Текст диссертации
advertisement
1 На правах рукописи ЖУКОВ НИКОЛАЙ ВЛАДИМИРОВИЧ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КЛЕТОК ВЫСОКОДОЗНОЙ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ ХИМИОТЕРАПИИ ГЕМОПОЭЗА ДЛЯ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ ТЕЧЕНИЕМ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА 14.01.21 – гематология и переливание крови Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научные консультанты: Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор Румянцев А.Г. Доктор медицинских наук, профессор Птушкин В.В. Москва - 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................................................... 5 ГЛАВА 1. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РЕЦИДИВАМИ И ПЕРВИЧНОРЕЗИСТЕНТНЫМ ТЕЧЕНИЕМ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХО ДЫ И НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ............................................11 1.1. Роль терапии II линии и ТКПГ в лечении больных рецидивами и первично- резистентным течением ЛХ ...................................................................................................................................... 11 1.2. Роль ТКПГ при первом химиочувствительном рецидиве ЛХ ................................................................. 14 1.3. ТКПГ при множественных рецидивах ЛХ .................................................................................................. 15 1.4. ТКПГ при первично-резистентном течении ЛХ ........................................................................................ 17 1.5. ТКПГ при резистентности к ранее проводившейся терапии II линии ................................................... 21 1.6. Факторы прогноза эффективности ТКПГ и риск-адаптированная терапия ......................................... 22 1.7. Критерии оценки непосредственного эффекта лечения ............................................................................ 28 1.8. Роль индукционной терапии ......................................................................................................................... 29 1.9. Роль режима кондиционирования ................................................................................................................ 35 1.10. Тандемная ТКПГ ......................................................................................................................................... 39 1.11. Резистентность к ТКПГ и рецидивы после ТКПГ................................................................................. 41 1.12. Роль аллогенной ТКПГ .............................................................................................................................. 41 1.13. Роль новых противоопухолевых препаратов .......................................................................................... 42 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ...................................................................................45 2.1. Критерии отбора и процедура сбора данных ................................................................................................. 45 2.2. Определения ........................................................................................................................................................ 46 2.3. Оценка непосредственной эффективности индукционной терапии и ТКПГ ............................................ 47 2.4. Оценка отдаленных результатов лечения ....................................................................................................... 47 2.5. Проведение терапии ........................................................................................................................................... 48 3 2.6. Получение и процессинг гемопоэтического материала ................................................................................ 51 2.7. Высокодозная химиотерапия и ТКПГ ............................................................................................................. 52 2.8. Общие характеристики больных, включенных в исследование.................................................................. 53 2.9. Статистический анализ...................................................................................................................................... 55 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ..............................................................................................................57 3.1. Особенности популяции больных, получающих ТКПГ в отечественных центрах................................... 57 3.2. Факторы, обусловливающие возможность проведения ТКПГ ..................................................................... 62 3.2.1. Непосредственная эффективность индукционной терапии ................................................................................. 62 3.2.2. Эффективность мобилизации и сбора клеток предшественников гемопоэза из периферической кров и......................................................................................................................................................................................................................... 73 3.3. Непосредственная эффективность ТКПГ .................................................................................................... 89 3.4. Восстановление кроветворения после ТКПГ ...........................................................................................107 3.4.1. Влияние вида используемого гемопоэтического материала ................................................................................ 107 3.4.2. Восстановление гемопоэза у больных, после трансплантации КПГ из периферической крови ....... 111 3.5. Непосредственная переносимость ТКПГ и ранняя летальность .........................................................124 3.6. Отдаленные результаты ТКПГ ....................................................................................................................136 3.6.1. Общая выживаемость ........................................................................................................................................................... 136 3.6.2. Выживаемость, свободная от неудач лечения .......................................................................................................... 156 3.7. Отдаленные результаты лечения больных рецидивами ЛХ ......................................................................173 3.7.1. Общая выживаемость больных рецидивами ЛХ ...................................................................................................... 179 3.7.2. Выживаемость, свободная от неудач лечения, у больных рецидивами ЛХ ................................................ 188 3.8. Отдаленные результаты лечения больных с первично-резистентным течением ЛХ .....................197 3.8.1. Общая выживаемость больных первично-резистентным течением ЛХ ..................................................... 201 3.8.2. Выживаемость, свободная от неудач лечения, больных первично-резистентным течением ЛХ .. 212 3.9. Последующая терапия и выживаемость больных с рецидивом после ТКПГ или резистентностью к ней ...........................................................................................................................................................................218 3.9.1. Повторная аутологичная ТКПГ ................................................................................................................................... 220 3.9.2. Аллогенная ТКПГ .................................................................................................................................................................. 220 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ...................................................................................................... 222 4 ВЫВОДЫ ..................................................................................................................................... 240 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ................................................................................... 242 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................................................................ 243 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .......................................................................................................... 243 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы Современные режимы химиотерапии I линии позволяют излечить до 80-90% больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) (Somers R., 1994; Diehl V., 1998; Skoetz N., 2013). Однако в отличие от большинства злокачественных опухолей, при ЛХ возможность излечения сохраняется и при отсутствии ответа на терапию I линии (первичная резистентность) или возникновении рецидива, что достигается проведением терапии II линии (Santoro A., 1986; Pfreundschuh M., 1994; Velasquez W.S., 1986) и/или высокодозной химиотерапии (Brice P., 1997; Sweetenham J.W, 1999; Moskowitz C.H., 2004; Schellong G., 2005) с трансплантацией аутологичных клеток предшественников гемопоэза (ТКПГ). В то же время относительная редкость неудач I линии лечения ЛХ, а также значимая вариабельность клинических ситуаций (вариант течения болезни, режим предшествующей терапии, чувствительность опухоли к индукционной терапии, биологические особенности и распространенность опухоли и т.д.) затрудняют проведение и интерпретацию больших рандомизированных исследований в этой области. До настоящего времени существует лишь два рандомизированных исследования роли ТКПГ у больных ЛХ, ранее получавших терапию I линии. Оба показали преимущество ТКПГ над терапией II линии (Linch D.C., 1993; Schmitz N., 2002), однако в них включались лишь пациенты с химиочувствительными рецидивами. Рекомендации по использованию ТКПГ в других клинических ситуациях (Eichenauer D.A., 2011; Kuruvilla J., 2011; Colpo A, 2012; Hoppe R.T., 2012), а также подходы к оптимизации использования ТКПГ при ЛХ (Josting A, 2005; Morschhauser F., 2008; Shea T.C., 2009 Moskowitz C.H., 2010) во всем мире основаны на результатах нерандомизированных ретроспективных и проспективных исследований. Однако результаты этих исследований во многом противоречивы. Так, например, по данным различных исследований долговременная выживаемость больных первично-резистентной ЛХ после выполнения ТКПГ варьирует от 15% до 60% и более (Sweetenham J.W., 1999; Andre M., 1999; Smith S.D., 2011). Аналогичные различия в результатах исследований имеются и в отношении больных, не ответивших на терапию II линии - химиорезистентное заболевание (Lazarus H., 1999; Moskowitz C.H., 2004). Таким образом вопрос о целесообразности и эффективности ТКПГ в ситуациях, отличных от химиочувствительного рецидива ЛХ, остается спорным. В широком диапазоне от исследования к исследованию варьируют даже результаты лечения больных с 6 химиочувствительными рецидивами (Josting A., 1998; Brice P., 1997; Sureda A., 2001; Schellong G., 2005). Противоречия в результатах исследований во многом могут быть обусловлены значимыми различиями в предшествующем лечении, критериях отбора больных на ТКПГ, технологических подходах к выполнению ТКПГ. В настоящее время используется большое количество режимов индукционной терапии и кондиционирования, отличных от применявшихся в рандомизированных исследованиях, показавших преимущество ТКПГ над стандартной терапией II линии. С момента проведения базовых исследований в области ТКПГ при ЛХ произошли значимые изменения в отношении терапии I линии - в настоящее время, в том числе и в нашей стране, широко используются более агрессивные и эффективные режимы лечения (Демина Е.А., 2007; Mounier N., 2014;), что может снизить эффективность ТКПГ (Viviani S., 2011). Изменилась сопроводительная терапия после ТКПГ, что могло отразиться на ее переносимости, критерии и методы оценки непосредственного эффекта терапии ЛХ и т.д. Во многом подходы к инициальному и последующему лечению ЛХ, а также к методологии выполнения ТКПГ зависят от устоявшейся в конкретной стране, клинике или исследовательской группе практики. Все это не позволяет напрямую использовать результаты, полученные в зарубежных исследованиях, для оптимизации лечения пациентов, которым ТКПГ проводится в РФ и схожих по подходам к терапии ЛХ и финансово-экономическим условиям странах бывшего СССР (Украина, Республика Беларусь) – далее, отечественные трансплантационные центры. Обобщенный опыт использования ТКПГ для лечения больных ЛХ в РФ и перечисленных странах бывшего СССР отсутствует. При этом оценка эффективности и безопасности ТКПГ, выполняемой в отечественных клиниках, выработка оптимальных подходов к отбору больных и оптимизация процедуры выполнения ТКПГ крайне актуальна. В РФ соотношение заболевших ЛХ и умерших за год больных ЛХ составляет 3:1 (Аксель Е.М., 2011), в то время как в США 9:1 (Siegel R.,2012), что свидетельствует о низкой эффективности лечения больных рецидивами и первично-резистентным течением ЛХ в нашей стране. В РФ и странах бывшего СССР не существует единого мнения об оптимальных сроках направления больных на ТКПГ и критериях отбора больных на лечение. С одной стороны, гематологи зачастую направляют пациентов на ТКПГ лишь после нескольких неудачных попыток терапии II линии (Богатырева Т., 2012; Филатова Л.В. 2012), с другой - трансплантационные центры предпочитают проводить лечение лишь пациентам с наиболее благоприятным прогнозом (часть из которых может быть излечена и терапией II линии), отказывая больным, не имеющим других шансов на излечение. В настоящее время на территории бывшего СССР не существует единых подходов, адаптированных к отечественному контингенту больных, в отношении выборов режимов индукционной терапии, 7 кондиционирования, отбору пациентов для выполнения ТКПГ. Выявление оптимальных подходов к выполнению ТКПГ при ЛХ является критичным для отечественной практики и в связи с явным дефицитом трансплантационных мощностей, т.к. при оцениваемой потребности в 500 ТКПГ при ЛХ в год в настоящее время осуществляется лишь около 50. Цель исследования Оценить эффективность и безопасность проведения ТКПГ в условиях трансплантационных центров России, Украины и Республики Беларусь и выявить способы улучшения результатов лечения больных рецидивами и первично-резистентным течением ЛХ за счет оптимизации использования ТКПГ. Задачи исследования 1. Выявить особенности контингента больных, направляемых для выполнения ТКПГ в отечественные трансплантационные центы, и их влияние на результаты ТКПГ. 2. Оценить результаты и переносимость выполнения ТКПГ в отечественных трансплантационных центрах. 3. Оценить эффективность различных режимов индукционной терапии, их влияние на результаты ТКПГ, получение гемопоэтического материала для ТКПГ и выработать оптимальный подход к индукционной терапии. 4. Оценить восстановление гемопоэза после ТКПГ в зависимости от типа и количества используемого гемопоэтического материала, особенностей предшествующего лечения и определить оптимальное и достаточное для безопасного восстановления кроветворения количество CD34+ клеток. 5. Сравнить эффективность и безопасность различных режимов кондиционирования. 6. Оценить целесообразность выполнения ТКПГ у больных с первично-резистентным течением ЛХ, резистентными рецидивами и у пациентов, получивших большой объем предшествующей терапии. 7. Определить независимые прогностические факторы, определяющие эффективность выполнения ТКПГ. 8. Оценить изменение эффективности и безопасности ТКПГ за анализируемый период. 9. Оценить прогноз пациентов, не достигших излечения в результате ТКПГ и возможные варианты их лечения. 8 Новизна исследования Впервые выявлены, изучены и описаны особенности контингента больных, направляемых на ТКПГ в отечественные центры, и их влияние на эффективность и безопасность ТКПГ. Впервые проведен анализ изменения эффективности и безопасности ТКП, выполняемой в отечественных центрах за временной интервал с начала выполнения в них ТКПГ при ЛХ (более 20 лет), и проанализированы причины выявленных изменений. Показано сохранение высокой эффективности ТКПГ в период активного использования современных режимов I линии для инициального лечения больных. Впервые проведен комплексный анализ влияния предшествующей терапии, специфичной для отечественного контингента больных, на получение гемопоэтического материала, отдаленные результаты и переносимость ТКПГ. Впервые показана одинаковая эффективность ТКПГ у больных, получивших ранее одну и две линии терапии, и снижение эффективности при большем объеме предшествующего лечения. Впервые проведено сопоставление эффективности двух подходов (выполнение ТКПГ вне состояния ремиссии или проведение дополнительной индукционной терапии с выполнением ТКПГ только в случае достижения ремиссии) у больных, не ответивших на предшествующую терапию II линии. Впервые выявлено независимое прогностическое влияние гистологического подтипа опухоли на отдаленные результаты ТКПГ. Впервые проведена комплексная оценка влияния режима индукционной терапии на результаты получение гемопоэтического материала, непосредственную и отдаленную эффективность ТКПГ, показано преимущество платино-содержащих и комбинированных режимов по сравнению с высокоинтенсивными режимами индукции. Выявлено, что оптимальным является проведение 2 курсов индукции ремиссии. Доказано преимущество режима BEAM над другими режимами кондиционирования, использующимися в отечественных центрах. Определено оптимальное количество CD34+ клеток, обеспечивающее наиболее быстрое восстановление гемопоэза после ТКПГ у больных ЛХ, оценена безопасность использования субоптимальных количеств CD34+ и отдаленные результаты лечения больных, получивших ТКПГ с использованием оптимального и субоптимального количества CD34+. Доказано, что эффективность ТКПГ после инициальной и последующей терапии ЛХ, применяемой в странах бывшего СССР, не зависит от варианта течения болезни (рецидив, 9 первично-резистентное течение), а основным фактором, определяющим отдаленные результаты ТКПГ, является химиочувствительность опухоли перед проведением ТКПГ. Показана неадекватность методов оценки ремиссии после ТКПГ, используемых в отечественной практике, что подтверждено наличием излеченных пациентов, статус болезни которых после ТКПГ был оценен как частичная ремиссия. Впервые оценен прогноз больных, не достигших излечения в результате выполнения ТКПГ в отечественных центрах и влияние на него непосредственной эффективности ТКПГ. Практическая значимость Доказательство высокой эффективности и безопасности ТКПГ, выполняемой в отечественных трансплантационных центрах, отсутствия снижения эффективности ТКПГ в условиях активного использования современных режимов I линии, позволяют рекомендовать продолжение и расширение использования этого метода лечения в отечественных условиях. Доказательство негативного влияния принятой практики длительного применения режимов II линии на эффективность ТКПГ, сбора гемопоэтического материала, одновременно с высокой эффективностью и безопасностью ТКПГ у больных ЛХ обосновывают рекомендации о более раннем направлении больных рецидивами и первично-резистентным течением ЛХ на выполнение ТКПГ и увеличение имеющихся трансплантационных мощностей. Сопоставимые отдаленные результаты ТКПГ после применения различных режимов индукционной терапии и отсутствие негативного влияния на сбор КПГ ПК платино-содержащих и комбинированных режимов (в отличие от интенсивных режимов индукции), позволяют рекомендовать платино-содержащие и комбинированные режимы как оптимальные. Оптимальным является проведение 2 циклов индукционной терапии со сменой режима в случае отсутствия эффекта. Доказательство одинаковой эффективности ТКПГ у больных рецидивами ЛХ и первичнорезистентным течением ЛХ позволяют рассматривать последних как кандидатов на выполнение ТКПГ в случае достижения ремиссии в результате индукционной терапии. Аналогичные рекомендации касаются пациентов с рецидивами ЛХ, ранее получавших терапию II линии. Более быстрое восстановление кроветворения после трансплантации >5х106/кг CD34+ клеток позволяет рассматривать этот уровень в качестве целевого при проведении их сбора, однако отсутствие негативного влияния трансплантации меньшего количества гемопоэтического материала на раннюю летальность и отдаленные результаты ТКПГ не препятствует ее выполнению у больных с субоптимальными результатами аферезов. 