Коморбидность при хронической обструктивной болезни легких

КОМОРБИДНОСТЬ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ
БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
Е.И. Давидовская
Кафедра клинической фармакологии и терапии БелМАПО
Минская областная клиническая больница
В настоящее время растет удельный вес респираторной патологии в
структуре хронических
болезней человека. По
данным Всемирной
организации здравоохранения в 2005 г. в мире среди всех случаев
смертельного исхода 30% занимали кардиоваскулярные причины, 13% —
онкологические заболевания, 2% — сахарный диабет и 7% — хроническая
обструктивная болезнь легких - ХОБЛ (Horton R., 2005).
клиническая
значимость
кардиореспираторной,
хроничеcкой
прогрессивно
патологии,
возрастает
в
по
При этом
том
мере
числе
старения
популяции (Hadley E.C. et al., 2005; Kirkwood T.B., 2005).
Хроническая
обструктивная
болезнь
легких
(ХОБЛ)
занимает
значительное место среди причин смерти в мире, а распространенность
данной патологии достигает 10% в возрастных группах старше 40 лет. Так,
за последние 20 лет заболеваемость ХОБЛ переместилась с 12-го места на
5-е, а смертность по причине ХОБЛ -
с 6-го места на 2-е [12, 20].
Социальное и экономическое бремя ХОБЛ для общества определяется
высокой заболеваемостью, инвалидизацией и смертностью. По данным
American Lung Association более половины всех пациентов с ХОБЛ имеют
ограничения для профессиональной деятельности, 70% — снижение
физической
работоспособности,
56%
испытывают
трудности
в
повседневной работе по дому, 53% — социально неактивны, 50% отмечают
нарушения сна (Pauwels R.A. et al., 2001; Kunik M.E. et al., 2005).
Ограничение влияния на смертность от ХОБЛ связано с особенностями
заболевания:
хроническим
течением
с
прогрессирующей
бронхообструкцией; поздней манифестацией симптомов и, как следствие,
первичной диагностикой преимущественно на II-III стадиях заболевания
(среднетяжелого-тяжелого течения); отсутствием эффективных методов
лечения,
способных
множественной
остановить
сочетанной
болезнь;
патологии,
наличием,
которая
в
как
правило,
одних
случаях
патогенетически может быть связана с легочным заболеванием, а в других
расценивается как коморбидность. Более половины всех больных в возрасте
старше 65 лет имеют как минимум 3 заболевания, а у половина из них — ≥5
[43]. В структуре общей популяции лиц с ≥2 хроническими заболеваниями
насчитывается приблизительно 26%, причем расходы на их лечение
составляют 50% всех затрат системы здравоохранения (Charlson M. et al.,
2007). Коморбидность при ХОБЛ является серьезной проблемой, которой
сталкиваются врачи, а в лечении коморбидных состояний особую важность
приобретают вопросы безопасного применения лекарственных средств [43].
Наиболее часто у пожилых больных ХОБЛ имеет место и сердечнососудистая патология, среди которой особое клиническое значение
приобретают ишемическая болезнь сердца (ИБС) с различными ее
проявлениями и артериальная гипертензия (АГ). Так, например, в структуре
заболеваний сочетание ХОБЛ с ИБС достигает 60% [15]. Различные
коморбидные состояния могут влиять на клинические исходы у пациентов с
ХОБЛ более, чем непосредственно нарушение бронхиальной проходимости
(Sin D.D. et al., 2006; Mannino D.M. et al., 2008). Проведенные в 2006-2007г.г.
Mannino
D.M.,
McGarvey
L.P.
с
соавторами,
Jensen
H.H.
эпидемиологические исследования показали, что наиболее часто пациенты с
документированной ХОБЛ погибали от кардиоваскулярных причин (25%
случаев), опухолей различной локализации (из них 20–33% случаев – рак
легких) и других
причин (30% случаев). В других исследованиях
продемонстрировано, что респираторные заболевания, в основном легочная
недостаточность,
развившаяся
вследствие
обострения
ХОБЛ,
была
зарегистрирована как непосредственная причина наступления смертельного
исхода не более чем в 4–35% общего количества смертей в когорте
пациентов с тяжелой ХОБЛ (Goldacre M.J. et al., 2004). Более того, анализ
причин госпитализаций больных ХОБЛ, проведенный
на основании
крупного эпидемиологического исследовании Lung Health Study показал,
что в 42% случаев основными причинами госпитализации являются
кардиоваскулярные заболевания, в то время
как на респираторные
осложнения приходится только 14% (Anthonisen N.R. et al., 1994).
