СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ ГРИБКОВЫХ

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ ГРИБКОВЫХ ИНФЕКЦИЙ У
ПАЦИЕНТОВ ОТДЕЛЕНИЙ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ И РЕАНИМАЦИИ
Илюкевич Г.В., Доценко Ю.Н.
БелМАПО, РНПЦ МР и ЭЧ
Грибковые инфекции являются в настоящее время серьезной, а в ряде клинических ситуаций и жизнеугрожающей, проблемой современной медицины [1, 2, 3]. Главные инфекционные агенты, ответственные за эти инфекции – дрожжевые и плесневые грибы рода Candida
spp. и Aspergilla spp. Candida spp. - все более и более многочисленная причина инвазивного
кандидоза у больных, госпитализированных в отделения интенсивной терапии. Исследования
показали, что уровень развития инвазивного кандидоза в отделениях интенсивной терапии
достигает максимума на 8 -10-й день пребывания в ОИТ. Длительная госпитализация в ОИТ –
один из самых важных факторов риска в развитии инвазивного кандидоза. Сегодня приходится констатировать, что данная патология, которая поражала в основном больных с иммуносупрессией или нейтропенией, все чаще стала встречаться у пациентов отделений интенсивной терапии и реанимации и в подавляющем большинстве случаев как нозокомиальная инфекция. В ряде работ последних лет как причина столь неблагоприятной тенденции (факторы
риска), наряду с иммуносупрессией или нейтропенией, отмечаются массивная терапия антибиотиками широкого спектра, использование центральных венозных катетеров, предшествующие вмешательства на органах брюшной полости, парентеральное питание, проведение
заместительной терапии у больных с острой почечной недостаточностью, а также длительное
(более 7 суток) нахождение в ОИТР [4, 5]. В свою очередь усовершенствование и внедрение в
клиническую практику новых высокотехнологичных методов интенсивной терапии, поддерживающих жизнь больных в критическом состоянии, привело к расширению показаний и
увеличению объема хирургической помощи у новорожденных и «возрастных» пациентов, т.е.
увеличило долю пациентов с факторами риска развития грибковых инфекций [6].
Доля пациентов ОИТР, колонизированных Candida spp., составляет от 2,5-6% [7, 8] до
17. [9]. По данным Национального комитета США по контролю за внутрибольничными инфекциями (NNIS), с 1980 по 1990 г. в США частота кандидемии возросла в 5 раз, нозокомиальных микозов в 2,5 раз [10]. Так по данным международных исследований, грибы рода
Candida занимают четвертое место среди возбудителей нозокомиальных инфекций кровотока
в США и в большинстве стран, уступая только коагулазонегативным стафилококкам, золоти- 1
стому
стафилококку
и
энтерококкам,
что
позволило
признать
кандемию
как
самостоятельную нозологическую форму и привлечь к ней пристальное внимание
специалистов [11, 12, 13].
У пациентов ОИТР грибковая инфекция протекает в виде кандидемии (определяется
как по крайней мере однократное выделение Candida spp. при посеве крови, полученной при
лихорадке более 380 С или других признаках системной воспалительной реакции и
острого
диссеминированного кандидоза (устанавливается при сочетании кандемии с выявлением
Candida spp. при гистологическом исследовании и/или посеве материала из глубоких тканей,
включая подкожную клетчатку, или при выявлении Candida spp. при гистологическом исследовании и/или посеве материала из глубоких тканей двух и более локализаций [14]. И хотя
диссеминированный кандидоз развивается нечасто, но его доля среди всех микозов остается
высокой. Так, по данным различных исследований, на диссеминированный кандидоз приходится от 21 до 45% [15, 16]. Второй стороной грибковой инфекции, помимо частоты встречаемости, является высокая летальность, составляющая 22-38% (напрямую связанная с кандидозом) и 39-83% (при системном кандидозе), что значительно выше летальности при инфекциях бактериальной природы, без тенденции к снижению [17, 18, 19, 20]. Летальность сохраняется особенно высокой у пациентов ОИТР с тяжелым течением основного заболевания
(высокие баллы по шкале АРАСНЕ) и нейтропенией.
