На правах рукописи - Тверской государственный университет

На правах рукописи
Склюев Прокофий Витальевич
Взаимосвязь структуры и реакционной способности имидазолидов
1-адамантанкарбоновых кислот
02.00.04 – Физическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Самара - 2013
Работа выполнена на кафедре органической, биоорганической и
медицинской химии ФГБОУ ВПО «Самарский государственный
университет»
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор
Пурыгин Пётр Петрович
Официальные оппоненты:
Ворончихина Людмила Ивановна
доктор химических наук, профессор,
ФГБОУ
ВПО
«Тверской
государственный
университет»,
заведующий кафедрой органической
химии
Яшкин
Сергей
Николаевич
кандидат химических наук, доцент
ФГБОУ
ВПО
«Самарский
государственный
технический
университет»,
доцент
кафедры
аналитической и физической химии
Ведущая организация:
ФГБОУ
ВПО
«Саратовский
государственный университет» им.
Н. Г. Чернышевского
Защита состоится «26» декабря 2013 г. в 17 час 00 мин. на заседании совета
по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.263.02 при ФГБОУ
ВПО «Тверской государственный университет» по адресу: 170002, г. Тверь,
Садовый пер., 35, ауд. 226.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО
«Тверской государственный университет» по адресу: 170100, Тверь, ул.
Володарского, 44 А.
Автореферат разослан «25» ноября 2013 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
Д 212.263.02
к.х.н., доц.
М.А.Феофанова
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. В настоящее время проводятся исследования
по поиску новых конденсирующих агентов для синтеза амидов, пептидов,
олигонуклеотидов и других соединений, обладающих биологической
активностью. В качестве ацилирующих агентов нашли широкое применение
N-ацилазолы, обладающих высокой реакционной способностью. Среди
наибольший
N-ацилазолов
интерес
представляют
производные
адамантанкарбоновых кислот, поскольку производные адамантана нашли
практическое
применение
в
качестве
лекарственных
препаратов,
обладающих противовирусной, антипаркинсонической активностью.
Однако отсутствие критериев оценки реакционной способности
N-ацилазолов затрудняет разработку подходов к синтезу новых биологически
активных веществ. В связи с этим, актуальным в настоящее время является
решение вопроса о разработке квантово-химических методов подхода к
решению проблемы взаимосвязи структуры и реакционной способности
N-ацилазолов, что позволит получать новые биологически активные
соединения заданной структуры и активности.
Целью работы являлось установление взаимосвязи между структурой
и
реакционной
способностью
новых
производных
имидазолидов
1-адамантанкарбоновых кислот с использованием квантово-химических
методов.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить
следующие задачи:
1) синтез имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот;
2) кинетические исследования гидролиза имидазолидов;
3) квантово-химические
расчеты
структур
синтезированных
имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот и выбор критериев для оценки
реакционной способности;
3
4) кинетические
исследования
устойчивости
азолидов
для
установления зависимости реакционной способности азолидов от природы
гетероцикла;
5) получение соединений, потенциально обладающих биологической
активностью, с использованием имидазолидов адамантансодержащих кислот
в качестве конденсирующих агентов.
Научная новизна. Впервые проведены квантово-химические расчеты
геометрических характеристик и распределения заряда в молекулах
имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот и определены критерии
оценки
их
реакционной
способности.
Исследована
гидролитическая
устойчивость имидазолидов в нейтральной водной среде. С использованием
имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот впервые получены новые
производные
2-аминобензотиазола,
потенциально
обладающие
биологической активностью.
Практическая значимость.
Изучение
химических
свойств
и
реакционной
способности
имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот представляет практический
интерес в связи с возможностью их использования для синтеза ряда
биологически
химических
активных
расчетов
веществ.
позволили
Полученные
результаты
оптимизировать
условия
квантовосинтеза
N-ацильных производных 2-аминобензотиазола.
Общая характеристика методов исследования. Экспериментальные
исследования
выполнены
рентгеноструктурного
с
применением
анализа,
ИК-,
методов
ЯМР-спектроскопии,
очистки
веществ:
перекристаллизация, перегонка (в т. ч. вакуумная, фракционная). Также был
использован потенциометрический метод для кинетического изучения
гидролитического распада имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот.
