” и
“рак”; 248 статей были получены. Среди них наиболее значимые эпидемиологические и
ретроспективные, случай–контроль исследования были отобраны и обсуждены.
У пациентов, страдающих от рака груди, эндометрия, или рак прямой кишки [29] секреции
мелатонина нарушается. Рост заболеваемости рака молочной железы и колоректального рака
наблюдается в медсестер и других работников ночных смен предполагает возможную
корреляцию между сниженной секреции мелатонина и увеличение их освещенности в ночное
время [30, 31]. Физиологический всплеск мелатонина в ночное время, таким образом,
рассматривается “природная сдержанность” на опухолевой инициации, промоции и прогрессии.
Международное Агентство по изучению рака (МАИР) недавно секретно “сменная работа
предполагает, что циркадные нарушения” как “вероятно канцерогенные для человека” (Группа
2А) на основе “ограниченные доказательства канцерогенности у людей для посменной работы,
что предполагает работу в ночное время”, и “достаточные доказательства канцерогенности у
экспериментальных животных для света во время ежедневного темный период (биологической
ночи)” [32].
Эпидемиологические данные, подтверждающие взаимосвязь между сдвигом и ночная работа
и рак молочной железы у женщин основывается на девяти различных исследований, шесть из
которых предполагают умеренно повышен риск развития рака груди после длительного
воздействия смены и работа в ночное время [33]. Возможные физио-патологические механизмы
на самом деле относятся к внутренней дезорганизации биологических циркадных ритмов и
циркадных генов, подавление мелатонина через свет по ночам, депривация сна.
Среди упомянутых выше ретроспективных исследований " случай–контроль, несколько из них
зарегистрированных в крови и/или моче больных раком молочной железы в Нижнем
мелатонина или метаболита мелатонина концентрациях по сравнению с раком молочной
81
железы–бесплатно женщины [34–37]. В частности, в исследовании [36] на связь между основной
метаболит мелатонина в плазме и экскреции мелатонина предположил, что нижние уровни
зарегистрировано в пациентах рака молочной железы были из-за снижения секреции гормона
шишковидной железы, а не к увеличению периферического метаболизма. Одно из предыдущих
исследований рассмотрены [38] также нашли ночной уровень мелатонина в плазме снижается в
эстроген рецептор–положительным раком молочной железы пациентов по сравнению с эстроген
рецептор–отрицательного рака молочной железы пациентов, а также здоровых женщин.
Однако, другой случай–контроль исследований зарегистрировано более дневные концентрации
мелатонина в сыворотке крови больных раком молочной железы по сравнению со здоровыми
субъектами [39, 40], тем самым предполагая, что нет никакой корреляции между риск развития
рака молочной железы и имею в виду Надир днем и ночью-время пик концентрации в плазме
[41]; кроме того, сумма 6-сульфатоксимелатонин выводится в 24-часовой пробы мочи оказались
похожими как у женщин, страдающих злокачественными опухолями и в женщин страдают от
доброкачественных заболеваний молочной железы [42]. Трудно соотнести такие выводы как у
больных раком молочной железы и раком молочной железы–бесплатная контролирующих
субъектов, поскольку ряд факторов—таких, как самой болезни, лечения, и/или поведенческих
изменений, которые могут произойти после диагностики или до операции/лечения может
реально повлиять мелатонина в крови. Действительно, несколько исследований нашли секреции
мелатонина чтобы быть положительно или отрицательно связан с выраженностью заболевания в
плане размера опухоли [37], в зависимости от того, является ли рак дал метастазы [43], а также
ли пациенты страдают от первичных или вторичных опухолей или нет [36]. Следует сказать,
однако, что такие исследования были выполнены на достаточно ограниченной выборке, и
некоторые из них даже не включают адекватные меры для исключения возможных
дополнительных эффектов, связанных возраста, паритета, лекарства использовать, или индекс
массы тела.
Уровни мелатонина и риском рака
Данное исследование проведено на основе ключевые слова: “мелатонин” и “секреция” и
“рак”; 45 статей были получены. Среди них наиболее значимые эпидемиологические и
ретроспективные, случай–контроль исследования были отобраны и обсуждены.
Эпидемиологические исследования исследовали роль циркадного нарушения и рак риск—
риск возникновения рака молочной железы в частности—на основе как прямых (мочевые уровни
мелатонина) и косвенных измерений, в том числе Длительность сна и смену работы.
Производство мелатонина может быть тесно связана Продолжительность сна, а ночь-сменная
работа, как ожидается, нарушить режим сна и таким образом уменьшить уровень мелатонина
[44, 45]. К настоящему времени эпидемиологические исследования, основанные на прямых и
косвенных мелатонин измерения были проведены на западных и азиатских популяциях [46] с
суггестивной результаты [47, 48]. Риск рака молочной железы был значительно и обратно
пропорционально связан с мочевой уровень мелатонина (6-сульфатоксимелатонин) в медсестер
здравоохранения исследование II [49], но не в Великобритании Гернси когорты [50]. Риск
развития рака молочной железы также оказалось существенно снижена в связи с длительным
Продолжительность сна в финских женщин [51], но не в нас женщин [52, 53]. Результаты трех
различных когортных исследований [54–56], а также из двух [30, 57] из трех исследований "
случай–контроль [30, 58] также показывают высокий риск развития рака молочной железы у
женщин, которые, как правило, работают в вечернее время или в ночь-смены.
Итальянский " случай–контроль исследование вложенные в ORDET когорты начисленных
концентрация мелатонина основной метаболит, 6-сульфатоксимелатонин (aMT6s), в 178 женщин
в постменопаузе с инцидентом инвазивного рака молочной железы, а также в 710
соответствующих контрольных групп. Многомерный относительный риск для женщин в самой
высокой квартили общего ночлег aMT6s выход, по сравнению с самой низкой, составляла 0,56
(95 % ди 0.33–0.97). В этом докладе, в одночасье мочевыводящих aMT6s уровне и риск
возникновения рака молочной железы оказались более прочно ассоциируются у женщин,
которые были диагностированы с инвазивным раком молочной железы более чем 4 лет после
сбора мочи (или 0.34 высоким по сравнению с низкой квартили, 95 % ди 0.15–0.75) [59]. В
недавнем исследовании те же авторы наблюдали положительную корреляцию между aMT6s и
риск развития рака молочной железы [60].
В целом, посвящены изучению корреляции между ночной смены работы и развития рака
молочной железы в западных странах, как сообщил Леонарди и соавт. [61] в своем недавнем
82
обзоре. Таблица 1 суммирует число работ, исследовавших соотношения уровней мелатонин и
риск развития рака. Дальнейшие исследования, однако, необходимы для подтверждения такой
корреляции, а также для выявления биомолекулярных механизмов, которые могут быть
вовлечены в патогенез рака диагностированы в с ночной смены рабочих.
Таблица 1
Уровень мелатонин и риск развития рака
Первый Журнала Количество
Цель
Результаты
Автор
и год
пациентов
исследования
48,725
участников
в
женской
инициативе
Ночь-сменная
Индикация снижения рисков,
Рак
здоровья
Осетр
работа связана с связанных
с
дольше
Вызывает Обсервационного
Ср и соавт.