Вторая важная клиническая проблема в группе грибковых инфекций кровотока - инвазивный аспергиллез (ИА). Преобладающая мишень ИА - иммуносупрессивные пациенты, такие как пациенты с острой лейкемией или пациенты, перенёсшие пересадку стволовой клетки
или трансплантацию органа, или пациенты со СПИДом или лимфогранулематозом [ 1, 3, 21].
Хотя Aspergillus fumigatus является наиболее частым этиологическим фактором, некоторые
авторы сообщают об увеличении роли A. terreus и A. flavus в р а з в и т и и И А [ 3 , 22, 23].
Риск
развития ИА прямо пропорционален продолжительности нейтропении и достигает 70 % после 34 дней гранулоцитопении [24, 25]. ИА обычно поражает дыхательные пути, отражая ингаляцию как основные входные ворота инфекции. У онкогематологических больных этот условно-патогенный микоз характеризуется высокой летальностью в пределах от 40 - 80 % [
25].
3,
На современном этапе ранняя диагностика микозов и назначение адекватного противогрибкового лечения представляют основные проблемы для клинических врачей. В ряде исследований была наглядно продемонстрирована зависимость летальности от сроков начала
противогрибковой терапии. При назначении адекватной терапии пациентам с кандидемией в
первые 48 ч летальность составила 40%, при более позднем – 78% [18]. В группе не леченных
2
пациентов летальность составила 77%, в группе с лечением – 30% [19]. В проспективном
ис- следовании, проведенном в Санкт-Петербурге и самом крупном в России, получены
следую- щие данные: летальность в течение 30 дней после выявления кандидемии составила
49%, у получавших антимикотики-37%, без специфической терапии – 72% [26].
К
сожалению, при- ходится констатировать, что адекватная терапия назначается своевременно
только у 15-40% пациентов и во многих случаях летальный исход наступает до назначения
специфического лечения [27]. Становится очевидным, что только имея клинические и
микробиологические данные, необходимые для назначения соответствующей своевременной
противогрибковой терапии, можно снизить летальность при грибковой инфекции у
пациентов ОИТР.
В настоящем обзоре предпринята попытка систематизировать данные по диагностике
грибковой инфекции у пациентов ОИТР на основе клинических, лабораторных и инструментальных данных с учетом наличия факторов риска развития данной инфекции.
Факторы риска. В обзоре Муноз П., Бурило А и Боуза Э [28] приводятся сводные
данные по факторам риска развития грибковой инфекции. К ним отнесены:
1. предшествующая антибактериальная терапия (множественная или длительная). Ант и би от и к и в т е ч е н и е 1 4 дн е й д о в ы я вл е н и я к ан ди д е м и и п о л уч а л и 9 1 %
б о л ь н ых [ 2 6] ,
98. [29], 74% взрослых и 87% детей [30],
2. катетеризация мочевого пузыря[18, 31],
3. назогастральный зонд[1, 32],
4. центральный сосудистый катетер (артериальный и венозный). В период выявления
кандидемии сосудистый катетер находился у 82% больных [26], в исследовании, проведенном в Испании, эта цифра составила 78% у взрослых и 96% у детей [30]. При посеве удаленного катетера частота определения Candida spp. составила, по данным различных авторов, приблизительно 70% [29, 33].
5. полное парентеральное питание,
6. искусственная вентиляция легких,
7. предшествующее хирургическое вмешательство.Операции перед развитием кандидемии были подвергнуты от 36 до 56% пациентов [26, 34],
8. повторные перфорации ЖКТ, операции по поводу острого панкреатита или спленэктомия,
9. продолжительность пребывания в ОИТР,
10.почечная недостаточность и гемодиализ,
11.предшествующая бактериемия и выделение Candida spp. (не из крови),
3
12.терапия кортикостероидами, лучевая терапия, иммуносупрессивная терапия и сахарный диабет.
