Синдромы андрогенного дефицита в клинической практике
advertisement
Л.И.Данилова СИНДРОМЫ АНДРОГЕННОГО ДЕФИЦИТА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Белорусская медицинская академия последипломного образования Расширение возможностей адекватной заместительной терапии андрогендефицитных состояний, появление новых препаратов тестостерона с более физиологичным трансдермальным путем поступления в организм определило интерес интернистов к верификации приобретенных форм андрогенного дефицита и совершенствованию как дифференциальной диагностики, так и - лечения. Основной тестикулярный андроген – тестостерон был выделен сравнительно недавно - в 1935 г. группой ученых под руководством K.David [2, 14]. Ранее в Париже на заседании Биологического общества были доложены личные результаты C.E. Brown-Sequard (1986), который вводил себе водные экстракты тестикул свиней и собак и отметил подъем жизненной энергии, а также - иные вирильные эффекты. Однако еще с античных времен в разных культурах тестикулы были ассоциированы с мужским поведением, физической силой и энергией, вирильностью. За 200 лет до Христа ассирийцы наказывали кастрацией за сексуальное насилие, а в VIII веке в Китае экстракты тестикул уже использовали для лечения импотенции. Фундаментальные открытия нейроэндокринологии последних лет доказывают, что тестостерон – это важный гормон, как в мужском, так и женском организме и его функции несравненно шире и глобальнее, чем регуляция вирильности [11, 23]. Тем не менее, именно тестостерон отвечает за дифференцировку и развитие внутренних и наружных гениталий, развитие вторичных половых признаков, репродуктивные функции мужского организма. Важны метаболические эффекты данного андрогена на обмен белков, жиров, углеводов; формирование мышечной и жировой массы, метаболизм костной ткани. Уникальна роль тестостерона в регуляции гемопоэза, иммунных функций. Известны его непрямые эффекты на чувствительность тканей к инсулину. Общепризнано участие тестостерона не только в регуляции полового поведения, но и когнитивных функций, настроения. В системной циркуляции в мужском организме присутствуют следующие основные андрогены: тестостерон, дигидротестостерон (DHT), андростендион, дегидроэпиандростерон (DHEA) и дегидроэпиандростерон сульфат (DHEAS) [1, 20, 21]. Тестостерон секретируется преимущественно тестикулами, 20% DHT – тестикулами, а остальная часть – образуется локально в периферических тканях из тестостерона под воздействием 5редуктазы. Кетостероиды - DHEA и DHEAS имеют преимущественно адреналовое происхождение. Андростендион в 15% образуется путем периферической конверсии из DHEA и тестостерона, остальное количество секретируется в равном соотношении как тестикулами, так и надпочечниками. Тестостерон рассматривают как основной андроген, связанный в 5060% с секс-гормонсвязывающим глобулином (SHBG), а в 50-40% - с альбумином плазмы. Последнее соединение является резервным источником биологически активного тестостерона, так как легко диссоциирует при необходимости. В системном кровотоке количество биологически активного свободного тестостерона невелико – только 1-2%. Свободный тестостерон и связанный с альбумином тестостерон образуют т.н. фракцию биологически активного тестостерона. Клиническое значение DHT продолжает уточняться. Важно, что данный андроген образуется преимущественно локально, некоторое его количество циркулирует в связанном с SHBG состоянии и только 0,8% DHT является свободным [22]. Андрогенные эффекты тестостерона реализуются путем прямого связывания со специфическим рецептором андрогенов (AR) или через конверсию 5-редуктазой в DHT и далее - связывание с AR. Часть эффектов тестостерона осуществляется путем ароматизации в эстрадиол, который в свою очередь связывается с рецепторами эстрогенов. Другие андрогены – андростендион, DHEA и DHEAS прямо не связываются с AR, но предполагается их локальная трансформация в тканях в тестостерон. Открыты эндотелиальные места связывания DHEA и DHEAS, которые, тем не менее, нуждаются в подтверждении их рецепторной активности. Получены доказательства взаимодействия кетостероида DHEA с рецепторами -аминомаслянной