повышенным
Продолжительность сна, хотя
Контроль исследования,
[125]
риском
рака статистически
значимая
2012
среди которых 452
эндометрия
ассоциация наблюдалась.
вынесено случаев
рака эндометрия.
7.5
лет
наблюдения.
Продолжительно
33,528 женщин сть
сна Продолжительность сна может
Ву ах и
(последующих 11 предположили,
влиять на риск возникновения
Канцерог
соавт.
лет). 525 случаев чтобы
быть рака
молочной
железы,
енез 2008
[126]
заболевания рака обратно связаны с возможно через его влияние на
молочной железы риском
рака уровень мелатонина.
молочной железы
Результаты
этого
Мочевой низкие
проспективного
исследования
уровни
обеспечивают
доказательства
мелатонина были
Дж
/
статистически
значимая
Schernh
3,966
право связаны
с
Националь
Обратная связь между уровнями
ammer и
женщин
в увеличенным
ный Ин-Т
мелатонина,
измеряемая
в
соавт. [59]
постменопаузе
риском
рака
Рак 2008
одночасье утренней мочи, и риск
молочной железы
инвазивного рака молочной
у
женщин
в
железы
у
женщин
в
пременопаузе.
постменопаузе.
Эксперименталь
ных
данных
с
127 пациентов с животных
Дж
Мы
не
нашли
никаких
диагнозом
рак свидетельствует о
Трэвис Электромех
доказательств того, что уровень
молочной железы защитной
роли
РК
и анических
мелатонина
прочно
и
среди
353 пинеальной
соавт. [50] Рак
Ин-Т
ассоциируется с риском рака
контрольной
железы
2004
молочной железы.
группы
мелатонина
в
этиологии
рака
молочной железы
24: 8 юношей, 7 Депрессия
Эти результаты предполагают,
пациентов
сывороточного
возможно, оценить изменения в
пожилого возраста мелатонина в ПК
шишковидной
функцию
Барч с Клин
с
является
предстательной
железы
соавт.
Чим АСТА доброкачественно следствием
пациентов
с
помощью
[127]
1992
й
гиперплазией пониженной
неинвазивного
определения
предстательной
активности
мочевой
использованием
железы и девять шишковидной и не
мелатонина и aMT6s.
пациентов
является причиной
83
Первый Журнала Количество
Цель
Автор
и год
пациентов
исследования
аналогичного
повышенной
возраста
с метаболической
начальным раком деградации
в
простаты
печени.
Результаты
Ночной мелатонин и 6Депрессия
сульфатоксимелатонин
циркулирующего
концентрации были значительно
мелатонина
у
17 при раке
депрессии в группе пациентов с
больных
молочной железы
первичным раком молочной
первичным раком
+
4
с
железы
по
сравнению
с
Барч с Рака
молочной железы
необработанной
контролем (П менее 0,01, П
соавт. [36] 1991
должно
быть
доброкачественно
менее чем 0.025). Суточных
следствием
е
заболевание
амплитуд мелатонина и 6пониженной
молочных желез
сульфатоксимелатонин
были
активности
также подавлены на 81 % (П
шишковидной
менее 0,01) и 63 % (П менее
железы.
0,01).
В 50 % депрессии пика и
амплитуды произошли в группе
пациентов с первичным раком
молочной железы по сравнению
с возрастным соответствием
контроля (П меньше чем 0,001, П
Рак
молочной Этап-зависимой
менее 0,01). Пик сократился с
железы 35 с + 28 с депрессии
увеличением размеров опухоли:
Барч и
необработанной мелатонина
у
Рак 1989
27 % в стадии Т1, 53 % В момент
соавт. [35]
доброкачественны больных
T2 (П менее 0,001), и 73 % при Т3
е
заболевания первичным раком
(П менее 0,05). В отличие от
молочных желез молочной железы
пациентов с вторичным раком
молочной железы, особенно
получающих
терапию
антиэстрогена,
был
пик
мелатонина,
похожими
на
элементы управления.
Мелатонин, сон-бодрствование и настроение возмущений в рак
Данное исследование проведено на основе ключевые слова: “мелатонин” и “рак” и
“бессонница” или “сон”; 99 статей были получены. Между эти исследования наибольшее
количество больных были отобраны и обсуждены.
У больных раком, депрессией и расстройствами коррелирует стоять на частые и тяжелые
коморбидные состояния, которые могут требовать специального внимания [62]. У таких больных
распространенность депрессии колеблется от 6 до 42 %, в то время как основанная на 31
доклады, по оценкам, распространенность депрессии составляет 10,8 % [63]. Это зависит от
различных раковых заболеваний переменные, такие как боль и низкой производительности
статус, а также риски для депрессии. Чтобы избежать риска под-диагностика депрессии, рака
пациенты должны пройти точные психологические оценки, в сочетании с тщательного анализа
сопутствующей физические симптомы, такие как тревожность, усталость, когнитивная
дисфункция и нарушения сна [64–69].
При депрессии, затрудняет медицинские условия, это обычно связывается с существенно
снижается качество жизни (КЖ) [70]. Пациенты также испытывают повышенную нагрузку
симптом и росту инвалидности и имеют меньше шансов придерживаться лечения [71].
Хотя депрессия распространена у онкологических больных, это часто невыявленных и
нелеченых, так что несмотря на высокую распространенность депрессии, исследования по
эффективной фармакотерапии относительно немногочисленны и, в частности, обременены
большим количеством отсева, из-за побочных эффектов relatingto использование
84
антидепрессантов против плацебо [72–75]. Доказательства эффективности традиционных
лекарств, при лечении депрессии, например, трициклики, антидепрессанты и селективные
ингибиторы обратного захвата серотонина, является очень ограниченным. Это может быть
следствием позднего начала действий. Использование психостимуляторов, которые наоборот
грант в течение довольно быстрое начало действия может, следовательно, заслуживают
большего внимания [63].
Поэтому весьма сложно однозначно определить, какой наиболее эффективный способ
лечения депрессии расстройства (БДР) в онкологических больных. Предполагается, что обычные
основанные на доказательствах методы лечения депрессии в noncancer пациенты могут быть
применимы [76], хотя дальнейшие исследования все равно необходимы. Дополнительные
исследования о том, как лечить депрессию также необходимы, чтобы лучше понять роль
депрессии лечения в улучшении качества жизни, как было доказано, они могут привести к
увеличению завершения адъювантной терапии и может реально продлить срок службы [72, 77,
78].
Литература не включает последних двойных слепых плацебо-контролируемых исследований
по применению мелатонина в лечении онкологических пациентов в депрессии. Впрочем,
многочисленные исследования подтверждают, что мелатонин эффективен при лечении большой
депрессии у взрослых [79–81] и пациентов пожилого возраста [21]. Кроме того научное
сообщество демонстрирует рост интереса по этой теме: в апреле 2012 года, протокол статья
была опубликована в Британском медицинском журнале в настоящем клиническом испытании,
который в ближайшее время должен быть запущен. Такое двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, является изучение влияния мелатонина, который выполняет на
рак молочной железы больных депрессии, тревоги, сна, и нарушения когнитивных функций [82].