10 Выявление лучших отдаленных результатов ТКПГ после использования режима ВЕАМ позволяет рекомендовать его в качестве стандартного режима кондиционирования при ЛХ. Неудовлетворительная выживаемость больных, не достигших излечения после аутологичной ТКПГ, обосновывает необходимость применения новых методов лечения (аллогенная ТКПГ, таргетная терапия) у подобных пациентов. Положения, выносимые на защиту: 1. ТКПГ, выполняемая при ЛХ в отечественных трансплантационных центрах, высоко эффективна и безопасностью. За анализируемый период времени произошло значимое снижение ранней посттрансплантационной летальности при сохранении высокой эффективности ТКПГ несмотря на начало активного использования современных режимов I линии лечения ЛХ. 2. Существующая практика позднего (после проведения многократных попыток терапии II линии) направления больных ЛХ на выполнение ТКПГ негативно влияет на переносимость и отдаленные результаты ТКПГ. 3. Ключевым фактором, определяющим отдаленные результаты ТКПГ, является подтверждение химиочувствительности опухоли (ответ на терапию, непосредственно предшествующую ТКПГ), а не ответ на терапию, проводившуюся на более ранних этапах. Пациенты с первично-резистентным течением ЛХ и больные, ранее не отвечавшие на терапию II линии, должны рассматриваться как кандидаты на ТКПГ наравне с больными с ранее нелеченым рецидивом. Решение о целесообразности проведения ТКПГ должно приниматься на основании достижения ремиссии в результате индукционной терапии. 4. По соотношению эффективности и влияния на возможность получения достаточного количества гемопоэтического материала оптимальным вариантом индукционной терапии является использование платино-содержащих или комбинированных режимов химиотерапии. Оптимальным режимом кондиционирования является ВЕАМ. 5. Оптимальным для скорейшего восстановления гемопоэза после ТКПГ при ЛХ является трансплантация >5х106/кг CD34+ клеток, однако трансплантация меньшего количества гемопоэтического материала в условиях современной сопроводительной терапии не приводит к увеличению ранней летальности и ухудшению отдаленных результатов лечения больных. Получение меньшего количества гемопоэтического материала не должно рассматриваться как основная причина для отказа в выполнении ТКПГ. 11 Глава 1. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РЕЦИДИВАМИ И ПЕРВИЧНО-РЕЗИСТЕНТНЫМ ТЕЧЕНИЕМ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ И НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Роль терапии II линии и ТКПГ в лечении больных рецидивами и первичнорезистентным течением ЛХ Благодаря внедрению в клиническую практику эффективных программ терапии I линии в настоящий момент удается излечить до 80-95% больных ранними стадиями заболевания (I-II стадия) и 60-80% больных с распространенной ЛХ (III-IV стадии) [1,2,3,4,5,6] Однако у ряда больных добиться полной ремиссии при помощи терапии I линии не удается (первичная резистентность), или после ее достижения в последующем отмечается рецидив. В большинстве случаев прогноз этих пациентов значительно хуже, чем у больных, ранее не получавших лечения, хотя он и может значительно различаться в зависимости от варианта течения болезни (ответа на инициальную терапию), состояния пациента и биологических характеристик опухоли. По данным большинства исследователей, набольшую прогностическую роль для больных, не излечившихся в результате проведения инициальной терапии, играет факт достижения и длительность ремиссии после терапии I линии. Еще в 1992 году анализ регистра национального института рака (NCI) позволил выделить три варианта течения заболевания, прогностическая значимость которых признается большинством исследователей до настоящего времени: - первично-резистентное течение – пациенты, никогда не достигавшие ремиссии - ранний рецидив – рецидив, возникший в течение 12 месяцев после достижения ремиссии - поздний рецидив – рецидив, возникший спустя 12 и более месяцев после достижения ремиссии При применении доступной для того времени химиотерапии II линии ни один из пациентов с первично-резистентным течением не пережил 8 лет, в то время как 11% больных с ранними рецидивами и 22% с поздними жили 20 лет и более [7]. Безусловно, ситуация значительно изменилась с 1992 года, когда был проведен этот анализ. С одной стороны, изменились (и стали более эффективны) режимы I линии, что уменьшило долю больных рецидивами и первично-резистентным течением болезни и, возможно, 12 изменило популяцию больных, опухоли которых не удается излечить за счет инициальной терапии [8]. С другой - для лечения пациентов с рецидивами или резистентным течением ЛХ был разработан ряд эффективных режимов II линии, включающих препараты, не имеющие перекрестной резистентности с используемыми для инициального лечения ЛХ (таблица 1). Таблица 1 Эффективность современных режимов II линии. Режим Больных (n) Объективный Последующая Безрецидивная ответ (ЧР+ПР, %) ТКПГ (%) выживаемость (%) СЕР [9] 75 54 - 16 CEVD [10] 32 48 - 22 dexa-BEAM [11] 55 60 34,5 25 MIME [12] 47 63 - 8 DHAP [13] 19 68 - - MINE [14] 100 75 72 46 ESHAP [15] 122 64 - 10 CEP - CCNU, этопозид, и преднемустин; CEVD - CCNU, этопозид, виндезин, дексаметазон; Dexa-BEAM – дексаметазон, BCNU, этопозид, цитарабин и мелфалан; DHAP – дексаметазон, высокие дозы цитарабина и цисплатин; MIME - methyl-GAG, ифосфамид, метотрексат и этопозид; MINE - methyl-GAG, ифосфамид, винорельбин и этопозид; MiniBEAM, BCNU, этопозид, цитарабин и мелфалан; ESHAP – этопозид, цисплатин, цитарабин, метилпреднизолон; ЧР – частичная ремиссия; ПР – полная ремиссия. К сожалению, интерпретация результатов исследований, посвященных эффективности терапии II линии без последующей ТКПГ, затруднительна из-за малого количества пациентов и различий в характеристиках, включенных в них больных. Однако очевидно, что, несмотря на относительно высокую непосредственную эффективность (частоту достижения ремиссий), шанс на длительное сохранение достигнутой ремиссии после их использования невелик и безрецидивная выживаемость колеблется в районе 20 – 30%. Дополнительно необходимо отметить, что большинство исследований, оценивающих терапию II линии без последующей ТКПГ, проводились, когда доминирующими режимами I линии являлись MOPP (мустарген, винкристин, прокарбазин, преднизолон), COPP (циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон) и/или ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин). В настоящее время, в том числе и в отечественной практике [ 16 , 17 , 18 , 19 ], в качестве I линии часто используются более интенсивные и эффективные режимы (различные модификации BEACOPP 13 – блеомицин, этопозид, доксорубицин, винкристин, прокарбазин, преднизолон), после которых ожидаемая эффективность режимов II линии может быть ниже. Учитывая многочисленные данные о наличии выраженной связи между дозой цитостатиков и эффективностью противоопухолевой терапии, в качестве одного из методов лечения больных рецидивами и резистентным течением ЛХ была предложена высокодозная химиотерапия (ВХТ) с трансплантацией аутологичных клеток предшественников гемопоэза (ТКПГ). Данный метод позволяет относительно безопасно вводить дозы цитостатиков в 5-10 раз превышающие стандартные, что обеспечивается восстановлением поврежденного гемопоэза трансплантированными клетками предшественниками гемопоэза (КПГ), полученными у больного до проведения ВХТ. По данным ранних исследований, выполнение ТКПГ позволяло добиться длительной безрецидивной выживаемости у 30-70% больных рецидивами и резистентным течением ЛХ, хотя и сопровождалось достаточно высокой токсической смертностью, достигавшей 10 – 20% [20,21,22]. В последующем эффективность ТКПГ для лечения ЛХ нашла свое подтверждение в двух рандомизированных исследованиях, проведенных BNLI (British National Lymphoma Investigation) и GHSG (German Hodgkin Study Group) совместно с EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation). Одновременно эти исследования показали и приемлемую переносимость ТКПГ, как минимум, сопоставимую с таковой при проведении интенсивных режимов II линии. В исследовании BNLI 40 пациентов с первично-резистентным течением или рецидивами ЛХ были рандомизированы на получение ТКПГ с режимом кондиционирования ВЕАМ (кармустин, мелфалан, цитарабин, этопозид) или интенсивной химиотерапии II линии по схеме mini-ВЕАМ (те же цитостатики, но в меньших дозах). Бессобытийная 3-х летняя выживаемость больных, получивших ТКПГ, составила 53%, а в группе, получавшей терапию II линии, - 10% (р=0,025). Различий в общей выживаемости между группами не было (р=0,318) [23]. В более позднее исследование GHSG/EBMT был включен 161 пациент рецидивами ЛХ. Дизайн исследования предусматривал изначальную рандомизацию на получение 4 курсов стандартной химиотерапии dexa-BEAM (n=73) или 2 курсов аналогичной химиотерапии с последующей ТКПГ с кондиционированием режимом ВЕАМ (n=88). Однако предусматривалась промежуточная оценка эффекта после проведения первых двух циклов dexa-BEAM и дальнейшее лечение в рамках протокола (два дополнительных цикла dexa-BEAM или ТКПГ) получали лишь больные, достигшие полной или частичной ремиссии. Таким образом, второй этап лечения в рамках исследования получили 117 больных (56 продолжили терапию II линии, 61 получили ТКПГ). При медиане наблюдения 39 месяцев 3-летняя выживаемость свободная от неудач лечения (freedom from treatment failure – FFTF), являвшаяся первичной целью исследования, 14 составила 55% в группе, получившей ТКПГ, против 34% в группе, получившей 2 дополнительных курса dexa-BEAM (р=0,019). Частота развития фатальной токсичности оказалась сопоставима между группами. Трехлетняя общая выживаемость в группе ТКПГ составила 71% против 65% в контрольной группе, однако различия не достигли статистической значимости (р=0,331) [24]. Различия в FFTF сохранились и при большем периоде наблюдения за больными: 7-летняя FFTF составила 49% в группе ТКПГ против 32% в контрольной группе (р=0,02). Однако и на этом сроке наблюдения различия в общей выживаемости (overall survival – OS) между группами отсутствовали: OS составила 56% в контрольной группе и 57% в группе ТКПГ [25]. 1.2. Роль ТКПГ при первом химиочувствительном рецидиве ЛХ Использование ТКПГ у больных с химиочувствительными рецидивами ЛХ подтверждено наибольшей доказательной базой, т.к. оба рандомизированных исследования, показавших преимущество ТКПГ в отношении FFTF, включали в основном подобных пациентов. При этом в обоих исследованиях не было показано увеличения OS, что оставляет ряд нерешенных до настоящего времени вопросов. С одной стороны, общая выживаемость не являлась основной целью исследований, и они просто могли не иметь достаточной статистической силы для выявления различий. С другой – больные, входившие в контрольную группу, в случае рецидива заболевания могли получить ТКПГ в дальнейшем. В пользу последнего предположения говорят практически одинаковые в числовом выражении показатели OS в исследовании GHSG/EBMT. Однако, принимая во внимание значительные различия в FFTF при сопоставимой токсичности, ТКПГ стала рассматриваться в качестве стандартной терапии первого химиочувствительного рецидива ЛХ. При подгрупповом анализе исследования GHSG/EBMT было показано, что наиболее оправданным применение ТКПГ является у больных ранним рецидивом ЛХ, т.к. терапия II линии (даже такими интенсивными режимами как dexa-BEАM, использовавшимися в исследовании) практически не приводит к излечению: среди больных с ранним рецидивом, получивших только терапию II линии, 3-летняя FFTF составила лишь 12%, в то время как в группе, получившей ТКПГ, - 41% (р=0,008). Подтвердил значительное улучшение FFTF у больных ранним рецидивом и анализ, проведенный при увеличении медианы наблюдения: 7-летняя FFTF больных с ранним рецидивом, получивших ТКПГ, составила 42%, в контрольной группе – 12% (p<0,01) [25]. Высокая эффективность ТКПГ у больных ранним чувствительным рецидивом ЛХ 15 подтверждается и рядом больших нерандомизированных исследований [ 26 , 27 , 28 ] и метаанализами [29, 30]. В отношении использования ТКПГ у пациентов с поздними рецидивами существует более сдержанная позиция, что обусловлено относительно благоприятным прогнозом этих больных вне зависимости от варианта лечения[31,32]. Проведение стандартной терапии II линии позволяет добиться 40-55% долговременной общей выживаемости в данной группе больных, однако зачастую излечения пациентов с поздними рецидивами не происходит, и длительная общая выживаемость достигается за счет последовательного применения различных режимов II линии при развитии очередного рецидива[33,34]. При подгрупповом анализе исследования GHSG/EBMT было показано, что среди больных поздними рецидивами, получивших только терапию II линии, 3- и 7-летняя FFTF не отличались и составили 44%. Таким образом, 44% больных поздними рецидивами были излечены проведением терапии II линии. Однако и у больных поздними рецидивами результаты в группе ТКПГ были значимо лучше по сравнению с терапией II линии – 3-летняя FFTF составила 75%, 7-летняя – 63% (р=0,025 для 3-летних результатов, p=0,07 для 7-летних). Это позволяет многим экспертам и международным рекомендациям рассматривать ТКПГ как терапию выбора и при первом позднем химиочувствительном рецидиве [35,36,37,38]. 1.3. ТКПГ при множественных рецидивах ЛХ В связи с вышеприведенными результатами рандомизированных исследований оптимальным временем для выполнения ТКПГ большинство зарубежных рекомендаций [353637] и экспертов [38] считает первый рецидив заболевания. Этих рекомендаций придерживаются в большинстве развитых стран мира. К сожалению, многие пациенты в России не могут получить терапию своевременно (по факту первого рецидива) в связи с дефицитом трансплантационных мощностей. Кроме того, у ряда отечественных гематологов и онкологов еще сохраняется представление ТКПГ при ЛХ лишь как о терапии отчаяния [39,40]. В связи с этим решение о целесообразности выполнения ТКПГ приходится принимать у больных, находящихся во 2 и более рецидиве заболевания или после использования нескольких режимов терапии II линии. Несмотря на то, что отношение к ТКПГ при ЛХ в нашей стране постепенно изменяется, и пациенты все чаще направляются на лечение своевременно, дефицит трансплантационных мощностей существует до настоящего времени. По данным регистра Европейской организации по трансплантации костного мозга 16 (EBMT), в странах Евросоюза проводится около 2500 ТКПГ при ЛХ в год [ 41 ]. Однако выполнение такого количества ТКПГ при ЛХ обеспечивается высокой общей трансплантационной активностью в большинстве стран, вошедших в регистр EBMT. По данным за 2011 год, в Италии, например, выполнялось 519 ТКПГ на 10 млн. жителей [41]. Даже для достижения среднего показателя по странам, вошедшим в регистр ЕВМТ (151 ТКПГ на 10 млн. населения) [41], в РФ необходимо было бы осуществлять более 2100 ТКПГ в год. Детальная статистика по ЛХ в РФ отсутствует, однако и существующие цифры позволяют косвенно оценить размер проблемы. Так, в 2009 году диагноз ЛХ был впервые установлен у 3149 человек, а погибло 1044 больных ЛХ [42], т.е. соотношение заболевших и умерших больных ЛХ составило 3:1. Аналогичная картина наблюдается и в странах СНГ[42], в то время как в США это соотношение составляет 9:1 [ 43 ]. Наиболее вероятно, что причиной смерти большинства больных является именно ЛХ, не ответившая на терапию I линии или рецидивы заболевания [44]. Исходя из этого можно предположить, что суммарная потребность в ТКПГ при ЛХ в РФ составляет как минимум около 500 в год с учетом того, что часть пациентов не подлежат ТКПГ в связи с возрастом, тяжелым общим состоянием, абсолютной резистентностью заболевания и т.