МЕТОДЫ РАСЧЕТА ГЛОБАЛЬНОГО КРОВОТОКА В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГЕТЕРОГЕННЫХ ВЫЧИСЛИТЕЛЬНЫХ МОДЕЛЕЙ

МЕТОДЫ РАСЧЕТА ГЛОБАЛЬНОГО КРОВОТОКА
В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ
ГЕТЕРОГЕННЫХ ВЫЧИСЛИТЕЛЬНЫХ МОДЕЛЕЙ
С.С. СИМАКОВ1, А.С. ХОЛОДОВ2, А.В. ЕВДОКИМОВ3
1-3
2
Московский физико-технический институт
Институт автоматизации проектирования РАН
(e-mail: [email protected], [email protected], [email protected])
1 ВВЕДЕНИЕ
Механика кровотока находится в центре внимания многих исследователей на протяжении уже достаточно большого периода. Первые работы в этой области, по всей видимости, принадлежат Эйлеру, а затем Юнгу, который в 1808 году провел математический
анализ волновой природы тока крови в артериях и вычислил скорость пульсовой волны
[1]. Однако первая реалистичная модель, описывающая пульсирующий кровоток и давление в артерии, появилась намного позже [2]; в ней использовалось линеаризованное уравнение Навье-Стокса, а сосуд рассматривался как однородная твердая трубка. Затем были
приняты во внимание эластические свойства стенок сосудов [3, 4], а с помощью Фурьеанализа удалось проанализировать и нелинейные эффекты [5, 6]. В последние десятилетия
также был достигнут ряд успехов по моделированию кровотока как в нормальных условиях, так и при наличии патологий [7, 8]. Современные методики исследований пульсирующего кровотока достаточно сложны и разнообразны. Существуют, в частности, подходы,
основанные на стохастических методах [9] и комбинированном фрактально-вейвлетном
анализе [10]. Тем не менее, детальные исследования распространения волн давления и
кровотока до сих пор производятся с использованием одномерных моделей [11-16]. При
этом, до сих пор ряд исследователей отмечают [17], что даже простейшие (одно- и двумерные) подходы требуют большого количества вычислительных ресурсов, что говорит о
важности и незавершенности проблемы математического моделирования кровообращения.
Большое количество предложенных моделей может быть классифицировано по размерности пространства. Двумерные [18, 19] и трехмерные модели [20, 21] широко используются для моделирования локальных частей кровеносной системы. Применение таких
моделей к задачам глобального кровообращения, охватывающего все отделы организма,
требует огромных вычислительных затрат. Существует также одномерный подход [16, 2229], который на данный момент является более эффективным для описания глобальных
1
процессов. Тем не менее, даже он требует идентификации большого количества плохо
определенных и сильно вариабельных структурно-функциональных параметров, описывающих модель. Еще один возможный подход состоит в использовании моделей с сосредоточенными параметрами [20, 30-32], среди которых наиболее широко распространена
методика, основанная на использовании электромеханических аналогий [33-35]. В последнее время все более широко распространяется идея так называемого многомасштабного подхода, при котором предлагается совместно использовать модели разных размерностей [20, 34-36]. Последний подход является одним из наиболее предпочтительных хотя
бы потому, что система кровообращения состоит из сосудов, размеры которых отличаются на много порядков. При этом многомасштабная модель позволяет рассматривать глобальные эффекты: взаимное влияние сердечных и сосудистых параметров, перенос веществ и другие.
2 ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ
В качестве основы для модели глобального кровотока (т.е. замкнутой модели, описывающей кровообращение в целом) в данной работе предлагается использовать квазиодномерную нелинейную модель пульсирующего течения вязкой несжимаемой жидкости по
эластичной трубке [27-29]. С помощью соответствующих граничных условий эта модель
обобщается на случай пульсирующего течения по графу эластичных трубок. Каждое ребро такого графа сопоставляется кровеносному сосуду, а узел сопоставляется бифуркации
сосудов, а также сердцу или точке стыковки сосудов с областью микроциркуляции. При
этом сами области микроциркуляции требуют интегрального описания, поскольку мелкие
сосуды в силу их огромного количества не могут рассматриваться по отдельности. Области микроциркуляции предлагается заменять в некоторых случаях виртуальными сосудами с некоторым интегральным сопротивлением, в других случаях – двумерными областями (с использованием модели фильтрации жидкости через пористую двумерную среду)
[37]. Второй способ также был использован в этой работе при проведении некоторых вычислительных экспериментов, иллюстрируя тем самым возможность использования многомасштабного (причем гетерогенного) подхода в рамках предлагаемой модели.
Поскольку модели, используемые в данной работе, уже публиковались ранее [27-29,
37], здесь приводятся лишь краткое изложение математических постановок задач. При
этом некоторые вопросы, обсужденные ранее, опускаются, а другие рассматриваются более подробно. Даются также некоторые пояснения, необходимость которых стала ясна из
различных дискуссий, вызванных этими работами. После этого рассматриваются результаты некоторых вычислительных экспериментов, иллюстрирующие возможности приме2
нения моделей. В начале приводятся результаты расчетов по квазиодномерной модели
сердечно-сосудистой системы: волны давления в крупных артериях в норме и влияние
кровопотерь на динамику кровотока. Затем с помощью динамической модели сердца исследуются последствия стеноза аортального клапана и дефекта межжелудочковой перегородки, влияние низкочастотных внешних воздействий на сердечный выброс. Также анализируются результаты более простой, квазистационарной, модели сердца [37]. Прежде всего, этот анализ иллюстрирует влияние неопределенности параметров данной (как и любой
физиологической) модели на погрешность результатов. И, наконец, в работе моделируются процессы транспорта веществ (на примере задач переноса газов после вдоха и переноса
медикамента после инъекции его в артерию бедра). Последний класс результатов является
наиболее значимым с практической точки зрения, поскольку сами по себе поля давлений и
скоростей кровотока в отдельных сосудах для медицинских задач малоинтересны.