кислоты в ЦНС, что частично объясняет его уникальные психонейроэндокринные функции [22, 26]. Тестостерон может осуществлять и быстрые негеномные эффекты, связываясь с G-протеинсвязанным мембранным рецептором для комплекса тестостерон- SHBG, который опосредованный, в свою очередь инициирует цАМФ- транскрипционно независимый сигнальный путь, влияющий на кальциевые каналы. Метаболизм тестостерона. Часть ТТ активируется путем конверсии в DHT и эстрадиол. Большая часть ТТ, поступающего в предстательную железу, преобразуется в биологически активный DHT. Именно DHT является самым биологически активным андрогеном и действует он локально. Содержание как DHT, так и эстрадиола в сыворотке крови несравненно ниже, чем общее количество данных стероидов, образующееся в мужском организме. Большая их часть метаболизируется in situ [10]. Катаболизм тестостерона включает 5/5 редукцию двойной связи Синдромы андрогенного дефицита. Андрогенный дефицит или мужской гипогонадизм – клинический синдром, формирующийся в результате отсутствия продукции физиологических количеств тестостерона тестикулами, а также - нормального числа сперматозоидов в результате нарушений функционирования одного из звеньев гипоталамо-гипофизарногонадной оси [6, 4]. В основе классификаций гипогонадизма или синдромов андрогенного дефицита лежит оценка уровеня поломки. Традиционно выделяют первичный гипогонадизм, когда имеет место дефект на уровне тестикул и вторичный – когда в основе синдрома андрогенного дефицита - нарушения центрального уровня регуляции – гипоталамического (гонадотропинрилизинг гормон) или гипофизарного (лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны) [3, 28]. Первичный гипогонадизм. Для первичного гипогонадизма характерно помимо низких концентраций ТТ, нарушение сперматогенеза и повышенные концентрации ЛГ и ФСГ. Вторичный гипогонадизм. Характеризуется низкими концентрациями ТТ и нормальными либо сниженными концентрациями ЛГ и ФСГ. Данная классификация имеет практическое значение, так как фертильность может быть восстановлена при вторичном гипогонадизме в результате соответствующих схем заместительной гормональной терапии, но не первичном. Тем не менее, в клинической практике важно выделение врожденных форм гипогонадизма, в том числе ассоциированных с генетическими синдромами, и приобретенных форм. Приобретенные формы вторичного гипогонадизма предполагают исключение опухолей ЦНС и аденом гипофиза. Центральный уровень поражения возможен при гемохроматозе, гранулематозах, после черепномозговых травм, нейрохирургического лечения, лучевой терапии [15]. Тяжелые системные заболевания, лечение глюкокортикоидами, алкоголизм также ассоциированы с гипогонадизмом. Гиперпролактинемический макропролактином, смешанных гипогонадизм. аденом Помимо гипофиза, микро- и продуцирующих пролактин наряду с иными гормонами (гормон роста, адренокортикотропный гормона), возможны ятрогенные причины гиперпролактинемического гипогонадизма (резерпинсодержащие гипотензивные препараты, некоторые антидепрессанты, антиэпилептические препараты, метоклопрамид и др.), а также - прием наркотических веществ (марихуана, героин, ЛДС и др.) [4]. Гипогонадизм, ассоциированный с тяжелыми соматическими заболеваниями. Демаскулинизация мужского организма при тяжелых заболеваниях печени известна врачам давно, что связывают в том числе с нарушениями метаболизма стероидных гормонов [5, 9]. При хронической почечной недостаточности (ХПН) возрастает концентрация ПРЛ крови до значений, формирующих гиперпролактинемический гипогонадизм. Агонисты дофамина (бромокриптин и др.) используются для потенцирования гипотензивной терапии при злокачественной артериальной гипертензии у больных ХПН. Иная тяжелая соматическая патология сопровождается экспрессией медиаторов воспаления и провоспалительных цитокинов, что влияет на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-адреналовогонадной оси и сопровождается снижением продукции андрогенов надпочечникового и тестикулярного происхождения [5, 9]. Гипогонадизм, ассоциированный с метаболическим синдромом. Инсулинорезистентность имеет место в 100% избыточной массы тела. [8]. Феномен инсулинорезистентности оказался лидирующим механизмом формирования артериальной гипертензии и ряда сердечно-сосудистых факторов риска [12].