Ботулинический токсин типа А и его роль в лечении

Ботулинический
токсин типа А и его
роль в лечении
спастичности при
ДЦП
Детский церебральный паралич (ДЦП)
– это гетерогенная по клиническим
проявлениям
группа
синдромов,
возникающая
вследствие
мультифакториального
дизонтогенеза
центральной нервной системы и характеризующаяся непрогрессирующим нарушением
способности сохранять нормальную позу и
исполнять произвольные движения. Определение ДЦП исключает прогрессирующие наследственные заболевания нервной системы, в том числе различные метаболические
дефекты, поражения спинного мозга и
периферических нервов.
Популяционно-эпидемиологические
исследования показывают, что в индустриально развитых странах частота церебрального паралича составляет 2-4 случая на 1000
населения. Данные о распространенности
церебрального паралича по мере развития
медицинской науки меняются. Некоторые
авторы отмечают в последние годы тенденцию к снижению заболеваемости церебральным параличом за счет улучшения акушерской техники, профилактики и лечебных мероприятий. Другие, наоборот, считают, что
на
протяжении
ряда
лет
частота
церебрального паралича и индустриально
развитых странах остается стабильной, что,
вероятно, связано с поражением нервной
системы преимущественно не но время
родов, а в пренатальном периоде. Однако
большинство авторов утверждают, что
заболевание стало встречаться значительно
чаще, и объясняют это снижением
смертности среди недоношенных и
«Рецепт-N2 (40), 2005
Шалькевич Л.В.,
Яковлев А.Н.,
БелМАПО,
Городской
центр
медицинской
реабилитации для детей с психоневрологическими заболеваниями, Минск
новорожденных с низкой массой тела, у которых риск развития ДЦП весьма значителен
[3, 5, 6, 8].
Детский церебральный паралич занимает значительное место среди инвалидизируюших заболеваний детей и подростков. На
преодоление этого тяжелейшего недуга в течение многих лет с большей или меньшей
степенью эффективности были направлены
усилия специалистов различных профилей.
В последнее время в медицинской литературе стали появляться сообщения о новых высокотехнологичных методах лечения детского церебрального паралича.
В середине 90-х годов появились первые
публикации об использовании препарата
Ботокс (Botox®) с целью снижения тонуса
мышц, участвующих в построении патологического двигательного стереотипа у больных
со спастическими формами ДЦП [17,18]. Названный препарат создан в США на основе
токсина ботулизма, который после специальной многоступенчатой обработки в виде фармакологического агента был применен в
офтальмологической
практике
для
лечения страбизма и блефароспазма,
В настоящее время известны 8 серологических подтипов ботулинического токсина: А, В, Cl, C2, D, E, F, G. Ботулизм у человека могут вызвать серотипы А, В, E, F, G,
но самым сильнодействующим является
тип А.
Краткая история ботулотоксина в
качестве лечебного средства следующая:
20-е годы прошлого столетия - в Калифорнийском Университете доктором
Herman Sommer выделена чистая форма
ботулинического токсина типа А.
1946 г. - микробиологом и токсикологом Dr. Edward J. Schants в Висконсинском
университете получена изолированная кристаллическая форма препарата.
1949 г. - Burgen с коллегами
демонстрирует
возможность
ботулинического
экзотоксина
блокировать передачу импульсов в
нервно-мышечных синапсах.
1979 г. - Edward J. Schants получает
высокоочищенный
ботулинический
токсин типа А (БТА), пригодный для
использования в клинической практике.
1980
г.
калифорнийский
офтальмолог
A.B.
Scott
успешно
применяет полученный чистый токсин
для лечения арабизма у людей.
1984 г. – L. Fruet с соавт.
Опубликовали
результаты
использования препарата при лечении
блефароспазма.
1989 г. - государственный орган
США Food and Drag Administration
разрешает клиническое применение
ВТХ-А при страбизме, блефароспазме и
гемифасциальном спазме.
В качестве лечебного препарата
ботулинический
токсин
типа
А
(препараты
Botox ®
и
Dysport ®)
зарегистрирован и большинстве стран
мира, в 1994 году - в России, а с
30.11.2001 года - в Республике Беларусь
(препарат Dysport ®).
Ботулинический токсин типа А
представляет собой смесь различных
протеинов, и состав которых входят
нейротоксин (биологически активный
компонент) и нетоксичные протеины.
