ТРИМЕБУТИН: ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА И ПЕРВЫЙ

Силивончик Н.Н., Буглова А.Е., Бураков И.И., Гулицкая Л.И., Ледник А.И.
Тримебутин: характеристика препарата и первый опыт использования в
коррекции функциональных расстройств кишечника // ARS MEDICA. – 2009. –
№ 6 (16). – С. 41-46.
ТРИМЕБУТИН: ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА И ПЕРВЫЙ ОПЫТ
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КОРРЕКЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ
РАССТРОЙСТВ КИШЕЧНИКА
Н.Н. Силивончик, А.Е. Буглова, И.И. Бураков, Л.И. Гулицкая, А.И. Ледник
БелМАПО, ГУ «Республиканская больница» УД Президента Республики
Беларусь, МСЧ ОАО «БелОМО ММЗ имени С.И. Вавилова»
Тримебутина малеат – препарат, предназначенный для регуляции
моторики нижних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), используется в
клинический практике во многих странах с 1972 г. В распоряжении
клиницистов и пациентов Республики Беларусь тримебутин (Трибукс,
МедИнтерпласт) появился в начале 2009 г.
Общая характеристика
Свойства тримебутина реализуются через аффинность к опиатным
рецепторам (агонист периферических -, - и -рецепторов) [3,4]. Кроме того,
тримебутин обладает антисеротониновой активностью, особенно в отношении
М-рецепторов,
способствует
высвобождению
мотилина
и
других
гастроинтестинальных пептидов – вазоактивного интестинального пептида,
гастрина и глюкагона [4]. В результате проведенных исследований
установлены эффекты тримебутина [3,4,13]. Главный эффект – коррекция
нарушенной моторики кишечника путем индукции регуляции спонтанной
активности без влияния на нормальную моторику: тримебутин не нарушает
время нормального кишечного транзита, но регулирует ненормально низкую
или высокую кишечную активность, возвращая время транзита в норму [2,8,9,
21,24]. Так, J.C. Schang и соавт. (1993) показали, что тримебутин уменьшает
время кишечного транзита у пациентов при его удлинении (со 105+9 до 60+11
часов) и не изменяет нормальное - ни до, ни после еды [24].
Рядом исследователей продемонстрированы положительные эффекты
тримебутина прежде всего при синдроме раздраженного кишечника (СРК). M.
Galeone и соавт. (1986) установили, что тримебутин при приеме внутрь и
внутривенном введении у пациентов с СРК синхронизирует моторику толстой
кишки и восстанавливает ее нарушения - повышает фазовые пропульсивные
волны, понижает неэффективные транзиторные и вибрирующие сокращения,
подавляет спонтанные сокращения [8,9]. По данным S. Shannon et al. (1989)
прием тримебутина (200 мг) повышает постпрандиальную двигательную
активность сигмовидной кишки у пациентов с СРК с запорами и не оказывает
влияния у здоровых волонтеров [25]. J. Frexinos и соавт. (1985) путем изучения
миоэлектрической активности толстой кишки у больных с СРК установили
подавляющее влияние тримебутина на моторику толстой кишки,
преимущественно поперечно ободочной [7]. Свойства тримебутина
регулировать нарушенную моторику ЖКТ позволяют препарату оказывать
эффект как при диарее, так и запорах, купировать и уменьшать интенсивность
ассоциированных с нарушениями моторики симптомов – болей и вздутия
живота. M. Delvaux и D. Wingate сообщают об эффективности тримебутина у
детей с абдоминальными болями [4]. Таким образом, по мнению
исследователей тримебутин модифицирует паттерн кишечной моторики при
СРК.
Имеются данные о влиянии тримебутина на другие отделы ЖКТ.
Показано, что тримебутин ускоряет желудочную эвакуацию, индуцирует III
фазу мигрирующего моторного комплекса в тонкой кишке [4,13]. Установлено,
что тримебутин уменьшает время задержки пищи в желудке при ФЖД [1, 14]. В
частности, этот эффект проявляется у пожилых пациентов с
цереброваскулярными заболеваниями в коматозном состоянии с замедленной
желудочной эвакуацией (I.K. Kobatake и соавт., 1993) [14].