Особую проблему представляют ассоциации избыточного веса и ожирения с инсулинорезистентностью, эндотелиальной дисфункцией, более быстрым развитием атеросклеротического процесса, демаскулинизацией мужского организма, формированием эректильной дисфункции смешанного генеза, а также – повышенными рисками сердечнососудистых заболеваний и катастроф. Формирование андрогенного дефицита на фоне метаболического синдрома либо метаболического синдрома на фоне андрогенного дефицита потенцирует дислипидемию, нарастание инсулинорезистентности и прогрессирование атеросклеротического процесса в организме [15]. Нами ранее на основе комплексного обследования и оценки уровней DHEAS, TT и SHBG в разных возрастных группах мужчин с метаболическим синдромом и группах здоровых мужчин того же возрастного интервала с нормальным биологическое индексом старение массы тела молодых было мужчин отмечено с более избыточным быстрое весом, дислипидемией, артериальной гипертензией. Значения кетостероида DHEAS и тестостерона крови у мужчин 25-30 лет с МС соответствовали значениям гормонального статуса старших возрастных групп без МС [1]. На настоящий момент получено достаточно доказательств высокой частоты случаев андрогенного дефицита у лиц как с МС, так и СД 2 типа и ухудшение метаболических показателей на фоне приобретенного гипогонадизма [17, 18]. Обсуждаются как особенности ароматизации ТТ в жировой ткани в эстрон, так и эффекты провоспалительных адипокинов, избыточно продуцируемых при избыточном весе и ожирении, на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось (нарушение амплитуды лютеинизирующего гормона и его циркадного ритма). Рассматривается и сосудистый генез эректильной дисфункции, корреляция поражения коронарных артерий и локального сосудистого русла пещеристых тел [30]. Гипогонадизм, ассоциированный со злоупотреблением алкоголем. Динамика гормональных параметров в ходе пробы с этанолом активно изучалась еще 20 лет назад. Прием 100 мл водки на ночь молодыми добровольцами в возрасте до 25 лет сопровождался блоком продукции гормона роста и тестостерона в утренние часы [19, 24]. Гипогонадизм, развивающийся на фоне хронического злоупотребления алкоголем, носит смешанный генез – как нейроэндокринный (нарушение амплитуды и циркадного ритма лютеотропной функции гипофиза, повышение уровеня пролактинемии, снижение тестикулярного образования ТТ), так и метаболический (нарушение печеночного метаболизма гормонов) [26, 30]. Гипогонадизм, возрастассоциированный. Здоровое старение мужчины не нуждается в заместительной терапии препаратами андрогенов. Всегда учитывают возраст дебюта клинических проявлений андрогенного дефицита, качество соматического здоровья мужчины. Каждый год в среднем отмечается снижение уровня ТТ на 1-2%. Уровень ТТ у 75-летнего мужчины составляет 2/3 от величины 25-летнего. Однако с возрастом возрастает частота случаев андрогенного дефицита, приводящего к системным негативным проявлениям в виде потенцирования нарушений когнитивных функций, депрессии, прогрессирующего остеопороза, сакропении, снижения мышечной силы, прогрессирования липидных нарушений, ожирения и пр., который нуждается в коррекции. Возрастассоциированный андрогенный дефицит, чаще носит смешанный характер - сочетание первичного и вторичного гипогонадизма [25, 27]. В клинической практике выделяют следующие симптомы и признаки, предполагающие наличие андрогенного дефицита у мужчины: Неполное сексуальное развитие (евнухоидизм, аспермия) Сниженное/Редуцированное либидо Отсутствие/Уменьшение спонтанных эрекций Липомастия, гинекомастия Потеря/уменьшение оволосения на теле (аксиллярного, лобкового) и лице (снижение частоты бритья) Очень маленькие или уменьшившиеся тестикулы (<5 мл) Бесплодие (низкое или нулевое содержание сперматозоидов) Снижение роста, минеральной плотности костной ткани Малая мышечная масса или уменьшение мышечной массы и силы Приливы жара, потливости. К другим симптомам и признакам, ассоциированным с андрогенным дефицитом у мужчины, но менее специфичным, чем выше указанные