Разрешение ФС№2009/147 от 11.06.09г.

1
ФГУ «РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР
РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИИ РОСМЕДТЕХНОЛОГИЙ»
117997, Москва, ул. Профсоюзная д.86.
тел. (495) 120-65-10; факс (495) 333-92-10.
www.rncrr.ru
НОВЫЕ РЕЖИМЫ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
ГОЛОВНОГО МОЗГА
(Медицинская технология)
Москва 2009 г
2
Аннотация
Представлена медицинская технология для повышения эффективности
лечения больных злокачественными опухолями центральной нервной
системы (ЦНС) и единичных метастазов в головной мозг. Сущность ее
состоит в увеличении ежедневной разовой очаговой дозы (РОД) до 3 Гр при
сохранении стандартного ритма облучения (5 фракций в неделю) и
суммарной очаговой дозы (СОД) до 51-54 Гр, что эквивалентно 60-65 Гр при
использовании классического фракционирования. При этом значительно
сокращается общее время проведения курса лучевой терапии (с 6 до 3,5
недель), что приводит, в конечном итоге, к заметному экономическому
эффекту. Предлагаемая медицинская
технология позволяет значительно
увеличить
кабинетов
пропускную
способность
радиологических стационаров для данной
больных,
без
снижения
эффективности
лучевой
терапии
и
категории онкологических
лечения,
по
сравнению
с
общепринятой методикой с использованием мелкого фракционирования.
Медицинская технология предназначена для врачей онкологов,
радиологов и может быть использована
в специализированных
медицинских учреждениях онкологического профиля и радиологических
отделениях.
Организация разработчик – ФГУ «РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР
РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИИ РОСМЕДТЕХНОЛОГИИ».
Адрес: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86.
Авторы: профессор Г.А. Паньшин, д.м.н. В.М.Сотников, к.м.н. Т.Р.
Измайлов под редакцией академика РАМН, профессора В.П. Харченко.
Организация, на которую выдается разрешение на применение новой
медицинской технологии «НОВЫЕ РЕЖИМЫ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА»:
ФГУ «РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИИ
РОСМЕДТЕХНОЛОГИИ»
3
СОДЕРЖАНИЕ
Введение
3
Показания к использованию медицинской технологии
4
Противопоказания к использованию медицинской технологии
5
Материально-техническое обеспечение медицинской технологии
5
Описание медицинской технологии
6
Возможные осложнения и способы их устранения
9
Эффективность использования медицинской технологии
10
Список использованной литературы
11
4
ВВЕДЕНИЕ
Опухоли центральной нервной системы
занимают третье место в
структуре онкологической смертности у мужчин и четвертое – у женщин в
возрасте от 15 до 35 лет, при этом, опухоли головного мозга находятся на 3-м
месте по темпам роста заболеваемости среди всех онкологических
новообразований (1-5).
В
настоящее
время
тактика
лечения
больных
злокачественными
опухолями центральной нервной системы заключается в проведении
комплексного лечения, в виде хирургического удаления опухоли, лучевой
терапии на ложе удаленной опухоли или ее остатка, курсовой химиотерапии
(8-10). Причем хирургическое вмешательство целесообразно при любой
клинической ситуации. Задачей лучевой терапии при этом является усиление
локального контроля.
Одним из способов решения этой задачи является использование
конформных
методик
лучевой
терапии
и
комбинация
их
с
радиомодификаторами и химиотерапией (6,7). Конформная лучевая терапия,
в целом, снижает на 20 % объем облучаемой нормальной ткани по 95 %
изодозе, по сравнению с конвенционным 2–х мерным планированием.
Для глиом высокой степени злокачественности лучевая терапия является
обязательным компонентом комплексного лечения. На практике повсеместно
используется классический режим фракционирования, при котором разовая
очаговая доза равна 2 Гр при пяти ежедневных фракциях в неделю, а
суммарная очаговая доза составляет 60 Гр.
Полихимиотерапия
не
является
альтернативой
лучевой
терапии,
поскольку не решает проблему излечения первичных опухолей ЦНС. Метаанализ 12 рандомизированных исследований, в которые были включены 3004
больных злокачественными опухолями головного мозга, показал, что
химиотерапия
на
15
%
уменьшает
продолжительность жизни на 6 % (10).
5
риск
смерти
и
увеличивает
Анализ результатов лечения злокачественных опухолей ЦНС, как в нашей
стране, так и за рубежом показывает, что для существенного их улучшения
необходимо одновременно решить три задачи.
1. Увеличить степень лучевого повреждения опухоли.
