Таблица 17. - Научно-исследовательский институт общей
advertisement
ФГБУ УЧЕБНО-НАУЧНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР УПРАВЛЕНИЯ ДЕЛАМИ ПРЕЗИДЕНТА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи КУТЕПОВ Дмитрий Евгеньевич СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНЫХ МЕТОДОВ И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ 14.01.20 – анестезиология и реаниматология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научные консультанты: доктор медицинских наук профессор Пасечник И.Н. доктор медицинских наук профессор Бояринцев В.В. Москва 2014 г. 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Стр. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ……………………………………………… 5-6 ВВЕДЕНИЕ ……………………………………………………………... 7-15 ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И МЕТОДАХ ЕЁ ЛЕЧЕНИЯ (обзор литературы) ………………………………..………………………………... 16-62 1.1. Этиопатогенез хронической печёночной недостаточности .…….. 16-32 1.2. Методы диагностики и оценки тяжести течения печёночной дисфункции ………………………………………………………………… 32-39 1.3. Современные принципы лечения больных хронической печёночной недостаточностью ……………………………………………………….... 39-50 1.4. Эффективность экстракорпоральных методов детоксикации у больных хронической печёночной недостаточностью ………….……… 50-62 ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ……………………………………… ….. 63-73 ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ ……….………..……. 74-83 ГЛАВА 4. ЛЕЧЕНИЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ БОЛЬНЫХ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПО ХРОНИЧЕСКОЙ ЛЕТАЛЬНОСТИ ПЕЧЁНОЧНОЙ И НА ОСНОВЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАСЧЁТНЫХ И ГРАФИЧЕСКИХ МЕТОДОВ АНАЛИЗА …………………………………..……………………………………………..84-92 4.1. Оценка эффективности лечения по летальности больных ….… 84-86 4.2. Оценка эффективности лечения больных на основе расчётных и графических методов анализа …………………….………………………86-92 ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НА ЛЕТАЛЬНОСТЬ И ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЭТИОЛОГИЧЕСКОГО ФАКТОРА …………... 93-105 3 5.1. Влияние лечения на летальность больных ………………..……… 93-96 5.2. Влияние лечения больных на течение хронической печёночной недостаточности…………………………………………… …………….. 97-105 ГЛАВА 6. ПОКАЗАТЕЛИ ГОМЕОСТАЗА В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ У ВЫЖИВШИХ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ .………………………………………………. 106-117 6.1. Результаты консервативной терапии больных хронической печёночной недостаточностью …………………………………………. 106-109 6.2. Применение плазмообмена у больных хронической печёночной недостаточностью ……………………………………………………….. 109-112 6.3. Комбинированное использование плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации в лечении больных хронической печёночной недостаточности….. ………………………………………………………112-114 6.4. Эффективность альбуминового диализа (МАРС) у больных хронической печёночной недостаточностью ………………………….. 114-117 ГЛАВА 7. ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ …………………………… 118-147 7.1. Выбор экстракорпорального метода лечения больных при печёночной энцефалопатии …………………………………………………………… 120-132 7.2. Выбор экстракорпорального метода лечения больных при печёночноклеточной недостаточности ..…………………………………….…….. 132-135 7.3. Выбор экстракорпорального метода лечения больных при гипербилирубинемии, цитолизе и холестазе ………………………….. 136-142 7.4. Выбор экстракорпорального метода лечения больных при нарушении гемостаза ………………………………………………………………… 142-147 ГЛАВА 8. ПРОГНОЗ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ………………………………………………… 148-164 ЗАКЛЮЧЕНИЕ …………………………………………………….. 165-181 ВЫВОДЫ …………………………………………………………… 182-183 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ …………………………… 184-185 4 ЛИТЕРАТУРА ……………………………………………………… 186-211 ПРИЛОЖЕНИЯ …………………………………………………….. 212-228 5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АлТ – аланинаминотрансфераза АсТ – аспартатаминотрансфераза АР – абсолютный риск АСТ – альбуминсвязанные токсины АТ-III – антитромбин III АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время ВОВВГФ – высокообъёмная вено-венозная гемофильтрация ВРВ – варикозно-расширенные вены ГАМК – γ-аминомасляная кислота ГГТ – гамма-глутамилтранспептидаза ГД – гемодиализ ГДФ – гемодиафильтрация ГПС – гепатопульмональный синдром ГРС – гепаторенальный синдром ГС – гемосорбция ГТП – гетеротопическая трансплантация печени ГФ – гемофильтрация КТ – консервативная терапия ЛДГ – лактатдегидрогеназа МАРС – Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система МНО – международное нормализованное отношение ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление ОПечН – острая печёночная недостаточность ОР – относительный риск ОТП – ортопическая трансплантация печени ПечН – печёночная недостаточность ПН – почечная недостаточность ПО – плазмообмен ПОН – полиорганная недостаточность 6 ПС – плазмосорбция ПЭ – печёночная энцефалопатия ПВ – протромбиновое время СВ – сердечный выброс САД – среднее артериальное давление СКФ – скорость клубочковой фильтрации ТВПШ – трансъюгулярный внутрипечёночный шунт ТП – трансплантация печени ТСЧ – тест связи чисел ФПП – функциональные печёночные пробы ХПечН – хроническая печёночная недостаточность ХС – холестерин ХЭ – холинэстераза ЧСС – частота сердечных сокращений ЦВД – центральное венозное давление ЦНС – центральная нервная система ЦП – цирроз печени ЩФ – щелочная фосфотаза ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия ЭМЛ – экстракорпоральные методы лечения ЭЭГ - электроэнцефалограмма MELD - Model for End-Stage Liver Disease NO – оксид азота 7 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы. В России, как и во всем мире, неуклонно увеличивается число больных хроническими заболеваниями печени, основными этиологическими факторами которых являются гепатотропные вирусы и употребление алкоголя [10, 28, 63]. Развитие хронической печёночной недостаточности (ХПечН) и ее декомпенсация ассоциируют с неблагоприятным прогнозом, внутрибольничная летальность составляет 50%-66% [163, 164, 228, 240]. К основным причинам лекарственные декомпенсации препараты, ХПечН относят: желудочно-кишечные алкоголь, кровотечения, инфекционные осложнения (в том числе и сепсис) [115, 146, 163, 164, 171, 173, 239]. По данным ВОЗ в ближайшие 10-20 лет прогнозируется двукратный рост заболеваемости и, как следствие, увеличение смертности от печёночной недостаточности (ПечН) [163, 164]. Основными целями терапии хронической печёночной недостаточности является поддержание функций печени, сведение к минимуму развития вторичных осложнений и создание условий для регенерации гепатоцитов. Участие печени в различных видах обмена веществ характеризуется переплетением многочисленных биохимических энергозависимых процессов: метаболизма белков, жиров и углеводов, пигментного обмена, секреции желчи и, что особенно важно, нейтрализации токсинов [54]. С клинических позиций ХПечН развивается в результате снижения массы функционирующих клеток печени ниже критического уровня. Поэтому при декомпенсации ХПечН в разной степени страдают основные функции печени: детоксикации, синтетическая и регуляции обмена веществ. Важно подчеркнуть, что эти нарушения поддерживают существование друг друга [46]. Патогенез ХПечН связан с накоплением в организме больного токсических продуктов метаболизма, представленных водорастворимыми и гидрофобными веществами. В настоящий момент ведущую роль отводят 8 гидрофобным продуктам, которые циркулируют в крови в виде комплексов с альбумином. К ним относят: несвязанный билирубин, жёлчные кислоты, жирные кислоты со средней длиной цепи, бензодиазепины, триптофан. Указанные альбуминсвязанные токсины (АСТ) главенствуют в развитии и сохранении дисфункции органов, наблюдаемой при формировании печёночной недостаточности [183]. В обычных условиях гепатоцит захватывает у молекулы альбумина связанные с ней токсичные вещества с последующим превращением в водорастворимую фракцию, которая может быть выведена почками или жёлчью. При нарушении функции гепатоцитов происходит накопление в крови как водорастворимых (аммиак) так и АСТ, обуславливающих проявление симптомокомплекса печёночной недостаточности. Более того, увеличение количества накапливаемых токсических веществ вызывает дисфункцию оставшихся гепатоцитов и препятствует регенерации поврежденных печёночных клеток. Порочный круг замыкается [184]. В результате декомпенсации ХПечН происходит нарушение нормального функционирования головного мозга, сердечно-сосудистой системы, печени и почек, развивается синдром полиорганной недостаточности (ПОН) [227]. При уменьшении числа функционирующих гепатоцитов происходит угнетение синтетической функции печени, в частности снижается продукция факторов свёртывания и альбумина. Клинически это проявляется геморрагическим диатезом, периферическими отёками и асцитом. Гемодинамические нарушения, возникающие при декомпенсации основного заболевания, включают артериальную вазодилатацию, усиление порто-системного шунтирования и высокий сердечный выброс, то есть развивается гипердинамический тип кровообращения. Сосудистая недостаточность сопровождается уменьшением почечного кровотока, активацией симпатической нервной системы, что в конечном итоге приводит к развитию функциональной почечной недостаточности – гепаторенальному синдрому (ГРС). ГРС является одним 9 из наиболее значительно опасных ухудшает осложнений прогноз декомпенсации заболевания ХПечН, [84, 169]. который Печёночная энцефалопатия (ПЭ) является потенциально обратимым состоянием и характеризуется нарушением цикла сон-бодроствование, дезориентацией, астериксом, сопором и комой. Аспирационная пневмония и дыхательная недостаточность, частые осложнения ПЭ [14, 138]. Традиционная (консервативная) терапия ХПечН включает устранение этиологического фактора, вызвавшего печёночную дисфункцию, и поддерживающее медикаментозное лечение: инфузионно-трасфузионную терапию, лекарственные препараты, снижающие уровень аммиака в крови, стерилизацию кишечника, ограничение поступления белка [52]. Дополнительно у больных ХПечН применяются экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ), которые позволяют эффективно удалять токсины и нивелировать последствия осложнений. Главной целью ЭМЛ является протезирование функции печени в критический период до максимально возможной регенерации гепатоцитов или поддержание жизни пациента в ожидании трансплантации печени. Используются следующие виды ЭМЛ: плазмообмен (ПО), плазмосорбция (ПС), гемофильтрация (ГФ), гемодиафильтрация (ГДФ) [2, 51, 70, 181, 226]. Применение отдельных видов ЭМЛ, к сожалению, не всегда эффективно, и, кроме того, эти методы имеют ряд побочных эффектов, иногда усугубляющих течение ХПечН [231]. Например, при плазмообмене происходит удаление не только токсичных веществ (билирубина, ароматических аминокислот), но и веществ, стимулирующих регенерацию клеток печени, при этом сохраняется опасность заражения вирусными гепатитами, а также развития иммунных реакций [54, 181, 226]. Кроме того, в настоящий момент не выработаны показания к использованию тех или иных методов ЭМЛ в зависимости от ответа на консервативную терапию и тяжести течения ХПечН. Отдельного внимания у больных ХПечН заслуживает лечение ГРС, для которого характерно присоединение почечной дисфункции. При 10 консервативной терапии этого состояния прогноз неблагоприятный. Вместе с тем, заместительная почечная терапия на основе гемодиализа (ГД), ГФ или ГДФ получила противоречивые оценки [111]. Современные технологии позволили создать новый вид ЭМЛ – альбуминовый диализ или Молекулярную Адсорбирующую Рециркулирующую Систему (МАРС), который был внедрён в клиническую практику в 1996 году. В роли специфического молекулярного адсорбента, восстанавливающегося в непрерывном режиме при рециркуляции в экстракорпоральной системе МАРС, выступает альбумин. Это позволяет удалять АСТ, являющиеся основным звеном патогенеза эндогенной интоксикации. Включение в МАРС контура гемодиализа позволяет дополнительно элиминировать водорастворимые токсины [158, 184]. При использовании МАРС в зарубежных и отечественных клиниках были получены обнадеживающие результаты у больных острой ПечН (ОПечН), а также при подготовке больных ХПечН к трансплантации печени [45, 68, 69, 220, 228]. По имеющимся данным назначение альбуминового диализа позволяет удалять водорастворимые и АСТ, что способствует уменьшению интоксикации [161]. Однако роль и место МАРС при ХПечН до конца не установлены: не выработаны показания и противопоказания к применению этой методики, её длительность и критерии прекращения процедуры. На фоне расширения возможностей терапии ХПечН и достижения транспланталогии особое значение приобретает оценка тяжести состояния пациентов, возможный ответ на лечебные мероприятия и прогноз заболевания. Объективизация состояния больного ХПечН и прогноза течения заболевания напрямую влияет на состав интенсивной терапии и проводится на основе шкал Child-Pugh, MELD (Model for End-Stage Liver Disease). Дополнительно для определения прогноза при алкогольном поражении печени применяется индекс Maddrey [106, 122, 195, 239]. В настоящий момент остается много нерешенных вопросов, связанных с ХПечН. До сих пор не разработаны объективные критерии тяжести течения 11 ХПечН, показания к использованию различный видов ЭМЛ, в том числе и МАРС. Использование альбуминового диализа не всегда возможно из-за высокой стоимости процедуры, поэтому в определённых случаях оправдана ли замена её на другие виды ЭМЛ. Не определена тактика применения ЭМЛ при коагулопатиях у больных ХПечН. Не до конца выработаны и критерии прекращения лечения эктракорпоральными методами. Эти обстоятельства послужили основанием для проведения настоящей работы. Цель исследования: хронической печёночной разработать принципы недостаточностью на лечения основе больных оптимизации применяемых методов детоксикации для продления жизни и подготовки к трансплантации печени. Задачи исследования: 1. Сопоставить эффективность консервативной терапии и экстракорпоральных методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью. 2. Оценить эффективность исследуемых методов лечения в зависимости от возраста и пола больных, этиологического фактора хронической печёночной недостаточности. 3. Разработать критерии начала использования экстракорпоральных методов лечения у больных хронической печёночной недостаточностью. 4. Определить прогностические критерии течения и вероятного исхода хронической печёночной недостаточности. 5. Разработать оптимальную схему лечения хронической печёночной недостаточности у больных на основе включения в комплексную терапию методов экстракорпоральной детоксикации. 6. Оценить возможность использования расчётных и графических методов анализа для сравнительной оценки эффективности консервативной терапии и экстракорпоральных методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью. Научная новизна работы. 12 Установлены критерии оценки эффективности методов лечения больных ХПечН на популяционном и индивидуальном уровне. Показано, что оценка эффективности отдельных методов лечения больных ХПечН должна включать: выживаемость/летальность, время наступления положительных изменений клинических и лабораторно-инструментальных показателей у больных и количество больных положительно отреагировавших на лечение. Показано, что эффективность применявшихся методов лечения и летальность существенно не зависят от возраста и пола больных и в определённой степени зависят от этиологической причины хронической печёночной недостаточности. Изучено влияние экстракорпоральных методов лечения (ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС) на изменения основных параметров гомеостаза, время наступления положительной реакции на проводимое лечение и показателей выживаемости больных с хронической печёночной недостаточностью. Показано, что применение экстракорпоральных методов лечения у больных ХПечН достоверно снижает выраженность явлений печёночной энцефалопатии, гипербилирубинемии, цитолиза и холестаза, а также показателей гемостаза. Установлено, что наиболее полно терапевтический эффект у больных ХПечН достигается при использовании Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы (МАРС) или комбинации плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации (ПО+ВОВВГФ). Доказана возможность и целесообразность применения для сравнительной количественной оценки эффективности методов лечения больных ХПечН графических методов пробит-анализа (Миллера и Тейнтера, Литчфилда и Уилкоксона), учитывающих реакции в альтернативной форме (умершие/выжившие). На основании расчёта времени наступления 50% летальности больных хронической печёночной недостаточностью показано, что экстракорпоральные методы лечения позволяют снизить риск развития 13 летального исхода, а величина риска уменьшается в ряду использованных методов: плазмообмен (ПО) комбинация плазмообмена и высокообъёмной веновенозной гемофильтрации (ПО+ВОВВГФ) Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система (МАРС). Практическая значимость работы. Предложены прогностические маркеры вероятного летального исхода у больных хронической печёночной недостаточностью при поступлении в стационар. Определён минимальный набор клинико-лабораторных показателей, позволяющих оценить эффективность интенсивной терапии и степень декомпенсации хронической печёночной недостаточности, включающий в себя содержание альбумина аспартатаминотрансферазы и общего (АсТ), билирубина, показатель активность международного нормализованного отношения (МНО) и результаты теста связи чисел (ТСЧ). Разработаны модели (уравнения регрессии), позволяющие прогнозировать уровни выживаемости/смертности больных ХПечН в разные временные периоды при консервативных и экстракорпоральных методах терапии. Применение моделей и прогностических маркеров оптимизирует оценку состояния больного и течения заболевания. Установлены сроки и порядок выбора ЭМЛ для лечения больных ХПечН. Активное использование на ранних этапах ЭМЛ у больных с хронической печёночной недостаточностью позволяет уменьшить клиниколабораторные проявления декомпенсации хронической печёночной недостаточности и повысить выживаемость больных. Процедура МАРС не оказывает отрицательного влияния на основные показатели гомеостаза и является наиболее эффективным методом коррекции и стабилизации функций печени по сравнению с плазмообменом и комбинацией гемофильтрации. плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной 14 Внедрение результатов работы. Результаты настоящего исследования по лечению хронической печёночной недостаточности с использованием методики МАРС внедрены в повседневную практику работы отделений анестезиологии и реаниматологии, экстракорпоральных методов лечения и гастроэнтерологии стационаров ГМУ УД Президента РФ. Материалы диссертации включены в лекционный курс и практические занятия на циклах усовершенствования врачей ГМУ УД Президента РФ и при проведении занятий с ординаторами и аспирантами на кафедре анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ. Основные положения, выносимые на защиту. 1. Оценка эффективности лечения больных хронической печёночной недостаточностью положительных должна изменений инструментальных основываться комплекса показателей, на времени клинических количестве и больных наступления лабораторноположительно отреагировавших на лечение и показателях выживаемости/смертности. 2. Лечение хронической печёночной недостаточности предусматривает активное использование экстракорпоральных методов. Включение плазмообмена, комбинации плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации, Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы в терапию больных с тяжёлым течением хронической печёночной недостаточности позволяет оптимизировать результаты лечения и снизить их летальность. 3. МАРС является наиболее эффективным методом лечения больных хронической печёночной недостаточностью. Наличие в комплексном лечении больных МАРС приводит к коррекции функций печени, регрессу клинических и лабораторно-инструментальных проявлений хронической печёночной недостаточности. 4. Эффективность проводимой терапии, степень компенсации основного заболевания целесообразно прогнозировать по динамике уровня альбумина, 15 общего билирубина, активности АсТ, показателя международного нормализованного отношения и результатам выполнения теста связи чисел. 16 ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И МЕТОДАХ ЕЁ ЛЕЧЕНИЯ (обзор литературы) 1.1. Этиопатогенез хронической печеночной недостаточности С клинических позиций ПечН развивается в результате снижения массы функционирующих клеток печени ниже критического уровня. Причиной этого может быть либо массивный некроз гепатоцитов вследствие токсического, вирусного или ишемического повреждения ранее здоровой печени, приводящий к ОПечН, или какая-либо ситуация, вызвавшая обострение существующего хронического заболевания печени у пациента с ранее скомпрометированными резервами органа [54]. В и ограниченными последнем случае функциональными развивается острая декомпенсация хронического заболевания печени [131]. В результате вышесказанного, в различной степени повреждаются основные функции печени: детоксикации, синтетическая и механизмы регуляции метаболических процессов. Важно подчеркнуть, что эти нарушения будут поддерживать существование друг друга [131, 227]. Хроническая печёночная недостаточность может развиться при любой печёночной патологии, но чаще наблюдается при циррозе печени (ЦП). Основными заболеваниями, которые приводят к развитию ЦП и соответственно ХПечН, являются: вирусные гепатиты, а также алкогольные, токсические и лекарственные поражения печени [12, 17, 64]. В качестве других нозологий, ответственных за формирование ХПечН, стоит упомянуть о холестатических и метаболических заболеваниях печени [8, 31, 37, 49, 50, 53, 71, 125, 145]. По современным представлениям патогенез ХПечН связан с накоплением в организме больного токсичных продуктов метаболизма, представленных водорастворимыми и гидрофобными веществами. При этом в настоящий момент ведущую роль отводят АСТ, к которым относится: несвязанный билирубин, жёлчные кислоты, жирные кислоты со средней 17 длиной цепи, бензодиазепины, триптофан. Указанные АСТ считаются ведущими в развитии и сохранении дисфункции органов, наблюдаемых при формировании ХПечН [183]. Клинические проявления и методы лечения ХПечН мало зависят от этиологии. Постоянных морфологических признаков при ХПечН нет, поэтому понятие ХПечН является больше функциональным, чем анатомическим. Она включает в себя ряд симптомов и признаков, проявляющихся в той или иной мере: общую симптоматику, желтуху, ПЭ, гипердинамический тип кровообращения, гепатопульмональный синдром (ГПС), портальную гипертензию и асцит, ГРС, нарушения в системе гемостаза, септические осложнения [54, 131]. Необходимо отметить, что перечисленные симптомы характерны как для ОПечН, так и для ХПечН. Спектр встречаемости симптомов практически одинаков. От вида ПечН скорее зависит частота проявления и выраженность симптомов. Патогенез ХПечН при различных заболеваниях печени схож. В основе патогенеза ХПечН лежит массивное повреждение гепатоцитов, в результате чего происходит угнетение функций печени с последующим нарушением деятельности практически всех органов, но в первую очередь – центральной нервной системы (ЦНС), почек, лёгких, затем возникают изменения гемодинамики с нарушением тканевой перфузии, развивается метаболический ацидоз и формируется полиорганная недостаточность (ПОН) [150, 163]. В случае поражения печени и нарушения ее детоксикационной функции, а также при массивном развитии портокавальных анастомозов токсичные вещества (индол, скатол, фенол, аммиак и жирные кислоты) поступают из воротной вены в полую, а затем, минуя печень, попадают непосредственно в системный кровоток, обуславливая развитие ПЭ и комы [175]. Печёночная энцефалопатия – нейропсихическое расстройство, возникающее при различных поражениях печени. Печёночная кома является наиболее тяжёлой стадией ПЭ. При хронической печёночной патологии и у 18 больных с ЦП энцефалопатия частично обусловлена портосистемным шунтированием и печёночноклеточной недостаточностью. Важно отметить, что прогрессирование ПЭ связано с различными провоцирующими факторами [132, 143]. Действительно, в клинических условиях ПЭ у больных ЦП часто манифестирует после кровотечения из варикозно-расширенных вен (ВРВ) пищевода и желудка или проведения форсированного диуреза. У больных с выраженным порто-системным шунтированием (развитие коллатеральной сети или после искусственного наложения шунтов при портальной гипертензии) прогрессирование ПЭ наблюдается после избыточного потребления пищевых белков [143, 187]. Патогенез ПЭ и печёночной комы, к настоящему времени, изучен не до конца. Среди теорий о причинах развития ПЭ и комы наибольшее распространение получили теории, основанные на оценке дисфункции нейромедиаторных систем: токсическая, теория ложных нейротрансмиттеров, теория нарушения обмена -аминомасляной кислоты (ГАМК) и эндогенных бензодиазепинов [43, 50, 66, 83, 99]. В основе патогенеза ПЭ лежат те или иные метаболические нарушения, подразумевающие обратимость энцефалопатии даже при выраженных её проявлениях. До настоящего времени ни одна из теорий не может в полной мере объяснить причины возникновения ПЭ. Очевидно, данный факт связан как с наличием нескольких механизмов возникновения интоксикации (снижение клиренса токсичных веществ, порто-системное шунтирование), так и с существованием большого количества нейротоксинов и нейромедиаторов [135, 175]. В результате нарушения функции гепатоцитов шунтирование крови происходит в самой печени. Повреждённые клетки печени не в состоянии адекватно метаболизировать токсичные вещества, поступающие из воротной вены, вследствие чего они попадают непосредственно в печёночную вену, а далее в системный кровоток необезвреженными. При ЦП и возникновении 19 портальной гипертензии кровь минует печень по естественным коллатералям. Аналогичное состояние наблюдается после операций портокавального шунтирования. При большом объёме шунтирования ПЭ может возникать и в отсутствии выраженного повреждения печени (внепечёночная гипертензия). Не следует забывать и об уменьшении интенсивности метаболизма глюкозы при дисфункции печени, возникновении гипоксии и, как следствие, снижении активности нейронов [99]. Аммиак занимает центральное место в токсической теории развития ПЭ. В целом ряде исследований была показана прямая зависимость между уровнем аммиака и степенью ПЭ. Установлено, что уровень аммиака повышен у 90% больных, имеющих признаки ПЭ [135, 158, 250]. По литературным данным увеличение концентрации аммиака в артериальной крови >200 мг/дл напрямую ассоциируется с увеличением риска развития отёка головного мозга [95]. Известно, что основным источником образования аммиака в организме является толстый кишечник, где под действием микрофлоры происходит расщепление белков, аминокислот, пуринов до конечного продукта – аммиака [60]. Кроме толстого кишечника, аммиак образуется также в почках и мышечной ткани. Аммиак поступает в общий кровоток, при этом максимальная концентрация его отмечается в портальной вене, по которой он попадает в печень [13, 98]. При сохраненной функции печени основная часть аммиака включается в орнитиновый цикл, конечным продуктом которого является мочевина. В результате повреждения печени скорость метаболизма аммиака значительно снижается. В связи с этим, часть аммиака через портальные анастомозы вновь возвращается в системный кровоток и проникает через гематоэнцефалический барьер [98, 150]. В ЦНС орнитиновый цикл нейтрализации аммиака «не работает». Из поступающего в головной мозг аммиака и глутамата под действием глутаминсинтетазы образуется глутамин. Истощение глутамата и накопление глутамина обуславливают процесс развития отёка и приводят к повреждению астроцитов и снижению синтеза АТФ [97, 227]. Установлено также, что 20 избыточное содержание глутамина может провоцировать токсический отёк головного мозга [77]. Известно, что глутамат является важным возбуждающим медиатором ЦНС, выявлена корреляционная зависимость между уровнем глутамина в спинномозговой жидкости и степенью ПЭ [177]. Кроме того, аммиак способствует проникновению нейротоксичных ароматических кислот, коротко- и среднецепочечных жирных кислот, меркаптана в центральную нервную систему. Эти соединения являются продуктами бактериального метаболизма жиров и серосодержащих аминокислот в кишечнике [98]. По имеющимся данным, они оказывают неблагоприятное воздействие на постсинаптические структуры мозга [80]. Так, механизм действия меркаптанов связан с торможением Na+/K+ АТФ-азы в мембранах нервных клеток и увеличением транспорта ароматических аминокислот в головной мозг. Коротко- и среднецепочечные жирные кислоты способствуют торможению нейрональной Na+/K+ АТФ-азы и синтеза мочевины в печени, что также приводит к гипераммониемии. Теория ложных нейротрансмиттеров объясняет развитие ПЭ и комы повышенным катаболизмом белка и усиленным использованием аминокислот с разветвленной цепью: валина, лейцина и изолейцина. Снижение концентрации в крови аминокислот с разветвленной боковой цепью приводит к относительному накоплению в крови ароматических аминокислот: фенилаланина, тирозина, триптофана [28, 50]. Соотношение аминокислот отражает, так называемый, коэффициент Фишера: валин+лейцин+изолейцин Коэффициент Фишера = ---------------------------------------------фенилаланин+тирозин+триптофан В норме коэффициент Фишера составляет 3,0-4,5, а при развитии ПЭ равен 1 или имеет меньшее значение. Эти две группы аминокислот конкурируют за прохождение в головной мозг. В условиях патологии и изменения спектра аминокислот, ароматические аминокислоты поступают в головной мозг и вызывают торможение ферментных систем [94]. Повышение уровня фенилаланина в 21 головном мозге ведёт к подавлению синтеза допамина и образованию ложных нейротрансмиттеров – фенилэтаноламина и октопамина, в результате чего происходит угнетение ЦНС и развиваются признаки ПЭ. Третья теория, объясняющая поражение ЦНС у больных с печёночной патологией, основана на факте усиления ГАМК (γ-аминомасляная кислота) – эргической передачи. В настоящее время известно, что в организме ГАМК (основной тормозной нейромедиатр в головном мозге) образуется в пресинаптических нервных окончаниях из глутамата, а также синтезируется кишечными бактериями. При ХПечН ГАМК, образующаяся в кишечнике, по шунтам попадает в общий кровоток, а затем в головной мозг, приводя к развитию энцефалопатии [109]. Действие ГАМК реализуется через специфические ГАМК-рецепторы, расположенные на постсинаптической мембране, на бензодиазепинов. них существуют В последнее также время локусы были для связывания получены и данные, свидетельствующие о возрастании уровня эндогенных бензодиазепинов при ПЭ. Причем тяжесть энцефалопатии коррелировала с бензодиазепиновой активностью крови и мочи. У некоторых пациентов применение флумазенила (антагониста бензодиазепинов) вызывало регресс энцефалопатии [191]. Таким образом, при ХПечН в ЦНС происходит выраженное нарушение метаболических процессов, приводящие к развитию ПЭ. Печёночная энцефалопатия в IV стадии может сопровождаться возникновением отёка мозга и повышением внутричерепного давления с последующим вклинением ствола головного мозга. Патогенез отёка сложен, ведущими считаются сосудистый и цитотоксический механизмы. Сосудистый механизм связан с нарушением гематоэнцефалического барьера, а цитотоксический – с изменением проницаемости клеточных мембран [99]. Клинически поражение ЦНС системы характеризуется широким спектром психо-неврологических симптомов (изменение интеллекта, психики, моторно-вегетативной деятельности): от лёгких проявлений до выраженного делирия и комы [28]. 22 Развитие ХПечН вызывает отклонения функции практически всех органов и систем, при этом существенные изменения наблюдаются в деятельности сердечно-сосудистой системы. Изменения кровообращения у больных ХПечН обычно проявляются гипердинамическим синдромом на фоне вазодилятации. артериального При давления, ХПечН обычно часто среднее регистрируют АД ниже 85 снижение мм рт.ст. Одновременно определяется уменьшение индекса общего сосудистого сопротивления ниже 1500 дин/с/см-5 и компенсаторное повышение сердечного выброса (сердечный индекс превышает 4 л/мин.м2). Есть данные, что степень артериальной гипотензии коррелирует с выраженностью ХПечН и выживаемостью [103, 137, 225]. Патогенез гемодинамических расстройств при ХПечН базируется на теории периферической вазодилятации [84, Природа 162]. всех вазодилятаторов, принимающих участие в изменениях гемодинамики, до конца не установлена. Вероятно, большинство вазодилятаторов (эндотоксины, простациклины, цитокины) образуются в кишечнике и в повышенных концентрациях попадают в системный кровоток [186]. Это связано, во-первых, со снижением инактивации в повреждённых гепатоцитах, во-вторых, с увеличением проницаемости слизистой кишечника при ХПечН и, в-третьих, с портосистемным шунтированием. Получены убедительные доказательства участия оксида азота (NO) в формировании системной вазодилятации у больных с ХПечН [84, 255]. Оксид азота оказывает мощное сосудорасширяющее действие, что является одной из причин компенсаторного увеличения сердечного выброса, развития асцита, ГРС и портальной гипертензии. Системная гипотензия на фоне вазодилятации ухудшает кровоснабжение тканей и кислородный баланс. При ХПечН общее потребление кислорода организмом и оксигенация тканей уменьшаются, возрастает артериовенозная разница по кислороду. Под воздействием сосудорасширяющих веществ происходит раскрытие большого количества существующих, но неактивных 23 в норме артериовенозных анастомозов. Эффективный объём циркулирующей крови падает, за счёт увеличения объёма сосудистого русла, формируется относительная гиповолемия. В результате указанных сдвигов активируются симпатическая и ренин-ангиотензиновая системы, происходит задержка натрия и воды, развитие асцита, возникает спазм почечных сосудов, что лежит в основе формирования ГРС. Циркуляторные нарушения сочетаются с ухудшением кровотока в органах и тканях. Тканевая гипоксия на уровне микроциркуляции соответственно приводит к накоплению лактата и развитию ацидоза. В конечном итоге на фоне снижения сократительной способности миокарда развивается гиподинамический тип кровообращения, который во многом определяет формирование полиорганной недостаточности при дисфункции печени [162, 207, 253]. Ряд больных ХПечН предъявляют жалобы, характерные для заболевания лёгких. При осмотре на фоне телеангиоэктазий и других клинических проявлений, связанных с патологией печени, отмечается «тёплый» цианоз, изменение дистальных фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей в виде «часовых стекол». Больные могут предъявлять жалобы на одышку, которая уменьшается в положении лежа (платипноэ). При исследовании газового состава крови выявляют гипоксемию и увеличение альвеолярно–артериального градиента по кислороду [112, 130, 140]. Компьютерная связанным с томография, альбумином, сканирование ангиопульмография лёгких с технецием, позволяют выявить расширение сосудов лёгких, наличие артериовенозного шунтирования, утолщение стенок вен и капилляров. Дилятация сосудов лёгких сочетается с низким сопротивлением в них. Возникающие изменения стенок капилляров приводят к уменьшению диффузионной способности. В результате нарушается вентиляционно-перфузионное соотношение в лёгких, что является важным компонентом формирования гипоксии у больных ПечН [50, 71]. 24 Патология лёгких, связанная с тяжелым поражением печени, получила название гепатопульмонального синдрома [130]. Для ГПС характерны следующие признаки: ПечН, портальная гипертензия, дилятация сосудов лёгких, гипоксемия (РаО2 < 70 мм Hg, артериоальвеолярный градиент > 20 мм Hg) [74]. Основную роль в патогенезе ГПС отводят вазоактивным субстанциям, таким как NО. Кроме того, в формировании ГПС участвуют цитокины: фактор некроза опухоли, интерлейкин-1, интерлейкин-6 [114, 188]. Для ХПечН характерно возникновение портальной гипертензии, под которой следует понимать синдром повышенного давления в бассейне воротной вены, связанный с нарушением кровотока в портальных сосудах, печёночных венах и нижней полой вене. Система кровообращения в печени имеет свои особенности. Кровь в печень поступает из печёночной артерии (≈30%) и воротной вены (≈70%). Таким образом, печень имеет двойное кровоснабжение. По печёночной артерии поступает кровь с высоким насыщением гемоглобина кислородом (до 100%), а по воротной вене доставляется кровь с насыщением гемоглобина кислородом в 70%. Суммарный кровоток составляет около 1500 мл/мин. В венозной системе выделяют приводящие и отводящие вены. Основной приводящей веной является воротная. Отток крови из печени происходит по печёночным венам, впадающим в нижнюю полую вену. В физиологических условиях практически вся портальная кровь оттекает по печёночным венам, однако при ЦП этот показатель может снижаться до 20%. Воротная вена связана многочисленными анастомозами с полыми венами (портокавальные анастомозы), к которым относят: анастомозы с венами пищевода и венами желудка, прямой кишки, околопупочными венами и венами передней брюшной стенки. Анастомозы играют важную роль в развитии коллатерального кровообращения при нарушениях оттока в системе воротной вены. Особенно хорошо выражены портокавальные анастомозы в области прямой кишки, где они формируются с системой нижней полой 25 вены. На передней брюшной стенке имеются анастомозы с системами верхней и нижней полых вен, в области пищевода – анастомозы с системой верхней полой вены. Печёночные вены относятся к отводящей сосудистой системе печени, они впадают в нижнюю полую вену [28, 50, 162, 221]. Патогенез портальной гипертензии связан с повышением гидромеханического сопротивления соответствующего участка сосудистого русла. В норме давление в портальной вене составляет около 3-7 мм рт.ст., портальную гипертензию диагностируют при давлении, превышающем 12 мм рт.ст. При повышении портального давления градиент между ним и давлением в нижней полой вене увеличивается и становится более 2-6 мм рт.ст. Повышение сопротивления портальному кровотоку приводит к образованию портосистемных коллатералей. По ним отводится часть портального кровотока от печени, что способствует уменьшению портальной гипертензии, но не полному её устранению [52, 55, 71, 212, 258]. Наиболее часто развивается внутрипечёночная портальная гипертензия при цирротической трансформации печени. При ЦП происходит существенная перестройка клеточной и сосудистой архитектоники печени. Узловая регенерация печени нарушает нормальную дренажную функцию ветвей печёночных вен. Дополнительно к указанному, в результате замещения паренхимы печени соединительной тканью, происходит редукция внутрипечёночных разветвлений воротной вены, приводящая к повышению давления в системе воротной вены и активному функционированию портокавальных анастомозов. При изменении нормальной структуры печени, существенные изменения претерпевает и синусоидальная сеть печёночных долек. При этом происходит формирование анастомозов между ветвями воротной вены, печёночной артерии с ветвями печёночных вен, то есть развиваются прямые портопечёночные шунты. Таким образом, коллатеральное кровообращение при ЦП осуществляется не только по внутрипечёночным шунтам, но и по внепечёночным портокавальным анастомозам. Значительная часть крови при этом проходит через печень, 26 минуя активную паренхиму. Редукция эффективного печёночного кровотока может достигать 50%. Кровообращение в обход активной паренхимы печени значительно ухудшает метаболизм печёночных клеток. При ЦП за счёт сужения артериального русла печени происходит перераспределение кровотока в пользу селезёнки. Увеличение притока крови по селезёночной артерии и затруднение оттока по селезёночной вене приводит к увеличению селезёнки. Необходимо указать, что клинические проявления портальной гипертензии разнообразны, но чаще всего регистрируют ВРВ пищевода и желудка, а также увеличение селезёнки, асцит и печёночную энцефалопатию [19]. Исследования показали, что появление ВРВ пищевода у больных с ЦП встречается в 5% случаев в течение первого года наблюдения и увеличивается до 28% к третьему году. Летальность в зависимости от тяжести поражения печени достигает 30%. [176, 258]. Повышение давления в воротной вене при портальной гипертензии приводит к застою крови в селезёнке. Застой крови в селезёнке приводит к разрастанию фиброзной ткани. В основе цитопенического синдрома лежит иммунный механизм, ведущий к образованию антител к форменным элементам периферической крови [29]. В основе развития отёчно-асцитического синдрома лежит взаимодействие ряда факторов: портальной гипертензии, гипоальбуминемии, нарушений системной гемодинамики и нейро-гуморального равновесия. Механизмы возникновения асцита до конца не выяснены, в то же время, портальная гипертензия, предрасполагающим к несомненно, его развитию. является В важным результате фактором, возрастания гидростатического давления при внутрипечёночной портальной гипертензии происходит транссудация жидкости в лимфатические сосуды [50, 52]. По некоторым данным, у больных ЦП скорость лимфообразования увеличивается и достигает 20 л/сут [85, 116, 258]. На начальных этапах данный процесс способствует разгрузке венозной сети. Однако, когда 27 скорость образования печёночной лимфы начинает превышать способность лимфатических протоков возвращать её в общий кровоток, развивается недостаточность лимфообращения, приводящая к накоплению лимфы в брюшной полости в виде асцита [52]. При ХПечН в результате снижения синтетической функции печени развивается гипопротеинемия и, как следствие данного процесса – гипоальбуминемия, что приводит к снижению онкотического давления и играет также важную роль в формировании асцита. Одновременно с этим, в организме больного происходит накопление эндогенных вазодилятаторов, вызывающих снижение системного сосудистого сопротивления и открытие артериовенозных анастомозов [207]. Таким образом, при ХПечН происходит повышение давления в портальной системе, расширение висцеральных и периферических сосудов с открытием артериовенозных шунтов, а также развивается гипоальбуминемия. Уменьшение наполнения центрального артериального русла и эффективного объёма крови вместе с активацией симпатической нервной системы вызывают снижение почечного кровотока. В результате этих процессов стимулируется активность нейро-гуморальных факторов и, в первую очередь, секреция ренина с последующим синтезом ангиотензина и повышением освобождения антидиуретического гормона и альдостерона, что ведет к возрастанию реабсорбции натрия и задержки воды в тканях. Эти процессы в конечном итоге приводят к формированию отёков и асцита [96]. У ряда больных ХПечН может происходить инфицирование асцитической жидкости без видимых причин с развитием спонтанного бактериального перитонита. Это осложнение выявляется у 7-31% больных с асцитом [177, 209]. В 2/3 случаев у больных высеваются грамотрицательные бактерии Escherichia coli, Klebsiellf spp., реже в 10-20 % случаев – грамположительные кокки Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, описаны случаи и грибковой этиологии заболевания (Candida albicans) [59]. 