д. В реальности же за год больным ЛХ выполняется менее 50 ТКПГ[41]. Проблему множественных рецидивов в настоящее время можно считать Российской, так как в большинстве развитых стран наличие первого чувствительного рецидива является показанием к проведению ТКПГ. При этом если собственный опыт инициального лечения больных ЛХ анализируется в отечественной литературе [45,46,47,48], то исследования в области лечения больных первичнорезистентным течением и рецидивами практически отсутствуют. Безусловно, оптимальным решением стало бы увеличение трансплантационной активности, однако в текущих условиях необходимо выделение пациентов, требующих первоочередного выполнения ТКПГ (по факту первой неудачи лечения), оценка эффективности и целесообразности проведения ТКПГ у больных, находящихся во 2 и последующих рецидивах и получивших более 2-х линий терапии. Информация об эффективности ТКПГ, проведенной во 2 и последующих рецидивах (больные с множественными рецидивами), весьма ограниченна и зачастую, противоречива. Большинство этих исследований относится к 1990-м, - началу 2000-х годов. При этом детальная информация о типе рецидива (поздний, ранний), эффекте, достигаемом на предшествующей терапии (полная ремиссия, частичная ремиссия), в публикациях не приводится. Согласно результатам исследования Sureda A, et al, проведение ТКПГ после 2 и более линий терапии менее эффективно, чем ТКПГ, выполненная у больных, получивших ранее только одну линию лечения (после первой же неудачи лечения) [ 49 ]. Однако это исследование носит ретроспективный характер, а его результаты вступают в определенное противоречие с 17 результатами рандомизированных исследований: в случае меньшей эффективности ТКПГ у больных, ранее получавших терапию II линии, затруднительно объяснить отсутствие различий в OS между группами стандартной терапии II линии и ТКПГ в обоих рандомизированных исследованиях, посвященных ТКПГ при ЛХ[23,24]. Кроме того, в исследовании Sureda A, et al все больные, получившие перед ТКПГ более одной линии лечения, были объединены в одну группу, а абсолютные различия между пациентами, получившими перед ТКПГ одну или более одной линии лечения, несмотря на статистическую значимость различий были невелики (5летняя FFTF 53% против 43%, соответственно, р=0,043). Интересными являются данные, полученные из исследований, проведенных педиатрическими исследовательскими группами. В педиатрической практике доминирует более «мягкий» подход как к инициальному лечению больных, так и терапии в случае первичной резистентности или рецидива заболевания. Так, в исследовании исследовательской группы DAL/GPOH-HD (Deutsche Arbeitsgemeinschaft fur Leukamieforschung und Behandlung im Kindesalter [DAL] и Gesellschaft fur PadiatrischeOnkologie und Haematologie [GPOH]) не было показано преимущества в 10-летней общей выживаемости больных, получивших ТКПГ в качестве консолидации второй ремиссии, по сравнению с пациентами, получившими в качестве лечения рецидива/первичной резистентности лишь терапию II линии (5-летняя OS - 66 и 65% соответственно). Больные же, у которых и в случае последующих рецидивов использовалась терапия II линии, имели значимо худшую общую выживаемость по сравнению с пациентами, у которых на этом этапе была использована ТКПГ (6-летняя OS - 29 и 52% соответственно) [31]. Однако, кроме потенциального влияния на отдаленные результаты ТКПГ, выполнение большего объема предшествующего лечения может приводить к накоплению токсичности, препятствовать получению достаточного количества клеток предшественников гемопоэза для применения ТКПГ, продленному восстановлению кроветворения после трансплантации [ 50, 51]. Все это делает крайне актуальным для нашей страны детальный анализ результатов ТКПГ, проведенной после 2-х и более линий предшествующей терапии. 1.4. ТКПГ при первично-резистентном течении ЛХ Отдельную проблему при лечении ЛХ представляют пациенты с первично-резистентной опухолью. Общепринятым определением первичной резистентности является недостижение ремиссии или прогрессирование в процессе терапии I линии или в течение 90 дней после ее окончания. Эти больные обычно имеют крайне неблагоприятный прогноз [35,36,37]. Однако 18 данная группа достаточно разнородна. В ряде нижеприведенных исследований для отнесения пациента к категории первично-резистентных в обязательном порядке необходимо было доказательство факта прогрессирования заболевания и/или морфологической верификации для подтверждения жизнеспособности остаточной опухоли. В других исследованиях для этого было достаточно факта недостижения полной ремиссии на фоне терапии I линии. Очевидно, что во втором случае существует определённая вероятность включения в исследования больных, не имеющих жизнеспособной остаточной опухоли (т.е. полностью излеченных предшествующей терапией, однако имеющих остаточные очаги, представленные фиброзом). В последние годы для доказательства наличия остаточной опухоли стали использовать позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с или без последующей морфологической верификации[35], однако этот подход пока еще редко используется на территории стран бывшего СССР. При этом даже с учетом некоторого различия в определениях первичной резистентности общепризнанным является то, что эффективность терапии II линии в этой группе больных крайне низка: частота ремиссий невелика, а длительность большинства из них незначительна (OS таких больных при использовании только терапии II линии не превышает 10%, FFTF составляет от 0 5%) [52]. Таким образом, можно считать, что терапия II линии практически не дает шансов на излечение больным первично-резистентным течением ЛХ. Так же считается, что ТКПГ у больных с первично-резистентным течением менее эффективно, чем у пациентов с рецидивами ЛХ. В ряде случаев в отечественных центрах это служит причиной отказа в выполнении ТКПГ больным с первично-резистентным течением заболевания в пользу пациентов с рецидивами, имеющими более благоприятный прогноз. Однако, несмотря на отсутствие рандомизированных исследований, результаты по использованию ТКПГ у данной категории больных выглядят гораздо более обнадеживающими, чем полученные в исследованиях, посвященных II линии терапии. В ретроспективном исследовании J Sweetenham et al [53] были проанализированы результаты ТКПГ у 175 больных, не достигших ремиссии на фоне терапии I линии, из регистра Европейской группы по трансплантации костного мозга (EBMT) за период с 1979 по 1995 годы. Необходимо отметить, что в данную группу не были включены больные, достигшие даже частичной ремиссии: 88 из включенных в анализ пациентов имели прогрессирование заболевания, у 87 была достигнута стабилизация болезни. Перед проведением ТКПГ 100 пациентов получили индукционную терапию с использованием одного из режимов II линии, но ее эффективность была крайне невысока (стабилизация/минимальная ремиссия 66%, прогрессирование 34% больных). Проведение ТКПГ позволило добиться полной ремиссии (ПР) у 30% больных, 5-летняя OS составила 36%, выживаемость без прогрессирования 32%. Проведение ТКПГ у данной категории больных сопровождалось достаточно высокой токсической смертностью – 14%, однако это 19 отчасти может быть объяснено уровнем сопроводительной терапии в анализируемые в исследовании годы проведения ТКПГ. Интересным является тот факт, что при моновариантном анализе статистически значимо ухудшало прогноз пациентов предшествующее проведение терапии II линии и интервал между диагнозом и ТКПГ более 18 месяцев. При многофакторном анализе свое влияние сохранил лишь более длительный интервал между первичным диагнозом и ТКПГ, что может свидетельствовать о необходимости более раннего принятия решения о ТКПГ в группе больных с первично-резистентным течением ЛХ. По данным регистра аутологичных трансплантаций костного мозга и периферических стволовых клеток США, оценивавших результаты ТКПГ у 122 больных с первично-резистентным течением, получивших лечение до 2000 года, 3-х летняя выживаемость без прогрессирования составила 38%, а OS - 50% [54]. Одноцентровые исследования, проведенные в 1990х, также подтверждают эффективность ТКПГ у больных с первично-резистентным течением ЛХ – в большинстве из них сообщается о достижении 4-5-летней бессобытийной выживаемости 35-50% [55,56,57]. Эффективность ТКПГ у больных первично-резистентным течением ЛХ оценивалась в двух исследованиях с историческим контролем. В исследовании Andre et al. [58] результаты лечения 86 больных, получивших ТКПГ по поводу первично-резистентного течения (определявшегося в данном исследовании как отсутствие полной ремиссии, прогрессия на лечении или в течении 3 мес. от его окончания), сравнивались с результатами стандартной терапии II линии, проведенной 258 больным, подобранным по возрасту, полу, стадии, и наличию В-симптомов. В качестве терапии I линии 60% получили интенсивные режимы с включением 7-8 цитостатиков, у 91% больных было отмечено прогрессирование на терапии 1 линии, у 9% короткая частичная ремиссия. Перед ТКПГ, 80 пациентам проводилась индукционная терапия, после которой у 24% была достигнута полная, а у 38% - частичная ремиссия. При расчете с момента установления диагноза 6-летняя ОВ пациентов, получивших ТКПГ, составила 38% по сравнению с 29% при проведении стандартной терапии (р=0,058). В близком по дизайну исследовании Yuen et al. были получены схожие результаты[28]. Германской группой по изучению ЛХ (GHSG) были ретроспективно проанализированы результаты различных вариантов терапии спасения у 206 больных с первично-резистентным течением ЛХ [59]. Пятилетняя выживаемость, свободная от неудач лечения, и общая выживаемость для всей группы пациентов составили 17 и 26%, соответственно. Для 86 пациентов, получивших ТКПГ, данные величины составили 42 и 48%, соответственно. К вопросу о целесообразности проведения ТКПГ больным с первично-резистентным течением заболевания исследователи обращались и в последние годы. Так, D. Smith et al [60] проанализировали результаты ТКПГ у 214 пациентов с ранним рецидивом заболевания и первично-резистентным течением ЛХ. Среди пациентов, включенных в исследование, больные, 20 имевшие первично-резистентное течение составили 60% (n=128). Первичная резистентность, в данном исследовании определявшаяся как морфологически подтвержденное наличие остаточной опухоли (недостижение ремиссии), прогрессирование на лечении или рецидив в течение 3-х месяцев после окончания терапии. В качестве терапии I линии все больные получали режим ABVD, однако у многих после неудачи лечения проводились попытки использования терапии II линии: в среднем, перед принятием решения о ТКПГ больные получили 2 линии химиотерапии. В качестве режимов реиндукции ремиссии в рамках исследования использовались платиносодержащие режимы (ICE – ифосфамид, карбоплатин, этопозид, DHAP – дексаметазон, цисплатин, цитарабин и ESHAP – цисплатин, этопозид, цитарабин, метилпреднизолон), кондиционирование проводилось режимом CBV (кармустин, циклофосфамид, этопозид) или комбинацией бусульфана, этопозида и циклофосфамида. Шестилетняя бессобытийная выживаемость всех больных, включенных в исследование, составила 45%, общая – 55%. При однофакторном анализе больные с первичной резистентностью имели статистически значимо худшие отдаленные результаты ТКПГ, чем больные имевшие ранний рецидив ЛХ. Однако при многофакторном анализе вариант течения болезни (первичная резистентность или ранний рецидив) потерял свою статистическую значимость: факторами, определяющими результаты ТКПГ, оказались наличие экстранодального поражения и массивные (более 5 см) опухолевые очаги на момент принятия решения о ТКПГ. Особый интерес представляет исследование Moskowitz C. H. et al. [61], в которое были включены только больные с морфологически подтвержденной жизнеспособной опухолью после завершения терапии I линии (75 пациентов). При медиане наблюдения 10 лет бессобытийная выживаемость больных, ответивших на индукционную терапию, составила 60%, общая – 66%. В случае, если ТКПГ проводилась больным, не ответившим на индукционную терапию, результаты были значимо хуже (р<0,001), однако все равно часть больных была излечена: 10-летняя бессобытийная выживаемость составила 19%, общая – 17%. В ретроспективном исследовании Puig N. et al, включившем 175 больных, было показано, что в случае достижения ремиссии в результате индукционной терапии отдаленные результаты ТКПГ не различаются в зависимости от варианта течения болезни, послужившего поводом для выполнения ТКПГ. Трехлетняя выживаемость без прогрессирования пациентов с первичнорезистентным течением заболевания составила 49%, пациентов с рецидивами – 67% (р=0,21), общая выживаемость 75 и 91% соответственно (р=0,097) [62]. Таким образом, имеющиеся исследования показывают, что ТКПГ может рассматриваться как вариант лечения больных с первично-резистентным течением ЛХ. Однако остается и ряд вопросов, касающихся определения резистентности, а также отбора больных на лечение. Фактор отбора представляется одним из основных объяснений того, что в более поздних исследованиях 21 вместо ожидаемо худших результатов ТКПГ (в отличие от ранних исследований все больные с морфологическим подтверждением остаточной опухоли и после использования более эффективных режимов I линии) выживаемость больных превосходит не только результаты ТКПГ у больных с первично-резистентным течением ЛХ в ранних исследованиях, но и результаты лечения больных рецидивом заболевания в рамках других исследований [59]. 1.5. ТКПГ при резистентности к ранее проводившейся терапии II линии Другой областью противоречий остается возможность проведения ТКПГ пациентам, не ответившим на ранее проводившуюся терапию II линии, в том числе и используемую с индукционной целью перед ТКПГ. Подобная ситуация может возникать как у больных с первично-резистентным течением заболевания, так и у больных рецидивом ЛХ. В настоящее время существует достаточно большое количество режимов II линии, и отсутствие ответа на один из них не исключает полностью ответ на альтернативный режим [11]. Однако подразумевается, что результаты ТКПГ у больных, ранее не ответивших на один (или более) режимов терапии II линии, будут значимо хуже даже в случае, если перед ТКПГ ремиссия все же была достигнута, т.к. у подобных пациентов имеется более химиорезистентная опухоль. Кроме того, проведение большого количества циклов терапии II линии, зачастую высокотоксичных и содержащих препараты, повреждающие клетки предшественники гемопоэза, может негативно сказываться на возможности получения достаточного количества гемопоэтического материала и переносимости ТКПГ. В связи с этим неудача предшествующей терапии II линии, особенно если она проводилась с индукционной целью, ставит врача перед трудным выбором: продолжение попыток использования интенсивных альтернативных режимов и ТКПГ в случае достижения ремиссии или более раннее осуществление ТКПГ вне состояния ремиссии. Исследований, посвященных эффективности и безопасности ТКПГ у пациентов, ранее имевших неудачи терапии II линии, недостаточно. Несмотря на это, многие эксперты рекомендуют повторять попытки проведения альтернативных режимов химиотерапии II линии и проводить ТКПГ только больных, ответивших на один из режимов. В случае, если на фоне терапии II линии применяемой с индукционной целью, состояние пациента ухудшается и больной становится не в состоянии перенести ТКПГ, рекомендуется проведение паллиативной терапии сдерживания [38]. В то же время роль стандартной индукционной терапии до ТКПГ остается не до конца ясной. Является ли индукционная терапия самостоятельным компонентом лечения (достижение ремиссии само по себе улучшает результаты ТКПГ), либо она 22 свидетельствует лишь о химиочувствительности/резистентности заболевания, но не меняет прогноз больных? Многие исследования показали, что пациенты, резистентные к стандартной терапии спасения, т.е. получившие ТКПГ, не достигнув ремиссии в результате проведения индукционной терапии, все же могут быть излечены благодаря ТКПГ. Доля таких больных, по данным различных источников, составляет от 10 до 30%[26,54,63,64,65]. Наиболее вероятно, что это пациенты, опухоль которых оказалась резистентна к конкретному режиму терапии II линии, применявшемуся в качестве индукции, однако сохранила химиочувствительность, достаточную для реализации излечивающего эффекта ТКПГ. Таким образом, вопрос о предпочтительной тактике лечения – проведение многочисленных попыток добиться ремиссии при помощи терапии II линии и выполнение ТКПГ лишь по факту достижения ремиссии (с риском дополнительной токсичности от множественных курсов терапии II линии или ухудшения состояния пациента за время лечения) или ТКПГ на более раннем этапе вне состояния ремиссии - остается открытым. 1.6. Факторы прогноза эффективности ТКПГ и риск-адаптированная терапия С учетом высокой токсичности и стоимости ТКПГ поиск прогностических факторов, позволяющих осуществить выделение групп больных, в наибольшей степени выигрывающих от ее проведения (или, наоборот, не имеющих шанса на успех лечения), является крайне важной задачей. Для отечественной практики это еще более актуально, т.к. в условиях дефицита трансплантационных мощностей ТКПГ не может быть проведена всем нуждающимся в ней по общепринятым в развитых странах мира показаниям больным ЛХ. Необходимым является сокращение доли ТКПГ, осуществляемых впустую: пациентам, не имеющим шансов на излечение, и, наоборот, больным, которые потенциально могут быть излечены другими методами лечения (например, терапией II линии). Другой потенциальной областью применения прогностических факторов является разработка риск-адаптированной терапии, предусматривающей более агрессивное лечение для пациентов с малоудовлетворительными результатами стандартных подходов к выполнению ТКПГ (тандемная ТКПГ, более агрессивные режимы индукционной терапии или режимы кондиционирования, использование аллогенной ТКПГ и т.д.). Чаще всего в качестве фактора, определяющего отдаленные результаты ТКПГ, называют вариант течения ЛХ, послуживший поводом для ее выполнения: первичная резистентность, ранний или поздний рецидив, множественные рецидивы, а также ответ опухоли на ранее проводившуюся терапию II линии. Однако исследований, сравнивающих результаты ТКПГ у больных рецидивами и первично-резистентным течением ЛХ или у больных, не ответивших на 23 предшествующую терапию II линии, практически нет (большинство исследований в области ТКПГ включало либо только больных рецидивами, либо только пациентов с первичнорезистентным течением ЛХ). При этом даже результаты ТКПГ у больных с формально одним и тем же течением заболевания (рецидив, первичная резистентность) могут очень значимо различаться от исследования к исследованию. Так, например, как было сказано выше в исследовании Moskowitz C. H. et al. [61] бессобытийная выживаемость больных с морфологически доказанным первично-резистентным течением ЛХ составила 60%, в то время как в других исследованиях, во многих из которых даже не требовалось морфологического подтверждения жизнеспособной опухоли для констатации первичной резистентности, она не превышала 25 – 40%[53,54,58,66]. Очевидно, что столь значимые различия в выживаемости между исследованиями обусловлены дополнительными (к варианту течения заболевания) факторами прогноза. Более того, в ряде исследований, все же включавших одновременно больных рецидивами и первично-резистентным течением, отмечается, что при проведении многофакторного анализа вариант течения болезни теряет свое прогностическое значение. Так, в исследовании Grupo Español de Linfomas/Transplante Autólogo de Médula Ósea Spanish Cooperative Group, включившем 494 пациента с различными вариантами течения ЛХ, независимыми прогностическими факторами оказались лишь ответ на индукционную терапию и количество линий предшествующей терапии [49]. В некоторых других исследованиях вообще не отмечается различий в выживаемости после ТКПГ у больных рецидивами и первичнорезистентным течением ЛХ и при однофакторном анализе [ 67 , 68 ]. Но даже по данным исследований с наиболее «пессимистичными» результатами лечения больных с первичнорезистентным течением заболевания или ранними рецидивами, доля пациентов, излеченных в результате проведения ТКПГ, не столь мала, чтобы использовать этот фактор для принятия решения об отказе в выполнении ТКПГ. Некоторые ассоциации, например LYSA (Lymphoma Study Association), предлагают всех больных с первично-резистентным течением заболевания рассматривать как группу крайне неблагоприятного прогноза, требующую проведения более агрессивной лечебной тактики – выполнения тандемной трансплантации [ 69 ]. В то же время другие исследователи, так же придерживающиеся тактики дифференцированной терапии, не рассматривают первичную резистентность или ранний рецидив в качестве самостоятельного фактора, определяющего терапевтическую группу требующую более интенсивного подхода [70]. В связи с недостаточной прогностической точностью отдельных признаков большинство исследований были сконцентрированы на разработке прогностических индексов, позволяющих выделить группы, значимо различающиеся по эффективности ТКПГ, однако ни один из них не стал общепринятым. 