Наибольшее значение для пациентов ОИТР имеет 4 группы факторов [35]: тяжесть основ- ного
заболевания, применение антибиотиков широкого спектра действия, факторы, связан- ные с
многокомпонентным инвазивным мониторингом и методами интенсивной терапии, факторы,
обусловленные характером хирургического заболевания и оперативного вмеша- тельства.
При наличии 2 или более факторов риска вероятность возникновения грибковой инфекции
увеличивается экспоненциально.
Как правило, перечисленные выше факторы риска встречаются практически у всех паци- ентов
ОИТР, из чего следует, что подавляющее количество больных (более 80%) в период выявления
кандидемии находились в ОИТР, здесь же чаще всего и возникает внутриболь- ничная
кандидемия [26].
Для определения риска развития инвазивного кандидоза и раннего назначения антимикотиков у пациентов ОИТР предложена шкала (Candida score), где учитывается сумма следующих признаков: клиника тяжелого сепсиса – 2,038; мультифокальная колонизация -1,112; послеоперационный период – 0,997; полное парентеральное питание – 0,908. При сумме более 2,5
баллов можно говорить о развитии инвазивного кандидоза с чувствительностью 81% и
специфичностью 74% [36].
Клиническая и инструментальная диагностика . Клинические симптомы кандидемии
неспецифичны, что зачастую обуславливает несвоевременное начало эффективной противогрибковой терапии, сопровождается ухудшением результатов лечения и высоким риском неблагоприятного исхода. Клиническая диагностика основывается на выявлении признаков
системной воспалительной реакции и включает оценку общего состояния, термометрию (повышение температуры тела выше 38,5 или ниже 36,0 С), измерение артериального давления
(снижение систолического АД ниже 90 мм рт. ст. и ли на 30 мм рт. ст. и более по сравнению с
исходным более 2 ч и не корригируемая восстановлением объема крови), отсутствие
положи- тельной динамики при адекватной антибактериальной терапии, подсчет количества
лейкоци- т о в в п е р и ф е р и ч е с к ой к р о ви (л е й к оц и т оз с о «с д в и г о м вл е в о » и б о л ее
1 0 % п а л о чк о я д е рн ы х нейтрофилов или лейкоцитопения), полиорганная недостаточность
или
ДВС-синдром.
В
слу-
чае
выявления
эндофтальмита
следует
заподозрить
диссеминированный кандидоз, так как это осложнение встречается у 9-22% больных с
кандидемией [28]. Интерпретация клинических признаков проводится обязательно с учетом
микробиологических данных.
4
Для выявления очагов диссеминации при подозрении на кандидемию проводится офтальмоскопия, рентгенография и/или компьютерная томография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование или компьютерная томография органов брюшной полости, при
нали- чии неврологической симптоматики – магнитно-резонансная томография или
компьютерная томография головного мозга.
Микробиологическое (микологическое) и гистологическое исследование.
Кровь [26] .Забор крови для исследования осуществляется в период лихорадки 1 раз в сутки в течение 3 дней. 5 мл крови, взятой из центральной вены, помещают во флакон с 50 мл
жидкой среды Сабуро или 10 мл во флакон со средой Bio-AER (Bio-Rad, Франция). Посевы
инкубируют при температуре 370 С до 10 сут. Через 2, 5 и 10 сут. Пробы крови из флаконов
высевают на чашки Петри с агаром Сабуро и инкубируют при температуре 370 С до 3 сут,
ежедневно просматривая их на предмет роста грибов.