В настоящее время ХОБЛ рассматривают как системное заболевание с
множественными внелегочными эффектами, которые в ряде случаев и
определяют прогноз для пациентов. Проявляется ХОБЛ прогрессирующим
нарушением
функции
внешнего
дыхания
по
обструктивному
или
смешанному типу, индуцированным различными факторами и приводящим
к хроническому воспалению преимущественно в дистальных отделах
респираторного тракта с
развитием
ремоделирования бронхиального
дерева и редукции легочной функции.
Диагностика и оценка степени
тяжести ХОБЛ проводится по выраженности
бронхиальной
обструкции.
Вместе
с
постбронходилатационной
тем,
большое
значение
в
прогнозировании течения заболевания имеют взаимосвязи нарушений
функции
внешнего
дыхания,
физической
работоспособности,
функционирования сердечно-сосудистой системы, метаболического статуса,
интенсивности нейрогуморальной и провоспалительной активации (Celli
B.R. et al., 2004; Celli B.R., MacNee W., 2004; Omori H. et al., 2006).
Локальный воспалительный процесс при ХОБЛ вызывает системную
воспалительную реакцию, что приводит не только к
снижению
функциональной способности легких, но и повышает риска манифестации
внелегочных заболеваний (Jeffery P.K., 1998). Так, известно, что одним из
основных медиаторов воспаления в дыхательных путях при ХОБЛ является
фактор некроза опухолей-α (tumour necrosis factor/TNF-α). К настоящему
времени получены убедительные данные взаимосвязи концентрации TNF-α
с ремоделированием миокарда:
толщиной стенки и диастолическим
размером правого желудочка сердца, систолической функцией желудочков
[10]. Несмотря на то, что в ряде проведенных исследований не выявлено
устойчивой корреляции между концентрацией провоспалительных маркеров
в
мокроте,
отражающих
выраженность
процессов
локальной
воспалительной реакции, и в плазме крови, отражающих системный
воспалительный ответ
существуют данные о том, что манифестация
внелегочных признаков ХОБЛ может возникать раньше, чем в плазме крови
будет
документировано
клинически
значимое
повышение
маркеров
провоспалительной активации. Так, в последнее десятилетие были
опубликованы результаты работ Kasahara Y. с соавторами, Tuder R.M. с
соавторами в которых продемонстрировано, что снижение экспрессии
васкулярного эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth
factor/VEGF), принимающего активное участие в процессах индукции
апоптоза альвеолоцитов и формировании эмфиземы часто отмечается у
курильщиков еще до манифестации ХОБЛ. В то же время, другие
исследователи [17] показали, что потенцируя оксидативный стресс, VEGF
может оказывать негативное влияние на периферическое капиллярное
кровообращение.
Развитие и прогрессирование кардиоваскулярных заболеваний и ХОБЛ
объединено рядом факторов, которым можно отнести курение, избыточный
вес;
низкую
физическую
активность,
вторичный
эритроцитоз,
обструктивное апноэ во сне, нарушение гемодинамики в малом круге
кровообращения,
нежелательные
эффекты
некоторых
средств (например, гипертензивный эффект β2–агонистов
лекарственных
при лечении
ХОБЛ и бронхоспастический эффект β –блокаторов при лечении ИБС, АГ).
Универсальным
фактором
кардиоваскулярной патологии
риска
развития
как
ХОБЛ,
является курение. Существует
так
и
тесная
взаимосвязь между курением и возникновением системной воспалительной
реакции, активацией оксидативного стресса, нарушением эндотелиальной
функции и гиперкоагуляцией (van Eeden S.F., Hogg J.C., 2000; Celli B.R.,
MacNee W., 2004; Hansson G.K., 2005; MacCallum P.K., 2005; MacNee W.,
2005a, b, c; van Eeden S.F. et al., 2005; Fabbri L.M., Ferrari R., 2006).