3 МОДЕЛЬ ГЛОБАЛЬНОГО КРОВОТОКА
3.1 Модель кровотока в крупных сосудах
На процесс распространения крови по сети кровеносных сосудов наибольшее влияние оказывают два фактора. Это эластичность стенок сосудов и гидродинамическое сопротивление сосудов потоку, обусловленное как вязкостью крови, так и геометрическими
размерами сосуда. Таким образом, с физической точки зрения кровоток в крупных сосудах (с диаметром более 1 мм) может рассматриваться как пульсирующий поток вязкой несжимаемой жидкости, протекающий по сети эластичных трубок. В качестве базовой математической модели течения крови предлагается использовать квазиодномерную нестационарную модель тока несжимаемой жидкости по трубке с тонкими, эластичными стенками. Затем все такие трубки объединяются в одну общую структуру, соответствующую
графу кровеносных сосудов интересующего нас организма.
Итак, для каждого сосуда должны выполняться законы сохранения массы и импульса жидкости (крови), которые в данном случае предлагается записать в виде [16, 22-29]:
 Sk  t   uk Sk   x  k t , x, Sk , uk , ri  ,
(1)
 uk  t    uk2 2  pk  k   x   k  t , x, S k , uk , ri  ,
(2)
где t — время; x — координата по длине сосуда, отсчитываемая от точки сопряжения с
сосудами младших поколений;  — плотность крови (в данной работе предполагалось
равным 1 г/см3); k — номер сосуда; Sk  t, x  — поперечное сечение сосуда; uk  t , x  — линейная скорость потока, осредненная по поперечному сечению; pk  t , x  — давление в со3
суде, отсчитываемое от атмосферного; k — член, описывающий сток или приток крови,
что может использоваться, например, для моделирования кровопотери при травмах стенок
сосуда, переливания крови и т.п.;  k — член, описывающий изменение импульса за счет
воздействия внешних сил (гравитация, трение и др.);  ki — набор параметров, описывающих i-ое воздействие на k-ую трубку.
Эластические свойства стенок сосуда могут быть описаны так называемым “уравнением состояния”, которое определяет зависимость поперечного сечения сосуда от давления в этом сечении:
pk  p*k   ck2 f k ( S k )
(3)
где ck — скорость распространения малых возмущений; p*k — давление в тканях, окружающих сосуд. Для большинства сосудов значение p* предполагалось равным нулю и
только для малых сосудов легочного круга оно полагалось равным плевральному давлению, оказываемому бронхиальными трубками дыхательной системы. Конкретный вид
уравнения состояния (3) зависит от типа и размера сосуда [22, 23]. В этой работе для
большинства сосудов использовалось [38]:
exp  Sk Sk0  1  1, Sk  Sk0

f k ( Sk )  
,
0
0
ln
S
S
,
S

S



k
k
k
k
(4)
и для некоторых случаев [39]:
 Sk  1  , Sk  Sk0
f k ( Sk )  
,
32
0
  Sk , Sk  Sk
(5)
где S0k — среднее поперечное сечение сосуда, осредненное за один сердечный цикл; для
артерий:   0.204 kPa 1 и для вен:   0.068kPa 1 ;   2.5 kPa .
Уравнения (1), (2) могут быть записаны в дивергентной форме, которая, используя
следующие векторные обозначения:


2
Vk  Sk , uk  , Fk  uk Sk , pk k  uk 2 и gk  k , k  ,
имеет вид:
 
Vk t  Fk Vk
x  g k .
(6)
Для постановки краевых условий на концах сосуда предлагается использовать также
характеристическую форму уравнений, которая вдоль i-ой характеристики имеет вид:
4


Wki  dVk dt  Wki  Vk t  ki Vk x  Wki  g k , i  1, 2 ,
(7)
где ki — собственные числа матрицы Якоби Ak   Fk Vk получаемые из уравнения:
Det  Ak  k E   0 ,
(8)
где E — единичная матрица; Wki — левые собственные вектора матрицы Ak , получаемые
из системы линейны уравнений:
Wki   Ak  ki E   0 .
(9)
Из уравнений (1–3) следует, что:
ki  uk  (1)i 1 ck Sk


f k
f k


; Wki  ck
, (1)i 1 Sk  , i  1, 2 .
Sk

S


k


(10)
Условие совместности гиперболических уравнений (7) должно рассматриваться совместно с другими краевыми условиями на концах всех сосудов. При этом если рассматривается начальная точка (вход в сосуд), то должно использоваться условие (7) с учетом (10)
вдоль второй характеристики  i  2 . Первая характеристика в этом случае выходит за
пределы интегрирования, поскольку она имеет отрицательный угол наклона. Поэтому
вместо соответствующего ей уравнения совместности необходима постановка других краевых условий. Проводя рассуждения, аналогичные предыдущим, становится ясно, что для
концевой точки (выход из сосуда) следует использовать условие (7) с учетом (10) вдоль
первой характеристики  i  1 . Помня об этом замечании, обсудим оставшиеся краевые и
начальные условия.
Во всех внутренних точках для каждого сосуда начальные условия могут быть выбраны весьма произвольно с учетом их физиологической корректности, например:
Sk (0, x)  Sk0 , uk (0, x)  Q0 / S k0 , k  1,..., K .
(11)
В качестве S k0 выбиралось значение поперечного сечения сосуда, соответствующее
его ненапряженному состоянию (поскольку именно это значение, как правило, можно
напрямую определить из анатомических атласов). Начальная скорость предполагалась
равной нулю. При таком выборе начальных условий требуется рассчитать модель в течение нескольких сердечных циклов, после чего во всех сосудах устанавливаются значения
динамических параметров, соответствующие норме. Эти значения могут быть использованы в качестве начальных условий для проведения дальнейших вычислительных экспериментов. При отсутствии внешних воздействий, определяемых правыми частями (1) и
5
(2), постановка дополнительных краевых условий во внутренних точках сосуда не требуется.