24 Международный прогностический индекс (International Prognostic Score) разработанный Hasenclever и Diehl [ 71 ], показавший высокую предсказательную способность в отношении эффективности терапии I линии, оказался малоэффективен у больных рецидивами и резистентным течением ЛХ, т.к. многие из включенных в него параметров (возраст, уровень гемоглобина, альбумина и т.д.) оказались малозначимы для контингента больных, получающих ТКПГ [72]. Группа Société Française de Greffe de Moelle (SFGM) выполнила ретроспективный анализ данных 218 пациентов, получивших ТКПГ в связи рецидивом ЛХ. Согласно результатам анализа, независимое негативное влияние на выживаемость больных имели два признака: длительность ремиссии после инициальной терапии <12 месяцев и наличие очагов экстранодального поражения. Четырехлетняя общая выживаемость больных, имеющих 0, 1 или 2 из перечисленных признаков, составила 93%, 59% и 43% соответственно [26]. Однако в практической деятельности подобное распределение имеет достаточно ограниченное применение (возможно, лишь в отношении стратификации пациентов при проведении исследований), т.к. и 43% длительной выживаемости, с нашей точки зрения, вполне оправдывает проведение ТКПГ. Польза же от выполнения ТКПГ в группе наиболее благоприятного прогноза (т.е. локализованный поздний рецидив) представляется весьма сомнительной, т.к. подобные пациенты имеют прекрасные результаты и при менее агрессивном подходе к лечению, зачастую вообще не включающем ТКПГ. В другом исследовании, включившем 357 больных, получавших ТКПГ по поводу первого рецидива заболевания, неблагоприятными факторами оказались: III-IV стадия на момент инициального диагноза, использование лучевой терапии в качестве компонента исходного лечении, продолжительность первой ремиссии <12 месяцев и отсутствие ремиссии в результате проведения индукционной терапии. Для пациентов с 0-1 фактором негативного прогноза 5летняя выживаемость, свободная от неудач лечения составила 71%, при наличии 2-х факторов – 51%, в то время как при наличии 3-х и более факторов этот показатель составил лишь 18% [73]. Очевидно, что использование ТКПГ у больных с неблагоприятным прогнозом, определяемым данным набором признаков (3 и более неблагоприятных признака), оказалось малоэффективно. Однако, при детальном анализе исследования, прогностическая ценность комплексной оценки анализируемых показателей вызывает сомнения. Так, при использовании только одного из показателей, включенных в модель, удается гораздо более точно выделять больных с неблагоприятным прогнозом: выживаемость больных, получивших ТКПГ вне состояния ремиссии составила лишь 11% (в случае же, если этот признак использовался в качестве компонента прогностической шкалы, выживаемость наиболее прогностически неблагоприятной группы составила 18%). Кроме того, набор признаков, включенных в прогностическую шкалу, 25 объединяет «неизменяемые» признаки, относящиеся к биологии болезни (стадию на момент инициального диагноза, вариант течения заболевания), характеристики предшествующего лечения (лучевая терапия) и потенциально изменяемый признак – отсутствие ответа на индукционную терапию (в качестве альтернативного подхода может быть использовано проведение другого режима индукции и ТКПГ только у больных, ответивших на него). В проспективном исследовании Memorial Sloan-Kettering Cancer Center негативно влияли на выживаемость больных рецидивом или первично-резистентным течением ЛХ наличие Всимптомов на момент первой неудачи лечения (рецидива или констатации первичной резистентности), наличие экстранодальных очагов и длительность первоначальной ремиссии менее 12 месяцев. Бессобытийная выживаемость составила 83%, 27% и 10% для больных с 0-1, 2 и 3 факторами неблагоприятного прогноза соответственно [ 74 ]. Рядом других исследовательских групп, на основе анализа собственных данных, были предложены другие прогностические системы, учитывающие, кроме вышеперечисленных факторов, размер опухолевых очагов, количество экстранодальных очагов, состояние пациента, наличие анемии и т.д. [32,56,75]. Обращает на себя внимание значительное различие в выживаемости у больных, отнесенных к одинаковым группам риска различными авторами. При этом величина абсолютного различия между группами в пределах одного исследования не зависит напрямую от количества прогностических факторов, заложенных в модель (большее количество факторов не всегда приводит к более точной стратификации пациентов на прогностические группы). Несмотря на это, как было сказано выше, некоторые исследовательские группы предлагают использовать разработанные ими прогностические модели для выбора тактики лечения, предлагая больным из неблагоприятных групп более интенсивную терапию. Так, LYSA (Lymphoma Study Association) предлагает для группы неблагоприятного прогноза, который, согласно их определению, подразумевает первично резистентное течение заболевания или рецидив с наличием 2 неблагоприятных прогностических факторовраспространенную (III-IV) стадию и возникновение течение 12 месяцев после завершения терапии I линии - использовать тандемную ТКПГ (последовательное применение двух режимов кондиционирования) [69]. Для группы промежуточного риска, к которой авторы отнесли больных рецидивом, имеющим один неблагоприятный признак (либо ранний рецидив, либо распространенный), рекомендуется использовать только одну ТКПГ. Также тандемную ТКПГ авторы рекомендуют использовать больным, у которых не было ответа на исходно выбранный режим терапии II лини, а ремиссия была достигнута лишь после смены терапии II линии. Однако данные, легшие в основу подобных рекомендаций, достаточно неоднозначны в отношении подтверждения способности тандемной ТКПГ изменить неблагоприятный прогноз пациентов. 26 Если изначальная публикация ряда соавторов рекомендаций LYSA, основанная на результатах лечения небольшого количества больных, свидетельствовала о крайне высокой эффективности тандемной ТКПГ у пациентов с неблагоприятным прогнозом: 83%, получивших подобное лечение, находились в ремиссии [76], то последующие публикации (с увеличением количества включенных больных и сроков наблюдения) показали гораздо более скромные результаты: бессобытийная выживаемость составила 46% [77]. Более того, авторы признали, что даже при ретроспективном сравнении с ранее имевшимися результатами использование тандемной ТКПГ может потенциально принести пользу лишь пациентам, которым ТКПГ осуществлялась вне состояния ремиссии. Выживаемость же больных, отнесенных к группе неблагоприятного прогноза, но достигших ремиссии в результате индукционной терапии, не различалась в зависимости от количества ТКПГ, которые им были проведены (часть пациентов с неблагоприятным прогнозом в рамках исследования не смогли получить вторую ТКПГ). Другой группой исследователей была предложена альтернативная система определения группы риска, учитывающая наличие В-симптомов или распространенной стадии (III-IV) заболевания перед ТКПГ, и вариант течения заболевания (как неблагоприятный признак рассматривалась первичная резистентность и ранний рецидив) [77]. Больным с благоприятным прогнозом (0-1 неблагоприятный фактор) проводился одна ТКПГ и стандартная индукционная терапия, больным промежуточного прогноза (2 неблагоприятных фактора) – интенсифицированная индукционная терапия и один цикл ТКПГ, больным неблагоприятного прогноза – тандемная ТКПГ [78]. Бессобытийная выживаемость больных, отнесенных к группам неблагоприятного и промежуточного прогноза составила 45%. К сожалению, исследования, посвященные риск-адаптированной терапии, предусматривающей интенсификацию лечения, оказались весьма небольшими (порядка 100 пациентов в каждом), а результаты лечения больных из неблагоприятной подгруппы не столь значимо отличались от результатов лечения подобных больных в исследованиях, предусматривающих менее интенсивный подход. В связи с этим необходимость тандемной ТКПГ или интенсификации индукционной терапии ставится под сомнение многими рекомендациями [38,60,79,80,81]. Таким образом, до настоящего времени нет универсальной системы, позволяющей предсказать отдаленные результаты ТКПГ с достаточной для приятия клинических решений точностью. Кроме того, прогностические факторы, предлагаемые различными группами исследователей, во многом различаются между собой. Вероятно, что спектр прогностических факторов, выявленных в различных исследованиях, зависела от того, что было включено в модель и каковы были дополнительные (не назализировавшиеся) характеристики пациентов, включавшихся в исследование. Учитывая, что ТКПГ является лишь этапом в лечении больных 27 с неблагоприятным прогнозом ЛХ, многие предшествующие (и последующие) этапы проходят вне трансплантационных центров и могут быть недоступны для анализа. Например, часть пациентов могла просто не направляться в трансплантационные центры в силу быстрого прогрессирования заболевания, тяжелого общего состояния и т.д., хотя больные и подходили под формальные критерии отбора на ТКПГ[59] От доли подобных пациентов включенных, или наоборот, не включенных в исследования, часто могут зависеть его суммарные результаты. Возможно, с этим связаны худшие результаты ранних исследований по ТКПГ: надежда на высокую эффективность метода приводила к проведению терапии пациентам, которым в настоящее время в проведении ТКПГ отказывают. Это еще раз подтверждает самостоятельную научную ценность анализа собственных данных, отражающих практику, принятую в конкретной стране (странах), т.к. далеко не все характеристики больных, влияющие на исход лечения, могут быть учтены при описании критериев отбора. Таким образом, в большинстве, но не во всех, исследований в качестве факторов неблагоприятного прогноза указывается короткая длительность и/или отсутствие первоначальной ремиссии и большая распространенность заболевания на момент принятия решения о ТКПГ. Влияние дополнительных факторов, включаемых в некоторые прогностические модели, быть может, обусловлено особенностями контингента больных в конкретных исследованиях. Возможность изменить неблагоприятный прогноз пациентов за счет использования более агрессивного лечения остается недоказанной. Еще одним важным фактором прогноза, отмечаемым практически всеми исследователями, является ответ опухоли на терапию, непосредственно предшествующую ТКПГ (чаще всего один из режимов II линии), – индукционную терапию. Влияние этого фактора является столь значимым, что многие исследовательские группы не рекомендуют выполнять ТКПГ больным, не ответившим ремиссией на индукционную терапию (химиорезистентное заболевание). В исследованиях, в которые все же включались пациенты с химиорезистентной опухолью, однозначно показано, что результаты ТКПГ у них значительно хуже даже в случае использования более агрессивного подхода к лечению [74,77]. В ряде исследований показано, что влияние на отдаленные результаты ТКПГ имеет и глубина (выраженность) ремиссии, достигнутой перед ее проведением: у больных с полной ремиссией на фоне индукционной терапии отмечаются лучшие результаты, чем у больных, достигших лишь частичной ремиссии [73]. Однако ни в одном из исследований не было показано, что больные, получившие ТКПГ в состоянии стабилизации или прогрессирования заболевания, вообще не имеют шансов на излечение. По данным различных источников, вероятность достижения полной неподдерживаемой ремиссии среди этих пациентов составляет от 10 до 30% [73,77,81]. В связи с этим в рутинной клинической практике пациенты, не достигшие ремиссии в результате 28 индукционной терапии, периодически получают ТКПГ. Однако в отличие от таких факторов, как вариант течения болезни (первичная резистентность, рецидив) и распространенность опухоли перед индукционной терапией (на момент принятия решения о ТКПГ), которые являются неизменяемыми, в случае отсутствия ответа на изначально выбранный режим индукционной терапии возможно проведение терапии по альтернативной схеме и выполнение ТКПГ при достижении ремиссии. Но до настоящего времени исследований, посвященных сравнению подходов, предусматривающих проведение ТКПГ после нескольких попыток индукционной терапии и проведение ТКПГ, несмотря на отсутствие эффекта от индукционной терапии, не проведено. Прогноз больных, получивших несколько линий терапии перед ТКПГ, также изучен недостаточно. 1.7. Критерии оценки непосредственного эффекта лечения Одной из проблем, возникающих при оценке статуса ремиссии перед ТКПГ (в качестве прогностического фактора), является неоднозначность критериев достижения ремиссии как биологического эквивалента отсутствия жизнеспособной опухолевой ткани. Кроме того, сами критерии достижения ремиссии и ее определение значительно менялось со временем [82,83,84]. Как показано при инициальной терапии ЛХ, особенно при массивном поражении на момент начала лечения, у ряда больных сокращения размеров опухолевых очагов достаточного для констатации ремиссии не происходит, однако очаги не содержат жизнеспособной опухоли. Аналогичные проблемы отмечаются и при оценке эффективности терапии II линии (индукционной терапии). [85,86] Возможность же морфологического подтверждения ремиссии существует далеко не всегда. С учетом важности для дальнейшей тактики лечения (принятие решения о смене терапии II линии, возможности осуществления ТКПГ) точности оценки статуса ремиссии предпринимались многочисленные попытки унификации критериев ответа на лечение. Однако до недавнего времени неоднозначность критериев, основанных на методах визуализации, сохранялась. В связи с этим в дополнение к методам визуализации для оценки ремиссии на сегодняшний день расширяется использование функциональных исследований, оценивающих особенности метаболической активности тканей и позволяющих более точно дифференцировать остаточный фиброз и жизнеспособную опухоль. Ранее с этой целью в некоторых исследованиях использовалась сцинтиграфия с радиоактивным галлием. При этом в настоящее время все большее значение среди функциональных исследований приобретает позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с меченной радиоактивным фтором глюкозой. Самостоятельных исследований посвященных предсказательной роли ПЭТ у больных, получающих ТКПГ при ЛХ, 29 немного, но их данные свидетельствуют о достаточно высокой чувствительности и специфичности метода. Ретроспективное исследование результатов ТПГ у 211 больных выявило существенные различия в безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от результатов функционального исследования (ПЭТ или сцинтиграфии с галлием) перед ТКПГ. Трехлетняя выживаемость без прогрессирования составила 69 и 23% для больных с накоплением и без накопления радиофармпрепарата (РФП) в остаточных очагах соответственно. Трехлетняя общая выживаемость составила 87% и 58% соответственно [87]. Другие исследования, оценивающие ПЭТ и/или сцинтиграфию с галлием, показали схожие результаты, однако в некоторых из них включались и больные неходжкинскими лимфомами [88,89,90]. В более современный анализ включили данные 153 больных рецидивом и первичнорезистентным течением ЛХ, которым в случае достижения ремиссии на основании изменения размеров опухолевых очагов после индукционной терапии по схеме ICE проводилась ТКПГ. Пятилетняя бессобытийная выживаемость составила 31% у больных с сохраняющимся накоплением РФП в остаточной опухоли и 75% при отсутствии накопления РФП [91]. Исходя из этих данных, становится очевидно, что ФИ являются мощным фактором прогноза и многие институты начали использовать их в клинической практике. В связи со все большей доступностью ПЭТ представляется оптимальным методом оценки ремиссии, т.к. позволяет упростить принятие решения по сравнению с оценкой размеров опухолевых очагов (констатация ремиссии по факту достижения ПЭТ-негативности вне зависимости от размера остаточных очагов). Однако и этот метод сохраняет недостатки, присущие методам визуализации: сохранение накопления РФП не свидетельствует однозначно о бесперспективности выполнения ТКПГ. Даже у больных с сохраняющейся после проведения индукционной терапии активностью опухоли по данным ПЭТ возможно достижение излечение в результате проведения ТКПГ. В связи с этим в настоящее время данные ПЭТ во многих клиниках адаптируются выборочно: у части больных пытаются достичь ПЭТ-негативного статуса, но некоторым пациентам проводят ТКПГ и при сохраняющейся активности опухоли [ 92 ]. Таким образом, функциональные исследования (в частности, ПЭТ) представляются более удобным, чем оценка размеров опухолевых очагов, но при этом не бесспорным в отношении точности прогноза эффективности ТКПГ, методом. 