СТАТЬЯ 2015 модели СН_оконч
advertisement
УДК 616.12 – 008.46 – 085.217.2 НЕЙРОГУМОРАЛЬНЫЕ АНТАГОНИСТЫ В ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С НИЗКОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА Амбросова Т.Н., Ащеулова Т.В., Смирнова В.И. Харьковский национальный медицинский университет Распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) во взрослой популяции составляет приблизительно 1–2%, а в возрастной когорте старше 70 лет этот показатель увеличивается до 10% [1]. Несмотря на некоторые достижения в лечении ХСН связанные с блокирующим воздействием на патогенетические звенья нейрогуморальной активации при ХСН, смертность при ХСН остается достаточно высокой - 5-летняя смертность составляет от 20 до 50 % [1,2]. Помимо основных функциональных классификаций ХСН, принято выделять два варианта течения сердечной недостаточности (СН): СН с низкой фракцией выброса левого желудочка (систолическая дисфункция) и СН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (диастолическая дисфункция) [2]. В формировании различных вариантов течения СН определяющим является этиологический фактор. Так, например, на фоне ишемической болезни сердца (ИБС) наиболее часто формируется систолическая дисфункция, а для больных артериальной гипертензией более характерен вариант развития диастолической дисфункции. Диагностическими критериями ХСН с систолической дисфункцией является наличие жалоб и объективных данных, присущих СН, и снижение фракции выброса левого желудочка ≤ 45 % (эхокардиографическое исследование) [1,2]. Диагностическими критериями ХСН с диастолической дисфункцией принято рассматривать наличие жалоб и объективных данных, присущих СН, наличие подтвержденного несниженного показателя фракции выброса левого желудочка > 45 % при отсутствии дилатации ЛЖ (эхокардиографическое исследование) и наличие гипертрофии левого желудочка/дилатации левого предсердия и/или эхокардиографических индексов диастолической дисфункции (тканевая допплерография) [1,2]. Наиболее понятным с патофизиологической точки зрения, является вариант развития ХСН на фоне сниженной фракции выброса левого желудочка – систолический вариант. В развитии ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ обычно выделяют два основных этапа, связанных с ремоделированием миокарда и нейрогуморальной активацией [3]. На фоне гибели кардиомиоцитов (постинфарктный кардиосклероз) комбинированная перегрузка давлением и объемом полости ЛЖ приводит к его гипертрофии и ремоделированию. Эти процессы сопровождаются изменения внутри- и внеклеточного матрикса миокарда, с прогрессированием фиброза, что ведет к ухудшению сократительной способности миокарда. Данные изменения на начальном этапе относятся к интракардиальным и, как правило, клинически не проявляются. На втором этапе активируются нейрогуморальные системы (ренин-ангиотензин-альдостероновая (РААС), симпатическая (САС), а также системы вазопрессина, эндотелина, натрийуретических пептидов, провоспалительных цитокинов и др.). В результате нейрогуморальной активации сложных молекулярно-клеточных взаимодействий, приводящим к прогрессированию фиброза и апоптоза в сердечной мышце, формируются клинические проявления ХСН [2,3]. В историческом аспекте рассматривают три основные модели патогенеза ХСН: кардиоренальная, кардиоциркуляторная и нейрогуморальная. Каждая из данных концепций патогенеза определяла разные терапевтические подходы к лечению больных с этой тяжелой патологией. В 40-50 г.