относятся: Снижение жизненной энергии, инициативы, самодостаточности, агрессивность Ощущение печали, грусти, депрессивный фон настроения, перепады настроения Ухудшение памяти, нарушения концентрации внимания Нарушения сна, повышенная сонливость Умеренная анемия (нормохромная, нормоцитарная) Увеличение ИМТ, количества жировой ткани Снижение физической силы, выносливости. Наблюдаемые демографические изменения в развитых странах мира предопределили активное изучение механизмов и проявлений хронологического старения, а также – поиск геропротективных технологий [7, 15]. Характер нейроэндокринных изменений при старении женского организма оказался изученным несколько лучше, чем мужского. Тем не менее, за последнее десятилетие произошел существенный прорыв в понимании уникальной биологической роли андрогенов, не сводящейся только к регуляции полового поведения и формированию вторичных половых признаков. Когнитивные и иммунные функции, настроение, метаболизм костной и мышечной тканей, липидные параметры – ассоциированы как с системными эффектами тестостерона, так и его локальными преобразованиями [2, 18, 27]. Снижение уровня сывороточного тестостерона (ТТ) традиционно рассматривают как проявление хронологического старения мужчины, хотя многие спорные моменты до сих пор не разрешены [3, 24, 28]. Качество соматического здоровья мужчины, наличие абдоминального ожирения, жировой болезни печени различной природы – все это отражается на показателях ТТ крови. Самым крупным исследованием базального уровня ТТ у мужчин разных возрастных групп остается Массачусетское исследование (MMAS/Massachusetts Male Aging Study). Результаты MMAS продолжают анализироваться и обсуждаться [7, 25]. Включение в MMAS происходило в 1987-1989 гг., а мониторинг мужчин продолжался до 1995-1997 гг. Оценивалось состояние здоровья и спектр заболеваний, индекс массы тела (BMI) и соотношение окружности талии к окружности бедер, общий холестерол (Хс), сывороточные концентрации секс-гормон-связывающего глобулина (SHBG), TT, эстрадиола. Учитывали образовательный уровень, бытовые привычки (курение, алкоголь), семейный статус, общий дневной калораж и потребление животных и растительных жиров, белка, углеводов, клетчатки. Наличие метаболического синдрома даже у молодого мужчины, ассоциировано с более быстрым биологическим старением [1]. В последнее время обсуждается удивительный факт – несмотря на возрастассоциированное снижение общего тестостерона – количество свободного тестостерона (FT) остается неизменным у большинства стареющих мужчин [2, 25]. Заместительная препаратами терапия тестостерона, андрогенного согласно дефицита. рекомендациям Терапия международного эндокринологического общества, оправдана для коррекции классических симптомов андрогенного дефицита у мужчины с характерными жалобами и клиникой [4]. В этих же рекомендациях выделено положение о том, что эндокринологическое общество выступает против назначения препаратов тестостерона всем стареющим мужчинам с низким уровнем ТТ крови. Обращается внимание на важность индивидуализированного подхода и наличие клинических проявлений, нуждающихся в коррекции. Если речь идет о стареющем мужчине, то обязательна оценка всех рисков заместительной терапии и взвешенное отношение к преимуществам коррекции андрогенного дефицита. Таким образом, Международная ассоциация эндокринологов выступает против: назначения препаратов тестостерона всем стареющим мужчинам с низким уровнем ТТ; проведения сплошного скрининга андрогендефицитных состояний в популяции стареющих мужчин. Международная ассоциация эндокринологов выступает за назначение препаратов тестостерона: при выраженных симптомах андрогенного дефицита у мужчины и неоднократно низких значениях ТТ крови для формирования и поддержания вторичных половых признаков, сексуального, психо-эмоционального и социального благополучия, поддержания мышечной массы и силы, минеральной плотности костной ткани; при выраженных симптомах андрогенного дефицита у стареющих мужчин и неоднократно низких значениях ТТ крови при отсутствии противопоказаний к заместительной терапии препаратами тестостерона; в виде коротких курсов у мужчин, получающих