28 Для возникновения спонтанного бактериального перитонита необходимо попадание микроорганизмов в асцитическую жидкость. Инфицирование происходит двумя путями: гематогенным и транслокационным. В последнее время основной акцент делается на пассаж микроорганизмов из кишечника. Проникновению микробов в кровеносное русло способствует нарушение проницаемости кишечной стенки, наблюдаемое при ПечН. У больных ПечН были выявлены микроскопические и ультраструктурные изменения стенки кишечника, с которыми можно связать её повышенную проницаемость для бактерий [55, 201]. Вместе с тем, патогенез спонтанного бактериального перитонита до конца не изучен. Важную роль в возникновении спонтанного бактериального перитонита у больных ХПечН играет снижение защитных механизмов асцитической жидкости. Частота случаев развития перитонита также зависит от концентрации белков в асцитической жидкости, факторов комплемента и опсонической активности. Высказывается точка зрения, что при увеличении объёма асцитической жидкости уменьшение содержания в ней иммуноглобулинов и комплемента может быть связано не только со снижением их синтеза, но и с эффектом дилюции. У больных на фоне тяжёлой ПечН и портальной гипертензии возможно возникновение опасного осложнения, связанного с поражением почек и развитием почечной недостаточности. Данное состояние получило название гепаторенального синдрома (ГРС) [82, 128]. Гепаторенальный синдром – тяжёлое осложнение, возникающее у больных с ПечН и характеризующееся клиническими проявлениями почечной недостаточности (ПН). Чаще ГРС развивается при ХПечН, хотя возможно его возникновение и при ОПечН [71, 111, 129]. Патогенез ГРС до конца не изучен, однако, известно, что в его основе лежат гемодинамические нарушения, приводящие к снижению почечного кровотока, активации симпатической нервной системы и усиление синтеза гуморальных и почечных вазоактивных медиаторов, таких как NO, 29 эндотелин-1, тромбоксин А2, лейкотриены С4 и D4 [78, 81, 100, 127, 186, 189, 218, 227]. Таким образом, последствиями гиперпродукции NO, генерализованной вазодилятации, снижения периферического сосудистого сопротивления и артериальной гипотензии является локально-почечная активация вазоконстрикторов, в первую очередь ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также семейства эндотелинов [87]. Вызываемый этими медиаторами спазм приносящей и выносящей артериол определяет снижение СКФ и нарастание гиперкреатенинемии. Почечные нарушения гемодинамики, также связаны с формированием кардиомиопатии, характерной для ХПечН. В условиях вазодилятации уменьшается венозный возврат к сердцу, что ведет к снижению сердечного выброса. Подтверждением поражения сердца у больных с ХПечН является увеличение маркеров хронической сердечной недостаточности, например предсердного натрийуретического пептида [71, 96, 189]. Результатом стойкой гиперактивации симпатической нервной системы при ХПечН является возрастание секреции антидиуретического гормона (вазопрессина) [170]. Установлено, что уменьшение клиренса осмотически свободной воды нарастает по мере увеличения тяжести ХПечН [148]. Гипонатриемия при ХПечН может также усугубляться переходом значительной части плазменного пула натрия в асцитическую жидкость. Снижение содержания натрия в плазме, с одной стороны, приводит к нарастанию системной артериальной гипотензии, а с другой – обусловливает дальнейшую активацию локально-почечной ренин-ангеотензин- альдестероновой системы и усугубление лежащих в основе развития ГРС нарушений внутрипочечной гемодинамики [101]. Следовательно, в основе патогенеза ГРС лежит несоответствие между системным сосудистым тонусом и состоянием внутрипочечной гемодинамики, приводящее к нарастающему ухудшению фильтрационной функции почек. Это несоответствие усугубляется по мере увеличения 30 выраженности дисбаланса между гуморальными системами, регулирующими процессы вазоконстрикции и вазодилатации, нарушений сократимости миокарда левого желудочка, а также расстройств водно-электролитного гомеостаза. Рассматривая ХПечН, необходимо отметить нарушение образования жёлчи. Выделяют следующие причины, ведущие к нарушению образования жёлчи: на уровне гепатоцита (внутрипечёночный холестаз) или при механическом или органическом нарушении секреции и оттока жёлчи (внепечёночный холестаз) [53, 66]. Повреждение клеток жёлчных протоков под влиянием секреции γинтерферона Т- и NK-лимфоцитами экспрессируют повышенное количество НLA I класса (локусы А, В и С), а также антигены II класса HLA DR. Таким образом, клетки жёлчных протоков становятся мишенями для цитотоксических Т-лимфоцитов. Секреция γ-интерферона усиливается под влиянием выделяемого макрофагами интерлейкина-1 [31]. Определенную роль в развитии холестаза может играть изменение текучести мембраны и активности Na+, К+-АТФазы. В результате снижения активности Na+,К+-АТФазы происходит нарушение натрийзависимого транспорта жёлчных кислот. В развитии холестаза определенную роль играет нарушение целостности канальцевой мембраны, в результате повреждения микрофиламентов. Нарушение целостности канальцевой мембраны приводит к регургитации жёлчи в кровь [71, 145]. Печёночная недостаточность часто осложняется нарушениями иммунитета и возникновением септических осложнений [26]. При этих состояниях регистрируют возрастание в плазме крови уровня цитокинов. Показано, что фактор некроза опухоли и интерлейкин-6 способствуют повреждению гепатоцитов и прогрессированию полиорганной недостаточности [89, 230]. Рассматривая синдромы, возникающие у пациентов в терминальной стадии ХПечН, следует отметить и ряд 31 патологических состояний, которые достаточно часто сопровождают течение патологического процесса. При тяжёлых поражениях печени часто развиваются коагулопатии, причиной которых могут являться: нарушение синтеза факторов свёртывания в печени, дефицит витамина К и секвестрация тромбоцитов в селезёнке в результате гиперспленизма [32, 40]. Нарушение белково-синтетической функции печени, прежде всего, сказывается на уровне в крови витамин К-зависимых факторов и снижение активности фактора V. Более глубокие расстройства функции печени, сопровождаются образованием неполноценных белков и факторов свёртывания. Наиболее часто обнаруживается дисфибриногенемия, что приводит к увеличению МНО и повышению активированного частичного тромбопластинового времени. При ХПечН наблюдается снижение ингибиторов коагуляции – антитромбина III (АТ-III), белков С и S, кофактора II гепатоцитов, уровень которых коррелирует с функцией печени [71]. Снижение факторов свёртывания может происходить при дефиците витамина К, который наблюдается при нарушении образовании жёлчи. Следует отметить, что при ХПечН происходит постепенное снижение синтеза альбумина, онкотического давления и формируется отёчноасцитический синдром. У больных тромбоцитопения ХПечН из-за и портальной вторичного гипертензией гиперспленизма и возможна потребления тромбоцитов. У больных алкоголизмом возможно угнетение функции костного мозга и продукции мегакариоцитов в связи с чем нередко развивается первичная тромбоцитопения. Уменьшение синтеза факторов свёртываемости крови или повышенное потребление факторов свёртывания могут появиться кровоизлияниями и кровоподтёками на коже, в подкожной клетчатке, кровоточивостью дёсен, носовыми кровотечениями и гематурией [32]. 32 Таким образом, при развитии печёночной дисфункции наблюдается поражение и других органов и систем. При декомпенсации ХПечН часто формируется ПОН, что и является непосредственной причиной смерти больных. 1.2. Методы диагностики и оценки тяжести течения печёночной дисфункции Рост числа больных ХПечН требует критериев, позволяющих своевременно и качественно оценить состояние больного, выявить изменения функции печени на ранних этапах, чтобы в дальнейшем правильно подобрать терапию и не допустить развитие фатальных осложнений. В настоящее время обследование больных ХПечН включает: общее клиническое обследование, оценку нейропсихического статуса, биохимическое исследование крови и инструментальные методы. Клиническое обследование больных с печёночной патологией требует подробного сбора и анализа анамнеза, тщательного осмотра больных, поскольку только такой подход позволяет установить правильный диагноз и не пропустить малозаметные симптомы. При обследовании больного с подозрением на заболевание печени наиболее часто выявляются: астеновегетативный синдром, диспептические расстройства, дискомфорт в правом подреберье, лихорадка, желтуха, печёночный запах, сосудистые звёздочки на теле, печёночные ладони, кожный зуд, расширенные вены на передней брюшной стенке, увеличение печени и др., частота которых зависит от характера печёночной патологии и стадии заболевания. Отдельным аспектом диагностики заболеваний печени является оценка нейропсихического статуса. При ПЭ поражаются все отделы головного мозга, поэтому клиническая картина представляет собой комплекс различных синдромов, как неврологических, так и психических [25]. При описании ПЭ выделяют расстройства сознания и сна, личности, интеллекта и речи. 33 В клинической практике для определения функционального состояния ЦНС, и, в частности, для объективизации психических нарушений при ПЭ, применяется психометрическое тестирование. Наиболее значим этот вид исследования для выявления латентной ПЭ и для определения психических нарушений при ПЭ I-II стадии [54]. Широко используются: тест связи чисел, тест линий, число-буква, арифметические тесты, тесты почерка. Например, при выполнении теста связи чисел, задачей больного является соединение между собой группы чисел от 1 до 25 на время. Время выполнения тестов и число ошибок значимо коррелируют со степенью ПЭ [259]. Степень тяжести ПЭ оценивают по описательной шкале симптомов, шкале полуколичественной оценки West Haven, шкале комы Глазго (табл. 1) [10, 45, 254]. При этом в зависимости от стадии ПЭ определяется замедление активности -ритма: от 7-8 кол/с в 0-I стадиях ПЭ до 0,5-3 кол/с во II-III стадиях, кроме того отмечено появление и -активности [121]. Среди инструментальных методов диагностики ПЭ уже длительное время применяется электроэнцефалография. Изменения на электроэнцефалограмме выявляются достаточно рано, ещё до появления психических или биохимических нарушений. В последние десятилетия возросла роль лабораторных методов диагностики необходимы печёночной для патологии. дифференциальной Биохимические диагностики, исследования оценки тяжести, определения прогноза заболевания и контроля эффективности лечения. В ряде случаев лабораторные тесты позволяют выявить поражение печени, когда клинические проявления ещё отсутствуют. Биохимическая выполнение ряда диагностика скрининговых определение в плазме крови: заболеваний печени исследований, подразумевает которые включают 34 а) активности ферментов аспартатаминотрансферазы (АсТ), (аланинаминотрансферазы щелочной фосфотазы (АлТ), (ЩФ), 5- нуклеотидазы, гаммаглутаминтрансферазы (ГГТ), Таблица 1. Стадии печёночной энцефалопатии [10, 45, 254] Стадия Состояние сознания Не изменено 0 (латентная) I Дезориентация, нарушение ритма сна и бодроствования (бессонница в ночное время, сонливость в дневные часы) Сомноленция II Сопор III Кома IV Интеллектуальный статус Снижение концентрации внимания и памяти (выявляется при целенаправленном исследовании) Снижение способности к логическому мышлению, вниманию, счёту Поведение Нейромышечные функции Не изменено Увеличение времени выполнения психомоторных функций Депрессия, раздражительность, эйфория, беспокойство Дезориентация Апатия, во времени, агрессия, резкое снижение неадекватспособности к счёту ные реакции на внешние раздражители Дезориентация в Делирий, пространстве, примитивамнезия ные реакции - Тремор, гиперрефлексия, дизартрия Астериксис, выраженная дизартрия, гипертонус Астериксис, нистагм, ригидность Атония, арефлексия, отсутствие реакции на боль б) концентрации веществ экскреции печени (билирубин, жёлчные кислоты, аммиак), 35 в) содержание продуктов синтеза печёночных клеток (альбумин, факторы свертывания крови, холестерин). Печень является центральным органом метаболизма белка, углеводов и жиров, нарушение которых может быть определено лабораторными исследованиями. В отечественной и зарубежной литературе часто встречается определение «функциональные печёночные пробы» (ФПП) [63, 65]. ФПП включают определение активности аминотрансфераз (АлТ и АсТ), ЩФ, ГГТ, ХЭ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), общего и прямого билирубина, концентрации общего белка, альбумина и факторов протромбинового комплекса. Результаты этих тестов, по мнению большинства исследователей, отражают функциональную способность печени, поэтому могут быть использованы в качестве маркеров её повреждения [66]. На основании изменений ФПП были выделены синдромы цитолиза, холестаза и печёночно-клеточной недостаточности. Цитолиз по существующим представлениям обусловлен нарушением проницаемости мембран гепатоцитов, приводящим к поступлению составных частей клеток в кровь. Как правило, цитолиз развивается при вирусных гепатитах, токсическом повреждении печени и хроническом гепатите. Для цитолиза характерно повышение в крови трансаминаз. Степень ферментемии пропорциональна выраженности острого повреждения печени. Кроме повышения АсТ (изоферменты и АлТ, ЛДГ4 и отмечается ЛДГ5), повышение активности ЛДГ орнитин-карбамилтрансферазы, глутаматдегидрогиназы, сорбитдегидрогеназы и гипербилирубинемия. Холестаз обусловлен нарушением жёлчевыделительной функции печени. При исследовании регистрируется повышение активности ЩФ, ГГТ, 5-нуклеотидазы, лейцинаминотрансферазы, концентрации жёлчных кислот, гипербилирубинемия и гиперхолестеринемия. При печёночно-клеточной недостаточности наблюдаются изменения основных функциональных проб печени. В первую очередь страдает 36 синтетическая функция печени. Для её оценки наиболее часто используют определение уровня общего белка, альбумина, холестерина и факторов протромбинового комплекса. Гипопротеинемия обычно отражает хронизацию ПечН. Дополнительно при этом нарушается детоксикационная функция печени, что проявляется повышением концентрации в плазме аммиака, фенола, жирных кислот. При проведении проб снижается клиренс антипирина, задерживается выделение бромсульфалеина [63]. В последние десятилетия создание высокочувствительной аппаратуры позволило широко использовать инструментальные методы при диагностике заболеваний печени. Сканирование гепатобилиарной зоны позволяет выявить опухоли печени, обструкцию кровеносных сосудов и жёлчных протоков, дополнительно возможна диагностика некоторых диффузных заболеваний печени. В клинике чаще всего используют ультразвуковое исследование, компьютерную томографию и магнитно-резонансную томографию. Ультразвуковое исследование наиболее распространено среди инструментальных методов диагностики. Оно позволяет выявить очаговые и диффузные изменения, а также уточнить выраженность портальной гипертензии. При компьютерной томографии получают изображение органа в виде горизонтальных срезов, которые позволяют точно оценить структуру органа, обнаружить признаки ЦП и/или портальной гипертензии. Магнитно-резонансная томография применяется в тех же случаях, что и метод компьютерной кровеносные сосуды томографии. и жёлчные Она протоки позволяет без визуализировать введения больному контрастного вещества. Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) считается основным методом диагностики ВРВ пищевода и желудка. При эндоскопическом исследовании ВРВ определяются в виде извитых выбуханий слизистой оболочки белого цвета, при усилении кровотока ВРВ приобретают красный цвет. ЭГДС позволяет оценивать размер, форму и цвет ВРВ. 37 На современном этапе медицина располагает широким спектром технических возможностей, включая трансплантацию печени (ТП), возволяющих купировать клинические проявления ХПечН. Тем не менее, важное значение имеет возможность прогнозировать течение заболевания, его исход и вероятные сроки наступления летального исхода. На начальных этапах ХПечН, когда речь может идти о некрозе гепатоцитов или воспалении, индикаторами патологического процесса могут являться биохимические показатели крови (трансаминазы) или иммуноглобулины. В конечной стадии ХПечН, особенно при декомпенсации на фоне асцита, кровотечения из ВРВ пищевода или желудка, энцефалопатии необходимы другие критерии, позволяющие построить правильный прогноз и выбрать оптимальный метод терапии. Исторически сложилось так, что первой прогностической моделью течения ХПечН является Child-Pugh. В 1964 году Child C.G. и Turcotte J.G. опубликовали прогностическую модель течения ЦП. В качестве показателей было выбрано пять параметров – альбумин, билирубин, наличие асцита и энцефалопатии, нутритивный статус пациента. На основании этих критериев строился прогноз течения заболевания. В 1972 году Pugh R.N. модифицировал критерии Child-Turcotte [139]. Эта модификация широко используется по настоящее время (табл. 2). Каждому из параметров соответствует определённое количество баллов, в зависимости от получаемой суммы определяется «Чалд-класс» А, В или С. Дальнейшее развитие медицины, в частности широкое применение хирургических методов у больных ХПечН потребовало получение более точного прогноза течения заболевания и времени наступления возможного летального исхода. Следующей прогностической моделью, применяемой на практике, является UNOS (Объединенная Сеть Распределения Органов). Классификация UNOS была принята с целью унифицирования критериев для 38 пациентов с заболеваниями печени и включает следующие состояния в зависимости от тяжести состояния, частоты госпитализаций и необходимости применения систем жизнеобеспечения [139]: Статус 1 – внезапное начало заболевания, больной находится на системах жизнеобеспечения в палате интенсивной терапии; Статус 2А – хроническое заболевание, больной находится на системах жизнеобеспечения в палате интенсивной терапии; Статус 2В – непрерывные госпитализации без применения систем жизнеобеспечения; Статус 3 – все остальные больные. Таблица 2. Классификация степени тяжести цирроза печени по Child-Turcotte-Pugh Показатель Энцефалопатия Асцит Баллы 1 Нет Нет Альбумин, г/л >35 Билирубин, мкмоль/л <34 Превышение нормы ПВ, с 1-3 Общее количество баллов 5-6 7-9 10-15 2 3 Умеренная Выраженная легко поддается резистентный лечению к лечению 28-35 <28 34-51 >51 4-6 >6,0 Класс А В С В связи с существенным разрывом между числом, нуждающихся в ТП и наличием трансплантируемых трупных органов остаётся потребность в использовании более строгих критериев распределения больных по срокам ожидания операции. В настоящий момент разработана модель терминальной стадии болезни печени – MELD. В системе MELD не учитывается наличие энцефалопатии и асцита, но включаются три лабораторных показателя (общий билирубин, креатинин, МНО) и данные об этиологии ЦП [106, 153]. 39 (в MELD баллах) = 3,8×(loge билирубин, мг/дл)+11,2×(loge МНО)+9,6×(loge креатинин, мг/дл)+6,4×(этиология: 0-алкоголь, холестаз; 1другая этиология). Считается, что в сравнении с классификацией Child-Turcotte-Pugh система MELD является более точной количественной оценкой тяжести ЦП и ХПечН. Данная система позволяет прогнозировать выживаемость больных, как в ближайшие, так и отдаленные сроки [106, 153]. 1.3. Современные принципы лечения больных хронической печёночной недостаточностью При выработке тактики терапии ХПечН необходимо исходить из целого ряда условий, определяющих развитие патологического процесса в печени. Учитывая универсальную роль печени в процессах метаболизма в организме, следует помнить, что массивное повреждение и некроз гепатоцитов приводят к нарушению синтетической, метаболической и дезинтоксикационной функций печени. Прогрессирующая потеря функционирующих гепатоцитов способствует развитию осложнений ХПечН: энцефалопатии и комы, отёку головного мозга, кровотечению, почечной и лёгочной сердечно-сосудистой недостаточности, недостаточности, которые сепсису, могут являться причиной смерти больных ХПечН [113]. Традиционная (консервативная) терапия ХПечН в первую очередь основана на мерах по устранению этиологического фактора, вызвавшего декомпенсацию ХПечН: остановку желудочно-кишечного кровотечения, ликвидацию анемии, инфекции, отказ от алкоголя. В ряде случаев обострение ХПечН связано с результатами ятрогенных воздействий: использования больших доз диуретиков, седативных средств и/или анальгетиков. Поддерживающее медикаментозное и симптоматическое лечение включает инфузионную и лекарственную терапию водно-электролитных и волемических нарушений, меры по снижению уровня аммиака в крови, стерилизацию кишечника, лечение коагулопатии и ограничение поступления белка в организм больного. 40 Лечение больных с декомпенсацией ХПечН должно проводиться в условиях отделений интенсивной терапии. Ведение больных в этих состояниях предусматривает поддержание основных жизненно важных функций организма [235]. Интенсивная терапия проводится в условиях постоянного мониторинга сознания и степени энцефалопатии, показателей гемодинамики (ЧСС, АД, ЦВД), дыхания (ЧДД, SaO2), Нв и Нt, электролитных показателей (К+, Na+), уровня гликемии, биохимических анализов, коагулограммы и др. При развитии дыхательной недостаточности необходимо обеспечить адекватную искусственную вентиляцию лёгких. В задачи инфузионной терапии входят: восполнение объёма циркулирующей крови, нормализация микроциркуляции, коррекция водноэлектролитных и кислотно-основных нарушений, уменьшение уровня интоксикации за счёт дилюции токсинов и стимуляции диуреза. Инфузионная терапия проводится растворами кристаллоидов, глюкозы, крахмалов и декстранов. Для устранения нарушений в системе гемостаза может потребоваться переливание свежезамороженной плазмы, при выраженной анемии – эритроцитной массы. При угнетении сократительной способности миокарда назначают препараты с инотропным действием – норадреналин, добутамин. Развитие ПОН требует соблюдения всех принципов ведения больных в критических состояниях. У больных ХПечН, вследствие ЦП, развитие белково-энергетической недостаточности сопровождается большим числом осложнений и повышением уровня смертности. Кроме того, у них чаще регистрируются летальные исходы после трансплантации печени [76]. Поэтому, особое внимание у больных ХПечН следует уделять коррекции белковой недостаточности, поскольку при возрастании белковой нагрузки на печень могут усугубляться признаки ПЭ. Соблюдение диеты больными ПечН приводит к уменьшению образования аммиака и других токсинов в толстой кишке и соответствующему снижению гипераммониемии [136]. 41 В случаях хронической ПЭ рекомендуется ограничить потребление белка до 1 г на 1 кг массы тела, а при прогрессировании печёночной энцефалопатии до III-IV стадии – до 20-30 г/сут. Во время выздоровления содержание белка увеличивают на 10 г/сут через день. После ликвидации признаков ПЭ количество вводимого в организм белка может быть увеличено до 80-100 г/сут. Предпочтение следует отдавать растительным белкам, поскольку они имеют меньший аммониегенный эффект и содержат небольшое количество ароматических аминокислот [57]. В качестве источников энергии у больных ХПечН используют глюкозу и жиры. Считается, что за счет глюкозы потребности в небелковых калориях должны удовлетворяться на 50-60%. За счёт жиров у больных ХПечН удовлетворяется 40-50% потребностей в небелковой энергии. Установлено, что при ЦП окисление введённых липидов и их клиренс не нарушены [120]. Имеются специальные смеси для проведения энтерального питания, например Нутриэн Гепа (Нутритек, Россия). Это специализированная смесь с повышенным содержанием разветвлённых аминокислот и пониженным – ароматических аминокислот, предназначенная для использования у больных с заболеваниями печени и печёночной энцефалопатией. По количеству и качеству питательных веществ смесь соответствует современным подходам к предупреждению и лечению белково-энергетических нарушений у больных ПечН с целью нормализации азотистого баланса, питательного статуса, разрешения ПЭ [47]. Лекарственные препараты, применяемые в терапии ПЭ, различаются по механизму действия и точки приложения. Одно из основных мест занимают лекарственные средства, снижающие гипераммониемию. Этот эффект достигается за счёт уменьшения образования аммиака в кишечнике, усиления обезвреживания аммиака в печени и связывания аммиака в крови [11]. Наиболее широко применяемым препаратом из группы средств, снижающих образование аммиака в кишечнике, является лактулоза. Лактулоза представляет собой синтетический дисахарид, который 42 расщепляется в толстой кишке под действием микрофлоры на молочную и уксусную кислоты. В свою очередь снижение рН кишечника, припятствует размножению бактерий-амминопродуцентов и всасыванию аммиака. Положительный эффект применения лактулозы отмечается у 60-70% больных с ПЭ [108]. К препаратам, усиливающим обезвреживание аммиака в крови, относятся L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц), -кетоглюконат орнитина и Гепасол А. Наиболее изученным и широко применяемым препаратом из этой группы является Гепа-Мерц, представляющий собой стабильную соль двух аминокислот L-орнитина и L-аспартата. активирует L-орнитин в перипортальных гепатоцитах карбомаилфосфатсинтетазу I – ведущий фермент синтеза мочевины. Кроме того, L-орнитин и L-аспартат относятся к субстратам цикла синтеза мочевины и глутамина, причем образование глутамина активируется не только в печени, но и в мышцах. Сказанное наиболее важно для больных ХПечН, когда активность ферментов орнитинового цикла снижена, а синтез глутамина в мышцах является основной реакцией обезвреживания аммиака [42, 46]. Механизм действия бензоата натрия заключается в связывании аммиака с последующим образованием гиппуровой кислоты и активации обмена глутамат/бензоат в перивенозных гепатоцитах. Для лечения ПЭ и ХПечН применяют лекарственные средства, механизм действия которых направлен на уменьшение тормозных процессов в ЦНС. Наиболее известным из них является антагонист бензодиазепиновых рецепторов – флумазенил [90]. Флумазенил назначают внутривенно струйно в дозе 0,8-1 мг, после улучшения состояния больного переходят на пероральный приём препарата в дозе 50 мг/сут. В клинических исследованиях у 560 больных ХПечН было установлено, что в группе, где назначали флумазенил, уменьшение степени ПЭ наблюдали у 15% больных, в контрольной группе улучшение наступило лишь у 3% больных [91]. 43 Дополнительно для подавления флоры кишечника, которая продуцирует аммиак и другие токсины, назначают приём антибиотиков (рифаксимин из группы рифампицина, метронидазол, ципрофлоксацин, ванкомицин) [39]. Длительность терапии антибактериальными препаратами обычно составляет 5 суток. Назначение антибиотиков сочетают с применением высоких клизм, позволяющих очистить толстую кишку на максимальном протяжении. Санация кишечника с целью удаления азотсодержащих субстанций особенно актуальна при желудочно-кишечных кровотечениях. Возникновение ПН у больных ХПечН сопровождается развитием ГРС. Самое эффективное лечение ГРС – это его предупреждение, в том числе профилактика кровотечений, сепсиса, предупреждение чрезмерного диуреза или удаления жидкости во время парацентеза, а также отказ от применения нефротоксических препаратов. Целью медикаментозной терапии является попытка обратного развития ГРС или улучшение функции почек. Все лечебные мероприятия, направленные на определённые звенья патогенеза ГРС, обладают различной степенью эффективности. Большинство лекарственных препаратов, используемых в терапии ГРС, имеют целью улучшение гемодинамики и усиление почечного кровотока. Для улучшения кровоснабжения почек необходимо, чтобы среднее артериальное давление (САД) соответствовало 85-90 мм рт.ст. Повышение САД достигается использованием вазопрессоров, таких препаратов как допамин, норадреналин, вазопрессин, орнипрессин или терлипрессин [220]. Уже в течение длительного времени общепринятым правилом считается использование раствора альбумина в качестве устранения циркуляторных нарушений и повреждения почек [137, 219]. По данным Sort P. et al. [234] положительный эффект можно достигнуть используя 20% раствор альбумина в расчётной дозе 1-1,5 г/кг в течение 1-3 суток. Последующие работы показали высокую эффективность сочетания альбумина с вазопрессорами [188, 190]. 44 Допамин был первым препаратом, который стал использоваться у больных с ГРС. Применение допамина в «почечных» дозах приводило к улучшению функции почек и усилению диуреза. Вазопрессин в настоящий момент находит ограниченное применение из-за большого количества побочных эффектов, присущих препарату, и, прежде всего возможности вызывать ишемию миокарда. Терлипрессин, являющийся аналогом вазопрессина, способен повышать артериальное давление и усиливать СКФ и тем самым улучшать функцию почек [86, 123, 133]. Патофизиологической основой применения трансъюгулярного внутрипечёночного портосистемного шунта (ТВПШ) у больных ГРС является возврат жидкости в системную циркуляцию и снижение концентрации вазоактивных медиаторов, что в конечном итоге приводит к снижению уровня портальной гипертензии и улучшению гемодинамики. Полученные в результате установки ТВПШ эффекты приводят к улучшению почечного кровотока, увеличению СКФ и снижению уровня креатинина сыворотки крови [90]. Однако ТВПШ полностью не устраняет причины ГРС, одним из его побочных эффектов является повышение частоты ПЭ [39, 256]. В настоящее время ТВПШ может рассматриваться в качестве своеобразного «моста» в ожидании трансплантации печени (ТП) [56, 128]. В основе мероприятий, направленных на лечение отёчно-асцитического синдрома, лежит мобилизация интраобдаминальной жидкости, созданием отрицательного водного баланса. Это может быть достигнуто путём уменьшения потребления поваренной соли (не более 22 ммоль/сут), ограничение жидкости, постельный режим, использование диуретической терапии и/или парацентеза [55]. Препаратом выбора при лечении отёчно-асцитического синдрома является спиронолактон (верошпирон), при его неэффективности дополнительно назначают фуросемид. Сообщается, что ограничение натрия и комбинирование (петлевые и калийсберегающие) диуретических препаратов эффективно у 90% больных асцитом [216]. Следует отметить, что 45 диуретическая терапия малоэффективна у больных с ПН, на фоне лечения подобных больных отмечают прогрессирование ПЭ, гипотонию и уремию. При отсутствии эффекта от диуретиков и возникновении рефрактерного асцита проводят парацентез. Процедура парацентеза является достаточно простой, эффективной и безопасной в техническом исполнении. Следует отметить, что изменение объёма жидкости, связанное с парацентезом ассоциируется с определёнными циркуляторными изменениями. Отмечается, что непосредственно после парацентеза происходит увеличение сердечного выброса, снижение сердечно-лёгочного давления и угнетение ренинангиотензина и симпатической нервной системы. Описанные эффекты сохраняются приблизительно 12 часов, после чего наступает следующая фаза. Во время этой фазы можно наблюдать гемодинамические нарушения и активность симпатической нервной системы и ренин-ангиотензина возвращается на исходный уровень. Функция почек также может пострадать приблизительно через 24-48 ч после процедуры парацентеза [127]. Удаление асцитической жидкости без адекватного восполнения объёма циркулирующей плазмы приводит к гемодинамическим нарушениям и, как следствие, к почечной недостаточности примерно у 60-70% больных [193]. Использование для плазмозамещения растворов декстрана менее эффективно, чем альбумина [71]. Вероятность развития гемодинамических нарушений при использовании синтетических плазмозаменителей (декстрана 70 или полиглюкина) может достигать 30-40%, в то время как введение 1020% раствора альбумина из расчета 6-8 г белка на 1 л удаляемой жидкости снижает эти осложнения до 18% [233]. Большинство специалистов считают возможным одномоментную эксфузию 6, 8 или 10 л содержимого брюшной полости с параллельным введением раствора альбумина [61, 85, 127]. Удаление асцитической жидкости при лапароцентезе не приводит к излечению асцита. Эта процедура лишь временно улучшает самочувствие больного. Поэтому лапароцентез является лишь одним из компонентов терапии. 46 При инфицировании асцитической жидкости и развитии спонтанного бактериального перитонита проводится антибактериальная терапия. Первоначально назначается империческая антибактериальная терапия. Затем, после определения вида возбудителя и его чувствительности проводится коррекция антибактериальной терапии [62, 206]. Наиболее часто используют антибиотик из группы цефалоспоринов 3-го поколения – цефотаксим. В качестве альтернативного антибиотика может быть применена комбинация амоксициллина и ингибитора бета-лактамаз (клавулоновая кислота). Профилактика спонтанного бактериального перитонита проводится у всех больных с кровотечениями из желудочно-кишечного тракта независимо от наличия асцита. Это связано с высоким риском транслокации бактерий при скоплении крови в просвете кишечника. Препаратом выбора в таких случаях считают норфлоксацин в дозе 400 мг 2 раза в сутки [232]. У 50-70% больных ХПечН и ЦП имеются ВРВ пищевода и желудка, что обусловлено наличием портальной гипертензии. Примерно у 1/3 пациентов возникают кровотечения вследствие разрыва варикозных вен, что является одной из причин смерти больных с ЦП. Летальность от кровотечений из ВРВ составляет около 30-50% [212]. Достаточно часто возникают повторные кровотечения. Более чем 50% всех повторных кровотечений приходится на первые 10 суток, с наибольшим риском – в первые 72 ч после первого эпизода кровотечения из ВРВ пищевода и желудка. Предложено много различных способов остановки кровотечения из ВРВ пищевода и желудка, в основе которых по-существу лежат два принципа: . – снижение давления в портальной системе медикаментозно или с помощью операций шунтирования, – проведение облитерации варикозных узлов [48]. Вместе с тем, все методы остановки кровотечения не способны влиять на течение основного заболевания, поскольку воздействуют на следствие, а не на причину. Остановка кровотечения позволяет лишь пережить этот эпизод больным ХПечН [28]. 47 Для профилактики кровотечений из ВРВ у больных с портальной гипертензией используют -блокаторы неселективные (пропранолол, надолол, тимолол) [52]. Механизм снижения давления в воротной вене при приёме этих препаратов связан с констрикцией сосудов внутренних органов и в меньшей мере со снижением сердечного выброса. Показаниями к назначению препаратов служат значительные размеры ВРВ и наличие красных пятен на узлах, выявляемых при эндоскопическом исследовании. Во время лечения давление в воротной вене желательно поддерживать на уровне не более 12 мм рт.ст. Косвенным подтверждением эффективности блокаторов может служить снижение частоты сердечных сокращений в покое на 25% (но не менее 55 ударов в минуту без сопутствующей артериальной гипертензии). Установлено, что неселективные -блокаторы примерно на 4045% уменьшают риск кровотечения из ВРВ пищевода и желудка и на 20% риск летального исхода [18, 258]. Кроме того, для снижения давления в портальной вене используются нитраты пролонгированного и короткого действия. Комбинированная терапия -блокаторов и нитратов повышает эффективность профилактики и предупреждения повторных эпизодов кровотечения из ВРВ пищевода и желудка [125, 251]. Больным с подозрением на кровотечение из ВРВ проводится экстренное эндоскопическое исследование пищевода и желудка. Большинство кровотечений может быть остановлено путем компрессии вен в месте кровотечения. Баллонную тампонаду проводят с помощью зонда-обтуратора Сенгстакена-Блекмора. Это достаточно надёжный способ остановки кровотечения, его эффективность достигает 85%. Применение баллонной тампонады, по современным данным, считается наиболее оправданным при необходимости транспортировки больного с кровотечением или при невозможности использования других методов лечения. Суммарное время нахождения зонда Сенгстейкена-Блэйкмора не должно превышать 24 часов, 48 поскольку дальнейшее его пребывание в пищеводе и желудке может привести к изъязвлению слизистой оболочки нижних отделов пищевода. В современной клинической практике достаточно часто для экстренного лечения кровотечения из ВРВ пищевода и желудка используется эндоскопическая склеротерапия. Она может быть выполнена сразу же во время первой диагностической эндоскопии или отложена до момента остановки кровотечения консервативными методами. Склеротерапия успешно применяется как для остановки кровотечения, так и для его предупреждения. Обычно её проводят несколько раз, достигая полной облитерации всех имеющихся у пациента узлов, что занимает от нескольких дней до нескольких недель. Существует несколько видов склерозирующих растворов. Используют тетрадецилсульфат натрия, морруат натрия, этаноламин, полидоканол. Эффективность данного метода составляет от 70% до 90% [160]. В последнее время стали применять методику лигирования ВРВ пищевода, предложенную в 1986 г. Stiegmann G.V. Она оказалась более эффективной при рецедивах кровотечения, чем склеротерапия [251]. Для осуществления этой методики необходим эндоскоп со специальным лигирующим устройством. При выполнении процедуры варикозно- расширенную вену аспирируют в лигирующее устройство и надевают на неё эластичное кольцо. Метод прост в исполнении и даёт меньше осложнений, чем склеротерапия. При неэффективности консервативной терапии и продолжающемся кровотечении показано оперативное вмешательство. Часто хороший эффект даёт гастротомия с прошиванием ВРВ пищевода и желудка с последующим применением малоинвазивных эндоскопических методов профилактики кровотечений. Наиболее широко при портальной гипертензии и угрозе кровотечения из ВРВ пищевода и желудка применяется операция по портокавальному 49 шунтированию. В настоящее время проводят три основных типа таких операций: тотальное, селективное и парциальное шунтирование [28]. Тотальное шунтирование осуществляется путем наложения сосудистых анастомозов большого диаметра с воротной, селезёночной или верхней брыжеечной веной. При этом типе операций полностью устраняется портальная гипертензия и угроза кровотечения из ВРВ пищевода и желудка. Существенным недостатком операции является возникновение в послеоперационном периоде выраженной ПЭ. Селективное спленоренальное шунтирование основано на формировании дистального спленоренального анастомоза. К недостаткам метода стоит отнести развитие осложнений в виде стеноза, тромбоза и дислокации стентов примерно у 50% в течение 2-х лет [155, 210]. Рецидивирующее кровотечение из ВРВ и терминальная стадия ПечН являются показаниями к ТП. На сегодняшний день единственным радикальным методом замещения функций поражённой печени при ПечН является трансплантация печени. Различают ортотопическую трансплантацию печени (ОТП) и гетеротопическую трансплантацию печени (ГТП). При выполнении ОТП, печень реципиента полностью удаляют и заменяют донорским органом с последующей анатомической реконструкцией. При ГТП печень реципиента сохраняется на своем месте, а печень донора трансплантируют на эктопической территории [3]. Первая ТП у человека была выполнена в 1963 году Starzl T.E. В конце 1970-х-начале 80-х годов было решено большинство технических проблем, связанных с ТП. Была отработана техника хирургических вмешательств и достигнут прогресс медикаментозного трансплантируемых иммуносупрессивная в методах лечения, разработана органов, терапия, анестезиологического эффективная активно а также обеспечения и стали трансплантации печени в случае отторжения [156]. стала выполнять консервация применяться повторные 50 В 1980-е годы выживаемость после ТП в течение года составляла 30%, к концу 1990-х годов эта цифра достигла 80%. Дальнейшее улучшение результатов операций связано не только с оптимизацией хирургической техники, но и с применением на практике новых схем иммуносупрессивной терапии, противовирусной профилактики и усовершенствования методов ведения больных в послеоперационном периоде, что в конечном результате привело к уменьшению случаев отторжения трансплантата и повышению качества жизни в послеоперационном периоде [21, 22, 156]. Следует отметить, что за последние 10 лет число больных, находящихся в листе ожидания на ТП, увеличилось более чем в 15 раз, тогда как, число доноров возросло только в 3 раза. Уменьшение числа доноров привело к тому, что среднее время ожидания ТП в США в 1988 году составляло 34 дня, к 1998 году срок ожидания ТП увеличился до 496 дней. В результате число погибших больных, ожидавших ТП, возросло с 196 в 1988 году до 1317 в 1998 году [239]. В России летальность больных ожидавших ТП превышает 60% [20]. 