При наличии роста проводят микроскопию и видовую идентификацию выделенных
штаммов. Затем определяют способность штаммов образовывать ростковые трубки в сыворотке крови при инкубации в течение 2-3 ч при температуре 370 С, что позволяет достаточно
быстро идентифицировать штаммы Candida albicans. При отрицательном тесте на ростковые
трубки, используют коммерческие системы для быстрой идентификации дрожжеподобных
грибов, основанной на их биохимических свойствах - Fongiscreen (Bio-Rad, Франция) позволяет идентифицировать дрожжеподобные грибы в течение 4 ч, Auxacolor (Bio-Rad, Франция)в течение 24-72 ч , API 20 C – 48-72 ч и API Candida (bioMerieux, Франция)- 18-24 ч. Чувствительность к антимикотикам изучается с помощью наборов АТВ
F U N G U S 3 ( b i o M e r i e u x , Франция).
Перитонеальная жидкость [19, 37]. У пациентов с интраабдоминальными абсцессами
или перитонитом выделение Candida spp. из перитонеальной жидкости, полученной путем
аспирации или во время операции, может рассматриваться как признак перфорации кишечника. Выделение Candida spp. из образцов перитонеальной жидкости, полученной через дренаж, менее вероятно, чем при заборе методом парацентеза, хотя в работе [38] это различие не
выявлено.
Cтерильные жидкости и ожоговые раны [39]. Признаком наличия грибковой инфекции
может быть выделение Candida spp из стерильных жидкостей – спинномозговой, синовиальной и др.), а также из ожоговых ран.
5
Моча [29, 40] . Выделение Candida spp. (у 1-20% пациентов ОИТР) возможно при колонизации мочевого катетера, инфекции слизистой мочевого пузыря, инфекции почечной паренхимы или системной инфекции.
Сосудистые катетеры [29, 30, 39]. Катетеры могут быть источником кандидемии в 2030. случаев, а положительные посевы могут свидетельствовать о колонизации, фунгемии и
гнойном флебите.
Бронхо-альвеолярная жидкость [19, 41]. Дыхательные пути легче всего колонизируются
Candida spp. у пациентов ОИТР, как этиология первичной пневмонии встречается крайне
редко.
Гистопатологическое нахождение микроорганизмов в гистологических препаратах –
метод достаточно широко используется для диагностики грибковой инфекции.
Микробиологическое (микологическое) и гистологическое исследования крови, биологических жидкостей и тканей все еще считаются "золотым стандартом" диагностики, но нужно
признать, что получить стопроцентное подтверждение диагноза данными этих методов исследования не всегда представляется возможным. В многочисленных рандомизированных
исследованиях было доказано, что бактериологические исследования крови, несмотря на
ежедневный контроль, положительны только в 50 % случаев
[42]. У классических микологи-
ческих экспертиз, включая гистопатологическое исследование, микроскопические и культуральные методы исследования клинических образцов, также есть ограниченная диагностическая ценность [43, 44].
Биохимические методы рассматриваются как дополнительные методы диагностики кандидемии, наиболее распространенные из них – определение концентрации D-арабинитола и
маннозы в крови методом газовой хроматографии. Метод утвержден и рекомендован для
практического применения МЗ России. Грибы рода Candida spp .(кроме C.krusei и C.globrata)
продуцируют арабинитол, в связи с чем и отмечается его повышенная концентрация при определенных клинических состояниях [45].
Из относительно новых методов следует отметить определение в крови концентрации (13)-β-D-глюкана, входящего в состав клеточной стенки всех грибов, за исключением neoformans и зигомицетов. Метод имеет высокую чувствительность, однако обладает недостаточ- ной
специфичностью и нередко дает ложноположительные результаты, особенно у больных с
бактериемиями [46] .
Для дифдиагностики грибковых и бактериальных инфекций используется метод определения уровня С-реактивного белка и прокальцитонина. Высокие показатели С-реактивного 6
белка могут наблюдаться как при грибковой, так и при бактериальной инфекции, повышение
прокальцитонина характерно для бактериальной инфекции или для микст инфекции (бактерии+грибы) [47] .