1.8. Роль индукционной терапии Как было сказано выше, практически все исследования свидетельствуют о том, что достижение ремиссии на фоне индукционной терапии перед ТКПГ является основным фактором 30 прогноза ее эффективности. Очевидным является и то, что возможность достижения ремиссии во многом зависит от противоопухолевой эффективности выбранного индукционного режима [ 93 , 94 ]. Однако к понятию «эффективность» индукционного режима у больных, которым планируется проведения ТКПГ, предъявляется гораздо больше требований, чем просто высокая частота достижения ремиссий. Основой индукционной терапии является обеспечение возможности проведения ТКПГ в дальнейшем. Обладающий высокой противоопухолевой активностью режим индукции может приводить к серьезной токсичности, истощению резервов кроветворения, что затрудняет или делает невозможным последующее проведение ТКПГ даже в случае достижения ремиссии (подтверждения химиочувствительности опухоли). В связи с этим, кроме частоты непосредственных эффектов, индукционный режим должен обладать приемлемой и, по возможности, не кумулятивной токсичностью, не истощающей резервы пациента перед ТКПГ. Кроме того, режим индукции зачастую является и частью программы мобилизации клеток предшественников гемопоэза в периферическую кровь (для их последующего сбора), в связи с чем режим должен обладать и мобилизирующими свойствами или, как минимум, не препятствовать мобилизации. В настоящее время существует большое количество режимов II линии, показавших эффективность в отношении вышеперечисленных целей, однако их эффективность в большинстве случаев была оценена лишь в рамках небольших исследований II фазы, и они не сравнивались между собой напрямую. С целью индукции традиционно наиболее часто используются следующие условно выделяемые группы режимов: высокоинтенсивные режимы II линии (по набору цитостатиков совпадающие с наиболее используемым режимом кондиционирования) – режимы mini-BEAM и dexa-BEAM [95,96]; платиносодержащие режимы (ESHAP, DHAP, ASHAP) и/или ифосфамид-содержащие режимы (ICE, MINE) [14,66,97,98,99,100,101,102]. В последние годы все более активно стали использоваться режимы на основе новых цитостатиков: гемцитабина, винорелбина, окалиплатина. Подобные режимы GDP и GEM-P (гемцитабин, цисплатин, дексаметазон или метилпреднизолон); гемцитабин, винорелбин и липосомальный доксорубицин (GND); гемцитабин, винорельбин, ифосфамид и преднизолон (IGEV) обладают несколько отличающимся от ранее перечисленных режимов спектром негематологической токсичности, вызывают меньшую гемодепрессию, и, возможно, имеют меньшую токсичность в отношении стволовых клеток крови. Однако данные об эффективности и безопасности новых режимов также получены из исследований II фазы, и они не сравнивались напрямую с ранее существовавшими режимами индукционной терапии [103,104,105,106,107]. Интенсивные режимы II линии (dexa-BEAM, mini-BEAM) до недавнего времени были наиболее распространенными режимами индукции, т.к. именно они использовались в обоих 31 рандомизированных исследованиях по ТКПГ при ЛХ. Они обладают высокой противоопухолевой активностью (частота достижения ремиссии >80%) и потенциально позволяют тестировать опухоль на чувствительность к цитостатикам, входящим в режимы кондиционирования (наиболее часто используемые режимы ВХТ содержат кармустин и мелфалан). Однако оба режима высоко токсичны. Их использование в рамках рандомизированных исследований о роли ТКПГ в лечении больных ЛХ сопровождалось высокой токсической смертностью, сопоставимой с ранней посттрансплантационной летальностью [23,24]. Кроме того, и мелфалан, и препараты нитрозомочевины (кармустин, ломустин), входящие в эти режимы, обладают токсичностью в отношении стволовых клеток крови, что может приводить к снижению эффективности их мобилизации [108]. При этом преимущество интенсивных режимов в отношении отдаленных результатов лечения остается спорным. Так, при ретроспективном анализе использование индукционного режима высокой интенсивности (mini-BEAM) не только не показало преимущество в отношении частоты достижения ремиссий по сравнению с гемцитабин-содержащим режимом GDP (68% против 62% соответственно, р=0,61), но и сопровождалось статистически значимой меньшей безрецидивной выживаемостью после ТКПГ (74% против 35%, р=0,005). Кроме того, адекватный сбор КПГ был значимо чаще возможен после проведения режима GDP (73% против 36% у больных, получивших mini-BEAM) [109]. В другом ретроспективном анализе, включившем и пациентов с неходжкинскими лимфомами, было отражено, что ифосфамид-содержащий режим ICE более эффективен, чем DHAP при сопоставимой токсичности [110]. В то же время большое Германское исследование показало впечатляющую частоту ремиссий (89%) и относительно низкую токсичность дозоинтенсивного режима DHAP, предусматривавшего проведение терапии каждые 2 недели [111]. Интересными являются и предварительные данные исследования II фазы по использованию с целью индукции монотерапии бендамустином – частота ремиссий достигла 75% в популяции сильно предлеченных больных [112]. Результаты некоторых исследований, посвященных эффективности и безопасности различных режимов индукционной терапии, приведены в таблице 2. Таким образом, при непрямом сравнении большинство режимов II линии при использовании с индукционной целью сопровождаются сопоставимой непосредственной эффективностью (частота ремиссий 70-90%) и несколько различаются по токсической смертности (от 0 до 5%). Однако большинство исследований, посвященных эффективности и безопасности режимов II линии, включали небольшое количество больных (менее 50-60), существенно различавшихся от исследования к исследованию по ключевым характеристикам (вариант течения болезни, распространенность заболевания, использовавшиеся режимы I линии и т.д.). Кроме того, исследования проводились в различные годы, что влияет на переносимость 32 лечения за счет различных возможностей сопроводительной терапии и критерии отбора больных. Таким образом, высказаться однозначно о преимуществе какого-либо из режимов индукционной терапии на основании анализа доступных исследований не представляется возможным. Таблица 2 Эффективность и безопасность некоторых режимов индукционной химиотерапии. Режим Частота ремиссий Полных ремиссий Токсическая смертность (%) (%) (%) Dexa-BEAM [24] 81 27 5 Mini-BEAM [95] 84 51 2 ESHAP [97] 73 41 5 ASHAP [98] 70 34 0 DHAP [99] 88 21 0 ICE [113] 88 26 0 IEV [102] 84 76 0 MINE [114] 75 н/д н/д GDP [103] 69 17 0 GEM-P [104] 80 24 0 GVD [105] 70 19 <1 Gem/Vin [106] 72 34 0 IGEV [107] 81 54 <1 н/д – нет данных В то же время доказанным является отсутствие полной перекрестной резистентности между различными режимами терапии II линии, т.к. в большинство исследований, посвященных эффективности индукционной терапии, включались и пациенты, ранее получавшие другие режимы II линии (табл. 2). У больных, не ответивших на один из режимов II линии, ремиссия может быть достигнута при использовании альтернативного режима. Однако во всех перечисленных ситуациях под ремиссией понимается сокращение размеров опухоли, но не долговременный контроль заболевания (излечение). Отдаленные результаты лечения больных, не ответивших на изначально выбранный режим индукционной терапии, но ответивших на альтернативный режим, практически не освещены. Имеющиеся же сведения крайне противоречивы. Так, согласно исследованию Villa D, et al [115] прогноз больных, не ответивших ремиссией на режим GDP (гемцитабин, цисплатин, 33 преднизолон) и получивших ТКПГ после второй попытки индукционной терапии в режиме miniBEAM, оказался крайне неблагоприятным: полная неподдерживаемая ремиссия была достигнута лишь у 2 из 9 больных. Однако лишь 6 из 9 больных, подвергнутых ТКПГ после использования второго режима индукции, достигли, благодаря его проведению, ремиссии (т.е. 3 из 9 получили ТКПГ несмотря на отсутствие ремиссии). В то же время в ряде других исследований подобные пациенты имели удовлетворительные результаты ТКПГ: около половины больных, не достигших ремиссии на фоне первоначально избранного режима индукционной терапии, но ответивших на второй индукционный режим, достигли длительной неподдерживаемой ремиссии после ТКПГ[116,117,118]. Однако количество больных, у которых использовалась подобная тактика в рамках данных исследований, было так же крайне невелико: 10 – 15 пациентов. Наиболее современным и большим по объему исследованием в данной области можно считать исследование Moskowitz C. H. et al [ 119], в котором 33 пациента, не ответивших на ранее проводимую терапию в режиме ICE (с или без эскалации доз) ПЭТ-негативной ремиссии, получили второй режим индукции – GVDox (гемцитабин, винорелбин, липосомальный доксорубицин), который позволил добиться ПЭТ-негативной ремиссии у 52% из них. При этом бессобытийная выживаемость пациентов, достигших ремиссии после смены режима индукционной терапии, была одинакова с 59 больными, достигшими ПЭТ-негативной ремиссии в результате исходно выбранного режима индукции, составив более 80%. Выживаемость больных, получивших ТКПГ вне ПЭТ-негативной ремиссии после смены режима индукции, была значимо ниже – 26%. В некоторых ранних исследованиях также было показано, что с целью оптимизации результатов ТКПГ возможно увеличение количества курсов исходно выбранной индукционной терапии до достижения максимально возможной глубины ремиссии перед ТКПГ. Так, в исследовании Josting A, et al, включившем 36 пациентов, в случае недостижения полной ремиссии на фоне 2 циклов химиотерапии по схеме dexa-BEAM, количество циклов индукционной терапии увеличивалось максимально до 4. Из 18 больных, достигших ремиссии и получивших ТКПГ, лишь одному ТКПГ была проведена после 2 циклов dexa-BEAM, 2 пациента получили ТКПГ после 3 циклов, остальные - после 4. На момент публикации 14 из 18 больных, получивших ТКПГ, находились в полной ремиссии [22]. Однако результаты этого исследования не позволяют сделать однозначных выводов о необходимости выполнения ТКПГ в состоянии максимально выраженной ремиссии, достигнутой за счет увеличения количества курсов индукционной терапии. Некоторые исследовательские группы оценивали эффективность высокоинтенсивной последовательной химиотерапии в качестве индукции перед ТКПГ. Однако эффективность такого подхода нельзя назвать впечатляющей. В одном из исследований эффективность 34 последовательного использования высоких доз ифосфамида, карбоплатина и этопозида оказалась не выше, чем эффективность стандартного режима ICE, при этом токсичность последовательного режима была гораздо выше [ 120 ]. Многоцентровое ретроспективное итальянское исследование показало, что использование индукционной химиотерапии с последовательным применением высоких доз цитостатиков позволяет добиться одинаковой эффективности ТКПГ у больных с поздним и ранним рецидивом, что было расценено авторами как устранение негативного прогностического влияния факта раннего рецидива [121]. Однако это исследование включило лишь 24 больных ЛХ, а большая часть больных, включенных в исследование, страдали неходжкинскими лимфомами. В более современном проспективном рандомизированном исследовании GHSG пациенты, не имевшие прогрессирования заболевания после 2 циклов DHAP, получали ТКПГ (стандартная группа), или ТКПГ проводилась после дополнительного интенсифицированного режима индукции. Интенсифицированный режим содержал высокие дозы циклофосфамида, метотрексата и этопозида. Трехлетняя общая выживаемость составила 87% и 80%, выживаемость без прогрессирования болезни - 72% и 67%, выживаемость, свободная от неудач лечения, - 71% и 65% для стандартной и интенсивной индукционной терапии соответственно. Токсичность и длительность лечения при этом была гораздо выше в группе интенсифицированной терапии. Таким образом, исследование не продемонстрировало никаких преимуществ интенсифицированного подхода в неселектированной группе больных [122], что является косвенным свидетельством того, что индукционная терапия является в большей степени «тестом» на химиочувствительность, чем самостоятельной частью лечения, обеспечивающей лучшие результаты ТКПГ. Таким образом, до настоящего времени нет однозначных доказательств преимущества какого-либо режима или подхода к индукционной терапии. Вероятно, наиболее правомерным является дифференцированный подход с использованием менее токсичных режимов на первом этапе лечения и/или у больных, имеющих высокий шанс на достижение ремиссии. Использование более интенсивных режимов, возможно, оправданно при лечении больных с неблагоприятными факторами прогноза или не ответивших на менее агрессивную терапию II линии. Однако существуют и исследования, ставящие под сомнение необходимость выполнения индукционной терапии как таковой. Так, в ретроспективном исследовании Sweetenham JW, et al [53] выживаемость 75 пациентов с первично резистентным течением ЛХ, получивших ТКПГ сразу после констатации первичной резистентности, оказалась выше, чем у 100 больных, которым предварительно проводилась индукционная терапия (5-летняя общая выживаемость 51% против 24% соответственно, р=0,007). Вопрос о месте индукционной терапии в плане лечения больных, которым планируется выполнение ТКПГ, является крайне актуальным, т.к. напрямую влияет на принятие клинических 35 решений. Исходя из анализа имеющихся в настоящее время данных определяется несколько разных подходов: 1. проведение ТКПГ только больным, ответившим на первый же режим индукционной терапии (остальные рассматриваются как имеющие крайне неблагоприятный прогноз и не подлежащие ТКПГ) 2. проведение ТКПГ всем пациентам после первой же попытки индукционной терапии вне зависимости от ее результатов. При этом признается, что результаты терапии больных, получивших ТКПГ вне состояния ремиссии, будут хуже (в ряде случаев для этих больных предлагаются более агрессивные режимы кондиционирования) 3. проведение индукционной терапии до достижения ремиссии (со сменой режимов или увеличением количества курсов терапии) и выполнение ТКПГ больным, только достигшим ремиссии вне зависимости от того, на каком этапе лечения она достигнута 4. исходная интенсификация режимов индукционной терапии с целью получения максимально возможного количества ремиссий К сожалению, напрямую эти подходы практически не сравнивались, и различные группы исследователей продолжают использовать разного рода подходы у больных, находящихся в одинаковой клинической ситуации. В связи с этим основной вопрос – необходимо ли продолжать попытки добиться ремиссии, несмотря на риск быстрого прогрессирования на фоне продолжающейся индукционной терапии, накопление токсичности и увеличение длительности лечения, и осуществлять ТКПГ только при ее достижении или выполнять ТКПГ вне зависимости от достигнутой ремиссии в надежде преодолеть резистентность опухоли - остается без ответа. 1.9. Роль режима кондиционирования Единственным режимом, показавшим свое преимущество в рандомизированных исследованиях по сравнению со стандартной терапией II линии, является режим ВЕАМ (кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан). Однако различными исследовательскими группами и в рутинной клинической практике в настоящее время применяется достаточно большое количество других режимов кондиционирования. До настоящего времени не проведено рандомизированных исследований, которые напрямую сравнивали бы различные режимы кондиционирования при ЛХ в отношении эффективности и безопасности, в связи с чем выбор режима чаще всего осуществляется исходя из предпочтений и опыта конкретной клиники. Более того, оценка эффективности и безопасности многих режимов, по данным литературы, затруднена противоречиями в используемых различными группами дозах цитостатиков. Так, оригинальный режим CBV, разработанный в онкологическом центре MD Anderson предусматривал введение 36 циклофосфамида в дозе 6 г/м2, кармустина в дозе 300 мг/м2 и этопозида в дозе 750 мг/м2[123]. В то время как, например, некоторые исследователи под режимом CBV подразумевают использование этих препаратов в дозах 7,2 г/м2, 600 мг/м2 и 2,4 г/м2 соответственно [124]. Столь значительные вариации в дозах цитостатиков потенциально могут обусловливать значимые различия в эффективности и, особенно, токсичности режимов, носящих одни и те же названия. Варьируется (зачастую весьма существенно) от исследования к исследованию и контингент больных: соотношение пациентов с рецидивами и первичной резистентностью, доля пациентов, не ответивших на индукционную терапию или получивших большой объем предшествующей терапии, и т.д. могут существенно различаться в исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность различных режимов кондиционирования. Многие режимы кондиционирования, позиционируемые авторами как более эффективные у больных с неблагоприятным прогнозом (использование бусульфана, облучения, тандемная ТКПГ и т.д.), показывают эффективность в исследованиях конкретной исследовательской группы [69,61], однако не находят широкого распространения в связи с невозможностью получить схожие результаты или сложностью выполнения. Ряд режимов кондиционирования, активно использовавшихся ранее, в настоящее время практически вышли из употребления. Режимы, включающие тотальное терапевтическое облучение тела (ТТО), в большинстве клиник при ЛХ в настоящее время не используется в связи с их худшей непосредственной переносимостью, высокой частотой развития вторичных опухолей и токсической смертностью без явного преимущества в отношении эффективности. [49, 125 , 126 ]. Также достаточно редко используются режимы с бусульфаном. В двух исследованиях, проведенных при ЛХ, эффективность бусульфан-содержащих режимов не отличалась от более часто используемых режимов: безрецидивная и общая выживаемость составила около 50%, однако токсичность режимов с бусульфаном была выше [127]. В то же время некоторые группы продолжают использовать бусульфан-содержащие режимы и/или режимы, содержащие лучевую терапию (чаще всего тотальное облучение лимфоузлов или тотальное облучение лимфоузлов и пораженных областей) в качестве режимов кондиционирования у больных с неблагоприятным прогнозом [69,61]. Наиболее часто используемым при ЛХ режимом кондиционирования остается режим ВЕАМ, что отчасти обусловлено тем, что оба рандомизированных исследования, показавших преимущество ТКПГ при ЛХ, применяли именно его. Кроме того, данный режим обладает приемлемой негематологической токсичностью. Наиболее часто из альтернативных режимов используют CBV, достаточно часто применяемый в клиниках США. В большинстве случаев выбор альтернативного режима связан с традициями той или иной клинки. Эффективность и 37 безопасность ряда наиболее часто выполняемых режимов кондиционирования при ЛХ представлена в таблице 3. Таблица 3 Эффективность и безопасность некоторых режимов кондиционирования при ЛХ Режим Год Наблюдение Общая Безрецидивная 100-дневная публикации (годы) выживаемость выживаемость (число (%) (%) летальность больных) CBV [124] 1991 (56) 5 53 47 21 CBV [21] 1993 (128) 4 45 25 9 CBV/CBVP [20] 1994 (58) 2,3 74 64 6,6 CBV/CV+ 1995 (85) 2,1 75 58 13 CBV [128] 1996 (85) 5 51 40 4 CBV [64] 1997 (102) 3 65 42 12 CBV [129] 1998 (47) 7,2 52 34 8.5 CBV/CV+ 2001 (65) 3 83 68 3.6 2005 (100) 15 54 51 17 VCB [131] 2008 (43) 5 63 57 7 BEAM [63] 1993 (155) 5 55 50 10 BEAM [23] 1993 (20) 3 75 53 10 BEAM [132] 1997 (36) 3 78 81 5,4 5 71 60 14 ТТО [75] ТТО [74] CBV/CBVP [130] BEAM +/-ТТО 2002 (101) [66] BEAM [24] 2002 (61) 3 71 55 1,6 BEAM [122] 2010 (284) 3 80 67 2 BuMel [133] 2010 (49) 2 85 57 1 CBV и VCB – циклофосфамид, кармустин, этопозид; CBVP – циклофосфамид, кармустин, этопозид, цисплатин; CV+ТТО – циклофосфамид, этопозид + тотальное терапевтическое облучение тела; BEAM – кармустин, мелфалан, этопозид, цитарабин; BuMel - бусульфан, мелфалан 38 Как видно из таблицы 3, в более современных исследованиях, использующих одинаковые с исследованиями 1990-х режимы кондиционирования, отмечается значимое снижение токсической смертности. Наиболее вероятной причиной этого является совершенствование сопроводительной терапии (появление новых антибактериальных, противогрибковых препаратов, более широкое использование колониестимулирующих средств и т.