4
Личный вклад автора. Экспериментальные исследования были
выполнены непосредственно диссертантом, а также их обсуждение,
написание литературного обзора и экспериментальной части работы.
На защиту выносятся результаты исследований по:
– разработке методов синтеза имидазолидов 1-адамантанкарбоновой и
1-адамантилуксусной кислот и модификации 6-замещенных 2-аминобензотиазолов полученными соединениями;
– кинетике
гидролиза
имидазолидов
1-адамантанкарбоновой
и
1-адамантилуксусной кислот;
– установлению взаимосвязей между структурой синтезированных
соединений и их реакционной способностью в реакциях нейтрального
гидролиза методами квантовой химии.
Апробация работы. Основные результаты работы представлены на
Всероссийской рабочей химической конференции «Бутлеровское наследие2011», посвященной 10-летию журнала «Бутлеровские сообщения» и году
химика, III международной молодежной научно-практической конференции
«Коршуновские чтения» (Тольятти, 2012), XXXVIII Самарской областной
студенческой научной конференции
(Самара, 2012), XIX Молодежной
конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2012»
(Москва, 2012).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ: 5 статьи в
научных
журналах,
рекомендованных
ВАК,
и
5
тезисов
докладов
Международных и Российских конференций.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из
введения, литературного обзора, экспериментально части, обсуждения
результатов эксперимента, выводов и списка литературы. Работа изложена на
112 страницах, содержит 5 рисунков и 32 таблицы. Библиография содержит
136 наименований.
5
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Во введении обоснована актуальность работы, сформулированы
задачи, дана общая характеристика работы, включая научную новизну и
практическую значимость результатов.
Первая
глава
(литературный
обзор)
посвящена
реакционной
способности азолидов карбоновых кислот; способам получения азолидов и
бисазолидов карбоновых и фосфорных кислот. Во второй главе приведены
сведения о методах очистки исходных веществ, синтеза целевых соединений
(имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот, карбокс- и ацетамидов ряда
2-аминобензотиазола),
методе
изучения
гидролитического
распада
имидазолидов.
Третья глава представляет собой обсуждение экспериментальных
данных.
1. Синтез (1Н-имидазолил-1)(адамантил-1)метанонов и -этанонов
Нами
разработан
общий
способ
синтеза
имидазолидов
1-адаманкарбоновых кислот по следующей схеме:
R2
(CH2)n C
N Si(CH3)3
N
R1
7081%
1 а-e
O
; бензол
Cl
- ClSi(CH3)3
O
(CH2)n C
R1
N
N
R2
73 - 90%
2 (n=0), 3 (n=1) a-e
a: R1 = R2 = H; b: R1 = CH3, R2 = H; с: R1 = i-Pr, R2 = H;
d: R1 = H, R2 = CH3; e: R1 = H, R2 = Br
Использование N-триметилсилильных производных азолов облегчает
образование имидазолидов соответствующих кислот вследствие легкости
замещения триметилсилильной группы ацильным остатком хлорангидрида
6
соответствующей
получены
при
кислоты.
N-Триметилсилильные
кипячении
соответствующих
производные
1a-e
имидазолов
в
гексаметилдисилазане с последующей отгонкой образующихся продуктов в
вакууме.
В спектрах 1Н ЯМР 2a-e, 3a-e присутствуют три сигнала протонов
адамантанового каркаса в области 1.62−1.75 (6H), 1.79−1.98 (6H) и 1.95−2.10
м.д. (3H), сигналы протонов имидазольного фрагмента 7.10–8.68 (2H) м.д.
Для (1Н-имидазолил-1)(адамантил-1)этанонов 3a-e также характерен сигнал
протонов метиленовой группы 2.50–2.72 (2Н) м.д.
2. Кинетика гидролиза имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот
Для сравнительной оценки реакционной способности (1Н-имидазолил1)(адамантил-1)метанонов и этанонов в реакциях нуклеофильного замещения
нами было проведено исследование гидролитической устойчивости в
условиях 1000-кратного избытка воды.