На входах в сосуды, соединенные с сердцем (аорта и легочная артерия, обозначены
далее индексом A, принимающим соответствующие значения), в качестве краевых условий может быть задан объемный расход крови, значение которого определяется из расчетов с использованием модели сердца (см. раздел 3.2):
u A (t ,0)  S A (t ,0)  QA (t ,0)
(12)
На выходах из вен, соединенных с сердцем (верхняя и нижняя полые вены, легочные
вены и некоторые другие обозначены далее индексом V, принимающим соответствующие
значения) пульсации кровотока практически отсутствуют, при этом их поперечные сечения остаются неизменными. При таких условиях кровоток в области впадения вен в предсердия, с определенной степенью, точности можно считать стационарным. Таким образом, в этих точках в качестве граничного условия может быть задано давление, значение
которого определяется из расчетов с использованием модели сердца (см. раздел 3.2):
pV (t , X V )  pV (t ) .
(13)
В области бифуркации сосудов в качестве одного из краевых условий предлагается
использовать условие перепада давления, обусловленное гидродинамическим сопротивлением этой области (закон Пуазейля). Считая, что область бифуркации образована сосудами с номерами k  k1 ,..., kM , это условие принимает вид:
pk (t , x)  pl (t )   k RkLQk (t , x), k  k1 , k 2 ,..., k M .
(14)
Считается также, что в областях бифуркаций сосудов отсутствует как приток, так и
потери крови, что может быть выражено как:

k  k1 ,..., kM
 k Qk (t , x) 

k  k1 ,...,kM
 k uk Sk  0 .
(15)
Здесь RkL — означает гидродинамическое сопротивление для k-го сосуда в области бифуркации с индексом L. При этом, для сосудов входящих в область бифуркации:
 k  1, x  X k (выход из сосуда), в то время, как для сосудов исходящих из этой области:
 k  1, xk  0 (вход в сосуд).
Реальный поток крови в области бифуркации сосудов имеет весьма сложную структуру. Поэтому для его корректного описания необходимо использовать модель, основанную, по крайней мере, на двумерном описании кровотока в области бифуркации. Однако в
6
рамках глобальной модели такой подход приводит к резкому увеличению вычислительных ресурсов, необходимых для расчета хотя бы нескольких сердечных циклов, поскольку
количество рассматриваемых бифуркаций может доходить до нескольких тысяч.
Для повышения производительности модели при расчете краевых условий на концах
сосудов, входящих и исходящих из области бифуркации, предлагается использовать уравнения (14), (15) с учетом условий совместности (7). В пользу такого подхода говорит тот
факт, что размеры области бифуркации имеют тот же порядок, что и диаметр наибольшего из входящих и исходящих сосудов в бифуркации. Эта величина является достаточно
малой по сравнению с длинами входящих и исходящих сосудов. Более точный подход
должен использовать предельные соотношения из (1) и (2) для каждой бифуркации. Они
могут быть вычислены с использованием уравнения Бернулли [26]. Соответствующие
численные эксперименты были проведены и их результаты показали, что в области бифуркации в большинстве случаев влияние членов, пропорциональных квадрату скорости,
малы по сравнению с членами пропорциональными давлению. Этот факт также подтверждается результатами аналитических исследований для линеаризованной задачи [40, 41].
Краевые условия на концах сосудов, стыкующихся с микрососудистым руслом,
должны обеспечивать необходимый перепад давлений между соответствующими артериями и венами. При этом можно считать, что некоторой части микрососудистого русла соответствует область, аналогичная области бифуркации сосудов. В эту область могут входить одна или несколько артерий и выходить из нее одна или несколько вен. Очевидно,
что краевые условия для такой области аналогичны условиям в точке ветвления (14), (15)
с учетом (7). Необходимый перепад давления обеспечивается соответствующим выбором
коэффициента сопротивления этой области.
Другим способом соединения артериальной и венозной сетей является стыковка их с
квазистационарной моделью периферического кровообращения, основанной на предположении об эквивалентности процессов микроциркуляции и фильтрации жидкости через
пористую среду [37]. Объемный кровоток при этом, аналогично (14), предполагается пропорциональным разности давлений на конце сосуда и в области микроциркуляции с соответствующим коэффициентом сопротивления. Значение давления в области микрососудистого русла определяется из расчетов с использованием квазистационарной модели периферического кровообращения [28, 29].
3.2 Динамическая модель четырехкамерного сердца
Для моделирования функционирования сердца предлагается считать, что каждой его
камере соответствует сферический резервуар с эластичными стенками, которые обладают
инерционностью. Резервуары соединяются между собой жесткими, нерастяжимыми, ко7
роткими проточными каналами, которые характеризуются гидродинамическим сопротивлением. Некоторые из этих каналов в определенные промежутки времени могут быть закрыты. Отдельные камеры могут иметь дополнительные соединительные каналы (межпредсердные и межжелудочковые дефекты) (рис. 1).
Рис. 1. Схема четырехкамерной модели сердца с учетом дефектов межкамерных перегородок
Сердечный цикл условно можно разделить на несколько стадий [42]: изоволюметрическое сжатие желудочков; изгнание, изоволюметрическое расслабление желудочков,
наполнение. Первая и третья фаза характеризуются тем, что артериальные и венозные отверстия обоих желудочков перекрыты соответствующими клапанами:
Q51  0; Q62  0; Q14  0; Q23  0 .
(16)
Во время второй фазы закрыты атриовентрикулярные клапаны:
Q14  0; Q23  0 ,
(17)
Q51  0; Q62  0 .
(18)
а во время четвертой — аортальные:
При выводе уравнений использовались следующие предположения: все клапаны
сердца открываются и закрываются мгновенно; гидродинамическое сопротивление межкамерных протоков, а также соединительных отверстий с артериями и венами постоянно;
гидродинамическое сопротивление камер постоянно; стенки камер однородны и одинаково растяжимы во всех направлениях; сжатие и расслабление камер при постоянном объеме считаются истинными изометрическими процессами (т.е. изменения формы желудочков, а также длин волокон миокарда не учитываются).