1.4. Эффективность экстракорпоральных методов детоксикации у пациентов хронической печеночной недостаточностью Неудовлетворительные результаты консервативного лечения ХПечН обуславливают более широкое использование методов экстракорпорального очищения крови, способных существенно уменьшить интоксикацию при развитии печёночной дисфункции, а в дальнейшем длительно и адекватно дополнять функцию сохранившейся части печени вплоть до момента возможного восстановления деятельности органа или трансплантации печени. В настоящий момент ЭМЛ стали неотъемлемым компонентом лечения больных в критических состояниях: 67-84% больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии, проводится эктракорпоральная детоксикация. В основе действие ЭМЛ на организм больного лежит 51 снижение уровня интоксикации, коррекция уремических нарушений, контроль водно-электролитного и кислотно-основного обмена [41, 44]. У больных с декомпенсацией ХПечН экстракорпоральная поддержка направлена на купирование проявлений полиорганной недостаточности (ПОН) и создание условий для восстановления функции печени. На данный момент ЭМЛ используются как «мост» для трансплантации, то есть жизнь больного, поддерживается максимально возможные сроки, для того чтобы необходимый донорский орган был подобран и выполнена успешная операция. В других случаях ЭМЛ создаёт условия для регенерации гепатоцитов и восстановления функции печени. В идеале различные методики должны детоксикационную, протезировать синтетическую основные и функции метаболическую. На печени: практике протезируются детоксикационная и синтетическая функция печени [150, 239]. Существующие методы экстракорпоральной поддержки условно можно разделить на две группы: «небиологические» и «биологические» [104, 193]. «Небиологические» методы построены на процессах адсорбции и фильтрации и замещают детоксикационную функцию печени. К данному типу относятся ГД, ГФ, ПО, МАРС, сепарация и адсорбция фракционированной плазмы (FPSA или Prometheus) [182, 184]. На ранних этапах применялись методы, позволяющие удалять водорастворимые токсические вещества, медиаторы воспаления, вызывающие повреждение печени, почек, головного мозга и сердечно-сосудистой системы [151, 163]. Гемодиализ (ГД) практически моделирует основные механизмы нормального функционирования почки – фильтрацию и реабсорбцию, что и обеспечивает выведение водорастворимых веществ. ГД, применяемый у больных с почечной недостаточностью, также был использован в терапии больных ПечН [93]. Первое применение ГД в терапии ХПечН относится к 1956 году. После процедуры отмечалось снижение аммиака в крови, уменьшение степени энцефалопатии. Однако выживаемость больных не 52 повышалась, что связано, по-видимому, с тем, что при ГД удаляются только водорастворимые токсины с молекулярным весом до 5000 дальтон. Это приводит к уменьшению проявления ПЭ, но не сопровождается снижением смертности у больных ХПечН [75]. Кроме того, применение ГД у больных с тяжёлым течением ПечН может сопровождаться значительным количеством осложнений, основным из которых является гипотония. Гипотония плохо поддается коррекции и часто ограничивает применение ГД у данной группы больных. Еще одним методом детоксикации, который применялся в середине прошлого столетия, являлось обменное переливание крови. В его основе было удаление токсических веществ вместе с кровью. Эффективность методики была кратковременной из-за постоянной продукции токсичных веществ и необходимости замещения крови реципиента кровью донора в больших объёмах, что влекло к развитию осложнений, в первую очередь к иммунологическим конфликтам [159]. Метод, основанный на конвекционном переносе воды, низко- и среднемолекулярных внутривенным веществ замещением через полупроницаемую сбалансированным мембрану с кровозаменяющим раствором, получил название гемофильтрации (ГФ). При ГФ используется высокопористая мембрана, позволяющая удалять до 2-4 л жидкости в час и соответственно в течение суток от 24-50 и более литров жидкости. Объём замещающих растворов за один сеанс ГФ может колебаться от 5 до 60 л. Поскольку объём вводимой жидкости при ГФ во много раз превышает объём циркулирующей крови, считается, что положительный эффект достигается за счёт детоксикации тканевого и внутриклеточного пространств, из которых по градиенту концентрации токсичные вещества перемещаются в сосудистое русло [44]. Клиническими эффектами применения ГФ можно считать удаление аммиака, меркаптанов, жирных кислот. Тем не менее, результаты использования ГФ для удовлетворительными [111]. лечения ХПечН нельзя признать 53 Гемодиафильтрация (ГДФ) сочетает преимущества ГД и ГФ, обеспечивая удаление веществ с молекулярной массой 60-500 дальтон, а также 500-5000 дальтон и удаление больших объёмов жидкости (10-12 л) за один сеанс [44]. Гемосорбция (ГС) широко использовалась у больных ХПечН [38, 147]. При ГС адсорбируются различные водорастворимые токсичные вещества низкой и средней молекулярной массой, которые вызывают симптомы ПечН. Однако, более поздние исследования, проведенные в 70-е и 80-е годы, не выявили стойких положительных результатов применения ГС у больных ХПечН по сравнению с контрольными группами, которым проводили медикаментозную терапию. Важно отметить, что в контролируемых исследованиях была показана неэффективность ГС [198]. Кроме того, были выявлены побочные эффекты ГС – травма форменных элементов крови, особенно тромбоцитов. Количество тромбоцитов во время процедуры ГС может снижаться на 15 до 50% от исходного уровня, что создает опасность развития тяжёлых осложнений и может привести к «тромбозу» сорбента. Имеются данные, свидетельствующие, что в первые сутки после ГС происходило снижение числа эритроцитов на 8,4%, гемоглобина - на 12,2% и количества тромбоцитов - на 11,9%. Кроме этого, имело место снижение концентрации фибриногена на 26,7%, протромбинового индекса - на 10,2%. Указанные сдвиги нивелировались лишь к 5-м суткам после проведения ГС [23]. Таким образом, проведенные исследования заставили клиницистов отказаться от использования ГС для лечения больных ХПечН. С целью избежать прямого контакта форменных элементов с сорбентом и повысить эффективность процедуры в клиническую практику была внедрена плазмосорбция. Методика ПС представляет собой перфузию плазмы крови, полученную с помощью сепаратора или плазмофильтрации, через сорбционную колонку. На сорбенте происходит осаждение токсичных субстанций, а плазма с форменными элементами крови возвращается в вену больного. Использование ПС уменьшает содержание общего билирубина на 54 36-38%, уменьшает гиперферментемию на 18-20%. Таким образом, клинический эффект ПС связан с нормализацией пигментного обмена печени, уменьшением цитолиза гепатоцитов. Для сорбции используют как неселективные сорбенты (активированный уголь), так и селективные сорбенты (Immunosorba, BR-350, TR-350). ПО – это метод, позволяющий отделить плазму от форменных элементов крови. В качестве замещения используется свежезамороженная плазма и альбумин. Бесспорно, ПО является более эффективным методом по сравнению с ГС или ГД, так как в состоянии удалять широкий спектр токсичных веществ, включая АСТ (снизить уровень билирубина, ароматических аминокислот). Исследования показали, что ПО ведёт к снижению проявления интоксикации и снижению степени ПЭ [107, 167]. По данным Larsen F.S. et al [168] выживаемость в группе больных, где проводился ПО была выше, чем в группе со стандартной медикаментозной терапией (58,7% против 47,8%). Однако, ПО является неселективным методом, так как при нём происходит удаление всего спектра веществ, содержащегося в плазме, включая фактор роста гепатоцитов [54]. Кроме изложенного, проведение ПО требует значительного количества донорской плазмы, что может способствовать проявлению иммунологических реакций и повышает риск инфицирования пациента вирусами гепатита В и С, вирусом иммунодефицита человека, цитомегаловирусом и/или вирусом герпеса. Селективная плазмофильтрация основывается на способности удалять из циркулирующей крови вещества с молекулярным весом до 100 кДа. Объём удаляемой плазмы восполняется раствором альбумина и свежезамороженной плазмой. В настоящее время проведена I фаза испытаний, показавших эффективность удаления токсических веществ [204, 205]. Обобщая литературные данные можно отметить, что применение ЭМЛ (ГС, ПО, ГД, ГФ) уменьшает проявления интоксикации, улучшает 55 неврологический статус, снижает уровень билирубина, жёлчных кислот, аммиака [105, 154]. Однако, несмотря на положительные клинические и лабораторные эффекты, изолированное применение только одного вида ЭМЛ существенно не снижает смертность больных ХПечН. Одной из причин неудовлетворительных результатов лечения, является лишь частичное замещение вышеперечисленными методами ЭМЛ дезинтоксикационной функции печени и отсутствие избирательной селективности к токсичным веществам. Основываясь на современных представлениях о патогенезе ХПечН: наличие в крови высокой концентрации водорастворимых и АСТ, формировании полиорганной дисфункции, были предприняты попытки повышения эффективности различных методов ЭМЛ, путём их комбинаций и сочетаний. В клинической практике наибольшее распространение получило сочетанное применение ГФ (ГДФ) и ПО. По мнению ряда авторов, данная комбинация является оптимальной. Во время проведения ПО из крови удаляются высокомолекулярные соединения, АСТ и иммунные комплексы. Использование ГФ (ГДФ) позволяет в течение длительного времени элиминировать низко- и среднемолекулярные соединения, осуществлять детоксикацию тканевого и внутриклеточного пространств, купировать водноэлектролитные нарушения, которые развиваются в результате осложнений ХПечН [141, 217]. Следующим этапом было создание систем, позволяющих максимально замещать детоксикационную функцию печени и удалять широкий спектр токсичных веществ. Результатом этих работ явилось создание альбуминового диализа и FPSA (Prometheus). Предпосылками для создания альбуминового диализа послужили сведения о том, что альбумин является специфическим переносчиком токсинов в крови, и результаты лабораторных исследований этого процесса. В экспериментальных работах было показано, что даже молекулы, тесно 56 связанные с альбумином, например, неконъюгированный билирубин, могут быть удалены путём диализа при использовании специфических альбуминнепроницаемых диализных мембран и диализного раствора, содержащего альбумин [152, 200]. Результатом указанных исследований стало создание системы альбуминового диализа – экстракорпоральной системы для поддержания функции печени, в основе которой лежит концепция диализа с использованием специфической мембраны (Тераклин AG, Германия, сечение 50 кДа, коэффициент просеивания для альбумина 0,1) и альбумина в качестве диализата. Альбумин в рассматриваемой ситуации выступает в роли специфического молекулярного адсорбента, который восстанавливается в непрерывном режиме. Благодаря «притягивающему» эффекту альбумина достигается удаление АСТ, таких как жёлчные кислоты, билирубин, ароматические аминокислоты, триптофан, жирные кислоты с короткой и длинной цепью, бензодиазепиноподобные субстанции, являющиеся основными компонентами, обуславливающими эндогенную интоксикацию при ХПечН и которые невозможно удалить в процессе ГД и ГФ [181, 228, 229, 239]. Мембрана, применяемая в системе МАРС, является непроницаемой для альбумина, гормонов, АТ-III и факторов свёртывания крови. Две колонки с сорбентом и диализатор позволяют удалять как связанные с белком, так и водорастворимые токсины, делая систему пригодной для использования у больных ПечН, осложненной почечной недостаточностью [126, 152, 237]. Prometheus (Фрезениус, Германия) сочетает сепарацию и адсорбцию фракционированной плазмы с гемодиализом. Первое использование FPSA относится к 1999 году [205]. Система Prometheus состоит из двух экстракорпоральных циркуляции плазмы. контуров: контур Сепарация циркуляции плазмы крови происходит с и контур помощью высокопроницаемого фильтра. Мембрана проницаема для молекул с весом 250 кДа, то есть для альбумина (коэффициент просеивания 0,6). Молекула альбумина больного вместе с АСТ циркулирует по контуру через колонку с 57 нейтральной смолой (prometh 01) и колонку с анионообменной смолой (prometh 02). В результате альбумин освобождается от токсинов и возвращается в контур с кровью. Затем кровь проходит через высокопроницаемый диализатор, где удаляются водорастворимые токсины [229, 235]. Клиническое использование системы Prometheus показало эффективность по степени снижения билирубина, жёлчных кислот, креатинина, мочевины и аммиака [117, 205]. МАРС (Гамбро, Швеция) комбинирует два метода – диализа и адсорбции, позволяющей удалять водорастворимые и АСТ [246, 253]. МАРС был разработан в начале 90-х годов XX века (г. Росток, Германия). Первое упоминание о клиническом использовании относится к 1996 году. В 1999 году Stange J. et al. [237] представил данные о применении МАРС у 13-и больных с декомпенсацией ХПечН. Впоследствие описаны эффекты в виде снижения уровня билирубина, жёлчных кислот и регресс энцефалопатии [126, 241]. В клинических условиях для проведения альбуминового диализа необходим аппарат «искусственная почка» и дополнительное устройство для работы альбуминового контура – монитор МАРС (Гамбро, Швеция) (рис. 1). Кровь пациента с помощью перистальтического насоса аппарата искусственной почки поступает через катетер в экстракорпоральный контур, где проходит капиллярный гемодиализатор (1). Гемодиализатор имеет специальную мембрану, в процессе работы наружная сторона этой мембраны омывается диализирующим раствором, содержащим 20% альбумин, а внутренняя – кровью. Раствор альбумина, насыщенный гидрофобными и водорастворимыми токсинами, направляется к низкопроницаемому фильтру (2), где за счёт применения бикарбонатного диализирующего раствора происходит удаление водорастворимых веществ: мочевины, креатинина, аммиака. Через этот элемент возможно проведение ультрафильтрации и коррекции водноэлектролитных нарушений [202, 228, 235]. 58 Далее происходит регенерация альбумина, а точнее делигандилизация молекул альбумина во время его перфузии через активированный уголь (3) и анионобменную смолу (4), после чего регенерированный альбумин вновь поступает в капиллярный гемодиализатор (рис. 1). На уровне МАРС-фильтра альбуминсвязанные токсичные вещества по градиенту концентрации переходят из крови больного в концентрированный альбуминсодержащий диализирующий раствор. Снижение уровня АСТ в крови больного приводит к уменьшению уровня интоксикации, тем самым, способствуя регенерации печеночных клеток [126, 192, 196, 238, 241]. Указанная система позволяет длительно дополнять и поддерживать функцию печени до тех пор, пока не произойдет восстановление функции гепатоцитов или поддерживать жизнь больного в ожидании трансплантации печени. Показаниями для применения терапии МАРС является обострение ХПечН, ОПечН, ГРС, ПечН после операции на печени или первичная дисфункция печёночного трансплантата [142, 149, 152, 157, 164, 211, 226, 253, 257]. Bloodpump Low-flux- BicarbonatDialysate Dialyzer Adsorbercolumns MARSModul Albuminpump 1 Контур циркуляции крови 4 3 Альбуминовый контур 2 Бикарбонатный диализ Рис. 1. Схема Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы (цифрами отмечены элементы системы МАРС, ссылки в тексте). 59 В первом рандомизированном контрольном исследовании 13 больных с ЦП были разделены на 2 группы: контрольной группе (n=5) проводили медикаментозную терапию и сеансы ГДФ, в основной группе (n=8) к проводимой терапии были добавлены сеансы МАРС. Сравнительный анализ показал, что в основной группе отмечалось более значительное снижение уровня креатинина и билирубина в сыворотке крови, летальность в контрольной группе составила 100% к 7-м суткам, а в основной группе, где проводились сеансы МАРС – 62,5% [179]. Исследование, проведённое Sauer I.M. et al. [223] показало, что МАРС и продлённая ВВГДФ достаточно эффективно удаляют водорастворимые токсичные вещества. Однако, степень снижения концентрации АСТ значительно выше на фоне проведения МАРС. Использование МАРС при лечении 176 больных ПечН показало, что МАРС является безопасным и эффективным методом терапии, позволяющим снизить летальность при различных формах ПечН [242]. Начиная с первых публикаций, общее количество сеансов МАРС превысило 20000 у более 5000 больных ПечН [247]. В России включение методики МАРС в комплексную терапию больных ПечН началось с 2002 года. Следует отметить, что первые процедуры МАРС продемонстрировали уникальные свойства данного метода у больных тяжёлой ПечН. Из этих больных, которым были проведены процедуры МАРС-терапии, выжило около 60%. Данный показатель значительно превышал выживаемость больных со стандартным лечением ПечН [1, 9, 24, 33, 34, 58, 67, 69]. За последние 50 лет было использовано большое количество «биологических» систем поддержки печени. «Биологические» системы создавались с целью частично заменить синтетическую функцию печени наряду с протезированием дезинтоксикационной. Данные системы используют клетки печени как биологический компонент, позволяющий выполнять возложенные на них задачи. В зависимости от вида используемых 60 клеток все системы можно разделить на три группы: системы с использованием гепатоцитов человека, свиньи и клеток гепатомы человека [79, 90, 104]. С целью органозамещения используют взвесь живых гепатоцитов массой от 150 до 450 г, то есть примерно от 10 до 30% от веса печени [243]. Гепатоциты свиньи исторически были первыми, которые использовались в «биологических» системах. Одной из них является HepatAssist (Arbios Systems Inc, Allendale, NJ). Система HepatAssist была использована в лечении около 200 больных. Биореактор заполняется гепатоцитами свиньи, которые отделены от крови с помощью биомембраны [114]. Другой системой является AMC-BAL система (Академический Медицинский Центр (AMC), Амстердам, Нидерланды). Van de Kerkhove M.P. et al. [245] описали успешное применение данной системы у больных с ОПечН. В результате применения системы 6 больнам была выполнена ТП, у 1-го – восстановлена функция печени. Кроме перечисленных выше «биологических» систем в литературе можно найти упоминания об Экстракорпоральном Модуле Поддержки Печени (Modular Extracorporeal Liver Support (MELS) и Биоискусственной Поддерживающей Системе Печени (Bioartificial Liver Support System (BLSS). Обе системы показали свою безопасность, однако, количество больных, в лечении которых использовались данные системы незначительно [174, 222]. Вместе с тем, «биологические» методы имеют ряд недостатков, к которым следует отнести необходимость получения стерильной взвеси гепатоцитов из печени поросят и потребность в громоздком оборудовании. Кроме того, при использовании гепатоцитов, фиксируемых на сорбенте, необходимо включение оксигенатора в экстракорпоральный контур. Другая проблема, возникающая при использовании «биологических» систем, связана с возникновением иммунных реакций больных на чужеродные антигены, а также может существовать ретровирусами свиньи [118, 150]. вероятность инфицирования больного 61 Другим направлением развития «биологических» систем явилось использование клеточной линии, полученной из гепатобластомы – клетки гепатомы человека (С3А). Клетки находятся в модифицированной диализной колонке. Мембрана колонки способна пропускать вещества с молекулярной массой до 70 кДа. Данная система получила название Экстракорпоральная Поддержка Печени (Extracorporeal Liver Assist Device (ELAD). В ELAD кровь отделяется от ультрафильтрата и циркулирует через 4 картриджа, заполненных гепатомой линии С3А. в каждом картридже содержится 110 г клеток. Исследования показали, что клетки С3А способны синтезировать альбумин, трансферрин, С3 комплемент, факторы V и VII [178]. Первое клиническое применение ELAD относится к 1992 году. Первое рандомизированное исследование продемонстрировало снижение уровня билирубина, аммиака и регресс энцефалопатии [124, 245]. Большое рандомизированное исследование ELAD было выполнено в Китае. Данная система была использована в лечении 60 больных с декомпенсацией ХПечН. Авторы отметили, что выживаемость в изучаемой группе была выше по сравнению с контрольной группой (80% против 50%) [260]. В настоящее время нет специфического лечения ХПечН. Поэтому смертность остаётся высокой. Основная стратегия на данный момент заключается в поддержке утраченных функций печени до возможной спонтанной регенерации печени или до трансплантации. Эффективность рассмотренных методов экстракорпоральной поддержки ограничена способностью каждого из них удалять различные группы токсичных веществ. МАРС в настоящее время наиболее широко используется в клинической практике. Эффективность МАРС отмечена практически при всех видах ПечН, независимо от её этиологии. К недостаткам альбуминового диализа стоит отнести его высокую стоимость, что заставляет в каждом конкретном случае особенно тщательно обосновывать показания к назначению этой методики. Стоит также отметить, что большинство работ, посвященных МАРС, доказывают её полезность без учёта вида ПечН, 62 эффективности или неэффективности предшествующей консервативной терапии, наличия осложнений. Кроме того, не изучена длительность улучшения печёночной функции и возможность ремиссии. Не выработаны критерии как к назначению, так и прекращению МАРС. Таким образом, несмотря на обилие публикаций, посвящённых ХПечН, остается неизученным и нерешённым ряд вопросов, в первую очередь, связанных с тактикой лечения и прогнозом таких больных: – влияние медикаментозной терапии и экстракорпоральных методов лечения на динамику течения хронической печёночной недостаточности, – эффективность лечения больных хронической печёночной недостаточностью при использовании различных методов интенсивной терапии, – эффективность медикаментозной терапии и экстракорпоральных методов лечения в зависимости от пола больных и этиологического фактора хронической печёночной недостаточности, – критерии начала и прекращения использования экстракорпоральных методов лечения у больных хронической печёночной недостаточностью, – прогностические маркеры течения и исхода хронической печёночной недостаточности, – оптимальные схемы лечения больных хронической печёночной недостаточностью на основе включения в комплексную терапию методов экстракорпоральной детоксикации. 63 ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа выполнена за период с января 2002 года по сентябрь 2013 года в стационарах Главного Медицинского Управления делами Президента Российской Федерации. В данную работу было включено 292 больных (188 мужчин и 104 женщин) ХПечН. Основными причинами развития ХПечН были: алиментарный фактор (злоупотребление алкоголем), вирусные поражения печени и сочетание алкогольного и вирусного факторов (рис. 2). Из 84 больных с вирусным поражением печени у 52 больных был выявлен вирус гепатита В (61,9%) и у 32 больных – вирус гепатита С (39,1%). 16,8% 53,7% 29,5% Алкоголь Вирусный гепатит Алкоголь+Вирусный гепатит Рис. 2. Этиологические факторы развития хронической печёночной недостаточности Возраст больных колебался от 40 до 80 лет. Средний возраст всех больных ХПечН составлял (M±σ) 57,2±9,36 лет, мужчин 57,6±9,96 лет и женщин 56,5±8,09 лет. Имевшаяся разница в возрасте между мужчинами и женщинами статистически недостоверна. Больные по этиологической причине ХПечН распределились следующим образом: «алкоголь» – 59,4±10,21 лет, «вирус» – 56,2±7,33 лет и комбинация «алкоголь+ вирус» – 51,7±6,78 лет. 64 Распределение больных по группам (методам лечения) представлено в таблице 3, из которой видно, что средний возраст как всех больных, так мужчин и женщин существенно не различался, тогда как во всех рассматриваемых группах средний возраст больных уменьшался в зависимости от этиологии ХПечН (алкоголь → вирусный гепатит → алкоголь+вирусный гепатит). Таблица 3. Распределение больных ХПечН по возрасту, полу, этиологии и методам лечения Возрастные группы, лет 40-49 Количество больных 72 Процент от общего количества больных 24,6 50-59 130 44,5 60-69 75 25,7 70 и старше 15 5,1 Возраст, лет (M±σ) П о л Методы лечения КТ ПО ПО+ВОВВГФ МАРС Все больные мужчины 57,1±9,24 57,2±9,42 57,2±9,35 58,0±10,25 57,1±9,36 57,3±10,21 57,4±9,57 58,1±10,20 женщины 57,1±8,91 55,6±7,19 56,7±8,09 56,4±8,58 А 59,9±9,10 58,9±10,49 59,6±10,26 58,6±11,42 В 55,1±7,92 55,9±7,19 56,3±6,77 59,3±6,88 А+В 52,3±9,10 52,7±5,80 49,4±5,89 51,9±5,17 Э Примечание: Э – этиология ХПечН, А – алкоголь, В – вирусный гепатит, А+В – комбинация алкоголь и вирусный гепатит Диагноз ХПечН ставился на основании анамнеза, включая выписки из амбулаторных карт и историй болезни, данных клинического, лабораторного и инструментального обследования. Алкогольное поражение печени диагностировалось на основании анамнеза (злоупотребление алкоголем), а также с учётом данных 65 объективного осмотра - «facies alcoholica» (потеря мышечной массы, контрактура Дюпюитрена, периферическая полинейропатия, а в ряде случаев расширение сосудов носа, склер и геникомастия). О вирусном поражении печени в первую очередь судили по данным иммунологической диагностики вирусной инфекции. В клинической картине до начала лечения наблюдали признаки тяжёлого течения ХПечН: жалобы на общую слабость, адинамию, спутанность сознания, тремор рук, иктеричность склер, желтушность кожных покровов, диспептические расстройства, снижение артериального давления, увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС), признаки портальной гипертензии (расширение вен передней брюшной стенки, варикозное расширение вен пищевода, асцит). В лабораторных показателях отмечалась гипопротеинемия, увеличение МНО, гиперферментемия, гипербилирубинемия. При поступлении в стационар всем больным выполнялась эзофагогастродуоденофиброскопия с целью диагностики варикозных вен пищевода и определения риска кровотечения из них. Для оценки структуры печени, диагностики цирроза печени, портальной гипертензии, исключения механической природы желтухи применялось ультразвуковое исследование и компьютерная томография. Всем больных, поступавшим в стационар, проводили консервативную терапию (КТ), направленную на купирование клинических проявлений ХПечН. Консервативная терапия включала следующие мероприятия: 1. Устранение факторов, способствующих прогрессированию ХПечН (отказ от алкоголя, прекращение приёма лекарственных средств, вызвавщих декомпенсацию ХПечН, отмена седативных препаратов, лечение сопутствующей патологии и т.д.). 2. Постельный режим больных. 3. Соблюдение диеты с ограничением потребления белка до 20-30 г/сут. Во время выздоровления содержание белка увеличивалось на 10 г/сут 66 каждые 3 дня. При проведении парентерального питания использовали смеси, содержащие аминокислоты с разветвлённой цепью и сниженным содержанием ароматических аминокислот (Аминостерил Гепа 8%, 10%). 4. Проведение инфузионно-дезинтоксикационной терапии (растворы кристаллоидов), направленной на коррекцию водно-электролитных и кислотно-основных расстройств. 5. Консервативная терапия, направленная на снижение ПЭ: - обеспечение опорожнения кишечника – очистительные клизмы, - применение препаратов, уменьшающих образование аммиака в кишечнике – лактулоза (дюфалак) (по 30 мл. per os, 3-5 раз в сутки до появления послабляющего эффекта), - обезвреживание аммиака в печени – внутривенное или парентеральное введение орнитин-аспартата (гепа-мерц) (20-40 г. в сутки, в/в капельно, 18 г. в сутки, per os), - декантаминация кишечника – метронидазол 800 мг/сут, ципрофлоксоцин 500 мг/сут в течение 5 суток, - с целью коррекции холестаза – внутривенное введение Гептрал® в дозе 400-800 мг в течение 14 суток. 6. Коррекция гипоальбуминемии (10-20% раствор альбумина). 7. Для лечения отёчно-асцитического синдрома назначали верошпирон и фуросемид. При развитии рефрактерного асцита проводили лапароцентез с одновременным введением 20% раствора альбумина из расчёта 6-8 г. белка на 1 л. удаляемой асцитической жидкости. 8. Коррекция гемостаза при снижении свёртываемости крови осуществлялась переливанием свежезамороженной плазмы, эритроцитной массы, тромбоцитный концентрат (по показаниям). 9. Профилактика эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта – ингибиторы протонной помпы (омепразол – 20 мг/сут, per os, 40 мг/сут, в/в). 67 10. Профилактика кровотечения из ВРВ пищевода – β-блокаторы (пропракодол – 80 мг/сут, per os, надолол – 20 мг/сут, per os). 11. При возникновении септических осложнений проводили антибактериальную терапию с учётом выделенного возбудителя. В процессе лечения больных ХПечН были применены следующие экстракорпоральные методы лечения: 1. Для проведения плазмообмена (ПО) использовался сепаратор клеток крови AS-204 (Fresenius, Германия) с непрерывно-поточным разделением крови на клеточные элементы и плазму. Объём удаляемой плазмы за один сеанс ПО в среднем составлял 2460,1±206,2 мл, замещение удаляемого объёма плазмы проводилось одногруппной плазмой в соотношении 1:1,21:1,5. Всего выполнено 452 сеанса ПО, средняя продолжительность сеанса – 2,3±0,4 ч. Интервал между сеансами ПО составлял от 12 до 48 часов. Антикоагуляцию осуществляли постоянной инфузией гепарина в экстракорпоральный контур в дозе 5-8 ед/кг/час. При выраженной коагулопатии инфузия антикоагулянта не проводилась. 2. Высокообъёмную вено-венозную гемофильтрацию проводили на аппарате Prisma (Gambro, Швеция) с использованием комплекта Prisma M 100 Set (AN 69) и ADM-08/ABM (Fresenius, Германия) с использованием диализаторов Polyflux 140H и 170Н (Fresenius, Германия). Для замещения удаляемого фильтрата применили стерильные пакетированные растворы Prismasol 4 (Gambro, Швеция) и HF-23 (Фрезениус, Германия). Объём субституата и эффлюента зависел от степени гипергидратации. В среднем объём ультрафильтрата составил 2,3±0,2 л. Количество сеансов ВОВВГФ – 157, продолжительностью 8,1±0,2 ч. Интервал между сеансами составлял 24 часа. В качестве антикоагулянта для поддержания работы экстракорпорального контура применяли низкомолекулярные гепарины в виде болюсного введения из расчета 5-10 МЕ/кг с последующим введением по 4-5 МЕ/кг/час. 68 3. Сеансы МАРС проводилась на аппарате искусственная почка F-4008E (Fresenius, Германия) и монитора МАРС (Gambro, Швеция). Экстракорпоральный контур монитора МАРС заполняли 600 мл 20% раствора альбумина. Было выполнено 97 сеансов МАРС-терапии, продолжительностью 6,3±1,7 ч. Интервал между сеансами МАРС-терапии от 12 до 48 часов. Для обеспечения сосудистого доступа во время сеансов ЭМЛ катетеризировали одну из центральных вен (подключичную или внутренную ярёмную). Для адекватного кровотока использовали двухпросветный рентгеноконтрастный катетер 12 Fr, установленный по методу Сельдингера. Первоначально все 292 больных были распределены по группам: больным 1-ой (контрольная) группы (n=100) назначали КТ, у больных остальных групп КТ сочетали с методами ЭМЛ. Во 2-й группе дополнительно проводили ПО (n=85), в 3-й– комбинацию ПО и ВОВВГФ (n=75), в 4-й – МАРС-терапию (n=32). В стационаре умерло 183 больных (летальность составила 62,7%). С целью изучения эффективности выбранных методов терапии анализу были подвергнуты 109 выживших больных, у которых проследили динамику клинико-лабораторных показателей на протяжении всего периода наблюдения (от поступления в стационар и до выписки из стационара) и которые сформировали группы сравнения. Выжившие больные в свою очередь распределилось по группам следующим образом: 1-я группа – КТ (n=16), 2-я группа – ПО (n=38), 3-я группа – комбинация ПО и ВОВВГФ (n=36), 4-я группа – МАРС-терапия (n=19). В исследование не были включены больные, у которых к моменту начала терапии регистрировали: 1. активное кровотечение, 2. среднее артериальное давление на фоне инфузионной терапии и использования вазопрессоров было ниже 55 мм рт. ст. и 3. агональное состояние. Программа исследований включала: 69 1. Оценка эффективности методов лечения (КТ и ЭМЛ) больных ХПечН по летальности. На этом контингенте (292 больных) изучалась: - летальность больных за время пребывания их в стационаре, - время наступления 50% летальности (TL50) больных (использовались расчётные (метод Беренса) и графические (пробит-анализ: метод Миллера и Тейнтера, метод Литчфилда и Уилкоксона) методы), - риск летального исхода (абсолютный, относительный и атрибутивный риск) и разрабатывался прогноз летальности/выживаемости (на популяционном уровне) на основе регрессионных уравнений различной аппроксимации. 2. Оценка эффективности методов (КТ и ЭМЛ) по характеру реакции больных с ХПечН на проводимое лечение. На этом же контингенте (292 больных) проводилось также изучение эффективности методов лечения (КТ и ЭМЛ) по сопоставлению реакций выживших и умерших больных на лечение к 14-м суткам с момента поступления в стационар по ответу на проводимое лечение с использованием альтернативных состояний – «ухудшение состояния»/«улучшение состояния». Учитывалось количество больных как среди умерших, так и среди выживших с тем или иным характером реакции на проводимое лечение. 3. Определение показателей, которые могли быть использованы в качестве маркеров для прогнозирования возможного исхода лечения (на индивидуальном уровне). С целью установления прогностических маркеров вероятного летального исхода у больных ХПечН при поступлении их в стационар как на групповом, так и на индивидуальном уровне и разработки прогноза (уравнения регрессии) времени вероятного летального исхода в зависимости от уровня вышеуказанных показателей у больного при поступлении его в стационар. 4. Оценка эффективности лечения больных ХПечН посредством КТ и на фоне применения ЭМЛ. С целью изучения эффективности выбранных методов, с точки зрения динамики процесса лечения, анализу были 70 подвергнуты результаты клинико-лабораторных показателей у 109 выживших больных, из которых были сформированы следующие группы: 1-я – КТвыж (n=16), 2-я – ПОвыж (n=38), 3-я – ПО+ВОВВГФвыж (n=36) и 4-я – МАРСвыж (n= 19). Обследование больных проводили при поступлении его в стационар (до начала лечения), на 2-е, 7-е, 14-е сутки терапии и на момент выписки из стационара. Исследования включали оценку влияния КТ и ЭМЛ на течение ХПечН в зависимости от её этиологии, оценку гомеостаза у выживших больных ХПечН в процессе лечения с использованием КТ и ЭМЛ, которые основывались на комплексе клинико-лабораторных методов, характеризующих основные функции печени и общее состояние больного, время наступления положительной реакции больного на лечение и количество больных с положительной реакцией на лечение. 5. Обоснование принципов лечения больных ХПечН. При обосновании принципов лечения больных ХПечН, алгоритма выбора метода экстракорпоральной поддержки больных и разработке и обосновании практических рекомендаций по ведению больных ХПечН использовались результаты проведенных исследований. Для решения поставленных в работе задач и контроля состояния параметров гомеостаза нами был использован комплекс клинических и лабораторно-инструментальных методов. 2.2.1. Функциональное состояние ЦНС оценивали по шкале полуколичественной оценки тяжести печёночной энцефалопатии (West Haven) (табл. 4). 2.2.2. С целью определения степени тяжести энцефалопатии нами был использован комплекс клинических и инструментально-лабораторных методов, принятых при обследовании пациентов с ПЭ – выполнение психометрического теста Реймака – тест связи чисел (ТСЧ) [71]. В основе теста лежит способность больного соединить между собой цифры от 1 до 25 за определённое время. Время, затраченное на выполнение данного теста, а также число ошибок коррелирует со стадией ПЭ. 71 Таблица 4. Критерии тяжести печёночной энцефалопатии (West Haven) Стадия ПЭ 0 1 2 3 Состояние сознания Нет изменений Нет Нарушение ритма сна, эйфория или беспокойство, снижение внимания, нарушение счёта (сложения) Летаргия или апатия минимальная во времени и пространстве, изменения личности, неадекватное поведение, нарушение счёта (вычитания) Сомноленция, сохранение ответа на вербальные стимулы, значительная дезориентация Редкий хлопающий тремор (1-2 движения за 30 с) Кома 4 Хлопающий тремор (астериксис) Нерегулярный тремор (3-4 движения за 30 с) Частый тремор (5-10 движения за 30 с) Почти постоянный хлопающий тремор Тест связи чисел, с 15-30 с 31-50 с 51-80 с 81-120 с >120 с (неспособность закончить тест) ЭЭГ Частота -ритма 8,5-12 колебаний в 1 с Частота -ритма 7-8 колебаний в 1 с Уровень аммиака артериальной крови В норме (11-55 мкмоль/л) Увеличение до 1,33 раза от верхней границы нормы Частота -ритма 5-7 колебаний в 1 с Увеличение в 1,33-1,67 раза от верхней границы нормы Частота -ритма 3-5 колебаний в 1 с Увеличение в 1,67-2 раза от верхней границы нормы Частота -ритма <3 колебаний в 1 с Увеличение более чем в 2 раза от верхней границы нормы 72 2.2.3. Для определения функционального состояния печени и степени её дисфункции, измеряли концентрацию альбумина, холестерина (ХС), общего билирубина, активность АсТ, АлТ, ЩФ, ГГТ. Определение всех биохимических показателей проводили на автоматическом анализаторе KONE-Lab 30i (Финляндия). 2.2.4. О состоянии гемостаза судили по числу тромбоцитов, величине международного нормализованноог отношения (МНО) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) на анализаторах Micros 60 (Франция) и Sysmex CA 1500 (США). 2.2.5. Определяли темп суточного диуреза. 2.2.6. Выполняли ультразвуковое исследование и компьютерную томографию органов брюшной полости. Компьютерная томография органов брюшной полости выполнялась на аппарате Somatom Plus 4 (Германия) 2.2.7. Проводили ЭГДС с целью верификации степени ВРВ пищевода и желудка. Полученные данные обработывались статистически. Правомочность сравнения эффективности методов лечения больных ХПечН достигалась использованием стандартизации, которая позволяет нивелировать различия сравниваемых групп. Для определения времени, характеризующего 50% летальность больных (ТL50), был использован расчётный метод (метод Беренса) и графические методы пробит-анализа (метод Миллера и Тейнтера и метод Литчфилда и Уилкоксона в модификации З. Рота), основанные на изучении зависимости между логарифмами времени и пробитами, соответствующими наблюдавшимся эффектам [6]. Для оценки достоверности результатов исследования использовались непараметрические (критерия соответствия (χ²) – «хи-квадрат», корреляция рангов (rs – коэффициент Спирмена) и параметрические (t-критерий Стьюдента) методы, а для оценки зависимости переменных – регрессионный анализ [15, 35, 36]. 73 Для оценки риска наступления неблагоприятного исхода (смерть), а также выявления особенностей влияния различных методов лечения (КТ, ПО, ПО+ВОВВГФ, МАРС) на вероятность неблагоприятного исхода сравнивались различные группы больных ХПечН (пол, этиология) по показателям абсолютного риска (АР) и относительного риска (ОР). Для количественной оценки эффективности лечения различными методами использовался показатель – дополнительный риск (добавочный или атрибутивный риск) [4]. Обработка результатов проводилась с использованием Пакета анализа данных из состава MS Office 2003. 74 ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ При поступлении в стационар у всех больных анализировали клиническую картину ХПечН. Данные представлены на рисунке 3. У всех 292 больных регистрировалиась портальная гипертензия, ПЭ, нарушение синтетической функции печени, желтуха, цитолиз и холестаз. 100 100 печеночно-клеточная недостаточность портальная гипертензия 44,5 отёки и асцит 68,1 варикозное расширение вен пищевода 100 100 100 100 энцефалопатия гипербилирубинемия цитолиз холестаз 42,1 геморрагия 0 20 40 60 80 100 % Рис. 3. Частота встречаемости основных клинических проявлений у больных хронической печёночной недостаточностью В дальнейшем клиническая симптоматика претерпевала изменения в зависимости от вида применявшейся терапии. Интенсивная терапия с применением ЭМЛ продолжалось на протяжении первых 5-7 суток с момента поступления больного в стационар или с момента принятия решения о проведении экстракорпоральной детоксикации. Больные с хроническими заболеваниями печени исходно имеют дистрофию гепатоцитов и перестройку нормальной архитектоники печени. Это приводит к тому, что количество гепатоцитов, способных выполнять 75 основные функции органа, с течением времени уменьшается. Обострение ХПечН, которое может наступать в результате желудочно-кишечного кровотечения, инфекции, приема алкоголя, лекарственных средств, различных токсичных веществ, приводит дальнейшему уменьшению числа гепатоцитов. В этом случае основной задачей терапии является создание условий для регенерации гепатоцитов путём удаления токсичных соединений. Эффективность методов (КТ и ЭМЛ) оценивалась по сопоставлению характера реакций больных ХПечН на проводимое лечение в течение 14 суток с момента поступления в стационар у выживших больных (n=109) и больных, умерших после 14 суток (n=79). Данный отрезок времени был выбран в качестве отправной точки, позволяющей составить представление о компенсаторных возможностях печени. Представленный материал отражает реакцию и динамику лабораторных показателей выживших и умерших больных на лечение к 14-м суткам с момента поступления их в стационар. Эффективность методов лечения оценивалась на основании анализа результатов клинико-лабораторных методов, характеризующих основные функции печени и общее состояние больного. В качестве показателей использовали: - реакцию умерших и выживших больных на проводимое лечение на 14 сутки с использованием альтернативных состояний: «ухудшение состояния» – «улучшение состояния», - количество как среди умерших, так и среди выживших больных с тем или иным характером реакции на проводимое лечение Печёночная энцефалопатия является одним из осложнений, связанных с ХПечН. Для оценки ментального статуса у больных ХПечН использовали ТСЧ. В процессе лечения отмечалось снижение выраженности ПЭ у большинства больных. При выполнении ТСЧ выявили уменьшение времени, которое больных затрачивали на выполнение теста. Количество больных, у 76 которых имело место уменьшение времени, затрачиваемого на выполнение теста, было достоверно выше у выживших больных практически при всех использовавшихся методах лечения. С другой стороны, ухудшение показателей ТСЧ наблюдали только в группе больных с летальным исходом (рис. 4. прилож. 1). * * * * * выжившие (+) умершие (+) выжившие (-) ** * ** умершие (-) -40 КТ -20 ПО 0 20 40 60 ПО+ВОВВГФ % 100 80 МАРС Рисунок 4. Тест связи чисел у умерших и выживших больных с хронической печёночной недостаточностью («+» – % больных с положительной динамикой, «-» – % больных с отрицательной динамикой, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение «выжившие»/«умершие») Одним из лабораторных признаков печёночно-клеточной недостаточности является нарушение белкового обмена. При ХПечН отмечается уменьшение содержания в сыворотке крови альбумина и ХС. С учётом гипоальбуминемии на начальном этапе лечения проводились переливания раствора альбумина. Динамика некоторых показателей синтетической функции печени (содержание альбумина и холестерина) представлена на рисунке 5 и в приложении 1. К 14-м суткам наблюдения было отмечено, что в группе умерших больных значимых положительных результатов не было достигнуто. У выживших больных положительные результаты были зафиксированы в тех группах, где использовались методики ЭМЛ. Что касается содержания ХС, то 77 практически значимых результатов не было достигнуто как у умерших, так и у выживших больных (прилож. 1). * * выжившие (+) умершие (+) выжившие (-) умершие (-) * * -100 КТ -80 -60 ПО -40 -20 0 20 ПО+ВОВВГФ 40 % МАРС Рисунок 5. Содержание альбумина у умерших и выживших больных с хронической печёночной недостаточностью («+» – % больных с положительной динамикой, «-» – % больных с отрицательной динамикой, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение «выжившие»/«умершие») Анализ лабораторных показателей, характеризующих цитолиз, показал, что у умерших больных к 14-м суткам отсутствовала значимая положительная динамика. Исключение составляет группа, где проводилась КТ, количество больных с положительной динамикой составило 3,7% (АсТ) и 7,4% (АлТ). Одновременно в группе с летальным исходом было зарегистрировано увеличение количества больных с высокими цифрами содержания в крови АсТ и АлТ, что свидетельствовало о нарастании явлений цитолиза (рис. 6, прилож. 2). Что касается явлений холестаза, характеризуемого по показателям ЩФ и ГГТ, как у умерших, так и у выживших больных наблюдалось увеличение количества больных с положительной динамикой (уменьшение содержания в крови ЩФ и ГГТ) с той лишь разницей, что реакция на лечение у выживших больных была более выраженной (рис. 7, прилож. 2). 78 * * ** выжившие (+) умершие (+) выжившие (-) умершие (-) * -20 КТ 0 20 ПО 40 % 80 60 ПО+ВОВВГФ МАРС Рисунок 6. Содержание аспартатаминотрансферазы у умерших и выживших больных хронической печёночной недостаточностью («+» – % больных с положительной динамикой, «-» – % больных с отрицательной динамикой, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение «выжившие»/«умершие») * выжившие (+) * * умершие (+) выжившие (-) * умершие (-) % -40 КТ -20 ПО 0 20 40 60 ПО+ВОВВГФ 80 100 МАРС Рисунок 7. Содержание щелочной фосфотазы у умерших и выживших больных хронической печёночной недостаточностью («+» – % больных с положительной динамикой, «-» – % больных с отрицательной динамикой, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение «выжившие»/«умершие») На момент поступления у всех больных в лабораторных показателях отмечалась гипербилирубинемия, что указывало на признаки печёночноклеточной недостаточности. Еще раз необходимо отметить, что экстракорпоральные методы позволили получить значимые положительные результаты как среди выживших, так и среди умерших больных. 79 Как видно из приложения 3 и рисунка 8 положительная динамика в отношении содержания общего билирубина, прямого и непрямого билирубина наблюдалась и у умерших, и у выживших больных с той лишь разницей, что среди последних частота положительных сдвигов вышеуказанных показателей была в несколько раз больше. Еще одной особенностью наблюдения за больными на 14-е сутки является отсутствие значимой отрицательной динамики у выживших больных, как по общему билирубину, так и по его фракциям. выжившие (+) * * * умершие (+) выжившие (-) умершие (-) -20 % 0 20 40 60 80 КТ ПО ПО+ВОВВГФ МАРС Рисунок 8. Содержание общего билирубина у умерших и выживших больных хронической печёночной недостаточностью («+» – % больных с положительной динамикой, «-» – % больных с отрицательной динамикой, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение «выжившие»/«умершие») Сопоставление эффективности методов лечения показало, что ЭМЛ превосходят КТ, доказательством чему являются, во-первых, количество больных с положительными сдвигами в отношении билирубинемиии и, вовторых, наличие отрицательной динамики при использовании КТ. Сравнивая показатели гемостаза, можно отметить, что положительные результаты удалось получить в обеих группах больных. Однако, если в группе выживших больных положительная реакция наблюдалась в отношении количества тромбоцитов, содержания фибриногена и показателей 80 МНО и АЧТВ, то в группе умерших больных положительные сдвиги имели место только в отношении показателей МНО и АЧТВ. Кроме того, количество больных с положительной реакцией на лечение в группе умерших было достоверно в несколько раз меньше по сравнению с группой выживших больных (рис. 9 и 10, прилож. 