2. Необходимость применения комбинированного метода лечения или,
крайней мере, проведение лучевой терапии одновременно с химиотерапией.
3. Удерживать
сроки
лечения
в
экономически
разумных
рамках
(максимально 3–4 недели).
Наиболее очевидным путем решения первой и третьей задач является
увеличение разовой очаговой дозы без риска увеличения постлучевых
повреждений. Так, например, при применении РОД = 3 Гр суммарная
очаговая доза составляет 51-54 Гр, что эквивалентно СОД 62-64 Гр при
классическом фракционировании. По результатам многофакторного анализа
у больных опухолей центральной нервной системы вероятность локального
контроля опухоли определяет только СОД лучевой терапии. В тоже время,
излечение первичной опухоли существенно не влияет на выживаемость при
применении
только
лучевой
терапии,
а
при
использовании
комбинированного лечения медиана общей выживаемости существенно
увеличивается.
ПОКАЗАНИЯ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ
ТЕХНОЛОГИИ
к применению лучевой терапии:
1. Опухоли центральной нервной системы (степень злокачественности 3-4) у
больных после радикального или нерадикального хирургического лечения.
2. Рецидивы опухолей центральной нервной системы после хирургического
лечения.
3. Единичные (не более двух) метастазы в головной мозг.
4. Общее состояние по шкале Карнофского не менее 60 баллов (нуждается в
периодической помощи, но способен обслуживать себя самостоятельно).
6
Примечание:
1. Послеоперационная
кистозная
полость,
либо
послеоперационная
гематома, выявляемые методами медицинской визуализации (КТ, МРТ), но
не проявляющиеся клинически, не являются противопоказанием к лучевой
терапии.
2. Отсутствие гематологической токсичности (2-4 степени по шкале RTOG)
до начала проведения лучевого лечения, связанные с проведением
химиотерапии.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ
ТЕХНОЛОГИИ
к применению лучевой терапии:
1. Дислокационно-компрессионный
отек
головного
мозга,
стойкое
длительное коматозное состояние (кома 2-3ст.).
2. Дезориентированность пациента, судорожный синдром, не купирующийся
медикаментозно,
потеря
памяти
и
другие
выраженные
психо-
и
неврологические синдромы.
3. Тяжелые сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы,
легких, других жизненно важных органов в стадии декомпенсации
(состояние больного, оцениваемое по шкале Карнофского 40 баллов и менее).
МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ МЕДИЦИНСКОЙ
ТЕХНОЛОГИИ
1. Медицинский линейный ускоритель электронов - комплекс медицинский
радиотерапевтический модель Clinac производства VARIAN MEDICAL
SYSTEMS International AG, Швейцария (регистр. удостов. ФС№2005\1599 от
02.11. 2005г).
2. Автоматизированный гамма-терапевтический аппарат -
комплекс
аппаратуры автоматизированного управления "Рокус-АМ", производства
Санкт-Петербург (регистр. удостовер. ФС 02261121/3579-06, от 05 07 2006г).
7
3. Симулятор рентгено-топометрический SIMULIX, производства Nucletron
B.V., Нидерланды (регистр. удостов. ФС № 2005/1589 от 31.10. 2005г)
4. Аппарат планирования радиотерапии Plato-Oncentra с принадлежностями
(регистр удлостов. ФС № 2005/1592 от 31 октября 2005г).
ОПИСАНИЕ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ.
Высокодозная лучевая терапия (РОД = 3 Гр) проводится у больных с
морфологически подтвержденными злокачественными опухолями ЦНС или
единичным метастазом в головной мозг (см. показания).
Предлучевой этап.
Перед проведением лучевой терапии опухолей головного мозга больному
выполняется компьютерная томография головного мозга в положении на
боку. При локализации опухоли в центральных медиальных отделах
(пинеальная область, область четверного желудочка) головного мозга
пациент лежит на спине, руки вдоль туловища. Саггитальная плоскость
больного маркируется металлической меткой и раствором фуксина. На коже
пациента отмечается уровень среза, по которому будет проводиться
дозиметрическое планирование.
Необходимо обратить внимание на следующие общие положения:
а) позиция пациента во время всего сеанса должна оставаться неизменной,
быть максимально удобной и легко воспроизводимой;
б) число смежных полей облучения должно быть минимальным, а условия их
стыковки предельно простыми и надежными.
Оптимальный
вариант
предлучевой
топометрии
предполагает
использование специализированного компьютерного томографа (в этом
случае нет необходимости в рентгеновском симуляторе).