лечение по поводу HIV-инфекции и имеющих низкие значения ТТ для поддержания мышечной силы и снижения темпов потери массы тела; в виде коротких курсов у мужчин, получающих высокие дозы глюкокортикоидов и имеющих низкие значения ТТ для сохранения минеральной плотности костной ткани, особенно в области шейки бедренной кости. Допускается назначение препаратов тестостерона мужчинам со сниженным либидо и эректильной дисфункцией при низких концентрациях ТТ и исключении всех иных причин и соматических заболеваний, приводящих к подобным явлениям при отсутствии противопоказаний к применению данных медикаментозных средств. Международная ассоциация эндокринологов выступает против назначения препаратов тестостерона больным раком молочной железы и раком предстательной железы, а также – против старта терапии данными препаратами в случае наличия узловых образований в предстательной железе или значениях простат-специфического антигена более 3 нг/мл без соответствующего злокачественного урологического генеза патологии. дообследования Не и рекомендуется исключения применение препаратов тестостерона при эритроцитозе (гематокрит более 50%), повышенной вязкости крови, не леченном апное во сне, тяжелой не леченной доброкачественной гипертрофии предстательной железы (IPSS число >19), не контролируемой тяжелой сердечной недостаточности [23]. При назначении препаратов тестостерона цель – поддерживать концентрации ТТ в середине значений интервала здоровых мужчин. После 3- х месяцев терапии рекомендуется осмотр с оценкой регресса симптомов андрогенного дефицита и исключение побочных эффектов терапии. Уровень тестостерона крови мониторируют каждые 3 месяца после старта терапии (забор крови в 8 ч утра). Контролируют величину гематокрита до старта терапии, через 3 месяца и затем – ежегодно. При значениях гематокрита более 54% - лечение прекращают до возвращения данного показателя до нормальных цифр. Параллельно дообследуют пациента – исключают состояния гипоксии, апное во сне, возобновляют лечение меньшими дозами. У гипогонадных мужчин с остеопенией/остеопорозом рекомендуют оценку BMD/МПКТ после 1-2-х лет заместительной терапии препаратами тестостерона [27]. Урологический осмотр осуществляется до старта терапии (включая пальцевое обследование предстательной железы), после 3-х месяцев применения и далее с учетом рекомендаций по скринингу рака предстательной железы для соответствующей возрастной группы (учитывают расовые рекомендации). В рекомендациях Международной ассоциации эндокринологов делается акцент на необходимость урологического обследования в случаях: концентраций PSA >4,0 нг/мл; увеличения сывороточных или плазменных концентраций PSA более чем на >1,4 нг/мл в течение любого 12 месячного интервала применения препаратов тестостерона; выявления пальпаторных аномалий предстательной железы при ректальном осмотре; наличия показателя простатических симптомов > 19 (Американская урологическая ассоциация, prostate symptom score). В настоящее время спектр препаратов тестостерона пополнился средствами с более физиологичным действием, а некоторые формы были выведены из клинического применения из-за серьезных побочных эффектов (оральный метилтестостерон). Тестостерон в виде трансдермальных гелей. Тестостерон в виде трансдермального геля - самая часто используемая форма тестостерона для заместительной терапии андрогенного дефицита на настоящий момент в развитых странах [4, 29]. Формы выпуска – пакетики по 5 и 10 г, содержат 50-100 мг тестостерона, применяются ежедневно («Андрогель» пакетики по 5 г). Аппликации на плечевую область. Восстанавливаются сывороточные концентрации ТТ и эстрадиола (Е2) в физиологическом интервале для мужского организма. На фоне применения гелевых форм тестостерона у мужчин с гипогонадизмом уровни DHT в сыворотке крови становятся выше, а соотношение T:DHT ниже, чем у эугонадных здоровых мужчин. Достоинство препаратов тестостерона в виде трансдермальных гелей – гибкость в дозировании и физиологичность коррекции симптомов андрогенного дефицита, а также – простота аппликаций, хорошая переносимость кожей. Более чем в 75% случаев назначения заместительной терапии по поводу андрогенного