4). * * * * выжившие (+) умершие (+) выжившие (-) умершие (-) -60 КТ ** * -40 -20 ПО % 0 20 ПО+ВОВВГФ 40 60 80 МАРС Рисунок 9. Международное нормализованное отношение (МНО) у выживших и умерших больных хронической печёночной недостаточностью («+» – % больных с положительной динамикой, «-» – % больных с отрицательной динамикой, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение «выжившие»/«умершие») Обратная картина имела место в группах умерших и выживших больных, у которых наблюдалась отрицательная динамика показателей. Так, к 14 суткам среди умерших больных отрицательная динамика была отмечена по всем показателям гемостаза (количество тромбоцитов, содержание фибриногена, МНО и АЧТВ), тогда как среди выживших больных только в отношении количества тромбоцитов. Наряду с этим количество больных с отрицательной реакцией на лечение в группе выживших было достоверно в несколько раз меньше по сравнению с группой больных с летальным исходом (рис. 9 и 10, прилож. 4). 81 Следует отметить, что наиболее выраженная отрицательная динамика показателей гемостаза как среди умерших, так и среди выживших больных наблюдалась при применении КТ. выжившие (+) ** * умершие (+) выжившие (-) * * умершие (-) -100 КТ % -80 -60 -40 ПО -20 0 20 40 ПО+ВОВВГФ 60 МАРС Рисунок 10. Содержание фибриногена у умерших и выживших больных хронической печёночной недостаточностью («+» – % больных с положительной динамикой, «-» – % больных с отрицательной динамикой, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение «выжившие»/«умершие») Заключение КТ включает в себя комплекс медикаментозной терапии, направленной на профилактику и лечение осложнений, включающую применение препаратов, снижающих уровень аммиака в крови, инфузионно- дезинтоксикационную терапию и лечение коагулопатии. После прекращения экстракорпоральной поддержки детоксикационной функции печени мы имели возможность в течение 2-3-х суток оценить эффективность выбранного метода и степень компенсаторных возможностей печени. Динамическое наблюдение показало, что на фоне комплексной терапии, включая ЭМЛ, удавалось получить положительные результаты. Однако выраженность и стойкость результатов была разной у умерших и выживших больных. Отсутствие положительного результата или его кратковременность диктовали необходимость продолжения интенсивной терапии и решение вопроса о ТП. Основной причиной смерти больных в указанный период времени было нарастание клинико-лабораторных 82 признаков пёченочной недостаточности. Таким образом, уместно считать, что у данной категории больных ХПечН носила терминальный характер и единственным методом лечения была ТП, а ЭМЛ в данной ситуации рассматривалось только как своеобразный «мост» к ТП. У выживших больных сохранялись компенсаторные возможности печени и ЭМЛ позволили пережить неблагоприятный период, что создало условия для регенерации гепатоцитов. Анализ полученных результатов показал, что стойкие, положительные результаты были получены в группе выживших больных. По большинству параметров прослеживается улучшение лабораторных показателей, характеризующих состояние больных (ПЭ – затраченное время на выполнение ТСЧ) и функциональное состояние печени (содержание в крови билирубина, активность ферментов, характерных для цитолиза и холестаза, показатели гемостаза). Исключение составляют показатели синтетической функции печени, где отсутствовала значимая положительная динамика. У выживших больных существовали более выраженные компенсаторные механизмы, что позволило к 14-м суткам получить положительные результаты, что в итоге и привело больных этой группы к выписке из стационара. Напротив, в группе умерших больных наблюдались менее значимые положительные результаты и в большей степени выраженная отрицательная динамика лабораторных показателей. Количество больных с положительной реакцией на лечение в группе выживших было достоверно (Р<0,05) больше по сравнению с группой умерших больных, а количество больных с отрицательной реакцией на лечение в группе больных с летальным исходом было достоверно (Р<0,05) больше по сравнению с группой выживших. В целом, данный раздел работы показал, что, во-первых, ЭМЛ эффективнее КТ, во-вторых, по эффективности ЭМЛ располагаются в следующем порядке: ПО ≈ ПО+ВОВВГФ → МАРС и, в-третьх, в качестве показателей, наиболее полно отражающих состояние больных и имеющих 83 прогностическое значение, могут рассматриваться: содержание в крови альбумина и общего билирубина, активность АсТ, время выполнения ТСЧ и величина МНО. 84 ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПО ЛЕТАЛЬНОСТИ И НА ОСНОВЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАСЧЁТНЫХ И ГРАФИЧЕСКИХ МЕТОДОВ АНАЛИЗА 4.1. Оценка эффективности лечения по летальности больных Хроническая печёночная недостаточность сопровождается высокой летальностью, достигающей 90% несмотря на современные методы интенсивной терапии [138, 174]. Летальность больных ХПечН в нашем исследовании составила 62,7% (в стационаре умерло 183 из 292 больных). Летальность больных ХПечН, для лечения которых наряду с консервативной терапией применялись экстракорпоральные методы лечения, составила: КТ – 84,0/100, ПО – 55,3/100, ПО+ВОВВГФ – 53,3/100 и МАРС – 40,6/100. Для исключения влияния на результаты некоторых различий в возрастной, половой и этиологической структуре сравниваемых групп больных была выполнена стандартизация (прямой метод), которая позволяет нивелировать те или иные различия сравниваемых групп. Результаты стандартизации показали, что вышеуказанные межгрупповые различия по анализируемым параметрам не оказывают существенного влияния на результаты летальности, то есть разница в уровнях смертности больных ХпечН не связана с имевшимися некоторыми различиями половой структуре больных (табл. 5). Летальность больных ХПечН как обоих полов, так и мужчин и женщин по отдельности зависела от применявшегося метода лечения и увеличивались в направлении Сопоставление МАРС→ПО+ВОВВГФ≈ПО→КТ летальности мужчин и женщин (табл. 5, показало, рис. 11). что при использовании для лечения больных КТ, ПО и ПО+ВОВВГФ уровни летальности женщин превышают уровни летальности мужчин, а при использовании для лечения МАРС, наоборот, уровни летальности мужчин 85 превышают уровни летальности женщин, однако эти различия были статистически недостоверны (χ2 от 0,18 до 0,41, Р>0,05) Таблица 5. Летальность больных хронической печёночной недостаточностью Летальность, % Методы лечения Оцениваемый параметр Пол Стандартизованные показатели летальности ПО+ ПО+ КТ ПО ВОВВ ГФ МАРС КТ ПО ВОВВ ГФ МАРС Оба пола 84,0* 55,3 53,3 40,6 83,98 55,42 53,38 40,61 М 82,8* 52,7 52,1 42,7 82,81 53,06 52,15 42,91 Ж 86,1* 60,0 55,5 37,1 85,92 62,65 55,89 38,20 Примечание: М – мужчины, Ж – женщины, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение летальности КТ с использованными ЭМЛ) * 86,1 % 100 82,8* 60 84* 55,5 52,7 80 52,1 37,1 42,7 60 40 20 0 55,3 КТ ПО 53,3 ПО+ВОВВГФ 40,6 МАРС ОП М Ж методы лечения Рис. 11. Летальность больных хронической печёночной недостаточностью (ОП – оба пола, М – мужчины, Ж – женщины, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение летальности КТ с использованными ЭМЛ) 86 Летальность больных ХПечН при всех применявшихся методах лечения во всех возрастных группах находилась примерно на одном уровне, а имевшиеся некоторые различия в уровнях летальности отдельных возрастных групп были статистически недостоверны (χ2 от 0,40 до 0,96 и Р>0,05) (табл. 6). Таблица 6. Летальность больных ХПечН различных возрастных групп Возрастные группы, лет Методы лечения больных ХПечН КТ ПО+ВОВВГФ ПО Летальность, % МАРС 40-49 81,0 52,6 56,2 42,9 50-59 83,7 55,5 53,1 38,5* 60-69 82,6 57,9* 45,0* 42,9 70 и старше 92,3* 54,5 57,1 40,0 Примечание: * – Р>0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение летальности отдельных возрастных групп) 4.2. Оценка эффективности лечения больных на основе расчётных и графических методов анализа В настоящее время потенциально эффективными методами терапии больных хронической экстракорпоральные печёночной методы лечения, недостаточностью которые являются используются при критических состояниях пациентов в отделениях интенсивной терапии. В ходе исследований, связанных с изучением эффективности различных методов лечения больных регистрируются различные показатели, отражающие реакции организма, возникающие под влиянием того или иного метода лечения. Однако практически такая чисто качественная характеристика бывает недостаточной. Количественная характеристика эффективности методов лечения, если для этого используются только изменения биохимических, иммунологических и других показателей, становится затруднительной. 87 При лечении больных приходится сталкиваться с тем фактом, что один и тот же метод лечения вызывает у отдельных больных различные реакции, в частности, один и тот же метод вызывает у одних больных ожидаемый эффект, а у других – не вызывает. Задача количественной оценки эффективности тех или иных методов лечения больных становится возможной, если эффективность этих методов учитывается в виде альтернативной реакции. В качестве критерия в таких случаях целесообразно учитывать и рассматривать реакции организма, наличие или отсутствие которых не вызывает никаких сомнений, например, летальный исход или выживаемость. Следует отметить, что учёт реакций в альтернативной форме является важным дополнением к анализу эффективности методов лечения больных в тех случаях, количественной когда возникает оценке необходимость исследуемых методов в сравнительной лечения. Ценность альтернативной формы учёта заключается и в том, что эта форма позволяет наиболее точно на основе строгих математических методов дать объективную количественную характеристику эффективности применяемых методов лечения больных. Оценка эффективности методов лечения больных ХПечН может быть осуществлена посредством сравнения летальности (число умерших, %) или выживаемости (число выживших, %) больных на какие-либо определённые сроки лечения. Одним из показателей, характеризующим с количественной стороны эффективность различных методов экстракорпорального лечения больных ХПечН, могло бы служить время наступления смертельного исхода. Однако, индивидуальная чувствительность, пол и возраст больных, этиология и тяжесть заболевания и др. при поступлении на лечение в значительной мере различаются и в связи с этим варьируют и сроки наступления смертельного исхода у отдельных больных. 88 Этот факт индивидуальных колебаний реакции у больных на лечение, зависящей от выше перечисленных факторов и обуславливает необходимость математического подхода к количественной оценке эффективности методов лечения. Ввиду вышеизложенного задача количественной характеристики методов лечения может быть решена только посредством количественной характеристики всего вариационного ряда, а показателем – эффективное время, в течение которого наблюдается выживаемость или летальный исход 50% больных (TL50). Для решения этой задачи могут быть использованы различные математические методы расчёта времени наступления 50% летальности или выживаемости, в частности, расчётные методы Беренса, Кёрбера, Беренса и Шлоссера, Першина и др., а также графические методы пробит-анализа (Миллера и Тейнтера, Литчфилда и Уилкоксона), основанные на изучении зависимости между логарифмом времени и пробитами, соответствующими наблюдавшимся эффектам [6]. Преимущество графических методов пробит-анализа перед расчётными методами заключается в том, что с их помощью могут быть обработаны результаты, полученные на различных по численности группах больных и при разных временных интервалах, а также дана сравнительная оценка использовавшихся методов лечения. Эти методы дают возможность определения относительной эффективности сравниваемых методов лечения, то есть выражать их эффективность в относительных числах, приняв эффективность того или иного метода за единицу. Недостатком метода Миллера и Тейнтера является то, что этот метод не позволяет объективно оценивать адекватность нанесения прямой на рисунок, а значит и оценить точность информации. Этих недостатков лишен метод Литчфилда и Уилкоксона в модификации Рота, который позволяет объективно проверить соответствие нанесения прямой точкам, нанесённым на график, вычислить значения «рабочих» пробитов для временных 89 интервалов, выяснить возможность сопоставления эффективности различных методов лечения и дать сравнительную количественную оценку использованных методов лечения. Наряду с этим метод Литчфилда и Уилкоксона в модификации Рота позволяет объективно определить не только величину ТL50, но и величины ТLх, вызывающих любую частоту (в %) изучаемого эффекта. Наиболее часто используются показатели ТL10 и ТL90, отражающие 10% и 90% летальный исход. Кроме того, представлялось целесообразным: во-первых, установить возможность использования пробит-анализа для объективной оценки эффективности различных методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью на основе учёта альтернативных реакций, вовторых, установить время наступления 50% летальности (ТL50) больных с хронической печёночной недостаточностью и, в-третьих, на основании этих данных провести статистическую оценку эффективности сравниваемых методов лечения. Графическое изображение летальности больных хронической печёночной недостаточностью позволило установить время смерти 50% их (ТL50). Результаты исследования, представленные в таблице 7, свидетельствуют, что существенных различий в сроках TL50 летальности больных каждой из сравниваемых групп, полученных различными методами обработки результатов исследования нет. Время 50% летальности (ТL50) больных ХПечН прямо зависела от применявшихся методов лечения. Так, ТL50 (рассчитанная по методу Литчфилда и Уилкоксона) у больных обоего пола при использовании КТ значительно ниже по сравнению с другими методами: ПО – в 2,0 раза, ПО+ВОВВ ГФ – в 2,1 раза и МАРС – в 2,3 раза. Особенно эти различия выражены у мужчин: с ПО – в 2,2 раза, с ПО+ВОВВ ГФ – в 2,5 раза и с МАРС – в 2,6 раза, а у женщин – с ПО – 1,6 раза, с ПО+ВОВВГФ – 1,8 раза и с МАРС в 2,6 раза (табл. 7). 90 Таблица 7. Время 50% летальности больных (мужчин и женщин) хронической печёночной недостаточностью при лечении их различными методами Методы Методы лечения статистической КТ ПО Беренса 13,6 † 22,5† 24,4† 26,2† Оба Миллера и Тейнтера 13,2† 23,0† 26,1† 27,0† пола Литчфилда и Уилкоксона Беренса 12,0† 13,0 23,5*† 23,0 25,5*† 25,0 27,1*† 26,0 Миллера и Тейнтера 13,5 23,5 28,0 27,0 Литчфилда и Уилкоксона Беренса 11,5 13,8 25,3* 21,8 28,2* 23,0 30,0* 21,0 Миллера и Тейнтера 12,6 19,0 19,0 23,4 Пол ПО+ ВОВВГФ TL50 (сутки) обработки М Ж МАРС Литчфилда и Уилкоксона 12,6 19,7* 22,4* 32,4* Примечание: М – мужчины, Ж – женщины, * – Р<0,05 (по сравнению с КТ), † – Р<0,05 (при сравнении методов Беренса, Миллера и Тейнтера, Литчфилда и Уилкоксона) Сравнение эффективности методов лечения КТ, ПО, ПО+ВОВВ ГФ и МАРС свидетельствует, что отчётливо просматривается тенденция увеличения времени наступления 50% летальности в этом ряду. Сравнительная оценка эффективности использовавшихся методов лечения по методу Литчфилда и Уилкоксона показала, что разница в величинах ТL50 статистически между КТ и ЭМЛ (ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС) достоверна (Р<0,05). Что касается сравнительной эффективности экстракорпоральных методов лечения (ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС), то некоторые различия между ними оказались статистически не значимыми (Р>0,05). 91 Как видно из таблицы 6 величины ТL50, рассчитанные двумя способами пробит-анализа (методы Миллера и Тейнтера, Литчфилда и Уилкоксона), существенно не отличались при сравнении результатов, полученных у больных обоих полов. Сравнение времени наступления 50% летальности у мужчин и женщин показало, что имеет место заметная разница в величине ТL50. Так, при использовании ПО и ПО+ВОВВГФ ТL50 у женщин меньше, чем у мужчин, а при использовании МАРС – наоборот больше, хотя эти различия статистически незначимы (Р>0,05 при χ2 от 0,18 до 0,41) (рис. 12). 32,4* 40 25,3* 30 19,7* 28,2* 22,4* 30* 12,6 сутки 20 11,5 КТ ПО ПО+ВОВВГФ МАРС методы лечения Женщины 0 Мужчины 10 Рис. 12. Время 50% летальности мужчин и женщин хронической печёночной недостаточностью при различных методах лечения (* – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение летальности КТ/ отдельные ЭМЛ) Заключение. Летальность больных ХПечН не зависила от возраста и пола больных при всех применявшихся методах лечения. Учёт реакций в альтернативной форме даёт возможность сопоставить между собой в количественном выражении эффективность различных методов лечения, направленных на достижение одной и той же цели. В значительной мере только на основании подобного сопоставления уже представляется возможным выбрать методы, которые являются наиболее эффективными. Использование пробит-анализа позволяет объективно 92 определять время наступления 50% летальности (ТL50) больных хронической печёночной недостаточностью и дать статистическую оценку эффективности сравниваемых методов. Полученные результаты показали, что лечение больных с хронической печёночной недостаточностью с помощью консервативной терапии не обладает высокой эффективностью. Эффективность лечения больных хронической печёночной недостаточностью с помощью экстракорпоральных методов лечения (ПО, ПО+ВОВВГФ, МАРС) статистически достоверно выше по сравнению экстракорпоральных с консервативной методов (ПО, терапией. ПО+ВОВВГФ, Применение МАРС) повышает эффективность проводимой терапии и увеличивает время наступления 50% летальности больных Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что уровни летальности больных ХПечН и время наступления 50% летальности их имеют некоторые особенности в зависимости от пола больных и применявшихся методов лечения. В частности, уровни летальности женщин (86,1–60,0–55,5/100) выше уровней летальности мужчин (82,8–52,7– 52,1/100), а время наступления 50% летальности у женщин меньше (19,7– 22,4–32,4 суток) по сравнению с мужчинами при использовании КТ, ПО и ПО+ВОВВГФ, тогда как при использовании МАРС уровень летальности женщин (37,1/100) ниже, чем у мужчин (42,7/100), при практически одинаковом времени наступления 50% летальности, хотя статистически значимых различий между летальностью мужчин и женщин нет. Правомерность сделанных выводов подтверждается совпадением направленности результатов летальности больных ХПечН и результатов расчёта времени 50% летальности (ТL50), полученных с помощью расчётных и графических методов (метод Беренса, методы пробит-анализа Миллера и Тейнтера, Литчфилда и Уилкоксона), а также результатами корреляционного анализа между летальностью больных ХПечН и временем наступления 50% летальности их (rs = от - 0,80 до -1, Р<0,05). 93 ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НА ЛЕТАЛЬНОСТЬ И ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЭТИОЛОГИЧЕСКОГО ФАКТОРА Причинами развития ЦП и соответственно ХПечН у выживших больных было алкогольное поражение печени и вирусные гепатиты. Основной причиной развития у больных ХПечН являлся алкоголь, на долю этой причины ХПечН приходится 55,9% (рис. 13). 14,7% 55,9% 29,4% Алкоголь Вирусный гепатит Алкоголь+Вирусный гепатит Рис. 13. Этиологические факторы развития хронической печёночной недостаточности у выживших больных В доступной литературе нами не было обнаружено чётких и определённых упоминания о зависимости между эффективностью лечения больных ХПечН и этиологическим фактором, вызвавшим её. В связи с этим представлялось необходимым оценить летальность, особенности клинической картины, течение основных синдромов и эффективность консервативной терапии и экстракорпоральных методов лечения больных ХПечН, обусловленной различными этиологическими факторами. 5.1. Влияние лечения на летальность больных Анализ результатов летальности больных ХПечН показал, что летальность при использовании КТ, ПО и ПО+ВОВВГФ имеет тенденцию к росту в этиологическом ряду «алкоголь» «вирусный гепатит» «комбинация алкоголь+вирусный гепатит», а при использовании МАРС, наоборот, летальность возрастает в этиологическом ряду «комбинация 94 алкоголь+вирусный гепатит» «вирусный гепатит» «алкоголь», что подтверждается результатами стандартизации (табл. 8, рис. 14). Таблица 8. Летальность больных хронической печёночной недостаточностью Летальность, % Методы лечения Оцениваемый параметр Этиология Стандартизованные показатели летальности ПО+ ПО+ КТ ПО ВОВВ ГФ МАРС КТ ПО ВОВВ ГФ МАРС А 81,1* 52,2 43,9 52,3 79,4 52,4 44,4 53,4 В 83,9* 52,0 56,5 40,8 84,5 52,1 56,4 44,9 А+В 93,8* 71,4 72,7 8,8† 85,1 72,2 59,3 5,5 Примечание: А – алкоголь; В – вирусный гепатит; АВ – алкоголь+вирусный гепатит; * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение летальности КТ/используемые ЭМЛ, † – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение летальности А/В/АВ при применении МАРС) Существенных различий в уровнях летальности больных ХПечН различной этиологией её (алкогольная, вирусная и алкогольно-вирусная) не наблюдалось при лечении их с помощью КТ, ПО и ПО+ВОВВГФ, что подтверждается результатами статистической обработки полученных данных (Р>0,05, показатели χ2 колебались от 0,10 до 2,88). Летальность больных ХПечН алкогольно-вирусной этиологии, лечение которых включало МАРС была достоверно ниже по сравнению с летальностью больных ХПечН алкогольной и вирусной этиологии (Р<0,05, показатели χ2 составляли от 3,37 до 5,80). Эффективность лечения по результатам летальности больных ХПечН алкогольной и вирусной этиологии при КТ была достоверно ниже, чем при использовании всех ЭМЛ (Р<0,05, показатели χ2 составляли от 4,92 до14,06). Летальность больных ХПечН алкогольно-вирусной этиологией при лечении КТ, ПО и ПО+ВОВВГФ существенно не различалась (Р>0,05, показатели χ2 колебались от 2,28 до 2,68), тогда как смертность больных, 95 лечение которых включало МАРС, была достоверно ниже по сравнению с КТ, ПО и ПО+ВОВВГФ (Р<0,05, показатели χ2 составляли от 8,42 до 18,24). 93,8* % 100 81,1* 83,9* 72,7 71,4 80 56,5 52 52,2 60 43,9 52,3 40,8 †8,8 * * * 40 20 0 КТ ПО ПО+ВОВВГФ МАРС А В АВ методы лечения Рис. 14. Летальность больных хронической печёночной недостаточностью разной этиологии (А – алкоголь, В – вирусный гепатит, АВ – алкоголь+вирусный гепатит, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение летальности КТ/используемые ЭМЛ, † – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение летальности А/В/АВ при применении МАРС) В таблице 9 и на рисунке 15 представлены результаты исследований время 50% летальности больных в зависимости от этиологической причины ХПечН. Результаты, отражающие время наступления 50% летальности больных ХПечН разной этологии, свидетельствуют о том, что при ХПечН алкогольной этиологии наиболее эффективны ПО и ПО+ВОВВГФ, а при ХПечН вирусной и алкогольной+вирусной этиологии наиболее эффективен МАРС. Наименее эффективен метод КТ как при алкогольной этиологии, так и при вирусной этиологии и особенно при и алкогольной+вирусной этиологии ХПечН. 96 Таблица 9. Время 50% летальности больных хронической печёночной недостаточностью разной этиологии при лечении их различными методами Эти- Методы Методы лечения оло- статистической гия обработки ПО+ ПО ВОВВ ГФ TL50 (сутки) 25,0 28,0 24,0 31,0 КТ МАРС Беренса 15,0 20,0 А Миллера и Тейнтера 14,0 20,7 Литчфилда и Уилкоксона 12,4 25,0*† 36,3*† 19,7 Беренса 14,8 24,9 23,0 26,2 В Миллера и Тейнтера 15,0 28,0 24,0 33,0 Литчфилда и Уилкоксона 14,5 24,2* 23,5* 30,0*† Беренса 6,6 18,0 14,8 АВ Миллера и Тейнтера 9,3 14,4 16,6 >31 Литчфилда и Уилкоксона 9,2 14,9 17,8 >31*† Примечание: А – алкоголь; В – вирусный гепатит; АВ – алкоголь+вирусный гепатит, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение летальности КТ/используемые ЭМЛ, † – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение летальности А/В/АВ при применении отдельных ЭМЛ) сутки †30* 40 10 25* † 36,3* 17,8 19,7 КТ ПО ПО+ВОВВГФ МАРС А В 12,4 0 14,9 14,5 9,2 20 23,5 А+В 24,2 30 † 31* методы лечения Рис. 15. Время 50% летальности больных хронической печёночной недостаточностью разной этиологии при различных методах лечения (А – алкоголь, В – вирусный гепатит, АВ – алкоголь + вирусный гепатит, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение летальности КТ/используемые ЭМЛ, † – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение летальности А/В/АВ при применении отдельных ЭМЛ) 97 5.2. Влияние лечения больных на течение хронической печёночной недостаточности С целью изучения возможного влияния этиологии ХПечН на эффективность выбранных методов лечения и динамику процесса лечения, анализу были подвергнуты результаты клинико-лабораторных показателей у 109 выживших больных, которые сформировали 4 группы: 1-я – КТвыж (n=16), 2-я – ПОвыж (n=38), 3-я – ПО+ВОВВГФвыж (n=36) и 4-я – МАРСвыж (n=19). Обследование проводили при поступлении больных в стационар (до начала лечения), на 2-е, 7-е, 14-е сутки терапии и на момент выписки из стационара. При проведении сравнительного анализа влияния каждого метода лечения на динамику ХПечН в зависимости от этиологического фактора за основу бралось количество больных, у которых были достигнуты положительные результаты к общему числу выписанных больных. Печёночная энцефалопатия является одним из основных и тяжелых проявлений у больных ХПечН. Печёночная энцефалопатия той или иной степени тяжести имела практически у всех наблюдавшихся больных. Положительная реакция больных, выражающаяся в уменьшении времени затраченного на выполнение ТСЧ, на момент выписки из стационара имела место и при КТ, и при применении ЭМЛ и не зависила от этиологической причины ХПечН (рис. 16). Отсутствие зависимости реакции больных на применявшееся лечение от этиологии ХПечН подтверждается статистически (χ² = 0,14-1,78, Р>0,05) (прилож. 5). Динамическое наблюдение позволило выявить уменьшение времени, затраченного на выполнение ТСЧ. Способность больных выполнять ТСЧ улучшилась во всех группах вне зависимости от этиологической причины ХПечН. Данная тенденция сохранялась на протяжении всего периода наблюдения. Применение комплекса медикаментозной терапии (КТ) позволило оказать положительное влияние на выполнение ТСЧ только в период 98 выписки из стационара, тогда как ЭМЛ демонстрировали значительный положительный эффект уже начиная со 2-х суток, который практически не зависел от этиологии ХПечН у больных. * 100 * 90 80* * 100 100 77,3 * * 83,3 * 80 * 75 А В этиология 0 А+В ПО 0 40 КТ 10 ПО+ВОВ ВГФ 50 МАРС 86,9* % Рис. 16. Процент больных с положительной динамикой печёночной энцефалопатии у выживших больных с ХПечН различной этиологии на момент выписки из стационара (А – алкоголь, В – вирусный гепатит, А+В – алкоголь + вирусный гепатит, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение показателей отдельных методов лечения при разной этиологии) На протяжении всего периода наблюдения эффективность ЭМЛ статистически превосходила КТ (χ² = 4,00-17,84, Р<0,05), а некоторая разница в эффективности ЭМЛ между собой была статистически недостоверной (χ² = 0,10-1,59, Р>0,05), хотя, если при применении ПО и ПО+ВОВВГФ статистически достоверные изменения имели место, начиная с 7-х суток пребывания в стационаре (χ² = 5,33-23,33, Р<0,05), то при применении МАРС эффект наблюдался уже на 2-е сутки (χ² = 6,67-22,94, Р<0,05). Следует отметить, что более высокие результаты были отмечены в группе больных ХПечН вирусной этиологии по сравнению с больными ХПечН алкогольной и вирусно-алкогольной этиологии заболевания, однако выявленные различия были статистически недостоверными (χ² = 0-1,30, Р>0,05) (прилож. 5). Оценке синтетической функции печени придается особое значение, так как наряду с дезинтоксикационной функцией можно судить и о степени 99 необратимости течения основного заболевания и об эффективности терапии [33, 34]. Среди показателей синтетической функции печени обращала на себя внимание гипоальбуминемия и снижение концентрации в сыворотке крови ХС. При КТ с целью коррекции гипоальбуминемии проводились переливания 10-20% раствора альбумина, однако существенных и стойких эффектов в этом случае не наблюдалось. Анализ результатов лабораторных показателей, характеризующих синтетическую функцию печени, показал, что применение ПО не эффективно в отношении коррекции синтетической функции печени вне зависимости от этиологического фактора ХПечН. ПО+ВОВВГФ также продемонстрировало не достаточную эффективность по отношению к больным ХПечН вне зависимости от этиологической причины её. Значимое повышение уровня альбумина отмечалось только на заключительном этапе наблюдения, при выписке из стационара (χ² = 6,608,40, Р<0,05) (рис. 17, прилож. 6-9). При использовании МАРС повышение концентрации альбумина в сыворотке крови больных с ХПечН регистрировалось, начиная с 7-х суток наблюдения (χ² = 6,67-12,86, Р<0,05), и этот положительный результат сохранялся до выписки больных из стационара вне зависимости от этиологической причины ХПечН (рис. 17, прилож. 6-9). Различия в эффективности между МАРС и КТ, ПО и ПО+ВОВВГФ были статистически значимыми (χ² = 6,42-24,75, Р<0,05). Что касается уровня ХС, то применявшиеся методы лечения не дали существенного положительного результата. И только у больных, у которых применялся МАРС имело место увеличение уровня содержания ХС (χ² = 3,82-9,3, Р<0,05) на момент выписки из стационара (прилож. 6-9). Цитолиз характеризует процесс нарушения целостности гепатоцитов в результате чего увеличивается активность в сыворотке крови таких ферментов, как АсТ и АлТ. Следует отметить, что увеличение активности в сыворотке крови АсТ (митохондриальный фермент) указывает на более 100 глубокое повреждение клеток печени. На момент выписки из стационара количество больных ХПечН, у которых наблюдалось снижение активности АсТ и АлТ, фактически не зависило от этиологической причины ХПечН при использовании как КТ, так и при применении ЭМЛ (рис. 18). Некоторые различия в количестве больных ХПечН разной этиологии положительно отреагировавших на лечение были статистически недостоверными (χ² = 0,202,40, Р>0,05). 90* % 100* 100 0 66,7* 34,8 4,5 50 20 А 80* 20 0 16,7 0 0 В МАРС ПО+ВОВВГФ ПО КТ А+В этиология Рис. 17. Процент больных с положительной динамикой содержания альбумина в крови у выживших больных ХПечН различной этиологии на момент выписки из стационара (А – алкоголь, В – вирусный гепатит, А+В – алкоголь + вирусный гепатит, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение показателей отдельных методов лечения при разной этиологии) Аналогичная картина имела место и на протяжении всего срока наблюдения при всех методах лечения больных ХПечН разной этиологии (прилож. 6-9). Сравнение методов лечения показало, что, хотя КТ оказывает определенное положительное влияние на течение основного заболевания, однако, клинически значимые эффекты, как правило, натупают только на завершающем этапе наблюдения и практически одинаковы у больных с алкогольной, вирусной и смешанной этиологией ХПечН, эффективность КТ уступала всем ЭМЛ (χ² = 14,32-33,0, Р<0,05). Некоторые различия между отдельными ЭМЛ в сроках наступления и количестве пациентов, у которых 101 наблюдалось снижение активности в сыворотке крови АсТ и АлТ, статистически были недостоверны (χ² = 0-2,77, Р>0,05) (прилож. 6-9). 80* % 52,2* 100 54,5* 50 0 50* А 40 В 50* 100* 80* 60* 50* МАРС 75* ПО+ВОВВГФ ПО 0 КТ А+В этиология Рис. 18. Процент больных с положительной динамикой содержания АсТ в крови у выживших больных ХПечН различной этиологии на момент выписки из стационара (А – алкоголь, В – вирусный гепатит, А+В – алкоголь + вирусный гепатит, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение показателей отдельных методов лечения при разной этиологии) Динамика лабораторных показателей холестаза (ЩФ и ГГТ) была примерно одинаковой у больных ХПечН независимо от этиологии её при использовании всех методов лечения (χ² = 0,19-3,22, Р>0,05). Вместе с тем, на момент выписки из стационара по количеству больных, у которых наблюдалось значимое снижение активности ЩФ, более эффективным оказалось применение ПО и ПО+ВОВВГФ по сравнению с КТ и МАРС (χ²=13,42-18,54, Р<0,05), а по снижению активности ГГТ – ПО+ВОВВГФ и МАРС по сравнению с КТ и ПО (χ² = 5,71-17,19, Р<0,05), а в целом эффективность ЭМЛ превосходила КТ (рис. 19). Что касается пигментного обмена, оцениваемого по содержанию общего, прямого и непрямого билирубина в сыворотке крови, то было отмечено снижение уровня гипербилирубинемии с одинаковым эффектом у больных всех рассматриваемых этиологий ХПечН независимо от применявшегося метода лечения больных ХПечН (рис. 20, прилож. 10-13). 102 % 86,4* 100* 91,7* 50 100 40 20 50 МАРС ПО+ВОВВГФ ПО 20 0 0 0 100* 100* 86,9* А В КТ А+В этиология Рис. 19. Процент больных с положительной динамикой содержания ЩФ в крови у выживших больных ХПечН различной этиологии на момент выписки из стационара (А – алкоголь, В – вирусный гепатит, А+В – алкоголь + вирусный гепатит, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение показателей отдельных методов лечения при разной этиологии) 80* 80* 80* % 100 91,3* 91,3* 66,7* 100* 72,7* 72,7 * 50 0 20 20 А В МАРС ПО+ВОВВГФ ПО КТ 0 А+В этиология Рис. 20. Процент больных с положительной динамикой содержания общего билирубина в крови у выживших больных ХПечН различной этиологии на момент выписки из стационара (А – алкоголь, В – вирусный гепатит, А+В – алкоголь + вирусный гепатит, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение показателей отдельных методов лечения при разной этиологии) Некоторые различия в количестве больных ХПечН разной этиологии с положительной динамикой содержания в крови билирубина были 103 статистически не значимыми (χ² = 0-3,22, Р>0,05) при всех применявшихся методах лечения, тогда как эффективность применявшихся ЭМЛ была достоверно выше эффективности КТ (χ² = 7,77-16,78, Р<0,05). Среди ЭМЛ по эффективности и по срокам наступления значимых положительных изменений в содержании в крови билирубина следует отметить в первую очередь ПО и ПО+ВОВВГФ, при которых статистически значимые изменения имели место, начиная уже с 7-х суток (χ² = от 9,33 до 28,56, Р<0,05). Изменение гемостаза у больных ХПечН возникает в результате нарушений синтетической функции печени и снижения числа тромбоцитов. % 100 50 0 75* 60* 40 МАРС 100* 60,9* 30 ПО+ВОВВГФ 50* 59,1* * * 100 0 ПО 70 40 КТ А В А+В этиология Рис. 21. Процент больных с положительной динамикой МНО у выживших больных ХПечН различной этиологии на момент выписки из стационара (А – алкоголь, В – вирусный гепатит, А+В – алкоголь + вирусный гепатит, * – Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение показателей отдельных методов лечения при разной этиологии) С началом интенсивной терапии, отмечалось повышение у больных ряда исследуемых показателей свёртывающей системы крови, в частности отчетливая положительная динамика содержания в крови фибриногена и показателей – МНО и АЧТВ в первую очередь при ЭМЛ независимо от этиологической причины ХПечН. Статистически достоверной разницы в эффективности отдельных ЭМЛ не было (χ² = 0-2,93, Р>0,05), но значимо выше по сравнению с КТ (χ²= 4,07-14,32, Р<0,05) (прилож. 10-13). 104 На момент выписки из стационара, когда лабораторные показатели отражали истинную картину функциональной возможности печени, необходимо отметить, что существенных различий между больными каждой группы, которые были разделены по этиологическому признаку, не наблюдалось (рис. 21). Заключение. Уровни летальности больных ХПечН и время наступления 50% летальности их имеют особенности и зависят от этиологической причины ХПечН и применявшихся методов лечения. Летальность больных ХПечН при использовании КТ, ПО и ПО+ВОВВГФ растёт в этиологическом ряду «алкоголь» «вирус» «комбинация алкоголь+вирус», а при использовании МАРС, наоборот, снижается. Одновременно с этим, время 50% летальности больных при использовании ПО и ПО+ВОВВГФ уменьшалось («алкоголь вирус комбинация алкоголь+вирус»). При использовании МАРС наиболее низкая летальность больных наблюдалась при ХПечН вирусной и вирусноалкогольной этиологии и одновременно имела место более позднее наступление времени 50% летальности. Исходя из полученных результатов, при ХПечН алкогольной этиологии наиболее эффективны ПО и ПО+ВОВВГФ, а при ХПечН вирусной и алкогольной+вирусной этиологии наиболее эффективен МАРС. Клинические проявления ХПечН в большинстве случаев не зависят от этиологии и обусловлены степенью снижения функции печени и декомпенсации основного заболевания. Соответственно эффективность всех применявшихся методов лечения не зависит от этиологической причины ХПечН, что нашло подтверждение в результатах статистического анализа с использованием критерия соответствия (χ²). Результаты указывают, что по терапевтической эффективности КТ значительно уступает всем применявшимся ЭМЛ (ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС). 105 Сопоставление результатов лечения больных с помощью отдельных ЭМЛ свидетельствует о том, что и их эффективность не зависила от этиологической причины ХПечН, иными словами, ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС были одинаково эффективны как при ХПечН алкогольной этиологии, так и при ХПечН вирусной и смешанной алкогольно-вирусной этиологии и сами ЭМЛ по эффективности располагаются в возрастающем порядке ПО ПО+ВОВВГФ МАРС, что подтверждается как величинами положительных изменений показателей, так и сроками наступления положительных изменений показателей. Кроме того, полученные результаты указывают и на избирательную эффективность отдельных ЭМЛ в отношении различных клинических проявлений, сопровождающих ХПечН. Так, ПО эффективен в отношении ПЭ и билирубинемии, ПО+ВОВВГФ – в отношении ПЭ, цитолиза и холестаза, а МАРС эффективен практически при всех клинических проявлениях ХПечН. 106 ГЛАВА 6. ПОКАЗАТЕЛИ ГОМЕОСТАЗА В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ У ВЫЖИВШИХ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С целью изучения эффективности выбранных методов, с точки зрения динамики процесса лечения, анализу были подвергнуты результаты клиниколабораторных показателей у 109 выживших больных. 6.1. Результаты консервативной терапии больных хронической печёночной недостаточностью У всех обследованных больных этой группы в клинической картине до начала лечения отмечалась дезориентация в пространстве и времени от умеренной до значительной степени, неадекватное поведение. На фоне проводимой КТ у больных отмечалось улучшение психо-эмоционального статуса. До начала терапии, время, затрачиваемое на выполнение ТСЧ, составило 110,9±5,9 с, что указывало на тяжёлое нарушение функции ЦНС. За время динамического наблюдения было отмечено снижение времени, затраченного на выполнение ТСЧ на 22,2% (на момент выписки) по сравнению с исходным временным показателем (табл. 11, прилож. 14). У больных ХПечН до начала терапии в биохимических анализах крови регистрировали выраженные отклонения, характерные для печёночноклеточной недостаточности. Было отмечено снижение синтетической способности печени, что проявлялось уменьшением содержания в плазме ХС. Эти нарушения сохранялись в течение всего периода наблюдения. Содержания альбумина в плазме в процессе КТ оставалось примерно на одном уровне, а некоторое увеличение на 7 и 14 сутки, скорее всего, связано с переливание растворов альбумина (табл. 11, прилож. 14). Другими проявлениями, которые наблюдались у больных ХПечН, были цитолиз и холестаз. В таблице 11 и приложении 14 представлена динамика показателей цитолиза, холестаза и пигментного обмена у больных ХПечН при КТ. Исходно все показатели превышали нормальные значения, что свидетельствовало о серьёзном повреждении клеток печени. 107 Таблица 11. Динамика изменений показателей гомеостаза при использовании консервативной терапии (Мm) (n=16) Показатели ТСЧ, с Поступление в стационар 103±42,5 Сроки исследований (сутки) 2 7 14 Энцефалопатия 103±10,8 100±10,2 97±9,8 Выписка 81±1,3 Синтетическая функция Альбумин, г/л Холестерин, ммоль/л 27,2±0,45 2,50± 0,180 27,3±0,51 27,7±0,45 27,7±0,45 2,26± 2,43± 2,17± 0,158 0,053 0,091 Цитолиз, холестаз 26,6±0,46 2,06± 0,091 АсТ, ед/л 221±17,3 204±18,3 160±10,6* 130±9,2* 132±9,7* АлТ, ед/л 171±10,4 149±12,2 122±6,7* 92±7,2* 95±5,9* ЩФ, ед/л 286±111,1 307±17,9 255±9,2 251±9,0 246±12,2 ГГТ, ед/л 249±36,1 230±32,2 171±16,1 166±22,0 162±20,3 Пигментный обмен Билирубин общий, мкмоль/л 220±17,7 184±17,1 154±13,9* 124±9,8* 119±7,3* Билирубин прямой, мкмоль/л 144±12,3 122±11,8 99±10,3* 84±7,8* 76±6,1* Билирубин непрямой, мкмоль/л 74±10,5 63±7,1 40±3,9* 43±2,9* Тромбоциты, тыс 113±6,7 107±8,1 77±10,0 Гемостаз 198±6,7 115±6,0 114±4,5 49±2,3 56±8,2 52±3,8 54±3,8 57±2,8* 2,77± 0,087 2,65± 0,140 2,60± 0,094 2,25± 0,175 2,42± 0,077* 2,02± 0,085* 2,48± 0,122 1,71± 0,100* АЧТВ, с МНО Фибриноген, г/л 2,45± 0,143* 1,76± 0,081* Примечание: * – Р<0,05 (t-критерий Стьюдента, сравнение с моментом поступления в стационар) Начиная с 7-х суток лечения у больных отмечалось статистически достоверное снижение активности АсТ (на 27,6%) и АлТ (на 28,8%). К 108 моменту выписки из стационара снижение этих показателей возрасло до 39,4% и 44,2% соответственно. Аналогичная картина имела место у больных ЩФ и ГГТ, однако, наблюдавшееся уменьшение их активности было статистически не достоверным. Содержание общего билирубина уменьшалось на протяжении всего периода наблюдения. Отчётливая положительная динамика была отмечена начиная с 7-х суток лечения больных (Р<0,05). Аналогичная картина имела место и в динамике содержания прямого и непрямого билирубина (табл. 11, прилож. 14). У всех обследованных больных наблюдались нарушения в системе гемостаза. Одним из характерных симптомов ХПечН являлась тромбоцитопения – снижение числа тромбоцитов в крови до 113,3±6,7 •109/л. В последующем число тромбоцитов в крови практически оставалось неизменным (табл. 11, прилож. 14). Содержание фибриногена, начиная со 2-х суток лечения, снизилось на 15,1%, а с 7-х суток имело место статистически достоверное снижение на 23,9% - 35,3%. Это было связано с тем, что на начальных этапах лечения использовалась свежезамороженная плазма, которая является источником факторов свёртывания. Показатель МНО при поступлении в стационар у больных был выше нормальных значений. В процессе лечения показатель МНО снижался незначительно (на 5,8% - 12,8%) а величина АЧТВ увеличивалась на 8,4% 18,1% (табл. 11, прилож. 14). Эти изменения связаны со снижением синтеза в печени основных факторов свёртывающей системы и антитромботической защиты. Динамика этих показателей соответствовала динамике фибриногена, что позволило сделать вывод о недостаточной эффективности КТ, способной восстановить синтетическую способность печени. Исследования показали, что на фоне КТ у больных ХПечН синтетическая функция печени не восстанавливается. Уровень альбумина, 109 факторов свёртывания крови имеют незначительные отклонения от исходных уровней этих показателей, несмотря на инфузию свежезамороженной плазмы и альбумина. Нарушение белково-синтетической функции печени обусловлено сохраняющимся повреждающим воздействием токсичных веществ, образующихся при ХПечН. Кратковременное снижение показателей холестаза и цитолиза было связано с эффектом инфузионно- дезинтоксикационной терапии. Кроме того, уменьшение явлений цитолиза возможно объясняется снижением числа гепатоцитов при неблагоприятном течении заболеваний печени. 6.2. Применение плазмообмена у больных хронической печёночной недостаточностью Неудовлетворительные результаты лечения у больных с заболеваниями печени явились причиной включения ЭМЛ в комплексную терапию ХПечН. У выживших больных этой группы (n=38) был применён ПО. Исходная клиническая картина полностью соответствовала тяжёлому течению ХПечН с наличием всех характерных симптомов: жалобы на слабость, адинамия, различные степени угнетения сознания, желтушность видимых слизистых и кожных покровов, асцит, снижение артериального давления. В клинической картине ПЭ преобладала следующая симптоматика: заторможенность, значительная дезориентация вплоть до комы, изменения личности. После проведения сеансов ПО наблюдалось заметное улучшение общего состояния больных: уменьшалась заторможенность, беспокойство, больные лучше ориентировались в пространстве и времени, нормализовался сон. Уже на 2-е сутки регистрировалось статистически достоверное уменьшение времени, затраченного больными на выполнение ТСЧ (в сравнении с моментом поступления в стационар) и этот процесс прогрессировал, о чём свидетельствует сокращение времени выполнения 110 ТСЧ на 7-е, 14-е сутки и при выписке из стационара на 23,5%, 30% и 32,9% соответственно (табл. 12 и прилож. 