д.), а также изменение критериев отбора больных для выполнения ТКПГ. В то же время показатели эффективности одних и тех же режимов варьируются в достаточно широких пределах, при этом не имея четкой зависимости от времени выполнения ТКПГ (более поздние исследования далеко не всегда показывают более высокую эффективность). Наиболее вероятно, что это обусловлено различиями в контингенте больных, включаемых в исследования, однако, как было сказано выше далеко не все подобные различия могут быть формализовано описаны в критериях отбора. Так, очевидным является то, что в более современных анализах все большая доля больных представлена пациентами, в качестве первой линии лечения получившими высокоэффективные режимы I линии (BEACOPP и т.д.), в то время как в более ранних исследованиях большинство пациентов получали в качестве инициального лечения менее агрессивные режимы. Эффективность ТКПГ после использования современных режимов I линии может быть ниже [8], в то же время из таблицы 3 видно, что с течением времени отчетливого падения эффективности ТКПГ не отмечается, что, возможно, связано с одновременным значимым снижением токсической смертности и изменением критериев отбора больных на лечение. Как было сказано выше, в большинстве публикаций прямого сравнения различных режимов кондиционирования не проводилось, что рядом руководств и обзоров по ТКПГ при ЛХ трактуется как отсутствие значимых различий между режимами. Однако ряд ретроспективных наблюдений все же свидетельствует о возможном преимуществе режима BEAM над вторым наиболее используемым режимом кондиционирования – CBV. Одно из таких исследований сравнивало эффективность применения режимов BEAM/BEAC и CBV при лечении больных неходжкинскими лимфомами, где наблюдаются аналогичные проблемы в отношении выбора оптимального режима кондиционирования. Данное исследование, представляющее собой ретроспективный анализ результатов ТКПГ у 398 пациентов, 8-летняя общая выживаемость оказалась статистически значимо выше среди пациентов, получавших кондиционирование BEAM/BEAC (58% против 40% при использовании режима CBV) [134]. Также было проведено ретроспективное исследование, сравнивающее эффективность режимов BEAM и CBV у больных ЛХ [135], которое отличалось нестандартным дизайном, т.к. из него исключались пациенты, погибшие или имевшие рецидив заболевания в течение первых 2-х лет после ТКПГ. В итоге в анализ вошли данные 225 больных, отвечающих этим критериям. При анализе было выявлено, что при использовании режима CBV пациенты имели значимо худшие отдаленные результаты 39 лечения. При наблюдении 5 лет и более безрецидивная выживаемость составила 92% для режима ВЕАМ и 73% для CBV (р=0,002), OS составила – 95% и 87% соответственно (p=0,07). При большем периоде наблюдения приобрели статистическую значимость и различия в общей выживаемости: 10-летняя OS составила 84% для режима ВЕАМ против 66% для режима CBV (р=0,02). Кроме того, было показано, что использование режима CBV может сопровождаться гораздо большей токсичностью, в том числе и фатальной. Так, в одном из исследований, включившем 113 больных ЛХ и неходжкинскими лимфомами, несмотря на более благоприятные характеристики больных, получивших режим CBV (более молодой возраст, меньший объем предшествующего лечения) токсическая смертность при его использовании составила 25%, против 7% у больных, получивших режим BEAM (p=0,02) [ 136 ]. Однако с учетом ретроспективного характера исследования и более частого применения режима CBV в более ранние годы (режим ВЕАМ стал активнее использоваться позже) авторы отмечают, что к полученным данным необходимо относиться с осторожностью, т.к. на результаты могли повлиять другие факторы, кроме режима кондиционирования. В последние годы также идет изучение новых режимов кондиционирования, включающих современные препараты, имеющие высокую активность в отношении ЛХ при использовании в стандартных дозах. Так, в исследовании Nieto et al. [137] при ретроспективном когортном анализе пациенты, получившие кондиционирование с режимом, включающим гемцитабин, бусульфан и мелфалан (GemBuMel), имели лучшие отдаленные результаты лечения, чем пациенты, получившие режимы BEAM или BuMel (бусульфан, мелфалан). В настоящее время опубликованы данные исследования по применению режима с включением бендамустина (BeEAM) у сильно предлеченных больных с лимфомами (включая 15 больных ЛХ), по результатам которого режим оказался эффективен и безопасен [ 138 ]. Однако однозначных доказательств преимуществ новых режимов, включающих более современные, но при этом и более дорогостоящие препараты, нет. Таким образом, так же, как и в отношении индукционной терапии, до настоящего времени нет однозначных проспективных данных, свидетельствующих о преимуществе одного режима кондиционирования над другими. Выбор режимов в большинстве случаев опирается на предпочтениях конкретной клиники, ожидаемого ответа у конкретного пациента и его сопутствующих заболеваний. 1.10. Тандемная ТКПГ 40 Выполнение последовательных повторных (тандемных) ТКПГ с успехом используется для лечения больных множественной миеломой, однако подобный подход нашел весьма ограниченное применение при лечении больных ЛХ. Исследования эффективности данного подхода при ЛХ немногочисленны. В проспективном исследовании The Groupe d'Étude des Lymphomes de l'Adulte (GELA) 43 пациента с крайне неблагоприятным прогнозом (не ответившие на индукционную терапию, имевшие ранний рецидив и распространенное заболевание на момент рецидива) получали последовательно режим CBV+митоксантрон и тотальное облучение тела (или бусульфан, если облучение использовалось ранее) в комбинации с цитарабином и мелфаланом. Медиана времени между двумя ТКПГ составила 58 дней, и 74% больных смогли получить оба цикла ТКПГ. Двухлетняя общая выживаемость составила 74% среди тех, кто оказался в состоянии перенести оба цикла ТКПГ, против 40% у пациентов, которые смогли получили лишь первый цикл ТКПГ [76]. В другом исследовании, включившем 46 пациентов с рецидивами ЛХ, применялись высокие дозы мелфалана (первый цикл), затем – тотальное облучение тела (или кармустин для ранее облученных пациентов) в комбинации с этопозидом и циклофосфамидом. Медиана временного интервала между циклами составила 64 дня, и большинство пациентов (83%) получили оба цикла терапии. При медиане наблюдения 5,3 года выживаемость без прогрессирования и OS составили 49 и 54% соответственно, что несущественно отличается от результатов, получаемых при использовании стандартного подхода (один цикл ТКПГ) [139]. В еще одном исследовании, проведенном GELA–SFGM, использовался «рискадаптированный» подход, предусматривавший использование двойной ТКПГ у пациентов, имевших 2 и более неблагоприятных фактора прогноза: первичная резистентность или ранний рецидив, III-IV стадия на момент принятия решения о ТКПГ, рецидив в ранее облученных зонах. Эти пациенты получали режим CBV+митоксантрон, затем второй режим кондиционирования с включением тотального облучения тела (или бусульфана для больных ранее получавших лучевую терапию) и мелфалана. Результаты подобного лечения сравнивались с результатами применения однократной ТКПГ с кондиционированием режимом ВЕАМ, у пациентов, не имевших неблагоприятных признаков. Несмотря на интенсификацию, отдаленные результаты лечения больных с неблагоприятным прогнозом все равно оказались хуже: 5-летняя выживаемость без неудач лечения составила 46% среди больных, получивших тандемную трансплантацию, и 73% у больных с благоприятным прогнозом, получивших однократную ТКПГ, общая выживаемость составила 57 и 85% соответственно [77]. Несмотря на то, что некоторые исследовательские группы, опираясь на результаты данных исследований считают, что тандемная ТКПГ все же увеличивает выживаемость больных с неблагоприятным прогнозом, 41 и рекомендуют использовать подобный подход [69], в большинстве клиник он не находит широкого распространения. 1.11. Резистентность к ТКПГ и рецидивы после ТКПГ Прогноз пациентов, сохраняющих ремиссию на протяжении ≥2 лет после ТКПГ, благоприятен, рецидивы после этого срока встречаются редко и их 10-летняя общая выживаемость превышает 70% [ 140 ]. Большинство рецидивов после ТКПГ развивается в ближайшее время (примерно в течение года) после ее выполнения. В случае, если после рецидива или прогрессирования больным, получившим ТКПГ, проводится паллиативная терапия, то медиана времени до повторного прогрессирования составляет 5,7 месяцев, а медиана общей выживаемости после прогрессирования составляет около 2 лет [141]. Наиболее неблагоприятными являются рецидивы, развивающиеся в течение первых 6 месяцев после ТКПГ, а также резистентность к ТКПГ (отсутствие ремиссии или прогрессирование на фоне ТКПГ). Медиана выживаемости подобных больных составляет от 4 до 22 месяцев по данным разных исследований [142] и они, безусловно, требуют поиска новых подходов к лечению. В качестве возможных вариантов лечения у подобных больных до недавнего времени рассматривались возможность выполнения повторной аутологичной ТКПГ, аллогенной ТКПГ или участие в клинических исследованиях. Согласно опубликованным на настоящий момент данным, использование повторной аутологичной ТКПГ с прежним или альтернативным режимом кондиционирования является малоэффективным подходом. Имеются лишь единичные сообщения о возможности добиться второй длительной неподдерживаемой ремиссии у больных с очень поздним рецидивом (через 3-5 лет и более) после первой ТКПГ [ 143 , 144 ]. Аллогенная ТКПГ рассматривается как преимущественный вариант лечения пациентов с рецидивом после аутологичной ТКПГ, ответивших на реиндукции ремиссии (при сохранении химиочувствительности опухоли), в связи тем, что у данной категории больных она до настоящего времени остается единственным методом, показавшим возможность излечения [145,146]. 1.12. Роль аллогенной ТКПГ Аллогенная ТКПГ в настоящее время не рассматривается как стандартный инициальный вариант лечения больных рецидивами и первично-резистентным течением ЛХ даже в случае неблагоприятного прогноза. Несмотря на то, что аллогенная трансплантация имеет несколько потенциальных преимуществ: отсутствие риска контаминации трансплантата опухолевыми 42 клетками, наличие реакции трансплантат против опухоли [147,148], возможность получения достаточного количества гемопоэтического материала от здорового донора, использование этого метода сопряжено с гораздо более высокой токсичностью и стоимостью лечения, чем аутологичная ТКПГ. В ранних исследованиях по использованию аллогенной ТКПГ при ЛХ, была отмечена необычно высокая токсическая смертность (до 75%), что делало использование данного метода крайне рискованным и ограниченным лишь абсолютно резистентными больными, не имеющими других шансов на излечение [149,150,151]. В более поздних работах, особенно при использовании немиелоаблативных режимов кондиционирования, были показаны обнадеживающие результаты: возможность достижения полной неподдерживаемой ремиссии у 25-30% больных, многие из которых не ответили на предшествующую аутологичную ТКПГ, при приемлемой ранней летальности – 10-15% [152,153]. Однако необходимо отметить, что эти результаты были получены на крайне селектированной группе больных (пациенты, находящиеся в состоянии, позволяющем потенциально перенести лечение), а основным фактором прогноза успеха аллогенной ТКПГ с немиелоаблативными режимами кондиционирования остается сохраненная химиочувствительность опухоли к индукционной терапии, что редко встречается среди пациентов, не ответивших на аутологичную ТКПГ [154]. В связи с этим аллогенная ТКПГ при ЛХ до настоящего времени используется редко. Использование данного метода лечения в качестве инициальной терапии рассматривается некоторыми исследовательскими группами лишь у очень ограниченного контингента больных: пациенты с неудовлетворительным сбором клеток предшественников гемопоэза для аутологичной ТКПГ или в рамках стратегии, предусматривающей тандемные ТКПГ[69]. 1.13. Роль новых противоопухолевых препаратов Лечение пациентов, не подлежащих ТКПГ, а также больных рецидивом после проведения ТКПГ или рефрактерностью к ней достаточно долго представляло неразрешимую проблему. Проведение у них стандартной химиотерапии II линии носило явно паллиативный характер и было крайне малоэффективно, а потенциально куративная аллогенная ТКПГ могла быть выполнена лишь ограниченному контингенту больных. Также были весьма ограниченны терапевтические опции для больных, не ответивших на индукционную химиотерапию: доля больных, отвечающих ремиссией на попытки смены режима индукции, невелика, и, соответственно, лишь небольшая часть подобных пациентов подлежала в дальнейшем ТКПГ. В качестве возможной опции у них рассматривалось проведение аллогенной ТКПГ, однако, как было сказано выше, этот метод лечения сопровождается при ЛХ высокой токсической 43 смертностью. В настоящее время получены данные об эффективности при ЛХ ряда противоопухолевых препаратов, относящихся к классу таргетной (направленной) терапии, и новых цитостатиков. По результатам исследования II фазы, один из этих препаратов – конъюгированные с цитостатиком моноклональные антитела к антигену CD30 (брентуксимаб ведотин) - был зарегистрирован для лечения больных классической ЛХ, не ответившей на две последовательные линии химиотерапии (при наличии противопоказаний к ТКПГ) или прогрессированием после ТКПГ. В рамках этого исследования, включившего 102 пациентов рецидивом или рефрактерностью к ТКПГ, было показано, что применение брентуксимаба приводит к достижению ремиссии у 75% больных; у 34% была достигнута полная ремиссия. Медиана выживаемости без прогрессирования всех включенных в исследование больных была невелика (5,6 мес.), однако у больных, достигших полной ремиссии, составила 21,7 мес. [ 155 ] При увеличении времени наблюдения за больными медиана общей выживаемости пациентов, включенных в исследование, составила 40,5 мес., что значимо превосходит выживаемость пациентов, получавших паллиативную химиотерапию в схожей клинической ситуации. При этом около 20% больных, вошедших в исследование, находятся в ремиссии на протяжении 3-х и более лет, большая часть – после выполнения аллогенной ТКПГ [156]. Схожие, хотя и несколько худшие, результаты были получены и в других исследованиях, включавших пациентов с менее благоприятным прогнозом (большая доля больных с первичной резистентностью, резистентностью к последней предшествующей терапии, короткое время от инициального диагноза) из «реальной практики» [157]. В связи с обнадеживающими результатами в настоящее время препарат активно исследуется в качестве компонента индукционной химиотерапии перед ТКПГ[158,159], аллогенной ТКПГ [160], а также в качестве компонента первой линии лечения больных ЛХ с неблагоприятным прогнозом. Определенную активность показал и ряд других препаратов: ингибитор гистондеацетилазы панобиностат (27% объективных ремиссий, медиана времени до прогрессирования 6,1 мес.) [161], mTOR-ингибитор – эверолимус (47% объективных ответов, медиана времени до прогрессирования 7,2 мес.) [162], иммуномодулятор - леналидомид (19% объективных ответов, медиана времени до прогрессирования 4 мес.) [ 163 ]. Свою эффективность показал новый бифункциональный цитостатик – бендамустин [ 164 ]. Таким образом, расширяется набор терапевтических опций, которые могут быть использованы у больных, не подлежащих ТКПГ, что делает актуальным их своевременное выявление (отказ в проведении ТКПГ пациентам, заведомо не имеющим шансов на успех терапии). В то же время внедрение в режимы индукционной терапии и, возможно, режимы кондиционирования препаратов, показавших эффективность у больных, имевших неудачу ТКПГ (резистентность или рецидив после ТКПГ), 44 позволяет надеяться на улучшение результатов лечения. В то же время, ни один из новых препаратов до настоящего времени не показал способности излечивать больных рецидивами и резистентным течением ЛХ. Таким образом, в настоящее время ТКПГ является стандартным методом лечения больных резистентным течением и рецидивами ЛХ. Однако, несмотря на достаточно длительное время использования ТКПГ в качестве рутинного метода лечения, остается нерешенным большое количество вопросов, связанных с тактикой и стратегией лечения. Обращает на себя внимание существенную несхожесть в эффективности и безопасности ТКПГ, по данным различных исследований, формально использующих одинаковые критерии отбора больных и общие подходы к ТКПГ, что делает актуальным изучение собственного опыта использования ТКПГ при ЛХ. 45 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 2.1. Критерии отбора и процедура сбора данных Исследованию были подвергнуты клинические данные 372 больных ЛХ, получивших ТКПГ в период с января 1990 года по июнь 2013 года, в 5 трансплантационных центрах России и стран бывшего СССР: 1. ФГБУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена МЗ РФ. Москва, Российская Федерация; 2. Республиканский Центр гематологии и пересадки костного мозга. Минск, Республика Беларусь; 3. Институт детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой. СанктПетербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова. Санкт-Петербург, Российская Федерация; 4. Киевский центр трансплантации костного мозга. Киев, Украина; 5. ФГБУ Российский онкологический центр им. Н.