Что касается сна, риск развития бессонницы обычно высок у онкологических больных [83, 84],
однако отсутствуют крупные исследования по изучению распространенности и характера рака
пациентов нарушения сна-это лучшие на сегодняшний день. Наиболее интересные исследования
по данной теме заключается в том, что Дэвидсон и соавт. [83]. Этот кросс-секционное
исследование исследование проверил (а) распространенность нарушений сна у пациентов
зарегистрировано шесть клиник в краевой онкологический диспансер, (б) проблемы сна
распространенность в отношении лечения рака, и (C) характер сообщаемых бессонница (Тип,
Продолжительность, и связанные с ними факторы). Наиболее распространены проблемы
кажутся чрезмерной усталости (44 % больных), нога беспокойство (41 %), бессонница (31%) и
повышенная сонливость (28 %). Груди клиника зарегистрирована высокая распространенность
бессонницы и усталости. Последние лечении рака было связано с чрезмерной усталостью и
гиперсомнолентное. Бессонница обычно участвует несколько пробуждений (76 % случаев) и
длительностью ≥ 6 месяцев (75 % случаев). В большинстве случаев (48 %), бессонница
наступления сообщили совпадают с временем, при котором рак был на самом деле диагноз (от 6
месяцев предварительная диагностика до 18 месяцев после постановки диагноза).
Причины рака пациентов нарушения сна разнообразны, многочисленны, и существующие
трудности со сном часто кажутся усугубляется рака [68].
Сама рака, включая опухоли ответственность за стероиды производства и симптомы инвазии
опухоли (боль, одышка, усталость, тошнота, зуд) могут также способствовать плохой сон. В
результате химиотерапии, лечение кортикостероидами и гормональные колебания также
влияют на сон пациентов и так делают лекарства (наркотики, химиотерапия, нейролептики,
симпатомиметики,
седативных/снотворных
средств,
стероидов,
кофеина/никотина,
антидепрессантов, и диетические добавки) и экологических факторов (возмущающих света и
шума и/или экстремальные температуры в спальнях). Кроме того, корреляция между
бессонницы и повышенного психологического стресса из-за диагноза рака, а также увеличение
приливы, вызванные менопаузой, которая часто бывает вызвана лечении рака молочной
железы, также должны быть расследованы [85]. У онкологических больных бессонница может
привести к усталости, нарушения настроения, способствовать иммунодепрессии, влияют на
качество жизни, и в некоторой степени также могут влиять на течение заболевания [86] тоже.
Наиболее вероятной гипотезы о феноменологии сна в пациентах рака молочной железы
заключается в том, что проблемы, с которыми они сталкиваются могут способствовать или
вызывать бессонницу, которая в свою очередь может усугубить рак-ассоциированных
заболеваний, таких как боль, психиатрических сопутствующих заболеваний, усталость,
употребление опиоидов (которые могли бы способствовать дневных седации и сна расстройства
85
дыхания), стимулирования или предупреждения наркотики, дремлет, и уже существующих
нарушений сна [87], повышая тем самым отрицательную обратную связь.
Несколько фармакологических исследований снотворный эффект на онкологических больных,
бессонница и другие симптомы не регистрировали каких-либо существенных актуальность по
отношению к полному симптом кластера. Хотя многочисленные препараты являются в настоящее
время одобрен для лечения бессонницы, на сегодняшний день ни одна из них не была испытана
для обеспечения безопасности или эффективности у онкологических больных [84]. Не
Фармакологическое лечение было таким образом специально утвержден для лечения рака
кластера симптомов. В кросс-секционное исследование проводится в Израиле на более чем 900
онкологических больных, использовать снотворное или транквилизатор сообщили 25 % и была
связана с худшим КЖ, а также с увеличением тяжести симптомов как бессонница, усталость,
боль, одышка, запоры. Как вывод, авторы обозначил причинно-следственные отношения-это не
возможно, учитывая площадь поперечного сечения конструкции [88]. Это усиливает потребность
в хорошо контролируемых клинических испытаниях, направленных на выявление лучших
медикаментозного сна-процедуры для целевых пациентов.
Что касается препаратов для лечения инсомнии у онкологических больных, исследование по
Casault и соавт. [89] недавно оценил тип и частота снотворного препарата среди большой
выборки случайным образом выбранных пациентов, которые были ранее пролеченных по
поводу рака. В целом, гипнотические препараты, в результате будет использоваться на 22,6% из
пациентов в выборке. Факторы, связанные с большим использованием гипнотического лекарства
были пожилом возрасте, труднее засыпать, больше стрессовых событий в жизни испытывали за
последние 6 месяцев, более высоким уровнем тревожности, прошлых или текущих
психологических трудностей, беднее ролевое функционирование, менее тяжелых мочевых
симптомах, все большего использования опиоидов, а также последние или химиотерапией.
Несмотря на предпринятые меры предосторожности, чтобы гарантировать, что препарат был
специально установленном для нарушения сна, зарегистрированный тариф текущего
использования (22.6 %) был очень похож на те сообщили Дэвидсон и соавт. [83] (21.5%), а также
от Фалтия и соавт. [88] (25.7 %), кто не добился какого-либо различия между использованием
лекарства для сна и использование анксиолитических препаратов или транквилизаторов для
более общих целей. Также следует отметить тот факт, распространенность гипнотических
потребления с диагнозом рака составила 37 % (как для текущего, так и прошлых пользователей).
В это исследование, почти 80 % из тех участников, которые должны были принимать препараты
назначались бензодиазепины (в основном лоразепам и оксазепам), с последующим zoplicone (9
%), не-бензодиазепинового снотворного. В целом, 12.7 % из общего образца в настоящее время
применяется препарат отличается от предписанные лекарства, чтобы контролировать нарушения
сна. Кроме того, данное исследование показало, что три из четырех раз снотворные были
прописаны врачами общей практики. Исходя из этого, можно сделать вывод о том, что раковые
пациенты более склонны обсуждать свои затруднения спать со своим терапевтом, а не с
онкологами, может быть, потому что они чувствуют себя более в своей тарелке, то ли из-за
прочных связей доверия, или тот факт, что, по сравнению с онкологи, специалисты обычно
выполняют более и более неформальными визитами. Такой результат аналогичен тем, которые
были получены в эпидемиологическом исследовании по Морене и соавт. [90], согласно которому
по сравнению с предыдущим годом 15 % из выборки (2001 участники из Квебека) был выбор в
пользу натуральных продуктов, 3.8 % используют безрецептурные лекарства, а 4.1 % из них были
обращаясь к спирту для лечения бессонницы. Среди онкологических больных может быть таким
образом, предполагается, что норма потребления для других веществ, кроме снотворных, повидимому, эквивалентной ставке, как правило, наблюдается среди населения. Хотя сна
специалисты рекомендуют пациентам ограничить употребление снотворных в течение 2-4
недель, в этом исследовании средняя продолжительность получилась около 5 лет. Кроме того,
значительную долю (78 %) образца использовали его каждый день. С такого продолжительного и
регулярного использования, толерантность-это очень вероятно; это означает, что для многих
пациентов лекарства имели более низкий эффект с течением времени, таким образом оставляя
их с остаточными напряжениями или только частично очищенных нарушения сна (например,
усталость, перепады настроения;).