г. основной рассматривалась кардиоренальная модель патогенеза ХСН, главной причиной СН считалось формирование отечного синдрома. Объяснялось это неспособностью сердца адекватно прокачивать кровь в артерии, что сопровождалось уменьшением почечного кровотока и приводило к снижению выделения натрия и жидкости, также указывалось на неспособность сердца перекачивать кровь из периферических вен, что повышало уровень венозного давления, ухудшало венозный возврат крови от почек, почечную микроциркуляцию и функцию почек. Данная концепция патогенеза ХСН давала веское обоснование к лечению больных сердечными гликозидами и мочегонными препаратами - основными средствами терапии того времени. В 60-80 гг. отдавали предпочтение кардиоциркуляторной модели. Считалось, что снижение сократительной способности сердца приводит к стойкой констрикции периферических артерий и вен с последующим повышением преди постнагрузки, дальнейшим ухудшением функции сердца с развитием гипертрофии и дилатации и уменьшением периферического кровотока в различных органах и тканях. В свою очередь, усугубление почечного кровотока вело к формированию отечного синдрома. Обоснование расстройств гемодинамики в качестве основного механизма развития ХСН послужило причиной появления и широкого применения в клинической практике тех лет периферических вазодилататоров и негликозидных инотропных средств. Нейрогуморальная модель патогенеза ХСН начала разрабатываться в 60-х годах нашего столетия, однако особое развитие и значение она получила в 80-х и 90-х годах. Данная концепция в значительной мере смогла преодолеть и объяснить противоречия и недостатки, имевшиеся у кардиоренальной и кардиоциркуляторной моделей ХСН, а также послужила толчком к созданию целого ряда различных нейрогормональных блокаторов, способных не только благотворно влиять на гемодинамические параметры и симптомы больных с ХСН, но и реально снижать смертность у данной категории пациентов. При СН активируются ключевые нейрогуморальные системы: симпатоадреналовая (САС), ренин-ангиотензин-альдостероновая (РААС) и система предсердного натрийуретического фактора (ПНФ). В дополнение к дальнейшему повреждению миокарда, эти системные ответы имеют пагубное влияние на кровеносные сосуды, почки, мышцы, костный мозг, легкие и печень и создают патофизиологический “порочный круг”, приводя ко многим клиническим проявлениям СН. Ключевым моментом данной модели является длительная гиперактивация различных звеньев нейрогуморальной системы в условиях ХСН. Это послужило основанием для широко внедрения в схемы терапии ХСН препаратов, блокирующих САС и РАСС – бета-адреноблокаторов (БАБ) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) [4]. До 1990-х гг. 60–70% пациентов умирали в течение 5 лет от момента постановки диагноза ХСН, госпитализации, обусловленные декомпенсацией состояния были частыми, приводя к эпидемии госпитализаций из-за ХСН во многих странах. Применение нейрогуморальных антагонистов – ИАПФ/БРА и БАБ – снизило частоту таких исходов с относительным снижением частоты госпитализаций в последние годы на 30–50%, с небольшим, но значимым снижением общей и сердечно-сосудистой смертности [1]. В настоящее время к основным терапевтическим эффектам при лечении больных с ХСН относят: уменьшение симптоматики и клинических проявлений, предотвращение госпитализаций, улучшение выживаемости, улучшение/сохранение качества жизни [1]. Хотя предыдущие клинические исследования были сфокусированы на смертности, в настоящее время общепризнана важность предотвращения госпитализаций по поводу СН [1,5]. Снижение смертности и частоты госпитализаций в совокупности отражает возможность эффективного лечения, направленного на замедление и предотвращение прогрессирования СН [5]. Три нейрогуморальных антагониста – ИАПФ (или БРА), БАБ являются патогенетически обоснованными и фундаментально важными в модификации течения систолической СН. Эти группы препаратов обычно используются в комбинации с диуретической терапией для уменьшения симптомов и признаков декомпенсации. Применение исследований ИАПФ снижает по риск данным рандомизированных сердечно-сосудистой клинических смертности и риск госпитализаций по поводу СН. Также еще в начале 90-х годов было проведены исследования CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) [6] и SOLVD-Treatment (Studies of Left Ventricular Dysfunction) [7], в которых были представлены ключевые доказательства, обосновывающие приме- нение ингибиторов АПФ при ХСН. В исследовании CONSENSUS в группе пациентов с умеренными и выраженными симптомами СН, рандомизированных в группы плацебо или эналаприла, было продемонстрировано преимущество эналаприла, которое выражалось