Урсодеоксихолевая кислота в терапии внутрипеченочного

Опубликовано в журнале "Гастроэнтерология Санкт-Петербурга", 2002, № 4, с. 33-35
Урсодеоксихолевая кислота в терапии внутрипеченочного холестаза беременных
В. Ожерайтене, Д. Лиштванене
Вильнюсский университет, клиника акушерства и гинекологии Вильнюсской городской
университетской больницы, Литва
Генетически обусловленная болезнь печени беременных женщин, для которой характерны
сильный зуд, повышение уровня ферментов печени, билирубина, желчной кислоты в сыворотке
крови, называется внутрипеченочным холестазом беременных. Опыт клиник мира в лечении
внутрипеченочного холестаза беременных урсодеоксихолевой кислотой (урсофальком) различен. В
клинике акушерства и гинекологии Вильнюсской городской университетской больницы
исследовано 13 беременных, больных внутрипеченочным холестазом. Цель исследования состояла
в оценке клинической и биохимической эффективности действия увеличенной дозы (15 мг/кг/день)
урсодеоксихолевой кислоты, ее влияния на течение, длительность и конечный исход
беременности в сравнении с действием меньшей дозы (8-10 мг/кг/день), применяемой в клинике
Каунасского медицинского университета. Эффективность лечения урсодеоксихолевой кислотой
оценивалась по клиническим, биохимическим и акушерским аспектам, и некоторые результаты
сравнивались с аналогичными, полученными в клинике Каунасского медицинского университета.
Установлено, что урсодеоксихолевая кислота понижает симптомы внутрипеченочного
холестаза беременных. В 48% случаев урсодеоксихолевая кислота полностью подавила зуд.
Увеличенные дозы урсодеоксихолевой кислоты в сравнении с меньшими статистически
достоверно снижали концентрацию всех ферментов печени и билирубина, не приводя к побочным
эффектам. Урсодеоксихолевая кислота является надежным биологическим средством,
позволяющим улучшить течение беременности, продлить (нормализовать) ее время, и
обеспечить больший вес новорожденного.
Ключевые слова: внутрипеченочный холестаз беременных, урсодеоксихолевая кислота,
урсофальк, лечение.
Введение
Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) – болезнь печени, проявляющаяся зудом кожи
без признаков первичного повреждения (сыпи), желтухой, активизированием ферментов печени и
повышенной концентрацией желчных кислот в сыворотке крови. Установлено, что наиболее часто
болезнь проявляется в холодное время года в странах с холодным климатом. Самая большая
заболеваемость среди беременных зафиксирована в Чили и Боливии (15%). В Швеции болеют
около 3%, в США – 0,01% беременных.
Характерными особенностями патогенеза этой болезни являются изменение проводимости
гепатоцитов и клеток печени, нарушение экскреции желчной кислоты, изменения состава желчи,
накопление в печени токсичных гидрофобных кислот желчи, способных возбудить апоптоз
гепатоцитов. Рассматриваются генетическая, гормонная и другие причины ВХБ. Современные
молекулярно-генетические исследования позволяют идентифицировать унаследованный
семейный дефект транспортных систем печени (например, дефицит гена МДР-3), который
возбуждает внутрипеченочный холестаз в период беременности, а также при употреблении
контрацептивов [2, 3]. Согласно гормонной теории, ВХБ чаще заболевают при значительном
увеличении концентрации эстрогенов и прогестерона в организме беременной, т. е. во II-III
триместре беременности. Предполагается, что наследуется комбинация двух дефектов: нарушение
сульфатирования эстрогенов и прогестерона в печени и ухудшение дренажной функции желчных
каналов. Вероятнее всего, врожденные генетические дефекты обуславливают нарушения
метаболизма эстрогенов [1, 4, 5]. Установлено, что возбудить ВХБ может недостаток селена в
пище, а также увеличенная концентрация меди в сыворотке крови [6].