В том и другом случае на процедурном столе тщательно воспроизводится
требуемое положение больного. Обязательна компенсация отличий формы
поверхностей диагностического и терапевтического столов.
8
Полученные срезы в виде компьютерных томограмм либо в электронном
виде поступают в кабинет физико-дозиметрического планирования, где
лечащий врач лучевой терапевт совместно с инженером-физиком определяют
планируемый объем облучения и изодозу (80 % или 90 %), по которой будут
рассчитываться разовая и суммарная очаговая дозы.
Оптимальным является объемное клинико-дозиметрическое планирование
с
использованием
планирования
специализированных
облучения.
Допускается
систем
дозиметрического
редуцированное
объемное
планирование, когда топометрическая информация для разных уровней
поражения суммируется на нескольких (двух-трех) наиболее информативных
поперечных сканах с последующим использованием систем плоскостного
дозиметрического планирования.
При
планировании
объема
облучения
должны
учитываться:
предоперационная распространенность опухоли, ранние послеоперационные
изменения (3-4 сутки после удаления опухоли) и отдаленные изменения
(14-21 день после операции).
При дозиметрическом планировании лучевой терапии соблюдаются
следующие правила.
1. При отсутствии распространенности опухоли более 30 % объема
головного мозга – облучается только опухоль.
2. При объеме поражения более 50 % головного мозга – планируется
облучение всего объема головного мозга до достижения суммарно-очаговой
дозы 27-30 Гр, а далее локально до 51-54 Гр.
3. Разовая очаговая доза, как на весь объем головного мозга, так и локально
на ложе удаленной опухоли, составляет 3 Гр. Ритм облучения – 5 фракций в
неделю. Суммарная очаговая доза на опухоль – 51-54 Гр. Согласно линейноквадратичной модели эти дозы эквивалентны 62-64 Гр, подведенным
фракциями по 2 Гр (EQ2 дозы).
Формула определения EQ2 дозы (Withers H.R., 1992):
EQ2 Гр = nd (d + α/β) / (2 + α/β),
9
где
n – число фракций
d – разовая очаговая доза
α/β – для поздних лучевых повреждений = 3.
4. При расположении опухоли в области четвертого желудочка, ствола и
моста мозга EQ2 не должна превышать 54 Гр.
После
получения
результатов
дозиметрического
планирования
на
КТ-симуляторе имитируется расположение полей облучения и, при
необходимости, проводится коррекция координат полей облучения и/или их
размеров.
Этап лучевого лечения.
В зависимости от оснащения онкологического учреждения, высокодозная
лучевая терапия злокачественных глиом головного мозга проводится на
установках
дистанционной
гамма-терапии,
либо
на
медицинских
ускорителях электронов. Возможно, также применение традиционных
открытых тангенциальных полей, облучение с клиновидными фильтрами, а
также варианты облучения с модуляцией интенсивности излучения в пучке
(IMRT) с помощью компенсаторов или многолепестковых коллиматоров.
При планировании дополнительного локального облучения остаточных
опухолей используются методики повторной КТ-топометрии, позволяющие
определить размеры редуцированных мишеней и их взаиморасположение с
соседними тканями и органами. Полученная таким способом информация
позволяет выбрать оптимальный тип и энергию ионизирующего излучения
для завершающего прецизионного воздействия.
При проведении сеанса лучевой терапии больной укладывается на
процедурный стол в положение облучения (точная позиция, как была
проведена КТ-разметка). Возможно использование специальных средств
фиксации пациента как, например, кольцо или маска. С помощью пульта
управления устанавливаются необходимые размеры поля облучения, центр
поля совмещается с кожной меткой и проверяется центрационное расстояние
10
источник-поверхность. Затем задаются, указанные в листе дозиметрического
планирования, смещения стола и углы направления пучка излучения.
Больной предупреждается о необходимости ровного спокойного дыхания во
время сеанса облучения.
После окончания облучения последнего поля больной снимается с
процедурного стола.
После окончания курса лучевой терапии выполняется контрольная
магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием,
при которой определяется динамика размеров опухоли.
В последующем – нейро-онкологический контроль размеров опухоли и
состояния ткани головного мозга в зоне облучения, осмотр окулиста
выполняется 1 раз в три месяца (в первый год наблюдения) и 1раз в 6
месяцев в последующие годы.
ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ
МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ И СПОСОБЫ ИХ УСТРАНЕНИЯ
При облучении злокачественных глиом головного мозга клиническое
значение могут иметь лучевые повреждения следующих жизненно важных
органов: органов слуха, зрения и слизистой рото- и носоглотки.