Исследование
кинетики
гидролиза
имидазолидов
1-адамантан-
карбоновых кислот осуществляли потенциометрическим методом при
температуре 25 °С и pH 7 с использованием потенциометра pH 211 (Hanna
Instruments, Германия), откалиброванного по стандартным буферным
растворам. Применяли комбинированный хлорсеребряный стеклянный
электрод со встроенным электродом сравнения.
Для исследования использовали 2·10-3 М растворы имидазолидов в
смеси ацетонитрил – вода 3 : 7 по объему при постоянном перемешивании
магнитной мешалкой. Измеряли pH раствора, меняющегося во времени из-за
выделения в результате гидролиза 1-адамантанкарбоновой кислоты и
имидазола. pH раствора контролировали через равные промежутки времени.
7
Таблица 1
Константы скорости нейтрального гидролиза и времена полураспада
имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот
№ соединения
Краткая формула
соединения
Константа скорости, с-1
Время полураспада τ1/2,
мин
2a
AdCOIm
6.98·10–4
16.5
2c
AdCO-2-iPrIm
3.42·10–4
33.8
2d
AdCO-4-MeIm
9.27·10–4
12.5
3a
AdCH2COIm
9.71·10–4
11.9
3b
AdCH2CO-2-MeIm
8.70·10–3
13.3
3d
AdCH2CO-4-MeIm
9.97·10–4
11.6
Из приведенной таблицы видно, что при данных условиях реакционная
активность (1Н-имидазолил-1)(адамантил-1)метанонов в реакции гидролиза
убывает в ряду 2d > 2a > 2с, а (1Н-имидазолил-1)(адамантил-1)этанонов – в
ряду 3d > 3a > 3b.
Из всех изученных метанонов и этанонов, соединения 2с и 3b
проявляют наименьшую реакционную способность в реакциях гидролиза,
что можно объяснить наличием алкильного заместителя в положении 2
имидазола. Изопропильная группа в 2с создает большие стерические
затруднения для атаки нуклеофилом реакционного центра, чем метильная
группа в 3b. Это приводит к более резкому изменению реакционной
способности соединений при переходе от 2a к 2c, чем при переходе от 3a к
3b.
Исследованные
(1Н-имидазолил-1)(адамантил-1)этаноны
проявляют
более высокую реакционную способность по сравнению с (1Н-имидазолил1)(адамантил-1)метанонами, т. к. в них карбонильный атом углерода,
который
является
реакционным
центром,
удален
от
объемного
адамантильного фрагмента на одну CH2-группу. Близкое расположение
объемного адамантанового ядра в 2a, 2c и 2d затрудняет протекание реакции
нуклеофильного замещения за счет стерических препятствий.
8
3. Выбор расчетного квантово-химического метода для
сравнительной оценки реакционной способности
Нами были проведены квантово-химические расчеты геометрических
характеристик молекулы имидазолида 1-адамантанкарбоновой кислоты 2а с
различными базисными наборами в рамках теории DFT. Было показано, что
полученные результаты для геометрических характеристик этой молекулы
обладают хорошей сходимостью с данными рентгеноструктурного анализа
(1Н-имидазолил-1)(1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-2-ил)кетона1
4а
в
базисном наборе 6-311G+(d,p). Наиболее важным структурным фрагментом
для
изучения
реакционной
способности
имидазолидов
является
карбонильный атом углерода, связанный с имидазолом.
O
C 1
N
5
2
O
2
C 1
3
N
N
N
3
N
5
4
4
4a
2a
Таблица 2
Сравнение геометрических характеристик (1Н-имидазолил)(адамантил1)метанона, полученные методом DFT в различных базисных наборах с
данными РСА (1Н-имидазолил-1)(1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-2-ил)кетона
С=O
Данные РСА 1.218
1
C(O)-N1 N1-C2 C2-N3 N3-C4 C5-N1-C2 C2-N3-C4 O-C(O)-N2
1.431
1.365
1.308
1.384
105.99
104.6
118.7
631G
1.217
1.425
1.394
1.301
1.387
105.16
105.2
116.9
631G+
1.217
1.426
1.395
1.303
1.388
105.16
105.2
116.9
631G++
1.219
1.428
1.396
1.304
1.388
105.20
105.4
116.8
6311G
1.210
1.428
1.394
1.299
1.386
105.13
105.4
116.0
6311G+
1.218
1.429
1.392
1.300
1.386
105.13
105.6
117.9
6311G++
1.211
1.429
1.394
1.300
1.386
105.13
105.6
116.9
Grzyb J. A., Lough A. J., Batey R. A. Acta Crystallographica Section C. 2004.V.60. P. 730-732
9
Из таблицы 2 видно, что выбранный нами базисный набор 6-311G+(d,p)
имеет наилучшую сходимость с данными
РСА для соединения 4а,
приведенными в литературе.