Потенциированный сигаретным дымом оксидативный стресс запускает
воспалительный процесс в бронхиальном дереве, что приводит массивному
выбросу провоспалительных медиаторов и инактивации антипротеаз.
Активированные нейтрофилы инфильтрируют субэпителиальную область
бронхиол с последующей фрагментацией эластина (Lee S.H. et al., 2007) и
развитием перибронхиальной
воспалительной реакции.
Деградация
эластина, не только лежит в основе формирования эмфиземы легких, но и
способствует
модификации
интимо-медиального
сегмента
артерий,
облегчая возникновение и прогрессирование атеросклероза (Agustí A. et al.,
2003; Barnes P.J., Cosio M.G., 2004; Sullivan A.K. et al., 2005; TarasevicieneStewart L. et al., 2005).
Хронический воспалительный процесс сопровождается повышением
уровня острофазовых показателей, например С-реактивного белка (СРБ) и
вносит значительный вклад в развитие коморбидности.
Являясь
обязательным компонентом воспаления, СРБ увеличивает продукцию
провоспалительных цитокинов, стимулирует синтез IL-6 и эндотелина-1,
активирует
комплемент,
захват
липопротеинов
низкой
плотности
макрофагами, способствует адгезии лейкоцитов к васкулярному эндотелию
и усиливает экспрессию молекул адгезии и хемотаксинов. Кроме того,
повышение уровня СРБ ассоциируется как с избыточной массой тела, что
имеет место при бронхитическом варианте ХОБЛ, так и с развитием
кахексии, что наблюдается преимущественно при эмфизематозном варианте
заболевания.
СРБ
можно
считать
независимым
кардиоваскулярной смертности, его уровни
предиктором
коррелируют с частотой
экстрасистолии, гипертрофией правого желудочка, вариабельностью ритма
сердца и увеличением симпатического тонуса при ХОБЛ, даже без
коморбидной ИБС [21].
Хроническая гипоксия, развивающаяся ХОБЛ, как стрессовый фактор
утяжеляет течение, усиливает режимы функционирования всех основных
систем и органов, и в первую очередь миокарда. На фоне гипоксии
активируется синтез тромбоксана А2, что в сочетании с повышением
показателей гематокрита у больных ХОБЛ вызывает микроциркуляторные
нарушения в миокарде, способствует развитию коронароспазма, дистрофии
миокарда, сердечной недостаточности. Разнообразные нарушения ритма при
сочетании ХОБЛ с ИБС или АГ имеют место более, чем у 90% пациентов
[9]. Помимо ИБС и АГ, коморбидным фоном, на котором манифестирует
ХОБЛ, часто являются: метаболические нарушения (периферическая
миопатия, уменьшение массы тела, кахексия) и сахарный диабет, сердечная
недостаточность, инфильтративные заболевания и опухоли легких.
В последние годы в ряде работ установлена корреляция между
выраженностью системного воспаления у больных ХОБЛ и риском развития
метаболического синдрома и/или сахарного диабета 2-го типа. Показано,
что среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и сопутствующей
ХОБЛ наблюдаются более высокие концентрации СРБ, фибриногена, ИЛ-6
и TNF-α по сравнению с лицами без обструктивных заболеваний легких
независимо от их пола и возраста (Ridker P.M. et al., 2000; Pai J.K. et al.,
2004). У пациентов с ХОБЛ достаточно часто отмечались признаки
метаболического
дислипидемия,
синдрома
АГ,
(абдоминальное
нарушение
инсулинорезистентность).
ожирение,
толерантности
к
гипер-
глюкозе
и
и/или
В других исследованиях продемонстрировано, что у пациентов с ХОБЛ
существует высокий риск развития остеопороза или остеопении даже при
отсутствии предшествующего ингаляционного или системного приема
глюкокортикоидов [9], а выраженность
остопороза могут быть тесно
связаны с концентрацией в плазме крови TNF-α и ИЛ-6 (Reid M.B., Li Y.P.,
2001; Gianni W. et al., 2004).