в снижении смертности на 27% [6]. В исследовании SOLVD-Treatment, где также было проведено сравнение групп плацебо с группой эналаприла, установлено снижение относительного риска смерти на 16%, также было отмечено уменьшение относительно риска госпитализации по поводу СН на 26% [7]. Снижение абсолютного риска смертности у пациентов с лёгкой и умеренной СН (SOLVD-Treatment) составило 4,5%, Эти преимущества в группе эналаприла были дополнительными к уже достигнутым на фоне стандартного лечения комбинацией диуретик – дигоксин – спиронолактон. Эти результаты подтверждаются данными мета-анализа небольших кратковременных плацебо контролируемых РКИ, в которых пациенты с ХСН с низкой фракцией выброса были рандомизированы в группу плацебо и группу лечения ИАПФ. По результатам этих краткосрочных исследований было установлено достоверное снижение смертности на протяжении 3 месяцев [8]. Среди обобщающих выводов данного мета-анализа следует отметить, что ИАПФ уменьшают симптомы ХСН, улучшают толерантность к физической нагрузке, улучшают качество жизни и физическую активность [8]. В исследование ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival) [9] было включено 3164 пациента с ХСН от умеренной до тяжёлой степени, все пациенты были рандомизированы по приёму лизиноприла в низких или высоких дозах. При сравнении высокодозовой и низкодозовой терапевтических стратегий в лечении ХСН было отмечено достоверное снижение риска смерти и/или госпитализации по поводу ХСН на 15% в группе с высокими дозами эналаприла. Более поздние исследования продемонстрировали снижение риска смертности различных представителей класса ИАПФ у больных с сиcтолической сердечной недостаточностью на фоне перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). Так, в исследованиях, в которых применялся рамиприл (AIRE - Acute Infarction Ramipril Efficacy) [10] и трандолаприл (TRACE - TRAndolapril Cardiac Evaluation) [12] было установлено снижение на 26% относительно риска смерти и на 27% снижение относительного риска смерти или госпитализации по поводу ХСН соответственно. В исследовании AIRE [10] рамиприл назначали 2006 пациентам с клиническими признаками СН, получавшим стандартную терапию, в период от 3 до 10 суток с момента возникновения ИМ (2,5 мг/сут или 5 мг/сут - осная группа 1014 пациента) либо плацебо (992 пациента). Сроки наблюдения за пациентами составляли не в среднем 15 мес, но не менее 6 мес. К концу наблюдения оказалось, что в группе рамиприла смертельные исходы, независимо от их причины, наблюдались достоверно (р=0,002) на 27% реже, чем в группе плацебо. Число случаев смерти, реинфаркта, мозгового инсульта либо развития тяжелой/рефрактерной СН (так называемая комбинированная конечная точка) было на 19% меньшим (р=0,008), а внезапной смерти – на 30% меньшим (р=0,011), чем среди пациентов, принимавших плацебо. Статистически достоверное снижение смертности в группе рамиприла в сравнении с группой плацебо начало проявляться уже спустя 30 дней с начала терапии и не зависело от возраста, пола, наличия стенокардии, гипертензии и структуры базисной фармакотерапии [10]. У 603 пациентов, проживавших в Великобритании и наблюдавшихся в 30 клинических центрах в рамках исследования AIRE, соответствующее наблюдение продолжалось до 5 лет (исследование AIREX). К концу этого срока было отмечено снижение смертности на 36% в группе лиц, принимавших рамиприл, в сравнении с группой плацебо, что позволило продемонстрировать стабильность долгосрочного прогноз-модулирующего действия данного препарата [11]. В клиническом исследовании TRACE [12] приняли участие 1749 пациентов с манифестной СН (ФВ менее 35%), развившейся вследствие ИМ в котором применяли терапию трандолаприлом. Продолжительность наблюдения составила 2,0–4,1 года. Первичными и вторичными конечными точками РКИ были общая смертность, кардиоваскулярные события, внезапная смерть, прогрессирование СН, повторный ИМ. Установлено, что трандолаприл способствовал достоверному снижению кардиоваскулярных событий (ОР 0,75; 95%ДИ 0,63– 0,89; р=0,001) и величины внезапной смерти (ОР 