На сегодняшний день ни одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было
выполнено, чтобы исследовать мелатонин в лечение онкологических пациентов нарушения сна.
Мелатонин и противоопухолевый эффекты
86
Данное исследование проведено на основе ключевых слов “мелатонин” и
“противоопухолевых” или “oncostatic”; 59 статей были получены: 13 примерно в лабораторных
исследованиях, 28 о экспериментальные исследования на животных и 18 о клинических
исследованиях. С уважением к нарушение настроения, исследования были проведены на основе
ключевые слова: “мелатонин” и “рак” и “депрессия” или “расстройства настроения”; 99 статей
были получены. Между эти исследования наибольшее количество больных были отобраны и
обсуждены.
Клинические исследования показывают, что у онкологических больных [91]:
1. мелатонин снижает токсичность различных химиотерапевтических агентов, включая
цисплатин, этопозид, антрациклины и 5-фторурацила;
2. кроме того, исследования зарегистрировано статистически значимое снижение связанных
с лечением нежелательные явления, такие как миелосупрессия, нейротоксичность,
нефротоксичность, кардиотоксичность и астения, которые в целом снижают смертность.
Значительно больший интерес для использования мелатонина в лечении рака был недавно
поднят в журнале Шишковидной исследования, публикации Мета-анализа, проведенного
исследовательской группой во главе с мельниц и соавт. [92]. Авторы изучали 643 онкологических
больных, не ответивших на стандартную терапию в период между 1992 и 2002. Такие пациенты
получали мелатонин в качестве единственного лечения различных солидных опухолей, включая
рак легких, мозга, кожи, почек и груди. Эффект больших доз мелатонина (10-40 мг/сут)
оценивали по выживаемости через 1 год. Риск смерти в течение 1 года была снижена на 34 %.
Эффекты согласуются в зависимости от дозировки мелатонина, а также на тип рака. Никаких
сильных побочных явлений не зарегистрировано и в исследовании делается вывод, что
существенное снижение риска смерти, минимум побочных эффектов, и низкие затраты могут
фактически прогноз больший потенциал использования мелатонина в лечении рака.
Роль мелатонина в качестве препарата oncostatic убедительно в естественных условиях и в
пробирке экспериментальных исследований, охватывающих большое число различных
новообразований, включая рак груди, простаты, колоректального рака, глиобластомы, лейкемии
и др. [93–99]. Это наверняка столкновений с очень ограниченным числом клинических
испытаний, направленных на возможно переносить такие основные выводы в правильном
клинических протоколов [91]. Исчерпывающий обзор о противоопухолевых препаратов
обеспечивается Грант и соавт. [18].
В пробирке и в животной модели исследования
Исследования доказали, что мелатонин играет роль в профилактике опухолевых инициации,
промоции и прогрессии. Oncostatic свойства мелатонина связаны
a. его антипролиферативным эффектом [93, 97];
b. прямое инициирование активности естественных киллерных клеток, что повышает
иммунного контроля и стимулирует продукцию цитокинов, таких как интерлейкин 2,6, 12 и
интерферона гамма [17];
c. его способность увеличивать белок 53, опухоль супрессорного белка [100];
d. подавляя линолевой кислоты поглощение через активацию mt1 и mt2 рецепторов, тем
самым препятствуя формированию митогенетическое метаболит 1,3-hydroxyoctadecadienoic
кислоты [101];
e. его способности индуцировать дифференцировку клеток [102];
f. его антиметастатической эффектов [103];
g. его антиангиогенной активности [104];
h. его способности модулировать экспрессию генов [105];
i.
его взаимодействие с рецепторами эстрогена, вниз-регулировать их выражения,
связываясь с ДНК и трансактивации [97, 106, 107];
j.
его анти-ароматазы действия [108, 109];
k. его модуляции иммунного ответа [110, 111];
l.
его способность уменьшать активность теломеразы [112, 113]; и
m. ее функция в качестве свободных радикалов [114].
Исследования на животных моделях в целом поддерживают гипотезу, согласно которой
мелатонин может влиять на частоту и роста спонтанных и индуцированных опухолей: в
pinealectomy может увеличить туморогенез и сократить время выживания, в то время как
администрация мелатонина переворачивает эти тенденции и подавляет опухолевый рост [115].
Клинические исследования
87
Мелатонин передается через рецепторы, а также через различные втором-посланник путей
снижения клеточной пролиферации и индуцирования клеточной дифференцировки. Кроме того,
независимо от рецепторы, мелатонин может также модулировать эстроген-зависимые пути и
уменьшения свободных радикалов, тем самым предотвращая мутации и клеточной токсичности.
Поскольку мелатонин действует через мириады клеток-защита сигнальных каскадов, этот гормон
может подходить для клинической профилактики рака и/или лечения [91].
Wang и соавт. [116] недавний Мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний
показывает последовательное воздействие на опухоли ремиссии, 1-летняя выживаемость, и
radiochemotherapy-связанных побочных эффектов адъюнкт мелатонина в различных
продвинутой стадии рака. В качестве адъювантной терапии мелатонином привело к
значительному увеличению опухоли ремиссии, повышение выживаемости в течение 1 года, и
менее radiochemotherapy-связанных побочных эффектов, в том числе тромбоцитопения,
нейротоксичность, и усталость. Во многих случаях рак ранее оказалась рефрактерной к
стандартной терапии, и следовательно, более подходит для дополнения использовать
непроверенные и недоказанные терапии, как мелатонин. Большой эффективностью, а также
ограниченное число серьезных нежелательных явлений должна на самом деле представлять
интерес для врачей и пациентов. Основное ограничение заключается в том, что большинство [6]
испытания были выполнены в одном центре [117–122], в то время как только два других
исследования проводились в разных центрах [123, 124]. Хотя Размер выборки из восьми
различных испытаний был расширен, он все равно довольно ограничен. Поскольку таких
элементов может в некоторой степени повлиять на достоверность результатов оценивали,
авторы отметили, международное многоцентровое рандомизированное клиническое
исследование с большей выборкой размер по-прежнему нужны. В восьми проведенных
исследований, один раз в день 20 мг мелатонина устные дозировки прописали. Таблице 2
обобщены основные исследования, в которых мелатонин назначали онкологическим больным.