С
учетом
наличия
коморбидных
состояний
у
больных
ХОБЛ
представляет интерес оценка вклада каждого из них в характер течения
заболевания и клинические исходы.
Существует точка зрения, что объем форсированного выдоха за 1-ю
секунду (ОФВ1)
может быть маркером будущего кардиоваскулярного
риска, т.е. прогрессирующее снижение ОФВ1 опосредует манифестацию
внелегочных заболеваний, негативно отражаясь на величине общей и
кардиоваскулярной смертности. В ряде исследований продемонстрирована
прямая связь между ХОБЛ и кардиоваскулярными клиническими исходами:
смертностью от инфаркта миокарда и после проведенных процедур
коронарной реваскуляризации , частотой тромбоэмболии легочной артерии,
фибрилляции предсердий [25]. Исследование Antonelli-Incalzi R. и соавторов
продемонстрировало,
что
уменьшение
ОФВ1
на
10%
при
ХОБЛ
увеличивало прирост всех смертей на 14%, кардиоваскулярных смертей – на
28%, нефатальных коронарных событий – на 20% [10].
С целью изучения коморбидности при ХОБЛ и ее вклада в течение
заболевания и клинические исходы проведен анализ течения заболевания у
312 больных, выписавшихся после обострения из пульмонологического
отделения Минской областной клинической больницы (МОКБ) или
стационаров районных больниц минской области и консультированных в
поликлинике МОКБ. Среди выбранной группы больных ХОБЛ было 246
мужчин и 66 женщин, средний возраст которых составил 61,6 ± 4,8 года. Во
всех случаях проводилось динамическое наблюдение за пациентами в
период 2004-2008г.г., с 2006 года - с использованием программы ХОБЛмонитор экспертной системы спирометров МАС-1 («Унитехпром», БГУ).
Среди находившихся под наблюдением пациентов 176 (56,4%) страдали
ХОБЛ средней степени тяжести, 112(35,9%) – тяжелой и 24 (7,7%) – крайнетяжелой формой заболевания. Во всех случаях диагноз ХОБЛ был
верифицирован согласно критериям GOLD и «Инструкции о порядке
диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» (утверждена постановлением
Министерства здравоохранения Республики Беларусь 21 апреля 2006 г.,
№ 28). При анализе набора последовательных исследований пациента
(динамическое наблюдение) программа ХОБЛ-монитор предусматривала
контроль динамики ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ
(при этом учитываются
измерения ФВД вне стадии обострения), индекса курящего человека (ИКЧ)
и индекса массы тела (ИМТ) с использованием для диагностики всех
исследований ФВД, проведенных пациентом. Оценка степени тяжести
заболевания проводилась при проведении бронхомоторных тестов по
стандартной методике. Проведен анализ риска неблагоприятных исходов с
расчетом отношения рисков (ОР), когда значение ОР от 0 до 1 соответствует
снижению риска, ОР > 1 - его увеличению
При анализе коморбидных состояний в выбранной группе больных
ХОБЛ было выявлено, что ИБС имели 164 человека (52,6%), нарушения
ритма сердца – 48 человек (15,4%), в том числе 29 человек (9,3%)
фибрилляцию предсердий,
-
артериальную гипертензию – 102 человека
(32,7%), тромбоэмболию мелких ветвей легочной артерии в анамнезе - 16
человек (5,1%), инфаркт миокарда в анамнезе – 12 человек (3,8%),
нарушения
мозгового кровообращения в анамнезе - 10 человек (3,2%),
сахарный диабет – 57 человек (18,3%). Среди 46 больных ХОБЛ, которым
было выполнено денситометрическое исследование у 31(67,4%) выявлены
остеопения или системный остеопороз.
У
всех
пациентов
коморбидности
выбранной
группы
был
рассчитан
индекс
(ИК) Чарлсона, при вычислении которого суммируются
баллы за возраст: 1 балл – 50-59 лет, 2 балла - 60-69 лет, 3 балла – 70-79 лет,
4 балла -80-89 лет и баллы за наличие перечисленных ниже заболеваний
(Таблица 1).