4. Взаимосвязь между структурой имидазолидов
1-адамантанкарбоновых кислот и их реакционной способностью
с базисным набором B3LYP/6-311+G(d,p) в рамках теории DFT
Для сравнительной оценки реакционной способности исследуемых
(1Н-имидазолил-1)(адамантил-1)метанонов
и
-этанонов
в
реакции
нуклеофильной атаки нами были проведены квантово-химические расчеты
геометрических характеристик молекул, а также распределения заряда в них.
Оптимизацию геометрии молекул проводили с базисным набором B3LYP/6311+G(d,p) в рамках теории DFT в пакете программ GAUSSIAN 09.
В
качестве
возможных
дескрипторов
для
оценки
реакционной
способности (1Н-имидазолил-1)(адамантил-1)метанонов и -этанонов были
рассчитаны индексы локальной электрофильности.
Таблица 3
Индексы локальной электрофильности
(1Н-имидазолил-1)(адамантил-1)метанонов и -этанонов
Атом
2a
2c
2d
3a
3b
3d
O1
−0.300
−0.209
−0.273
−0.318
−0.205
−0.286
C2
−0.230
−0.545
−0.230
−0.175
−0.310
−0.146
N3
0.029
−0.008
0.034
0.071
0.006
0.073
C4
−0.149
−0.101
−0.183
−0.224
−0.096
−0.262
N5
−0.120
−0.067
−0.111
−0.106
−0.080
−0.103
C6
−0.105
−0.488
0.159
−0.099
0.037
0.162
C7
−0.161
0.244
−0.312
−0.251
−0.158
−0.364
Анализируя полученные индексы локальной электрофильности, а
также стерические препятствия, создаваемые заместителями в положении 2
или 4 гетероцикла, можно предположить следующие ряды убывания
10
реакционной
способности
имидазолидов
при
взаимодействии
с
нуклеофилами атома углерода карбонильной группы:
1) для (1Н-имидазолил-1)(адамантил-1)метанонов: 2 d ≈ 2 a > 2 c
2) для (1Н-имидазолил-1)(адамантил-1)этанонов: 3 d > 3 a > 3 b
По данным таблицы 3 можно предположить, что имидазолиды
1-адамантилуксусной кислоты должны быть более реакционно-способными в
реакциях
с
нуклеофилами,
чем
соответствующие
производные
1-адамантанкарбоновой кислоты, т. к. индексы локальной электрофильности
имеют
меньшее
использованием
значение.
расчетных
Данные
закономерности,
методов,
хорошо
полученные
согласуются
с
с
экспериментальными данными.
Кроме того, нами рассчитан ряд физико-химических характеристик,
которые могут быть критериями для оценки реакционной способности
синтезированных соединений в реакциях гидролиза, а именно: полные и
относительные энергии возможных конформеров, величины их дипольных
моментов и торсионных углов для амидного фрагмента. Конформации для
наиболее сложной структуры – (2-изопропил-1Н-имидазолил-1)(адамантил1)метанона – приведены на рисунках 2–5.
Цисоидные конформации на примере
(2-изопропил-1Н-имидазолил-1)(адамантил-1)метанона
Рис. 2
Рис. 3
Трансоидные конформации на примере
(2-изопропил-1Н-имидазолил-1)(адамантил-1)метанона
11
Рис. 4
Рис. 5
Таблица 4
Физико-химические характеристики молекул имидазолидов
1-адамантанкарбоновых кислот
Соединение
(конформация
молекулы)
Торсионные углы, град
E, а.е.