Таким образом, для описания работы сердца предлагается принять систему уравнений, состоящую из: осредненных по объему уравнений для кровотока в камерах сердца:
8
I j d 2V j / dt 2  rj dV j / dt  V j / c j  p j  Pjext (t ), j  1  4 ,
(19)
закона сохранения массы для каждой из камер:
dV1 / dt  Q51  Q14  Q12
dV3 / dt  Q37  Q23  Q34
dV2 / dt  Q62  Q23  Q12
,
dV4 / dt  Q48  Q14  Q34
(20)
формул Пуазейля для межкамерных протоков и входных и выходных отверстий:
Qij   p j  pi  rij ,
(21)
в случае, если соответствующий клапан ij открыт, и Qij  0 в противном случае. Здесь j —
индекс камеры, I j и c j — инерционность и растяжимость стенок камеры, rj — гидродинамическое сопротивление; p j (t ) — давление в камере; V j (t ) — объем; Pjext (t ) — задаваемая извне функция, определяющая внешнее давление, обусловленное сокращением
мышц сердца, которая описывает систолу и диастолу  j  1  4 ; rij и Qij (t ) — гидродинамическое сопротивление и кровоток в межкамерных каналах и во входных и выходных отверстиях   i, j   (1, 4), (2, 3), (5, 1), (6, 2), (8, 4), (7, 3), (1, 2), (4, 3) ; p j (t ) — давление перед входами и за выходами из сердца  j  5  8 .
Полученная система не является замкнутой, поскольку количество неизвестных в
ней превышает количество уравнений. Недостающие уравнения можно получить при объединении данной модели сердца с моделью кровотока в крупных сосудах. При этом в качестве замыкающих уравнений необходимо использовать характеристические условия
совместности (7) для гиперболической системы уравнений (более подробно см. [27]).
4 РЕЗУЛЬТАТЫ
Прежде всего, следует отметить некоторые трудности, возникающие при практическом применении рассмотренных моделей, поскольку они описываются большим количеством параметров, определяющих их структурные и физико-механические свойства. К таким параметрам относятся геометрические размеры сосудов, их эластичность, коэффициенты гидродинамического сопротивления, топология сосудистой сети и др. Дополнительную трудность в “настройке” таких моделей создает вариабельность параметров в зависимости от пола, возраста, условий окружающей среды, физической активности и т.п.
Идентификация параметров проводилась с помощью сравнения экспериментальных
данных и результатов тестовых вычислительных экспериментов, в которых рассматривалось функционирование кровеносной системы в нормальных условиях. Методика проведения предварительных расчетов, сделанные допущения и предположения, а также полу9
ченные результаты подробно изложены в [27]. Разработка численных методов, используемых для расчетов, а также анализ их свойств содержится в [43-46]. В целом, достигнуто
достаточно хорошее совпадение результатов численного моделирования и экспериментальных данных. Это позволяет с уверенностью говорить об удачном выборе математического подхода и адекватности построенной на его основе вычислительной модели.
4.1 Кровоток в крупных артериях большого и малого круга
Для проведения численных экспериментов этой серии потребовалась реконструкция
одномерной структуры сосудов, которая была произведена на основе данных, приведенных в широко известных анатомических атласах [47, 48]. При этом использовалось специально разработанное программное обеспечение для перевода этих данных в цифровой
формат, удобный для расчетной программы. Большинство параметров модели было взято
непосредственно из анатомических и физиологических данных [22, 42, 47, 48], при этом
некоторые (неточно известные) параметры подбирались так, чтобы результаты моделирования в норме совпадали с данными, известными из эксперимента.
Рис. 2. Распространение волн давления по артериям малого круга кровообращения
Рис. 3. Распространение волн давления по артериям большого круга кровообращения
На рис. 2 и 3 представлены результаты численных экспериментов, описывающих
распространение волн давления по артериальным частям легочного и системного отделов
10
кровеносной системы, соответственно. На обоих рисунках градиент серого показывает
отклонение текущего значения давления в сечении сосуда от его минимального значения
за сердечный цикл. В целях наглядности масштаб для каждого из сосудов был выбран отдельно, то есть наиболее темный цвет соответствует максимальному за сердечный цикл
давлению в конкретном сосуде. Слева направо на рис. 2 и 3 показаны мгновенные распределения давления в течение одного сердечного цикла через равные промежутки времени.
Следует отметить, что относительные размеры (длины и диаметры) для разных сосудов изображенных на одном и том же рисунке не соответствуют действительности. Они
выбраны таким образом лишь для удобства визуализации, поскольку структура кровеносных сосудов представляет собой достаточно сложный граф, который, вообще говоря, не
поддается планаризации. При визуализации графа кровеносной системы, как и при проведении вычислений, следует учитывать, что характерные размеры наиболее крупных и
наиболее мелких сосудов могут отличаться более чем в 100 раз. Отметим также, что схема
артерий легочного круга (рис. 2) вполне соответствует реальности, в то время как схема
артерий большого круга (рис. 3) является не полной. На данный момент в нее входят
грудной и брюшной отделы аорты и их основные ветви, сосуды верхних и нижних конечностей, подробно детализированы также сосуды головы и мозга, желудка и кишечника.
4.2 Влияние интенсивности кровопотерь на гемодинамику
в общей сонной артерии человека
В силу высокого давления крови в артериях, кровопотери, вызванные нарушением
целостности их стенок, могут приводить к серьезным последствиям и требуют немедленного вмешательства. В частности, большой интерес для физиологии представляет исследование влияния интенсивности кровопотери на гемодинамику в сосудах.
В терминах предложенной модели кровотока процесс точечной кровопотери может
быть описан с помощью соответствующего правого члена в уравнении (1):
K    SK t, x* 
(22)
где K — номер артерии; x* — координата, отсчитываемая от входа в артерию;  — точечный коэффициент интенсивности кровопотери. Аналогично могут быть описаны кровопотери в случае, если нарушение стенки сосуда носит распределенный по его длине характер. В этом случае x*  [ x1 , x2 ] , где x1 и x2 — координаты начала и конца пораженного
участка, а  — коэффициент интенсивности кровопотери на единицу длины.
В качестве примера для исследований в данной работе выбрана общая сонная артерия, поскольку с одной стороны она залегает достаточно неглубоко и может быть легко
11
повреждена (например, при ранении), а с другой выполняет весьма важную роль, поскольку осуществляет перфузию сосудов мозга, глазного яблока и т.д.