дефицита в США используют гелевую форму тестостерона [29]. Недостатки – потенциальная возможность попадания к партнеру женского пола или ребенку при прямом контакте кожи с кожей, умеренно повышенные концентрации DHT в сыворотке крови. Тестостерон в виде генитальных пластырей (scrotal). Аппликация одного мошоночного пластыря сопровождается выделением 6 мг тестостерона в течение 24 часов. Аппликации выполняют ежедневно. Нормализация уровня ТТ в сыворотке крови происходит у многих, но не у всех мужчин с андрогенным дефицитом. Особенности фармакокинетики – физиологические значения сывороточного E2 (укладываются в нормальный интервал для мужского организма), но супрафизиологические – DHT. При заместительной терапии данной формой тестостерона соотношение Т:DHT существенно ниже, чем у здоровых мужчин. Недостатки – необходимость бритья мошонки для правильной аппликации пластыря, а также – высокие концентрации DHT в сыворотке крови. Тестостерон в виде негенитальных пластырей. Аппликация одного или двух пластырей в местах отсутствия давления и трения сопровождается выделением соответственно 5 мг или 10 мг тестостерона в течение 24 часов. Аппликации выполняют ежедневно. Восстанавливаются уровни ТТ, DHT и E2 сыворотки крови в физиологических интервалах. Достоинство – простота в применении, коррекция симптомов андрогенного дефицита. При заместительной терапии данной формой тестостерона соотношение Т:DHT и Т:E2 остается физиологическим, имеет место мимикрия нормального дневного ритма выделения тестостерона, меньший подъем Hb крови, чем при использовании инъекционных эфирных форм. Недостатки – у некоторых пациентов сывороточный уровень ТТ может оставаться в нижних нормальных значениях, что предопределяет аппликацию 2-х пластырей в день. Возможны раздражения кожи в местах аппликации пластыря, что является в ряде ситуаций проблемой [4]. Тестостерон в виде имплантируемых подкожных капсул. Имплантация подкожно от 4-х до 6 капсул, содержащих 200 мг тестостерона. Особенности фармакокинетики – пик подъема ТТ в течение 1-ого месяца, а затем – затем поддержание нормального уровня в течение 4-6 месяцев. Соотношение Т:DHT и T:E2 не меняются. Достоинство - коррекция симптомов андрогенного дефицита. Недостатки – необходимость хирургического разреза и подсадки капсулы, регистрируются случаи спонтанного отторжения. Буккальные формы тестостерона. Защечные биоадгезивные таблетки тестостерона. Содержат 30 мг высвобождаемого тестостерона, принимаются 2 раза в день защечно, абсорбция происходит слизистой рта. Нормализуют сывороточные концентрации ТТ, DHT и эстрадиола (Е2) у гипогонадных мужчин. Достоинство - коррекция симптомов андрогенного дефицита. Недостатки – развитие в 16% случаев побочных эффектов со стороны десен и слизистой полости рта [16]. Оральная форма тестостерона в виде 17--methyl Testosterone. Данная алкированная форма тестостерона, являющаяся активной при пероральном приеме, не должна использоваться в клинической практике изза выраженной гепатотоксичности. Запрещена во многих странах. Оральная форма тестостерона в виде Testosterone undecanoate. Формы выпуска тестостерона андеканоата для перорального приема – таблетки по 40 и 80 мг (2-3 раза в день с едой). Особенности фармакокинетики – абсорбция через лимфатическую систему минуя портальную при применении тестостерона андеканоата в олеиновой кислоте. Имеют место существенные вариации Т как у одного и того же пациента, так и у разных индивидуумов, а также вариации в разные дни. Для данного препарата характерны высокие значения соотношения DHT к тестостерону. Достоинство – удобство перорального приема, коррекция симптомов андрогенного дефицита. Недостатки – выраженная вариабельность концентраций ТТ и высокое соотношения DHT:Т. Препарат не одобрен для клинического применения в США [4]. Инъекционные формы тестостерона энантата или ципионата. Форма выпуска – ампулы, содержащие 100 мг тестостерона энантата или ципионата. Вводят внутримышечно по 100 мг или 200 мг каждые 2 недели. После однократной инъекции 100 мг отмечается супрафизиологический подъем ТТ, затем - постепенное снижение до гипогонадных значений к концу интервала. Сывороточные