O(12)–C(11)– N(13)–C(17)*
Eотн, кДж/моль
/ N(13)–C(17)–C(18)–H)**
μ, D
AdCOIm (цисоидная)
−728.79718575
(0)
−0.5
4.57
AdCOIm (трансоидная)
−728.79708535
(0.02636)
−179.5
2.52
AdCO-2-iPrIm
(цисоидная)
Рис. 2
−846.67835129
(0)
2.3 / 39.5
3.83
AdCO-2-iPrIm
(цисоидная; iPr + 180°)
Рис. 3
−846.67788596
(0.12219)
2.3 / −141.3
5.25
AdCO-2-iPrIm
(трансоидная)
Рис. 4
−846.67698878
(0.35779)
−177.9 / 39.5
2.48
AdCO-2-iPrIm
(трансоидная; iPr +
180°)
Рис. 5
−846.67311002
(1.37636)
−177.9 / −141.3
7.72
AdCO-4-MeIm
(цисоидная)
−768.09709810
(0)
0.6
4.26
AdCO-4-MeIm
(трансоидная)
−768.09697380
(0.03264)
−179.9
2.01
Заряды на атомах
по Малликену,
дол. эл.
O(12) = −0.435
C(11) = 0.540
N(13) = −0.436
C(17) = 0.277
O(12) = −0.435
C(11) = 0.532
N(13) = −0.418
C(17) = 0.091
O(12) = −0.439
C(11) = 0.534
N(13) = −0.481
C(17) = 0.443
O(12) = −0.337
C(11) = 0.513
N(13) = −0.484
C(17) = 0.445
O(12) = −0.438
C(11) = 0.528
N(13) = −0.471
C(17) = 0.441
O(12) = −0.507
C(11) = 0.470
N(13) = −0.466
C(17) = 0.078
O(12) = −0.440
C(11) = 0.535
N(13) = −0.441
C(17) = 0.416
O(12) = −0.435
C(11) = 0.540
N(13) = −0.436
C(17) = 0.277
12
AdCH2COIm
(цисоидная)
−768.09409421
(0)
1.4
3.76
AdCH2COIm
(трансоидная)
−768.09407031
(0.00628)
−179.8
2.02
AdCH2CO-2-MeIm
(цисоидная)
−807.39400816
(0)
−0.4
3.06
AdCH2CO-2-MeIm
(трансоидная)
−807.39381534
(0.05064)
−179.244
2.07
AdCH2CO-4-MeIm
(цисоидная)
−807.39395079
(0)
0.8
AdCH2CO-4-MeIm
(трансоидная)
−807.39392051
(0.00795)
−179.9
O(13) = −0.432
C(12) = 0.544
N(14) = −0.421
C(18) = 0.276
O(13) = −0.429
C(12) = 0.539
N(14) = −0.414
C(18) = 0.271
O(13) = −0.440
C(12) = 0.538
N(14) = −0.447
C(18) = 0.421
O(13) = −0.444
C(12) = 0.538
N(14) = −0.437
C(18) = 0.423
O(13) = −0.437
C(12) = 0.541
N(14) = −0.428
C(18) = 0.282
O(13) = −0.434
C(12) = 0.538
N(14) = −0.420
C(18) = 0.276
3.44
1.35
В изученных соединениях полные энергии молекул и заряды на атомах
реакционного центра различаются незначительно и, вследствие этого, не
позволяют оценить реакционную способность. В связи с этим нами были
рассмотрены
дипольные
моменты
молекул
имидазолидов,
которые
значительно различаются в зависимости от их структуры и конформации.
Возрастание
реакционной
дипольного
момента
способности
молекул
приводит
соответствующего
к
увеличению
соединения
при
взаимодействии с полярными нуклеофильными агентами. Как видно из
приведенной таблицы 4, величины дипольных моментов (1Н-имидазолил-1)(адамантил-1)метанонов выше, чем для соответствующих этанонов. Этим
может объясняться повышенная устойчивость соединений 3a, 3b, 3d в
реакциях гидролиза по сравнению с
2a, 2с, 2d, что согласуется с
экспериментальными данными.