Имеются данные о том, что тримебутин модулирует активность
сфинктера Одди у пациентов после холецистэктомии [3,4]. C. Li и соавт. (2009)
показали, что тримебутин влияет на сфинктер Одди, и его эффект (стимуляция
или ингибирование) зависит от дозы [16].
Клиническая характеристика
Основное влияние тримебутин оказывает на нижний отдел ЖКТ, в связи
с чем основными показаниями для применения препарата являются:
 лечение и уменьшение симптомов, ассоциированных с СРК;
 постоперативные нарушения моторики кишечника при абдоминальной
хирургии с целью ускорения восстановления кишечного транзита.
Вместе с тем опубликованы данные о положительном опыте применения
тримебутина при функциональной желудочной диспепсии (ФЖД) и
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) – в сочетании с СРК, после
гемороидэктомии для уменьшения давления анального сфинктера и связанных
с повышенным давлением болей и ряде других состояний.
Со времени начала введения препарата в клиническое использование
известны результаты ряда контролируемых рандомизированных исследований
и мета-анализов, оценивающих эффективность и безопасность тримебутина для
коррекции симптомов при различных состояниях, преимущественно СРК и в
послеоперационном периоде.
Синдром раздраженного кишечника и другие функциональные заболевания
кишечника
Тримебутин наиболее часто используется при функциональных
заболеваниях кишечника - СРК, функциональном запоре, функциональной
диарее, и большинство исследований касаются именно этого показания
(известно не менее 20 контролируемых рандомизированных исследований и 2
мета-анализа). Исследованы эффекты тримебутина, показана польза в
отношении коррекции симптомов СРК – запора, диареи, болей, вздутия.
J.C. Schang и соавт. (1993) в результате контролируемого исследования
эффективности тримебутина у пациентов с функциональным запором
установили положительный эффект препарата в отношении сокращения
времени толстокишечного транзита и запора [24]. При этом исследователи
обратили внимание, что тримебутин уменьшает время транзита только у лиц с
его удлинением, так что эффективность тримебутина у пациентов может быть
различной и зависеть от механизма запора. Установлена способность
тримебутина подавлять стресс-индуцированную диарею у пациентов с СРК
[18,19]. D.L. Dumitrascu и соавт. (2006) установили, что тримебутин на фоне
коррекции симптомов СРК положительно влияет на психологический
компонент заболевания [5]. По данным E. Corazziari (1999) тримебутин у
больных с СРК нормализует нарушенную висцеральную чувствительность [3].
T. Poynard и соавт. в двух мета-анализах (1994 г., 26 рандомизированных
контролируемых исследований и 2001 г., 23 исследования) оценена
эффективность тримебутина и других препаратов, регулирующих моторику для
коррекции симптомов абдоминальной боли и вздутия при СРК [17,18]. По
сравнению с плацебо показана их эффективность при отсутствии побочных
эффектов.
В исследованиях тримебутина оценивались краткосрочные (3 дня) и
среднесрочные(2-4 недели) эффекты тримебутина. Большинство авторов
отмечают, что положительные свойства препарата в наибольшей мере
проявляются не в первые дни, а после двух и более недель лечения [21]. При
этом отмечено, что лучший эффект наблюдает у пациентов с изначально более
выраженными симптомами.
Состояния после абдоминальной хирургии
Известны
результаты
6
рандомизированных
контролируемых
исследований тримебутин для коррекции паралитического илеуса,
возникающего после абдоминальных хирургических вмешательств; тримебутин
вводился перентерально (внутривенно или внутримышечно) в дозах от 100 до
400 мг. Установлен положительный эффект препарата по сравнению с плацебо
в отношении сокращения длительности илеуса и уменьшения сопутствующих
симптомов [20,26,28]. Показано уменьшение интервала до восстановления
кишечной моторики (68+11 vs 88+18 часов, Р<0,05) и до начала пассажа
кишечных газов (52+9 vs 73+17 часов); при этом пациенты отмечали меньшую
выраженность абдоминального дискомфорта, абдоминальных болей, вздутия,
тошноты. Побочные эффекты (тошнота, рвота, диарея, сухость во рту)
отмечались у 4,1% пациентов, были мягкими и не требовали медикаментозной
коррекции. Таким образом, показано, что тримебутин ослабляет симптомы,
ассоциированные с послеоперационными нарушениями кишечной моторики.