Основной клинический симптом ВХБ – интенсивный, особенно в ночное время, зуд, причиной
которого является 10-100 кратное увеличение концентрации желчных кислот в крови [1]. Зуд
охватывает области ладоней, стоп, конечностей, в меньшей степени – лицо и шею. В среднем
через 4 недели от момента начала зуда может начаться желтуха. Ферменты печени (аланиновая и
аспарагиновая трансаминазы) активизируются в 2-10 раз. Особенно заметно (до 30 раз) может
увеличиться активность аланиновой трансаминазы (АЛТ). Активность щелочной фосфатазы (ЩФ)
Опубликовано в журнале "Гастроэнтерология Санкт-Петербурга", 2002, № 4, с. 33-35
может оставаться нормальной или незначительно увеличиваться. Следует отметить, что при
нормальном ходе беременности выявляется до 40% случаев увеличения ЩФ, так как ее выделяет
плацента. Увеличение концентрации билирубина в 4-5 раз наблюдается у болеющих ВХБ в 20%
случаев. Продолжительность протромбина бывает нормальной или, при недостатке витамина К,
увеличенной. При наличии ярко выраженного холестаза проявляется дефицит растворяющихся в
жирах витаминов А, Д, Е, К. Дефицит может усиливаться при терапии холестирамином,
применявшимся ранее для лечения зуда ВХБ. Если ход ВХБ несложный, биохимические
показатели нормализуются в течение 1-4 недель после родов [8]. Отмечено, что в 50% случаев
беременные, болеющие ВХБ, страдают инфекциями мочевыводящих путей [9]. При УЗИ иногда
обнаруживается увеличение печени при нормальной паренхиме. В биоптатах наблюдаются
признаки холестаза [8].
ВХБ не угрожает жизни беременной, поэтому часто его называют доброкачественным ВХБ [8].
В 60-70% случаев вероятен рецидив болезни при последующих беременностях, а при затяжном
течении ВХБ возможны переход в первичный билиарный цирроз печени, тяжелое ожирение
печени, желчнокаменную болезнь желчного пузыря. Также возможен летальный исход (описан
один случай) [1, 10].
У больных ВХБ, не подвергавшихся лечению, исход беременности зачастую осложнен. Пройдя
через барьер плаценты, желчные кислоты интоксицируют плод, действуют утеротонически [5, 7].
В 20-40% случаев отмечены преждевременные роды, в 1-10% бывает антенатальная гибель плода.
Эта угроза возрастает с 35 недели беременности. У не лечившихся от ВХБ матерей плод гибнет
примерно в 10%, у лечившихся – в 0-2% случаев [11, 12]. К.К. Леслие [13] установил, что при ВХБ
подавляются надпочечники плода, а желчные кислоты токсически действуют на его печень [5, 14].
Принято считать наличие ВХБ фактором риска для состояния плода [15].
В лечении ВХБ достигнуты хорошие результаты. До настоящего времени наиболее успешно
применялась одна из желчных кислот – урсодеоксихолевая, которая естественным путем
синтезируется в организме человека. Она изменяет состав токсичных гидрофобных желчных
кислот в дистальной области бедренной кишки, из которой они, будучи уже нетоксичными для
матери и плода, попадают в энтерогепатическую циркуляцию [16]. Гидрофильная желчная
кислота стимулирует билиарную секрецию, стабилизирует мембрану гепатоцита, не производя
гепатогенного воздействия [4, 5, 17]. При применении для лечения ВХБ небольших доз (810 мг/кг/день) уменьшается зуд и снижается активность ферментов печени [18]. Лечение
большими дозами (15 мг/кг/день) считается более эффективным и при этом безопасным для плода
[19, 20].
Цель исследования – оценка клинической и биохимической эффективности действия больших
доз урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) при лечении ВХБ, ее воздействия на течение,
продолжительность и исход беременности по сравнению с эффективностью и действием меньших
доз УДХК (исследования по применению меньших доз УДХК при ВХБ проводились в клинике
Каунасского медицинского университета [ККМУ]).
Материал и методы исследования
Исследованию подверглись 13 женщин, страдающих ВХБ и в январе–октябре 2001 года
находившихся на лечении в клинике акушерства и гинекологии Вильнюсской городской
университетской больницы (КАГ ВГУБ). Средний возраст беременных, участвовавших в
исследовании, – 28 лет (с 19 до 35 лет). Исследованию не подвергались женщины, больные
холестатическим синдромом вирусного, метаболического, медикаментозного происхождения,
желчнокаменной болезнью, кожными заболеваниями (при наличии зуда), первичным билиарным
циррозом печени.