Таблица 2
Клинические исследования, в которых мелатонин применяется для онкологических больных
Доз
а
Кол
Тест
мелат
Перв
ичест
использует онин
Журна
ый
во
Диагноз ся
для а
Результаты
ла и год
Автор
пацие
диагностик назна
нтов
и
чают
боль
ным
Депресси
вные
инвентариз
ации мэра,
Васе
Рак
(тревожнос
молочной
ть),
железы,
Хансе Холдин
дневник
260 депрессия,
6
на
с гу
bmj
сна,
(130 × тревожность
мг/ум Идти
соавт. Open
в
сонливость
2)
, нарушения
ереть
[82]
2012 году
Каролинск
сна
и
ого
когнитивной
масштаба,
дисфункции.
нейропсих
ологическо
го
тестирован
ия батареи.
Wang
Рак
20
Мелатонин
в
качестве
761 Твердая
и соавт. Chemoth
мг/ум адъювантной терапии рака привело к
оч
опухоль рака
[116]
er
ереть существенным
улучшениям
в
88
Доз
Кол
Перв
ичест
Журна
ый
во
ла и год
Автор
пацие
нтов
Диагноз
а
Тест
мелат
использует онин
ся
для а
диагностик назна
и
чают
боль
ным
Pharmaco
l
2012
(обзор)
Результаты
опухолевой
ремиссии,
1-летняя
выживаемость,
и
облегчение
radiochemotherapy-связанных
побочных эффектов.
643
Дж
оч
Мель Шишкови
(меж
ницы и дной ВИЭ
Твердая
ду
соавт. 2005
опухоль рака
1992
[92]
(коммент
и
арий)
2003)
Мелатонин снижает риск смерти на
1 год (относительный риск: 0.66, 95 %
Не
доверительный интервал: 0.59–0.73,
указа
И2 = 0 %, неоднородность П ≤ 0.56).
н
Эффекты были последовательно
через мелатонина дозы и типа рака.
Череа Против 30
Метастати
г
и оопухоле очков ческий
соавт. вые ВИЭ (15 + колоректаль
[124]
2003
15)
ный рак
20
мг/ум
ереть
Лиссо
Евро
ни П и
Урол
соавт.
1997
[128]
20
мг/ум
ереть
Метастати
14 ческий рак
очков предстатель
ной железы
Лиссо
30
Глиобласт
ни П и Онколо очков ома
соавт. гия 1996 (15 + головного
[121]
15)
мозга
20
мг/ум
ереть
Барни
Ы
и Онколо
соавт. гия 1995
[129]
40
мг/ум
ереть
Метастати
ческий
50
колоректаль
ный рак
89
Это
предварительное
исследование
показывает,
что
эффективность еженедельно низкие
дозы СРТ-11 в предварительно
метастатического колоректального
рака у пациентов, может быть усилен
сопутствующим ежедневного приема
гормона шишковидной МЛТ
Снижение в сыворотке крови
уровня пса более чем на 50% было
получено в 8/14 (57 %) больных,
выживаемость более 1 года была
достигнута в 9/14 (64 %) пациентов. В
сопутствующей
администрации
пинеальной
железы
может
преодолеть сопротивление МЛТ
клинических аналогов ЛГРГ и
улучшения клинических условиях в
метастазирующего
рака
предстательной железы пациентов.
Как на кривой выживаемости и
выживаемости % на 1 год были
достоверно
выше
в
группе
пациентов, получавших МЛТ РТ плюс,
чем в тех принимающих РТ в
одиночку (6/14 против 1/16).
Это исследование показывает
низкие дозы подкожно-ИЛ-2 плюс
мелатонин может быть эффективным
в качестве второй линии терапии
индуцировать регрессию опухоли и
продлить % выживаемость в течение
1
года
при
метастатическом
колоректальном раке у пациентов
развивается под 5-фу и фолаты.
Доз
Кол
Перв
ичест
Журна
ый
во
ла и год
Автор
пацие
нтов
Диагноз
а
Тест
мелат
использует онин
ся
для а
диагностик назна
и
чают
боль
ным
Лиссо
Метастати
Бр Дж
ни П и
14 ческий рак
Раком
соавт.
очков молочной
1995
[130]
железы
20
мг/ум
ереть
Лиссо
40
Рак
ни П и Онкол очков
молочной
соавт. Рэп 1995 (20 +
железы
[131]
20)
20
мг/ум
ереть
Лиссо
ни П и Рак
соавт. 1994
[132]
20
мг/ум
ереть
Метастаза
50
ми
в
(25 ×
головной
2)
мозг
Результаты
Частичный ответ был достигнут в
4/14 (28.5 %) пациентов (средняя
Длительность
8
месяцев.
В
сопутствующей
администрации
пинеальной железы МЛТ может
вызвать
объективной
регрессии
опухоли при метастатическом раке
молочной железы у пациентов,
рефрактерных к ТМХ в одиночку.
Частичный ответ ставка была
значительно
выше
в
группе
пациентов, получавших МЛТ и ТМХ,
чем в тех, кто получил ТМХ в
одиночку (7/19 против 2/21, П < 0.05).
Кроме того, выживаемость % на 1 год
была достоверно выше у больных,
получавших МЛТ в ТМХ плюс, чем те,
которых лечили с ТМХ в одиночку
(12/19 против 5/21, р < 0,01).
В пинеальной железы мелатонин
может быть в состоянии улучшить
выживаемость и качество жизни у
больных с метастазами в головной
мозг из-за солидных опухолей.
Aldeg
Евро
Гепатоцел
50
Объективных регрессий опухоли
hi R и Дж
14
люлярная
мг/ум были получены в 5/14 (36 %)
соавт. Раком
очков
карцинома
ереть пациентов.
[133]
1994
Исследования токсичности мелатонина
Подавляющее большинство исследований документ с очень низкой токсичностью мелатонина
в широком диапазоне доз, даже в 20-мг дозировки, как сообщил Санчес-отель barceló соавт. [91],
где ряд клинических испытаний были проанализированы с целью оценки терапевтической
полезности мелатонина в различных областях медицины.
Methods
In this article we aim at systematically reviewing the state of the art on the role of melatonin in the
prevention of cancer tumorigenesis—in vivo and in vitro—as well as in the management of cancer
correlates, such as sleep-wake and mood disturbances. In terms of search strategy, English written
articles were sourced in September 2012 by means of PubMed (no date restriction) using the keywords
hereinafter specified at the beginning of each chapter. Moreover, reasons and criteria based on which
the reported scientific articles have been selected are also specified.
The circadian hormone melatonin and its main function
This research has been carried out based on the keywords: “melatonin” AND “function” AND
“circadian”; 5,608 articles were sourced. Among them, classical references have been selected and
discussed.
Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is a hormone produced at night in the corpus pineale
according to a rhythmical pattern and is controlled by an endogenous clock located in the
hypothalamic suprachiasmatic nucleus [1].
90
Although it is primarily produced by the pineal gland, a number of other areas, such as the gut,
retina, skin, and leukocytes [2, 3] also produce Melatonin.
Its main function is to synchronize the circadian rhythm, which means the pineal hormone melatonin
(N-acetyl-5-methoxytryptamine) actually acts as a neuroendocrine transducer of the light–dark cycle
[1].