Серологических методы основаны на обнаружение уникальных элементов клеточной
оболочки грибковых организмов в сыворотке или других жидкостях организма, что значительно улучшает диагностику инвазивных микозов у больных с предрасположенностью к
данному виду осложнений. В настоящее время доступны исследования, основанные на обнаружении высокоиммуногенных компонентов грибковой клеточной оболочки: галактоманнана и
маннана. Обнаружение в сыворотке циркулирующего антигена галактоманнана (ГМ) имеет
огромное значение в диагностике инвазивных аспергиллезов (ИА). ГМ - высокоиммуногенный антиген. Его наличие характерно для A. fumigatus и других видов Aspergilla spp. (A. flavus,
A.
Нигер, A. vesicolor, A. terreus, A.
nidulans, A. oryazeae).
ГМ - полисахарид клеточной обо-
лочки грибкового организма с молекулярной массой от 35 до 100 kDa, который попадает в
сыворотку во время роста грибка в тканях. Многие авторы указывают на высокую чувствительность и специфичность этого теста в диагностике ИА у онкогематологических пациентов
[48]. У больных, перенесших аллогенную трансплантацию стволовой клетки, исследование на
наличие ГМ в плазме два раза в неделю показали, что чувствительность и специфичность
метода составили приблизительно 90 %. Соответственно было предложено использование мониторинга серологических образцов ГМ после начала противогрибковой терапии, как возможности оценки эффективности терапии, так и потребности начала альтернативных форм лече- ния
[49, 50].
Иммунодиагностика инвазивного кандидоза основана на обнаружении циркуляции в сыворотке у пациента главного компонента клеточной оболочки Candida spp. - антигена манна- на.
Mannan - высокоиммуногенный антиген полисахарида с иммуномодулирующими свойствами, и его олигоманнозные эпитопы способны вызвать гуморальную реакцию, т.е образование антител [51, 52]. Этот факт использ ует ся в новой диагностической
страт егии для инва- зивного кандидоза, основанной на контроле параллельной циркуляции
в крови титров анти- тел и антигенов маннана у больных с высоким риском развития
системного кандидоза. Па- раллельное обнаружение обоих маркеров значительно ускоряет
чувствительность (80 %) и
специфичность (93 %)грибковой инвазии [53]. Важное значение имеет параллельное обнаружение анитигенов и антител маннана в диагностике инвазивного кандидоза и у больных с
нейтропенией в онкогематологии.
7
По данным, опубликованным в Европейском журнале клинической микробиологии, положительные серологические результаты биологических маркеров определялись у 73% пациентов за 2-15 дней до высевания грибка из крови [54]. Непрерывный серологический
мониторинг антигенов и антител маннана у пациентов с высоким риском развития ИК значительно
способствует раннему обнаружению и подтверждению фунгемии, особенно, если он объединён с культуральными методами исследования крови. Фактически, вероятность получения
положительного культурального исследования крови значительно возрастает на фоне пика
антигенемии. Так же мониторинг антигенемии очень важен в определении иммунного статуса пациента во время кандидозной инфекции. С другой стороны, наличие антител не даёт
возможность провести дифдиагностику между инвазивными и поверхностными формами
кандидоза [53, 54, 55].
Достаточно информативным признан и метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющий определить наличие специфических участков ДНК конкретного вида возбудителя.
Методика быстро выполнима, высокочувствительна, однако дает достаточно большое
количе- ство ложноположительных результатов [56].
Таким образом, анализ имеющейся литературы позволяет сделать вывод о том, что на современном этапе ранняя диагностика микозов у пациентов ОИТР продолжает оставаться актуальной клинической проблемой. Традиционные методы диагностирования патогенных грибов, включая Candida spp. и Aspergilla spp., основанные на определении их биохимических и
морфологических особенностей, обладают громоздкостью и часто низкой чувствительностью.
