Результаты исследования RENEWAL

Движение в теоретически многообещающем направлении
привело в тупик. Клинические эффекты антагониста фактора некроза
опухолей при сердечной недостаточности i.
Theoretically Promising Way Led to a Dead End. Clinical Effects of a Tumor Necrosis
Factor Antagonist in Patients With Heart Failure (Results of RENEWAL Analysis).
При сердечной недостаточности сердце вырабатывает большие количества воспалительного цитокина - фактора некроза опухолей (TNF). Cодержание этого цитокина в
крови коррелирует с выраженностью нарушения функции левого желудочка, наличием
изменений миокарда. Эти факты дали основание для предположения, что снижение
уровня TNF может положительно повлиять на функциональное состояние сердца, и
улучшить клиническое течение заболевания у больных сердечной недостаточностью.
Экспериментальные данные и результаты ограниченного клинического изучения, казалось, подтвердили правильность такой гипотезы [1], но более крупные контролированные испытания препаратов, снижающих уровень TNF (антагонистов TNF), дали отрицательный результат. Последнее выяснилось еще в июне 2002 года [2, 3]. Однако данные изучения клинической эффективности второго из средств этой группы этанерцепта
у больных сердечной недостаточностью опубликованы только в апреле 2004 года [4].
Ниже следует перевод резюме этой публикации.
Предыстория. Исследования на экспериментальных моделях и предварительный
клинический опыт дали основание для предположения о возможности терапевтического применения при сердечной недостаточности растворимого антагониста фактора некроза опухоли этанерцепта.
Методы и результаты. Больные с хронической сердечной недостаточностью
класса II-IV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца и фракцией выброса
левого желудочка ≤0.30 были включены в 2 клинических исследования, которые отличались только использованными дозами этанерцепта. В RECOVER больные получали
плацебо (n=373) или подкожно этанерцепт по 25 мг каждую неделю (n=375) или 25 мг
два раза в неделю (n=375). В RENAISSANCE больные получали плацебо (n=309),
этанерцепт 25 мг 2 раза в неделю (n=308), или этанерцепт 25 мг 3 раза в неделю
(n=308) (Рис.1). Первичной конечной точкой каждого из этих исследований был клинический статус через 24 недели – к 24 неделям. Планировалось и объединение данных
RECOVER и RENAISSANCE для анализа влияния двух более высоких доз этанерцепта
на комбинированный исход, включавший смерть или госпитализацию из-за острой сердечной недостаточности (RENEWAL) (Рис.1).
На основании заранее определенных правил прекращения исследования оба испытания были остановлены досрочно в связи с отсутствием преимуществ изучаемого
вмешательства. Этанерцепт не оказал влияния на клинические статус ни в
RENAISSANCE (p=0.17), ни в RECOVER (p =0.34) и не подействовал на конечную точку
– случаи смерти или госпитализации из-за хронической сердечной недостаточности в
RENEWAL (относительный риск этанерцепт/плацебо 1.1; 95% ДИ 0.91-1.33, p=0.33)
(Рис. 2 и табл.).
Заключение. Результат RENEWAL исключает клинически значимую пользу от
этанерцепта в отношении частоты случаев смерти или госпитализаций из-за сердечной недостаточности.
Некоторые дополнительные сведения из публикации результатов RENEWAL.
i
Подготовлено Н.А.Грацианским
2
Обнаружение повышенного содержания фактора некроза опухолей в крови больных с хронической сердечной недостаточностью позволило предположить, что воспалительные медиаторы могут играть важную роль в патофизиологии этого синдрома. В
пользу такой гипотеза свидетельствовали и сообщения о том, что экзогенное введение
и трансгенная повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов способны «имитировать многие аспекты фенотипа сердечной недостаточности, включая ремоделирование левого желудочка и уменьшение выживаемости (продолжительности жизни) экспериментальных животных».
Этанерцепт – рекомбинантный рецептор к фактору некроза опухолей человека,
который связывается с растворимым (циркулирующим) TNF и функционально инактивирует TNF, препятствуя его взаимодействию с рецептором на поверхности клеточных
мембран.
Доклинические исследования показали, что этанерцепт устраняет (обращает) некоторые из неблагоприятных вредных повреждающих эффектов TNF in vitro и in vivo.