13
5. Гидролитическая устойчивость азолидов с разными гетероциклами
Для установления влияния природы гетероцикла на реакционную
способность азолидов исследовали кинетику гидролиза бензолсульфокислот
общей структурной формулой:
O
S Het
O
5 a, f-h
Het = Im (a), Tr (f), BzIm (g), BzTr (h)
Гидролиз
этих
соединений
проводили
спектрофотометрическим
методом при 25 °С в условиях 1000-кратного избытка воды. При кислотном
гидролизе их реакционная способность убывает в следующем ряду (в
скобках указан обсуждаемый фрагмент):
5f (Tr)  5a (Im)  5g (BzIm)  5h (BzTr)
В условиях щелочного гидролиза изменение реакционной способности
5a, 5f-g иное:
5f (Tr)  5a (Im)  5h (BzTr)  5g (BzIm)
В кислой среде скорость гидролиза бензотриазолида 5h уменьшается
вследствие того, что при увеличении концентрации H+ легче происходит
протонирование молекул воды, чем молекул 5h, что связано с различной
гидратацией гетероциклов. Протонированная молекула воды является очень
слабыми нуклеофилом, поэтому с увеличением концентрации протонов
скорость гидролиза 5h уменьшается. В случае щелочного гидролиза азолидов
лимитирующей стадией является атака гидроксид-ионом молекулы 5h.
Увеличение реакционной активности при переходе от имидазолидов к
триазолидам является следствием замены атомов углерода в кольцах азолов
более электроотрицательными атомами азота, что смещает частично
отрицательный заряд на атоме азота N1 в область положительных значений.
В результате атом азота N1 проявляет электроноакцепторный эффект по
14
отношению к карбонильной группе, делая эту группу более восприимчивой к
нуклеофильной атаке. Кроме того, с растущим числом атомов азота азолы
становятся лучшими уходящими группами. Бензольный фрагмент в 5g и 5h
оказывает дополнительное стабилизирующее действие на молекулу азолида
и делает связь S–N этих соединений более прочной, а 5g и 5h более
устойчивыми.
6. Синтез N-(1,3-бензотиазолил-2)-адамантан-1-ацетамидов и
карбоксамидов и N-(адамантил-1-метил)(1,3-бензотиазол-2)аминов
Полученные
квантово-химические
и
кинетические
данные
о
реакционной способности имидазолидов 1-адамантанкарбоновых кислот
позволили оптимизировать синтез амидов на основе 2-аминобензотиазола с
применением
имидазолидов
6-Замещенные
карбоксамиды
в
качестве
N-ацилирующих
агентов.
N-(1,3-бензотиазолил-2)-адамантан-1-ацетамиды
получены
кипячением
в
течение
6
ч
и
замещенного
2-аминобензотиазола и имидазолида соответствующей кислоты в мольном
соотношении 1 : 1 в среде сухого хлороформа. Выходы целевых соединений
составили 22 – 39 %.
N
R
O
O
NH2 +
S
Im
C
Ad
( )n
ImH
N
LiAlH4 / ТГФ
R
S
N
H
R
S
N
H
C
Ad
( )n
2, 3 i-l (22-39 %)
2a, 3a
4 i-l
N
CHCl3
Ad
5i, 5k (89-92%)
2: n = 0; 3: n = 1; i: R = H; j: R = CH3; k: R = OCH3; l: R = NO2
15
В ИК спектрах 2-3 i-l имеются характерные полосы поглощения 3420–
3408 см-1 — (N–Н) и 1698–1675 см-1 (C=О), отвечающие валентным
колебаниям связей амидного фрагмента.
В спектрах 1Н ЯМР 2-3 i-l присутствуют три сигнала протонов каркаса
адамантана в области 1.62−1.75 (6H), 1.79−1.98 (6H) и 1.95−2.10 м.д.(3H), а
также характерен сигнал протона амидной группы 11.70−12.64 (1Н).
Структура ацетамида 3k была также подтверждена данными РСА:
Соединения 3i и 3k восстанавливали алюмогидридом лития до
соответствующих N-(адамантил-1-метил)(1,3-бензотиазол-2)аминов 6i и 6k в
среде ТГФ.
В спектрах 1Н ЯМР 5i и 5k присутствуют три группы сигналов
протонов адамантильного каркаса (м.д.): 1.62−1.75 (6H), 1.79−1.98 (6H) и
1.95−2.10 (3H), а также характерны сигналы протонов аминогруппы
3.20−3.40 (2Н) и метиленового звена 1.40–1.51(2H).