Болезнь диагностирована путем обследования больных и на основании клинических и
биохимических признаков:
– генерализованный зуд без первичного повреждения кожи, появившийся во II-III триместрах
беременности;
– синдромы повреждения гепатоцитов и холестаза – повышенная концентрация в сыворотке
крови аланиновой трансаминазы, аспарагиновой трансаминазы (АСТ) и щелочной фосфатазы;
Опубликовано в журнале "Гастроэнтерология Санкт-Петербурга", 2002, № 4, с. 33-35
– нарушение секреции билирубина в печени, клинически проявившаяся желтуха – увеличение
общего и прямого количества билирубина в сыворотке крови.
Интенсивность зуда перед лечением и после него оценивалась путем опроса беременной по
шкале интенсивности зуда от 0 до 3 (0 – зуд отсутствует, 1 – эпизодический легкий зуд, 2 – зуд
средней интенсивности с короткими перерывами, 3 – интенсивно почти постоянно чешется кожа
тела). Ферменты печени и билирубин устанавливались автоматизированным методом до и после
лечения. Всем наблюдаемым беременным были сделаны анализы периферийной крови, мочи, с
помощью УЗИ обследована печень.
Все 13 беременных в течение 10-12 дней прошли курс лечения урсодеоксихолевой кислотой
(урсофальком); дневная доза – 15 мг/кг/день (в среднем около 1 г). Курс лечения проводился в
среднем на 31 неделе беременности (на 19-36 неделе).
Эффект лечения оценивался по трем аспектам:
– клиническому – по изменению интенсивности зуда в баллах;
– биохимическому – по результатам анализа уровня ферментов печени и билирубина в
сыворотке крови;
– акушерскому – изменения в ходе беременности, ее продолжительность и исход (время родов,
вес новорожденного, состояние по шкале Апгар в баллах), осложнения в период беременности
(гипоксия плода, наличие мекония).
Результаты исследования и их обсуждение
Начало зуда у исследованных пациенток проявилось в среднем на 25 неделе беременности (1336 неделях), у 7 (54%) из них – в III триместре беременности. Раннее начало зуда обнаружено у
4 пациенток, унаследовавших синдром ВХБ от матери. На основании сопоставительного анализа
установлено, что ранний зуд более часто сопровождался желтухой (k = 0,74, р < 0,001),
вторичными повреждениями кожи (струпья кожи), лейкоцитозом (k = 0,55, р < 0,05). Чем
продолжительнее был зуд, тем выше была концентрация АСТ в сыворотке крови беременной
(k = 0,7, р < 0,025) и тем чаще наблюдались преждевременные роды (k = 0,8, р < 0,001).
Интенсивность кожного зуда при лечении урсофальком менялась (табл. 1). Если до начала
лечения зуд был у всех 13 беременных, то после лечения у 6 беременных (48%) зуд прекратился
полностью, а у остальных пациентов уменьшился до легкого.
Таблица 1. Интенсивность кожного зуда и его изменение при лечении урсофальком (15 мг/кг/день)
Интенсивность кожного зуда (в баллах)
0
1
2
3
До лечения
0
5 (38%)
6 (46%)
2 (15%)
После лечения
6 (46%)
5 (38%)
2 (15%)
0
Результаты, полученные при исследовании концентрации билирубина и ферментов печени в
сыворотке крови до и после родов, приводятся в таблице 2.