Thanks to its action, melatonin has been tested as a treatment for a wide range of sleep disorders,
including jet lag, shift-work, primary insomnia, sleep-wake cycle disruption as well as sleep problems in
both children and elderly suffering from neurodevelopmental disorders [4–6].
The relationship between melatonin and sleep was initially investigated after registering in humans a
higher level of circulating melatonin at night; furthermore, it was also noticed that the highest urinary
6-sulphatoxymelatonin excretion was actually coinciding with the highest nocturnal sleepiness [7]. In
addition it has to be mentioned that, at physiologic doses, melatonin also induces sleep onset and
maintenance, decreases sleep latency, improves sleep efficiency and overall increases the total sleep
time [8, 9].
Melatonin seems also to be successful in the treatment of some aging-associated processes, such as
disturbances of sleep/wake rhythm, since the endogenous production of indoleamine actually
decreases with age.
Melatonin is mostly known as a circadian hormone, although it also prescribed as its sedative [10,
11], anxiolytic [10, 11], analgesic [12, 13], antihypertensive [14, 15], non-inflammatory [16], and
oncostatic effects [17–19].
In particular, melatonin seems to produce a possible antidepressant effect [20, 21]—probably due to
the action it performs on the central circadian regulation [22]—and also to improve cognitive functions
[23, 24].
Disturbances in the rhythm and amplitude of melatonin secretion may account for symptomatic
disturbances to sleep and mood. Moreover, the close association between sleep and mood disorders
also suggests that melatonin may play an important role in mood management [25, 26].
Melatonin treatment not only improved total sleep time, but also reduced depressive symptoms [20,
26–28], thus indicating a correlation between sleep disturbance and depression.
Melatonin secretion in cancer patients: what happens?
This research has been carried out based on the keywords: “melatonin” AND “secretion” AND
“cancer”; 248 articles were sourced. Among them, the most significant epidemiological and
retrospective, case–control studies have been selected and discussed.
In patients suffering from breast, endometrial, or colorectal cancer [29] melatonin secretion is
impaired. The increased incidence of breast and colorectal cancer observed in nurses and other nightshift workers suggests a possible correlation between the reduced melatonin secretion and their
increased light exposure at night [30, 31]. The physiological surge of melatonin at night is thus
considered a “natural restraint” on tumor initiation, promotion, and progression.
The International Agency for Research on Cancer (IARC) recently classified “shift work that involves
circadian disruption” as “probably carcinogenic to humans” (Group 2A) on the basis of “limited
evidence in humans for the carcinogenicity of shift-work that involves night work”, and “sufficient
evidence in experimental animals for the carcinogenicity of light during the daily dark period (biological
night)” [32].
The epidemiologic evidence of a relationship between shift and night work and breast cancer in
women is based upon nine different studies, six of which suggest a moderately increased risk to
develop breast cancer after prolonged exposure to shift and night work [33]. The possible physiopathological mechanisms actually relate to the internal disruption of biological circadian rhythms and
clock genes, melatonin suppression through light by night, sleep deprivation.
Among the above-mentioned retrospective case–control studies, several of them registered in the
blood and/or urine of patients suffering from breast cancer a lower melatonin or melatonin metabolite
concentrations compared with breast cancer–free women [34–37]. In particular, a study [36] on the
correlation between main melatonin metabolite excretion and plasma melatonin suggested that the
lower levels registered in breast cancer patients were due to the lower pineal gland hormone
secretion, rather than to an increase in peripheral metabolism. One of the earlier studies considered
[38] also found nighttime plasma melatonin levels to be lower in estrogen receptor–positive breast
cancer patients compared with estrogen receptor–negative breast cancer patients as well as healthy
control women. However, other case–control studies registered a higher daytime serum melatonin
concentration in breast cancer patients compared with healthy control subjects [39, 40], thus assuming
91
that there is no correlation between breast cancer risk and the mean daytime nadir and night-time
peak plasma concentrations [41]; in addition, the amount of 6-sulfatoxymelatonin excreted in 24-hour
urine samples turned to be similar both in women suffering from malignant tumors and in women
suffering from benign breast disease [42]. It is difficult to relate such findings to both breast cancer
patients and breast cancer–free control subjects, since a series of factors—such as the disease itself,
treatment, and/or behavioral changes—which might occur after the diagnosis or before
surgery/treatment may actually affect melatonin blood levels. Indeed, several studies found melatonin
secretion to be positively or negatively associated with the severity of the disease in terms of tumor
size [37], depending on whether the cancer has metastasized [43], as well as whether the patients
suffered from primary or secondary tumors or not [36]. It is to be said, however, that such studies were
performed on a rather limited sample, and some of them did not even include adequate steps to
exclude potential confounding effects relating to age, parity, medication use, or body mass index.
Melatonin levels and cancer risk
This research has been carried out based on the keywords: “melatonin” AND “secretion” AND
“cancer”; 45 articles were sourced. Among them, the most significant epidemiological and
retrospective, case–control studies have been selected and discussed.
Epidemiological studies investigated the role of circadian disruption and cancer risk—breast cancer
risk in particular—based upon both direct (urinary melatonin levels) and indirect measurements,
including sleep duration and shift work. Melatonin production may be closely related to sleep duration,
whereas night-shift work is expected to disrupt sleep pattern and thus decrease melatonin levels [44,
45]. To date, epidemiological studies based on direct and indirect melatonin measurements have been
carried out upon Western and Asian populations [46] with suggestive results [47, 48]. Breast cancer risk
was significantly and inversely associated with urinary melatonin levels (6-sulfatoxymelatonin) in the
Nurses’ Health Study II [49], but not in the United Kingdom Guernsey Cohort [50]. Breast cancer risk
also resulted to be significantly reduced in association with long sleep duration in Finnish women [51],
but not in US women [52, 53]. Results from three different cohort studies [54–56] as well as from two
[30, 57] out of three case–control studies [30, 58] also show higher breast cancer risk in women who
usually work at evening or in overnight-shifts.
An Italian case–control study nested within the ORDET cohort assessed the concentration of
melatonin’s major metabolite, 6-sulfatoxymelatonin (aMT6s), in 178 postmenopausal women with
incident invasive breast cancer as well as in 710 matched controls. The multivariate relative risk for
women in the highest quartile of total overnight aMT6s output, compared with the lowest, was 0.56
(95 % CI, 0.33–0.97). In this report, overnight urinary aMT6s level and breast cancer risk resulted to be
more strongly associated in women who were diagnosed with invasive breast cancer more than 4 years
after urine collection (OR 0.34 highest versus lowest quartile, 95 % CI, 0.15–0.75) [59]. In a recent
study, the same authors observed a positive correlation between aMT6s and breast cancer risk [60].
Overall, present studies a correlation between night-shift work and breast cancer development in
Western countries, as reported by Leonardi et al. [61] in her recent review. Table 1 summarizes the
studies investigating the correlation between melatonin levels and cancer risk. Further studies are,
however, needed to confirm such a correlation as well as to detect the biomolecular mechanisms
which may be involved in the pathogenesis of cancer diagnosed in with night-shift workers.