концентрации DHT и Е2 повышаются пропорционально подъему ТТ. Соотношения Т:DHT и Т:Е2 не меняются. Достоинства – относительная дешевизна препаратов, коррекция симптомов андрогенного дефицита, гибкость дозирования. Недостатки – внутримышечное введение, пики и падения концентраций. Инъекционная форма длительно действующего тестостерона андеканоата в масле (Testosterone undecanoate). Форма выпуска – ампулы по 4 мл, содержащие 1000 мг тестостерона андеканоата. Вводят внутримышечно, первый раз повтор осуществляют через 6 недель, далее – одна инъекция раз в 12 недель. При введении 1000 мг нормализуются сывороточные концентрации ТТ, DHT и эстрадиола (Е2) у гипогонадных мужчин. Подъем DHT и Е2 происходит пропорционально подъему ТТ. Достоинство – коррекция симптомов андрогенного дефицита при помощи редких инъекций. Недостаток – необходимость введения большого объема – 4 мл препарата. Препарат не получил одобрения FDA (Food and Drug Administration) в США [4]. ЛИТЕРАТУРА 1. Данилова Л.И., Мурашко Н.В. Дегидроэпиандростерона сульфат, тестостерон и сексгормон-связывающий глобулин крови у мужчин различного возраста с полными и неполными вариантами метаболического синдрома.//Весцi НАН Беларусi: Сер.мед.навук.- 2004.- N. 1. - С.10-14. 2. Alevizaki M., A.T. Cimponeriu, M. Garofallaki, H.-L. Sarika, C.C. Alevizaki, C. Papamichael, G. Philippou, E.A. Anastasiou, J.P. Lekakis, M. Mavrikakis The androgen receptor gene CAG polymorphism is associated with the severity of coronary artery disease in men. // Clinical Endocrinology. – 2003. – V. 59. – N. 3. - P.749-755. 3. Bhasin S. Approach to the patient Approach to the Infertile Man. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. – V.92. - N.7. – P. 1996-2004. 4. Bhasin S., Cunningham G.R., Hayes F.J., Matsumotto A.M., Snyder P.J., Swerdloff R.S., Montori V.M. Clinical practice guideline. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical practice guideline. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2006. – V.91. - N.6. – P. 1995-2010. 5. Bonin-Guillaume S, Herrmann F.R., Boillat D, Szanto 1., Michel J.P, Rohner- Jeanrenaud F., Vischer U.M. de Carvalho, Colaco A.L. Fortes Z.B. Cytokines, endothelial dysfunction, and insulin Arq.Bras.Endocrinol.Metabol.- 2006. - V. 2- N. 50. - P. 304-312. resistance.// 6. De Bellis A., A.A. Sinisi, M. Conte, C. Coronella, G.Bellastella, D. Esposito, D. Pasquali, G. Ruocco, A. Bizzarro, A. Bellastella Antipituitary Antibodies against Gonadotropin-Secreting Cells in Adult Male Patients with Apparently Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. – V.92. - N.2. – P.604-607. 7. Feldman H., Longcope C., Derby C.A., Johannes C.B., Araujo A.B., Coviello A.D., Bremner W.J., McKinlay J.B. Age trends in the level of testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. // J Clin Endocrinology Metabolism. - 2002. – V.87. - N.2. – P.589-598. 8. Francischetti E.A., Genelhu V.A. Obesity-hypertension: an ongoing pandemic.// Int.J.Clin. Pract. -2007. - V. 2. – N. 6. - P. 269-280. 9. Guzder R.N., Gatling W., Mullee M.A., Byrne C.D. Impact of metabolic syndrome criteria on cardiovascular disease risk in people with newly diagnosed type 2 diabetes. // Diabetologia. – 2006. –V. 49. – N. 11. – P. 49-55. 10. Heinlein C.A., C. Chang Androgen Receptor in Prostate Cancer. // Endocrine Rev. – 2005. – V.25. - N.2. – P.276-308. 11. Hogervorst E., C. De Jager, M. Budge, A.D. Smith Serum levels of estradiol and testosterone and performance in different cognitive domains in healthy elderly men and women. // Psychoneuroendocrinology. – 2004. – V.26. – N.2. - P. 405– 421. 12. Kaufman J.M.,Vermeulen A. The Decline of Androgen Levels in Elderly Men and Its Clinical and Therapeutic Implications. // J Clin Endocrinology Metabolism (Endocrine Rev.). – 2005. – V.26. - N.6. – P.833-876. 13. Korbonits M., Slawic M., Cullen D., Ross R.J., Stalla G., Schneider H., Reincke M., Bouloux P.M., Grossman A.B. A comparison of a novel testosterone bioadhesive buccal system, striant, with a testosterone adhesive patch in hypogonadal males. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2004. – V.89. - N.5. – P.2039-2043. 