M. Uchiyama и соавт. (2000) в эксперименте показали модулирующий
эффект тримебутина на кишечную моторику при синдроме короткой кишки,
который проявлялся уменьшением диареи и расширял возможность
энтерального питания [27].
Другие клинические гастроэнтерологические ситуации
Показаны эффекты тримебутина в отношении симптомов ФЖД. Метаанализ T. Hiyama и соавт. (2007), включающий 27 рандомизированных
контролируемых исследований эффектов тримебутина и известных
прокинетиков (1844 пациента получали лечение, 1591 – плацебо), позволил
показать эффект тримебутина для коррекции симптомов ФЖД при
краткосрочном применении (T. Hiyama и соавт., 2007) [10]. Y.Q. Zhong и соавт.
(2007) установили эффект тримебутина в коррекции симптомов ФЖД,
сочетающихся с СРК с преобладанием диареи [29]. Эти данные в отношении
тримебутина могут иметь практическое значение, так как у значительного
количества пациентов наблюдаются комбинации гастродуоденальных и
кишечных симптомов, что ставит перед врачом необходимость подбора
препаратов с учетом сочетанной патологии.
Y.H. Ho и соавт. (1997) в рандомизированном контролируемом
исследовании изучали возможность ректального использования суппозиториев
тримебутина в качестве релаксанта анального сфинктера для купирования
болей после геморроидэктомии [12]. Показана способность тримебутина
снижать давление анального сфинктера, но не уменьшать интенсивность болей
и количества применяемых анальгетиков.
Негастроэнтерологические ситуации
По сводным данным T. Hiyama и соавт. (2009) препараты, регулирующие
моторику, находят применение при непищеварительных заболеваниях и
состояниях для коррекции сопутствующих и значимых для основного
заболевания моторных нарушений ЖКТ – бронхиальной астме, нервной
анорексии, хроническом кашле, спонтанном бактериальном перитоните, икоте,
сахарном диабете, мигрени, болезни Паркинсона, после радикальной
гистерэктомии [11]. Так, гастропарез часто наблюдается во время атаки
мигрени, уменьшая эффективность принимаемых внутрь препаратов.
Исследовалась возможность использования тримебутина для коррекции
расстройств моторики с целью повышения эффективности ризотриптана. A.V.
Krymchantowski и соавт.(2006) в рандомизированном контролируемом
исследовании оценивали эффекты ризатриптана (10 мг) и комбинации
ризатриптана (10 мг) с тримебутином (200 мг внутрь) через 1, 2 и 4 часа после
приема препаратов у 40 пациентов во время 128 атак мигрени [15 ].
Комбинация тримебутина и ризатриптана оказалась более эффективной по
ответу на ризатриптан в отношении фотофобии и тошноты без увеличения
частоты побочных эффектов.
Безопасность
Производители тримебутина малеата заявляют об определенной частоте
побочных реакций при лечении тримебутином (у 7% пациентов, у 1,8% сочетание) и отмечают их мягкий и умеренный характер. Наиболее частые
побочные эффекты: а) гастроинтестинальные (сухость во рту, плохой вкус,
диарея, диспепсия, эпигастральная боль и запор) – у 1,3%; со стороны
центральной нервной системы (слабость, чувство жара или холода, головная
боль) – у 3,3%; аллергические реакции (сыпь) – у 0,4%. В редких случаях
отмечаются разные другие реакции - нарушения менструаций, болезненное
набухание молочных желез, тревожность, задержка мочи. При этом авторы в
итоге исследований, в том числе упомянутых выше рандомизированных
контролируемых и мета-анализов отмечают редкость и мягкость побочных
явлений, отсутствие необходимости в их медикаментозной коррекции и отмене
препарата. В частности, в рандомизированном контролируемом исследовании
E. Ellidokuz и соавт. (2008) показано, что активация периферических
опиоидных рецепторов не оказывает эффекта на вариабельность сердечного
ритма [6].