Table 1
Melatonin level and cancer risk
Melatonin, sleep-wake, and mood disturbances in cancer
This research has been carried out based on the keywords: “melatonin” AND “cancer” AND
“insomnia” OR “sleep”; 99 articles were sourced. Between these, studies with the greatest number of
patients has been selected and discussed.
In cancer patients, depression and its correlated disorders stand for a frequent and severe comorbid
condition which may require a special attention [62]. In such patients the prevalence of major
depression ranges from 6 to 42 %, whereas based on the 31 reports available, the estimated
92
prevalence rate of depression is 10.8 % [63]. This depends on various cancer-related variables, such as
pain and low-performance status, as well as risks for major depression. To avoid the risk of underdiagnosing depression, cancer patients should undergo an accurate psychological assessment,
combined with a careful analysis of concomitant physical symptoms, such as anxiety, fatigue, cognitive
dysfunction, and sleep disturbances [64–69].
When depression complicates medical conditions, this is usually associated with a substantially
reduced quality of life (QOL) [70]. Patients also experience increased symptom burden and greater
disability and are less likely to adhere to medical treatments [71].
Although depression is common in cancer patients, this is frequently undetected and untreated, so
despite high prevalence of depression, studies on effective pharmacotherapy are relatively scarce and
in particular are burdened by a high number of dropouts, due to the side-effects relatingto the use of
antidepressants vs placebo [72–75]. The evidence for the efficacy of conventional medication in the
treatment of depression, such as tricyclics antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors,
is very limited. This could be a consequence of their late onset of action. The use of psychostimulants,
which on the contrary grant for a rather rapid onset of action might, therefore, deserve more attention
[63].
It is thus rather difficult to clearly determine as to what is the best treatment for major depression
disorders (MDD) in cancer patients. It has been assumed that conventional evidence-based treatments
for depression in noncancer patients can be applicable [76], although further research is anyway
required. Additional studies on how to treat depression are also needed to better understand the role
of depression treatments in the improvement of life quality, as it has been proved they may lead to a
higher completion of adjuvant therapy and can actually extend lifetime [72, 77, 78].
Literature does not include recent double-blind placebo-controlled studies on the use of melatonin
in the treatment of cancer patients’ depression. However, numerous studies actually prove that
melatonin is effective in the treatment of major depression in adult [79–81] and elderly patients [21].
In addition the scientific community shows a rising interest on this topic: in April 2012, a protocol
article was published in the British Medical Journal to present a clinical trial which should shortly be
started. Such a double-blind placebo-controlled trial is to investigate the effect that melatonin
performs on breast cancer patients’ depression, anxiety, sleep, and cognitive function disorders [82].
With regard to sleep, the risk of insomnia is usually high in cancer patients [83, 84], yet no large
study on the prevalence and nature of cancer patients’ sleep disturbance is available to date. The most
interesting study on this topic is that of Davidson et al. [83]. This cross-sectional survey study examined
(a) the prevalence of reported sleep problems in the patients registered by six clinics at a regional
cancer center, (b) sleep problem prevalence in relation to cancer treatment, and (c) the nature of
reported insomnia (type, duration, and associated factors). The most prevalent problems seem to be
excessive fatigue (44 % of patients), leg restlessness (41 %), insomnia (31 %), and excessive sleepiness
(28 %). The breast clinic registered a high prevalence of insomnia and fatigue. Recent cancer treatment
was associated with excessive fatigue and hypersomnolence. Insomnia commonly involved multiple
awakenings (76 % of cases) and duration ≥ 6 months (75 % of cases). In most cases (48 %), insomnia
onset was reported to coincide with time at which cancer was actually diagnosed (from 6 months prediagnosis to 18 months post-diagnosis).
The causes of cancer patients’ sleep disturbance are various, numerous, and pre-existing sleep
difficulties often seem to be aggravated by cancer [68].
Cancer itself, including tumors responsible for steroid production and symptoms of tumor invasion
(pain, dyspnoea, fatigue, nausea, and pruritus) can also contribute to poor sleep. As a result of
chemotherapy, corticosteroid treatment and hormonal fluctuations also affect patients’ sleep and so
do medications (narcotics, chemotherapy, neuroleptics, sympathomimetics, sedative/hypnotics,
steroids, caffeine/nicotine, antidepressants, and diet supplements) and environmental factors
(disturbing light and noise and/or extreme temperature in bedrooms). In addition, the correlation
between insomnia and an increased psychological distress due to cancer diagnosis, as well as increased
hot flashes caused by menopause, which is often induced by breast cancer treatment, must also be
investigated [85]. In cancer patients insomnia may lead to fatigue, mood disturbances, contribute to
immunosuppression, affect life quality, and to some extent, may also impact on the course of disease
[86] too. The most probable hypothesis about the phenomenology of sleep in breast cancer patients is
that the challenges they face may contribute to or cause insomnia, which in turn may exacerbate
cancer-associated medical conditions such as pain, psychiatric comorbidities, fatigue, use of opioids
93
(which could contribute to daytime sedation and sleep disorder breathing), stimulating or alerting
drugs, napping, and preexisting sleep disturbance [87], thus enhancing a negative feedback loop.
Few pharmacological studies investigating the effect of sleeping pills on cancer patients’ insomnia
and other symptoms did not register any significant relevance with respect to the full symptom cluster.
Although numerous drugs are currently approved for the treatment of insomnia, to date none of them
has been tested for safety or efficacy in cancer patients [84]. No pharmacological treatment has been
thus specifically validated for the treatment of cancer cluster symptoms. In a cross-sectional survey
carried out in Israel on more than 900 cancer patients, the use of a sleeping pill or a tranquilizer was
reported by 25 % and was associated with poorer QOL as well as with increased severity of symptoms
like insomnia, fatigue, pain, dyspnoea, and constipation. As a conclusion, authors outlined causal
inference is not possible given the cross-sectional design [88]. This reinforces the need for wellcontrolled clinical trials aiming at detecting the best pharmacological sleep treatments for targeted
patients.
With regard to drugs treating insomnia in cancer patients, a study by Casault et al. [89] recently
assessed the type and frequency of hypnotic medication among a large sample of randomly selected
patients who had been previously treated for cancer. Overall, hypnotic medication resulted to be used
by 22.6 % out of the patients’s sample. Factors associated with a larger use of hypnotic medication
were older age, greater difficulty to fall asleep, more stressful life events experienced over the past 6
months, higher levels of anxiety, past or current psychological difficulties, poorer role functioning, less
severe urinary symptoms, larger use of opioids as well as past or current chemotherapy treatments. In
spite of the precautions taken to ensure that the medication was specifically prescribed for sleep
disturbance, the registered rate of current use (22.6 %) was very similar to those reported by Davidson
et al. [83] (21.5 %) as well as by Paltiel et al. [88] (25.7 %), who had not made any distinction between
the use of medication for sleep and the use of anxiolytic medication or tranquilizers for more general
purposes. Also to be mentioned, the prevalence rate of hypnotic consumption since the cancer
diagnosis was 37 % (for both current and past users). In this study, nearly 80 % out of the participants
who were to take drugs were prescribed benzodiazepine (mainly lorazepam and oxazepam), followed
by zoplicone (9 %), a non-benzodiazepine hypnotic. Overall, 12.7 % out of the total sample currently
used a drug different from the prescribed medication to control sleep disturbance. Moreover, this
study showed that three out of four times hypnotics had been prescribed by general practitioners.