Клинические исследования I фазы показали, что однократная внутривенная инфузия
этанерцепта безопасна и приводит к улучшению функционального состояния больных
сердечной недостаточностью. Введение этанерцепта 2 раза в неделю в течение 3 месяцев приводило к достоверному увеличению фракции выброса и уменьшению объемов
желудочков сердца. Положительные результаты доклинических и предварительных
клинических исследований дали основание для проведения 2 многоцентровых клинических испытаний препарата, целью которых явилась оценка эффекта влияние антагониста TNF на функциональное состояние больных, клиническое течение заболевания и
смертность.
Авторы публикации предлагают следующие варианты интерпретации разочаровывающих результатов последних клинических исследований направленной антицитокиновой терапии сердечной недостаточности. Во-первых, возможно воспалительные
медиаторы просто не являются целью, влияние на которую способно изменить течение
сердечной недостаточности. Во-вторых, вероятно еще не определены агенты для воздействия на провоспалительные медиаторы, которые можно безопасно использовать «в
контексте сердечной недостаточности». В-третьих, влияния только на один компонент
воспалительного каскада очевидно недостаточно при таком комплексном заболевании
как сердечная недостаточность. Кроме того, результаты проведенных исследований все
же не исключают существования избирательной группы больных, у которых использование антагонистов TNF может оказаться полезным.
Исследование ATTACH (Анти TNF Терапия Против Сердечной Недостаточности).
Публикация данных также окончившегося неудачей испытания другого антагониста TNF инфликсимаба появилась раньше – «всего» через год после их доклада [5].
Инфликсимаб представляет собой моноклональное антитело к TNFальфа и вводится
внутривенно. В ATTACH было включено 150 больных с сердечной недостаточностью
III-IV класса и фракцией выброса ≤35%, у которых трижды с интервалами в 2 и 4 недели осуществляли внутривенные инфузии изучаемого препарата в 2-х дозах или плацебо, и длительность наблюдения которых составила 28 недель. Первичной конечной
точкой были изменения клинического состояния больных после 14 недель (всего больных наблюдали 28 недель). Эти изменения в каждой из групп, получавших инфликсимаб, не отличались достоверно от изменений в группе плацебо, хотя частота ухудшений состояния была большей (22% и 31% соответственно через 14 и 28 нед.) среди
больных, рандомизированных к большей (10 мг/кг) дозе препарата по сравнению с рандомизированным к приему плацебо (8% и 14%) или инфликсимаба в дозе 5 мг/кг (10%
и 16%).
3
Умерли за 28 недель 0 из 49, 1 из 50 и 3 из 50 больных соответственно в группах
плацебо и инфликсимаба в низкой и высокой дозах. Суммы случаев смерти и госпитализаций из-за ухудшения сердечной недостаточности за тот же срок в этих группах были соответственно 5, 4 и 13. Таким образом, результаты в группах плацебо и низкой дозы инфликсимаба практически не различались, а в группе больных, получавших препарат в дозе 10 мг/кг они были явно хуже, чем в группе плацебо [5].
Объясняя полученные результаты авторы ATTACH отмечают и вероятную положительную приспособительную роль TNF при сердечной недостаточности, ссылаясь на
данные о способности этого цитокина вызывать усиление образования эндогенных вазодилататоров, способствовать предупреждению апоптоза миоцитов в ответ на стресс,
и снижению их реактивности на β-адренергическую стимуляцию.
Способны ли антагонисты TNF вызывать сердечную недостаточность?
В мае 2003 года появилось сообщение о 47 случаях возникновения (n=38) или
ухудшения (n=9) сердечной недостаточности время применения этанерцепта или инфликсимаба [6]. У 19 из 38 больных, у которых сердечная недостаточность появилась
впервые, не было явных факторов риска ее возникновения. Среди больных с впервые
возникшей сердечной недостаточностью 10 были моложе 50 лет. После прекращения
применения антагонистов TNF и начала специфической терапии у 3 из этих больных
признаки сердечной недостаточности полностью исчезли, у 6 наступило выраженное
улучшение и один больной умер. Авторы не исключали, что, учитывая распространенность сердечной недостаточности и высокую частоту использования антагонистов TNF
в США, где наблюдались описанные случаи, некоторые из них могли быть результатом
случайности. Однако исчезновение сердечной недостаточности или явное улучшение
ее течения после отмены препаратов заставило сделать заключение, что антагонисты
TNF способны вызывать развитие новой или ухудшение течения имевшейся сердечной
недостаточности [6].