Результаты численных экспериментов, представленные на рис. 4 и 5, показывают
динамику давления и линейной скорости кровотока для неповрежденного сосуда (a) и в
случае точечного повреждения в центре (b-d). Интенсивность кровопотери для случаев b,
c и d составляла 5, 10 и 15 мл/с, соответственно. На обоих рисунках по оси абсцисс откладывалось время (в секундах), по оси ординат — координата, отсчитываемая от точки сопряжения сосуда с сосудами младших поколений (в процентах от общей длины сосуда),
по оси аппликат — значение давления или скорости (в мм рт. ст. и в см/с, соответственно).
Из рис. 4 видно, что из-за кровопотери линейная скорость крови существенно снижается непосредственно за поврежденной областью и достигает своего нормального значения на конце сосуда. На рис. 5 (b-d) можно наблюдать падение давления перед поврежденной областью и его рост сразу же за ней. Такие изменения в динамике кровотока показывают, что при повреждении сосуда он стремится по возможности восстановить свои
нормальные значения. Изменения кровотока при повреждении артерии приводят также к
притоку крови в область истекания (это, в свою очередь, служит причиной повышения
концентрации веществ, отвечающих за свертываемость крови). Результаты численных
экспериментов показывают, что оба эффекта обусловлены эластическими свойствами стенок сосудов (процессы регуляции в рассматриваемой модели не учитываются).
12
Рис. 4. Давление крови в общей сонной артерии в неповрежденном сосуде (a)
и при кровопотере в центре сосуда (b-d)
Рис. 5. Линейная скорость крови в общей сонной артерии в неповрежденном сосуде (a)
и при кровопотере в центре сосуда (b-d).
13
4.3 Нарушения сердечной функции
Модель сердца является необходимой частью общей модели глобального кровотока
(она делает эту модель замкнутой). Однако с ее помощью возможно также проведение независимых от сосудистой системы расчетов, моделирующих нарушение сердечной функции. В качестве примеров таких нарушений в данной работе рассматриваются стеноз аортального клапана и дефект межжелудочковой перегородки.
При аортальном стенозе вследствие различных причин (септический эндокардит,
атеросклероз, врожденные дефекты и др.) происходит сужение начального отдела аорты,
которое затрудняет опорожнение левого желудочка, а неполный выброс крови в аорту
приводит в итоге к недостаточности мозгового и коронарного кровообращения. В терминах модели это явление может быть описано с помощью увеличения сопротивления протока, соединяющего левый желудочек и аорту. Результаты соответствующих вычислительных экспериментов представлены на рис. 6. На этом рисунке треугольными маркерами показано максимальное за сердечный цикл давление в левом желудочке (перед аортальным клапаном), а круглыми — максимальное за сердечный цикл давление на входе в
аорту. Крайние левые значения соответствуют нормальному функционированию аортального клапана. Как видно из рисунка, двукратное превышение сопротивления протока приводит к пропорциональному увеличению давления.
Рис. 6. Стеноз аортального клапана
14
Рис. 7. Дефект межжелудочковой перегородки: концентрация кислорода в левом (вверху) и
правом (внизу) желудочках. R [мм * с/мл] — сопротивление межжелудочкового протока
Моделирование дефекта межжелудочковой перегородки описывается путем добавления в модель дополнительного соединительного канала, имеющего определенное гидродинамическое сопротивление. Существование такого протока влияет на динамические
характеристики сердца, однако наиболее важное проявление его влияния состоит в перемешивании оксигенированной и дезоксигенированной крови, протекающей, соответственно, через левый и правый желудочки. На рис. 7 показана динамика концентрации
кислорода в левом (верхние кривые) и в правом (нижние кривые) желудочках при различных значениях сопротивления межжелудочкового протока из физиологически корректного диапазона в течение нескольких сердечных циклов. Пиковые значения концентрации
кислорода (минимальное для левого и максимальное для правого желудочка) достигаются
в фазе изоволюметрического сжатия желудочков. В этой фазы закрыты как атриовентрикулярные клапаны, перекрывающие протоки между предсердиями и желудочками, так и
полулунные клапаны, перекрывающие протоки между желудочками и артериями.
Приведем также результаты моделирования внешних низкочастотных воздействий
на сердечный выброс. Предполагалось, что внешние воздействия в итоге приводят к возмущениям давления в камерах сердца с той же частотой. В терминах модели (16)-(21) такие воздействия могут быть описаны добавлением следующего члена к правой части (19):
Pj' ext t   Pjext t   P0 sin  t  ,
(23)
где P0 — амплитуда, а  — частота внешнего гармонического воздействия.
15
Рис. 8. Давление, обусловленное сжатием мышц миокарда желудочка в норме (пунктир)
и при периодических внешних воздействиях с частотой 28Гц
Рис. 9. Зависимость максимального сердечного выброса от частоты и амплитуды возмущения
На рис. 8 показано давление, обусловленное сокращением мышц сердца, действующее на правый желудочек в течение одного сердечного цикла в норме (пунктиром) и при
наличии возмущения, имеющего частоту 28 Гц и амплитуду воздействия 0.5 кПа. Таким
образом, возмущение составляет не более 2% от нормы. Значение максимального за сердечный цикл кровотока через аортальный клапан представлено соответственно на рис. 9.
Как видно, при различных возмущениях максимум достигается при частоте 28 Гц и 32 Гц.
16
При этом внешние воздействия, возмущающие давление не более чем на 2%, приводят к
увеличению максимального за сердечный цикл кровотока на 30%.
4.4 Регулируемая модель работы сердца и влияние неопределенности параметров
Ниже анализируется квазистационарная модель сердца с регуляцией, описанная в
[37, 49] и предназначенная для замыкания моделей сосудистой системы при расчетах на
времена, превышающие период сокращений. Модель сводится к системе из 3-х нелинейных алгебраических уравнений с 10-ю параметрами, из которых 2 параметра (f и τS) являются точно измеримыми временами, 3 параметра (K/E, β, γ) описывают индивидуальные и
ситуационные особенности эмпирических PV-диаграмм левого желудочка, а 5 параметров
(E, R1, R2, Rv, ΔP) характеризуют сосудистые системы и правый желудочек (см. таблицу 1).