14. Litman H.J., S. Bhasin, C.L. Link, A.B. Araujo, J.B. McKinlay Serum Androgen Levels in Black, Hispanic, and White Men.// J Clin Endocrinology Metabolism. – 2006. – V.91. - N.11. – P.4326-4334. 15. M. Muller, den Tonkelaar1 I., Thijssen J.H.H., Grobbee D.E., Van der Schouw Y.T. Endogenous sex hormones in men aged 40–80 years. // Eur.J. Endocrinology. – 2003 – V. 149. – P. 583–589. 16. Maki P.M., M. Ernst, E.D. London, K.L. Mordecai, P. Perschler, S.C. Durso, J. Brandt, A. Dobs, S.M. Resnick Intramuscular Testosterone Treatment in Elderly Men: Evidence of Memory Decline and Altered Brain Function. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. – V.92. - N.11. – P.4107-4114. 17. Mlinar B., Marc J., Janez A., Pfeifer M. Molecular mechanisms of insulin resistance and associated diseases. // Clin.Chim. Acta. - 2007. - V. (l-2). – N. 375. – P. 20-35. 18. Morgentaler A. Commentary: Guideline for Male Testosterone Therapy: A Clinician’s Perspective. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. – V.92. - N.2 – P. 416-417. 19. Mulholland D.J., S. Dedhar, G.A. Coetzee, C.C. Nelson Interaction of Nuclear Receptors with the Wnt/-Catenin/Tcf Signaling Axis: Wnt You Like to Know? // Endocrine Rev. – 2005. – V.26. - N.7. – P. 898-915. 20. Muniyappa R., K.A. Wong, H.L. Baldwin, J.D. Sorkin, M.L. Johnson, S. Bhasin, S.M. Harman, M.R. Blackman Dehydroepiandrosterone Secretion in Healthy Older Men and Women: Effects of Testosterone and Growth Hormone Administration in Older Men. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2005. – V.91. - N.11. – P. 4545-4452. 21. Reed M. J., A. Purohit, L.W.L. Woo, S. P. Newman, B.V.L. Potter Steroid Sulfatase: Molecular Biology, Regulation, and Inhibition. // Endocrine Rev. – 2005. – V.26. - N.2. – P. 171-202. 22. Rohrmann S., W.G. Nelson, N. Rifai, T.R. Brown, A. Dobs, N. Kanarek, J.D. Yager, E.A. Platz Serum Estrogen, But Not Testosterone, Levels Differ between Black and White Men in a Nationally Representative Sample of Americans. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. – V.92. - N.7 – P. 25192525. 23. Rosner W., R.J. Auchus, R. Azziz, P.M. Sluss, H. Raff Position statement: Utility, Limitations, and Pitfalls in Measuring Testosterone: An Endocrine Society Position Statement. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. – V.92. - N.2 – P. 405-413. 24. Travison T.G, A.B. Araujo, V. Kupelian, A.B. O’Donnell, J.B. McKinlay The Relative Contributions of Aging, Health, and Lifestyle Factors to Serum Testosterone Decline in Men. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. – V.92. - N.2 – P. 549-555. 25. Travison T.G., Araujo A.B., O’Donnell A.B., Kupelian V., McKinlay J.B. A population-level decline in serum testosterone levels in American Men. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. – V.92. - N.4 – P.196-202. 26. Vandenput L., D. Mellstrom, M. Lorentzon, C. Swanson, M.K. Karlsson, J. Brandberg, L. Lonn, E. Orwoll, U. Smith, F. Labrie, O. Ljunggren, A. Tivesten, C. Ohlsson Androgens and Glucuronidated Androgen Metabolites are Associated with Metabolic Risk Factors in Men.// J Clin Endocrinology Metabolism. – 2007. – V.92. - N.8 – P. 1210-1232. 27. Vanderschueren D., L. Vandenput, S. Boonen, M.K. Lindberg, R. Bouillon, C. Ohlsson Androgens and Bone. // Endocrine Rev. – 2005. – V.25. - N.3. – P. 389-425. 28. Veldhuis J.D., J.N. Roemmich, E.J. Richmond, C.Y. Bowers Somatotropic and Gonadotropic Axes Linkages in Infancy, Childhood, and the Puberty-Adult Transition.// Endocrine Rev. – 2006. – V.27. - N.2 – P. 101-140. 29. Wang C., Cunningham G., Dobs A., Iranmanesh A., Matsumoto A.M., Sneder P.J., Weber T., Berman N., Hull L., Swerdloff R.S. Long-term testosterone gel (Androgel) treatment maintains beneficial effects on sexuel function and mood, lean and fat mass, bone mineral density in hypogonadal men. // J Clin Endocrinology Metabolism. – 2004. – V.89. - N.5 – P. 2085-2098. 30. Wespes E., Amar E., Hatzichristou D., Hatzimouratidis K., Montorsi F., Pryor J., Vardi Y. Eau Guidelines on erectile dysfunction: an update.// European Urology. – 2006. – V. 49. – N. 5. – P.806-815.