Нейротоксин
состоит
из
двух
полипептидных цепей - легкой, массой
50 кДальтон, и тяжелой, массой 100
кДальтон. Цепи соединены одной
дисульфидной группой и одним атомом
цинка. Эта особенность структуры
молекулы нейротоксина обуславливает
ее конформационную лабильность и
высокую
чувствительность
к
воздействию механических, физических
и химических факторов, приводящих к
потере биологической активности. При
использовании
ботулотоксина
в
качестве
терапевтического
агента,
полипептидные цепи
Рис.1 Структура ботулинического
токсина типа А:
LC-легкая цепь нейротоксинного комплекса
НС - тяжелая нейротоксинного комплекса
S-S – дисульфидная связь
NTNH - нетоксичный негемагглютинин
НА - нетоксичный гемагглютинин
Zn -молекула цинка
нейротоксина стабилизируются крупными
пептидными молекулами гемагглютининов и
нетоксичных негемагглютининовых протеинов, большая молекулярная масса которых
(730 кДальтон) препятствует как расщеплению
нейротоксина, так и быстрой диффузии его в
окружающие ткани, обеспечивая тем самым
локальность воздействии, В легкой цепи
нейротоксина типа А содержится 448
аминокислот, в тяжелой - 848 (рис.1).
Механизм действия ботулинического
токсина типа А заключается в трех стадийной
пресинаптической
блокаде
выброса
ацетилхолина из нервной терминали периферического холинергического синапса.
Мишенью действия ботулинического нейротоксина являются транспортные белки, а
именно синаптосомальный транспортный
белок SNAP-25. При проведении локальных
внутримышечных инъекций ботулинического
токсина типа А, молекулы комплекса
достигают нервных терминалей аксонов и
прикрепляются к ним. Это первая стадия действия препарата. Затем наступает вторая стадия,
которая носит название интернализации
(адаптации), когда нейротоксин внедряется в
эндоплазму холинергической терминали и
распадается на короткую и длинную цепи.
Короткая цепь (цинк-зависимая протеаза)
необратимо и специфично расщепляет
синаптосомальный транспортный белок
SNAP-25, предотвращая выход ацетилхолина
в синаптическую щель, деполяризацию и
мышечное сокращение (третья стадия). В конечном итоге возникает стойкая хемоденервация инъецированной мышцы [1, 2].
Внутримышечное
введение
ботулотоксина вызывает, по крайней мере,
два эффекта:
оказывает прямое влияние на экстрафузальные волокна на уровне нервно-мышечного
синапса
посредством
ингибирования α- мотонейронов;
снижет активность интрафузального
волокна и 1а-афферентов путем ингибирования
α- мотонейронов.
Снижение α-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и уменьшает активность
как мышечных рецепторов растяжения, так
и эфферентной активности альфа- и гаммамотонейронов. Клинически это проявляется
в
выраженном
расслаблении
инъецированных мышц и значительном
уменьшении боли в них.
При проведении локальных внутримышечных инъекций в терапевтических дозах
ботулинический токсин типа А не проникает
через гематоэнцефалический барьер и не
оказывает значимого системного действия.
Предполагается наличие минимального пресинаптического захвата и обратного
аксонального транспорта ботулотоксина из
места его введения, что может служить
объяснением наличия дистантных эффектов.
Пресинаптическое
расщепление
транспортного
белка
нейротоксином
является
процессом
быстрым
и
необратимым, и занимает около 30-60 минут,
и
специфический
ботулинический
антитоксин эффективен лишь в течение
получаса после поступления нейротоксина к
органам-мишеням [11].
Однако, весь процесс внедрения нейротоксина в эндоплазму холинергической
терминали и блокада синаптосомального
транспортного белка SNAP-25 занимает от
«Рецепт-N2 (40), 2005
суток до трех. Поэтому максимальный клинический аффект препарата начинает проявляться спустя некоторое время после
проведения инъекции:
в мелких мышцах лица, гортани, кисти
– через 2-7 дней;
в крупных мышцах шеи, конечностей и
туловища – через 7 -14 дней;
в коже и экзокринных железах – через
1-5 дней.
По результатам собственных наблюдений (50), имело место как немедленное
(спустя 2 часа после инъекции), так и отсроченное (через 3-4 недели) наступление
эффекта.
При проведении локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина чипа А синтез ацетилхолина и его депонирование в холинергаческой терминали, а
также выделение трофических факторов не
нарушаются [16]. Этим объясняется отсутствие развития атрофии мышц (в том
числе на гистологическом уровне) даже после многократных повторных инъекций в
одну и ту же мышцу.
Возникшая в результате инъекции
ботулотоксина
функциональная
хемоденервация мышц стимулирует синтез
нейротрофических факторов и развитие
коллатеральных аксональных терминалей,
с образованием новых функционально
активных нервно-мышечных синапсов.