15). Таблица 12. Динамика изменений показателей гомеостаза при использовании плазмообмена (Мm) (n=38) Поступление Сроки исследований (сутки) Выписка в стационар Показатели 2 7 14 Энцефалопатия ТСЧ, с 90±4,9 74±4,1* 69±4,1* 63±4,3* 60±3,5* Синтетическая функция Альбумин, г/л 24,7±0,45 24,8±0,47 24,9±0,88 24,8±0,46 25,0±0.45 Холестерин, 2,77±0,07 2,65±0,08 2,69±0,08 2,75±0,08 2,75±0,08 ммоль/л Цитолиз, холестаз АсТ, ед/л 168±8,7 126±6,6* 113±5,4* 94±5,0* 86±5,1* АлТ, ед/л 111±4,9 87±3,8* 79±3,5* 75±3,4* 67±3,6* ЩФ, ед/л 367±24,5 291±19,6* 252±17,3* 231±16,3* 189±12,0* ГГТ, ед/л 187±7,5 130±4,5* 100±3,4* 96±3,2* 80±4,0* Пигментный обмен Билирубин общий, мкмоль/л 239±8,7 172±6,3* 144±3,4* 140±5,5* 110±6,3* Билирубин прямой, мкмоль/л 127±4,9 98±3,8* 96±3,7* 94±3,6* 69±4,1* Билирубин непрямой, мкмоль/л 112±4,2 74±3,1* 49±3,3* Гемостаз 46±3,3* 41±3,2* Тромбоциты, тыс 136±4,7 139±4,7 140±4,8 143±4,9 142±4,8 55±1,3 47±1,1* 44±1,1* 42±1,1* 44±1,2* АЧТВ, с МНО Фибриноген, г/л 2,61± 0,066 2,26± 0,087 2,48± 0,064 2,39± 0,107 2,37± 0,060* 2,44± 0,111 2,30± 0,060* 2,47± 0,113 2,29± 0,061* 2,42± 0,102 Примечание: * – Р<0,05 (t-критерий Стьюдента, сравнение с моментом поступления в стационар) 111 При обследовании у больных выявили выраженное снижение синтетической функции печени, о чем свидетельствовало содержание в плазме альбумина и ХС. В процессе лечения содержание альбумина и ХС оставалось практически на одном уровне (табл. 12, прилож. 15). В процессе выполнения ПО у больных проводилась коррекция гипоальбуминемии раствором альбумина и использование свежезамороженной плазмы, что указывает на то, что ПО оказался не способным полностью улучшить или восстановить синтетическую функцию печени. В процессе лечения больных было зарегистрировано уменьшение явлений цитолиза и холестаза. Динамические исследования показателей цитолиза и холестаза позволили выявить статистически достоверный положительный эффект ПО. Уже начиная со 2-х суток, отмечалось снижение показателей цитолиза и холестаза (АсТ, АлТ, ЩФ и ГГТ) по сравнению с исходными значениями. В дальнейшем, на 7-е, 14-е и до выписки из стационара, исследуемые показатели продолжали снижаться, что свидетельствовало о положительном влиянии ПO в отношении цитолиза и холестаза (табл. 12, прилож. 15). В процессе лечения содержание в крови как общего билирубина, так и прямого и непрямого билирубина, начиная со 2-х суток, статистически достоверно снижалось. На 7-е сутки уровень общего билирубина снизился на 39,5%, а на момент выписки больных из стационара уровень общего билирубина был ниже исходного значения на 53,9% (табл. 12, прилож. 15). Изменения в системе гемостаза у больных ХПечН, в комплексном лечении которых был использован ПО, приведены в таблице 12 и приложении 15. Хотя содержание фибриногена в процессе лечения больных оставалось на одном уровне, величина показателей АЧТВ и МНО статистически достоверно уменьшалась со 2-7-х суток. В данном случае положительное влияние ПО на гемокоагуляцю у больных с ХПечН связано с переливанием больших объёмов плазмы, содержащих факторы свёртывания. 112 Таким образом, комплексное лечение больных ХПечН с включением ПО оказывало положительное влияние на течение болезни за счёт механического удаления токсичных продуктов из крови больных, что сопровождалось уменьшением интоксикации, улучшением соматического статуса больных. В результате показателей динамического цитолиза и наблюдения холестаза. регистрировалось Однако степень снижение устойчивости положительного эффекта зависела от остаточной функции печени и компенсаторных механизмов. Кроме этого, для достижения положительного результата требовалось удаление значительного объёма плазмы, что приводило к дополнительному угнетению синтетической функции печени. 6.3. Комбинированное использование плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации в лечении больных хронической печёночной недостаточности У выживших больных этой группы (n=36) медикаментозная терапия больных ХПечН была дополнена комбинированным применением ПО и ВОВВГФ. У больных этой группы, наблюдалась клиническая картина ХПечН, которая была свойственна больным и других рассматриваемых групп. Изменения в системе гемостаза носили стойкий характер. Положительная динамика была более длительной и сохранялась на более поздних этапах наблюдения, когда экстракорпоральная поддержка уже не проводилась (табл. 13, прилож. 16). Изменения вышеуказанных показателей у больных этой группы были схожи с динамикой аналогичных показателей у больных, лечение которых включало ПО, как по величине положительных изменений этих показателей, так и по времени их наступления. Что касается изменений лабораторных маркеров печёночно-клеточной недостаточности, цитолиза и холестаза у больных, то они также были схожи с динамикой показателей больных, у которых применялся ПО, с той лишь разницей, что носили более выраженный характер (табл. 13, прилож. 16). 113 Таблица 13. Динамика изменений показателей гомеостаза при использовании плазмообмена и высокообъемной вено-венозной гемофильтрации (Мm) (n=36) Показатели ТСЧ, с Поступление в стационар 92±5,6 Сроки исследований (сутки) 2 7 14 Энцефалопатия 77±4,7* 66±4,1* 66±4,1* Выписка 58±3,5* Синтетическая функция Альбумин, г/л Холестерин, ммоль/л 23,8±0,38 2,76± 0,075 24,1±0,39 24,5±0,38 24,7±0,38 2,61± 2,55± 2,59± 0,081 0,078 0,080 Цитолиз, холестаз 26,0±0,45* 2,57± 0,076 АсТ, ед/л 166±8,5 119±6,0* 105±5,4* 84±4,5* 67±3,5* АлТ, ед/л 105±4,3 81±3,3* 67±2,8* 63±2,6* 52±2,0* ЩФ, ед/л 392±25,5 301±19,6* 252±16,2* 226±14,4* 155±14,2* ГГТ, ед/л 202±7,4 135±5,0* 104±3,7* 100±3,5* 74±4,1* Пигментный обмен Билирубин общий, мкмоль/л 255±8,0 185±6,0* 154±5,4* 151±5,2* 114±6,9* Билирубин прямой, мкмоль/л 139±5,6 107±4,3* 105±4,2* 102±4,2* 73±5,3* Билирубин неПрямой, 119±3,7 78±2,5* 52±4,5* 48±3,2* 41±3,6* мкмоль/л Гемостаз Тромбоциты, тыс АЧТВ, с МНО Фибриноген, г/л 138±5,9 140±6,0 142±6,0 143±6,1 146±6,2 58±1,7 49±1,5* 46±2,4* 45±1,4* 43±1,4* 2,55± 0,064 2,32± 0,085 2,40± 0,061 2,41± 0,091 2,25± 0,057* 2,50± 0,092 2,27± 0,059* 2,56± 0,093* 2,25± 0,061* 2,58± 0,101* Примечание: * – Р<0,05 (t-критерий Стьюдента, сравнение с моментом поступления в стационар) 114 Комбинированное применение ПО и ВОВВГФ наглядно продемонстрировало эффективность купирования клинических проявлений ХПечН. Отрицательным моментом является необходимость использования больших объёмов донорской свежезамороженной плазмы, что может привести к возникновению неблагоприятных иммунологических реакций. 6.4. Эффективность альбуминового диализа (МАРС) у больных хронической печёночной недостаточностью Для лечения выживших больных этой группы (n=19) в комплексную терапию была включена МАРС-терапия. Данные, полученные при обследовании этой группы больных до лечения, также полностью укладываются в картину ХПечН. При поступлении в стационар у больных ХПечН наблюдали инверсию сна, затруднение речи, дезориентацию во времени и пространстве. В процессе использования МАРС было отмечено улучшение состояния: больные становились более активными, появлялась концентрация внимания, возможность более четко и за меньшее количество времени выполнять ТСЧ. Необходимо отметить стойкое улучшение изучаемого показателя. В таблице 14 и приложении 17 приведены данные о влиянии МАРС на время выполнения ТСЧ. На 2-е сутки наблюдения было зарегистрировано снижение времени, затраченного больными на выполнение данного теста. Эффект носил прогрессирующий характер, включая момент выписки больных из стационара. На фоне лечения больных ХПечН с использованием МАРС у них была отмечена статистически достоверная положительная динамика показателей, характеризующих белково-синтетическую функцию печени, в первую очередь в отношении увеличения содержания альбумина. При выписке больных регистрировали увеличение содержания в плазме альбумина на 13,5% и ХС на 23,3% (табл. 14, прилож. 17). При динамическом наблюдении, начиная со 2-х суток, на фоне МАРСтерапии отмечалось снижение активности АсТ и АлТ, ЩФ и ГГТ, характеризующих явления цитолиза и холестаза. 115 Таблица 14. Динамика изменений показателей гомеостаза при использовании альбуминового диализа – МАРС (Мm) (n=19) Показатели ТСЧ, с Поступление в стационар 119±8,4 Сроки исследований (сутки) 2 7 14 Энцефалопатия 79±6,0* 72±4,9* 72±5,1* Выписка 64±5,1* Синтетическая функция Альбумин, г/л Холестерин, ммоль/л 27,4±0,51 2,61± 0,133 29,6±0,56* 31,0±1,19* 2,68± 2,73± 2,76± 0,142 0,136 0,140 Цитолиз, холестаз 3,18± 0,110* 28,0±0,51 29,0±0,50* АсТ, ед/л 236±20,5 196±17,3 163±13,9* 149±12,9* 89±12,2* АлТ, ед/л 207±14,5 183±13,1 157±10,7* 137±10,0* 73±8,6* ЩФ, ед/л 214±20,1 178±16,7 160±14,4* 124±12,0* 100±10,9* ГГТ, ед/л 300±45,2 231±34,7 202±29,3 155±21,7* 94±11,8* Пигментный обмен Билирубин общий, мкмоль/л 304±18,4 278±17,1 253±15,5* 229±13,9* 127±19.9* Билирубин прямой, мкмоль/л 179±12,6 162±11,4 147±10,0* 136±9,4* 76±12,6* Билирубин непрямой, мкмоль/л 128±17,2 117±10,2 110±9,7 Гемостаз 95±7,7 50±8,2* Тромбоциты, тыс 137±12,6 141±13,0 142±12,4 143±11,9 171±12,6* 64±2,3 55±2,3* 53±2,4* 51±2,5* 43±1,7* АЧТВ, с МНО Фибриноген, г/л 2,26± 0,102 2,20± 0,095 2,11± 0,102 2,28± 0,107 1,95± 0,092* 2,45± 0,118 1,92± 0,089* 2,58± 0,132 1,91± 0,094* 2,88± 0,171* Примечание: * – Р<0,05 (t-критерий Стьюдента, сравнение с моментом поступления в стационар) Так, уже на 2-е сутки наблюдения показатели цитолиза и холестаза на фоне применения МАРС было выялено снижение активности АсТ на 17,0%, 116 АлТ на 12,2%, ГГТ на 26,0% и ЩФ на 15,9%. В дальнейшем, начиная с 7-х суток (АсТ, АлТ и ЩФ) и с 14-х суток (ГГТ) наблюдалось статистически достоверное снижение уровней выше перечисленных показателей цитолиза и холестаза.(табл. 14, прилож. 17). В течение всего периода наблюдения было зарегистрировано статистически достоверное снижение уровня общего билирубина, а также прямого и непрямого билирубина, начиная с 7-х суток. Этот эффект носил стойкий характер, уменьшение билирубина сохранялось и на завершающем этапе наблюдения. На момент выписки из стационара снижение уровня общего билирубина достигало 56,0% в сравнении с начальным этапом (табл. 14, прилож. 17). Проведение процедуры МАРС сопровождалось существенным улучшением гемостаза, в частности увеличением числа тромбоцитов. Так, число тромбоцитов на момень выписки увеличилось на 25,5%. Статистически достоверное уменьшение МНО и укорочение АЧТВ, начиная уже со 2-7-х суток, свидетельствовало об увеличении синтетической способности печени и улучшении гемостатического потенциала (табл. 14, прилож. 17). Таким образом, применение МАРС у больных ХПечН свидетельствует о его высокой эффективности и одновременно этот метод не демонстрировал отрицательных побочных эффектов, в частности, свойственных, в частности, ПО. С помощью МАРС достигается эффект детоксикации, купируются проявления цитолиза и холестаза, стабилизируются гемодинамика, ментальный статус пациентов. За время динамического наблюдения было отмечено улучшение синтетической функции печени. Это происходит за счёт удаления широкого спектра токсичных веществ, включая АСТ, и за счёт сведения к минимуму потерь собственных белковых фракций. Следует отметить, что у части больных это позволило отказаться от инфузии свежезамороженной плазмы. 117 Заключение Сравнение эффективности лечения больных ХПечН посредством КТ и ЭМЛ показало, что ЭМЛ статистически достоверно превосходят КТ в отношении практически всех клинических проявлений, характерных для ХПечН, что нашло своё отражение в количестве положительно отреагировавших больных и в сроках (сутки наблюдения) наступления значимых положительных изменений показателей, отражающих состояние тех или иных функций печени и организма в целом. Сопоставление результатов, полученных при лечении больных с помощью отдельных методов ЭМЛ, позволяет сделать вывод о том, что между этими методами лечения наблюдается заметная разница в их эффективности как в целом, так и в их воздействии на отдельные клинические проявления ХПечН. Так, в целом эффективность применения ПО+ВОВВГФ и МАРС примерно одинакова и превосходит эффективность лечения с помощью ПО. С другой стороны, для купирования ПЭ, печёночно-клеточной недостаточности и геморрагии наиболее успешным является использование МАРС-терапии. ПО+ВОВВГФ и МАРС в одинаковой степени эффективны в отношении печёночной энцефалопатии. Что касается цитолиза, холестаза и гипербилирубинемии, то в отношении первого наибольший положительный результат дало применение ПО+ВОВВГФ, а второго – в равной степени ПО и ПО+ВОВВГФ. 118 ГЛАВА 7. ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ Под ХПечН следует понимать различную группу заболеваний, которые приводят к снижению количества функционирующих гепатоцитов, что характеризуется неспособностью органа очищать кровь от токсинов, поддерживать синтез протеинов плазмы и регулировать метаболизм, прогрессирующей потерей детоксикационной функции приводит. ХПечН непредсказуемо и быстро может принять прогрессирующее состояние, при котором вторично поражается головной мозг, система кровообращения и почки, увеличивается восприимчивость к инфекции, что в конечном итоге заканчивается смертью больного [205, 214, 252]. Гепатоцит выполняет ряд функций, к которым можно отнести синтез белков, обезвреживание токсичных веществ и участие в пигментном обмене. Гибель значительного числа гепатоцитов и/или нарушение архитектоники печени приводит к серьёзным последствиям, проявлением которых является печёночно-клеточная недостаточность [50, 71]. Перестройка архитектоники печени приводит к развитию портальной гипертензии. Неотъемлемой частью портальной гипертензии является асцит, периферические отеки и кровотечение из варикозных вен пищевода и желудка [102, 221]. С течением времени, возможно присоединение инфекционных осложнений – спонтанного бактериального перитонита. В результате порто-системного шунтирования происходит сброс из портальной вены в системный кровоток токсичных веществ, что клинически проявляется в виде порто-системной энцефалопатии [88, 172]. Прогноз течения ХПечН зависит от способности органа к регенерации или от возможности провести ТП. Однако для осуществления этого требуется время, а его может не хватать ввиду высокого уровня летальности. Необходимо отметить, что результаты лечения довольно часто зависят от выраженности того или иного клинико-лабораторного показателя и числа 119 поражённых органов. Поэтому лечебная тактика должна быть более активной в плане терапии органной дисфункции, для того чтобы дать возможность «пережить» больному критический период заболевания или предоставить время для регенерации гепатоцитов. За последние десятилетия тактика лечения ХПечН усовершенствовалась. Благодаря накопленному опыту для предотвращения бактериальной инфекции и эндотоксемии с профилактической целью стали использоваться антибиотики. Однако, несмотря на эти достижения, смертность при ХПечН остается высокой, а выживаемость в отдалённом периоде низкой без выполнения ТП. Поэтому за последнее время было предложено большое количество методов как не биологических, так и биологических, направленных на поддержание функции печени при её декомпенсации [163, 168. 193]. На начальных этапах внедрения в практику ЭМЛ был отмечен определённый положительный результат при применении ГД у больных, находившихся в печёночной коме. Однако ГД или ГФ способны выводить лишь низкомолекулярные водорастворимые вещества. Для того чтобы удалять АСТ, такие как билирубин, жёлчные кислоты, ароматические аминокислоты и другие токсины, необходимо применение других методик или дополнительных сорбционных материалов [194, 236, 239, 247, 253]. В нашем понимании проблемы декомпенсации ХПечН требуют временного, но эффективного «протезирования» утраченных функций органа. Поэтому ЭМЛ должны воспроизводить детоксикационную функцию и поддерживать гомеостаз. Следствием этого является наиболее оптимальный подбор той или иной методики, их комбинированное применение. Это диктовало необходимость выработки алгоритма выбора ЭМЛ в зависимости от выраженности тех или иных клинических проявлений ХПечН. Перед тем как приступить к созданию алгоритма выбора той или иной методики эфферентной терапии, необходимо ещё раз остановиться на основных возможностях описанных выше методик. 120 Плазмообмен является одним из вариантов плазмафереза, при котором происходит удаление от 70 до 150% объема циркулирующей плазмы, с обязательным замещением донорской свежезамороженной плазмой. В результате применения ПО происходит неселективное удаление всех компонентов, присутствующих в плазме, независимо от их природы. ПО обладает выраженным детоксикационным, иммуномодулирующим и деплазмирующим эффектами. Гемофильтрация – это метод внепочечного очищения крови посредством конвекционного переноса веществ через высокопроницаемую мембрану за счёт создания градиента гидростатического давления. ГФ представляет собой физиологическую процедуру, так как воспроизводит функции почки – клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции. ГФ оказывает положительное влияние на водно-электролитный и кислотно-щелочной баланс, улучшает показатели гемодинамики. Во время проведения ГФ происходит удаление низко- и среднемолекулярных веществ. МАРС представляет собой безклеточный метод печёночного диализа (альбуминовый диализ), позволяющий селективно удалять АСТ, накапливающихся при ХПечН, за счет использования обогащённого альбумином диализного раствора. В альбуминовый контур включён диализатор, в котором по средствам бикарбонатного диализа происходит удаление водорастворимых веществ. 7.1. Выбор экстракорпорального метода лечения больных при печёночной энцефалопатии У больных ХПечН одним из ведущих клинических проявлений вляется ПЭ. Печёночная энцефалопатия расстройство, проявляющееся – это обратимое нейропсихическое комплексом нарушений, связанных с нарушением сознания, изменением личности и расстройством интеллекта. Клинический опыт лечения больных с ПЭ, основанный на проведении КТ на первом этапе работы показал, что у больных с тяжёлыми проявлениями ПЭ данный вид лечения не приносил желаемых результатов. 121 Недостаточная эффективность КТ, с нашей точки зрения, обусловлена тем, что в организме больного накапливается большое количество токсичных веществ, которые не нейтрализуются в печени и не элиминируются почками. В рамках данного раздела целью исследования являлась сравнительная оценка эффективности экстракорпоральных методов лечения больных с явлениями ПЭ и эффективности этих методов в зависимости от этиологии ХПечН. У всех наблюдавшихся больных ХПечН одним из ведущих клинических проявлений являлась ПЭ, которая регистрировалась в 100% случаев, а тяжесть ПЭ варьировала от II до IV стадии. При поступлении в стационар у больных, как правило, отмечались замедленные реакции, невозможность сосредоточиться, апатия, заторможенность, неадекватное поведение, инверсия сна и бодрствования, что свидетельствовало о тяжёлом токсическом поражении головного мозга. Тяжесть ПЭ у больных оценивалась в баллах от 0 до 4, которые соответствовали стадиям ЭП. При использовании всех методов лечения (КТ, ПО, комбинация ПО+ВОВВГФ и МАРС) происходило снижение степени тяжести ПЭ, однако, степень снижения заметно различалась в сравниваемых группах больных (табл. 15). Наиболее эффективным методом являлась МАРС-терапия. У больных этой группы степень тяжести ПЭ при поступлении в стационар составляла 3,07±0,09 баллов, на 2-е сутки степень тяжести ПЭ статистически достоверно снизилась на 21,5%, а к моменту выписки из стационара – на 46,9%. Необходимо отметить, что на втором месте по эффективности оказалась комбинация методов ПО и ВОВВГФ. Процент снижения тяжести ПЭ во временном интервале «исходное состояние – выписка и стационара» достигал 44,4%. Что касается ПО, то снижение тяжести ПЭ на момент выписки из стационара составляло 32,6%. В целом ЭМЛ по этому показателю превосходили КТ (снижение на 21,6%) в 1,5 раза (ПО), 2,0 раза (ПО+ВОВВГФ) и 2,2 раза (МАРС) (рис. 22). 122 Таблица 15. Динамика изменений степени тяжести печёночной энцефалопатии при использовании различных методов лечения Сроки (сутки) Метод лечения Исходно 2-е 7-е Выписка из 14-е стационара Тяжесть печёночной энцефалопатии, баллы (M±m) КТ 2,87±0,15 2,87±0,15 2,75±0,17 ПО 2,42±0,10 2,26±0,09 2,13±0,10* 1,68±0,14* 1,63±0,13* ПО+ВОВВГФ 2,39±0,11 2,36±0,11 1,97±0,13* 1,87±0,12* МАРС 3,07±0,09 2,41±0,14* 2,11±0,17* 2,07±0,17* 1,63±0,15* 2,69±0,17 2,25±0,11* 1,33±0,10 Примечание: * – Р<0,05 (t-критерий Стьюдента, сравнение с исходными показателями тяжести ПЭ) Анализ результатов с использование t-критерия Стьюдента показал, что статистически достоверное снижение степени тяжести ПЭ на фоне применения КТ достигается только к моменту выписки больных из стационара. Использование ПО позволяет получить достоверное снижение тяжести ПЭ на 14-е сутки, а использование комбинации ПО и ВОВВГФ на 7 сутки от начала их применения в комплексной терапии. МАРС позволяет получить статистически достоверную положительную динамику ПЭ уже на 2-е сутки (табл. 16, рис. 22). Кроме улучшения клинической картины ПЭ у больных объективно отмечалось увеличение затрачиваемого времени на выполнение ТСЧ и даже неспособность закончить ТСЧ. Время, затраченное на выполнение ТСЧ при выписке из стационара по сравнению с временем выполнения ТСЧ при поступлении в стационар, существенно сократилось во всех исследуемых группах. Вместе с тем, следует отметить, что величина сокращения времени выполнения ТСЧ в определённой степени зависела от применявшегося метода лечения. Так, разница в затраченном времени больными при поступлении в стационар и при выписке из него составляла 22,2% (КТ), 123 32,9% (ПО), 36,6% (комбинация ПО и ВОВВ ГФ) и 46,2% (МАРС) и эти различия были статистически достоверными. выписка 32,6* 32,6* 30,6* 31,3* 21,6* 21,8* 14 6,3 сутки 7 12 4,2 1,2 2 46,9* 44,4 * 17,6* 21,5* 6,6 % 0 10 КТ Рис. 22. ПО Динамика 20 30 40 ПО+ВОВВГФ снижения степени 50 МАРС тяжести печёночной энцефалопатии посравнению с исходным уровнем (* – Р<0,05 (t-критерий Стьюдента, сравнение с исходными показателями тяжести ПЭ) Таблица 16. Изменение степени тяжести печёночной энцефалопатии в динамике по сравнению с исходным уровнем (t критерий Стьюдента) Сроки (сутки) Метод лечения 2 7 14 КТ - Р>0,05 Р>0,05 Выписка из стационара Р<0,05 ПО Р>0,05 Р>0,05 Р<0,05 Р<0,05 ПО+ВОВВГФ Р>0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 МАРС Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 В группе больных, получавших КТ, положительная динамика достигалась только у части больных, которые могли за более короткое время (в среднем на 20 секунд и более по сравнению с моментом поступления в стационар) завершить выполнение ТСЧ. Фактически к моменту выписки 124 только у 18,7/100 больных имело место заметное снижение времени выполнения предложенного теста (табл. 17). Использование ЭМЛ привело к увеличению более отчётливо и быстро количества больных, у которых снижалось время выполнения данного теста. При этом количество больных с уменьшением затраченного времени на выполнение ТСЧ при лечении комбинацией ПО и ВОВВГФ превышало таковую при использовании только ПО на всех этапах наблюдения. При проведении комбинированного лечения с помощью ПО и ВОВВГФ способность осмысленно и быстро выполнить ТСЧ появляется у 19,4% больных на 2-е сутки наблюдения и увеличивается до 86,1% на момент выписки из стационара, тогда как при ПО количество таких больных и в аналогичные сроки составляло 10,5% и 78,9% соответственно (табл. 17). Таблица 17. Процент больных с положительной динамикой времени затрачиваемого на выполнения теста связи чисел при использовании различных методов лечения Время наблюдения (сутки) Метод лечения 2-е 7-е 14-е Выписка из стационара Процент больных КТ 0 0 0 18,7* ПО 10,5 42,1 68,4*,† 78,9*,† ПО+ВОВВГФ 19,4 72,2*,† 83,3*,† 86,1*,† МАРС 88,9*,† 92,6*,† 92,6*,† 92,6*,† Примечание: *–Р<0,05, сравнение эффективности в процессе лечения и †– Р<0,05, сравнение эффективности отдельных методов лечения (критерий соответствия (χ2) Подобный эффект мог быть достигнут благодаря применению комбинации методик, обладающих возможностью потенцировать эффекты каждого отдельного метода. 125 Эффект МАРС носил ещё более отчётливый характер. Так, уже на 2-е сутки у 88,9/100 больных отмечалось снижение времени выполнения ТСЧ. В дальнейшем число таких больных увеличивалось и составило на момент выписки из стационара 92,6/100 (табл. 17). Клинически у больных этой группы наблюдалась нормализация сна, улучшение памяти и снижение астенического синдрома. Оценка методов лечения по критерию скорости выполнения больными ТСЧ показала, что МАРС и комбинация ПО+ВОВВГФ имеют практически одинаковую эффективность, а использование критерия соответствия (²) подтвердило достоверность преимущества в эффективности ЭМЛ (ПО, комбинация ПО и ВОВВГФ, МАРС) перед КТ. Наряду с оценкой эффективности применявшихся методов лечения на динамику тяжести ПЭ был проведен анализ структуры больных по степени тяжести ПЭ на момент выписки из стационара. С этой целью определялось количество больных с различными ответами на проводимое лечение: - отрицательная динамика (увеличение степени тяжести ПЭ), - отсутствие какой-либо реакции на проводившуюся терапию, - положительная динамика (снижение тяжести ПЭ на 1 балл и 2 балла). Представленные на рисунке 36 результаты анализа свидетельствуют о том, что в 1-й (КТ) и 2-й (ПО) группах были больных, у которых отмечали увеличение степени тяжести ПЭ (6,3 и 5,3 на 100 соответственно), тогда как в 3-й (ПО+ВОВВГФ) и 4-й (МАРС) группах на момент выписки из стационара больных с отрицательной динамикой ПЭ отсутствовали. Количество больных, у которых отсутствовал какой-либо прогресс в динамике тяжести ПЭ, уменьшалось в зависимости от метода применявшегося лечения. Так, при использовании КТ количество таких больных составляло 37,5/100, ПО – 21,0/100 больных, комбинации ПО и ВОВВ ГФ – 16,7/100 больных и МАРС – только 7,4/100 больных. Разница в количестве таких больных между КТ и МАРС была статистически достоверной (Р 0,05). 126 Снижение тяжести ПЭ на 1 балл было достигнуто уже на 7 сутки как при применении КТ, так и при использовании всех ЭМЛ, а на момент выписки из стационара количество таких больных составило: КТ – 43,7/100, ПО – 65,8/100, ПО+ВОВВГФ – 63,9/100 и МАРС– 40,7/100. При использовании КТ, ПО и комбинации ПО и ВОВВГФ у части больных происходило также снижение тяжести ПЭ на 2 балла по сравнению с уровнем ПЭ при поступлении в стационар (12,5 - 7,9 - 19,4/100 соответственно), однако более выраженный результат был получен при использовании МАРС - 51,9/100 больных. методы лечения МАРС 7,4 ПО+ВОВВГФ 40,7 51,9 16,7 ПО 5,3 63,9 21 КТ 6,3 19,4 65,8 37,5 7,9 43,7 12,5 % 0 20 увеличение на 1 балл снижение на 1 балл 40 60 80 100 без изменения снижение на 2 балла Рис. 23. Распределение больных по тяжести печёночной энцефалопатии при различных методах лечения на момент выписки из стационара Количество больных в группе, у которой применялся МАРС имело место снижение тяжести ПЭ на 2 балла было в 4,2 раза, в 6,6 раза и 2,7 раза больше по сравнению с КТ, ПО и комбинацией ПО и ВОВВГФ соответственно (рис. 23). Вышеуказанная разница в количестве этих больных между МАРС, с одной стороны, и КТ, ПО и комбинацией ПО и ВОВВГФ, с другой стороны, была статистически достоверна (Р0,05). Следует отметить, что в группе больных с МАРС снижение тяжести ПЭ на 2 балла по сравнению с уровнем 127 при поступлении в стационар у больных, наблюдалось уже к 7 дню лечения, тогда как при применении остальных методов только к моменту выписки из стационара. Оценка достоверности вышеуказанных различий в эффективности применявшихся методов лечения больных ХПечН подтвердила, во-первых, что экстракорпоральные методы детоксикации достоверно эффективнее, чем КТ, а, во-вторых, МАРС достоверно эффективнее по степени влияния на динамику ПЭ в сравнении с комбинацией ПО и ВОВВГФ (табл. 18). Таким образом, количество больных, которые откликнулись на выбранную терапию (улучшение ТСЧ), в конечном итоге, может служить одним из критериев эффективности того или иного метода лечения. Таблица 18. Оценка достоверности различий в эффективности методов лечения печёночной энцефалопатии Метод лечения ПО ПО+ ВОВВГФ Метод лечения КТ КТ ПО Р<0,05 ПО+ВОВВГФ Р<0,05 Р>0,05 МАРС Р<0,05 Р>0,05 Р<0,05 МАРС Оценка характера реакции на лечение ПЭ в зависимости от пола больных показала, что при применении КТ количество мужчин и женщин положительно отреагировавших на лечение было примерно одинаковым (54,5 и 60,0/100 соответственно), а при использовании ПО и комбинации ПО и ВОВВ ГФ эффективность этих методов была ниже у мужчин по сравнению с женщинами (ПО – 69,2 и 83,3/100 и ПО+ВОВВ ГФ – 79,2 и 91,7/100). Что касается МАРС, то в этом случае, наоборот, большая эффективность имела место у мужчин по сравнению с женщинами (93,7 и 81,8/100 соответственно). Однако вышеуказанные различия в реакции больных 128 мужского и женского пола на лечение ПЭ всеми методами были статистически недостоверными (Р>0,05, ² = от 0,04 до 0,94). Основным этиологическим фактором, приведшим к развитию ХПечН, является алиментарный фактор (алкоголь), на втором месте – вирусные гепатиты, поэтому представлялось интересным рассмотреть роль этиологического фактора на динамику ПЭ при использовании исследуемых методов лечения. У больных ХПечН алкогольной этиологии эффекты от применения различных методов терапии ПЭ (рис. 24) были схожи с результатами, представленными на рисунке 23. Как видно из рисунка 24, эффективность ПО и комбинация ПО и ВОВВГФ по степени снижения ПЭ на 1 и 2 балла оказалась одинаковой, тогда как применение МАРС позволило достигнуть более значимых результатов. Рассматривая динамику ПЭ у больных ХПечН вирусной этиологии необходимо отметить довольно высокую эффективность КТ, которая позволила снизить степень тяжести ПЭ на момент выписки из стационара на 1 и 2 балла у 80% больных. Применение ПО снизило тяжесть ПЭ только на 1 балл и только у 63,6%. Эффективность комбинация ПО и ВОВВГФ и МАРС оказались примерно одинаковой, снижение тяжести ПЭ на 1 или 2 балла наблюдалось у 90% и 100% больных соответственно (рис. 25). При использовании КТ, ПО и комбинации ПО и ВОВВГФ у основной массы больных снижение тяжести ПЭ происходило на 1 балл, тогда как при использовании МАРС у значительной части больных наблюдалось снижение тяжести ПЭ на 2 балла как у больных ХПечН алкогольной этиологии, так и у больных ХПечН вирусной этиологии (рис. 25 и 26). Рассмотренный аспект ещё раз подтверждает более высокую эффективность МАРС вне зависимости от этиологического фактора ХПечН, которая привела к развитию ПЭ. 129 методы лечения МАРС 0 9,1 ПО+ВОВВГФ 0 45,4 45,5 21,7 ПО 4,3 17,4 КТ 10 56,5 21,7 56,5 21,7 40 50 % 0 20 40 увеличение снижение на 1 балл 60 80 100 без изменений снижение на 2 балла методы лечения Рис. 25. Распределение больных по тяжести печёночной энцефалопатии (хроническая печёночная недостаточность алкогольной этиологии) при различных методах лечения на момент выписки из стационара МАРС 75,0 ПО+ВОВВГФ 10,0 ПО 9,1 КТ 25,0 70,0 20,0 27,3 20,0 63,6 40,0 40,0 % 0 20 увеличение на 1 балл снижение на 1 балл 40 60 80 100 без изменения снижение на 2 балла Рис. 26. Распределение больных по тяжести печёночной энцефалопатии (хроническая печёночная недостаточность вирусной этиологии) при различных методах лечения на момент выписки из стационара 130 Сопоставление результатов лечения больных с ПЭ, обусловленной ХПечН алкогольной и вирусной этиологии, показало, что эффективность всех применявшихся методов лечения несколько выше у больных ХПечН вирусной этиологии, однако эти различия статистически недостоверны (Р>0,05). В настоящее время существуют многочисленные доказательства, указывающие на то, что токсичные вещества играют важную роль в патогенезе как ХПечН, так и ПЭ. Известно, что при применении ПО, комбинации ПО и ВОВВГФ и МАРС происходит элиминация широкого спектра токсичных веществ. В процессе использования ЭМЛ было установлено, что у ряда больных после сеансов ПО наблюдается положительная динамика, обусловленная удалением из организма токсичных веществ, приводящех к уменьшению степени выраженности ПЭ и улучшению ментального статуса. Статистический анализ (rs – коэффициент Спирмена) подтвердил, что между тяжестью ПЭ в баллах, ментальным статусом (ТСЧ) и содержанием в крови АсТ существует достоверная корреляционная связь: - тяжесть ПЭ в баллах и скорость выполнения ТСЧ – rs=0,854 (р<0,05), - тяжесть ПЭ в баллах и содержание в крови АсТ – rs=0,772 (р<0,05), - скорость выполнения ТСЧ и содержание в крови АсТ – rs=0,593(р<0,05). Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало, что, вопервых, эффективность применявшихся ЭМЛ (ПО, комбинация ПО и ВОВВГФ и МАРС) в терапии ПЭ, а, во-вторых, ЭМЛ достоверно эффективнее КТ. В отношении снижения тяжести ПЭ экстракорпоральные методы лечения (ПО, комбинация ПО и ВОВВГФ и МАРС) являются более эффективными по сравнению с КТ, а МАРС наиболее эффективен по сравнению с другими ЭМЛ. МАРС эффективнее не только с точки зрения 131 количества больных с положительной реакцией, но и с точки зрения снижения степени тяжести ПЭ. Во время проведения ЭМЛ удаляется широкий спектр токсичных веществ, которые являются причиной развития ПЭ. Между содержанием в крови АсТ, тяжестью ПЭ и временем, затраченным на выполнение ТСЧ существует достоверная статистическая связь. Некоторые различия в реакции больных мужского и женского пола, больных с ХПечН алкогольной и вирусной этиологии на лечение ПЭ всеми методами были статистически недостоверными. Эффективность лечения ПЭ, обусловленной ХПечН как алкогольной, так и вирусной этиологии возрастает в ряду КТ ПО ≈ ПО+ВОВВ ГФ МАРС. Статистический анализ результатов с использованием t-критерия Стьюдента показал, что достоверное снижение выраженности ПЭ на фоне КТ достигается только к моменту выписки из стационара. Использование ПО и ПО+ВОВВГФ позволяет получить достоверную положительную динамику на 7-е сутки наблюдения. Включение МАРС в комплексную терапию приводит к более выраженному и стойкому уменьшению степени выраженности ПЭ на 2-е сутки в сравнении с другими методами терапии. Количество больных, которые откликнулись на выбранную терапию (снижение тяжести ПЭ, улучшение ТСЧ), в конечном итоге, может служить одним из критериев эффективности того или иного метода лечения. Данные, приведенные на рисунке 27 и в приложениях 15, 16 и 17, указывают, что, начиная со 2-х суток, при использовании ПО и комбинации ПО и ВОВВГФ, имело место сокращение время, затрачиваемого больными на выполнение теста. Динамика снижения время, затраченного больными на выполнение ТСЧ, была примерно одинаковой в обеих этих группах. При проведении МАРС наблюдалось более существенное уменьшение времени выполнения ТСЧ на аналогичных этапах наблюдения, что свидетельствует о большей эффективности данного метода. 132 Подводя итог, можно отметить, что, хотя наилучшие результаты были получены при применении МАРС, в качестве альтернативного метода терапии ПЭ, при отсутствии возможности применения МАРС, могут быть методы лечения применены ПО или комбинации ВОВВГФ и ПО. МАРС ПО+ВОВВГФ ПО -50 2-е сутки 14-е сутки -40 -30 -20 -10 0% 7-е сутки выписка из стационара Рис. 27. Динамика уменьшения времени выполнения ТСЧ больными хронической печёночной недостаточностью при различных методах лечения 7.2. Выбор экстракорпорального метода лечения больных при печёночно-клеточной недостаточности. Печёночно-клеточная основного недостаточность может осложнять течение заболевания. В нашем исследовании печёночно-клеточная недостаточность определялись у 100% больных. Изменения биохимических показателей отражали нарушения синтетической функции печени, в анализах крови отмечалась гипоальбуминемия и снижение ХС. В группе больных, получавших только КТ, отмечалась слабая положительная динамика на протяжении всего периода наблюдения. В группах больных, лечение которых было дополнено ПО и ПО+ВОВВГФ активно осуществлялась коррекция белковых сдвигов с использованием свежезамороженной плазмы и альбумина (2-7-е сутки). На 14-е сутки наблюдалось отсутствие выраженной положительной динамики (табл. 19). На наш взгляд, указанные выше факты обусловлены тем, что эффекты ПО 133 кратковременны, действие повреждающих факторов во время процедур полностью не устраняются и синтетическая способность печени не восстанавливается в полной мере. Комбинация ПО и ВОВВГФ, хотя и обладала более выраженным положительным действием, однако достигнутые результаты отмечались на момент выписки из стационара (табл. 19). Таблица 19. Процент больных с положительной динамикой показателей белковосинтетической функции печени у выживших больных хронической печёночной недостаточностью при использовании различных методов лечения Время наблюдения (сутки) Метод лечения Показатели 2-е 7-е 14-е КТ Альбумин 0 0 0 Выписка из стационара 12,5 ХС 0 0 6,2 12,5 ПО Альбумин 0 0 0 7,9 (2-я группа) ХС 0 0 0 0 ПО+ ВОВВГФ (3-я группа) МАРС (4-я группа) Альбумин 0 0 0 33,3*,† ХС 0 0 0 0 Альбумин 0 63,1*,† 68,4*,† 89,5*,† ХС 5,3 0 0 52,6*,† (1-я группа) Примечание: *–Р<0,05 сравнение эффективности с исходными показателями и †–Р<0,05, сравнение эффективности отдельных методов лечения (критерий соответствия (χ2) У больных на фоне и после процедур МАРС регистрировали постепенное увеличение содержания в плазме альбумина. На 14-е сутки наблюдения отмечалось увеличение количества больных, у которых отмечалось повышение уровня альбумина в сыворотке крови (табл. 19). 134 Следует также отметить, что в данный период переливание раствора альбумина не проводилось. Существенных изменений в содержании ХС у больных, у которых применялись как КТ, так и ПО и комбинация ПО и ВОВВГФ не наблюдалось. Значимое повышение уровня ХС регистрировалось только у больных с МАРС и только к моменту выписки из стационара (табл. 19). Результаты исследования динамики показателей синтетической функции печени у выживших больных, представленные в таблице 18, были подтвергнуты статистической обработке (коэффициент Спирмена – rs), которая показала, что наиболее эффективным методом терапии является МАРС (Р<0,05), так как более эффективно влияет на восстановление белково-синтетической функции печени. Таким образом, использование МАРС, по нашим данным, позволяет удалять из кровеносного русла как водорастворимые, так и АСТ, и тем самым снижать их токсическое воздействие на ткани печени, следствием чего является создание условий для регенерации печёночных клеток. Применение замкнутого экстракорпорального контура, использование в качестве диализирующего раствора альбумина высокой концентрации, сводят к минимуму потери белковых фракций. Это, в первую очередь, наглядно отразилось в динамике показателей белкового обмена. Сопоставление исследуемых показателей при проведении ПО, ВОВВГФ+ПО и МАРС, свидетельствовало о существенном преимуществе последнего метода. Так, уровень альбумина увеличился на 13,5% на фоне проведения МАРС, в то время как на фоне применения ПО и ВОВВГФ+ПО – на 0,3% и 9,4% соответственно (рис. 28, прилож. 15,16 и 17). В группе больных, в которой проводился только ПО, отмечались низкие показатели ХС. Схожая картина в динамике ХС наблюдалась и в группе больных, в которой лечение было дополнено комбинацией ПО и ВОВВГФ. В группе больных, тогда как при использовании МАРС, показатели ХС 135 сохраняли положительную динамику на всех этапах наблюдения (рис. 29, прилож. 15,16 и 17). Таким образом, сопоставление влияния различных методов эфферентной терапии на показатели белково-синтетической функции печени показало, что при её нарушениях с целью получения более стойких результатов методы лечения предпочтение следует отдавать МАРС. МАРС ПО+ВОВВГФ ПО % 0 2-е сутки Рис. 28. 2 7-е сутки 4 6 14-е сутки 8 10 12 14 выписка из стационара Динамика увеличения содержания альбумина у больных методы лечения хронической печёночной недостаточности при различных методах лечения МАРС ПО+ВОВВГФ ПО -10 2- сутки 14-е сутки Рис. 29. -5 0 5 10 15 20 % 25 7-е сутки выписка из стационара Динамика изменений содержания холестерина у больных хронической печёночной недостаточности при различных методах лечения 136 7.3. Выбор экстракорпорального метода лечения больных при гипербилирубинемии, цитолизе и холестазе Клинико-лабораторный анализ течения заболевания показал, что одним из наиболее частых гипербилирубинемия, компонентов цитолиз и декомпенсации холестаз, ХПечН наблюдавшиеся в была 100% наблюдений. Гипербилирубинемия, и как следствие желтуха, обусловлена неспособностью гепатоцитов метаболизировать билирубин, поэтому по повышению уровня билирубина можно судить о степени выраженности печёночно-клеточной недостаточности. Как было отмечено выше, в лечении больных с декомпенсацией ХПечН, нами были использованы методики эфферентной терапии, в частности ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС. Применение ПО и ПО+ВОВВГФ приводит к существенному снижению уровня общего билирубина начиная со 2-х суток применения данного метода. В группе больных ХПечН, где использовался МАРС положительная динамика общего билирубина отставала от двух вышеуказанных групп на аналогичных этапах исследования в среднем на 17,8% и 25,8%, однако, при выписки из стационара лабораторные показатели больных в группе МАРС были лучше, чем в группах, где использовался ПО и ПО+ВОВВГФ (рис. 30, прилож. 15,16 и 17). Анализируя динамику общего билирубина, следует отметить, что на фоне КТ наблюдалось его снижение на 31,2%, начиная с 7-х суток. На момент выписки из стационара у 37,5% больных отмечались улучшение показателей общего билирубина (табл. 20). ПО, комбинация ПО и ВОВВГФ более отчётливо снижали содержание общего билирубина на аналогичных этапах наблюдения. В группе больных, где применялся МАРС, положительная динамика начинала прослеживаться только к 7-м суткам (5,3%) наблюдения и достигала максимальных показателей на момент выписки из стационара. Полученные клинические 137 результаты подтверждаются результатами статистической обработки, из которых следует, что ЭМЛ эффективнее КТ. Однако, степень снижения общего билирубина в группах, где использовался ПО или комбинация ПО и ВОВВГФ, превышала таковую при использовании не только КТ, но и МАРС (табл. 20). Подобный эффект достигался благодаря удалению за один сеанс в среднем одного объёма циркулирующей плазмы. Эффект МАРС по воздействию на динамику билирубина в плазме также был стойким, однако методы лечения уступал по своей эффективности ПО (7-е-14-е сутки). МАРС ПО+ВОВВГФ ПО -60 -50 2-е сутки 14-е сутки -40 -30 -20 -10 0 % 7-е сутки выписка из стационара Рис. 30. Динамика снижения содержания общего билирубина у больных хронической печёночной недостаточности при различных методах лечения Стоит отметить, что лабораторные показатели печёночно-клеточной недостаточности могут являться надежным индикатором, отражающим состояние органа при декомпенсации ХПечН. Сравнивая группы больных ХПечН, у которых применяли ПО, комбинацию ПО и ВОВВГФ и МАРС, можно прийти к выводу, что ПО оказался наиболее эффективным методом воздействия на гипербилирубинемию, так как обладает способностью удалять значительные объёмы плазмы. Обратной стороной данного процесса является не селективность метода, проявляющаяся в удалении факторов роста гепатоцитов и белковых фракций, а также использования больших объёмов свежезамороженной плазмы. необходимость 138 Таблица 20. Процент больных с положительной динамикой показателей билирубина у выживших больных хронической печёночной недостаточностью при использовании различных методов лечения Показатели Время наблюдения (сутки) 2-е 7-е 14-е Выписка КТ (1-я группа) Общий билирубин 12,5 31,2 37,5* 37,5* Прямой билирубин 0 25,0 31,2 56,2* 6,2 31,2 25,0 31,2 Непрямой билирубин ПО (2-я группа) Общий билирубин 5,3 52,6*,† 57,9,†* 73,7* Прямой билирубин 0 0 0 44,7* 52,6*,† 84,2*,† 89,5*,† 92,1* Непрямой билирубин ПО+ВОВВГФ (3-я группа) Общий билирубин 8,3 72,2*,† 77,8*,† 86,1* Прямой билирубин 0 0 0 50,0* 61,1*,† 94,4*,† 97,2*,† 97,2* Непрямой билирубин МАРС (4-я группа) Общий билирубин 0 5,3 21,0 78,9* Прямой билирубин 0 5,3 10,5 78,9* 5,3 10,5 36,8* 89,5* Непрямой билирубин Примечание: *–Р<0,05 сравнение эффективности с исходными показателями и †–Р<0,05, сравнение эффективности отдельных методов лечения (критерий соответствия (χ2) Аминотрансферазы (АсТ, АлТ) широко используются при диагностике болезней печени, так как их активность является чувствительным индикатором повреждения гепатоцитов – цитолиза. Холестаз проявляется повышением уровня ЩФ и ГГТ. 139 Как показали исследования, на промежуточных этапах (7-14-е сутки) включение в терапию ПО и ПО+ВОВВГФ более эффективно снижали уровень АсТ и АлТ по сравнению с МАРС на аналогичных этапах наблюдения. В то же время на момент выписки (условно можно обозначить его как период «выздоровления») положительная динамика данных показателей превышала 50% у больных, лечение которых включало ПО+ВОВВГФ и МАРС (рис. 31, прилож. 