Таблица 1. Значения входных параметров квазистационарной модели сердца в норме
Параметр
Частота сердечных сокращений
Длительность систолы
Относительная жесткость (левого) желудочка
Инотропный коэффициент ВНС
Индивидуальный коэффициент объема сердца
Жесткость артерий большого круга
Общее сопротивление большого круга
Общее сопротивление малого круга
«Сопротивление» правого желудочка
Давление нежелудочковых (легочного, мышечного) насосов
Значение
f
65
уд/мин
τs
0.28
сек
K/E 0.781 –
β
1
–
γ
1
–
E
0.8
мм.рт.ст/мл
R1
1.40
мм.рт.ст/(мл/с)
R2
0.10
мм.рт.ст/(мл/с)
Rv
-0.143 мм.рт.ст/(мл/с)
ΔP 0
мм.рт.ст.
Таблица 2. Результирующие переменные модели и их значения в норме
Переменная
Систолический объем
Диастолический объем
Ударный объем
Системный кровоток
Систолическое (верхнее) артериальное давление
Диастолическое (нижнее) артериальное давление
Среднее артериальное давление
Давление на выходе из большого круга
Давление на входе в малый круг
Диастолическое давление в левом желудочке
VS
Vd
ΔV
Q
PS
Pa
P1in
P1out
P2in
P2out
74
142
68
73
119
82
100
3
13
6
Значение
мл
мл
мл
мл/сек
мм.рт.ст
мм.рт.ст
мм.рт.ст
мм.рт.ст
мм.рт.ст
мм.рт.ст
В физиологии параметры моделей всегда имеют существенную неопределенность
(обусловленную низкой точностью измерений, субъективностью оценок, вариабельностью значений у различных людей). Это сильно проявляется не только при построении
сложных биомеханических моделей с большим числом нефизиологических параметров
(см. раздел 3), но и в простых физиологических моделях, включающих регуляцию параметров (в частности, в данной модели). Для расчета влияния неопределенности парамет17
ров на погрешность результатов модели сердца применялся метод нечеткой линеаризации
[49, 50], пригодный для разных форм недетерминированных (нечетких) чисел, в частности, для использовавшихся здесь «гауссовских» чисел (x = aσ).
Этот метод основан на предварительном получении коэффициентов чувствительности модели к параметрам. Эти коэффициенты сами по себе представляют интерес. Приведенные на рис. 10 результаты анализа чувствительности согласуются с физиологическими
представлениями. В частности, возраст (повышение жесткости артерий и желудочка) существенно увеличивает верхнее артериальное давление и уменьшает значения остальных переменных; наибольший вклад в нижнее артериальное давление вносит R1, в верхнее артериальное давление — параметр K/E, а в системный кровоток — частота пульса f.
Рис. 10. Коэффициенты влияния параметров на результаты модели сердца
Рис. 11. Погрешности результатов модели сердца при разных недетерминированных параметрах
Относительные погрешности переменных модели в большинстве случаев меньше
погрешностей каждого из нечетких параметров (см. рис. 11), что говорит о применимости
модели на практике. Важно, что это касается основных переменных модели — Q, PS, Pa:
при погрешности всех параметров в 15% эти показатели имеют неопределенность всего 5–
18
10%. И напротив, наименее точно рассчитываются наименее значимые результаты: так,
относительная погрешность систолического и диастолического объемов достигает 40%.
4.5 Перенос веществ кровью в организме человека
Одним из наиболее практически значимых процессов, который может моделироваться в рамках рассмотренной модели, является транспорт веществ. При этом, как правило, представляет интерес как динамика концентрации вещества в крупных артериях, так и
распределение этого вещества в микрососудистом русле. Для эффективного решения этой
проблемы было предложено объединить динамическую модель кровотока в крупных сосудах [27] с квазистационарной моделью периферического кровообращения [37].
Рис. 12. Начальные стадии распространения вещества, попавшего в организм после вдоха.
Пример расчетов, по переносу вещества, попавшего в легочные вены после вдоха,
представлен на рис. 12. На нем представлены начальные стадии распространения вещества по организму. Оттенками серого показана величина концентрации, причем максимальному значению соответствует наиболее светлый оттенок. В начале (0 c) вещество содержится лишь в венулах легочного круга, затем оно распространяется по крупным венам
и достигает правого предсердия. Поскольку в сердце содержится довольно значительное
количество крови по сравнению поступающей в него за один сердечный цикл, то заметное
повышение концентрации в артериях большого круга происходит с задержкой. В частности, в данном эксперименте отслеживалось попадание вещества в ткани правой руки.
Основываясь на этом же подходе, оказалось возможным рассмотреть распространение медикамента после его инъекции в артерию (рис. 13). При этом предполагалось, что
вещество вводится в центр артерии, осуществляющей перфузию тканей правого бедра.
Приток вещества считался постоянным и не влияющим на общую гемодинамику в арте19
рии. Такая задача является актуальной, в частности, для некоторых приложений в онкологии, где в качестве медикамента может выступать яд, действие которого требуется локализовать областью пораженных тканей.
Рис. 13. Инъекция медикамента в артерию бедра.
5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Представленные в этой работе результаты расчетов с использованием динамических
моделей кровотока в крупных сосудах и сердце [27] показали возможности для их использования на практике. Естественно, для некоторых задач может потребоваться дополнительная детализация структуры графа кровеносных сосудов, а также более точный подбор
параметров. Однако эти трудности не вносят принципиальных ограничений и могут быть
легко устранены при наличии соответствующих экспериментальных данных.
Несмотря на использование одномерного подхода, модель сосудов дает результаты,
достаточно хорошо согласующиеся с известными экспериментальными данными. Требования к вычислительным ресурсам при этом хотя и ощутимы, но все же предоставляют
возможности для практического использования. Модель крупных сосудов может служить
также основой для построения многомасштабных моделей. Это, в частности, было проиллюстрировано на примере ее объединения с моделью периферической микроциркуляции
[37], которая основана на уравнении фильтрации жидкости в двумерной пористой среде.