Based on this, it might be concluded that cancer patients are more inclined to discuss about their
sleeping difficulties with their general practitioner, rather than with oncologists, maybe because they
feel more at ease, due either to a consolidated relationship of confidence or to the fact that, compared
with oncologists, practioners normally perform longer and more informal visits. Such a result is similar
to those reported in the epidemiological study by Morin et al. [90], according to which over the
previous year 15 % out of the sample (2001 participants from Quebec) had been opting for natural
products, 3.8 % had been using over-the-counter medications, whereas 4.1 % of them had been
turning to alcohol to treat insomnia. Among cancer patients it might be thus assumed that the
consumption rate for substances other than hypnotics appears to be equivalent to the rate generally
observed among Quebec’s population. Although sleep experts recommend patients to limit the use of
hypnotics to a period of 2–4 weeks, in this study the average duration turned to be close to 5 years.
Moreover, a large proportion (78 %) of the sample used it every day. With such an extended and
regular usage, tolerance is very likely; this means that for many patients medications had a lower effect
over the time, thus leaving them with unrelieved or only partially treated sleep disturbances (e.g.,
fatigue and mood disturbances).
To date no double-blind placebo-controlled study has been performed to investigate the use of
melatonin in the tratment of cancer patients’ sleep disorders.
Melatonin and anticancer effects
This research has been carried out based on the keywords “melatonin” AND “anticancer” OR
“oncostatic”; 59 articles were sourced: 13 about in vitro studies, 28 about animal model studies and 18
about clinical studies. With respect to mood disturbance, the research has been carried out based on
the keywords: “melatonin” AND “cancer” AND “depression” OR “mood disturbances”; 99 articles were
sourced. Between these, studies with the greatest number of patients has been selected and
discussed.
Clinical studies in cancer patients show that [91]:
1. melatonin lowers the toxicity of various chemotherapeutic agents including cisplatin, etoposide,
anthracyclines, and 5-fluorouracil;
94
2. in addition, studies registered a statistically significant reduction in treatment-related adverse
events, such as myelosuppression, neurotoxicity, nephrotoxicity, cardiotoxicity and asthenia, which
overall result in a decreased mortality rate.
A significantly larger interest for the use of melatonin in cancer treatment was recently raised by the
Journal of Pineal Research, publishing the meta-analysis performed by a research group led by Mills et
al. [92]. The authors studied 643 cancer patients that did not respond to conventional therapy between
1992 and 2002. Such patients were given melatonin as sole treatment for a variety of different solid
tumors including lung, brain, skin, renal, and breast. The effect of large doses of melatonin (10–40
mg/day) was assessed on survival rates after 1 year. The risk of death at 1 year was reduced by 34 %.
Effects were consistent depending on melatonin dosage as well as on cancer type. No severe adverse
events were reported and the study concluded that substantial reduction in death risk, low side effects,
and low costs can actually forecast a larger potential use of melatonin in cancer treatment.
The role of melatonin as an oncostatic drug has been widely documented in in vivo and in vitro
experimental investigations, covering a large number of different neoplasias including breast, prostate,
colorectal cancer, glioblastoma, leukemia, etc. [93–99]. This definitely clashes with the very limited
number of clinical trials aiming at possibly transferring such basic findings into proper clinical protocols
[91]. An exhaustive review on anticancer drugs is provided by Grant et al. [18].
In vitro and in animal model studies
Studies proved melatonin plays a role in the prevention of tumor initiation, promotion, and
progression. Melatonin’s oncostatic properties relate to
a. its antiproliferative effects [93, 97];
b. direct inducing of natural killer cell activity, which enhances immunosurveillance and stimulates
cytokine production, such as interleukin 2,6, 12, and interferon gamma [17];
c. its ability to increase protein 53, a tumor suppressor protein [100];
d. inhibiting linoleic acid uptake via activation of MT1 and MT2 receptors, thereby preventing the
formation of the mitogenetic metabolite 1,3-hydroxyoctadecadienoic acid [101];
e. its capacity to induce cell differentiation [102];
f. its antimetastatic effects [103];
g. its anti-angiogenic activity [104];
h. its ability to modulate gene expression [105];
i.
its interaction with estrogen receptors, down-regulating their expression, binding to DNA and
transactivation [97, 106, 107];
j.
its anti aromatase actions [108, 109];
k. its modulation of the immune response [110, 111];
l.
its capacity to decrease telomerase activity [112, 113]; and
m. its function as a free radical scavenger [114].
Studies in animal models generally support the hypothesis according to which melatonin can
influence the frequency and growth of spontaneous and induced tumors: a pinealectomy can increase
tumorigenesis and shorten survival time, whereas administration of melatonin reverses these trends
and inhibits tumor growth [115].
Clinical studies
Melatonin is transmitted through receptors as well as through distinct second-messenger pathways
to reduce cellular proliferation and induce cellular differentiation. In addition, independently from
receptors, melatonin can also modulate estrogen-dependent pathways and reduce free-radical
formation, thus preventing mutation and cellular toxicity. Since melatonin works through a myriad of
cell-protecting signaling cascades, this hormone can be suitable for clinical cancer prevention and/or
treatment [91].
Wang et al. [116] recent meta-analysis of randomized controlled trials indicates a consistent effect
on tumor remission, 1-year survival, and radiochemotherapy-related side effects of adjunct melatonin
in a variety of advanced stage cancers. As an adjuvant therapy melatonin led to significantly higher
tumor remission, better survival at 1 year, and less radiochemotherapy-related side effects, including
thrombocytopenia, neurotoxicity, and fatigue. In many cases cancer had previously resulted to be
refractory to standard therapy and thus more suitable for the adjunct use of an untested and unproven
therapy like melatonin. The large efficacy as well as the limited number of serious adverse events
should actually be of interest to both clinicians and patients. The main limitation is that most [6] trials
were performed in the same center [117–122], while only two other studies were performed in
different centers [123, 124]. Although the sample size of eight different trials has been enlarged, it is
95
still relatively limited. Since such items may to some extent affect the reliability of the results assessed,
authors pointed out international multicentre RCTs with larger sample size are still needed. In the eight
studies performed, a once-a-day 20-mg melatonin oral dosage was prescribed. Table 2 summarizes the
main studies in which melatonin was administered to cancer patients.
Table 2
Clinical studies in which melatonin has been administered to cancer patients
Toxicity studies of melatonin
The vast majority of studies document the very low toxicity of melatonin over a wide range of doses,
even in up to 20-mg dosages, as reported by Sánchez-Barceló et al. [91], where a number of clinical
trials have been reviewed to assess the therapeutic usefulness of melatonin in different medical fields.
96