0,76; 95% ДИ 0,59–0,98; р=0,03). Случаи прогрессирования СН также встречались достоверно реже в группе пациентов, принимавших трандолаприл (ОР 0,71; 95% ДИ 0,56–0,89; р=0,003). Вместе с тем частота возникновения повторного ИМ (фатального и нефатального) в обеих группах наблюдения существенным образом не изменилась (ОР 0,86; 95% ДИ 0,66–1,13; р=0,29). В когортном субисследовании, проведенном в рамках TRACE, было обнаружено, что препарат сохранял свое благоприятное влияние в плане снижения риска возникновения внезапной сердечной смерти у больных с СН независимо от их возраста и пола [12]. Вместе с тем, помимо благоприятных эффектов ИАПФ в когорте больных с систолическим вариантом ХСН, выявлены и некоторые неблагоприятные эффекты. В рамках мета-анализа трех крупных рандомизированных клинических исследований эффективности ИАПФ при систолической дисфункции ЛЖ и/или сердечной недостаточности вследствие инфаркта миокарда SAVE (Survival and Ventricular Enlargement), AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) и TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) установлено, что среди 5387 пациентов, получавших ИАПФ, частота нарушения функции почек составила 5,2%, а на фоне плацебо – 3,6% (p<0,0001) [13]. Поэтому ИАПФ рассматриваются возможной причиной ухудшения почечной функции, гиперкалиемии, симптомной гипотензии, кашля и редко ангионевротического отёка. ИАПФ следует назначать только пациентам с адекватной почечной функцией (креатинин ≤221 мкмоль/л или ≤2,5 мг/дл или СКФ≥30 мл/мин/1,73м2) и нормальным уровнем сывороточного калия [13]. Таким образом, применение ИАПФ у больных ХСН с низкой фракцией выброса ЛЖ, демонстрирует высокую доказательную эффективность и безопасность у больных с высоким кардиоваскулярным риском, оказывает благоприятное влияние на прогноз и выживаемость у больных с ХСН, находящихся на разных этапах сердечно-сосудистого континуума. Вместе с тем, ИАПФ следует с осторожностью применять у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации, поскольку установлены негативные эффекты на функцию почек. Вместе с тем, нее следует забывать, что двойная блокада РААС с одновременным применением ИАПФ и БРА также не является рациональной комбинацией, поскольку ухудшает почечную функцию[1]. С появлением научных доказательств нейрогуморальной теории патогенеза ХСН, особое значение приобрела терапия БАБ. Это связано с тем, что хроническая активация нейромедиаторов (особенно норадреналина) повышает вероятность развития фатальных нарушений сердечного ритма, что увеличивает смертность от ХСН. Патогенетическое обоснование применения БАБ при лечении ХСН связано с эффектами БАБ улучшать функцию сердца, снижать прямой токсический эффект норадреналина, снижать частоту сердечных сокращений, удлиняя при этом диастолу, оказывать антиаритмический эффект, предотвращать ремоделирование и диастолическую дисфункцию левого желудочка. Так, в середине 1990-х, в исследовании US Carvedilol Trial приняло участие 1094 пациентов с систолическим вариантом ХСН. В этом исследовании было показано, что карведилол снижает общую смертность у больных с СН на 48%.. Мета-анализ других плацебо-контролируемых клинических исследований карведилола (US carvedilol studies) с участием 1959 пациентов с ФВ ЛЖ ≤ 40% после острого ИМ, продемонстрировал снижение риска смертности при лечении карведилолом на 23% в течение периода наблюдения 1,3 года [14]. Ключевыми доказательства, обосновывающее применение БАБ у пациентов с ХСН, принято рассматривать три базовых клинических исследования CIBISII, COPERNICUS, MERIT-HF, проведенных и проанализированных в начале 2000 гг. Эти исследования - CIBISII с бисопрололом (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II), COPERNICUS с карведилолом (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) и MERIT-HF с метопрололом (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) - были проведены среди когорты более 9000 пациентов с умеренной и тяжёлой ХСН, рандомизированных по приёму плацебо или различных представителей класса БАБ - бисопролола, карведилола, метопролола