Расчеты алгебраической модели сердца [37] при заданных погрешностях ее параметров показали хорошее соответствие между некоторыми физиологическими соображениями и результатами метода нечеткой линеаризации [50] (включая результаты анализа чув20
ствительности модели к исходным данным). Подобный анализ погрешности результатов
моделирования при неточно известных параметрах полезно применять в ходе вычислительных экспериментов с любыми физиологическими моделями (хотя такой анализ может
потребовать больших ресурсов в случае пространственно распределенных моделей типа
рассмотренной модели глобального кровотока).
Подход с использованием гетерогенных (разнородных) моделей, описанных и упомянутых в данной работе, хорошо зарекомендовал себя при исследовании широкого круга
биомеханических и медицинских задач (часть которых представлена выше). Хотя вычислительная и алгоритмическая сложность реализации этого подхода высока, он позволяет
расширить существенно область применения каждой из моделей в отдельности.
ЛИТЕРАТУРА
[1]
Young T., On the function of the heart and arteries. // Phil. Trans. Roy. Soc, Vol. 99, pp. 131, 1809.
[2]
Womersley J.R., Method for the calculation of velocity, rate of flow and viscous drag in
arteries when the pressure gradient is known. // J. Physiology, Vol. 127, pp. 553-563, 1955.
[3]
Womersley J.R., Velocity profiles of oscillating arterial flow with some calculations of viscous drag and the Reynolds number. // J. Physiology, Vol. 128, pp. 629-640, 1955.
[4]
Womersley J.R., Oscillatory flow in arteries: the constrained elastic tube as a model of arterial
flow and pulse transmission. // Physics in Medicine and Biology, Vol. 2, pp. 178-187, 1957.
[5]
Womersley J.R., Oscillatory flow in arteries II: the reflection of the pulse wave at junctions
and rigid inserts in the arterial system. // Physics in Medicine and Biology, Vol. 2, pp. 313323, 1958.
[6]
Womersley J.R., Oscillatory flow in arteries III: flow and pulse velocity formulae for a liquid whose viscosity varies with frequency. // Physics in Medicine and Biology, Vol. 2, pp.
374-382, 1959.
[7]
Taylor C.A., Hughes T.J.R., Zarins C.K., Finite element modeling of blood flow in arteries.
// Computer Methods in Applied Mechanics and Engineering, Vol. 158, pp. 155-196, 1998.
[8]
Long Q., Xu X.Y., Ramnarine K.V., Hoskins P., Numerical investigation of physiologically realistic pulsatile flow through arterial stenosis. // J. Biomechanics, Vol. 34, pp. 1229-1242, 2001.
[9]
Huang W., Shen Z., Huang N.F., Fung Y.C., Engineering analysis of biological data: an example of blood pressure over one day. // Proc. of the National Academy of Sciences USA,
Vol. 95, pp. 4816-4821, 1998.
[10] Marrone A., Polosa A.D., Scioscia G., Stramaglina S., Zenzola A., “Multiscale analysis of
blood pressure signal. // Physical Review, Vol. E 60, pp. 1088-1091, 1999.
21
[11] Anlinker M., Rockwell R.L., Nonlinear analysis of flow pulses and shock waves in arteries,
part I: derivation and properties of mathematical model. // Zeitschrift fuer Angewandte
Mathematik und Physic, Vol. 22, pp. 217-246, 1971.
[12] Anlinker M., Rockwell R.L., Ogden E., Nonlinear analysis of flow pulses and shock waves
in arteries, part II: parametric study of related to clinical problems. // Zeitschrift fuer Angewandte Mathematik und Physic, Vol. 22, pp. 563-581, 1971.
[13] Parker K.H., Jones C.J.H., Forward and backward running waves in arteries: Analysis using
the method of characteristics. // J. of Biomechanical Engineering, Vol. 112, 322-326, 1990.
[14] Wang J., O’Brein A.B., Shrive N.G., Parker K.H., Tyberg J.V., Time-domain representation
of ventricular-arterial coupling as a windkessel and wave system. // American Journal of
Physiology - Heart and Circulatory Physiology, Vol. 284, pp. H1358-H1368, 2003.
[15] Sherwin S.J., Franke V., Peiro J., Parker K., One-dimensional modeling of vascular network
in space-time variables. // Journal of Engineering Mathematics, Vol. 47, pp. 217-250, 2003.
[16] Voltairas P.A., Fotiadis D.I., Massalas C.V., Michailis L.K., Anharmonic analysis of arterial
blood pressure and flow pulses. // Journal of Biomechanics, Vol. 38(7), pp. 1423-1431, 2005.
[17] Pedley T.J., Luo X.Y., Modelling flow and oscillations in collapsible tubes. // Theoretical
Computational Fluid Dynamics, Vol. 10, pp. 277-294, 1998.
[18] Chakravarty S., Mandal P.H., A nonlinear two-dimensional model of blood flow in an
overlapping arterial stenosis subjected to body acceleration. // Math. Comput. Modeling,
Vol. 24(1), pp. 43-58, 1996.
[19] Yakhot A., Grinberg L., Nikitin N., Modeling rough stenosis by an immersed-boundary
method. // Journal of Biomechanics, Vol. 38(5), pp. 1115-1127, 2005.
[20] Logana K., Balossino R., Migliavacca F., Pennati G., Bove E.L., Leval M.R., Dubini G.,
Multiscale modeling of the cardiovascular system: application to the study of pulmonary
and coronary perfusion in the univentricular circulation. // Journal of Biomechanics, Vol.
38(5), pp. 1129-1141, 2005.
[21] Peskin, C.S., McQueen, D.M., Fluid dynamics of the heart and its valves. Case studies in
mathematical modeling, ecology, physiology, and cell biology. // Prentice-Hall, Inc., Englewood Cliffs, New Jersey, chapter 14, 309-337, 1996.