8. Прогноз биологической активности производных
N-ацил-2-аминобензотиазолов
Виртуальный скрининг исследуемых соединений был выполнен с
использованием программы PASS Professional 2007 (В.В. Поройков и сотр.,
НИИ ИБМХ РАМН им. В.Н. Ореховича).
16
На основании проведенного скрининга можно предположить, что в
спектре биологического действия полученных соединений наиболее вероятно
проявление
противовирусной
(2i – 2k,
3i – 3k),
антипаркинсонической
активности (2i – 2k, 3i , 3k), а также возможно их применение для лечения
почечной недостаточности (2i, 3j) и бокового амиотрофического склероза
(2l).
Для амидов 1-адамантанкарбоновой и 1-адамантилуксусной кислот,
содержащих
фрагменты
6-замещенного
2-аминобензотиазола,
были
рассчитаны значения логарифма коэффициентов распределения lg P с
использованием программы Spartan’10 (Wavefunction Inc., США) с целью
установления характера влияния заместителя в положении 6 1,3-бензотиазольного фрагмента и адамантилсодержащих остатков на изменение
липофильности у исследуемых амидов.
Таблица 5
Значения lg P для исходных 1,3-бензотиазоламинов и
(адамантил-1)(1,3-бензотиазолил-2)карбокс- и ацетамидов
Заместитель
N
R
S
N
NH2
S
R
N
H
O
C
N
Ad
R
S
N
H
H
0.09
4.51
4.46
6-CH3
0.26
5.00
4.94
6-OCH3
-0.89
4.38
4.33
6-NO2
-2.35
2.80
2.75
O
C
Ad
Как видно из приведенных данных таблицы 5, все полученные амиды
липофильны, т. к. их lg P > 0 и находится в пределах от 2.75 до 5.00.
Наиболее
липофильным
является
N-(6-метил-1,3-бензотиазолил-2)-
адамантан-1-карбоксамид, а наименее – N-(6-нитро-1,3-бензотиазолил-2)адамантан-1-ацетамид, что связано с присутствием полярной нитрогруппы. В
17
целом производные 1-адамантанкарбоновой кислоты более липофильны. Как
видно из таблицы, липофильность полученных амидов значительно выше по
сравнению с исходными 6-замещенными 2-амино-1,3-бензотиазолами. Это
должно способствовать их лучшему проникновению через биологические
мембраны.
Выводы
1. Разработаны подходы к синтезу новых 2- и 4-замещенных
имидазолидов 1-адамантанкарбоновой и 1-адамантилуксусной кислот с
выходами 73–90%.
2 .Установлено, что взаимодействие синтезированных имидазолидов и
2-амино-1,3-бензотиазолов
6-замещенных
приводит
к
образованию
соответствующих N-(1,3-бензотиазолил-2)-адамантан-1-карбоксамидов и –
ацетамидов.
3. Проведены
кинетические
исследования
гидролиза
для
ряда
имидазолидов 1-адамантанкарбоновой и 1-адамантилуксусной кислот в
системе ацетонитрил - вода 3 : 7 при pH 7 и 25 °С. Показано, что их
реакционная
способность
уменьшается
в
ряду
AdСH2CO-4-MeIm
>
AdСH2COIm > AdСH2CO-2-MeIm > AdCO-4-MeIm > AdCOIm > AdCO-2iPrIm.
4. Для молекул исследуемых имидазолидов 1-адамантанкарбоновых
кислот с учетом ориентации имидазольного фрагмента (цисоидная и
трансоидная конформации молекул) был рассчитан ряд физико-химических
характеристик (DFT B3LYP, базисный набор 6-311G+), из которых в качестве
критериев оценки реакционной способности наиболее значимыми являются
индексы локальной электрофильности и величины дипольных моментов.
Показано,
что
реакционная
способность
полученных
соединений
уменьшается в следующем ряду AdСH2CO-4-MeIm > AdСH2COIm >
AdСH2CO-2-MeIm > AdCO-4-MeIm > AdCOIm > AdCO-2-iPrIm.