Большие перспективы связывают с серологическими диагностическими методами, особенно
для скрининга пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций. Эти
методы, особенно когда они объединены с "золотым стандартом" диагностики, позволяют
го- раздо раньше диагностировать микозы. Однако следует помнить, что ни одна из методик
не- достаточна, чтобы получить бесспорный диагноз, но параллельное применение тестов,
вклю- чая отображённые в этой статье исследования, позволяет, по крайней мере, в значительно
бо- лее короткое время, заподозрить вероятный диагноз инвазивного микоза.
Литература
1. Enoch D.A, Ludlam H.A, Brown N.M. Invasive fungal infections: a review of epidemiology and management
options.// J Med Microbiol. – 2006, Vol.55.–P.809-818.
2. Kauffman C.A. Fungal infections.// Proc Am Thorac Soc.–2005.-№ 3-P.35-40.
3. Pagano L, Caira M, Candoni A. et al. The epidemiology of fungal infections in patients with 8
hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study.//Haematologica.–2006, Vol.91.–P.1068–
1075.
4. Schelenz S. Management of candidiasis in the intensive care unit. //J Antimicrob Сhemother.–
2008.–Vol.61.–P.131-134.
5. Pappas P. G., Kauffman c.A., Andes D. et al. Clinical Practice Guidelines fort he management of
candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. //Clin Infect Dis.2009,Vol.48.-P.503-535.
6. Попов Д.А., Белобородова Н.В., Седракян А.Р. Послеоперационные кандемии// Клиническая анестезиология и реаниматология.-2009.- Т.6.- №6.–С.4-13.
7. Leon Regidor M.A., Ayuso Gatell A., Diaz Boladeras R. et al. Candidiasis in an intensive care unit//
Rev Clin Esp.–1993.-Vol.193.–P.49-54.
8. Cornwell E.E., Belzberg H., Berne T.V. et al. The pattern of fungal infections in critically ill
surgical patients //Am Surg.-1995.-Vol.61.–P.847-850.
9. EPIC Study Group. The EPIC study-preliminary results // Host. -1992.– Vol.9.– P.12-30. 10.Jarwis
W.R.,. Epidemiology of nosocomial fungal infections, with emphasis on candida species // Cli Infect
Dis.–1995.–Vol.20.–P.1526-1530.
11.Wisplinghoff H., Bischoff T., Tallent S. M. et al Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24179 cases from a prospective nationwide surveillance study.//Clin Infect Dis.2004. Vol.39.-P.309-317.
12.Marchetti O., Bille J., Fluckiger U.et al. Epidemiology of candidemia in Swiss tertiary care hospitals: secular trends, 1991-2000.// Clin Infect Dis.-2004, Vol.38.-P.311-320.
13.Richet H., Roux P., Des Champs C. et al. Candidemia in French hospitals: incidence rates and
characteristics.// Clin Microbiol Infect.-2002, Vol.8.-P.405-412.
14.Rex J.H., Walsh T.J., Sobel J.D. et al. Practice Guidelines for the Treatment of candidiasis. //Clin
Infect Dis.-2000, Vol.30.–P.662-678.
15.Abi-Said D., Anaissie E., Uzun O. et al. The epidemiology of hematogenous candidiasis caused by
different Candida species.// Clin Infect Dis.–1997, Vol.24.–P.1122-1128.
16.Wenzel R.p. Nosocomial candidemia: risk factors and attributable mortality. // Clin Infect Dis.1995. Vol.20.–P.1531-1534.
17.Vincent J.L., Anaissie E., Bruining T. et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of systemic
Candida infection in surgical patients under intensive care. // J Intensive Care Med.–1998, Vol.24.–
P.206-216.
9
18.Nolla-Salas J., Sitges-Serre A., Leon-Gil C. et al. Candidemia in nonneutropenic critically ill
patients: analysis of prognostic factors and assessment of systemic antifungal therapy.//Intensive Care
Med.–1997, Vol.23.–P.23-30.