Постлучевые отиты, коньюктивиты, эпителииты требуют проведения
противовоспалительной и антибактериальной терапии.
В нашей клинике, при использовании предлагаемой технологии,
не наблюдалось тяжелых и опасных для жизни лучевых повреждений этих
органов (3-4 степень лучевых повреждений по шкале RTOG).
Клинические
субфебрильная
проявления
температура)
постлучевого
без
отита
существенного
(снижение
ухудшения
слуха,
общего
состояния наблюдались у 18 % больных (только при облучении пинеальной
области).
Во
всех
случаях
отит
разрешился
глюкокортикоидов и не привел к тугоухости.
11
без
применения
Клиника стоматита отмечена у 8 % больных, только при облучении
ствола
и
области
4-го
желудочка,
который
купировался
местным
противовоспалительным воздействием и диетой.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ
ТЕХНОЛОГИИ
Эффективность метода изучена у 68 больных злокачественными глиомами
центральной нервной системы (из них 2 пациента - с глиомами спинного
мозга и 66 пациентов с глиомами
головного мозга), средняя медиана
возраста исследуемых пациентов составила - 51,2 года. В исследование было
включено 40 мужчин и 28 женщин. Сроки наблюдений составили 18 месяцев
после проведения радикальной лучевой терапии. Согласно критериям
RECIST, у 17 % больных достигнута полная регрессия опухоли, у 48 % –
частичная регрессия, у 35 % – стабилизация опухолевого процесса.
Учитывая, что максимальная доза лучевой терапии подводилась локально
на опухоль,
наиболее объективной оценкой отдаленных результатов
предлагаемой технологии является выживаемость до местного рецидива. В
наблюдаемой нами группе больных она составила в среднем 7,4 месяца, а
медиана общей выживаемости 12,4 месяца. Технология лучевой терапии
опухолей центральной нервной системы дает существенный экономический
эффект. Сроки лучевого лечения снижаются с 6-ти недель до 3,5 недель, так
же число сеансов облучения уменьшается с 30 до 17-18. Таким образом,
предлагаемая медицинская технология позволяет на уже имеющемся
оборудование пролечить на 30-40% больше больных.
Новая медицинская технология, разработанная в ФГУ «Российский
Научный Центр Рентгенорадиологии Росмедтехнологий» может быть
реализована в специализированных онкологических и радиологических
отделениях Российской Федерации.
12
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ.
1. De Andgelis, Brain L.M. Tumors // NEJM. 2001. № 344. Р. 114–123.
2. Chang C.H. et al. Comparison of postoperative radiotherapy and combined
postoperative radiotherapy and chemotherapy in the multidisciplinary
management of malignant gliomas // Cancer. 1983. Vol. 52. P. 997–1007.
3. Stewart L.A. Meta-analysis // Lancet. 2002. № 395. P. 1011–1018.
4. Friedman H.S., Johnson S.P., Dong Q. et al. Methylator resistance mediated by
mismatching repair deficiency in glioblastoma multiforme xenograft // Cancer
Res.1997. Vol. 57. P. 2933–2936.
5. Stevens M.F., Hickman J.A., Langdon S.P. et al. Antitumor activity and
pharmacokinetics in mice of 8-carbomoyl-3-metyl-imidaso(5,1-d)-1,2,3,5tetrazin-4(3H)-one(CCPG 81045: M&B 39831), a novel drug with potential as
an alternative dacarbasine // Cancer Res. 1987. Vol. 47. P. 5846–5852.
6. Friedman H.S., Kerby T., Calvert H. Temozolomide and treatment of malignant
glioma // Clin. Cancer Res. 2000. Vol. 6. P. 2585–2597.
7. Yung W.K.A., Albright R.E., Olson J. et al. A phase II study of temozolomide
versus procarbazine in patients with in glioblastoma multiforme at first relapse
// Br. J. Cancer. 2000. Vol. 83. P. 588–593.
8. Osoba D., Brada M., Yung W.K.A. et al. Health-related quality of life in
patients with anaplastic astrocytoma during treatment with temozolomide //
Eur. J. Cancer. 2000. Vol. 36. P. 1788–1795.
9. Wedge S.R., Porteous J.K., Glaser M.G. et al. In vitro evaluation temozolomide
combined with X-irradiation // Anticancer Drug. 1997. Vol. 8. P. 92–97.
10. Hirose Y., Berger M.S., Pieper R.O. p-53-Effects both the duration of G2/M
arrest And the fate of temozolomide- treated human glioblastoma cells //
Cancer Res. 2001. Vol. 61. P. 1957–1963.
13