Этот процесс начинается уже в первые 2
дня после введения ботулинического
токсина и носит название спрутинг. В
процессе реиннервации один из таких
нервных отростков создает новый нервномышечный
синапс,
что
знаменует
окончание клинического эффекта препарата и прекращение срока непосредственного
действия ботулотоксина [12, 14]. Мышечный тонус восстанавливается, как правило,
спустя 3-0 месяцев после инъекции, но
иногда длительность эффекта сохраняется
до 1 года и более. Повторение локальных
внутримышечных
инъекций
ботулинического
токсина
типа
А
необходимо приблизительно каждые 4-6
месяцев.
Средняя
продолжительность
эффективного
устранения
симптомов
спастичности (3-6 месяцев) после локальной
внутримышечной
инъекции
ботулотоксина
типа
А
нередко
превосходит время,
требующееся для восстановления новых
нервно-мышечных синапсов и устранения
индуцированного токсином паралича [7,11].
Механизм
действия
ботулотоксина
значительно шире, чем только локальное
миорелаксирующее действие. Предполагается
действие токсина и на терминали чувствительных волокон различной модальности.
В частности это может объяснить быстрый
анальгетический
эффект
локальных
внутримышечных инъекций ботулинического
токсина тина А. За счет механизма
деафферентации рецепторов мышечных веретен и других видов чувствительных систем,
ботулинический токсин типа А может оказывать непрямые аффекты на вышележащие
отделы ЦНС. При исследовании моторного
потенциала выявлено уменьшение латентных
периодов его компонентов, снижение
активации париетальной коры и каудальной
дополнительной моторной области, изменение
реципрокного
торможения
на
уровне
спинного мозга у больных с дистонией руки,
отдельных
компонентов
стволовых
тригеминальных и слуховых вызванных
потенциалов.
На
фоне
лечения
ботулотоксином наблюдается достоверное
снижение интернейронной гиперактивности,
характерной для дистонии, хотя и не достигающей нормальных показателей после первой
инъекции.
Уменьшение
возбудимости
спинальных интернейронов может свидетельствовать о воздействии ботулотоксина А
на нейрональные системы ЦНС через
снижение афферентного потока к спинному
мозгу. Такое опосредованное влияние
ботулинического токсина тина А на стволовые
и спинальные интернейроны может быть
одним из наиболее вероятных объяснений
дистантных эффектов, наблюдающихся в
терапевтической практике. Клинические
ремиссии в течение спастичности. нередко
наблюдаемые после инъекции препарата,
также, возможно, обусловлены тем, что
вызываемая этим препаратом деаффереитация рецепторов мышечных веретен
способна привести к перестройке в
нейродинамической
мышечной
гиперактивности. Это позволяет считать
локальные
внутримышечные
инъекции
ботулинического токсина типа А средством не
только симптоматичес-
кого, но и патогенетического лечения
спастичности. Воздействие ботулинического
токсина типа А на афферентные механизмы
подтверждается также динамикой болевых
проявлений: боль исчезает раньше, чем
проявляется
полное
миорелаксирующее
действие препарата [7,10].
Обнаруживаемые нейрофизиологические
эффекты ботулинического токсина типа А
позволяют объяснить и случаи очень стойкого и
длительного
эффекта
у
больных
со
спастичностыо после однократной инъекции,
несмотря на то, что непосредственное
синаптическое действие препарата ограничивается тремя месяцами. Ботулотоксин не
может вызвать прямого химического действия на
ЦНС, поскольку молекула с массой 150
кДальтон
не
проникает
через
гематоэнцефалический
барьер.
Радиографическими исследованиями выявлен
лишь минимальный ретроградные аксональным
транспорт
по
периферическому
нерву,
иннервирующему инъецированную мышцу. При
этом токсин подвергается биодеградации и не
способен оказать влияние на функцию нерва.
Основными показаниями для использования
метода локальных внутримышечных инъекций
ботулинического токсина типа А у детей с
детским церебральным параличом являются:
наличие локальной или региональной
спастичности;
отсутствие фиксированной контрактуры;
снижение объема движений и нарушение
двигательной
функции,
связанное
со
спастичностью этой мышцы;
возраст ребенка - от 2-х до 6-ти лет;
высокий или средний реабилитационный
потенциал у пациента.