Попытки прояснить ситуацию продолжаются. Недавно появились сообщение, авторы которого для оценки частоты сердечной недостаточности и выявления факторов,
связанных с ее наличием при ревматоидном артрите и остеоартрите, ретроспективно
изучили данные о больных за 2-х летний период, закончившийся в июне 2002 г. [7]. С
учетом поправки на различия в исходных характеристиках групп сердечная недостаточность (которая чаще наблюдалась при ревматоидном артрите) оказалась достоверно
(р<0.05) более редкой среди больных, получавших антагонисты TNF (n=5832), чем среди остальных больных (3.8%, n=7339). Это явилось основанием для предположения,
что анти-TNF терапия снижает риск сердечной недостаточности при ревматоидном
артрите [7].
Заключение.
Данные RENEWAL - очередной яркий пример ситуации, когда более или менее
крупное контролированное исследование с клиническими конечными точками дало результат, противоположный ожидавшемуся на основании теоретических выкладок, экспериментальных данных и небольших клинических испытаний с суррогатными конечными точками. И как обычно эти данные не охладили энтузиастов. Один из них S.Anker – в июне этого года выступил на конференции Европейского кардиологического общества «Сердечная недостаточность – обновление 2004» c дискуссионным докладом «Антицитокиновая терапия далека от смерти – она только начинается» [8]. Причина неудач испытаний этанерцепта и инфликсимаба по его мнению – высокие дозы, при
использовании которых уровни препаратов в крови в 5-40 раз превышали терапевтические. Комментируя это положение известный специалист в области сердечной недоста-
4
точности, сопредседатель испытания RECOVER, K.Swedberg, заявил (согласно информации интернет сайта Theheart.org [8]) «Мы тщательно проанализировали данные и от
низкой дозы определенно не было эффекта … Теперь эти лекарства не будут использоваться при сердечной недостаточности».
Литература и другие источники информации.
1.
Bozkurt B., Torre-Amione G., Warren M.S., Warren M.S., Whitmore J., Soran
O.Z., Feldman A.M., Mann D.L. Results of targeted anti-tumor necrosis factor
therapy with etanercept (Enbrel) in patients with advanced heart failure.
Circulation 2001; 103: 1044-1047.
2.
Wood S. RENEWAL trial: no improvement in CHF with etanercept.
www.theheart.org, June 11, 2002.
3.
Hughes S. Infliximab harmful in CHF - final results of ATTACH.
www.theheart.org, June 12, 2002.
4.
Mann D.L., McMurray J.J.V., Packer M., et al. Targeted Anticytokine Therapy in
Patients With Chronic Heart Failure. Results of the Randomized Etanercept
Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 2004; 109: 1594-1602.
5.
Chung E.S., Packer M., Lo K.H., Fasanmade A.A., Willerson J.T., for the
ATTACH Investigators Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Pilot
Trial of Infliximab, a Chimeric Monoclonal Antibody to Tumor Necrosis Factor-α,
in Patients With Moderate-to-Severe Heart Failure. Results of the Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart failure (ATTACH) Trial. Circulation 2003; 107:
3133-3140.
6.
Kwon H.J., Cote T.R., Cuffe M.S., Kramer J.M., Braun M.M. Case reports of
heart failure after therapy with a tumor necrosis factor antagonist. Ann Intern Med
2003; 138% 807-811.
7.
Wolfe F., Michaud K. Heart failure in rheumatoid arthritis: rates, predictors, and
the effect of anti-tumor necrosis factor therapy. Am J Med 2004; 116: 305-311.
8.
Hughes S. Challenging conventional wisdom in heart failure. www.theheart.org,
June 14, 2004.
Таблица. Основной результат RENEWAL
Этанерцепт
Этанерцепт
Плацебо
ОР (95%
ОР (95%
BIW
р
BIW+TIW
р
(n=682)
ДИ)
ДИ)
(n=683)
(n=991)
Смерть или
1.08
1.10
госпитализация
166
172
0.51
288
0.33
(0.87-1.33)
(0.9-1.33)
из-за СН
1.07
1.13
Смерть
77
82
0.67
143
0.39
(0.78-1.46)
(0.86-1.50)
ОР – относительный риск. ДИ – доверительный интервал. BIW – 2 раза в неделю. TIW 3 раза в неделю.