Н. Блохина РАМН. Москва, Российская Федерация. Для получения данных, включенных в анализ, производили обработку первичной медицинской документации (истории болезни), результаты которой заносили в разработанные электронные формы MS Excel. Информацию об этапах лечения, проходивших вне учреждений, выполнявших ТКПГ, получали из сопроводительной документации (выписки из истории болезни, эпикризы). Информацию о катамнезе больных получали при контрольном обследовании пациентов, если пациент оставался под наблюдением учреждения, выполнявшего ТКПГ, или из других источников (паспортные столы, онкологические регистры, контакт с учреждениями, в которых наблюдается пациент, телефонный контроль). Временной интервал, за который были предоставлены данные о больных, получавших ТКПГ, различался между клиниками: Институтом детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой и Киевским центром трансплантации костного мозга были предоставлены данные больных, получавших лечение до 2003 года, Российским онкологическим научным центром им. Н.Н. Блохина – до 2006 года, остальные клиники предоставили данные за весь указанный интервал. В исследование включались больные, у которых имелись данные о варианте течения заболевания, послужившего поводом для ТКПГ, дате выполнения ТКПГ, режиме кондиционирования, типе трансплантата, непосредственном эффекте ТКПГ и как минимум одном контрольном обследовании после ТКПГ. Допускалось отсутствие информации об одном или нескольких параметрах, характеризующих предшествующее ТКПГ лечение и статус болезни 46 на этапах, предшествующих ТКПГ. В связи с большим временным интервалом, в течение которого проводилось лечение исследуемой популяции больных, ряд параметров (непосредственная эффективность предшествующей терапии и ТКПГ, гистологический подтип, стадия) указывался по заключению клиники в соответствии с критериями оценки, существовавшим на момент проведения терапии, и пересмотру в соответствии с современными критериями не подвергался. 2.2. Определения Под терапией I линии понималась химиотерапия, проводимая в качестве инициального лечения больных (после установления первоначального диагноза). Под первичной резистентностью понималось отсутствие полной или частичной ремиссии после проведения адекватной (на момент проведения лечения) химиотерапии I линии, либо прогрессирование заболевания на фоне терапии и в течение 3-х месяцев с момента ее окончания. Проведение морфологической верификации или использование функциональных тестов (ПЭТ или сцинтиграфия с галлием) не являлось обязательным критерием доказательства наличия жизнеспособной опухоли. Под рецидивом понималось прогрессирование заболевание, развившееся более чем через 3 месяца после достижения полной или частичной ремиссии на фоне терапии I линии. Рецидивы, развившиеся в срок более 3, но менее чем 12 месяцев от окончания терапии, расценивались как ранние. Рецидивы, развившиеся в срок 12 месяцев и более от момента окончания терапии I линии, расценивались как поздние. В случае, если у пациента имелось более 1 рецидива, считалось что у больного имеются множественные рецидивы. Под линией терапии понималось применение нового режима лечения (или повторное использование ранее применявшегося режима) в связи с изменением клинической ситуации: рецидив, отсутствие ответа на предыдущий режим лечения. Режимы, применявшиеся в подобной ситуации, обозначались как режимы II линии (вне зависимости от того, сколько раз происходила смена линии лечения). Под резистентным рецидивом понималось отсутствие полной или частичной ремиссии после проведения адекватной (на момент проведения лечения) химиотерапии II линии (не индукционной) по поводу рецидива заболевания. В случае если у пациента было отмечено несколько рецидивов, оценивался последний из них. 47 Под индукционной химиотерапией подразумевалось целенаправленное использование одного из режимов II линии для циторедукции и определения химиочувствительности опухоли пациентам, у которых уже было принято решение о проведении ТКПГ. Под режимом кондиционирования (высокодозной химиотерапией) понималось введение с противоопухолевой целью высоких доз химиопрепаратов и/или проведение тотального терапевтического облучения тела, приводящих к подавлению кроветворения, степень выраженности которого требует проведения аутологичной трансплантации клеток предшественников гемопоэза. Под моментом принятия решения о ТКПГ понималось начало индукционной терапии (если проводилась) или выполнение ТКПГ (если индукционная терапия не проводилась). 2.3. Оценка непосредственной эффективности индукционной терапии и ТКПГ Для оценки эффекта использовались методы обследования, считавшиеся стандартными в конкретном центре. Минимальный объем исследований для оценки эффекта подразумевал проведение рентгенографии органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и периферических лимфатических узлов, билатеральную трепанобиопсию костного мозга. Большинство пациентов было оценено при помощи компьютерной томографии грудной и брюшной полостей, с 2010 года для оценки эффекта у пациентов стала использоваться позитронно-эмиссионная томография. В связи с большим временным периодом, оцениваемым в исследовании, и значимым изменением критериев оценки и достижения ремиссии, произошедшими за это время [82,83,84], непосредственная эффективность проведенного лечения оценивалось в соответствии с критериями, принятыми в конкретном центре на момент проведения терапии, и переоценке перед внесением в базу не подвергалось. 2.4. Оценка отдаленных результатов лечения Общая выживаемость (overall survival, OS) оценивалась как время, прошедшее с момента выполнения ТКПГ до смерти больного от любых причин или до последнего наблюдения за больным. Выживаемость, свободная от неудач лечения (freedom from treatment failure, FFTF), оценивалась как время, прошедшее с момента выполнения ТКПГ до неблагоприятного события (недостижение полной или частичной ремиссии в результате ТКПГ, смерть от любых причин, рецидив) или даты последнего наблюдения за больным. 48 2.5. Проведение терапии Перед проведением ТКПГ 279 (75%) пациентов получили индукционную терапию, под которой понималось целенаправленное проведение химиотерапии одним из режимов II линии с целью циторедукции и определения химиочувствительности опухоли. Индукционная химиотерапия не проводилась 27 (7,3%) больным, у 66 (17,7%) данные об индукционной химиотерапии отсутствовали. Необходимость проведения индукционной химиотерапии, выбор её режима и количество циклов индукционной химиотерапии определялись каждой из клиник самостоятельно и не подвергались переоценке в процессе исследования. Предусматривалось, что в случае отсутствия ответа (недостаточного ответа) на выбранный режим индукционной терапии пациенту может быть использован альтернативный режим индукционной химиотерапии. Сопроводительная терапия (антиинфекционная, противорвотная, трансфузионная) проводилась по протоколам, принятым в каждой из участвующих клиник на момент проведения лечения. Наиболее часто у больных, включенных в исследование, применялись следующие режимы: dexa-BEAM (дексаметазон, кармустин, мелфалан, цитарабин, этопозид) и DHAP (дексаметазон, цисплатин, цитарабин). Также использовались режимы mini-BEAM (кармустин, цитарабин, этопозид, мелфалан), ESHAP (метилпреднизолон, этопозид, цитарабин, цисплатин), ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид), IGEV (ифосфамид, гемцитабин, винорельбин) и некоторые другие (см. таблицы 4-10). Таблица 4 Режим Dexa-BEAM Препарат Доза Путь введения Дни Суммарная доза на введения курс Дексаметазон 24 мг per os 1 – 10 240 мг Кармустин 60 мг/м2 в/в 60 мин. 2 60 мг/м2 Мелфалан 20 мг/м2 в/в 30 мин. 3 20 мг/м2 Этопозид 75 мг/м2 в/в 60 мин. 4–7 300 мг/м2 Цитарабин 200 мг/м2 х 2 в/в 60 мин. х 2 4–7 1600 мг/м2 (BCNU) Интервал между курсами 21 – 28 дней (отсчет от первого дня химиотерапии) Таблица 5 49 Режим mini-BEAM Препарат Кармустин Доза Путь введения Дни Суммарная доза на введения курс 60 мг/м2 в/в 60 мин. 1 60 мг/м2 Этопозид 100 мг/м2 в/в 60 мин. 1–3 300 мг/м2 Цитарабин 150 мг/м2 х 2 в/в 60 мин. х 2 1–3 900 мг/м2 Мелфалан 30 мг/м2 в/в 30 мин. 3 30 мг/м2 (BCNU) Интервал между курсами 21 – 28 дней (отсчет от первого дня химиотерапии) Таблица 6 Режим DHAP Препарат Дексаметазон Доза 40 мг Путь введения Дни Суммарная доза на введения курс р.о. или в/в 30 1 – 4 160 мг мин. Цисплатин 100 мг/м2 в/в 24 часа 1 100 мг/м2 Цитарабин 2000 мг/м2 х 2 в/в 180 мин. х 2 2 4000 мг/м2 Интервал между курсами 21 день (отсчет от первого дня химиотерапии) Таблица 7 Режим ESHAP Препарат Доза Путь введения Дни Суммарная доза на введения курс Метилпреднизолон 500 мг в/в 15 мин. 1–5 2500 мг Этопозид 40 мг/м2 в/в 60 мин. 1–4 160 мг/м2 Цисплатин 25 мг/м2 в/в 24 часа 1–4 100 мг/м2 Цитарабин 2000 мг/м2 х 2 в/в 180 мин. х 2 4000 мг/м2 5 Интервал между курсами 21 день (отсчет от первого дня химиотерапии) Таблица 8 Режим GEMOX Препарат Доза Путь введения Дни Суммарная доза на введения курс 50 Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в 30 мин. 1 1000 мг/м2 Оксалиплатин 100 мг/м2 в/в 120 мин. 1 100 мг/м2 Интервал между курсами 21 день (отсчет от первого дня химиотерапии) Таблица 9 Режим ICE Препарат Доза Путь введения Дни Суммарная доза на введения курс Этопозид 100 мг/м2 в/в 60 мин. 1–3 300 мг/м2 Ифосфамид 5000 мг/м2 в/в 24 часа 2 5000 мг/м2 Месна 5000 мг/м2 в/в 24 часа 2 5000 мг/м2 Карбоплатин AUC 5 в/в 60 мин. 2 AUC 5 Интервал между курсами 21 день (отсчет от первого дня химиотерапии) Таблица 10 Режим IGEV Препарат Доза Путь введения Дни Суммарная доза на введения курс Преднизолон 100 мг Per os 1-4 Гемцитабин 800 мг/м2 в/в 30 мин. 1и5 1600 мг/м2 Ифосфамид 2000 мг/м2 в/в 2 часа 1–4 8000 мг/м2 Месна 2000 мг/м2 в/в, по схеме 1–4 8000 мг/м2 Винорельбин 20 мг/м2 в/в 3-5 мин. 1 20 мг/м2 Интервал между курсами 21 день (отсчет от первого дня химиотерапии) Для дальнейшего анализа была проведена группировка больных в зависимости от типа индукционной терапии (процент указан от количества больных, получивших индукционную терапию, n=279): пациенты, получившие только высокоинтенсивные режимы dexa-BEAM или mini-BEAM – 111(39,8%); пациенты, получившие только платино-содержащие режимы (DHAP, ESHAP, ICE) - 39 (14%); пациенты, последовательно получившие комбинированные режимы платиносодержащие режимы и dexa-BEAM (mini-BEAM) - 119 (42,6%); индукции: 51 пациенты, получившие другие режимы индукционной терапии (кроме dexa-BEAM, miniBEAM и/или платиносодержащих) - 10 (3,6%). Один курс индукционной химиотерапии получили 64 больных (22,9%), 2 курса – 174 (62,4%), 3 курса – 23 (8,2%), более 3-х курсов – 18 больных (6,5%). Количество курсов индукционной терапии, применявшихся у пациентов, получивших различные варианты индукции, представлено в таб. 11. Таблица 11 Количество курсов индукционной терапии применявшихся у больных, получивших различные варианты индукции Группа Количество курсов индукционной химиотерапии 1 2 3 >3 Интенсивные режимы (n=111) 51,4% 48,6% 0 0 Платино-содержащие режимы (n=39) 12,8% 64,1% 20,5% 2,6% Комбинированные режимы (n=119) 0 77,3% 10,9% 11,8% Другие режимы (n=10) 20% 30% 20% 30% 2.6. Получение и процессинг гемопоэтического материала Клетки предшественники гемопоэза для последующей ТКПГ получались из костного мозга и/или периферической крови больных. Для получения костного мозга использовалась стандартная методика (эксфузия) [165]. Из полученной костномозговой взвеси отделяли слой мононуклеарных клеток, содержащий КПГ, и замораживали его в жидком азоте до момента трансплантации. Достаточным считалось получение >1х108 мононуклеарных клеток на килограмм массы тела больного, однако в индивидуальных случаях использовалось меньшее количество. Клетки предшественники гемопоэза из периферической крови получали на сепараторе клеток крови после стимуляции их миграции из костного мозга. Для мобилизации в фазе стабильного кроветворения (отсутствие введения цитостатиков в предшествующие 4-5 недель) использовалось введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в течение 5-6 дней в дозе 10-12 мкг/кг/сутки. При мобилизации после проведения цитотоксической терапии Г-КСФ стандартно применяли в дозе 5 мкг/кг/сутки. У больных с предполагаемо низким сбором КПГ в индивидуальном порядке использовали более высокие (до 10-15 мкг/кг/сут.) дозы Г-КСФ. При наличии в периферической крови циркулирующих клеток, несущих антиген CD34+, 52 в достаточном количестве осуществляется их сбор на сепараторе клеток крови (аферез). Полученный материал подвергали процессингу и заморозке в жидком азоте до момента выполнения ТКПГ. Вне зависимости от способа получения КПГ из периферической крови достаточным для выполнения ТКПГ считалось получение >2х106 CD34+ клеток на килограмм массы тела больного, однако в индивидуальных случаях для трансплантации использовалось меньшее количество КПГ из периферической крови (с или без дополнительного использования КПГ, полученных из костного мозга). Однако в отдельных ситуациях для ТКПГ использовалось меньшее количество CD34+ клеток. Выбор типа трансплантата, количества трансплантируемых КПГ проводился в зависимости от времени выполнения ТКПГ (методика получения КПГ из периферической крови была недоступна в 1990-х), индивидуальных особенностей пациента (эффективность сбора КПГ из периферической крови, риск осложнений и т.д.) и протоколов мобилизации и сбора, существовавших в клиниках на момент проведения процедуры. 2.7. Высокодозная химиотерапия и ТКПГ Всем больным, включенным в исследование, проводилась высокодозная химиотерапия с использованием различных режимов кондиционирования. Наиболее часто использовались режимы BEAM и CBV (таблицы 12 и 13). Режим BEAM получили 339 (91,1%) больных, режим CBV - 20 (5,4%), другие режимы - 13 (3,5%) пациентов. Таблица 12 Режим BEAM Препарат Кармустин Доза Путь введения Дни Суммарная доза на введения курс 300-350 мг/м2 в/в 60 мин. 1 350 мг/м2 Этопозид 200 мг/м2 в/в 60 мин. 2– 5 800 мг/м2 Цитарабин 150 - 200 мг/м2 х 2 в/в 60 мин. х 2 2–5 1200 - 1600 мг/м2 Мелфалан 140 мг/м2 6 140 мг/м2 (BCNU) ТКПГ Таблица 13 Режим CBV в/в 30 мин. 7 53 Препарат Кармустин Доза Путь введения Дни Суммарная доза на введения курс 300 – 450 мг/м2 в/в 60 мин. 1 300 - 450 мг/м2 Этопозид 400 – 500 мг/м2 в/в 60 мин. 1–3 1200 - 1500 мг/м2 Циклофосфамид 2000 мг/м2 в/в 60 мин. 1–3 6000 мг/м2 (BCNU) ТКПГ 7 Также использовались режимы: 1. BETCAM (кармустин 160 мг/м2, тиофосфамид 2 мг/кг, этопозид 800 мг/м2, цитарабин 750 мг/м2, циклофосфамид 60 мг/м2, мелфалан 180 мг/м2) 2. TACC (циклофосфамид 90 мг/м2, тиогуанин 25 мг/кг, ломустин 400 мг/м2, цитозинарабинозид 400 мг/м2) 3. Режим с тотальным терапевтическим облучением тела (ТТО 10 Гр + тотальное лимфоидное облучение 4 Гр, циклофосфамид 120 мг/кг). После проведения высокодозной химиотерапии в сроки, оговоренные стандартным протоколом, специфичным для каждого из режимов, осуществлялась ТКПГ, источником которых являлся костный мозг, периферическая кровь или применялась комбинация КПГ из костного мозга и периферической крови (комбинированный трансплантат). Антиинфекционная, (антибактериальная, противогрибковая, противовирусная) противорвотная, обезболивающая и т.д. терапия и заместительные гемотрансфузии проводились в соответствии со стандартами клиник на время проведения ТКПГ и отдельно не оценивались. 2.8. Общие характеристики больных, включенных в исследование В исследование было включено 372 пациента (180 мужчин, 192 женщины), медиана возраста которых на момент ТКПГ составила 28 лет (от 11 до 57 лет). Все больные страдали лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом, определявшимся как первичная резистентность у 132 (35,5%), ранний рецидив у 114 (30,6%) и поздний рецидив/множественные рецидивы у 123 (33,1%). У 3-х больных (0,8%) ТКПГ была проведена в качестве консолидации первой полной ремиссии в связи с исходно неблагоприятным прогнозом заболевания (данные больные включены только в анализ безопасности ТКПГ, но не в анализ эффективности). 54 До проведения ТКПГ больные получили от 1 до 36 циклов (в среднем 8,56+4,9) стандартной химиотерапии. Количество линий лечения, полученных больными до этого момента, составило от 1 до 6 (в среднем 1,54+0,79). Дополнительно перед проведением высокодозной химиотерапии больные получили от 0 до 6 (в среднем 1,82+0,9) циклов индукции ремиссии в различных режимах. Подробные характеристики больных представлены в таблице 14. Таблица 14 Характеристики больных, включенных в исследование Характеристика Варианты N (%) Возраст (лет) <16 13 (3,5%) 16 – 39 319 (85,6%) 40 – 49 32 (8,6%) >49 8 (2,1%) Лимфоидное истощение 17 (4,6%) Нодулярный склероз 162 (43,5%) Смешанно-клеточный 83 (22,3%) Лимфоидное преобладание 7 (1,9%) Нет данных 103 (27,7%) I 5 (1,3%) II 143 (38,5%) III 93 (25%) IV 67(18%) Нет данных 64 (17,2%) Отсутствовали 143 (38,4%) Присутствовали 165 (44,4%) Не оценены 64 (17,2%) I 8 (2,1%) II 117 (31,4%) III 69 (18,5%) IV 113 (30,5%) Нет данных 65 (17,7%) Отсутствовали 157 (42,1%) Присутствовали 146 (39,1%) Гистологический тип Исходная стадия* В-симптомы исходно* Стадия перед ТКПГ** В-симптомы перед ТКПГ** 55 Не оценены Количество циклов <10 69 (18,8%) 258 (69,4%) химиотерапии, полученных до ТКПГ*** Количество 10 – 19 100 (26,9%) >19 13 (3,5%) Не известно 1 (0,3%) линий 1 203 (54,6%) химиотерапии, полученной перед ТКПГ*** Годы осуществления ТКПГ 2 115 (30,9%) >2 31 (8,3%) Не известно 23 (6,2%) 1990 – 1995 31 (8,3%) 1996 – 2000 95 (25,5%) 2001 – 2005 88 (23,7%) 2006 – 2013 158 (42,5%) * - на момент первичного установления диагноза ЛХ ** - подразумевается стадия и симптомы интоксикации на момент принятия решения о проведения ТКПГ (т.е. перед началом индукционной терапии, если таковая проводилась, или перед ТКПГ, если индукционная терапия не проводилась) *** - за исключением циклов индукции ремиссии 2.9. Статистический анализ Для хранения и первичной обработки данных использовали базу данных MS Excel. Статистический анализ проводили при помощи программы SPSS for Windows 13 версии. Для оценки выживаемости выполнялся метод Kaplan-Meyer, кривые сравнивались при помощи logrank теста. Для анализа непараметрических данных применяли метод хи-квадрат или точный критерий Фишера (выбор осуществлялся в соответствии с требованиями тестов). Величины дескриптивной статистики приведены со стандартной ошибкой (если не указано особо). При проведении корреляционного анализа, в зависимости от характера данных, использовались коэффициенты Спирмена и Пирсона. При наличии более чем двух сравниваемых групп и выявлении статистической значимости различий дополнительно проводился регрессионный многофакторный Cox-анализ. Статистически значимыми считались различия при р<0,05 (двусторонний тест). 