сукцината CR/XL [15-17]. Более 90% пациентов в изучаемых группах получали базовую терапии ИАПФ или БРА. Каждое из трех исследований показало, что лечение БАБ уменьшило смертность (снижение ~ 34% в каждом исследовании) и госпитализацию по поводу СН (снижение на 28–36%) в течение 1 года от начала лечения. Также было отмечено улучшение самочувствия пациентов в исследованиях COPERNICUS и MERITHF. Эти преимущества были дополнительными к уже достигнутым на фоне стандартной терапии, включавшей ИАПФ. Были продемонстрированы убедительные доказательства снижения смертности в течении 1 года лечения у больных с лёгкой и умеренной СН (CIBISII и MERIT-HF) на 4,3% [15,17], а в исследовании СOPERNICUS в группе пациентов с тяжелой ХСН на 7,1% [16]. Эти результаты подтверждаются другим плацебо-контролируемым исследованием SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure), которое включало 2128 пожилых пациентов (≥70 лет), 36% из которых имели низкую ФВ ЛЖ <35%. Лечение небивололом привело к снижению на 14% по первичным комбинированным конечным точкам – внезапной смерти или сердечно-сосудистой госпитализации, но не уменьшало смертность [18]. В клиническом исследовании (Carvedilol or Metoprolol European Trial) предприняли попытку сравнить эффекты различных представителей класса БАБ –карведилола и метопролола, и было установлено, что карведилол увеличивает выживаемость по сравнению с короткодействующим метопрололом тартратом (в отличие от сукцината длительного действия – в MERIT-HF) [19]. Терапию БАБ следует начинать у стабильных пациентов и использовать только с осторожностью у пациентов с предшествующей декомпенсацией (стартовое лечение, титрование и подбор дозы БАБ у этих пациентов рекомендовано первоначально проводить в стационарных условиях) [1]. Однако в исследовании COPERNICUS у пациентов с недавней декомпенсацией СН стартовое лечение БАБ было безопасным [16]. Таким образом, ИАПФ показаны всем больным ХСН вне зависимости от этиологии, стадии процесса и типа декомпенсации. БРА, которые применяются в основном в случаях непереносимости ИАПФ в качестве средства первой линии для блокады РААС у больных с клинически выраженной декомпенсацией. У пациентов с ХСН, у которых эффективность одних ИАПФ недостаточна, БАБ применяются дополнительно к ИАПФ. Антагонисты рецепторов к альдостерону вместе с ИАПФ и БАБ рекомендованы больным с выраженной ХСН (III-IV функциональные классы) и пациентам, перенесших в прошлом ОИМ. Диуретики - показаны всем больным при клинических симптомах ХСН, связанных с избыточной задержкой натрия и жидкости в организме. Сердечные гликозиды - в малых дозах. При мерцательной аритмии они остаются средством "первой линии", а при синусовом ритме и ишемической этиологии ХСН применение требует осторожности и контроля [20]. ЛИТЕРАТУРА: 1. European Society of Cardiology Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012/ www.escardio.org/guidelines- surveys/escguidelines/pages/acute-chronic-heart-failure.aspx 2. Hogg K., Swedberg K., McMurray J. Heart failure with preserved left ventricular systolic function; epidemiology, clinical characteristics, and prognosis //J. Am.Coll. Cardiol. – 2004. – Vol.43. – P.317–327. 3. McMurray J.J. Clinical practice. Systolic heart failure // N.Engl.J.Med. - 2010. – Vol.362. –P.228-238. 4. Borlaug B.A., Paulus W.J. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment // Eur.Heart.J. - 2011. – Vol.32. - P.670679. 5. Shah A.M., Mann D.L. In search of new therapeutic targets and strategies for heart failure: recent advances in basic science // Lancet. - 2011. – Vol.378. – P.704-712. 6. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group //N.Engl. J.Med. – 1987. – Vol.316. –P.1429-1435. 7. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators //Engl.J.Med. – 1991. –Vol.325. –P.293-302. 8. Garg R., Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials //JAMA. – 1995. –Vol.273. –P.1450-1456. 9. Packer M., Poole-Wilson P.A., Armstrong P.W. et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group // Circulation. - 1999. – Vol.100. – P.2312-2318. 