19.Stotman G.J., Saphiro R., MoffaS. M. Fungal sepsis: multisite colonization versus fungemia.// Am
Surg.–1994, Vol.60.–P.107-113.
20.Ostrosky-Zeichner L, Pappas P.G. Invasive candidiasis in the intensive care unit.//Crit Care Med
–2006, Vol.34.–P.857–863.
21.Segal B.H, Walsh T.J. Current approaches to diagnosis and treatment of invasive aspergillosis.//Am J Respir Crit Care Med.–2005, Vol.173.-P.707–717.
22.Warnock D.W. Trends in the epidemiology of invasive fungal infections.// Jpn J Med Mycol.2007. Vol.48.–P.1–12.
23.Baddley J.W., Pappas P.G., Smith A.C., Moser S.A. Epidemiology of Aspergillus terries at a
university hospital.// J Clin Mcrobiol.- 2003, Vol. 41.–P.5525–5529.
24.Guiot H.F., Fibbe W.E., van ’t Wout J.W. Risk factors for fungal infection in patients with malignant hematologic disorders: implications for empirical therapy and prophylaxis.//Clin Infect Dis.–
1994. Vol.18.–P.525–532.
25.Reichenberger F, Habicht J.M, Gratwohl A., Tamm M. Diagnosis and treatment of invasive
pulmonary aspergillosis in neutropenic patients.// Eur Respir J.–2002, Vol.19.–P.743–755.
26.Климко Н.Н., Богомолова Т.С., Колб З.К. и др. Кандидемия у пациентов в стационарах
Санкт-Петербурга//Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.-2002.-1.Р.15-21.
27.Leon-Gil C., Leon-Regidor M.A., Nolla-Salas J., Sanchez-Jimenez M.A. Fungal infection in patients admitted to the intensive care unit.//Rev Clin Esp.-1997, Vol.197.-P.17-28.
28.Муноз П., Бурило А., Боуза Э. Критерии назначения противогрибковой терапии при инфекциях, вызванных Candida spp . в отделениях интенсивной терапии// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.-2001.- №1.-Р.69-78.
29.Bernhardt H., Zimmermann K., Sissolak D. et al. Epidemiological survey of candidemia in Spain.
Abstract P5-033.//Rev Iberoam Micol.– 2000, Vol.17.–P.146.
30.Peman J., Cercos A., Penalver M.C. et al. Epidemiological survey of candidemia in Europe: results of Germany and Austria. Abstract P5-043.//Rev Iberoam Micol.–2000, Vol.17.–P.143.
31.Cisterna C. R., Ezpeleta B.C., Basaras I.M. The epidemiology of nosocomial fungal infection.//Rev Clin Esp.-1997, Vol.197.–P.12-16.
32.Munoz P., Bouza E. Candidiasis in intensive care units.//Rev Iberoam Micol.–1993, Vol.2.– 10
P.85-92. 33.Grillot R., Faure O., Fruit J. et al. Working group: ECMM prospective epidemiological
survey of candidemia in Europe: Report from France.//Rev Iberoam Micol.-2000, Vol.17.–P.144.
34.Ainscough S., Barnes R., Gant V. еt al. Blood stream infections due to
and Wale. // Rev Iberoam Micol.-2000, Vol.17.–P.143.
Candida spp. in England
35.Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Гельфанд Е.Б. Кандидозная инфекция в хирургии и
интенсивной терапии//Клиническая антибиотикотерапия. – 2002.-№2.-С.23-30.
36.Leon C., Ruiz-Santana S., Saavedra P. Et al. A bedside scoring system (Candida score) for early
antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization//Crit Care Med.–
006,Vol.34.- №3.–P.730-737.
37.Calandra T., Bille J., Schneider R., Mosimann F. Clinical significance of Candida isolated from
peritoneum in surgical patients.//Lancet.– 1999, Vol.2.–P.1437-1440.