К настоящему времени проведено более 20
клинических
испытаний
эффективности
локальных
внутримышечных
инъекций
ботулинического токсина типа А при лечении
спастичности у больных детским церебральным
параличом [4,11]. Эффективность этого
метода была доказана во всех упомянутых
выше клинических испытаниях (в том числе - в
двойных слепых, плацебо-контролируемых
рандомизированных
мультицентровых
исследованиях). В результате проведения этих
клинических
исследований были доказаны следующие
положительные
результаты
применения
локальных
внутримышечных
инъекций
ботулотоксина:
снижение мышечного тонуса; уменьшение
боли;
увеличение объема движений в пораженной конечности;
расширение возможностей самообслуживания и облегчение ухода за больными;
уменьшение выраженности патологических
поз;
устранение косметического дефекта;
улучшение ортезирования; удлинение и
улучшение роста мыши, предотвращение
укорочения конечностей;
предотвращение контрактур и уменьшение
их выраженности;
отсроченное хирургических операций и
уменьшение их объема, подготовка мышцы к
хирургическому лечению;
изменение
нейрональных
паттернов
движений и моторной программы.
Каких-либо серьезных побочных эффектов
применения ботулинического токсина типа А
ни в одном из данных контрольных
исследований не отмечено [9,15,18].
Собственный опыт использования локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А у 50 детей с ДЦП
убедительно доказал высокую эффективность и
незначительное
количество
побочных
аффектов.
Несомненны преимущества лечения
двигательных расстройств при детском церебральном параличе методом локальных внутримышечных инъекций ботулинического
токсина типа А:
аффект быстрый, локальный, обратимый,
контролируемый, высокий, продолжительный;
простота, безопасность, хорошая переносимость процедуры, возможность применения ее в амбулаторных условиях;
незначительность побочных эффектов и
противопоказаний; атравматичность;
фармакоэкономическая эффективность.
Локальные внутримышечные инъекции
ботулинического токсина типа А могут
«Рецепт-N2 (40), 2005
проводиться стационарно и амбулаторно,
в условиях процедурного кабинета,
врачом, прошедшим
специальную
подготовку
и имеющим разрешение
(сертификат) на применение данного
метода
в
медицинской
практике.
Дозировка, количество и локализация
точек для инъекций определяются индивидуально для каждого пациента в
соответствии характером, выраженностью
и
локализацией
мышечной
гиперактивности.
Размер
поля
хемоденервации, вызываемой локальной
внутримышечной
инъекцией
ботулотоксина типа А, зависит от дозы
токсина и объема вводимого раствора.
Наилучшие результаты достигаются при
равномерном распределении препарата в
несколько точек вдоль одной мышцы.
Помимо этого, более полная блокада
нервных терминалей наступает при
инъекции токсина вблизи концевых
моторных пластинок периферического
нерпа. Расчет дозы и выбор точек
введения ботулинического токсина типа
А основан на длительном опыте
применения
этого
препарата
к
многочисленных медицинских центрах.
Рекомендуемые в литературе схемы
введения
должны
быть
индивидуализированы с учетом ряда факторов.
В целом, доза прямо пропорциональна
массе и объему мышцы, в которой
требуется
снизить
двигательную
активность. Большие дозы требуются для
гипертрофированных или чрезвычайно
активных мышц, либо когда требуется
максимально
длительное
действие
препарата. Известно, что введение
ботулотоксина в мышцы, подвергшиеся
ранее
частичной
хирургической
денервации,
является
менее
эффективным
[131].
Степень
расслабления мышцы определяется,
главным образом, дозой введенного
ботулинического токсина типа А, но в
определенной степени зависит от степени
разведения препарата, количества точек
введения и их близости к двигательным
точкам (зоне максимальной плотности
нервно-мышечных синапсов)
[17].
Вышеуказанные параметры могут быть
особенно значимыми в случае введения
в мышцу маленьких доз ботулотоксина
типа А. В некоторых сравнительных
клинических исследованиях отмечены
лучшие результаты лечения и меньшее
распространение токсина на прилежащие
мыш-
цы при множественных тачках инъекций и
большей концентрации вводимого раствора
ботулинического токсина типа А [19,201].
В заключение необходимо отметить, что
обязательным
условием
эффективного
лечения спастичности с помощью локальных
внутримышечных
инъекций
ботулинического токсина типа А является
применение
инъекций
только
как
компонента
целого
комплекса
нейрореабилитационных мероприятий, цели
которых должны быть четко определены
перед началом лечения (симптоматическое
лечение, расширение
ЛИТЕРАТУРА:
1. Алексеев В.В. Миофасциальный болевой
синдром: Применение Ботокса / В.В.Алексеев,
О.А. Солоха // Неврологический журнал.- 2001.№2.- 14с.