Пилотное исследование применения тримебутина при синдроме
раздраженного кишечника
Авторами проведен анализ результатов применения препарата
тримебутина малеата (Трибукс) для коррекции симптомов СРК у 26 взрослых
амбулаторных пациентов. Все больные были обследованы в соответствии с
действующими Клиническими протоколами диагностики и лечения
заболеваний органов пищеварения (2005). Диагноз СРК устанавливался на
основании Римских критериев III [17]. У 14 пациентов отмечался СРК с
запором (СРК-З), у 8 - СРК с диареей (СРК-Д), у 4-х - смешанный (СРК-М).
Препарат применялся в суточной дозе 600 мг, разделенной на 3 приема, не
менее 10 дней. Оценивались эффекты трибукса в отношении запора, диареи,
абдоминальных болей, абдоминального дискомфорта, вздутия.
При общей оценке результатов лечения 2 из 4-х участников исследования
(врачи) эффект препарата оценили как «хороший» или «очень хороший», 2 как «довольно хороший». Субъективную оценку эффекта как «хороший» или
«очень хороший» дали 18 пациентов, «довольно хороший» - 14, 4
положительного эффекта тримебутина не отметили. Наиболее выраженным
эффект оказался у пациентов с СРК-Д в отношении диареи.
Стоит обратить внимание, что механизмы функциональных заболеваний
в полной мере не установлены и, вероятно, не одинаковы у различных
пациентов, так что ответы на фармакологические препараты, назначаемые
эмпирически по ведущему симптому, могут отличаться от пациента к пациенту
и от случая к случаю.
С учетом отсутствия предшествующего опыта работы с препаратом
специальное внимание обращалось на возможные побочные эффекты. Была
отмечена хорошая переносимость препарата – ни в одном случае побочных
реакций не отмечено.
Литература
1. Aktas A., Caner B., Ozturk F. et al. The effect of trimebutine maleate on gastric
emptying in patients with non-ulcer dyspepsia // Ann. Nucl. Med. – 1999. – Vol. 13.
– P. 231-234.
2. Chaussade S., Grandjouan S., Couturier D. et al. Effect of trimebutine on the
motility of the normal human small intestines: mechanism of action // Gastroenterol.
Clin. Biol. – 1987. – Vol. 11. – P. 97B-101B.
3. Corazziari E. Role of opioid ligands in the irritable bowel syndrome // Can. J.
Gastroenterol. – 1999. – Vol. 13 (Suppl. A). – P. 71A-75A.
4. Delvaux M., Wingate D. Trimebutine: mechanism of action, effects on
gastrointestinal function and clinical results // J. Int. Med. Res. – 1997. – Vol. 25. – P.
225-246.
5. Dumitrascu D.L., Stanculete M. The effect of trimebutine on the psychosocial
adjustment to illness in the irritable bowel syndrome // Rom. J. Intern. Med. – 2006. –
Vol. 44. – P. 273-280.
6. Ellidokuz E., Kaya D., Uslan J. et al. Activation of peripheral opioid receptors has
no effect on heart rate variability // Clin. Auton. Res. – 2008. – Vol. 18. – P. 145-149.
7. Flexinos J., Fioramonti J., Bueno L. Effect of trimebutine on colonic
myoelectrical activity in IBS patients // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1985. – Vol. 28. –
P. 181-185.
8. Galeone M., Benazzi E., Bossi M. et al. Clinical and instrumental evaluation by
multiple colonic manometry of tiropramide, trimebutine and octylonium bromide in
the irritable colon: II. Repeated oral administration // Pharmacotherapeutica. – 1986.
– Vol. 4. – P. 496-509.
9. Galeone M., Stock F., Moise G. et al. Clinical and instrumental evaluation by
multiple colonic manometry of tiropramide, trimebutine and octylonium bromide in
the irritable colon: I. Administration by single i.v. // Pharmacotherapeutica. – 1986. –
Vol. 4. – P. 445-456.
10.Hiyama T., Yoshihara M., Matsuo K. et al. Meta-analysis of the effects of
prokinetic agents in patients with functional dyspepsia // J. Gastroenterol. Hepatol. –
2007. – Vol. 22. – P. 304-310.