15, 16 и 17). Динамика показателей холестаза была аналогична динамике лабораторных показателей цитолиза. На заключительном этапе было отмечено снижение как ЩФ, так ГГТ у больных, у которых применялись методы лечения экстракорпоральные методы лечения (рис. 32, прилож. 15. 16 и 17). МАРС ПО+ВОВВГФ ПО -80 2- сутки 14-е сутки -60 -40 -20 0 % 7-е сутки выписка из стационара Рис. 31. Динамика снижения активности аспартатаминотрансферазы у больных хронической печёночной недостаточности при различных методах лечения В результате сравнительного анализа динамики степени регресса гипербилирубинемии можно констатировать, что ПО и ПО+ВОВВГФ обладают более выраженным эффектом, чем МАРС, которая уступает по своей эффективности ПО и ПО+ВОВВГФ в период активной фазы терапии, хотя и достигая на момент выписки больных из стационара той же степени регресса данного показателя. На основании данного факта можно сделать 140 вывод, что ПО и ПО+ВОВВГФ могут рассматриваться в качестве приоритетных методик при гипербилирубинемии. При наличии цитолиза и холестаза предпочтение следует отдавать комбинации ПО и ВОВВГФ или МАРС, так как оба рассматриваемых метода могут быть применены с одинаковой эффективностью. методы МАРС ПО+ВОВВГФ ПО % -80 -60 2-е сутки 14-е сутки -40 -20 0 7-е сутки выписка из стационара Рис. 32. Динамика снижения активности щелочной фосфотазы у больных хронической печёночной недостаточности при различных методах лечения Как правило, снижение исследуемых лабораторных показателей регистрировалось уже на 2-е сутки наблюдения. На завершающем этапе исследования показателями количество превышало больных с количество нормальными больных лабораторными без отчётливой положительной тенденции (табл. 21). Применение ПО, комбинации ПО и ВОВВГФ и МАРС значительно улучшало лабораторные показатели, отражающие явления цитолиза и холестаза (табл. 21). Статистический анализ полученных данных показал, что эффективность исследуемых методов лечения на показатели цитолиза и холестаза оказалась не одинаковой. По степени влияния на цитолиз комбинация ПО и ВОВВГФ и МАРС являются более эффективными в сравнении с КТ и ПО. 141 Таблица 21. Процент больных с положительной динамикой показателей цитолиза и холестаза функции у выживших больных хронической печёночной недостаточностью при использовании различных методов лечения Время наблюдения (сутки) Метод лечения КТ (1-я группа) ПО (2-я группа) ПО+ ВОВВГФ (3-я группа) МАРС (4-я группа) Показатели 2-е 7-е 14-е АсТ 0 35,7* 50,0* Выписка из стационара 43,7* АлТ 18,7 37,5* 75,0* 62,5* ЩФ 6,2 12,5 12,5 12,5 ГГТ 6,2 18,7 25,0* 25,0* АсТ 5,3 21,0 50,0* 55,3* АлТ 0 2,6 10,5 34,2* ЩФ 21,0 57,9*,† 71,0*,† 89,5*,† ГГТ 0 28,9* 34,2* 5,3 АсТ 2,8 30,5* 52,8* 58,3* АлТ 0 13,9 25,0* 44,4* ЩФ 33,3*,† 77,8*,† 86,1*,† 91,7*,† ГГТ 2,8 38,9*,† 50,0* 69,4*,† АсТ 0 57,9* 57,9* 73,7*,† АлТ 5,3 52,6* 73,7* 84,2*,† ЩФ 0 5,3 15,8 36,8* ГГТ 26,3 42,1* 42,1* 52,6* Примечание: *–Р<0,05 сравнение эффективности с исходными показателями и †–Р<0,05, сравнение эффективности отдельных методов лечения (критерий соответствия (χ2) По степени влияния на синдром холестаза, в частности на динамику ЩФ, то необходимо отметить, что наиболее эффективными методами оказалась комбинация ПО и ВОВВГФ и ПО. 142 7.4. Выбор экстракорпорального метода лечения больных при нарушениях гемостаза Изменения гемостаза при декомпенсации ХПечН возникает в результате нарушения синтетической функции печени и снижения числа тромбоцитов при их повышенном депонировании и разрушении в селезёнке. У больных регистрировалось удлинение АЧТВ, увеличение МНО, снижение фибриногена и тромбоцитопения. Для коррекции коагулопатии и геморрагии возможно применение ПО, методы лечения так же как и МАРС (рис. 33 и 34, прилож. 15, 16 и 17). МАРС ПО+ВОВВГФ ПО % 0 5 10 2-е сутки 14-е сутки 15 20 25 30 7-е сутки выписка из стационара Рис. 33. Динамика увеличения содержания фибриногена у больных хронической печёночной недостаточности при различных методах лечения Из клинических проявлений следует отметить наличие синяков, диапедезных кровоизлияний и кровоточивости при незначительной травматизации кожных покровов или слизистых оболочек. В лабораторных анализах наблюдалась тромбоцитопения, повышение МНО и АЧТВ. До начала лечения у всех больныхХПечН уровень тромбоцитов был ниже нормальных значений. У больных 2-й (ПО) и 3-й (ПО+ВОВВГФ) группы в процессе выполнения сеансов ЭМЛ мы не зарегистрировали эпизодов усиления тромбоцитопении и прогрессирования клинических проявлений геморрагии, которые могли быть связаны с механическим 143 повреждением тромбоцитов во время сеансов экстракорпоральной детоксикации. Однако повышение уровня тромбоцитов было зарегестрировано примерно у 7,9% и 5,5% больных этих групп соответственно на момент выписки из стационара. Важно заметить, что на фоне МАРС тенденция к повышению уровня тромбоцитов была зарегистрирована на 14-е сутки методы лечения наблюдения и на завершающем этапе отмечалась у 57,9% больных (табл. 21). МАРС ПО+ВОВВГФ ПО -20 -15 -10 -5 0 % 2-е сутки 14-е сутки 7-е сутки выписка из стационара Рис. 34. Динамика снижения МНО у больных хронической печёночной недостаточности при различных методах лечения Динамика АЧТВ, представленная в таблице 22 указывает, что проведение ЭМЛ существенно влияло на динамику искомого показателя. Улучшение показателей МНО (снижение) на начальных этапах наблюдения, в первую очередь, связано с переливанием свежезамороженной плазмы, что наиболее наглядно отразилось в 1-й (КТ), 2-й (ПО) и 3-й (ПО+ВОВВГФ) группах. В 4-й группе (МАРС), где объёмы перелитой свежезамороженной плазмы были меньше, тенденция к нормализации данного лабораторного показателя была непосредственно использованием МАРС (табл. 22). связана с 144 Таблица 22. Процент больных с положительной динамикой показателей свёртывающей системы крови у выживших больных хронической печёночной недостаточностью при использовании различных методов лечения Показатели 2-е Время наблюдения (сутки) 7-е 14-е КТ (1-я группа) 18,7 18,7 Выписка Тромбоциты 0 АЧТВ 6,2 12,5 6,2 6,2 МНО 25,0 56,2* 56,2* 62,5* Фибриноген 6,2 0 0 0 Тромбоциты 0 ПО (2-я группа) 0 0 7,9 АЧТВ 28,9 65,8* 81,6* 65,8* МНО 0 13,1 52,6* 50,0* Фибриноген 7,9 13,1 26,3 26,3 Тромбоциты ПО+ВОВВГФ (3-я группа) 0 0 0 25,0 5,5 АЧТВ 38,9*,† 83,3* 91,7* 83,3*,† МНО 0 50,0* 55,5* 55,5* Фибриноген 0 5,5 25,0 16,7 Тромбоциты 0 МАРС (4-я группа) 0 10,5 57,9*,† АЧТВ 42,1*,† 57,9* 63,1* 78,9*,† МНО 0 52,6* 63,1* 63,1* Фибриноген 5,3 31,6*,† 42,1*,† 57,9*,† Примечание: *–Р<0,05 сравнение эффективности с исходными показателями и †–Р<0,05, сравнение эффективности отдельных методов лечения (критерий соответствия (χ2) Однако, количество больных 4-й группы, у которых сохранилась положительная динамика в отношении показателей свёртывающей системы 145 крови на момент выписки из стационара, было больше, чем больных в других группах, что, на наш взгляд, связано с более длительной и полноценной экстракорпоральной поддержкой (МАРС). Внутри рассматриваемых методов ЭМЛ эффективность МАРС в ряде показателей (тромбоциты, фибриноген) выше в сравнении с другими методами. Однако ПО и комбинацию ПО и ВОВВГФ можно считать сопостовимой по выраженности эффекта с МАРС. Заключение В настоящее время нет специфического лечения больных ХПечН. Причины, вызывающие развитие ПечН многочисленны и разнообразны. Это осложнения хронического заболевания печени различной этиологии у пациента с ограниченными функциональными резервами органа, приводящие к декомпенсации. Конечным результатом патологического процесса является развитие осложнений ХПечН: ПЭ и комы, почечной недостаточности, асцита, коагулопатии и сепсиса. Основная стратегия лечения на данный момент заключается в поддержании утраченных функций печени до возможного восстановления функции печени, предшествовавшей трансплантации. Развитие декомпенсации современной или медицины до в её области экстракорпоральной детоксикации предоставляет возможность успешного лечения крайне эффективность тяжёлого методов контингента подобных экстракорпоральной больных. поддержки Однако ограничена способностью каждого из рассмотренных методов удалять различные группы токсичных веществ. ЭМЛ оказали влияние на исследуемые показатели на более ранних этапах наблюдения. Применение ПО снижало тяжесть ПЭ, уменьшало билирубинемию и улучшало показатели свёртываемости крови, а ПО+ВОВВГФ – тяжесть ПЭ и явления цитолиза и холестаза. У больных, которым в комплекс лечения был включен МАРС, отмечалась отчётливая положительная динамика: снижение энцефалопатии, цитолиза и холестаза, 146 тенденция к нормализации лабораторных показателей синтетической функции печени и геморрагии. В целом, ЭМЛ и, в частности, МАРС, продемонстрировали эффективное воздействие на исследуемые клинико-лабораторные проявления ХПечН на более ранних этапах исследования в сравнении с КТ. Однако эти, методики имеют определённые различия, вытекающие из их технических возможностей. Улучшение показателей коагулограммы на фоне применения ПО связано, главным образом, с эффектами донорской свежезамороженной плазмы, которая содержит недостающие факторы свёртывания. Во время проведения МАРС также возникает необходимость в переливании свежезамороженной плазмы. Однако, во-первых, её объём значительно меньше, чем при использовании ПО и, во-вторых, способность МАРС компенсировать токсическое воздействие на гепатоциты и тем самым создавать благоприятные условия для регенерации гепатоцитов, способствуя улучшению показателей гемостаза. В связи с этим, при возникновении коагулопатии предпочтение необходимо отдавать МАРС, хотя и возможно применение ПО. Анализ эффективности ЭМЛ продемонстрировал их как преимущества, так и недостатки. Исходя из характеристики каждого метода, появилась возможность использовать детоксикации. Технические рассматриваемых в сильные стороны возможности, данной работе экстракорпоральной заложенные в методов, каждом из продемонстрировали эффективность МАРС-терапии. Степень воздействия МАРС на большинство клинико-лабораторных проявлений ХПечН оказалось выше, чем у других использовавшихся методов экстракорпоральной детоксикации (ПО и комбинация ПО и ВОВВГФ). При невозможности использования МАРС у больных с декомпенсацией ХПечН в качестве альтернативного варианта можно рассматривать комбинацию ПО и ВОВВГФ. 147 Изучение механизмов действия ЭМЛ при различных проявлениях декомпенсации ХПечН позволило нам определить место каждого из них в общей схеме терапии и разработать алгоритм выбора метода экстракорпоральной поддержки больных (рис. 35). ПО, МАРС Холестаз ПО, ПО+ВОВВГФ Ф Гемостаз ПО+ВОВВГФ, МАРС Декомпенсация ХПечН Печёночная энцефалопатия МАРС Цитолиз Гипербилирубинемия Печёночно-клеточная недостаточность ПО, МАРС Рисунок 35. Алгоритм выбора экстракорпоральных методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью 148 ГЛАВА 8. ПРОГНОЗ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В большинстве случаев ХПечН имеет волнообразное течение с периодами ухудшения и улучшения клинико-лабораторных показателей. В зависимости от «активности» процесса, стадии заболевания и провоцирующих факторов в определённый момент времени может наступить декомпенсация основного заболевания с развитием осложнений и летальным исходом [199]. На ранних этапах заболевания в результате воспаления или некроза гепатоцитов маркерами тяжести повреждения могут выступать лабораторные показатели цитолиза (увеличение уровня АсТ и АлТ) и уровень иммуноглобулинов сыворотки крови. В фазе утраты функциональной способности печени или при её структурном изменении (цирроз печени) может наблюдаться повышение уровня билирубина, снижение уровня альбумина, увеличение МНО, а также нарастание желтухи, асцита, портальной гипертензии и энцефалопатии. С целью выработки тактики лечения и определения дальнейшего прогноза течения заболевания в клинической практике все шире используются шкалы интегральной оценки состояния пациентов [105]. В настоящее время в качестве прогностических моделей используют систему критериев Чайл-Пью (Child-Pugh) и модель конечной стадии заболевания печени (MELD-Model for End-Stage Liver Disease). Практическая система критериев Child-Pugh учитывает наличие желтухи, асцита и энцефалопатии, уровень альбумина и протромбина в сыворотке крови и степень выраженности этих показателей в баллах. Исходя из суммарного качества баллов, пациентов относят к одной из групп: А, В или С. Шкала MELD была разработана в 2002 году в США для определения очерёдности трансплантации печени в листе ожидания. Однако, как свидетельствуют данные литературы, ни одна из этих прогностичеких шкал не способна оценить ни тяжесть заболевания, ни риск летального исхода [7, 106]. 149 Недостатком предлагаемых моделей (Child-Pugh и MELD) для прогноза выживаемости, является то, что они представляют собой сочетание как качественных, так и количественных показателей. Качественные показатели носят субъективный характер. Например, в модели «энцефалопатия» субъективно подразделяется на категории Child-Pugh «умеренная» или «выраженная», а асцит на – «легко поддаётся лечению» или «резистентный к лечению», которым присвоена разная значимость в «баллах». При этом отсутствие энцефалопатии и асцита оценивается почемуто в 1 балл. В целом, степень тяжести заболевания классифицируется на 3 класса (А, В и С) и каждому классу соответствует определённое суммарное количество баллов. Что касается шкалы MELD, то нетрудно заметить, что тяжесть заболевания больного с этиологией «алкоголь» или «холестаз», выраженная в баллах MELD, будет на 6,4 балла меньше, чем у больного с «другой» (не ясно какой?) этиологией. Следует также отметить, что в показателе «этиология» объединены два разных понятия: причина («алкоголь») и лабораторный маркер («холестаз»). Недостатком этих шкал является и то, что тяжесть состояния больного с ХПечН оценивается по показателям, сравниваемым с, так называемой, нормой, которая по своей сути является величиной нормативной (средняя величина или диапазон значений), поскольку, как известно, норма носит индивидуальный характер и обусловлена генетическими факторами. Оценка тяжести ХПечН, выраженная в баллах во всех вышеперечисленных моделях, по своей сути является арифметической суммой отдельных субъективных качественных и количественных показателей, которые не в полной мере отражают степень тяжести патологического процесса, что, естественно, трудности в оценке прогноза для больных. создаёт определённые 150 Прогноз для больных может быть осуществлён по летальности (число умерших, %) или выживаемости (число выживших, %) больных на момент каких-либо определённых сроков лечения. Часто используемый для прогноза метод Каплана-Мейера (анализ дожития), основанный на построении кривых дожития и оцениваемого по медиане выживаемости – интервал времени, который переживут 50% исследуемой популяции, имеет существенный недостаток, заключающийся в ступенчатом характере кривой дожития [4]. Одним из наиболее адекватных показателей, характеризующим с количественной стороны экстракорпорального лечения эффективность больных ХПечН, различных методов могла служить бы выживаемость больных, которая, однако, также зависит не только от тяжести заболевания при поступлении на лечение и метода лечения, но и от таких факторов как индивидуальная чувствительность, пол, возраст и этиология. Для оценки и прогноза выживаемости больных ХПечН был использован регрессионный анализ. На рисунках 36-38 представлены регрессионные кривые и регрессионные уравнения, характеризующие выживаемость больных ХПечН в зависимости от их пола («оба пола», «мужчины» и «женщины») при различных методах лечения, а на рисунках 39-41 – регрессионные кривые и регрессионные уравнения, отражающие выживаемость больных ХПечН в зависимости от её этиологии («алкоголь», «вирусный гепатит» и сочетание «алкоголь + и вирусный гепатит») при различных методах лечения. На популяционном уровне выживаемость больных ХПечН выражается уравнениями регрессии различной аппроксимации логарифмическая, степенная и экспоненциальная). (линейная, 151 100 90 выживание, на 100 80 70 y = 129,73x-0,2319 60 R2 = 0,8108 50 y = 142,72x-0,3073 40 -0,0347x y = 117,23e 30 R2 = 0,7956 R2 = 0,9495 20 y = 138,18e-0,0847x 10 R2 = 0,9465 0 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 сутки КТ ПО+ВОВВГФ Экспоненциальный (КТ) Степенной (МАРС) ПО МАРС Степенной (ПО) Экспоненциальный (ПО+ВОВВГФ) Рис. 36. Выживаемость больных хронической печёночной недостаточностью при лечении различными методами (оба пола) выжившие, на 100 100 90 y = 108,96e-0,0272x 80 R2 = 0,9741 70 60 50 y = 104,92e-0,0258x 40 R2 = 0,9577 30 20 y = 127,43e-0,0797x y = 113,09e-0,034x 10 R2 = 0,9673 R2 = 0,9599 0 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 сутки КТ ПО+ВОВВГФ Экспоненциальный (КТ) Экспоненциальный (ПО+ВОВВГФ) ПО МАРС Экспоненциальный (ПО) Экспоненциальный (МАРС) Рис. 37. Выживаемость больных хронической печёночной недостаточностью при лечении различными методами (мужчины) 152 100 90 выжившие, на 100 80 70 y = 110,81e-0,0314x 60 R2 = 0,9037 50 40 y = 113,7e-0,0387x R2 = 0,9651 30 -0,0799x y = 128,63e 20 y = 106,93e-0,0405x R2 = 0,9137 R2 = 0,9596 10 0 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 сутки КТ ПО+ВОВВГФ Экспоненциальный (КТ) Экспоненциальный (ПО+ВОВВГФ) ПО МАРС Экспоненциальный (ПО) Экспоненциальный (МАРС) Рис. 38. Выживаемость больных хронической печеночной недостаточностью при лечении различными методами (женщины) 100 90 выжившие, на 100 80 70 y = -16,566Ln(x) + 115,67 60 R2 = 0,8538 50 y = -19,775Ln(x) + 120,49 R2 = 0,7863 40 30 y = -22,299Ln(x) + 121,58 20 R2 = 0,8566 y = -29,799Ln(x) + 123,76 R2 = 0,8758 10 0 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 51 56 сутки КТ ПО+ВОВВГФ Логарифмический (КТ) Логарифмический (ПО) Рис 39. Выживаемость недостаточностью алкогольной методами (оба пола) ПО МАРС Логарифмический (ПО+ВОВВГФ) Логарифмический (МАРС) больных этиологии хронической при лечении печёночной различными 153 100 90 80 y = -15,055Ln(x) + 115,24 выжившие, на 100 70 R2 = 0,7693 60 y = -18,67Ln(x) + 116,45 50 R2 = 0,892 40 y = -20,272Ln(x) + 122,01 30 R2 = 0,7886 20 y = -26,149Ln(x) + 122,28 10 R2 = 0,7939 0 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 51 56 сутки КТ ПО+ВОВВГФ Логарифмический (КТ) Логарифмический (ПО+ВОВВГФ) ПО МАРС Логарифмический (ПО) Логарифмический (МАРС) Рис. 40. Выживаемость больных хронической печёночной недостаточностью вирусной этиологии при различных методах лечения (оба пола) 100 90 выжившие, на 100 80 70 60 y = -21,656Ln(x) + 120,39 50 R2 = 0,7309 40 y = -28,375Ln(x) + 126,15 R2 = 0,8497 30 20 y = -36,194Ln(x) + 124,02 10 R2 = 0,9046 0 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 сутки КТ ПО+ВОВВГФ Логарифмический (ПО) ПО Логарифмический (КТ) Логарифмический (ПО+ВОВВГФ) Рис. 41. Выживаемость больных хронической печёночной недостаточностью алкогольной и вирусной этиологии при лечении различными методами (оба пола) 154 Вышеуказанные уравнения регрессии позволяют прогнозировать уровень выживаемости больных ХПечН при лечении различными методами в разные временные периоды, как в процессе лечения, так и после выписки их из стационара. Коэффициенты детерминации (R2) от 0,7309 до 0,9741 указывают – какая доля вариации одного признака (выживаемость пациентов) зависит от вариации другого признака (метод лечения). В то же время для выбора адекватного метода лечения больных ХПечН необходимо ориентироваться на показатели, которые можно рассматривать в качестве маркеров тяжести состояния больного и, в то же время, в качестве прогностических маркеров вероятного летального исхода. Использование в этом качестве число клинико-лабораторных проявлений ХПечН, диагностируемых у больного при поступлении в стационар, оказалось не информативным, хотя на популяционном уровне просматривалась определённая тенденция – зависимость летальности и выживаемости больных ХПечН от количества имеющихся у них клиниколабораторных проявлений. Неадекватность этого показателя объясняется различной значимостью отдельных показателей в патогенезе ХПечН, когда при одинаковом количестве их у больных они имеют различное качество, которое и определяет тяжесть заболевания и прогноз. Более перспективной оказалась ориентация на отдельные показатели, характеризующие те или иные функции печени и общее состояние организма больного при поступлении в стационар, такие как общий билирубин, альбумин, МНО и стадия печёночной энцефалопатии. Статистический корреляционная анализ связь между показал, что существует вышеперечисленными выраженная показателями и временем вероятного наступления летального исхода На групповом уровне между вероятностью летального исхода и содержанием в крови альбумина при поступлении больного в стационар существует прямая корреляционная связь (rs = 0,736, при t=3,21 и P<0,05) и обратная корреляционная связь выявлена между вероятностью летального 155 исхода и тяжестью печёночной энцефалопатии (rs = -0,943, при t=16,9 и P<0,05), содержанием в крови АсТ (rs = -0,900, при t=8,20 и P<0,05) и общего билирубина (rs = -0,901, при t=16,4 и P<0,05), величиной МНО – (rs = -0,871, при t=7,23 и P<0,05). На индивидуальном уровне связь между вероятностью летального исхода и вышеуказанными показателями составляет: - альбумин – rs = 0,576, при t=2,86 и P<0,05, - ПЭ – rs = -0,648, при t=3,71 и P<0,05, - АсТ – rs = -0,687, при t=4,32 и P<0,05, - общий билирубин – rs = -0,412, при t=2,11 и P≤0,05, - МНО – rs = -0,486, при t=2,86 и P<0,05 В этой связи выявленные взаимосвязи можно рассматривать как патогенетические, которые удовлетворительно описывались регрессионными уравнениями линейной аппроксимации и которые можно использовать в уровень альбумина, г/л качестве прогностических моделей (рис. 42-45). 29 27 25 23 21 19 17 15 1 2 3 4 5 6 сутки летального исхода Рис. 42. Зависимость вероятного времени летального исхода от содержания в крови альбумина [у=(х-18,7)/1,4857; где: у-сутки, хсодержание альбумина] Таким образом, содержание в крови альбумина, общего билирубина, величина МНО и тяжесть ПЭ, выраженной в баллах при поступлении 156 больных в стационар, могут использоваться в качестве прогностических уровень общего билирубина, мкмоль/л маркеров вероятности летального исхода. 260 240 220 200 180 160 140 120 100 1 2 3 4 5 6 сутки летального исхода МНО Рис. 43. Зависимость вероятного времени летального исхода от содержания в крови общего билирубина [у=(268,13-х)/15,7; где: у-сутки, х-содержание общего билирубина] 3 2,75 2,5 2,25 2 1,75 1,5 1,25 1 1 2 3 4 5 6 сутки летального исхода Рис. 44. Зависимость вероятного времени летального исхода от величины МНО [у=(2,986-х)/0,1703; где: у-сутки, х-величина МНО] В качестве прогностического средства может использоваться и методология анализа риска. Для оценки риска наступления неблагоприятного исхода (летальный исход), а также выявления особенностей влияния 157 различных методов лечения (КТ, ПО, ПО+ВОВВГФ, МАРС) на вероятность неблагоприятного исхода, сравнивались различные группы больных ХПечН. (пол больных и этиология ХПечН). Оценка риска проводилась по показателям абсолютного риска (АР), указывающего на зависимость летальности больных от применявшихся методов лечения, и относительного риска (ОР), показывающего во сколько раз вероятность летальных исходов выше при сопоставлении различных стадии энцефалопатии методов лечения. 4,25 4 3,75 3,5 3,25 3 2,75 2,5 2,25 2 1 2 3 4 5 6 сутки летального исхода Рис. 45. Зависимость вероятного времени летального исхода от стадии печёночной энцефалопатии [у=(4,4373-х)/0,3097; где: у-сутки, х-стадия ПЭ] Для количественной оценки эффективности лечения различными методами использовался показатель – абсолютная разность рисков (дополнительный или атрибутивный риск), отражающий долю риска летального исхода, которая связана с используемым методом(ами) лечения пациентов, объясняется им(ими) и может быть устранена, если применять этот(эти) метод(ы). Выражение доли риска летального исхода, зависящего от используемого метода лечения больных, в виде доли абсолютного риска использовалось в основном для того, чтобы сопоставить результаты разных методов лечения разных популяций (пол, этиология ХПечН ). 158 Результаты оценки риска наступления неблагоприятного исхода свидетельствуют, что наибольший абсолютный риск имел место при лечении больных ХПечН посредством КТ, а наименьший при использовании для лечения МАРС как для мужчин, так и для женщин. Кроме того, при использовании КТ, ПО и ПО+ВОВВГФ абсолютный риск для женщин был несколько выше, чем для мужчин, а при применении для лечения МАРС, наоборот, абсолютный риск для женщин был ниже, чем для мужчин. Абсолютный риск увеличивался в этиологическом ряду «алкоголь»→ «вирусный гепатит»→«алкоголь+вирусный гепатит» при лечении больных КТ, ПО и ПО+ВОВВГФ, в то время как при использовании МАРС – уменьшался (табл. 23). Таблица 23. Абсолютный риск летального исхода при различных методах лечения больных хронической печёночной недостаточностью Методы лечения КТ ПО 0,840 0,553 0,520 0,406 М 0,828 0,527 0,500 0,427 Ж 0,861 0,600 0,555 0,371 А 0,811 0,522 0,439 0,523 В 0,710 0,520 0,565 0,408 АВ 0,937 0,714 0,727 0, 088 Показатели Оба пола Пол Этиология ПО+ ВОВВГФ Абсолютный риск МАРС Примечание: М – мужчины, Ж – женщины, А – алкоголь; В – вирусный гепатит; АВ – алкоголь+вирусный гепатит Расчет относительного риска, отражающего отношение абсолютных рисков сравниваемых групп больных ХПечН и показывающего во сколько раз вероятность неблагоприятного исхода выше в одной группе по сравнению с другой, представлен в таблицах 24 и 25. 159 Как видно из таблицы 24, величина относительного риска летального исхода при лечении КТ возрастает в 1,5, 1,6 и 2,1 раза по сравнению с ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС соответственно. Аналогичная картина прослеживается как у мужчин, так и у женщин. Относительный риск развития летальных исходов при использовании ПО и ПО+ВОВВГФ примерно одинаков в половом аспекте (ОРМ=1,05 и ОРЖ=1,08). Если величины относительного риска летальных исходов у мужчин при использовании МАРС, ПО и ПО+ВОВВГФ довольно близки, то у женщин величина относительного риска в группах ПО и ПО+ВОВВГФ по сравнению с МАРС выше в 1,43 и 1,32 раза соответственно. Таблица 24. Относительный риск летального исхода при различных методах лечения больных хронической печёночной недостаточности Методы лечения Показатели ПО Оба пола М Ж КТ ПО ПО+ ВОВВГФ МАРС Относительный риск Пол пациентов 1,52 ПО+ВОВВГФ 1,62 1,06 МАРС 1,83 1,20 1,13 ПО 1,57 ПО+ВОВВГФ 1,66 1,05 МАРС 1,71 1,09 1,03 ПО 1,44 ПО+ВОВВГФ 1,55 1,08 МАРС 2,05 1,43 1,32 Примечание: М – мужчины, Ж – женщины Что касается этиологического аспекта ХПечН, то относительный риск летального исхода при использовании КТ по сравнению с ЭМЛ значительно 160 выше при всех этиологических причинах ХПечН («алкоголь», «вирусный гепатит» и «алкоголь+вирусный гепатит»). Величины относительного риска летального исхода при лечении больных ХПечН ЭМЛ (ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС), этиологическими причинами которой являлся «алкоголь» и «вирусный гепатит», существенно не различались, тогда как относительный риск летального исхода для больных ХПечН, этиологической причиной, которой было сочетание «алкоголь+вирусный гепатит», увеличивался в несколько раз при использовании КТ (ОР=9,37), ПО (ОР=7,14) и ПО+ВОВВГФ (ОР=7,27) по сравнению с риском при использовании для лечения МАРС (табл. 25). Таблица 25. Относительный риск летального исхода при различных методах лечения больных хронической печёночной недостаточности Методы лечения Показатели КТ ПО ПО+ ВОВВГФ МАРС Относительный риск Э т и о л о г и ч е с к а я п р и ч и н а ХПечН ПО 1,55 А В АВ ПО+ВОВВГФ 1,85 1,19 МАРС 1,37 0,88 0,74 ПО 1,37 ПО+ВОВВГФ 1,26 0,92 МАРС 1,54 1,13 1,23 ПО 1,31 ПО+ВОВВГФ 1,29 0,98 МАРС 9,37 7,14 7,27 Примечание: А – алкоголь; алкоголь+вирусный гепатит В – вирусный гепатит; АВ – 161 Результаты расчёта дополнительного (атрибутивного) риска, отражающие дополнительную летальность/выживаемость, связанную с применявшимися методами лечения больных ХПечН и позволяющие количественно оценить эффективность лечения, представлены в таблице 26. Величины дополнительного (атрибутивного) риска летального исхода в целом подтверждают результаты, полученные при оценке абсолютного и относительного риска. Дополнительный (атрибутивный) риск, то есть доля риска, которая может быть снижена у больных ХПечН при использовании МАРС значительно выше чем при ПО и ПО+ВОВВГФ и, следовательно, эффективность ЭМЛ возрастает в ряду ПО ПО+ВОВВ ГФ МАРС как у мужчин, так и, особенно, у женщин (табл. 26, рис. 46). Таблица 26. Дополнительный (атрибутивный) риск летального исхода при различных методах лечения больных ХПечН (%) Методы лечения Показатели Оба пола ПО Пол больных 28,7 ПО+ ВОВВГФ МАРС 32,0 38,0 М 30,1 32,8 34,4 Ж 26,1 30,6 44,0 А Этиологическая причина 28,9 37,2 21,8 В 19,0 14,5 24,9 АВ 22,3 21,0 83,7 Примечание: М – мужчины, Ж – женщины; А – алкоголь; В – вирусный гепатит; АВ – алкоголь+вирусный гепатит Что касается дополнительного (атрибутивного) риска, то величины его выше при использовании для лечения больных ХПечН алкогольной этиологии ПО и ПО+ВОВВГФ по сравнению с МАРС, а при лечении МАРС больных ХПечН вирусной и сочетанной алкогольно-вирусной этиологии 162 дополнительный (атрибутивный) риск значительно выше, чем при лечении ПО и ПО+ВОВВГФ (табл. 26). 60 44 30,1 26,1 40 32,8 30,6 34,4 % ПО ПО+ВОВВГФ МАРС методы лечения женщины 0 мужчины 20 Рис. 46. Дополнительный (атрибутивный) риск при различных методах лечения мужчин и женщин ХПечН 83,7 % 100 80 60 37,2 24,9 21 28,9 19 22,3 21,8 14,5 40 20 0 ПО ПО+ВОВВГФ МАРС А В АВ методы лечения Рис. 47. Дополнительный (атрибутивный) риск при различных методах лечения больных ХПечН алкогольной (А), вирусной (В) и алкогольновирусной этиологии (АВ) Из вышеизложенного вытекает, что ПО и ПО+ВОВВГФ более эффективны при лечении больных ХПечН алкогольной этиологии, а МАРС – при лечении больных ХПечН вирусной и особенно алкогольно-вирусной этиологии (рис. 47). 163 Заключение Шкалы Child-Pugh и MELD обладают целым рядов существенных недостатков, что в значительной степени ограничивает их использование в качестве прогностических моделей. На популяционном уровне для прогноза целесообразней использовать регрессионные уравнения разной аппроксимации, характеризующие зависимость выживаемости от применяемого метода лечения больных ХПечН. На индивидуальном уровне в качестве прогноза сроков вероятной летальности целесообразно использовать показатели, отражающие функциональное состояние печени (содержание альбумина и общего билирубина в крови, величина МНО) и организма в целом (тяжесть печёночной энцефалопатии), регрессионные уравнения которых удовлетворительно описывают вероятность времени наступления летального исхода в зависимости от величин вышеуказанных показателей при поступлении больного в стационар. Оценка абсолютного, относительного и дополнительного (атрибутивного) риска летальных исходов при лечении больных ХПечН дала возможность выявить определённые особенности применяемых методов: - риск наступления смертельных исходов при КТ значительно выше по сравнению с ЭМЛ (ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС), - риск наступления смертельных исходов и у мужчин, и у женщин наиболее высок при лечении методом КТ, - риск для женщин при лечении методами ПО и ПО+ВОВВГФ примерно одинаковый и выше чем у мужчин, а при использовании МАРС риск у мужчин выше, чем у женщин, - при лечении КТ, ПО и ПО+ВОВВГФ риски увеличиваются в этиологическом ряду «алкоголь» → «вирусный гепатит» → «алкоголь+вирусный гепатит», а при лечении с помощью МАРС, наоборот,– 164 уменьшаются «алкоголь» → «вирусный гепатит» → «алкоголь+вирусный гепатит». Сопоставление эффективности методов лечения ХПечН также выявила некоторые особенности: - эффективность методов увеличивается в ряду КТ → ЭМЛ, среди ЭМЛ – в ряду ПО → ПО+ВОВВГФ → МАРС - ПО и ПО+ВОВВГФ по своей эффективности лечения больных ХПечН примерно равны и более эффективны в отношении лиц с алкогольной этиологией даже по сравнению с МАРС, - эффективность МАРС выше по сравнению не только с КТ, но и ПО и ПО+ВОВВГФ в отношении больных ХПечН, у которых в анамнезе вирусный гепатит и сочетание алкогольного поражения печени и вируса гепатита. В качестве прогностических маркеров летального исхода у больных ХПечН при поступлении их в стационар как на групповом, так и на индивидуальном уровне могут использоваться содержание альбумина, АсТ, общего билирубина, тяжесть ПЭ и МНО. в крови 165 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Формирование ХПечН, как правило, является исходом длительно текушего заболевания печени. При этом под влиянием ряда факторов возможно развитие декомпенсации ХПечН, что резко ухудшает прогноз. Все факторы, которые могут вызывать декомпенсацию ХПечН, можно условно разделить на две группы. К первой группе относятся факторы, вызывающие повреждение печени в результате гепатотоксического воздействия: вирусные инфекции гепатотропными вирусами, химические вещества, лекарственные препараты и алкоголь. Цирроз печени является финальной стадией ряда заболеваний печени. У больных с ЦП формируется ХПечН. Длительное течение ХПечН ведёт к прогрессирующему снижению количества функционирующих гепатоцитов, что сопровождается ухудшением детоксикационной, метаболической и других функций печени [227]. Декомпенсация заболевания может наступить и в результате действия таких факторов как желудочно-кишечное кровотечение, сепсис и ишемия печени, что приводит к опосредованному воздействию на орган-мишень. При декомпенсации происходит критическое уменьшение функциональной массы гепатоцитов, что приводит к манифестированию основных клиниколабораторных проявлений ХПечН. В результате данного повреждающего воздействия происходит прогрессирование заболевания, которое выражается в желтухе, печёночно-клеточной недостаточности, ПЭ и/или ГРС [26,38, 71,139,140, 171, 172, 173, 194]. Действие повреждающих факторов приводит к нарушению баланса между физиологическими потребностями и функциональными возможностями уже скомпроментированной печени, поэтому вопросы терапии больных ХПечН необходимо рассматривать с позиций, когда основной целью является временная поддержка нарушенных функций органа 166 в надежде на его восстановление с последующей, в ряде случаев, полной реабилитацией больного. Важным ключевым моментом любого лечебно-диагностического процесса является возможность построения прогноза течения заболевания, от которого зависит лечебная тактика и, что особенно важно, время поиска донорского органа. Имеющиеся в настоящее время сведения о патофизиологических механизмах развития ХПечН привели к пересмотру тактики лечения данного заболевания. В настоящее время существующие методы терапии, включая ЭМЛ, предоставляют возможность для успешного лечения этого крайне тяжёлого контингента пациентов. Однако при широком выборе экстракорпоральных методик необходимо чётко представлять степень воздействия их на клинико-лабораторные показатели ХПечН. Несмотря на большое количество публикаций, посвящённых лечению ХПечН, остается нерешённым ряд вопросов, в первую очередь, связанных с тактикой лечения и вероятным прогнозом для больных, в частности, влияние медикаментозной терапии и ЭМЛ на динамику течения ХПечН; эффективность лечения больных ХПечН в зависимости от возраста и пола больных, этиологического фактора ХПечН; критерии начала и прекращения использования ЭМЛ у больных ХПечН; прогностические маркеры течения и исхода ХПечН; оптимальные схемы лечения больных ХПечН на основе включения в комплексную терапию методов экстракорпоральной детоксикации. В связи с вышеизложенным, целью являлась разработка принципов лечения больных хронической печёночной недостаточностью на основе оптимизации применяемых методов детоксикации для продления жизни и подготовки к трансплантации печени. В задачи работы входило сопоставление эффективности консервативной терапии и экстракорпоральных методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью, оценка возможности использования 167 расчётных и графических методов анализа для сравнительной оценки эффективности консервативной терапии и экстракорпоральных методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью, сравнительная оценка эффективности недостаточностью при лечения больных использовании хронической консервативной печёночной терапии и экстракорпоральных методов лечения, оценка эффективности исследуемых методов лечения в зависимости от возраста и пола больных, этиологического фактора хронической печёночной недостаточности, разработка критериев начала использования экстракорпоральных методов лечения у больных хронической печёночной недостаточностью, определение прогностических критериев течения и вероятного исхода хронической печёночной недостаточности и разработка оптимальной схемы лечения хронической печёночной недостаточности у больных на основе включения в комплексную терапию методов экстракорпоральной детоксикации. Вышеуказанные задачи позволили, во-первых, сформулировать принципы и методы, которые могут быть использованы для сравнительной количественной оценки эффективности различных методов лечения ХПечН и, во-вторых, оптимизировать схему лечения больных ХПечН на основе анализа результатов сравнительной эффективности применявшихся методов лечения (КТ и ЭМЛ), выявить маркерные показатели тяжести ХПечН и на их основе разработать прогностические подходы к оценке индивидуального вероятного исхода заболевания. Все 292 больных с ХПечН были разделены на 4 группы в соответствии с применявшимися методами лечения: 1 группа – КТ (n=100), больные 2 группы дополнительно получали сеансы ПО (n=85), 3 группы – сеансы комбинации ПО и ВОВВГФ (n=75) и 4 группы – МАРС (n=32). На этом контингенте больных ХПечН: - изучалась летальность больных, время наступления 50% летальности (TL50), риск развития летального исхода (абсолютный, относительный и атрибутивный (дополнительный) риск), 168 - разрабатывался прогноз летальности/выживаемости больных (на популяционном уровне), - определялись показатели, которые могли быть использованы в качестве маркеров тяжести состояния больного для прогнозирования вероятного исхода лечения (на индивидуальном уровне) - проводилось сопоставление реакции на лечение умерших и выживших больных к 14 суткам с момента их поступления в стационар. Данный отрезок времени был выбран в качестве отправной точки, когда можно составить представление о компенсаторных возможностях печени. С целью изучения эффективности методов лечения больных, с точки зрения динамики процесса лечения, анализу были подвергнуты результаты клинико-лабораторных показателей 109 выживших больных. Оценку эффективности лечения осуществляли на основании комплекса клиниколабораторных методов, характеризующих основные функции печени и общее состояние больного. Обследование проводили при поступлении больного в стационар (до начала лечения), на 2-е, 7-е, 14-е сутки проводимого лечения и на момент выписки из стационара. У всех больных наблюдались признаки, характеризующие повреждение печени: печёночно-клеточная недостаточность, цитолиз, холестаз и энцефалопатия. Отёчно-асцитический синдром и варикозно-расширенные вены пищевода, частота которых составила 44,5% и 68,1% соответственно, на долю геморрагического синдрома пришлось 42,1%. Следует отметить, что до начала лечения не было существенных различий между группами больных в возрастной, половой, этиологической структуре и по тяжести состояния больных при поступлении в стационар и эти факторы не оказывали влияния на полученные результаты, что было подтверждено посредством применения прямого метода стандартизации. Результаты пациентов исследования хронической показали, печёночной что эффективность недостаточностью с лечения помощью консервативной терапии не обладает высокой эффективностью. Летальность 169 больных ХПечН при использовании для лечения КТ (84,0/100) в 1,5- 2,1 раза выше, чем при применении ЭМЛ (ПО – 55,3/100, ПО+ВОВВГФ – 52,0/100 и МАРС – 40,6/100) и эти различия статистически достоверны (χ2 от 18,3 до 23,4, Р<0,05). Эффективность лечения больных ХПечН с помощью отдельных ЭМЛ (ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС) примерно одинакова, несмотря на некоторые различия в уровнях летальности, которые, однако, были статистически не достоверны. Изучение эффективности различных методов лечения ХПечН на основе оценки летальности больных, поступивших в стационар с использованием расчётных (метод Беренса) и графических (методы пробит-анализа: метод Миллера и Тейнтера, метод Литчфилда и Уилкоксона) методов анализа показала, что учёт реакций в альтернативной форме даёт возможность сопоставить между собой в количественном выражении эффективность различных методов лечения, направленных на достижение одной и той же цели. В значительной мере только на основании подобного сопоставления представляется возможным выбрать те методы, которые являются наиболее эффективными с точки зрения их дальнейшего использования в медицинской практике. Использование пробит-анализа позволяет объективно определять время наступления 50% летальности (ТL50) больных хронической печёночной недостаточностью и дать статистическую оценку эффективности сравниваемых методов. Следует отметить, что между уровнями летальности и величинами ТL50 как мужчин и женщин, так и больных с различной этиологией ХПечН существует достоверная обратная корреляционная связь (rs от -0,80 до -1; Р<0,05), что, во-первых, указывает на объективность информации правомерность исследованиях о летальности и больных целесообразность расчётных и и, во-вторых, использования графических в подтверждает аналогичных методов оценки летальности/выживаемости больных ХПечН. По эффективности использовавшиеся методы лечения больных ХПечН можно расположить в следующем порядке: увеличение летальности в ряду – 170 МАРС → (ПО≈ПО+ВОВВГФ) → КТ и увеличение ТL50 летальности в ряду – КТ → (ПО≈ПО+ВОВВГФ) → МАРС. Так, время 50% летальности больных при КТ в 2 и более раз короче, чем при применении ЭМЛ и эта разница статистически достоверна (Р<0,05). Имела место летальности тенденция больных увеличение при (ПО→ПО+ВОВВГФ→МАРС) как времени использовании у мужчин наступления 50% отдельных ЭМЛ (25,3-28,2-30,0 суток соответственно), так и у женщин (19,7-22,4-32,4 суток соответственно), но имевшаяся разница во времени наступления 50% летального исхода между мужчинами и женщинами статистически не достоверна (Р>0,05). Вместе с тем, прослеживается уменьшение времени 50% летальности больных ХПечН в этиологическом ряду «алкоголь» – «вирус» – «алкоголь+вирус». Если время наступления 50% летальности между больными с алкогольной или вирусной этиологии ХПечН при применявшихся методах лечения примерно одинаково (КТ: «алкоголь» - 12,4 суток и «вирус» - 14,5 суток; ПО: «алкоголь» - 24,0 суток и «вирус» - 24,2 суток; и ПО+ВОВВГФ: «алкоголь» - 28,0 суток и «вирус» - 23,0 суток), то время 50% летальности у больных ХПечН смешанной «алкогольновирусной» этиологии при всех методах лечения было короче (при КТ – в 1,82,2 раза, ПО – в 1,7 раза и ПО+ВОВВГФ – в 1,6-1,9 раза) по сравнению с больными, у которых ХПечН была обусловлена только алкогольной или вирусной этиологией. В то же время при применеии МАРС имела место обратная тенденция – уменьшение времени наступления 50% летальности больных ХПечН в этиологическом ряду: комбинация «алкоголь+вирус» – «алкоголь» – «вирус». Наблюдавшаяся особенность во времени наступления 50% летальности больных, связанной с этиологией ХПечН, подтверждается и результатами стандартизации, указывающими, что выявленная особенность является не случайной. Включение в терапию ЭМЛ позволяет снизить риск развития неблагоприятного исхода и увеличить время наступления 50% летальности, 171 причем риск снижается в ряду ПО ПО+ВОВВГФ МАРС. Результаты расчёта атрибутивного риска, отражающего долю риска, на которую может быть снижена летальность в связи с применяемым методом лечения, подтвердили различия в эффективности ЭМЛ в отношении ХПечН различной этиологической причины, а именно то, что ПО и ПО+ВОВВГФ более эффективны при лечении больных ХПечН алкогольной этиологии, а МАРС – при лечении больных ХПечН вирусной и, особенно, алкогольновирусной этиологии. Включение в терапию ЭМЛ позволяет снизить риск развития неблагоприятного исхода и увеличить время наступления 50% летальности, причем риск снижается в ряду ПО ПО+ВОВВГФ МАРС. Результаты расчёта атрибутивного риска, отражающего долю риска, на которую может быть снижена летальность в связи с применяемым методом лечения, подтвердили различия в эффективности ЭМЛ в отношении ХПечН различной этиологической причины, а именно то, что ПО и ПО+ВОВВГФ более эффективны при лечении больных ХПечН алкогольной этиологии, а МАРС – при лечении больных ХПечН вирусной и, особенно, алкогольновирусной этиологии. Результаты исследования показали, что на фоне КТ у больных ХПечН полностью не патологического купируются процесса из-за клинико-лабораторные сохраняющегося проявления повреждающего воздействия на органы-мишени и невозможности полностью разорвать патологический процесс, образовавшийся при ХПечН. У больных, которым в комплекс терапии был включен ПО, отмечалось улучшение общего состояния больных, снижеие гипербилирубинемии и уменьшения лабораторных признаков цитолиза и холестаза. Положительное влияние ПО в основном происходило за счёт механического удаления токсических веществ из кровотока. Показатели белково-синтетической функции печени зависели от остаточной функции печени, её компенсаторных 172 механизмов и от продолжительности использования свежезамороженной плазмы. Что касается больных, которым дополнительно к КТ была применена комбинация двух ЭМЛ – ПО и ВОВВГФ – клиническая картина и динамика лабораторных показателей были схожи с показателями у больных, в терапию которым был включён только ПО. Более выраженное уменьшение токсического воздействия на центральную нервную систему (способность продуктивно выполнять ТСЧ) объясняется применением ВОВВГФ, что позволяет удалять водорастворимые токсичные соединения и тем самым усиливать эффект ПО. На фоне синтетической проведения функции МАРС печени у больных улучшались, показатели отмечалось белковозначимое улучшение по сравнению с исходным уровнем значений альбумина и ХС. Касаясь печёночно-клеточной недостаточности, в целом нами были получены результаты, значительно различающиеся у больных в изучаемых группах. При КТ значимые положительные результаты наблюдалось только на момент выписки из стационара. На протяжении 2-14-х суток наблюдения основные лабораторные показатели практически оставались без существенной положительной динамики. Дополнительное проведение к КТ ПО и комбинации ПО с ВОВВГФ оказывало положительное влияние на исследуемые показатели. Однако на первых этапах наблюдения эти эффекты связаны с переливанием значительных объёмов свежезамороженной плазмы и альбумина. Лишь на 14-е сутки, полученные изменения показателей изменения можно было трактовать за счёт самостоятельной функции печени. Использование МАРС, наоборот, приводило к более значимому изменению показателей в сторону их улучшения, поскольку, на наш взгляд, использование МАРС позволяет элиминировать из кровеносного русла как водорастворимые, так и АСТ, и тем самым снижать их повреждающее воздействие на органы и ткани. 