Таблица 2. Уровень билирубина и ферментов печени в сыворотке крови при лечении урсофальком
Общий
билирубин
моль/л
Прямой
билирубин
μмоль/л
АЛТ,
МЕ/л
АСТ,
МЕ/л
ЩФ, МЕ/л
Результаты КАГ ВГУБ
(доза – 15 мг/кг/день)
до лечения
после
лечения
22,44 ± 1,9
13,78 ± 1,42
9
12,25 ± 1,22
10
число
пац-в
9
р
Результаты ККМУ
(доза – 8-10 мг/кг/день)
до лечения
после лечения
0,001
число
пац-в
14
р
11,29 ± 10,61
10,12 ± 3,54
0,6
7,25 ± 1,44
0,05
–
–
–
–
231,60 ± 40,8
98,10 ± 15,8
0,01
14
162,22 ± 91,15
69,67 ± 50,57
0,001
11
125,18 ± 22,16
42,70 ± 4,49
0,001
14
99,15 ± 63,07
54,23 ± 22,94
0,004
13
274,08 ± 30,9
165,70 ± 3,18
0,01
14
337,78 ± 153,6
276,57 ± 103,6
0,09
Опубликовано в журнале "Гастроэнтерология Санкт-Петербурга", 2002, № 4, с. 33-35
Полученные в КАГ ВГУБ результаты сравниваются с данными ККМУ [18]. Как было сказано, в
КАГ ВГУБ было применено лечение большими дозами урсофалька – 15 мг/кг/день, в ККМУ –
меньшими дозами – 8-10 мг/кг/день. Большие дозы медикамента (результаты лечения КАГ ВГУБ)
статистически достовернее снижали уровень АЛТ (р < 0,05), АСТ (р < 0,001), ЩФ (р < 0,01), а
также концентрацию общего и прямого билирубина (р < 0,001) в крови беременной.
Корреляционный анализ результатов исследования ККМУ показал, что больные наследственной
формой ВХБ имели меньшие показатели активности печени, однако были меньше весом (k = 0,72,
р < 0,001). Увеличение ЩФ в сыворотке крови соотносилось с сонографическим увеличением
печени, желтуха взаимозависела от тромбоцитопении (k = 0,58, р < 0,05).
Данные об исходе беременности пациентов, прошедших курс лечения от ВХБ, приводятся в
таблице 3. Роды женщин в КАГ ВГУБ в среднем проходили на 1 неделю раньше, чем в ККМУ.
Ухудшившееся течение беременности наблюдалось у двух беременных. У одной из них роды
состоялись на 32 неделе беременности из-за внезапного ухудшения самочувствия беременной и
плода (родился гипотрофический новорожденный с признаками гипоксии), у другой беременной
(она страдала тяжелой рецидивирующей формой ВХБ) роды были индуцированы по причине
внутриматочной гибели плода вследствие асфиксии на 33 неделе беременности. Согласно
опубликованным в научной литературе данным гибель плода наиболее часто обуславливает
острая, а не хроническая, гипоксия [21], при этом в большинстве случаев ни генетических
дефектов плода, ни гистологических изменений плаценты не выявляется [15]. Средний вес
новорожденных в КАГ ВГУБ был больше (3220 г), чем в ККМУ (2870 г). По шкале Апгар баллы
были почти одинаковыми. Кроме того, в КАГ ВГУБ больше женщин рожали на 38 неделе
беременности и позже, у 3 женщин из 7 роды были естественными. Два новорожденных из шести
родились с признаками гипоксии, у троих был обнаружен меконий в жидкости плода. В 25%
случаев у больных ВХБ меконий окрашивает воды амниона и является выражением гипоксии [11,
14, 21].
Т а б л и ц а 3. Исход беременности у женщин с ВХБ, леченных урсофальком
Результаты КАГ ВГУБ
Результаты ККМУ
(доза – 15 мг/кг/день)
(доза – 8-10 мг/кг/день)
Время родов, нед. беременности
36,1 ± 0,9
37,08 ± 0,9
Вес новорожденных, г
3220 ± 348
2870 ± 460
Баллы по шкале Апгар:
– через 1 мин.
8 ± 0,63
–
– через 5 мин.
9 ± 0,37
8,8 ± 0,6
Обобщение
ВХБ не является частой болезнью. В КАГ ВГУБ с 1994 по 1997 г. диагностировано 24 (0,8% от
общего количества беременных) случая. Общепризнанно, что эта болезнь отличается
осложненным течением для матерей и неблагоприятным исходом для плода даже при применении
традиционных методов лечения (без урсодеоксихолевой кислоты) [22]. С начала использования
урсофалька (2001 г.) наблюдаются более успешные результаты лечения. Это средство уникально
тем, что влияет на все симптомы холестаза, в то время как другие медикаменты корректируют
лишь истечение желчи или зуд (холестирамин, фенобарбитал, дексаметазон, антигистаминные
препараты, силимарин). Урсофальк инактивирует токсичные кислоты желчи, блокирует
абсорбцию токсичных кислот в кишечнике. Кроме того, он стимулирует их устранение из клеток
печени, стабилизирует пропускную способность мембран, восстанавливает их функционирование,
обладает иммуномодулирующим, антиапоптотическим действием [4, 5, 16, 17]. В случае ВХБ
транспортировка желчных кислот через плаценту со стороны матери ускоряется в 3 раза.