[22] Caro C.G., Pedley T.J., Schroter R.C., Seed W.A., The mechanics of the circulation. // Oxford University Press, New York, Toronto, 1978.
[23] Olufsen M., Structured tree outflow condition for blood flow in larger systemic arteries. //
Am. J. Physiol., Vol. 276(1), pp. H257-H268, 1999.
[24] Pedley T.J., Mathematical modelling of arterial fluid dynamics. // J. Engng. Math., Vol. 47,
pp. 419-444, 2003.
22
[25] Van de Vosse F.N., Mathematical modelling of the cardiovascular system. // J. Engng.
Math., Vol. 47, pp. 175-183, 2003.
[26] Абакумов М.В., Гаврилюк К.В., Есикова Н.Б., Кошелев В.Б., Лукшин А.В., Мухин С.И.,
Соснин Н.В., Тишкин В.Ф., Фаворский А.П., Математическая модель гемодинамики сердечно-сосудистой системы. // Дифференциальные уравнения, т. 33(7), с. 892–898, 1997.
[27] Холодов А.С., Некоторые динамические модели внешнего дыхания и кровообращения с учетом их связности и переноса веществ. // Компьютерные модели и прогресс
медицины, М.: Наука, с. 121-163, 2001.
[28] Kholodov A.S., Simakov S.S., Evdokimov A.V., Kholodov Y.A., Numerical simulations of
cardiovascular diseases and global matter transport. // Proc. of the Int. Conf. Advanced Information and Telemedicine Technologies for Health, Ablameyko S. et. al. eds., Minsk,
Vol. 2, pp. 188-192, 2005.
[29] Kholodov A.S., Simakov S.S., Evdokimov A.V., Kholodov Y.A., Matter transport simulations
using 2D model of peripheral circulation coupled with the model of large vessels. // Proceedings of II International Conference On Computational Bioengineering, Rodrigues H.
et. al. eds., IST Press, Vol. 1, pp. 479-490, 2005.
[30] Burnette R.R., Computer simulation of human blood flow and vascular resistance. // Comput. Bio. Med., Vol. 26(5), pp. 363-369, 1996.
[31] Byczkowski J.Z., A linked pharmacokinetic model and cancer risk assessment for breast-fed
infants. // J. Drug Info., Vol. 30, pp. 401-412, 1996.
[32] Godfrey K., Compartmental models and their application. // Academic Press, London, 1983.
[33] Olufsen M., Nadi A., On deriving lumped models for blood flow and pressure in the systemic arteries. // Math. biosciences and engineering, Vol. 1(1), pp. 61-80, 2004.
[34] Carlo Di A., Nardinocchi P., Pontrelli G., Teresi L., A heterogeneous approach for modelling blood flow in an arterial segment. // Simulation in Biomedicine Vol. 5, pp. 69-78, 2003.
[35] Formaggia L., Nobile F., Quarteroni A., Veneziani A., Multiscale modelling of the circulatory system: a preliminary analysis. // Computing and Visualization in Science, Vol. 2, pp.
75-83, 1999.
[36] Formaggia L., Gerbeau J.F., Nobile F., Quarteroni A., On the Coupling of 3D and 1D Navier-Stokes Equations for Flow Problems in Compliant Vessels. // Computer Methods in
Applied Mechanics and Engineering, Vol. 191(6-7) pp. 561-582, 2001.
[37] Евдокимов А.В., Холодов А.С., Квазистационарная пространственно распределенная
модель замкнутого кровообращения организма человека. // Компьютерные модели и
прогресс медицины, М.: Наука, с. 164-193, 2001.
23
[38] Физиология кровообращения: физиология сосудистой системы // Под ред. Ткаченко
Б.И., Л.: Наука, 1984, 652 с.
[39] Дьяченко А.И, Шабельников В.Г., Математические модели действия гравитации на
функцию легких. // М.: Наука, 1985, 280 с.
[40] Абакумов М.В., Ашметков И.В., Есикова Н.Б., Кошелев В.Б., Мухин С.И., Соснин
Н.В., Тишкин В.Ф., Фаворский А.П., Хруленко А.Б., Методика математического моделирования сердечно-сосудистой системы. // Математическое моделирование, т. 12(2),
с. 106-117, 2000.
[41] Ашметков И.В., Мухин С.И., Соснин Н.В., Фаворский А.П., Краевая задача для ЛГД
уравнений на графе. // Дифференциальные уравнения, т. 40(1), с. 1-11, 2004.
[42] Физиология человека. // Под ред. Р.Шмидта, Г. Тевса , Москва, Мир, т.2, 1996, 631 с.
[43] Магомедов К.М., Холодов А.С., Сеточно–характеристические численные методы. //
М.: Наука, 1988, 288 с.
[44] Воробьев О.В., Холодов Я.А., Об одном методе численного интегрирования одномерных задач газовой динамики. // Журнал математическое моделирование, 1996, Т.8, №
1, с. 77-92.
[45] Холодов А.С., Монотонные разностные схемы на нерегулярных сетках для эллиптических уравнений в области со многими несвязными границами. // Журнал математическое моделирование. 1991. Т.3, №9. С.104-113.
[46] Холодов А.С. О мажорантных разностных схемах для уравнения параболического
типа на неструктурированных сетках // В кн.: Математическое моделирование. М.:
Изд. МГУ, 1993, с.105-113.
[47] Воробьев В.П., Атлас анатомии человека. // Минск, Литература, 1998, 1472 с.
[48] Gray's Anatomy: The Anatomical Basis of Medicine and Surgery, Churchill-Livingstone, 2004.
[49] Евдокимов А.В., Симаков С.С. Computation of the Heart Model with Fuzzy Parameters by
the Method of Linearization // Proceedings of 14th Conference of the European Society of
Biomechanics, Hertogenbosch, Netherlands, 2004
[50] Евдокимов А.В. Метод нечеткой линеаризации для численного решения алгебраических и дифференциальных уравнений // Электронный журнал "Исследовано в России", 168, 2003 – С. 2042-2058. http://zhurnal.ape.relarn.ru/articles/2003/168.pdf
24