173 Одним из важных показателей эффективности лечения больных ХПечН является влияние различных методов на степень регресса ПЭ, которая интегрально отражает состояние больного. Во всех группах больных с целью снижения гипераммониемии и регресса ПЭ применялся орнитин-аспартат, однако при декомпенсации ХПечН влияние препарата на ПЭ минимально. Использование ЭМЛ приводило к уменьшению тяжести ПЭ уже на 2-е сутки наблюдения, что нашло отражение в снижении времени, затрачиваемого больными на выполнение ТСЧ. Анализ результатов показал, что статистически достоверное (Р<0,05) снижение степени тяжести ПЭ на фоне применения КТ достигается только к моменту выписки из стационара. Использование ПО и комбинации ПО и ВОВВГФ позволяет получить достоверно положительную динамику по регрессу ПЭ на 7-е сутки от начала их применения в комплексной терапии, а использование МАРС – позволило получить достоверный положительный результат уже на 2-е сутки наблюдения (Р<0,05). Использование ЭМЛ оказывало существенное положительное влияние на динамику течения заболевания. Причиной такого оптимистического результата является способность элиминации широкого спектра токсичных веществ (водорастворимые и альбуминсвязанные), что приводит к снижению клинико-лабораторных показателей. Полученные статистические результаты свидетельствуют, что КТ, как самостоятельный вариант лечения тяжёлого течения ХПечН, не способна в значительной мере повлиять на прогноз заболевания. Таким образом, МАРС является наиболее эффективным и безопасным из всех использовавшихся ЭМЛ, для рассматриваемой категории больных. Использование МАРС позволяет оптимизировать результаты лечения у больных с патологией печени. В качестве альтернативного метода необходимо отметить комбинацию ПО и ВОВВГФ, которая по своей эффективности приближается к МАРС, хотя отличается свежезамороженной плазмы. громоздкостью и высоким расходом 174 Сопоставление результатов, полученных при изучении летальности больных и оценке реакций на проводимое лечение выживших больных, даёт основание констатировать, что эффективность лечения их не зависила от половой принадлежности при всех использовавшихся методах (КТ и ЭМЛ), а имевшие место некоторые различия, такие как большие уровни летальности женщин по сравнению с мужчинами при применении КТ, ПО и ПО+ВОВВГФ и, наоборот, большие уровни летальности мужчин по сравнению с женщинами, были статистически незначимыми (Р>0,05). Исследования показали, что различная этиология ХПечН не оказывает существенного влияния на характер реакции выживших больных на лечение как КТ, так и при применении ЭМЛ (Р>0,05). Вместе с тем, следует отметить, что конечный результат в значительной мере определялся таким фактором, как на фоне применения каких ЭМЛ происходил дальнейший процесс реабилитации больного, что подтверждается статистической обработкой результатов (Р<0,05). Это проявлялось, во-первых, в характере и степени выраженности положительных реакций и, во-вторых, в сроках проявления значимых положительных откликов на проводимое лечение. Смертность больных ХПечН, оцениваемая по летальности их к 30 суткам и по величине TL50 также указывает на отсутствие выраженного влияния этиологической причины ХПечН при всех применявшихся методах лечения (Р>0,05). Однако, определяющим фактором в различии летальности больных с различной этиологией ХПечН оказался применявшийся метод лечения. Так, при применении КТ, ПО и ПО+ВОВВГФ имел место рост летальности в этиологическом ряду «алкоголь» → «вирус» → комбинация «алкоголя и вируса», а при МАРС – комбинация «алкоголя и вируса» → «вирус» → «алкоголь», что и дало основание считать, что при алкогольной этиологии ХПечН более эффективны ПО и ПО+ВОВВГФ, а при вирусной и комбинированной (алкоголь+вирус) этиологии ХПечН – МАРС. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о недостаточной эффективности КТ у больных с тяжёлыми и крайне тяжёлыми 175 проявлениями ХПечН. Низкая эффективность, с нашей точки зрения, обусловлена накоплением в организме больного количества токсичных метаболитов, которые различаются по химическому составу, физическим свойствам, не нейтрализуются и не в полном объёме выводятся почками. Токсичные вещества вызывают нарушения деятельности других жизненно важных органов, приводя к развитию полиорганной недостаточности. При использовании ПО у больных с тяжелым течением ХПечН отмечались положительные эффекты, которые обусловлены удалением из организма высокомолекулярных АСТ, что приводит к уменьшению интоксикации и соответственно к регрессу степени тяжести ПЭ, улучшению биохимических показателей. Однако эффекты ПО связаны с механическим удалением плазмы, что приводит к элиминации не только токсичных соединений (билирубин, жирные кислоты, ароматические кислоты и др.), но и белков, что в условиях сниженной белково-синтетической функции печени может иметь отрицательные последствия. Кроме этого, у больных с гипергидротацией замещение значительными объёмами донорской плазмы может приводить к циркуляторной перегрузке и возникновению нежелательных трансфузиологических реакций [54, 166] и создавать риск передачи вирусных и бактериальных инфекций. В данном случае, чтобы провести сеансы ПО с адекватной компенсацией донорской одногруппной свежезамороженной плазмой, требовалось изменить тактику инфузионной и диуретической терапии в сторону увеличения дозы диуретиков. Включение в терапию комбинации ПО и ВОВВГФ, как одного из методов заместительной почечной терапии, позволило более эффективно решить проблему контроля водно-электролитного баланса. Это связано с тем, что при использовании равномерное удаление ПО+ВОВВГФ больших происходит объёмов жидкости постепенное и и поддержания электролитов крови на безопасном уровне. Комбинация ПО и ВОВВГФ позволила уменьшить, а в ряде случаев гипергидротации, отёка паренхиматозных органов. купировать явления 176 Методика МАРС – комбининация диализа и сорбции – позволяет замещать в первую очередь дезинтоксикационную функцию печени [144, 181]. Эффект детоксикации приводит к устранению влияния повреждающих факторов на гепатоциты, что создает условия для регенерации последних [184]. Исходя из этого, МАРС может рассматриваться как связующее звено на пути к трансплантации печени [66, 71]. Поскольку используемые для оценки тяжести состояния больного модели Child-Pugh и MELD имеют существенные недостатки [7, 106], при оценке эффективности методов лечения на популяционном уровне по критерию летальности оправданным является использование полученных регрессионных уравнений различной аппроксимации, которые дают возможность прогнозировать уровни и сроки летальности отдельных гендерных групп больных и больных с разной этиологией ХПечН. Для оценки индивидуального состояния больного и определения прогноза времени вероятного летального исхода целесообразно использовать в качестве прогностических маркеров тяжести ХПечН такие показатели, которые наиболее полно отражают состояние больного, как содержание в крови альбумина, общего билирубина, АсТ, величина МНО и время выполнения ТСЧ, что нашло подтверждение при оценке динамики этих показателей у выживших и умерших больных, при оценке гомеостаза и терапевтического эффекта ЭМЛ в отношении отдельных проявлений ХПечН. Прогноз на индивидуальном уровне построен на основе регрессионных уравнений, отражающих зависимость времени вероятного летального исхода от уровня вышеуказанных показателей у больного при поступлении его в стационар. Для оценки состояния больного и прогноза времени вероятного летального исхода могут быть использованы номограммы, на которых определённые диапазоны уровней показателей (время выполнения ТСЧ, содержание в крови общего билирубина и АсТ, величина МНО) 177 соответствуют вероятным срокам (сутки) летального исхода больного (рис. 48, 49, 50 и 51). 1 сутки 300 280 250 241 200 6 сутки 150 221 100 175 2 сутки 240 150 50 0 190 176 206 220 5 сутки 3 сутки 191 205 4 сутки верх диапазона низ диапазона Рис. 48. Вероятные сроки летального исхода больного ХПечН в зависимости от содержания в крови общего билирубина (мкмоль/л). 1 сутки 30 25 6 сутки 21,4 20 30 15 27 22,9 2 сутки 19 10 21,5 5 0 26,9 5 сутки 23 26 24,9 3 сутки 25 25,9 4 сутки низ диапазона верх диапазона Рис. 49. Вероятные сроки летального исхода больного ХПечН в зависимости от содержания в крови альбумина (г/л). 178 1 сутки 4 4 3 6 сутки 3,81 2 2,6 2,3 3,51 3,8 2 сутки 1 0 2,9 2,59 3,19 5 сутки 3,5 3 сутки 2,89 3,2 4 сутки верх диапазона низ диапазона Рис. 50. Вероятные сроки летального исхода больного ХПечН в зависимости от тяжести ПЭ (балл). 1 сутки 3 2,8 2,5 2 6 сутки 2,63 1,5 2 2,49 1 1,8 2 сутки 2,62 0,5 0 2,12 2,29 2,01 5 сутки 2,11 2,5 3 сутки 2,3 4 сутки верх диапазона низ диапазона Рис. 51. Вероятные сроки летального исхода больного ХПечН в зависимости от величины МНО (ед). 179 Сопоставление результатов оценки состояния больных ХПечН при поступлении в стационар с расчётными сроками их летальности показало, что в 38,4% имело место совпадение расчётного и реального времени летального исхода, в 30,8% реальный летальный исход наступал раньше ожидаемого на 1-2 суток, в 30,8% – позже также на 1-2 суток (рис. 52). Таким образом, результаты оценки состояния больного ХПечН при поступлении в стационар по показателям содержания в крови альбумина и общего билирубина, тяжести ПЭ и величине МНО и определение вероятного срока наступления летального исхода с помощью предлагаемых номограмм в известной мере ориентируют врача на необходимость использования для лечения больного ЭМЛ в дополнение к КТ. 23,10% 15,40% 38,40% 7,70% 15,40% реальная летальность раньше расчётной на 1 сутки реальная летальность раньше расчётной на 2 суток совпадение сроков реальной и расчётной летальности реальная летальность позже расчётной на 1 сутки реальная летальность позже расчётной на 2 суток Рис. 52. Результаты сопоставления ожидаемых, рассчитанных с помощью номограмм, и реальных сроков летального исхода больных ХПечН Исходя их клинических наблюдений лечение тяжёлых и крайне тяжёлых больных с декомпенсацией ХПечН в современных условиях должно быть более активным и начинаться на более ранних этапах, не дожидаясь развития тяжёлых, необратимых нарушений со стороны печени и других органов и систем организма. Полученные результаты убедительно доказывают, что лечение больных ХПечН должно осуществляться путем применения ЭМЛ, в частности МАРС в первые часы и сутки от момента поступления больного в стационар. Комбинированное лечение с использованием методики МАРС позволяет 180 купировать клинико-лабораторные признаки печёночно-клеточной недостаточности, снизить тяжесть клинических проявлений энцефалопатии, уменьшить явления цитолиза и холестаза. Оценка эффективности методов лечения больных ХПечН, в частности ЭМЛ, должна базироваться на системном подходе, включающем в себя в качестве критериев: – изучение уровней летальности больных и времени наступления 50% летальности, – определение времени наступления положительной реакции, – количество больных, которые положительно отреагировали на проводимое лечение и – количественное выражение положительных изменений показателей, характеризующий гомеостаз. В качестве примера можно привести взаимосвязи между содержанием в крови больных ХПечН общего билирубина (мкмоль/л), динамикой изменений содержания в крови общего билирубина (% от исходного) и количеством больных, отреагировавших на лечение изменением содержания в крови общего билирубина (на 100) в процессе лечения с момента поступления в стационар и на момент выписки из него (рис. 53). Между содержанием в крови больных ХПечН общего билирубина, с одной стороны, и изменениями содержания в крови общего билирубина, выраженного в процентах от исходного и количеством больных, отреагировавших на лечение изменениями содержания в крови общего билирубина, с другой стороны, существует обратная корреляционная связь (rs = -0,930 и -0,907 соответственно, Р<0,05), а между изменениями содержания в крови общего билирубина в процентах от исходного и количеством больных, отреагировавших на лечение изменениями содержания в крови общего билирубина – прямая корреляционная связь (rs = 0,953, Р<0,05). Аналогичная ситуация имела место и в тех случаях, когда использовались время выполнения больными ТСЧ, активность АсТ в крови больных, содержание свидетельствует об в крови адекватности альбумина и и величина информативности МНО, что предлагаемых критериев оценки эффективности методов детоксикации при ХПечН. 181 350 300 250 200 150 исх А (мкмоль/л) -100 7 2 14 42 714 242 вып 7 14 вып Б 0 -50 А А 2 2 В 100 50 исх исх 2 2 . В вып п вып 14 7 п . вып В вып 7 14 2 42 Б Б2 2 7 . 14 вып . п 27 14 вып 242 ПО ПО+ВОВВГФ 14 2742 2 27 14 2 вып 42 МАРС Рисунок 53. Динамика изменений содержания в крови общего билирубина (мкмоль/л) [А], снижения содержания в крови общего билирубина (% от исходного) [Б] и процент больных, отреагировавших на лечение снижением содержания в крови общего билирубина [В] в процессе лечения («исх» – исходный уровень, «2» – 2 сутки, «7» – 7 сутки, «14» – 14 сутки и «вып» – выписка из стационара). Результаты проведенных исследований позволили обосновать принципы лечения больных ХПечН, а изучение механизмов действия ЭМЛ при различных проявлениях декомпенсации ХПечН – определить место каждого из них в общей схеме терапии и разработать алгоритм выбора оптимального метода экстракорпоральной поддержки больных. При разработке и обосновании практических рекомендаций по ведению больных ХПечН также использовались результаты проведенных исследований. В практических рекомендациях определены основные требования к применению у больных ХПечН ЭМЛ: – выбор тактики ведения больного, сроки подключения ЭМЛ (ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС) к КТ, – основные показания и условия применения у больных отдельных ЭМЛ (ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС), – показатели для оценки эффективности, – критерии прекращения применения у больных ЭМЛ и – мероприятия в случае нарастания неблагоприятных эффектов в состоянии больного. 182 ВЫВОДЫ 1. Эффективность лечения больных хронической печёночной недостаточностью на основе ЭМЛ достоверно выше в сравнении с консервативной терапией, как в отношении летальности, так и влияния на динамику клинико-лабораторных показателей (в 1,5-2,1 раза), а также по количеству больных с положительной динамикой исследуемых показателей (в 2,4-5,3 раза). 2. Эффективность лечения больных хронической печёночной недостаточностью не зависела от возраста и пола больных и определялась этиологией основного заболевания. Летальность больных хронической печёночной недостаточностью алкогольной и вирусной этиологии достоверно в 1,4-1,7 раза ниже по сравнению с летальностью больных хронической печёночной недостаточностью смешанной этиологией при применении плазмообмена и комбинации плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации. Летальность больных хронической печёночной недостаточностью смешанной этиологии при применении МАРС достоверно в 4,6-5,9 раза ниже по сравнению с алкогольной и вирусной этиологией. 3. Критерием начала использования экстракорпоральных методов лечения у больных хронической печёночной недостаточностью является неэффективность консервативной терапии в течение 1-х суток нахождения больного в стационаре. 4. Прогностическими маркерами течения и вероятного исхода заболевания является концентрация в крови альбумина и общего билирубина, активности аспартатаминотрансферазы, величина международного нормализованного отношения, время выполнения теста связи чисел. 5. Результаты исследования явились основой разработки схемы применения отдельных ЭМЛ в зависимости от их эффективности в отношении клинико-лабораторных проявлений хронической печёночной 183 недостаточности: – плазмообмен – гипербилирубинемия и цитолиз; – комбинация плазмообмена и высокообъёмная вено-венозная гемофильтрация – гипербилирубинемия, цитолиз и холестаз, – МАРС – печёночно-клеточная недостаточность, энцефалопатия, цитолиз и нарушения гемостаза. 6. Оценка эффективности применяемых методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью должна базироваться на системном подходе, включающем в себя изучение: – уровней летальности больных и времени наступления 50% летальности, – динамики и сроков изменений показателей, характеризующих гомеостаз, – количества больных, положительно отреагировавших на проводимое лечение. 7. Для оценки методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью целесообразно использовать пробит-анализ (метод Литчфилда и Уилкоксона), в основе которого лежит учёт реакций в альтернативной форме («умершие»/«выжившие»), позволяющий определять время наступления 50% летальности (ТL50) больных и объективно сравнивать эффективность изучаемых методов. 184 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. У больных ХПечН после проведения диагностических мероприятий и начала терапии дальнейшую тактику необходимо определять совместно с хирургом с целью установления показаний к трансплантации печени. 2. У больных ХПечН целесообразно сочетать консервативную терапию с ЭМЛ. Ориентиром необходимости использования ЭМЛ для лечения больного ХПечН может быть расчёт вероятного срока летального исхода, полученного с помощью предлагаемых номограмм. 3. У больных ХПечН при неэффективности медикаментозной терапии в течение 1-х суток после поступления в стационар необходимо использовать ЭМЛ. 4. Основными показаниями для использования ЭМЛ в терапии декомпенсации ХПечН являются: • печёночная энцефалопатия >II стадии, • отсутствие динамики снижения уровня билирубина на фоне медикаментозной терапии или его рост в течение суток на 25 и более мкмоль/л, • прогрессирование цитолиза (повышение трансаминаз >4-5 норм) и холестаза (повышение >5 норм), • выраженное нарушение показателей белково-синтетической функции печени, в частности МНО (повышение >1,5 норм), • нарушение функции почек, связанное с печёночной недостаточностью (развитие олиго-анурии, креатинин >133 мкмоль/л, калий >6,5 ммоль/л). 5. Назначение плазмообмена показано при гипербилирубинеми выше 250 мкмоль/л. Объём удаляемой плазмы должен достигать одного объема циркулирующей плазмы и компенсироваться одногруппной свежезамороженной плазмой в соотношении 1:1,2-1:1,5. Интервал между сеансами не должен превышать 12 часов. 185 6. ВОВВГФ включается в комплексную терапию декомпенсации ХПечН для усиления эффекта плазмообмена. Применение ВОВВГФ оправдано при наличии у больных отёков, рефрактерных к проводимой терапии. 7. Оценка эффективности сеансов ЭМЛ должна быть основана на данных мониторинга основных биохимических показателей сыворотки крови: билирубина, МНО, холестерина и способности выполнения теста связи чисел. 8. Сеансы ЭМЛ необходимо проводить непрерывно или с короткими интервалами времени (не более 12 часов) в течение 5-7-и суток с целью создания условий для компенсации патологического процесса или купирования осложнений ХПечН. 9. После завершения сеансов ЭМЛ следует провести мониторинг исследуемых показателей гомеостаза и клинического состояния в течение 23-х суток. Во время данного периода необходимо продолжать медикаментозную терапию. 10. В комплекс клинико-лабораторного контроля состояния гомеостаза должны входить основные показатели, характеризующие течение ХПечН: • общий билирубин; • МНО; • тест связи чисел (определение тяжести энцефалопатии); • АсТ, АлТ, ЩФ, ГГТ. 11. В том случае, если на фоне медикаментозной терапии отмечается снижение уровня общего билирубина, а показатель МНО стабилен, энцефалопатия не нарастает, то дальнейшее лечение больного возможно консервативными методами, то есть когда отсутствует тенденция к росту величин вышеуказанных показателей. 12. Повышение уровня общего билирубина на 50 и более мкмоль/л, увеличение МНО, сохранение признаков почечной недостаточности, нарастание степени энцефалопатии за время динамического наблюдения (23-е суток после окончания ЭМЛ) указывают на тяжёлое повреждение печени. Дальнейшее лечение пациента требует проведения консилиума для решения вопроса о трансплантации печени. 186 ЛИТЕРАТУРА 1. Александрова И.В., Первакова Э.И., Васина Н.В. и др. Комплексная экстракорпоральная коррекция печёночной недостаточности. // Сб. матер. Акт. аспекты экстракорп. очищения крови в интенсив. терапии». – М. – 2006. – С. 34. 2. Александрова И.В., Первакова Л.В., Донова В.В. и др. Продленная вено-венозная гемофильтрация в лечении гепаторенального синдрома у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2008. – Т.18. – № 4. – С. 38 – 42. 3. Андрейцева О.И. Возможности ортотопической трансплантации печени при лечении больных с терминальным поражением печени. // Consilium medicom. – 2004. – №6. – С. 414 – 421. 4. Ардашев В.Н., Калёнова И.Е., Ляпкова Н.Б., Потехин Н.П., Фурсов А.Н. Доказательная медицина: обзор современных математических методов анализа (под ред. Бояринцева В.В.), М.: АВН УНМД Президента РФ,. – 2013. – 224с. 5. Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Марченко Н.В. Применение S-аденозилметионина (Гептрал®) в терапии больных неалкогольным стеатогепатитом. // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. – 2010. – №1. – С. 3 – 10. 6. Беленький М.Л. Количественная оценка фармакологического эффекта. – Л. – 1963. – 152 с 7. Бессонова Е.Н., Кокина К.Ю. Современные возможности оценки тяжести состояния и прогноза жизни больных циррозом печени в терминальной стадии. // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. – 2012. – №5. – С. 19 – 25. 8. Бобров А.Н., Павлов А.И., Плюскин С.В. и др. Этиологический профиль циррозов печени с летальным исходом у стационарных больных. // 187 Рос. журнал гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2006. – Т 16. - № 2. – С. 19-23. 9. Бокерия Л.А., Ярустовский М.Б., Гептнер Р.А. и др. Альбуминовый диализ в комплексной интенсивной терапии больных после кардиохирургических операций. Первый собственный опыт. // Анестезиолог. реаниматол. – 2005. – №2. – С. 78 – 83. 10. Буеверов А.О., Маевская М.В. Трудные вопросы диагностики и лечения печёночной энцефалопатии. // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. – 2005. – №1. – С. 9 – 15. 11. Буеверов А.О. «Жирная печень»: причины и последствия. // Consilium medicom. – 2007. – Т.9. – №9. – С. 75 – 78.Федосьина Е.А., Маевская М.В. Спонтанный бактериальный перитонит. Клиника, диагностика, лечение, профилактика. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2007. – Т.17. – №2. – С. 4 – 9. 12. Буеверов А.О., Маевская М.В. Особенности течения и подходы терапии различных вариантов печеночной энцефалопатии. Журн. Трудный пациент. – 2006. – №10. – С. 41 – 46. 13. Буеверов А.О. Патогенетические основы печёночной энцефалопатии: фокус на аммиак. // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. – 2012. – №6. – С. 3 – 10. 14. Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н., Краснова М.С. Печёночная энцефалопатия при циррозе печени. // Гепатологический форум. – 2008. – №2. – С. 19 – 24. 15. Власов В.В. Эпидемиология. Учеб. Пос. для вузов. – М.: ГЭОТАР-МЕД. – 2004. – 464 с. 16. Галимова С.Ф. Лекарственные поражения печени (Часть 1-я). // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2012. – Т.22. – №6. – С. 38 – 48. 188 17. Галимова С.Ф. Лекарственные поражения печени (Часть 2-я). // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2014. – Т.24. – №1. – С. 21 – 28. 18. Горбузенко Д.В. Профилактика кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2004. – № 4. – С. 8 – 13. 19. Гарбузенко Д.В. Патофизиологические механизмы и новые направления терапии портальной гипертензии при циррозе печени. // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. – 2010. – №6. – С. 11 – 20. 20. Готье С.В. Трансплантация части печени от живого родственного донора. // Вестн. трансплант. и искусств. органов. – 1999. – № 4. – С. 3 – 11. 21. Готье С.В. Трансплантация печени в России. // Рос. журн. гастроентерол. гепатол. колопроктол. – 2001. – №4. – С. 79 – 80. 22. Готье Трансплантация С.В., Константинов печени: Руководство Б.А., для Цирульникова врачей – М. О.М. : Мед. информагенство. – 2008. -. 248 с. 23. Гуревич К.Я., Соколов А.А., Шведов А.К. и др. Клиническая апробация гемо- и плазмосорбции на гемосорбенте «Актилен». // Вестн. хир. им. И.И. Грекова. – 1992. – № 3. – С. 379 – 384. 24. Еремеева Л.Ф., Ямпольский А.Ф., Заболотских И.Б. и др. Гемостаз в условиях МАРС-терапии и плазмосорбции у больных с печёночно-клеточной недостаточностью. // Общая реаниматол. – 2010. – Т.VI. – №5. – С. 35 – 39. 25. Еремеева Л.Ф., Бердникова А.П., Мусаева Т.С., Заболотских И.Б. Прогнозирование летальности при острой печеночной недостаточности. // Анестезиол. Реаниматол. – 2013. – №6. – С. 14 – 16. 26. Жаркова М.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Современный взгляд на бактериальные осложнения при циррозе печени. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2010. – Т.20. – №6. – С. 61 – 69. 189 27. Иванов А.Г., Трусов В.В. Оптимизация терапии у больных циррозом печени с энцефалопатией. // Клин. мед. – 2008. – №6. – С. 62 – 66. 28. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. – М.: ООО «Издат. дом «М-Вети». – 2002. – 416 с. 29. Ивашкин В.Т. Осложнения портальной гипертензии при циррозе печени. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 2009. – Т.95. – №10. – С. 1088. 30. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Патогенетическое и клиническое обоснование применения адеметионина в лечении больных с внутрипеченочным холестазом. // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. – 2009. – №5. – С. 24 – 29. 31. Ильченко Л.Ю., Решетняк В.И. клинико-лабораторные критерии диагностики первичного билиарного цирроза и современная терапия. // Рос. журнал гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2011. – Т 21. - № 5. – С. 41-51. 32. Куркина И.А., Волкова О.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Геморрагический синдром при циррозе печени. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2012. – Т.22. – №6. – С. 14 – 21. 33. Кутепов Д.Е., Семенов В.Н., Денисов А.Ю., Пасечник И.Н. Использование экстракорпоральных методов лечения в терапии печёночной недостаточности. // Вестник интенсивной терапии. – 2004. № 2. – С. 65-68. 34. Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Попов А.В., Контарев С.И., Крылов В.В. Роль и место альбуминового диализа в лечении больных с печёночной недостаточностью. // Анестезиология и реаниматология. – 2010. - № 2. – С. 53-57. 35. Кучеренко В.З. Применение методов статистического анализа для изучения общественного здоровья и здравоохранения: Учеб. пос. для практ. занятий. – М.: ГЭОТАР-МЕД. – 2004. – 192 с. 36. Лакин Г.Ф. Биометрия. – М.:Высшая школа. – 1990. – 352 с. 37. Логинов А.С., Блок Ю.Е. хронические гепатиты и цирроз печени. //М.: Медицина. – 1987. – 209с. 190 38. Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н. Гемосорбция. 2-е изд. перераб. и доп. //М.: Медицина. – 1985. 288 с. 39. Монахов Д.В., Шиповский В.Н., Пициашвили М.Ш. и др. Возможно ли улучшение результатов лечения больных, перенесших тромбоз внутрипеченочного стента (TIPS)? // Анналы хирургической гепатологии. – 2012. – Т.17. – №4. – С. 76 – 79. 40. Морган-мл Дж.Э., Мэгид С.М. Клиническая анестезиология: книга 3-я – (пер. с англ.), – М.: БИНОМ-пресс. – 2004. – 304с. 41. Мороз В.В., Лукач В.Н., Шифман Е.М. и соавт. Сепсис: Клинико- патофизиологические аспекты интенсивной терапии: Рук. для врачей – Петрозаводск: Интел Тек, 2004. – 291 с. 42. Надинская М.Ю. Современные подходы к лечению печёночной энцефалопатии. //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2001. – № 6. – С. 16 – 23. 43. Надинская М.Ю. Печёночная энцефалопатия: патогенетические подходы к лечению. // Consilium Medicum. – 2004. – № 2. – С. 12 – 16. 44. Никифоров Ю.В. Методы постоянной заместительной почечной терапии. //Трансфузиологическая гемокоррекция: учебное пособие для врачей. Под ред. А.А. Рагимова. – М.: Практическая медицина. – 2008. С. 146-164. 45. Никифорова О.Е., Бессонова Е.Н., Лесняк О.М. и соавт. Возможности использования альбуминового диализа при терминальной печёночной недостаточности у больных с хроническими заболеваниями печени. // Рос. журн. гастроентерол. гепатол. колопроктол. – 2010. – Т.XX. – №4. – С. 29 – 35. 46. Пасечник И.Н., Кутепов Д.Е. Печёночная недостаточность: современные методы лечения. – М.: ООО «МИА», 2009, - 240 с. 47. Пасечник И.Н., Губайдуллин Р.Р., Борисов А.Ю. Основы нутритивной поддержки больных в критических состояниях. –М.: РИА «Колизей», 2012. – 160 с. 191 48. Пасечник И.Н., Сальников П.С. Кровотечение из варикозно- расширенных вен пищевода и желудка при циррозе печени. // Хирургия. – 2013. - № 8. – С. 76-80. 49. Плотникова Е.Ю. Роль L-орнитин-L-аспартата в комплексном лечении больных с гипераммониемией. // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. – 2013. – №2. – С. 41 – 49. 50. Подымова С.Д. Болезни печени. – М.: «МЕДИЦИНА». – 1998. – 704 с. 51. Постников А.А. Прямое очищение крови (лабораторный контроль). – М.: «Триада-фарм». – 2003. – 182 с. 52. Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. СПб.: «Издательство «Диалект»; М.: «Издательство БИНОМ». – 2005. – 864 с. 53. Решетняк В.И. Механизмы желчеобразования и первичный билиарный цирроз. //М.: Изд. дом «Красная площадь». – 2003. – 144с. 54. Решетняк В.И. Печёночно-клеточная недостаточность. // Общая реаниматология. – 2005. – Т.I. – №3. – С. 68 – 79. 55. Силивончик Н.Н. Цирроз печени. – Мн.: УП «Технопринт». – 2001. – 224 с. 56. Таразов Транъюгулярный П.Г., Гранов внутрипеченочный Д.А., Поликарпов портокавальный А.А. шунт и как др. этап подготовки к трансплантации печени. // Трансплантология. – 2009. – №1. – С. 38 – 43. 57. Топорков А.С. Комплексная терапия печёночной энцефалопатии. // Consilium medicum. Приложение хирургия (2). – 2005. – № 2. – С. 48 – 51. 58. Третьяков Б.В. Применение системы «MARS» в лечении пациентов с печёночной недостаточностью в отделении терапевтической реанимации. // Сб. матер. Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза. – М. – 2002. – С. 124 – 125. 192 59. Федосьина Е.А., Маевская М.В. Спонтанный бактериальный перитонит. Клиника, диагностика, лечение, профилактика. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2007. – № 2. – С. 4 – 9. 60. Федосьина Е.А., Жаркова М.С., Маевская М.В. Бактериальная кишечная микрофлора и заболевания печени. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2009. – Т.19. – №6. – С. 73 – 81. 61. Федосьина Е.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Принципы терапии портальной гипертензии у больных циррозом печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2012. – Т.XXII. – № 5. – С. 1 – 10. 62. Федосьина Е.А. Особенности ведения больных циррозом печени и портальной гипертензией. // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. – 2013. – №4. – С. 19 – 26. 63. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени. // Рос. журн. гастроентерол. гепатол. колопроктол. – 2002 – Т. XII. – № 2. – С. 6-16с. 64. Хазанов А.И., Плюснин С.В., Васильев А.П. и др. Алкогольные и вирусные циррозы печени у стационарных больных (1996-2005 гг.): распространённость и исходы. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2007. – Т.17. – №2. – С. 19 – 27. 65. Харрисон Т.Р. (ред.). Диагностические методы исследования печени. // Внутренние болезни: в 10 кн.: (пер. с англ.) – М.: Медицина. – 1996. – Том.7. – С. 188 – 191. 66. Хендерсон Дж.М. Патофизиология органов пищеварения. – М.: ООО «БИНОМ-Пресс», 3-е изд., 2005. – 272 с. 67. Хорошилов С.Е., Гранкин В.И., Мороз В.В. Альбуминовый диализ в лечении фульминантной печёночной недостаточности. // Клин. гепатология. – 2006. – № 4. – с. 146-164 68. Хорошилов С.Е., Мороз В.В., Гранкин В.И. и др. Использование альбуминового диализа для протезирования функции печени при печёночной недостаточности. //Актуальные аспекты экстракорпорального очищения 193 крови в интенсивной терапии: Матер. 5 Междунар. конф., Москва, 25-26 мая 2006. –М.: 2006.- С. 36-37. 69. Хорошилов С.Е., Половников С.Г., Асташев В.Л. и др. Острая (молниеносная) и острая/хроническая печёночная недостаточность: возможности коррекции альбуминовым диализом на аппарате MARS. //Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., клопроктол. – 2007. – № 2. – С. 57-62. 70. Хорошилов С.Е., Никулин А.В. Эфферентное лечение критических состояний. //Общая реаниматология. – 2012. – Т VIII. – № 4. – С. 30-41 71. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. – 864 с. 72. Ямпольский А.Ф., Еремеева Л.Ф. MARS – Терапия острой печёночной и печёночно-почечной недостаточности. // IV Межд. конф. «Акт. Аспекты экстракорп. очищения крови в интенсив. терапии». – М. – 2004. – С. 120 – 121. 73. лечения Ярустовский М.Б., Гептнер Р.А. Экстракорпоральные методы печёночной недостаточности. В кн.: Рагимов А.А. (ред.) Трансфузиологическая гемокоррекция: учебное пособие для врачей. М.: Практическая медицина, 2008. С. 175 – 197. 74. Abrams G.A., Nanda N.C., Dubovsky E.V. et al. Use of macroaggregated albumin lung perfusion scan to diagnose hepatopulmonary syndrome: a new approach. // Gastroenterol. – 1998. – Vol.114. – P. 305 – 310. 75. Adham M. Methods of Extracorporeal Liver Support For Treatment of Liver Cell Failure. // J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 39. – P. 1 – 5. 76. Alberino F., Gatta A., Amodio P. et al. Nutrition and survival in patients with liver cirrhosis. // Nutrition. - 2001. – Vol. 17. – P. 445–450. 77. Albrecht J., Jones E.A. Hepatic encephalopathy: molecular mechanisms underlying the clinical syndrome. // J. Neurol. Scien. – 1999. – Vol. 170. – P. 138-146. 194 78. Algahtani S.A., Fouad T.R., Lee S.S. Cirrhotic cardiomyopathy. // Semin. Liver Dis. – 2008. – Vol.28. – P. 59 – 69. 79. Allen J.W., Hassanein T., Bhatia S.M. Advances in bioartificial liver devices. // Hepatol. – 2001. – Vol.34. – №3. – P. 447 – 455. 80. Andres T., Cordoba J. Hepatic encephalopathy. // Amer. J. Gastroenterology. – 2001. – Vol. 96. – P. 1968 – 1975. 81. Angeli P., Merkel. C. Pathogenesis and management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis. // J. Hepatol. – 2008. Vol.48. – P. 93 – 103. 82. Angeli P., Morando F. Optimal management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis. // Hepatic. Med.: Evid. Res. – 2010. – Vol.2. – P. 87 – 98. 83. production Aronson L., Gacad R.C., Kaminsky-Russ K. et al. Evidence gut of endogenous benzodiazepines: implications for hepatic encephalopathy. // Gastroenterology. – 1996. – Vol.110. – P. 1144. 84. Arroyo V., Jimenez W. Complications of cirrhosis. II. Renal and circulatory dysfunction. Ligt and shadows in an important clinical problem. // J. Hepatol. – 2000. – Vol. 32 (Suppl. 1). – P. 157-170. 85. Arroyo V., Colmenero J. Ascitis and hepatorenal syndrome in cirrhosis: pathophysiological basis of therapy and current management. // J. Hepatol. – 2003. – Vol.38. – P. 69 – 89. 86. Arroyo V., Terra C., Ginès P. et al. Advances in the pathogenesis and treatment of type-1 and type-2 hepatorenal syndrome. // J. Hepatol. – 2007. – Vol.46. – P. 935 – 946. 87. Arroyo V., Fernandez J., Gines P. Pathogenesis and Treatment of Hepatorenal Syndrome. // Semin. Liver Dis. – 2008. – Vol.28. – P. 81 – 95. 88. Augustin S., González A., Genescà J. Acute esophageal variceal bleeding: current strategies and new perspectives. // World J. Hepatol. – 2010. – Vol.27. – №2. – P. 261 – 274. 195 89. Awad S.S., Sawada S., Soldes O.S. et al. Can the clearence of tumor necrosis factor alpha and interleukin 6 be enhanced using an albumin dialysate hemodiafiltration system? // ASAIO J. – 1999. – Vol. 45. – P. 47 – 49. 90. Bain V.G., Montero J.L., de-La-Mata M. Bioartificial liver support. // Can. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 15. – P. 313 – 318. 91. Barbaro G., Di Lorenzo G., Soldini M. et al. Flumazenil for hepatic encephalopathy grade III and Iva in patients with cirrosis: An. Italian multicenter double – blend, placebo – controlled, cross – over stady. // Hepatology. – 1998. – Vol. 28. – P. 374 – 378. 92. Basile A.S., Hughes R.D., Harrison P.M. et al. Elevated brain concentrations of 1,4-benzodiazepines in fulminant hepatic failure. // N. Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 325. – P. 473 – 478. 93. Benedum J. The early history of the artificial kidney. // Anasthesiol. Intensiv. Notfallmed Schmerzther. – 2003. – Vol.38. – P. 681 – 688. 94. Bergerson M., Swain M.S., Reader T.A. et al. Effect of ammonia on brain serotonin metabolism in relation to function in the portacaval shunted rat. // J. Neurochem. – 1990. – Vol. 55. – P. 386 – 390. 95. Blei A.T., Córdoba J. Hepatic Encephalopathy. // Am. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol.96. – P. 1968 – 1975. 96. Brensing K.A. Textor J., Perz J. et al. Long term outcome after Transjugular intrahepatic portosystemic shunt-shunt in nontransplant cirrhotics with hepatorenal syndrome a phase II study. // Gut. – 2000. – Vol.47. – P. 288 – 295. 97. Brusilow S.W., Koehler R.C., Traystman R.J., Cooper A.J.L. Astrocyte glutamine synthetase: importance in hyperammonemic syndromes and potential target for therapy. // Neurotherapeutics. – 2010. – Vol.7. – P. 452 – 470. 98. Butterworth R.E. Role of circulating neurotoxins in the pathogenesis of hepatic encephalopathy: potential for improvement following their removal by liver assist devices. // Liver Internat. – 2003. – Vol. 23. (Suppl.3). – P. 5 – 9. 196 99. Butterworth R.F. Pathophysiology of hepatic encephalopathy: The concept of synergism. // Hepatol. Reseach. – 2008. – Vol.38. – №1. – P. 116 – 121. 100. Cardenás A. Hepatorenal Syndrome: A dreaded complication of end- stage liver disease. Am. J. Gastroenterol. – 2005. – Vol.100. – P. 460 – 467. 101. Cardenas A., Gines P. Dilutional hyponatremia, hepatorenal syndrome and liver transplantation. // Gastroenterol. Hepatol. – 2008. Vol. 31. – P. 29–36. 102. Carey W. Portal hypertension: diagnosis and management with particular reference to variceal hemorrhage. // J. Digestive Diseases. – 2011. – Vol.12. – №1. – P. 25 – 32. 103. Catalina M-V., Barriro J., Anaya F. et al. Hepatic and systemic haemodinamic chandes after MARS in patients with acute on chronic liver failure. // Liver International. – 2003. – Vol.23 (Suppl.3). – P. 39 – 43. 104. Chamuleau R.A., Deurholt T., Hoekstra R. Which are the right cells to be used in a bioartificial liver? // Metab. Brain Dis. – 2005. – Vol.20. – №4. – P. 327 – 335. 105. Chang T.M. Artificial cell biotechnology for medical applications. // Blood Purif. – 2000. – Vol. 18. – P. 91 – 96. 106. Christensen E. Prognostic models including the Child-Pugh, MELD and Mayo risk scores-where are we and where should we go? // Hepatol. – 2004. – Vol.41. – P. 344 – 350. 107. Clemmesen J.O., Gerbes A.L., Gülberg V. et al. Hepatic blood flow and splanchnic oxygen consumption in patients with liver failure. Effect of highvolume plasmapheresis. // Hepatol. – 1999. – Vol.29. – №2. – P. 347 – 355. 108. Conn H.O. The Hepatic coma syndromes and lactulosa. // Baltimore. – 1997. – P. 419. 109. Conn H.O. Hyperammonemia and intracranial hypertension: Living in wait for patients with hepatic disorders? // Am. J. Gastroenterol. – 2000. – Vol. 95. – P. 814 – 816. 197 110. D´Amico G., Luca A., Morabito A. et al. Uncovered transjugular intrahepatic portosystemic shunt for refractory ascites: a meta-analysis. // Gastroenterol. – 2005. – Vol. 129. – P. 1282 – 1293. 111. Davenport A. Гепаторенальный синдром. IV Международная конференция «Акт. аспекты экстракорп. очищения крови в интенсив. теp.». – 2004. – С. 5 – 13. 