10. The AIRE Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure //Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 821-828. 11. Hall A.S., Murray G G.D., Ball S.G. on behalf of the AIREX Study Investigators. Follow-up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study// Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 1493-1497. 12. Kober L. , Torp-Pedersen C., Carlsen J.E., M.D., A Clinical Trial of the Angiotensin-Converting–Enzyme Inhibitor Trandolapril in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction //N.Engl.J.Med. - 1995. –Vol.333. –P.1670-1676. 13.Flather M., Yusuf S., Kober L. et. al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients// Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P.1575-1581. 14. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group //N.Engl.J.Med. - 1996. – Vol.334. –P.1349-1355. 15. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial //Lancet. – 1999. – Vol.353. – P.9–13. 16. Packer M., Fowler M.B., Roecker E.B. et al. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study //Circulation. - 2002. – Vol.106. – P.2194-2199. 17. Hjalmarson A., Goldstein S., Fagerberg B. et al. P. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group //JAMA. - 2000. – Vol.283. – P.12951302. 18. Flather M., Shibata M., Coats A. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Eur. Heart.J. - 2005. – Vol.26. –P.215-225. 19. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G. et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial //Lancet. - 2003. – Vol.362. – P.7–13. 20. McMurray J., Cohen-Solal A., Dietz R. et al. Practical recommendations for the use of ACE inhibitors, beta-blockers, aldosterone antagonists and angiotensin receptor blockers in heart failure: putting guidelines into practice //Eur.J.Heart.Fail. – 2005. – Vol.7. – P.710-721. Представленная статья посвящена обзору доброкачественных клинических исследований, в которых освещается вопрос применения антагонистов нейрогуморальных систем – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-адреноблокаторов – в лечении хронической сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса левого желудочка. Представлена историческая эволюция взглядов на модели патогенеза сердечной недостаточности. Приведены основные эффекты применения блокаторов нейрогуморальных медиаторов в лечении сердечной недостаточности, улучшающие показатели выживаемости, количеств госпитализаций и качества жизни у больных с систолическим вариантом сердечной недостаточности. Ключевые слова: сердечная недостаточность, модели патогенеза, нейрогуморальные антагонисты, медикаментозное лечение Представлена стаття присвячена огляду доброякісних клінічних досліджень, в яких висвітлюється питання застосування антагоністів нейрогуморальних систем - інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту і бета-блокаторів - у лікуванні хронічної серцевої недостатності з низькою фракцією викиду лівого шлуночка. Представлена історична еволюція поглядів на моделі патогенезу серцевої недостатності. Наведено основні ефекти застосування блокаторів нейрогуморальних медіаторів у лікуванні серцевої недостатності, що поліпшують показники виживаності, кількостій госпіталізацій і якості життя у хворих з систолічним варіантом серцевої недостатності. Ключові слова: серцева недостатність, моделі патогенезу, нейрогуморальні антагоністи, медикаментозне лікування Presented article reviews the benign clinical studies, which cover issues antagonists neurohormonal systems - angiotensin converting enzyme inhibitors and beta-blockers - in the treatment of chronic heart failure with low left ventricular ejection fraction. Presented the historical evolution of views on the model of the pathogenesis of heart failure. The main effects of neurohormonal mediators blockers in the treatment of heart failure, improve survival, hospitalizations, and quality of life in patients with systolic heart failure embodiment. Key words: heart failure, the model of pathogenesis, neurohumoral antagonists, medication drugs