18
4. Изучена сравнительная гидролитическая устойчивость азолидов
бензолсульфокислот. Показано, что их реакционная способность зависит от
числа атомов азота в гетероцикле и в условиях щелочного гидролиза убывает
в ряду Tr  Im  BzTr  BzIm;
5. Компьютерный скрининг возможной биологической активности
N-(1,3-бензотиазолил-2)-адамантан-1-ацетамидов и карбоксамидов, а также
исходных 6-замещенных 1,3-бензотиазолил-2-аминов показал повышенную
биологическую активность полученных ацетамидов и карбоксамидов по
сравнению с исходными 1,3-бензотиазолил-2-аминами.
Список работ, в которых опубликованы основные положения
диссертации
а) в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России:
1. Склюев,
П.В.
Синтез
и
антибактериальная
активность
1-
[алкил(арил)сульфонил]-1Н-азолов / П.В. Склюев, З.П. Белоусова, Ю.П.
Зарубин, П.П. Пурыгин // Бутлеровские сообщения. – 2011. – Т. 25, №6. – C.
47–54.
2. Тырина, Е. В. Гидролиз имидазолилпроизводных адамантана / Е.В.
Тырина, П.В. Склюев, С.В. Курбатова, П.П. Пурыгин, Е.А. Колосова //
Бутлеровские сообщения. – 2012. – Т. 32, №13. – С. 37–42.
3. Константинов,
А.В.
Изучение
корреляционных
зависимостей
«хроматографическое удерживание – физико-химическое свойство сорбата»
имидазольных производных адамантана методом ОФ ВЭЖХ / А.В.
Константинов, Р.В. Шафигулин, П.В. Склюев, А.В. Буланова, П.П. Пурыгин
// Физикохимия поверхности и защита материалов. – 2012. – Т. 49, №6. –
С. 597–599.
4. Склюев, П.В. Синтез и структура имидазолидов 1-адамантилуксусной
кислоты / Ю.П. Зарубин, П.П. Пурыгин, А.В. Константинов // Вестник
СамГУ. Естественнонаучная серия. – 2013. – № 3(104). – С. 140–145.
19
5. Bunev A.S. 2-(1-Adamantyl)-N-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)acetamide /
A.S. Bunev, P.V. Sklyuev, V.E. Statsyuk, P.P. Purygin, V.N. Khrustalev // Acta
Cryst. Sect. E. – 2013. – E69. – o1472.
б) в тезисах докладов Всероссийских конференций:
6. Склюев, П.В. Синтез, структура и реакционная способность имидазолидов
1-адамантанкарбоновой кислоты / П.В. Склюев, Ю.П. Зарубин, П.П. Пурыгин
//
Материалы
III
Международной
молодежной
научно-практической
конференции «Коршуновские чтения», 26–28.09.2012 г., Тольятти, ТГУ.
С. 67–68.
7. Склюев, П.В. Синтез и физико-химические свойства имидазолидов
1-адамантилуксусной кислоты / П.В. Склюев, Ю.П. Зарубин, П.П. Пурыгин //
Материалы
III
Международной
молодежной
научно-практической
конференции «Коршуновские чтения», 26–28.09.2012 г., Тольятти, ТГУ.
С. 80–81.
8. Соколова,
Ю.Л.
Синтез
имидазолидов
адамантанкарбоновой
и
адамантилуксусной кислот / Ю.Л. Соколова, П.П. Пурыгин, П.В. Склюев //
Тез. докл. XXXVIII Самарской областной студенческой конференции,
10–20.04.2012 г., Самара, СГУ. С. 207.
9. Константинов, А.В. Адсорбция имидазольных производных адамантана на
сверхсшитом полистироле / А.В. Константинов, Р.В. Шафигулин, А.В.
Буланова, П.В. Склюев, П.П. Пурыгин // Тез. докл. Всероссийского
симпозиума «Кинетика и динамика обменных процессов», 25.11–2.12.2012 г.,
Краснодарский край. С. 85.
10. Склюев, П.В. Синтез и изучение реакционной способности имидазолидов
1-адамантанкарбоновой и 1-адамантилуксусной кислот / П.В. Склюев, И.В.
Барановский, Ю.П. Зарубин, П.П. Пурыгин // Тез. докл. XIX молодежной
конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2012»,
9–13.04.2012 г., Москва, МГУ. С. 384.
20