Таблица 1. Шкала коморбидности Чарлсона.
Баллы
1
Заболевания
Инфаркт
Застойная сердечная недостаточность
Периферические заболевания артерий (атеросклероз сосудов
нижних конечностей)
Атеросклероз мозга: перенесенный инсульт без или с минимальными последствиями
Деменция
ХНЗЛ
Язвенная болезнь
Умеренное поражение печени (например гепатит; цирроз и портальная гипертензия исключаются)
Умеренный диабет (без терминальных поражений внутренних
органов; если корригируется только диетой - баллы не даются)
2
Перенесенный инсульт, гемиплегия
Умеренная или тяжелая болезнь почек
Тяжелый диабет с поражением органов (ретинопатия, нефропатия,
полинейропатия, неконтролируемый уровень глюкозы)
Злокачественные опухоли без метастазов (исключаются полная
ремиссия > 5 лет)
Лейкемия
Лимфомы
3
Тяжелое поражение печени
4
Метастазирующие злокачественные опухоли
СПИД (болезнь, а не только виремия)
В среднем у больных ХОБЛ выявлено 4,05 ± 0,34
хронических
заболевания, средний ИК Чарлсона составил 4,9 ± 0,11 балла. За время
наблюдения 67 (21,5%) больных ХОБЛ умерли, причем у умерших
сопутствующих заболеваний было больше – 6,97
± 0,53, а индекс
коморбидности достоверно выше - 6,1 ± 0,02 (p < 0,05). В этой группе
более чем в 2 раза чаще встречались кардиоваскулярные заболевания:
инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, перенесенный инсульт,
эпизоды тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии, застойная
сердечная недостаточность, а также сахарный диабет. Значения ИК
возрастали по мере увеличения степени тяжести ХОБЛ. Среди умерших
пациентов достоверно чаще отмечался ИК более 4 баллов (p < 0,01)
(например, возраст старше 60 + 2 заболевания из 1-ой группы (см. Таб.1)
или 1 заболевание из 2-ой группы).
Анализ рисков неблагоприятного исхода выявил, что основными
предикторами смертности явились: ОФВ1 в абсолютных величинах менее
650 мл (ОР=1,66), инфаркт миокарда в анамнезе (ОР=1,94) эпизоды
тромбоэмболии ветвей легочной артерии в анамнезе (ОР=1,42), наличие
мерцательной аритмии (ОР=2,06),
ИМТ менее 20 (ОР=1,48), возраст
(ОР=1,04).
Таким образом, оценка коморбидности у больных ХОБЛ является
важной
составляющей
клинического
прогноза.
Кроме
того,
целенаправленное выявление коморбидности позволило бы учитывать
индивидуальные особенности при выборе фармакотерапии для продления
качественной жизни больных.
Литература:
1. Agustí A.G. (2005) Systemic effects of chronic obstructive pulmonary
disease / Proc. Am. Thorac.2005.Soc., 2(4): 367–370.
2. Antonelli-Incalzi R., Fuso L., De Rosa M. et al. Co-morbidity contributes to
predict mortality of patients with chronic obstructive pulmonary disease / Eur.
Respir. J., 1997., 10(12): 2794–2800.
3. Barzilay J.I., Abraham L., Heckbert S.R. The relation of markers of
inflammation to the development of glucose disorders in the elderly: the
Cardiovascular Health Study/ Diabetes., 2001. 50(10): 2384–2389.
4. Boyd C.M., Darer J., Boult C. et al. Clinical practice guidelines and quality
of care for older patients with multiple comorbid diseases: implications for pay
for performance /JAMA, 2005. 294(6): 716–724.
5. Brody J.S. State of the art. Chronic obstructive pulmonary disease,
inflammation, and lung cancer / Proc. Am. Thorac. Soc., 2006. 3(6): 535–537.
6. Celli B.R., Cote C.G., Marin J.M. The body-mass index, airflow obstruction,
dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease
/ N. Engl. J. Med., 2004. 350(10): 1005–1012.