112. de Macêdo G.L., de Almeida Lopes P.E. Hepatopulmonary syndrome: an update. // Sao Paulo Med. J. – 2009/ - Vol.127. – №4. – P. 223 – 230. 113. De Mendonca A., Vicent J.L., Suter P.M. et al. Acute renal failure in the ICU: Risk factors and outcome evaluated by the SOFA score. // Intensive Care Med. – 2000. – Vol. 26. – P. 915 – 921. 114. Demetriou A.A., Brown Jr.R.S., Busulttil R.W. et al. Prospective, randomized, multicenter, controlled trial of a bioartificial liver in treating acute liver failure. // Ann. Surg. – 2004. – Vol.239. – №5. – P. 660 – 667. 115. Den K.H. Drag-induced liver injury. // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. – 2002. – Vol. 86. – P. 120 – 125. 116. Denk H. Pathology of portal hypertension. // J. Gastrointerol. Hepatol. – 2004. – Vol.19. – P. 346 – 348. 117. Dethloff T., Tofteng F., Frederiksen H-J. et al. Effect Prometheus liver assist system on systematic hemodynamics in patients with cirrhosis: A randomized controlled study. // World J. Gastroenterol. – 2008. – Vol.14. – №13. – P. 2065 – 2071. 118. Di Nicuolo G., van de Kerkhove M.P., Hoekstra R. et al. No evidence of in vitro and in vivo porcine endogenous retrovirus infection after plasmapheresis through the AMC-bioartificial liver. // Xenotrasplant. – 2005. – Vol.12. – №4. – P. 286 – 292. 119. Donovan J.P., Schafer D.F., Shaw B.W. et al. Cerebral oedema and increased intracranial pressure in chronic liver disease. // Lancet. – 1998. – Vol. 351. – P. 719 – 721. 198 120. Druml W., Fischer M., Pidlich J., Lenz K. Fat elimination in chronic hepatic failure: long-chain vs medium-chain triglycerides. // Am. J. Clin. Nutr. 1995. – Vol. 61. – P. 812–817. 121. Duffy T., Plum F. Hepatic encephalopathy. // I. Arias et al. the Liver. Biology and Pathobiology. – N.Y.: Raven Press, 1982. – P. 693 – 715. 122. Durand F., Valla D. Assessment of prognosis of cirrhosis. // Semin. Liver Dis. – 2008. – Vol.28. – P. 110 – 122. 123. Ecfsen M., Dcthloff T., Frederiksen H.J. et al. Comparison of terlipressin and noradrenalin on cerebral perfusion, intracranial pressure, and cerebral extracellular concentrations of lactate and pyruvate in patients with acute liver failure in need of inotropic support. // J. Hepatol. – 2007. – Vol.47. – P. 381 – 386. 124. Ellis A.J., Hughes R.D., Wendon J.A. et al. Pilot-controlled trial of the extracorporeal liver assist device in acute liver failure. // Hepatol. – 1996. – Vol.24. – №6. – P. 1446 – 1451. 125. Garcia-Pagan J.C., Morillas R., Banares R. et al. Propranolol plus placebo versus propranolol plus isosorbide-5-mononitrate in the prevention of a fist variceal bleed: A double-blind RCT. // Hepatol. – 2003. – Vol.37. – P. 1260 – 1266. 126. Gaspari R., Avolio A.W., Zileri Dal Verme L. et al. Molecular adsorbent recirculating system in liver transplantation: Safety and efficacy. // Transplant. Proc. – 2006. – Vol.38. – P. 3544 – 3551. 127. Gerbes A.L., Gulberg V. Progress in treatment of massive ascites and hepatorenal syndrome. // World J. Gastroenterol. – 2006. – Vol.12. – P. 516 – 519. 128. Ginès P., Guevara M., Arroyo V. et al. Hepatorenal syndrome. // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 1819 – 1827. 129. Ginеs P., Schrier R.W. Renal failure in cirrhosis. // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol.361. – P. 1279 – 1290. 199 130. Grace J.A., Angus P.W. Hepatopulmonary syndrome: Update on recent advances in pathophysiology, investigation, and treatment. // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2013. – Vol.28. – P. 213 – 219. 131. Graziadei I.V. The clinical challenges of acute on chronic liver failure. // Liver Internat. – 2011. – Vol.31. – P. 24 – 26. 132. Guevara M., Baccaro M.E., Ríos J. et al. Risk factors for hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis and refractory ascites: relevance of serum sodium concentration. // Liver Int. – 2010. – Vol.30. – №8. – P. 1137 – 1142. 133. Fabrizi F., Dixit V., Martin P. Meta-analysis: terlipressin therapy for the hepatorenal syndrome. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2006. – Vol. 24. – P. 935 – 944 134. Fallon M.B., Abrams G.A., Luo B. et al. The role of endothelial nitric oxide synthase in the patogenesis of a rat model of hepatopulmonary syndrome. // Gastroenterol. – 1997. – Vol.113. – P. 606 – 614. 135. Felipo V., Urios A., Montesinos E. et al. Neutrobiology of ammonia. // Metabol Brain Dis. – 2012. – Vol.27. – P. 51 – 58. 136. Ferenci P., Herneth A., Steindl P. Newer approaches to therapy of hepatic encephalopaty. // Semin. Liver Dis. – 1996. – Vol. 16. – P. 329 – 338. 137. Fernandez J., Navasa M., Garcia-Pagan J.C. et al. Effect of intravenous albumin on systemic and hepatic hemodynamics and vasoactive neurohormonal systems in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. // Hepatol. – 2004. – Vol.41. – P. 348 – 390. 138. Fernandez J., Escorsell A., Zabalza M. et al. Adrenal insufficiency in patients with cirrhosis and septic shock: effect of treatment with hydrocortisone on survival. // Hepatol. – 2006. – Vol.44. – P. 1288 – 1295. 139. Forman L.M., Lucey M.R. Predicting the Prognosis of Chronic Liver Disease: An Evolution From Child to MELD. // Hepatol. – 2001. – Vol.33. – P. 473 – 475. 200 140. Freire R., Mangualde J., Vieira A.M. et al. Sindrome hepatopulmonar en doentes com cirrhose hepática importância da sua pesquisa sistemática e impacto no prognóstico. // J. Port. Gastroenterol. – 2007. – Vol.14. – P.176 – 183. 141. Hajime N., Chikara Y., Hiroshi W. et al. Effectiveness of combining plasma exchange and continuous hemodiafiltration (combined modality therapy in a parallel circuit) in the treatment of patients with acute hepatic failure.// Therapeutic. Apheresis. – 2001. – Vol. 5. – P. 471 – 475. 142. Hassanein T.I., Tofteng F., Brown-Jn. R.S. et al. Randomized controlled study of extracorporeal albumin dialysis for hepatic encephalopathy in advanced cirrhosis. // Hepatol. – 2007. – Vol.46. – P. 1853 – 1862. 143. Häussinger D. Hepatic encephalopathy. // Acta Gastro-Enterologica Belgica. – 2010. – Vol.73. – P. 457 – 464. 144. Heemann U., Treichel U., Loock J. et al. Albumin dialysis in cirrhosis with superimposed acute liver injury: a prospective, controlled study. // Hepatol. – 2002. – Vol.36. – P. 949 – 958. 145. Hofmann A.F. Cholestatic liver disease: pathophysiology and therapeutics options. // Liver. – 2002. – Vol.22. (Suppl.2). – P. 14 – 19. 146. Hoofnagle J.H. Course and outcome of hepatitis C. // Hepatol. – 2002. – Vol. 36. – P. 21 – 29. 147. Hughes R.D., Willams R. Clinical experience with charcoal and resin hemoperfusion. // Semin. Liver Dis. – 1993. – Vol.6. – P. 164 – 173. 148. Ivarsen P., Frokiaer J., Aagaard N.K. et al. Increased urinary excretion of aquaporin 2 in patients with liver cirrhosis. // Gut. - 2003. – Vol. 52. – P. 1194– 1199. 149. Jalan R., Williams R. Improvement in cerebral perfusion after MARS therapy: further clues about the pathogenesis of hepatic encephalopaty? // Liver Transpl. – 2001. – Vol. 7. – P. 713 – 715. 150. Jalan R., Williams R. Acute-on-Chronic Liver Failure: Pathophysiological Basis of Therapeutic Options. // Blood Purif. – 2002. – Vol.20. – P. 252 – 261. 201 151. Jalan R., Sen S. Extracorporeal albumin dialysis for intoxication from protein-bound agents. // Crit. Care Med. – 2004. – Vol.32. – №6. – P. 1436 – 1437. 152. Jalan R., Schnurr K., Mookerjee R.P. et al. Alterations in the functional capacity of albumin in patients with decompensated cirrhosis is associated with increased mortality. // Hepatol. – 2009. – Vol.50. – №2. – P. 555 – 564. 153. Kamath P.S., Wiesner H., Malinchoc M. et al. A Model to Predict Survival in Patients With End-Stage Liver Disease. // Hepatol. – 2001. – Vol. 33. – P. 464 – 470. 154. Kawagishi N., Ohkohchi N., Fujimori K. et al. Experience with artificial liver support in 16 living related liver transplant recipients. // Ther. Apher. – 2001. – Vol. 5. – P. 7 –11. 155. Khaitiyar J.S., Luthra S.K., Prasad N. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus distal splenorenal shunt-a comparative study. // Hepatogastroenterol. – 2000. – Vol. 47. – P. 492 – 497. 156. Keeffe E.B. Liver Transplantation: Current Status and Novel Approaches to Liver Replacement. // Gastroenterol. – 2001. – Vol. 120. – P. 749 – 762. 157. Klammt S., Stange J., Mitzner S.R. et al. Extracorporeal liver support by recirculating albumin dialysis: analyzing the effect of the first clinically used generation of the MARSystem. // Liver. – 2002. – Vol. 22 (Suppl.2.). – P. 30 – 34. 158. Kramer L., Gendo A., Madl C. et al. Biocompatibilty of a cuprophane charcoal-based detoxification device in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy. // Am. J. Kidney Dis. – 2000. – Vol. 36. – P. 1193 – 1200. 159. Kramer L., Kodras K. Detoxication as a treatment goal in hepatic failure. // Liver Internat. – 2011. – Vol.31. – P. 1 – 4. 160. Krige J.E.J., Bornman P.C., Goldberg P.A. et al. Variceal rebleeding and recurrence after endoscopic injection sclerotherapy: A prospective evaluation in 204 patients. // Arch. Surg. – 2000. – Vol.135. – P. 1315 – 1322. 202 161. Krisper P., Stauber R.E. Technology Insight: artificial extracorporeal liver support-how does Prometheus compare with MARS? // Nat. Clin. Pract. Nephrol. – 2007. – Vol. 3. – Р. 267 – 276. 162. Laleman W., Van Landeghem L., Wilmer A. et al. Portal hypertension: from pathophysiology to clinical practice. // Liver Int. – 2005. – Vol. 25. – P. 1079 – 1090. 163. Laleman W., Wilmer A., Evenepoel P. et al. Review article: non- biological liver support in liver failure. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2006. – Vol.23. – P. 351 – 363. 164. adsorbent Laleman W., Wilmer A., Evenepoel P. et al. Effect of the molecular recirculating system and Prometheus devices on systemic haemodynamics and vasoactive agents in patients with acute-on-chronic alcoholic liver failure. // Crit. Care. – 2006. – Vol.10. – P. 108. 165. Laleman W. Терапия острой печеночной недостаточности в условиях ОИТ. // Материалы VII Международ. Конфер. актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии. – 2010. – С. 14 – 20. 166. Larsen F.S., Ejlersen E., Hansen B.A. et al. Systemic vascular resistance during high – volume plasmapheresis in patients with fulminant hepatic failure: relationship with oxygen consumption. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 1995. – Vol.7. – P. 887 – 892. 167. Larsen F.S., Hansen B.A., Ejlersen E. et al. Cerebral blood flow oxygen metabolism and transcranial dopler sonography during high-volume plasmapheresis in fulminant hepatic failure. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 1996. – Vol.8. – №3. – P. 261 – 265. 168. Larsen F.S., Schmidt L.E., Wendon J. et al. Liver assisting with highvolume plasma exchange in patients with acute liver failure. // Hepatol. – 2010. – Vol.52. – P. 376. 169. Leithead J.A., Ferguson J.W., Bates C.M. et al. The systemic inflammatory response syndrome is predictive of renal dysfunction in patients with 203 non-paracetamol-induced acute liver failure. // Gut. – 2009. – Vol.58. – P. 443 – 449. 170. Leiva J.G., Salgado J.M., Estradas J. et al. Pathophysiology of ascites and dilutional hyponatriemia: contemporary use of aquaretic agents. // Ann. Hepatol. – 2007. – Vol. 6. – P. 214–221. 171. Liang W., Chikritzhs T., Pascal R. et al. Mortality rate of alcoholic liver disease and risk of hospital lization for alcoholic liver failure in Australia between 1993 – 2005. // Intern. Med. J. – 2011. – Vol.41 (1). – P. 34 – 41. 172. Manosa A.E., Ordeig A.M. Acute on chronic liver failure. // Gastroenterol. Hepatol. – 2010. – Vol.33. – №2. – Р. 126 – 134. 173. Mathurin P. Alcohol and liver. // Gastroenterol. Clinique et Biologique. – 2009. – Vol.33 (8 – 9). – P. 840 – 849. 174. Mazariegos G.V., Patzer J.F., Lopez R.C. et al. First clinical use of a novel bioartificial liver support system (BLSS). // Am. J. Transplant. – 2002. – Vol.2. – №3. – P. 260 – 266. 175. Méndez M., Méndez-López M., López L. et al. Portosystemic hepatic encephalopathy model show reversal learning impairment and dysfunction of neural activity in the prefrontal cortex and regions involved in motivated behavior. // J. Clin. Neuroscience. – 2011. – Vol.18. – №1. – P. 690 – 694. 176. Merli M., Nicolini G., Angeloni S. et al. Incidence and natural history of small esophageal varices in cirrhotic patients. // J. Hepatol. – 2003. – Vol.38. – P. 266 – 272. 177. Mc Cullough A.J., Mullen K.D., Smanik E.J. et al. Nutritional therapy and liver disease. // Gastroenterol. Clin. N. Am. – 1989. – Vol.18. – P. 619 – 643. 178. Millis J.M., Cronin D.C., Johnson R. et al. Initial experience with the modified extracorporeal liver assist device for patients with fulminant hepatic failure: system modifications and clinical inpact. // Transplant. – 2002. – Vol.74. – №12. – P. 1735 – 1746. 179. Mitzner S.T., Stange J., Klammt S. et al. Improvent of Hepatorenal Syndrome With Extracorporeal Albumin Dialysis MARS: Result of a Prospective, 204 Randomized, Controlled Clinical Trial. Liver Traspl. – 2000. – Vol.6. – Р. 277– 286. 180. Mitzner S.R., Stange J., Klammt S. et al. Extracorporeal detoxification using the molecular adsorbent recirculating system for critically ill patients with liver failure. // J. Am. Soc. Nephrol. – 2001. – Vol.12. (Suppl.17). – P. 75 – 82. 181. Mitzner S.R., Loock J., Peszynski P. et al. Improvement in central nervous system functions during treatment of liver failure with albumin dialysis MARS – a review of clinical, biochimical, and electrophysiological data. // Metab. Brain Dis. – 2002. – Vol.17. – №4. – P. 463 – 475. 182. Mitzner S.R., Williams R. Albumin dialysis MHRS.- 2003.// Liver Internal. – 2003.- Vol.23. (Suppl. 3). – P. 1 - 72. 183. Mitzner S. R Альбуминовый диализ в лечение печеночной недостаточности – обоснование и современные клинические результаты. // IV Международная конференция «Акт. аспекты экстракорп. очищения крови в интенсив. теp.». – 2004. – С. 18 – 26. 184. Mitzner S.R. Albumin dialysis: an update // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens– 2007. – Vol.16. – P. 589 – 595. 185. Mitzner S.R., Stange J., Klammt S. et al. Albumin dialysis MARS: knowledge from 10 years of clinical investigation. // ASAIO. – 2009. – Vol.55. – P. 498 – 502. 186. Møller S., Henriksen J.H. Cardiovascular complications of cirrhosis. // Gut. – 2008. – Vol.57. – P. 268 – 278. 187. Montgomery J.Y., Bajaj S.J. Advanced in the evaluation and management of minimal hepatic encephalopathy. // Cur. Gastroenterol. Reports. – 2011. – Vol.13. – P. 26 – 33. 188. Moreau R., Durand F., Poynard T. et al. Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. // Gastroenterol. – 2002. – Vol.122. – P. 923 – 930. 205 189. Moreau R., Lebrec D. Acute kidney injury: new concepts. Hepatorenal syndrome: the role of vasopressors. // Nephron. Physiol. – 2008. – Vol. 109. – P. 73 – 79. 190. Mulkay J.P., Louis H., Donckier V. et al. Long-term terlipressin administration improves renal function in cirrhotic patients with type 1 hepatorenal syndrome: a pilot study. // Acta Gastroenterol. Belg. – 2001. – Vol. 64. – P. 15 – 19. 191. Mullen K.D., Jones E.A. Natural benzodiazepines and hepatic encephalopathy. // Semin. Liver Dis. – 1996. – Vol. 16. – P. 255 – 264. 192. Nadalin S., Heuer M., Wallot M. et al. Paediatric acute liver failure and transplantation: The University of Essen experience. // Transpl. Int. – 2007. – Vol.20. – P. 519 – 527. 193. Naruse K., Tang W., Makuuch M. Artificial and bioartificial liver support: a review of perfusion treatment for hepatic failure patients. // World. J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 13. – P. 1516-1521. 194. Nevens F., Laleman W. Artificial liver support devices as treatment option for liver failure. // Clin. Gastroenterol. – 2012. – Vol.26. – P. 17 – 26. 195. Northup P.G., Wanamaker R.C., Lee V.D. et al Model for end-stage liver disease (MELD) predicts nontransplant surgical mortality in patients with cirrhosis. // Ann. Surg. – 2005. – Vol.242. – P. 244 – 251. 196. Novelli G., Rossi M., Pretagostini M. et al. One hundred sixteen cases of acute liver failure treated with MARS. // Transplant. Proc. – 2005. – Vol.37. – P. 2557 – 2559. 197. Oppong K.N.W., Bartlett K., Record C.O. et al. Synaptosomal glutamate transport in thioacetamide-induced hepatic encephalopathy in the rat. // Hepatology. – 1995. – Vol. 22. – P. 553. 198. O'Grady J.G., Gimson A.E., O'Brien C.J. et al. Controlled trial of charcoal hemoperfusion and prognostic factors in fulminant hepatic failure. // Gastroenterol. – 1988. – Vol.94. – №5. – P. 1186 – 1192. 206 199. Orlandi F., Christensen E. A consensus conference on prognostic studies in hepatology. // J. Hepatol. – 1999. – Vol.30. – P. 171 – 172. 200. Ortega R., Ginès P., Uriz J. et al. Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorenal syndrome: results of a prospective nonrandomized study. // Hepatol. – 2002. – Vol.36. – №4. – P. 941 – 948. 201. Pardo A., Bartoli R., Lorenzo-Zunica V. et al. Effect of cisapride on intestial bacterial over-growth and bacterial translocation in cirrhosis. // Hepatol. – 2000. – Vol.31. – P. 858 – 863. 202. Patzer J.F. Thermodynamic considerations insolid adsorption of bound solutes for patients support in liver failure. // Artif. Organs. – 2008. – Vol.32. – P. 499 – 508. 203. Perazzo J.C., Tallis S., Delfante A. Hepatic encephalopathy: an approach to its multiple pathophysiological features. // World J. Hepatol. – 2012. – Vol. 27. – P. 50 – 65. 204. Pless G. Artificial and Bioartificial liver support. // Organogenesis. – 2007. – Vol.3. – №1. – P. 20 – 24. 205. Rifai K., Ernst T., Kretschmer U. et al. Prometheus – a new extracorporeal system for the treatment of liver failure. // J. Hepatol. – 2003. – Vol.39. – №6. – P. 984 – 990. 206. Rimola A., García-Tsao G., Navasa M. et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. // J. Hepatol. – 2000. – Vol. 32. – P. 142 – 153. 207. Rockey D.C. Vascular mediators in the injured liver. // Hepatology. – 2003. – Vol. 37. – P. 4-12. 208. Rodrigues-Roisin R., Barbera J.A. Hepatopulmonary syndrome: is NO the right answer? (editorial). // Gastroenterol. – 1997. – Vol.113. – P. 682 – 684. 209. Rosalski S.B. Biochemical identification of alcohol abuse. // Int. J. Clin. Pract. – 1999. – Vol.53. – P. 138 – 139. 210. Rosemurgy A.S., Serafini F.M., Zweibel B.R. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt vs. small-diameter prosthetic H-graft portacaval 207 shunt: Extended follow-up of an expanded randomized prospective trial. // J. Gastroentest. Surg. – 2000. – Vol.4. – P. 589 – 597. 211. Rosenthal P. Is there a future for liver-assist devices? // Curr. Gastroenterol. Rep. – 2000. – Vol. 2. – P. 55 – 60. Rosenthal P. Is there a future for liver-assist devices? // Curr. Gastroenterol. Rep. – 2000. – Vol. 2. – P. 55 – 60. 212. Roskams T., Baptista A., Bianchi L. et al. Histopathology of portal hypertension. A practical guide. // Hepatol. – 2003. – Vol. 42. – P. 2 – 13. 213. Rössle M., Ochs A., Gulberg V. et al. A comparison of paracentesis and transjugular intrahepatic portosistemic shunting in patients with ascites. // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 1701 – 1707. 214. Rössle M., Gerbes A.L. TIPS for the treatment of refractory ascites, hepatorenal syndrome and hepatic hydrothorax: a critical update. // Gut. - 2010. – Vol. 59. – P. 988 – 1000. 215. Rozga J., Umehara Y., Trafimenko A. et al. A novel plasma filtration therapy for hepatic failure. Preclinical studies. // Ther. Apher. Dial. – 2006. – Vol.10. – P. 138 – 144. 216. Runyon B.A. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis. // Hepatol. – 2004. – Vol. 39. – P. 841 – 856. 217. Sadahiro T., Hirasawa H., OdaS. et al. Use fullness of plasma exchange plus continuous hemodiafiltration to reduce adverse effects associated with plasma exchange in patients with acute liver failure. // Crit. Care Med. – 2001. – Vol. 29. – P. 1386 – 1392. 218. Salerno F., Gerbes A., Ginès P. et al. Diagnosis, prevention, and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. // Gut. – 2007. – Vol. 56. – P. 1310 – 1318. 219. Sanai F.M., Marotta P.J. Albumin, use is beneficial in cirrhotic patients. // Gastroenterol. – 2007. – Vol.13. – P. 200 – 203. 220. Sarin S.K., Kumar A., Almeida J.A. et al. Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the study of the liver (APASL). // Hepatol. Int. – 2009. – Vol.3. – P. 269 – 282. 208 221. Sass A.D., Chopra K.B. Portal hypertension and variceal hemorrhage. // Mad. Clin. North. Am. – 2009. – Vol.93. – №4. – P. 837 – 853. 222. Sauer I.M., Kardassis D., Zeillinger K. et al. Clinical extracorporeal hybrid liver support – phase I study with primary porcine liver cells. // Xenotransplant. – 2003. – Vol.10. – №5. – P. 460 – 469. 223. Sauer I.M., Goetz M., Steffen I. et al. Invitro comparison of the molecular adsorbent recirculation system (MARS) an singl-pass albumin dialysis (SPAD). // Hepatol. – 2004. – Vol.39. – P. 1408 – 1414. 224. Schmidt L.E., Sørensen V.R., Svendsen L.B. et al. Hemodynamic Changes During a Single Treatment With the Molecular Adsorbents Recirculating Sistem in Patients With acute-on-Chronic Liver Failure. // Liver Transplant. – 2001. – Vol.7. – P. 1034 – 1039. 225. Schmidt L.E., Wang L.P., Hansen B.A. et al. Systemic hemodynamic effects of treatment with the molecular adsorbents recirculating system in patients with hyperacute liver failure: a prospective controlled trial. // Liver Transpl. – 2003. – Vol.9. – P. 290 – 297. 226. Sechser A., Osorio J., Freise C. et al. Artificial liver support devices for fulminant liver failure. // Clin. Liver Dis. – 2001. – Vol.5. – P. 415 – 430. 227. Sen S., Williams R., Jalan R. The pathohysiological basis of acute-on- chronic liver failure. // Liver. – 2002. – Vol. 22. (Suppl.2). – P. 5 – 13. 228. Sen S., Davies N.A., Mookerjee R.P. et al. Parhophysiological effects of albumin dialysis in acute-on-chronic liver failure: a randomized, controlled study. // Liver Transpl. – 2004. – Vol.10. – P. 1109–1119. 229. Sen S.,. Mookerjee R.P. , Cheshire L,V, et al. Albumin dialysis reduces portal pressure acutely in patients with severe alcoholic hepatitis: // J. Hepatol. – 2005. – Vol.43. – P. 142 – 148. 230. Shakil A.O., Kramer D.J., Mazariegos G.V., Fulminant hepatic failure. // Liver Transpl. – 2000. – Vol. 6. – P. 163 – 169. 209 231. Shiga Y., Fujihara K., Onodera H. et al. Complement activation as a cause of transient hypotension during plasmapheresis. // Artif. Organs. – 1998. – Vol. 22. – P. 1067 – 1069. 232. Soares-Weiser K., Brezis M., Tur-Kaspa R. et al. Antibiotic prophylaxis of bacterial infections in cirrhotic inpatients: A meta-analysis of randomized controlled trials. // Scand. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 38. – P. 193 – 200. 233. Sola-Vera J., Minana J., Ricart E. et al Randomized trial comparing albumin and saline in the prevention of paracentesis-induced circulatory dysfunction in cirrhotic patients with ascites. // J. Hepatol. – 2003. – Vol. 37. – P. 1147 – 1153. 234. Sort P., Navasa M., Arroyo V. et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol.341. – P. 403 – 409. 235. Stadlbauer V., Krisper P., Algner R. et al. Effect of extracorporeal liver support by MARS and Prometheus on serum cytokines in acute-on-chronic liver failure. // Crit. Care. – 2006. – Vol.10. – №6. – R.169. 236. Stadlbauer V., Davies N.A., Sen S. et al. Artificial liver support systems in the management of complications of cirrhosis. // Semin. Liver Dis. – 2008. – Vol.28, №1. – P. 96 – 109. 237. Stange J., Mitzner S.R., Risler T. et al. Molecular adsorbent recycling system (MARS): clinical results of a new membrane: based blood purification system for bioartificial liver support. // Artif. Organs. – 1999. – Vol.23. – №4. – P. 319 – 330. 238. Stange J., Hassanein T.I., Mehta R. et al. The molecular adsorbents recycling system as a liver support system based on albumin dialysis: a summary of preclinical investigation, prospective, randomized, controlled clinical trial, and clinical experience from 19 centers. // Artif. Organs. – 2002. – Vol. 26. – P. 103 – 110. 210 239. Stange J. Extracorporeal liver support. // Organogenesis. – 2011. – Vol.7. – P. 64 – 73. 240. Stauber R., Stadlbauer V., Struber G. et al. Evalution of four prognostic score in patients with acute-on-chronic liver failure. // J. Hepatol. – 2006. – Vol. 44. – P. 69 – 70. 241. Stefoni S., Coli L., Bolondi L. et al. Molecular adsorbent recirculating system (MARS) application in liver failure: Clinical and hemodepurative result in 22 patients. // Int. J. Artif. Organs. – 2006. – Vol.29. – P. 207 – 218. 242. Steiner C., Mitzner S. Experiences with MARS liver support therapy in liver failure: analysis of 176 patients of the International MARS Registry. // Liver. – 2002. Vol.22. (Suppl.2). – P. 20 – 25. 243. Strain A.J., Neubergen J.M. A bioartificial liver – state of the art. // Science. – 2002. – Vol.295. – P. 1005 – 1009. 244. Stravitz R.T., Kramer D.J. Management of acute liver failure. // Nar. Rev. Gastroenterol. Hepatol. – 2009. – Vol.6. – P. 542 – 553. 245. Sussman N.L., Chong M.G., Koussauer T. et al. Reversal of fulminant hepatic failure using an extracorporeal liver assist device. // Hepatol. – 1992. – Vol.16. – №1. – P. 60 – 65. 246. Tan H.K. Molecular adsorbent recirculating system (MARS). // Ann. Acad. Med. Singapore. – 2004. – Vol. 33. – P. 329 – 335. 247. Tritto G., Davies N.A., Jalan R. Liver replacement therapy. // Crit. Care Med. – 2012. – Vol.33. – №1. – P. 70 – 79. 248. Trotter J.F. Selection of Donors and Recipients for Living Donor Liver Transplantation. // Liver Transplantation. – 2000. – Vol. 6. (Suppl.2). – P. 52 – 58. 249. van de Kerkhove M.P., Di Florio E., Scuderi V. et al. Phase I clinical trial with the AMC-bioartificial liver. // Int. J. Artif. Organs. – 2002. – Vol.25. – №10. – P. 950 – 959. 250. Venturini I., Corsi L., Avallone R. et al. Ammonia and endogenous benzodiazepine-like compounds in the patogenesis of hepatic encephalopathy. // Scand. I. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 36. – P. 423 – 425. 211 251. Villanueva C., Minana J., Ortiz J. et al. Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding. – N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 647 – 655. 252. Wadei H.M., Gonwa T.A. Hepatorenal syndrome in the intensive care unit. // J. Intensive Care Med. – 2013. – Vol. 28. – P. 79 – 92. 253. Wauters J., Wilmer A. Albumin dialysis: current practice and future options. // Liver International. – 2011. – Vol.31. – P. 9 – 12. 254. Wehler M., Kokoska J., Reulback U. et al. Short-term prognosis in critically ill patients with cirrhosis assessed by prognostic scoring systems. // Hepatol. – 2001. – Vol.34. – P. 255 – 261. 255. Wiest R., Groszmann R.J. The paradox of nitric oxide in cirrhosis and portal hypertension: too much, not enough. // Hepatol. – 2002. – Vol.35. – P. 478 – 491. 256. Wong F., Blendis L. New Challenge of Hepatorenal Syndrome: Prevention and Treatment. // Hepatol. – 2001. – Vol. 34. – P. 1242 – 1251. 257. Wong F., Raina N., Richardson R. Molecular adsorbent recirculating system is ineffective in the management of type 1 hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis with ascites who have failed vasoconstrictor treatment. // Gut. – 2010. – Vol.59. – P. 381 – 386. 258. Wright A.S., Rikkers L.F. Current Management of Portal Hypertension. // J. gastroenterol. Surg. – 2005. – Vol.9. – Р. 992 – 1005. 259. Yen C.L., Laiw Y.E. Somatosensory evoked potentials and number connection teste in the detection of subclinical hepatic encephalopathy. // Hepatogastroenterol. – 1990. – Vol.3. – P. 332 – 334. 260. Zhong-Ping Duan J.Z., Xin X., Chen J.M. et al. Interim results of randomized controlled trial of ELAD in acute on chronic liver disease. // Hepatol. – 2007. – Vol.46. – P. 274A. 212 ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение 1. Сравнительные результаты лечения больных на 14-е сутки от момента поступления в стационар по показателям энцефалопатии и синтетической функции Метод лечения Реакция больных на проводимое лечение Положительная динамика Отрицательная динамика Количество отреагировавших больных (%) Группа больных выжившие умершие Выжившие умершие ТСЧ КТ 100* 20,0 0 17,1* ПО 78,9* 31,8 0 18,2* ПО+ВОВВГФ 88,9 68,4 0 0 МАРС 94,7* 0 0 23,1* Альбумин КТ 0 0 0 2,9 ПО 5,3 0 18,9 0 ПО+ВОВВГФ 27,8* 0 0 0 МАРС 36,8* 0 0 100,0* Холестерин КТ 18,7 7,4 68,7* 37,0 ПО 0 0 0 0 ПО+ВОВВГФ 2,8 0 0 0 МАРС 0 0 0 38,5* Примечание: *– Р<0,05 «выжившие»/ «умершие») (критерий соответствия (χ²), сравнение 213 Приложение 2. Сравнительные результаты лечения больных на 14-е сутки от момента поступления в стационар (показатели цитолиза и холестаза) Метод лечения Реакция больных на проводимое лечение Положительная динамика Отрицательная динамика Количество отреагировавших больных (%) Группа больных выжившие умершие выжившие умершие АсТ КТ 62,5* 3,7 0 0 ПО 55,3* 0 0 0 ПО+ВОВВГФ 61,1* 0 0 5,3 МАРС 63,1* 0 0 15,4* АлТ КТ 62,5* 7,4 0 0 ПО 0 0 0 0 ПО+ВОВВГФ 0 0 0 0 МАРС 52,6* 0 0 15,4* ЩФ КТ 12,5 22,2 6,2 0 ПО 71,1* 40,9 0 0 ПО+ВОВВГФ 88,9* 21,0 0 0 МАРС 31,6* 15,3 0 23,1* ГГТ КТ 31,2* 3,7 0 0 ПО 50,0* 13,6 0 0 ПО+ВОВВГФ 63,9* 0 0 0 МАРС 47,4* 0 0 0 Примечание: *– Р<0,05 «выжившие»/ «умершие») (критерий соответствия (χ²), сравнение 214 Приложение 3. Сравнительные результаты лечения больных на 14-е сутки от момента поступления в стационар по показателям пигментного обмена Метод лечения Реакция больных на проводимое лечение Положительная динамика Отрицательная динамика Количество отреагировавших больных (%) Группа больных выжившие умершие выжившие умершие Общий билирубин КТ 37,5* 3,7 0 11,1 ПО 68,4* 22,7 0 0 ПО+ВОВВГФ 77,8* 21,0 0 0 МАРС 36,8* 15,4 0 0 Прямой билирубин КТ 37,5* 3,7 0 11,1 ПО 2,6 9,1 0 0 ПО+ВОВВГФ 5,5 0 0 0 МАРС 31,6* 0 0 0 Непрямой билирубин КТ 31,2* 3,7 0 11,1 ПО 94,7* 36,4 0 0 ПО+ВОВВГФ 97,2* 36,8 0 0 МАРС 42,1* 15,4 5,3 0 Примечание: *– Р<0,05 «выжившие»/ «умершие») (критерий соответствия (χ²), сравнение 215 Приложение 4. Сравнительные результаты лечения больных на 14-е сутки от момента поступления в стационар по показателям гемостаза Метод лечения КТ Реакция больных на проводимое лечение Положительная динамика Отрицательная динамика Количество отреагировавших больных (%) Группа больных выжившие умершие выжившие умершие МНО 62,5* 14,8 6,2 18,5 ПО 76,3* 9,1 0 13,6 ПО+ВОВВГФ 77,8* 5,3 0 42,1* МАРС 68,4* 0 0 38,6* КТ 18,7 Тромбоциты 29,6 18,7 14,8 ПО 13,2 0 2,6 0 ПО+ВОВВГФ 33,3* 0 2,8 0 МАРС 68,4* 0 10,5 46,1* КТ 18,7 АЧТВ 3,7 50,0 18,5 ПО 81,6* 9,1 0 4,5 ПО+ВОВВГФ 94,4* 15,8 0 0 МАРС 57,9* 0 0 23,0 КТ 6,2 Фибриноген 3,7 81,2* 48,1 ПО 26,3 0 0 0 ПО+ВОВВГФ 44,4* 0 0 10,5 МАРС 47,4* 0 0 23,0 Примечание: *– Р<0,05 «выжившие»/ «умершие») (критерий соответствия (χ²), сравнение 216 Приложение 5. Количество больных с положительной динамикой показателя энцефалопатии у выживших больных в зависимости от этиологического фактора (%) Показатели Этиология Время наблюдения (сутки) 2-е 7-е 14-е Выписка Консервативная терапия ТСЧ А 0 0 0 10,0 В 0 0 0 40,0 АВ 0 0 0 0 Плазмообмен ТСЧ А 9,1 45,5* 72,7* 77,3* В 16,7 33,3* 66,7* 83,3* АВ 0 50,0* 75,0* 75,0* Плазмообмен и высокообъёмная вено-венозная гемофильтрация ТСЧ А 17,4 69,6* 86,9* 86,9* В 10,0 70,0* 70,0* 80,0* АВ 66,7* 100* 100 100* МАРС ТСЧ А 90,0* 90,0* 90,0* 90,0* В 75,0* 100* 100* 100* АВ 80,0* 80,0* 80,0* 80,0* Примечание: А – алкоголь; В – вирусный гепатит; АВ – алкоголь+вирусный гепатит, *– Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение с моментом поступления в стационар) 217 Приложение 6. Количество больных с положительной динамикой показателей синтетической функции печени, цитолиза и холестаза у выживших больных первой группы (КТ) в зависимости от этиологического фактора (%) Показатели Этиология Время наблюдения (сутки) 2-е 7-е 14-е Выписка Синтетическая функция печени Альбумин Холестерин А 0 0 0 20,0 В 0 0 0 0 АВ 0 0 0 0 А 0 0 0 20,0 В 0 0 0 0 АВ 0 0 0 0 Цитолиз и холестаз АсТ АлТ ЩФ ГГТ А 0 40,0* 60,0* 50,0* В 0 40,0* 40,0* 40,0* АВ 0 0 0 0 А 10,0 30,0 80,0* 70,0* В 40,0 60,0* 80,0* 60,0* АВ 0 0 0 0 А 0 20,0 20,0 20,0 В 20,0 0 0 0 АВ 0 0 0 0 А 0 20,0 20,0 20,0 В 0 0 20,0 20,0 АВ 0 0 0 0 Примечание: А – алкоголь; В – вирусный гепатит; АВ – алкоголь+вирусный гепатит, *– Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение с моментом поступления в стационар) 218 Приложение 7. Количество больных с положительной динамикой показателей синтетической функции печени, цитолиза и холестаза у выживших больных второй группы (ПО) в зависимости от этиологического фактора (%) Показатели Этиология Время наблюдения (сутки) 2-е 7-е 14-е Выписка Синтетическая функция печени Альбумин Холестерин А 0 0 0 4,5 В 0 0 0 16,7 АВ 0 0 0 0 А 0 0 0 0 В 0 0 0 0 АВ 0 0 0 0 Цитолиз и холестаз АсТ АлТ ЩФ ГГТ А 9,1 27,3* 50,0* 54,5* В 0 8,3 41,7* 50,0* АВ 0 25,0 75,0* 75,0* А 0 4,5 13,6 36,4* В 0 0 0 33,3* АВ 0 0 25,0* 25,0* А 31,8 63,6 72,7 86,4 В 8,3 41,7* 66,7* 91,7* АВ 0 75,0* 75,0* 100* А 0 27,3* 27,3* 4,5 В 0 33,3* 41,7* 8,3 АВ 0 25,0 50,0* 0 Примечание: А – алкоголь; В – вирусный гепатит; АВ – алкоголь+вирусный гепатит, *– Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение с моментом поступления в стационар) 219 Приложение 8. Количество больных с положительной динамикой показателей синтетической функции печени, цитолиза и холестаза у выживших больных третьей группы (ПО+ВОВВГФ) в зависимости от этиологического фактора (%) Показатели ЭтиоВремя наблюдения (сутки) логия 2-е 7-е 14-е Выписка Синтетическая функция Альбумин Холестерин А 0 0 0 34,8* В 0 0 0 20,0 АВ 0 0 0 66,7* А 0 0 0 0 В 0 0 0 0 АВ 0 0 0 0 Цитолиз и холестаз АсТ АлТ ЩФ ГГТ А 4,3 26,1 47,8* 52,2* В 0 40,0* 60,0* 60,0* АВ 0 33,3 66,7* 100* А 0 4,5 13,6 36,4* В 0 10,0 20,0 40,0* АВ 0 33,3 66,7* 100* А 30,4 82,6* 86,9* 86,9* В 30,0 70,0* 90,0* 100* АВ 66,7* 66,7 66,7* 100* А 0 43,5* 52,2* 65,2* В 10,0 40,0* 60,0* 80,0* АВ 0 0 0 66,7* Примечание: А – алкоголь; В – вирусный гепатит; АВ – алкоголь+вирусный гепатит, *– Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение с моментом поступления в стационар) 220 Приложение 9. Количество больных с положительной динамикой показателей синтетической функции, цитолиза и холестаза печени у выживших больных четвёртой группы (МАРС) в зависимости от этиологического фактора (%) Показатели Этиология Время наблюдения (сутки) 2-е 7-е 14-е Выписка Синтетическая функция Альбумин Холестерин А 0 60,0* 70,0* 90,0* В 0 75,0* 75,0* 100* АВ 0 60,0* 60,0* 80,0* А 0 0 0 50,0* В 0 0 0 50,0* АВ 11,1 0 0 60,0* Цитолиз и холестаз АсТ АлТ ЩФ ГГТ А 0 60,0* 50,0* 80,0* В 0 50,0* 50,0* 50,0* АВ 0 40,0* 60,0* 80,0* А 10,0 60,0* 90,0* 90,0* В 0 50,0* 75,0* 75,0* АВ 0 20,0 40,0* 80,0* А 0 0 0 20,0 В 0 25,0 25,0 50,0* АВ 0 0 20,0 40,0* А 20,0 50,0* 50,0* 70,0* В 50,0 75,0* 75,0* 75,0* АВ 20,0 20,0 20,0 20,0 Примечание: А – алкоголь; В – вирусный гепатит; АВ – алкоголь+вирусный гепатит, *– Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение с моментом поступления в стационар) 221 Приложение 10. Количество больных с положительной динамикой показателей пигментного обмена и гемостаза у выживших больных первой группы (КТ) в зависимости от этиологического фактора (%) Показатели ЭтиоВремя наблюдения (сутки) логия Общий билирубин Прямой билирубин Непрямой билирубин 7-е 14-е Выписка Пигментный обмен А 10,0 20,0 30,0 20,0 В 20,0 60,0* 60,0* 80,0* АВ 0 0 0 0 А 0 30,0 30,0 100* В 0 60,0* 40,0 80,0* АВ 0 0 0 0 А 0 30,0 20,0 20,0 В 20,0 40,0* 40,0* 60,0* АВ 0 0 0 0 20,0 30,0 40,0* А Тромбоциты Фибриноген МНО АЧТВ 2-е Гемостаз 0 В 0 0 0 0 АВ 0 0 0 0 А 0 0 0 0 В 0 0 0 0 АВ 0 0 0 0 А 20,0 60,0* 70,0* 70,0* В 40,0* АВ 0 100,0 100,0 100,0 А 10,0 10,0 10,0 10,0 В 0 0 0 0 АВ 0 0 0 0 40,0* 40,0* 40,0* Примечание: А – алкоголь; В – вирусный гепатит; АВ – алкоголь+вирусный гепатит, *– Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение с моментом поступления в стационар) 222 Приложение 11. Количество больных с положительной динамикой показателей пигментного обмена и гемостаза у выживших больных второй группы (ПО) в зависимости от этиологического фактора (%) Показатели ЭтиоВремя наблюдения (сутки) логия Общий билирубин Прямой билирубин Непрямой билирубин 14-е Выписка Пигментный обмен А 4,5 50,0* 54,5 72,7* В 8,3 50,0* 50,0* 66,7* АВ 0 75,0* 100* 100* А 0 0 0 50,0* В 0 0 0 33,3 АВ 0 0 0 50,0* А 54,5* 81,8* 86,4* 86,4* В 33,3 83,3* 91,7* 100* АВ 100* 100* 100* 100* 0 0 9,1 А Тромбоциты Фибриноген МНО АЧТВ 2-е Гемостаз 0 7-е В 0 0 0 8,3 АВ 0 0 0 0 А 9,1 13,6 27,3 31,8* В 8,3 8,3 25,0 25,0 АВ 0 25,0 25,0 0 А 0 13,6 50,0* 59,1* В 0 8,3 50,0* 50,0* АВ 0 25,0 50,0* 0 А 27,3 63,6* 77,3* 63,6* В 33,3 66,7* 83,3* 91,7* АВ 25,0 75,0* 100* 50,0* Примечание: А – алкоголь; В – вирусный гепатит; АВ – алкоголь+вирусный гепатит, *– Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение с моментом поступления в стационар) 223 Приложение 12. Количество больных с положительной динамикой показателей пигментного обмена и гемоостаза у выживших больных третьей группы (ПО+ВОВВГФ) в зависимости от этиологического фактора (%) Показатели ЭтиоВремя наблюдения (сутки) логия Общий билирубин Прямой билирубин Непрямой билирубин 14-е Выписка Пигментный обмен А 4,3 82,6* 82,6* 91,3* В 10,0 60,0* 80,0* 80,0* АВ 33,3 33,3 33,3 66,7* А 0 0 0 39,1* В 0 0 0 50,0* АВ 0 0 0 33,3 А 69,6* 100* 100* 100* В 50,0* 80,0* 90,0* 90,0* АВ 33,3 100* 100* 100* 0 0 4,3 А Тромбоциты Фибриноген МНО АЧТВ 2-е Гемостаз 0 7-е В 0 0 0 10,0 АВ 0 0 0 0 А 0 8,7 39,1* 43,5* В 0 20,0 40,0* 50,0* АВ 0 66,7* 100* 100* А 0 56,5* 65,2* 60,9* В 0 30,0 30,0 30,0 АВ 0 66,7* 66,7* 100* А 39,1 82,6* 86,9* 82,6* В 40,0 90,0* 100* 80,0* АВ 33,3 66,7* 100* 100* Примечание: А – алкоголь; В – вирусный гепатит; АВ – алкоголь+вирусный гепатит, *– Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение с моментом поступления в стационар) 224 Приложение 13. Количество больных с положительной динамикой показателей пигментного обмена у выживших больных четвёртой группы (МАРС) в зависимости от этиологического фактора (%) Показатели ЭтиоВремя наблюдения (сутки) логия Общий билирубин Прямой билирубин Непрямой билирубин 14-е Выписка Пигментный обмен А 0 0 30,0 80,0* В 0 0 25,0 75,0* АВ 0 20,0 40,0* 80,0* А 0 0 10,0 80,0* В 0 25,0 25,0 75,0* АВ 0 20,0 20,0 60,0* А 0 10,0 40,0* 80,0* В 0 0 25,0 75,0* АВ 0 20,0 40,0* 100* 0 10,0 60,0* А Тромбоциты Фибриноген МНО АЧТВ 2-е Гемостаз 0 7-е В 0 0 0 75,0* АВ 0 0 0 40,0* А 10,0 20,0 30,0 60,0* В 0 0 0 25,0 АВ 20,0 40,0* 60,0* 80,0* А 0 70,0* 60,0* 60,0* В 0 75,0* 75,0* 75,0* АВ 0 40,0* 40,0* 40,0* А 40,0* 40,0* 40,0* 70,0* В 25,0 25,0 50,0* 75,0** АВ 60,0* 80,0* 80,0* 80,0* Примечание: А – алкоголь; В – вирусный гепатит; АВ – алкоголь+вирусный гепатит, *– Р<0,05 (критерий соответствия (χ²), сравнение с моментом поступления в стационар) 225 Приложение 14. Показатели гомеостаза у выживших больных в процессе лечения (консервативная терапия) Время наблюдения (сутки) Показатели 2-е 7-е 14-е Выписка Динамика изменений скорости выполнения ТСЧ по сравнению с моментом поступления в стационар (%) ТСЧ, с -1,2 -3,5 -6,9 -22,2 Динамика изменений лабораторных показателей синтетической функции печени по сравнению с моментом поступления в стационар (%) Альбумин, г/л +0,5 +1,8 +1,8 +0,9 ХС, ммоль/л -8,7 -18,2 -14,6 -17,8 Динамика изменений лабораторных показателей цитолиза и холестаза по сравнению с моментом поступления в стационар (%) АсТ, ед/л -7,5 -27,6 -41,3 -39,4 АлТ, ед/л -12,9 -28,8 -46,1 -44,2 ЩФ, ед/л +3,8 -10,9 -12,2 -14,0 ГГТ, ед/л -15,6 -25,6 -29,5 -29,9 Динамика изменений показателей пигментного обмена по сравнению с моментом поступления в стационар (%) Общий билирубин, мкмоль/л -16,3 -30,0 -43,8 -45,9 Прямой билирубин, мкмоль/л -18,1 -30,6 -40,9 -46,8 Непрямой билирубин, мкмоль/л -14,9 -29,3 -45,3 -42,1 Динамика изменений лабораторных показателей системы гемостаза по сравнению с моментом поступления в стационар (%) Тромбоциты, тыс -4,9 -4,7 +1,4 +0,6 АЧТВ, с +18,1 +15,5 +8,4 +15,3 МНО -5,8 -12,8 -10,4 -8,8 Фибриноген, г/л -15,1 -23,9 -35,3 -31,0 226 Приложение 15. Показатели гомеостаза у больных пациентов в процессе лечения (плазмообмен) Время наблюдения (сутки) Показатели 2-е 7-е 14-е Выписка Динамика изменений скорости выполнения ТСЧ по сравнению с моментом поступления в стационар (%) ТСЧ, с -17,1 -23,5 -30,0 -32,9 Динамика изменений лабораторных показателей синтетической функции печени по сравнению с моментом поступления в стационар (%) Альбумин, г/л +0,1 +0,4 +0,2 +0,3 ХС, ммоль/л -4,4 -2,9 -0,8 -0,5 Динамика изменений лабораторных показателей цитолиза и холестаза по сравнению с моментом поступления в стационар (%) АсТ, ед/л -23,9 -29,9 -42,1 -48,6 АлТ, ед/л -20,9 -28,0 -30,9 -42,4 ЩФ, ед/л -20,2 -30,8 -36,5 -49,2 ГГТ, ед/л -30,0 -45,6 -47,3 -30,1 Динамика изменений показателей пигментного обмена по сравнению с моментом поступления в стационар (%) Общий билирубин, мкмоль/л -27,9 -39,5 -40,7 -53,9 Прямой билирубин, мкмоль/л -21,8 -24,0 -25,5 -46,1 Непрямой билирубин, мкмоль/л -32,5 -55,0 -56,5 -63,2 Динамика изменений лабораторных показателей системы гемостаза по сравнению с моментом поступления в стационар (%) Тромбоциты, тыс +1,6 +2,9 +4,4 +4,7 АЧТВ, с -14,5 -19,3 -23,2 -19,5 МНО -4,7 -8,9 -11,9 -12,0 Фибриноген, г/л +6,3 +7,0 +8,5 +7,8 227 Приложение 16. Показатели гомеостаза у выживших больных в процессе лечения (комбинация плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации) Время наблюдения (сутки) Показатели 2-е 7-е 14-е Выписка Динамика изменений скорости выполнения ТСЧ по сравнению с моментом поступления в стационар (%) ТСЧ, с -16,6 -27,8 -28,7 -36,6 Динамика изменений лабораторных показателей синтетической функции печени по сравнению с моментом поступления в стационар (%) Альбумин, г/л +1,2 +3,2 +3,9 +9,4 ХС, ммоль/л -5,6 -7,5 -6,2 -6,9 Динамика изменений лабораторных показателей цитолиза и холестаза по сравнению с моментом поступления в стационар (%) АсТ, ед/л -28,4 -36,6 -48,9 -59,3 АлТ, ед/л -23,2 -35,8 -40,9 -50,3 ЩФ, ед/л -23,1 -35,6 -41,8 -60,4 ГГТ, ед/л -33,5 -48,6 -50,7 -63,0 Динамика изменений показателей пигментного обмена по сравнению с моментом поступления в стационар (%) Общий билирубин, мкмоль/л -28,4 -40,3 -42,6 -52,6 Прямой билирубин, мкмоль/л -21,4 -25,0 -26,0 -47,5 Непрямой билирубин, мкмоль/л -34,5 -54,6 -60,0 -65,9 Динамика изменений лабораторных показателей системы гемостаза по сравнению с моментом поступления в стационар (%) Тромбоциты, тыс +1,6 +2,6 +3,8 +6,3 АЧТВ, с -15,7 -20,5 -23,3 -26,2 МНО -5,9 -11,8 -12,3 -11,7 Фибриноген, г/л +4,0 +7,9 +10,3 +9,8 228 Приложение 17. Показатели гомеостаза у выживших больных в процессе лечения (МАРС) Время наблюдения (сутки) Показатели 2-е 7-е 14-е Выписка Динамика изменений скорости выполнения ТСЧ по сравнению с моментом поступления в стационар (%) ТСЧ, с -29,9 -35,9 -35,8 -46,2 Динамика изменений лабораторных показателей синтетической функции печени по сравнению с моментом поступления в стационар (%) Альбумин, г/л +2,6 +5,4 +7,0 +13,5 ХС, ммоль/л +2,4 +4,2 +5,7 +23,3 Динамика изменений лабораторных показателей цитолиза и холестаза по сравнению с моментом поступления в стационар (%) АсТ, ед/л -17,0 -30,7 -36,8 -61,4 АлТ, ед/л -12,2 -24,1 -34,4 -67,0 ЩФ, ед/л -15,9 -23,6 -38,9 -49,2 ГГТ, ед/л -26,0 -35,5 -54,4 -76,8 Динамика изменений показателей пигментного обмена по сравнению с моментом поступления в стационар (%) Общий билирубин, мкмоль/л -9,7 -17,8 -25,8 -56,0 Прямой билирубин, мкмоль/л -9,2 -17,6 -23,2 -51,2 Непрямой билирубин, мкмоль/л -7,3 -14,7 -27,1 -61,8 Динамика изменений лабораторных показателей системы гемостаза по сравнению с моментом поступления в стационар (%) Тромбоциты, тыс +3,0 +4,0 +4,8 +25,5 АЧТВ, с -14,2 -16,9 -19,7 -32,9 МНО -6,6 -13,1 -14,8 -18,4 Фибриноген, г/л +4,5 +12,7 +18,3 +28,9