Урсофальк регулирует векторный перенос желчных кислот через плаценту, восстанавливает
скорость передвижения, не позволяет токсичным кислотам скапливаться в печени и амнионе
плода [7, 14]. Поскольку в 48% случаев совершенно прекратился зуд, статистически достоверно
улучшились все биохимические показатели функции печени пациенток, проведенное нами
исследование подтверждает, что урсофальк уменьшает количество желчных кислот в крови
матери, улучшает функцию печени. В КАГ ВГУБ назначенные для лечения суточные дозы
урсофалька были больше, чем применяемые в ККМУ, они более эффективно нормализовали
Опубликовано в журнале "Гастроэнтерология Санкт-Петербурга", 2002, № 4, с. 33-35
клинические и биохимические симптомы холестаза. В обоих случаях не замечалось никаких
побочных реакций от лекарственного препарата. Положительное воздействие лечения
наблюдалось и при оценке течения беременности, ее продолжительности, состояния плода.
Благодаря уменьшению зуда у беременных снизился общий дискомфорт, улучшился аппетит, сон,
срок беременности продлился (57% рожали своевременно), родились выношенные
новорожденные (средний вес – 3220 г.) с хорошей их оценкой по шкале Апгар (8-9 баллов). На
преждевременные роды решающее влияние оказывали тяжелая рецидивирующая ВХБ и
начавшаяся патология пуповины.
Выводы
1. Урсодеоксихолевая кислота, назначавшаяся беременным по 15 мг/кг/в день, достоверно
уменьшала все симптомы ВХБ.
2. В 48% случаях урсодеоксихолевая кислота полностью подавила кожный зуд.
3. Большие дозы урсодеоксихолевой кислоты (15 мг/кг/день) по сравнению с меньшими (810 мг/кг/день) статистически достовернее снижали уровень всех ферментов печени и билирубина
в крови, не оказывая побочного действия.
4. Урсодеоксихолевая кислота является надежным биологическим лекарственным средством,
позволяющим существенно улучшить течение беременности, продлить (нормализовать) ее время,
обеспечить больший вес новорожденного.
По вопросам использованной авторами литературы обращайтесь в редакцию.
Ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy
V. Ozheraitene, D. Lishtvanene
Department of Gynecology and Obstetrics, Vilnius University Hospital, Lithuania
Summary
Intrahepatic cholestasis of pregnancy is a genetically determined pregnancy disease characteristics of
which are severe itching, increase serum levels of liver enzymes, bilirubin and bile acids. Various clinics
of the world report about their different experience in intrahepatic cholestasis of pregnancy treatment. A
research was carried out at Vilnius University Hospital Women’s clinic with 13 pregnant women
suffering from intrahepatic cholestasis of pregnancy taking part in it. The aim of the research was to
evaluate clinical and biochemical effectiveness of a bigger dose (15 mg/kg/d) of ursodeoxycholic acid
(Ursofalk®) in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy as well as its impact on the process,
duration and outcome of pregnancy compared to the impact of a smaller dose (8-10 mg/kg/d),
investigated in Kaunas Medical University Hospital. The effectiveness of the treatment by Ursofalk® was
estimated in clinical, biochemical and obstetrical aspects and the results were compared with those of
Kaunas University Medicine clinic. It was found out that ursodeoxycholic acid decreases all the
symptoms of intrahepatic cholestasis of pregnancy. In 48% of the cases Ursofalk stopped the itching.
Larger doses of Ursofalk® showed statistically reliable decrease of concentration of all the liver enzymes
and bilirubin without any side effects. Ursodeoxycholic acid is a reliable biological drug which improves
the condition of pregnancy and prolongs its duration as well as increases possibility of having newborn
baby of a larger weight.
Key words: Intrahepatic cholestasis of pregnancy, ursodeoxycholic acid, Ursofalk®, treatment.