38.Eggimann P., Francioli P., Bille J. et al. Fluconazole prophylaxis prevents intraabdominal Candidiasis in high risk surgical patients.//Crit Care Med.– 999, Vol.27.–P.1066-1072.
39.Pfaller M.N. Nosocomial Candidiasis: emerging species, reservoirs and modes of transmission.//Clin Infact Dis.-1996,Vol.22.–P.89-94.
40.TortoranoA.M., Viviani M.A., Rogoni A.L. et al. ECMM survey of candidemia in Europe: re- port
from Italy.//Rev Iberoam Micol.-2000, Vol.17-P.143.
41.Fraser V.G., Jones M., Dunkel J.et al. Candidemia in a tertiary care hospital//Clin Infect Dis.1999. Vol.15.–P.414-421.
42.Yera H, Sendid B, Francois N, Camus D. Contribution of serological tests and blood culture to the
early diagnosis of systemic candidiasis.// Eur J Clin Microbiol Infect Dis.- 2001,Vol. 20.-P.:864–
870.
43.Marr KA, Carter RA, Crippa F, Wald A, Corey L. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients.// Clin Infect Dis.-2002, Vol.34.-P.:909–917.
44.Yeo SF, Wong B. Current status of nonculture methods for diagnosis of invasive fungal infections.// Clin Microbiol Rev.-2002,Vol.15. P.:465–484.
45. Walsh T.D., Merz W.G., Lee J.W. et al. Diagnosis and therapeutic monitoring of invasive candidiasis by rapid enzymatic detection of serum D-arabinitol //Am J Med.– 995, Vol.99.–P.164-172.
46.Pickering J.W., Sant H.W., Bowles C.A. et al. Evaluation of D-glucan assay for diagnosis of invasive fungal infections//J Clin Microbiol.-2005, Vol34.- №12.–P.5957-5962.
47. Белобородова Н.В., Попов Д.А. Тест на прокальцитонин: алгоритмы применения и
новые возможности./ Москва, 2008. – 74с.
11
48.Stevens D. Diagnosis of fungal infections: current status.//J Antimicrob Chemoth.-2002,Vol. 49.
–P.11–19.
49.Sendid B, Poirot JL, Tabouret M. Et al. Combined detection of mannanaemia and antimannan
antibodies as a strategy for the diagnosis of systemic infection caused by pathogenic Candida species.// J Med Microbiol.-2002,Vol. 51.–P.433–442.
50.Wingard J.R, Leather H.A New era of antifungal therapy.// Biol Blood Marrow Trans.2004,Vol.10.–P.73–90.
51.Martinez J.P, Gil M.L, Lopez-Ribot J.L, Chaffin W.L. Serologic response to cell wall mannoproteins and proteins of Candida albicans.// Clin Microbiol Rev.-1998,Vol.11. –P.:121–141.
52.Sendid B, Caillot D, Baccouch-Humbert B. et al. Contribution of the Platelet Candida-specific
antibody and antigen tests to early diagnosis of systemic Candida tropicalis infection in neutropenic
adults.// J Clin Microbiol . – 2003,Vol.41. –P.:4551–4558.
53.Sendid B, Tabouret M, Poirot J.L. et al. New enzyme immunoassays for sensitive detection of
circulating Candida albicans mannan and antimannan antibodies: useful combined test for diagnosis of
systemic candidiasis.// J Clin Microbiol. -1999,Vol. 37. –P.1510–1517.
54.Yera H, Sendid B, Francois N, Camus D. Contribution of serological tests and blood culture to the
early diagnosis of systemic candidiasis.// Eur J Clin Microbiol Infect Dis.-2001,Vol. 20.-P.864– 870.
55.Verweij P.E, Meis J.F. Microbiological diagnosis of invasive fungal infections in transplant recipients.// Transpl Infect Dis. -2000,Vol.2. –P.80–87.
56.Ellepola A.N., Morrison C.J. Laboratory diagnosis of invasive candidiasis//J Microbiol.–2005,
Vol.43.–P.65-84.
12