7. Charlson M., Charlson R.E., Briggs W., Hollenberg J. Can disease
management target patients most likely to generate high costs? The impact of
comorbidity. /J. Gen. Intern. Med.,2007. 22(4): 464–469.
8. de Torres J.P., Cordoba-Lanus E., López-Aguilar C. et al. C-reactive protein
levels and clinically important predictive outcomes in stable COPD patients
/Eur. Respir. J., 2006. 27(5): 902–907.
9. Eisner M.D., Yelin E.H., Trupin L., Blanc P.D. The influence of chronic
respiratory conditions on health status and work disability / Am. J. Public
Health, 2002. 92(9): 1506–1513.
10. Engström G., Hedblad B., Valind S., Janzon L. Increased incidence of
myocardial infarction and stroke in hypertensive men with reduced lung
function / J. Hypertens., 2001.19(2): 295–301.
11. Epping-Jordan J.E., Galea G., Tukuitonga C., Beaglehole R. Preventing
chronic diseases: taking stepwise action / Lancet, 2005. 366(9497): 1667–1671.
12. Fabbri L.M., Ferrari R. Chronic disease in the elderly: back to the future of
internal medicine /Breathe, 2006.3(1): 40–49.
13. Gan W.Q., Man S.F., Senthilselvan A., Sin D.D. Association between
chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a
systematic review and a meta-analysis /Thorax, 2004.59(7): 574–580.
14. Hansell A.L., Walk J.A., Soriano J.B. What do chronic obstructive
pulmonary disease patients die from? A multiple cause coding analysis/ Eur.
Respir. J., 2003. 22(5): 809–814.
15. Holguin F., Folch E., Redd S.C., Mannino D.M. Comorbidity and mortality
in COPD-related hospitalizations in the United States, 1979 to 2001 /Chest,
2005. 128(4): 2005–2011.
16. Jensen H.H., Godtfredsen N.S., Lange P., Vestbo J. Potential
misclassification of causes of death from COPD /Eur. Respir. J., 2006. 28(4):
781–785.
17. Kasahara Y., Tuder R.M., Taraseviciene-Stewart L. et al. Inhibition of
VEGF receptors causes lung cell apoptosis and emphysema /J. Clin. Invest.,
2000. 106(11): 1311–1319.
28. Litonjua A.A., Lazarus R., Sparrow D. et al. Lung function in type 2
diabetes: the Normative Aging Study /Respir. Med., 2005. 99(12): 1583–1590.
19. Lopez A.D., Mathers C.D., Ezzati M. et al. Global and regional burden of
disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data
/Lancet, 2006. 367(3524): 1747–1757.
20. Mannino D.M., Buist A.S. Global burden of COPD: risk factors,
prevalence, and future trends /Lancet, 2007. 370(9589): 765–773.
21. Mannino D.M., Doherty D.E., Sonia Buist A. Global Initiative on
Obstructive Lung Disease (GOLD) classification of lung disease and mortality:
findings from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study /Respir.
Med., 2006. , 100(1): 115–122.
22. Mannino D.M., Thorn D., Swensen A., Holguin F. Prevalence and
outcomes of diabetes, hypertension, and cardiovascular disease in COPD / Eur.
Respir. J., 2008. 32(4): 962–969.
23. Mannino DM. COPD: epidemiology, prevalence, morbidity and mortality,
and disease heterogeneity /Chest., 2002; 121: Suppl. 5, 121S-126S.
24. Sin D.D., Man S.F. (2005) Chronic obstructive pulmonary disease as a risk
factor for cardiovascular morbidity and mortality /Proc. Am. Thorac. Soc.,
2(1): 8–11.
25. Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB, Agusti AG. Mortality in COPD: role
of comorbidities /Eur Respir J., 2006; 28: 1245-1257.
26. Yong RP., Hopkins RJ., Eaton TE. Forced expiratory volume in one
second: not just a lung function test but a marker of premature death from all
causes. /Eur Respir J., 2007; 30: 616-622.
Давидовская Елена Игнатьевна
к.м.н.
доцент
кафедры
клинической
БелМАПО
тел. Моб. VEL 8029 611 63 53
E-mail: [email protected]
фармакологии
и
терапии