2. Артемьев Д.В. Использование ботокса в
медицинской практике / Д.В. Артемьев, О.Р.
Орлова, А.Э. Моринкова // Неврологический
журнал.-2000.- Том 4, № 1.- С. 34-40.
3. Бадалян Л.О. Детские церебральные
параличи / Л.О. Бадалян, Л.Т. Журба,
О.В.Тимонина.-Киев «Здоровья», 1988.- 328с.
4. Ботокс в лечение детского церебрального
паралича / М. А. Лобов, Е.Д. Белоусова, H.И. Шаховская, О.И. Малиновская // Вестник практической неврологии 2001.-№6.- 8 с.
5. Восстановительное лечение и реабилитация детей первого гида жизни с церебральными
нарушениями: Инструкция па применению:
Утв. МЗ РБ 11.04.2003г. Рег. №133-1103 /
Г.Г. Шанько, Г.А. Шишко, Л.Н. Богданович и
др.-Минск, 2004. - 26с.
6. Детские церебральные параличи / В.М. Козявкин, М.А. Бабадаглы, С.К. Ткаченко, О.А.
Кагмар.-Львiв: Медицина Cвimy, 1999.-312с.
7. Орлова
О.Р.
Применение
Ботокса
(токсина ботулизма типа А) в клинической
практике:
Руководство
для
врачей. /
О.Р.Орлова, H.H. Яхно.-М.: Каталог, 2001.208с.
8. Скворцов Н.А. Роль перивентрикулярных
областей мозга в нейроонтогенезе в норме и
при детских церебральных параличах./
Н.А. Скворцов // М: Альманах «Исцеление»,
1999.-№3.-С. 38-61.
9. Botulinum-toxin A treatment in spasticity of
arm and leg. / A. Konstanzer, A. Ceballos-Bauman,
J. Dressnandt et at. // Моv. Disord. -1992. - Vol. 7.
(Suppl.1).-P.137.
10. Can L. J. etc. Position paper on the use of bot-
функциональных возможностей или облегчение реабилитирующих процедур). В каждом случае принятие решения о необходимости применения ботулотоксина А должна
быть разработана индивидуальная программа
реабилитации, учитывающая особенности
спастического синдрома у конкретного
больного. Введение препарата – не цель, а
лишь средство достижения ближайшей задачи – уменьшение спастики, а в результате
(конечная задача) – снижение инвалидности
и улучшение качества жизни людей,
страдающих ДЦП.
ulinum toxin in cerebral palsy / L. ]. Carr, A. P.
Cosgrove, P. Gringra, B.G.R. Neviile // Arch. Dis.
Child. -1998.- №79-- P. 271- 273.
11. Handbook of botulinum toxin treatment /
Ed.: J. Moore.-Oxford: Blackwell Scientific
Publications, 1995. -289p.
12. Holland R.L. Nerve growth in botulinum
toxin poisoned muscles./ R.L. Holland, M.C. Brown
// Neuroscience. -1981. - Vol.6-- P.1167-1179.
13. Metzer S. Effect of prior denervation surgery
on outcome of botulinum toxin injection for torticollis / S. Metzer, T. Jenkins, V. McClellan // Моv.
Disord. -1992.-Vol.7. (Suppl.1). -P.131.
14. Pamphlett R. Early terminal and nodal
sprouting of motor axons after botulinum toxin./
R. Pamphlett // Neural. Sci. - 1989. - Vol.92. P. 181-192.
15. Physiology and management of Spasticity. /
Ed.: C.F. O'Brien. - Deerfield:Discovery
International, 1996. - 27p.
16. Sellin L.C. The action of botulinum toxin at
the neuromuscular junction / L.C. Sellin //
Med. Biol. -1981. - Vol.59. -P.11-20.
17. Shaari CM. Quantifying how location and
dose of botulinum toxin injections affect muscle
paralysis. / C.M. Shaari, I.R. Sanders // Muscle
Nerve. -1993. - Vol. 16. - P.964-969.
18. Simpson D.M. Clinical trials of botulinum
toxin in the treatment of spasticity./ D.M. Simpson
// Muscle Nerue.-1997.-Vol.20 (Suppl.6).P.169-175.
19. Time course of distant effects of local
injections of botulinum toxin. / C.G. Garner, A.
Straube, T. Witt et al. // Mov. Disord. –1993.Vol.8, №1.-P33-37.
20. Traditional pharmacological treatment of
spasticity. Part I: Local treatments / J.M. Gracies,
P. Nance // Muscle Nerve.-Vol.20.-1997. P6191.