11.Hiyama T., Yoshihara M., Tanaka S. et al. Effectiveness of prokinetic agents
against diseases external to the gastrointestinal tract // J. Gastroenterol. Hepatol. –
2009. – Vol. 24. – P. 537-546.
12.Ho Y.H., Seon-Choen F., Low J.Y. et al. Randomized controlled trial of
trimebutine (anal sphincter relaxant) for pain after haemorrhoidectomy // Br. J. Surg.
– 1997. – Vol. 84. – P. 377-379.
13.Kamiya T., Nagao T., Andou T. et al. Effects of trimebutine maleate on gastric
motility in patients with gastric ulcer // J. Gastroenterol. – 1998. – Vol. 33. – P. 823827.
14.Kobatake I.K., Haruma K., Yamanaka H. et al. Gastric emptying in elderly
patients with cerebral vascular diseases and the effect of trimebutine // Nippon Ronen
Igakkai Zasshi. - 1993. – Vol. 30. – P. 41-45.
15.Krymchantowski A.V., Filho P.F., Bigal M.E. Rizatriptan vs. rizatriptan plus
trimebutine for the treatment of migraine: a double-blind, randomized, cross-over,
placebo-controlled study // Cephalgia. – 2006. – Vol. 26. – P. 871-874.
16.Li C., Qian W., Hou X. Effect of four medications associated with gastrointestinal
motility on Oddi sphincter in the rabbit // Pancreatology. – 2009. – Vol. 9. – P. 615620.
17.Longstreth G.F., Thompson W.G., Chey W.D. et al. Functional bowel disorders //
Gastroenterology. – 2006. – Vol. 130. – P. 1480-1491.
18.Luttecke K. A trial of trimebutine in spastic colon // J. Int. Med. Res. – 1978. –
Vol. 6. – P. 86-88.
19.Luttecke K. A three-part controlled study of trimebutine in the treatment of
irritable colon syndrome // Curr. Med. Res. Opin. – 1980. – Vol. 6. – P. 437-443.
20.Malavaud A. Essai de la trimebutine dans la reprise du transit digestif en chirurgie
abdominale // Anesth. Analg. Rea. – 10972. – Vol. 29. – P. 65-69.
21.Moshal M.G. A clinical trial of trimebutine in spastic colon // J. Inl. Red. – 1979.
– Vol. 7. – P. 231-234.
22.Poynard T., Naveau S., Mory B., Chaput J.C. Meta-analysis of smooth muscle
relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome // Aliment. Pharmacol. Ther. –
1994. – Vol. 8. – P. 499-510.
23.Poynard T., Regimbeau C., Benhamou Y. Meta-analysis of smooth muscle
relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome // Aliment. Pharmacol. Ther. –
2001. – Vol. 15. – P. 355-361.
24.Schang J.C., Devroede G., Pilote M. Effects of trimebutine on colonic function in
patients with chronic idiopathic constipation: evidence for the need of a physiologic
rather than clinical selection // Dis. Colon Rectum. – 1993. – Vol. 36. – P. 330-336.
25.Shannon S., Hollingsworth J., Cook J.J., Collins S.M. Effects of trimebutine on
postprandial colonic motor activity in healthy subjects and patients with irritable
bowel syndrome // Gastrointestinal Motility. – 1989. – Vol. 2. – P. 9-14.
26.Stoppa R., Petit J. Resultats de l’utillisation de la trimebutine en chirurgie
abdominale // J. Sci. Med. Lille. – 1972. – Vol. 90. - P.319-320.
27.Uchiyama M., Iwafuchi M., Yagi M. et al. Effects of trimebutine on intestinal
motility after massive small bowel resection // J. Smooth Muscle Res. – 2000. - Vol.
36. – P. 117-126.
28.Vergues J. La trimebutine dans le traitment de l’ileus paralytique postoperatoire
en chirurgie abdominale // J. Med. Montpellier. – 1972. – Vol. 7. – P. 369-372.
29.Zhong Y.Q., Zhu J., Guo J.N. et al. A randomized and case-control clinical study
on trimebutine maleate in treating functional dyspepsia coexisting with diarrheadominant irritable bowel syndrome // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. – 2007. – Vol. 46. –
P. 899-902.