56 57 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ 3.1. Особенности популяции больных, получающих ТКПГ в отечественных центрах В анализ вошло 369 пациентов (3 больных, получивших ТКПГ в состоянии первой полной ремиссии, были исключены в связи с тем, что ТКПГ по данному показанию в настоящее время не проводится). Ключевые характеристики пациентов представлены в таб. 15. Таблица 15 Ключевые характеристики больных, получающих ТКПГ в отечественных центрах Характеристика Варианты N (%) Пол Мужской 180 (48,8%) Женский 189 (51,2%) <16 11 (3,0%) 16 – 39 318 (86,2%) 40 – 49 32 (8,7%) >49 8 (2,1%) Лимфоидное истощение 17 (6,4%) Нодулярный склероз 161 (60,5%) Смешанно-клеточный 81 (30,5%) Лимфоидное преобладание 7 (2,6%) Нет данных 103 I 5 (1,6%) II 143 (46,9%) III 91 (29,8%) IV 66(21,6%) Нет данных 64 Отсутствовали 142 (46,6%) Присутствовали 163 (53,4%) Не оценены 64 Проводилась 160 (68,4%) Не проводилась 74 (31,6%) Нет данных 135 <10 255 (69,3%) Возраст (лет) Гистологический тип Исходная стадия В-симптомы исходно Лучевая терапия в анамнезе 58 Характеристика Количество Варианты циклов 10 – 19 N (%) 100 (27,2%) химиотерапии, >19 13 (3,5%) полученных до ТКПГ Не известно 1 Количество линий 1 200 (57,8%) химиотерапии, полученной 2 115 (33,2%) перед ТКПГ >2 31 (9%) Не известно 23 Первичная резистентность 132 (35,8%) Ранний рецидив 114 (30,9%) Поздний рецидив (ы) 123 (33,3%) Резистентный 81 (34,2%) Чувствительный/не тестированный 156 (65,8%) I 8 (2,6%) II 117 (38,5%) III 67 (22%) IV 112 (30,4%) Нет данных 65 Отсутствовали 154 (51,3%) Присутствовали 146 (48,7%) Не оценены 65 Dexa-BEAM/mini-BEAM 111 (36,6%) Платиносодержащие 38 (12,5%) Статус болезни Чувствительность рецидива Стадия перед ТКПГ В-симптомы перед ТКПГ Режим индукции Dexa-BEAM/mini-BEAM + 119 (39,3%) платиносодержащие Количество Другие режимы 10 (3,3%) Не проводилась 25 (8,3%) Нет данных 66 курсов 0 индукционной терапии 25 (8,3%) 1 64 (21,1%) 2 174 (57,4%) 3 22 (7,3%) 59 Характеристика Количество N (%) >3 18 (5,9%) Нет данных 66 циклов <10 химиотерапии индукционной Варианты (с 10 - 19 терапией), >19 полученных до ТКПГ Нет данных Статус болезни перед ТКПГ ПР Режим кондиционирования Вид ТКПГ Годы осуществления ТКПГ 158 (52,1%) 127 (41,9%) 18 (5,9%) 66 42 (13,5%) ВЧР 17 (55%) ЧР 175 (56,5%) СТАБ 10,2 (12,3%) ПРОГР 42 (13,5%) Нет данных 62 BEAM 336 (91,1%) CBV 20 (5,4%) Другие 13 (3,5%) Костный мозг 54 (14,6%) КПГ из периферической крови 283 (76,7%) Комбинированный трансплантат 32 (8,7%) 1990 – 1995 31 (8,3%) 1996 – 2000 95 (25,5%) 2001 – 2005 88 (23,7%) 2006 – 2013 158 (42,5%) Большинство больных (n=329, 89,2%) были моложе 40 лет, медиана возраста на момент выполнения ТКПГ составила 28 лет, что свидетельствует об отборе на лечение пациентов более молодого возраста. Это не отличается от характеристик больных, включаемых в большинство зарубежных исследований. Среди 266 пациентов с известным гистологическим подтипом опухоли преобладал нодулярный склероз – 161 больной (60,5%) и смешанно-клеточный подтип ЛХ – 81 (30,5%) пациент, что в целом соответствует распространенности этих гистологических подтипов ЛХ. В дебюте заболевания III-IV стадия заболевания имелась у 157 из 305 больных (51,4%), у которых этот показатель был известен, В-симптомы присутствовали у 163 из 305 оцениваемых 60 пациентов (53,4%). При рестадировании, которое было проведено перед принятием решения о ТКПГ у 304 больных, распространенные стадии болезни имели 179 (52,4%) больных, Всимптомы на этот момент имелись у 146 больных из 300, у которых этот показатель был оценен (48,7%). В большинстве случаев исходная распространенность болезни совпадала с распространенностью на момент принятия решения о ТКПГ. Однако в 28,8% случаев у больных, исходно имевших локализованные стадии (I-II), при рестадировании перед ТКПГ имелась распространенная болезнь (III-IV стадия). У 13,4% больных произошло обратное изменение: при исходно распространенном заболевании на момент принятия решения о ТКПГ имелся ограниченный объем поражения, расцениваемый как I-II стадия болезни. У 32,4% больных, не имевших В-симптомов в дебюте заболевания, они присутствовали на момент принятия решения о ТКПГ, и, наоборот, у 36,3% больных исходно имевших симптомы интоксикации, на момент рестадирования они отсутствовали. Однако в целом, как по исходной распространенности заболевания, так и по распространенности болезни на момент принятия решения о ТКПГ исследуемая группа соответствует характеристикам больных, включаемых в зарубежные исследования, оценивающие схожие показатели. Исследуемая популяция оказалась значимо обогащена больными с первичнорезистентным течением заболевания 132 (35,8%) и пациентами с рецидивами, резистентными к ранее проводившейся терапии II линии – 81 из 237 больных рецидивами (34,2%) перед принятием решения о ТКПГ не ответили как минимум на один из режимов терапии II линии. Многие пациенты перед принятием решения о ТКПГ были активно предлечены - 113 больных (30,7%) получили более 10 курсов стандартной химиотерапии. У 23 больных не удалось даже оценить количество линий химиотерапии, в связи с тем, что лечение назначалось беспорядочно, со сменой режимов после 1-2 курсов химиотерапии или с длительными интервалами между циклами несмотря на отсутствие ремиссии. Среди 346 больных, у которых количество линий могло быть определено, более 1 линии перед принятием решения о ТКП получили 146 (42,2%). Попытки добиться ремиссии за счет проведения дополнительных линий химиотерапии и/или увеличения количества курсов химиотерапии осуществлялись даже у пациентов с первичнорезистентным течением заболевания: более 1 линии лечения получили 26 (20,2%) из них, более 10 курсов химиотерапии – 24 (18,2%). С течением времени доля больных, получивших большой объем предшествующего лечения, снизилась, однако остается существенной до сих пор: среди больных, получивших ТКПГ в 2006-2013 гг., перед принятием решения о ее проведении 25,5% получили >10 курсов химиотерапии, 34,4% - более одной линии лечения (рис. 1). 61 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1990-1995 1995-2000 2000-2005 2006-2013 Получили >10 курсов химиотерапии 19.4% 34.5% 40.2% 25.5% Получили >1 линии химиотерапии 30.0% 48.8% 54.2% 34.4% Рисунок 1 Доля больных, получивших большой объем предшествующего лечения в зависимости от года выполнения ТКПГ Таким образом, предшествующее лечение больных рецидивами и первично-резистентным течением ЛХ на территории бывшего СССР зачастую проводится бессистемно. Больные с потенциально излечимым заболеванием, многие из которых находятся в молодом трудоспособном возрасте, перед направлением на ТКПГ получают множественные курсы и линии химиотерапии, попадая в трансплантационные центры лишь при констатации резистентности к произвольно выбираемым режимам химиотерапии II линии. Наиболее часто используемыми в исследуемой популяции режимами индукционной терапии оказались интенсивные режимы dexa-BEAM и mini-BEAM (36,6%) или их комбинация с платиносодержащими режимами (39,3%). Часть больных (8,3%) получала ТКПГ без целенаправленной индукционной терапии. При этом выбор режима индукции не зависел от варианта течения болезни (р=0,61) и распространенности болезни на момент принятия решения о ТКПГ (р=0,09), рис. 2, что свидетельствует об отсутствии единого подхода к тактике лечения больных на предтрансплантационном этапе. 62 Рисунок 2 Ключевые характеристики больных, получавших различные режимы индукционной терапии Наиболее часто используемым режимом кондиционирования явился BEAM, который применялся у 91,2% больных. В качестве трансплантата у подавляющего большинства больных использовались клетки предшественники гемопоэза из периферической крови (КПГ ПК) или комбинированный трансплантат (КПГ ПК или костный мозг) – 85,4%. Костный мозг в качестве трансплантата получили 14,6% больных, однако данный вид гемопоэтического материала перестал использоваться с 1995 г. Также при анализе выявляется значимое нарастание трансплантационной активности при ЛХ. 3.2. Факторы, обусловливающие возможность проведения ТКПГ 3.2.1. Непосредственная эффективность индукционной терапии 63 Из 372 больных, включенных в исследование, индукционная химиотерапия не проводилась у 27 (7,3%) и у 66 (17,7%); ее эффект оценен не был, и/или отсутствуют данные о применявшихся режимах индукционной химиотерапии. Таким образом, оценке эффективности были подвергнуты 279 пациентов, которые в данной главе будут приняты за 100% при дальнейших расчетах. Из 279 пациентов, эффективность индукционной терапии у которых может быть оценена, только высокоинтенсивные режимы dexa-BEAM или mini-BEAM были использованы у 111 (39,8%), только цисплатин-содержащие режимы (DHAP, ESHAP, ICE) у 39 (14%). У 119 (42,6%) больных последовательно использовались платиносодержащие режимы индукционной терапии (чаще всего режим DHAP – такое сочетание было у 96 пациентов) и режим dexa-BEAM (или miniBEAM). Другие режимы индукционной терапии (кроме dexa-BEAM, mini-BEAM и/или платиносодержащих) были использованы у 10 пациентов (3,6%). Один курс индукционной химиотерапии получили 64 больных (22,9%), 2 курса – 174 (62,4%), 3 курса – 23 (8,2%), более 3х курсов – 18 больных (6,5%). Более подробно характеристики больных, у которых проводился анализ эффективности индукционной терапии, представлены в таб. 16. Таблица 16 Характеристика больных, включенных в анализ эффективности индукционной терапии Характеристика Варианты N (%) Пол Мужской 132 (47,3%) Женский 147 (52,7%) <16 9 (3,2%) 16 – 39 242 (86,7 %) 40 – 49 23 (8,3%) >49 5 (1,8 %) Лимфоидное истощение 15 (6,2%) Нодулярный склероз 147 (60,7%) Смешанно-клеточный 73 (30,2%) Лимфоидное преобладание 7 (2,9%) Нет данных 37 I 5 (1,8%) II 126 (46,4%) III 85 (30,6%) IV 59(21,2%) Возраст (лет) Гистологический тип Исходная стадия 64 Характеристика В-симптомы исходно Лучевая терапия в анамнезе Количество Варианты N (%) Нет данных 1 Отсутствовали 135 (48,6%) Присутствовали 143 (51,4%) Не оценены 1 Проводилась 147 (68,7%) Не проводилась 67 (31,3%) Нет данных 65 циклов <10 187 (67%) химиотерапии, полученных 10 – 19 79 (28,3%) до индукционной терапии 13 (4,7%) Количество >19 линий 1 146 (55,9%) химиотерапии, полученной 2 89 (34,1%) до >2 26 (10%) индукционной терапии Не известно 18 Максимальная длительность Никогда не достигалась 105 (37,6%) ранее 3 (1,1%) достигавшейся <3 ремиссии (мес.) Вариант течения болезни 3 – 5,9 14 (5,0%) 6 – 11,9 59 (21,2%) 12 – 23,9 48 (17,3%) >24 49 (17,6%) Нет данных 1 Первичная резистентность 109 (39,1%) Ранний рецидив 72 (25,8%) Поздний рецидив (ы) 97 (34,8%) Консолидация первой 1 (0,4%) ремиссии Чувствительность рецидива Резистентный 59 (34,7%) Чувствительный/не 111 (65,3%) тестированный Стадия перед индукционной I 7 (2,5%) терапией 108 (38,7%) II 65 Характеристика В-симптомы Варианты N (%) III 62 (22,2%) IV 102 (36,6%) перед Отсутствовали индукционной терапией Годы проведения лечения 145 (52,5%) Присутствовали 131 (47,5%) Не оценены 3 1990 – 1995 23 (8,2%) 1996 – 2000 76 (27,2%) 2001 – 2005 84 (30,1%) 2006 – 2013 96 (34,4%) В результате проведения индукционной химиотерапии из 279 оцениваемых пациентов полной ремиссии (ПР) достигли 36 (12,9%) больных, выраженной частичной ремиссии (ВЧР) – 17 (6,1%) больных, частичной ремиссии (ЧР) - 165 (59,1%), стабилизация процесса (СТАБ) была отмечена у 31 (11%), прогрессирование (ПРОГР) у 30 (10,9%) больных. Таким образом, в результате проведения индукционной терапии ремиссия (частичная, выраженная частичная или полная) была получена у 78,1% больных. Однако частота достижения ремиссий значимо различалась в зависимости от ряда характеристик пациента и опухоли (таб. 17). Таблица 17 Частота достижения ремиссии у больных включенных в исследование Характеристика Пол Возраст (лет) Гистологический тип Исходная стадия Варианты Достигнута ремиссия (%) р Мужской 78,8 0,885 Женский 77,6 <16 77,8 16 – 39 77,3 40 – 49 87,0 >49 80,0 Лимфоидное истощение 80,0 Нодулярный склероз 77,6 Смешанно-клеточный 74,0 Лимфоидное преобладание 42,9 I 60,0 II 84,5 0,762 0,2 0,002 66 Характеристика Варианты Достигнута ремиссия (%) В-симптомы исходно Лучевая терапия в анамнезе Количество химиотерапии, химиотерапии, 82,4 IV 61,0 Отсутствовали 80,7 Присутствовали 76,2 Проводилась 84,4 Не проводилась 74,6 циклов <10 полученных 10 – 19 до ТКПГ Количество III >19 76,5 полученной 2 78,7 65,7 предшествующей 33,3 (мес.) Вариант течения болезни Чувствительность рецидива 0,605 0,711 84,6 Максимальная длительность Никогда не достигалась ремиссии <3 0,091 84,6 77,4 >2 0,36 81,0 линий 1 перед ТКПГ р 3 – 5,9 92,9 6 – 11,9 81,4 12 – 23,9 85,4 >24 91,8 Первичная резистентность 65,1 Ранний рецидив 83,3 Поздний рецидив (ы) 88,7 Консолидация первой ремиссии 100,0 Резистентный 79,7 Чувствительный/не 90,1 0,001 <0,001 0,058 тестированный Стадия перед индукционной I 85,7 терапией II 87,0 III 85,5 IV 63,7 Отсутствовали 81,4 <0,001 0,143 67 Характеристика Варианты Достигнута ремиссия (%) В-симптомы перед Присутствовали р 74,0 индукционной терапией Режим индукции Dexa-BEAM/mini-BEAM 78,4 Платиносодержащие 64,1 Dexa-BEAM/mini-BEAM 0,124 + 82,4 платиносодержащие Другие режимы Количество курсов 1 индукционной терапии Годы проведения лечения 80,0 84,4 2 80,5 3 60,9 >3 55,6 1990 – 1995 78,3 1996 – 2000 71,1 2001 – 2005 73,8 2006 – 2013 87,5 0,01 0,044 Учитывая, что в исследование не включались больные, которым после индукционной терапии в последующем ТКПГ не выполнялась по различным причинам (недостаточная эффективность, недостаточное количество полученных КПГ, ухудшение состояния и т.д.), данный анализ не может однозначно использоваться для оценки влияния различных факторов на эффективность индукционной терапии. В большей степени результаты анализа свидетельствуют о неодинаковости критериев отбора на ТКПГ, у больных с различными характеристиками (вне зависимости от ответа на индукционную терапию). Очевидно, что у значительной части пациентов, решение о выполнении ТКПГ принималось по критериям, отличным от факта достижения ремиссии. Так, значимо больше больных, не достигших ремиссии в результате индукционной терапии, было среди пациентов, имевших на момент инициальной диагностики опухоли I и IV стадии ЛХ (р=0,002, рис. 3). С одной стороны, можно предположить, что эти результаты обусловлены биологическими особенностями заболевания: опухоли, показавшие способность к гематогенной диссеминации уже на этапе первичного диагноза (IV стадия) и опухоли, оказавшиеся резистентными к стандартной терапии I линии, несмотря на формально наиболее раннюю стадию заболевания (I стадия), имели наихудшую чувствительность к индукционной терапии. Однако возможным объяснением может являться и различие в критериях 68 принятия решения о ТКПГ: больные, рассматривавшийся врачами как имеющие наиболее благоприятный (I стадия исходно) или, наоборот, неблагоприятный (IV стадия исходно) прогноз чаще получали ТКПГ несмотря на отсутствие ответа на индукционную терапию. 100% 15.5 90% 80% 17.6 40 40 70% 60% 50% Нет ремиссии 84.5 40% 30% Ремиссия 82.4 60 60 20% 10% 0% I II III IV Рисунок 3 Эффективность индукционной терапии у больных с различными исходными стадиями заболевания Частота выполнения ТКПГ вне состояния ремиссии значимо различалась и в зависимости от стадии заболевания на момент начала индукционной терапии: больные IV стадией получали ТКПГ вне состояния ремиссии, почти в 2,5 раза чаще, чем пациенты с менее распространенной (р<0,001, рис. 4). Ожидаемо больше было не ответивших на индукционную терапию больных среди пациентов, никогда ранее не достигавших ремиссии, или при длительности изначально достигнутого противоопухолевого эффекта менее 3 месяцев (р=0,001, рис. 5). Очевидно, что у этих пациентов опухоли имели наиболее высокую химиорезистентность, обусловливающую меньшую чувствительность к индукционной терапии. Однако так же очевидным является то, что врачи часто выполняли подобным больным (особенно пациентам, имевшим хотя бы кратковременную ремиссию после инициальной терапии) ТКПГ, несмотря на явную химиорезистентность, что еще раз подтверждает необходимость использования единых критериев отбора на выполнение ТКПГ. 69 100% 14.3 90% 13 14.5 36.3 80% 70% 60% 50% Нет ремиссии 85.7 40% 87 85.5 Ремиссия 63.7 30% 20% 10% 0% I II III IV Рисунок 4 Эффективность индукционной терапии у больных с различными стадиями заболевания перед индукционной терапией 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 7.1 34.3 18.6 14.6 8.2 81.4 85.4 91.8 66.7 92.9 65.7 33.3 Нет ремиссии Ремиссия Рисунок 5 Эффективность индукционной терапии у больных с различной длительностью инициальной ремиссии ЛХ 70 Больше трети больных с первично-резистентным течением ЛХ получили ТКПГ, не достигнув ремиссии в результате индукционной химиотерапии. Среди пациентов с рецидивами заболевания их было значимо меньше: 11,3 – 16,7% (р<0,001, рис. 6). Кроме констатации хорошо известного факта о меньшей чувствительности первично-резистентной ЛХ к химиотерапии стандартными дозами цитостатиков в рамках режимов II линии, это хорошо иллюстрирует различие в критериях принятия решения о проведении ТКПГ у больных с различными вариантами течения заболевания. У больных с первично-резистентным течением заболевания врачи, опасаясь быстрого прогрессирования болезни на фоне продолжения терапии II линии и/или истощения резервов кроветворения и накопления токсичности, зачастую проводят ТКПГ в качестве терапии отчаяния, не получив подтверждения сохраненной химиочувствительности опухоли. Результативность такого подхода в сравнении с проведением дополнительной терапии II линии и выполнением ТКПГ только при наличии противоопухолевого эффекта будет проанализирована далее. 100% 16.7 90% 11.3 34.9 80% 70% 60% 50% 83.3 40% 88.7 Ремиссия 65.1 30% Нет ремиссии 20% 10% 0% Первичная резистентность Ранний рецидив Поздний рецидив (ы) Рисунок 6 Эффективность индукционной терапии у больных с различными вариантами течения ЛХ Доля больных, достигших ремиссии перед ТКПГ так же статистически значимо различалась у больных, получивших различное количество циклов индукционной терапии (р<0,001). Доля больных, достигших ремиссии, была максимальна в группах, получивших 1-2 цикла индукционной терапии, в то время как среди больных, получивших 3 и более циклов лечения, чаще отмечалось прогрессирование заболевания или стабилизация процесса (р=0,01, рис. 7). 71 100% 15.6 90% 19.5 39.1 80% 44.4 70% 60% 50% Нет ремиссии 84.4 40% Ремиссия 80.5 60.9 30% 55.6 20% 10% 0% 1 2 3 >3 Рисунок 7 Эффективность индукции у больных, получивших различное количество курсов индукционной химиотерапии Вероятно, что данное различие связано не с меньшей эффективностью более длительного индукционного лечения, а с тем, что большее количество циклов получали пациенты с плохим ответом на индукционную терапию, но находившиеся в удовлетворительном состоянии (больные, у которых врачи желали добиться более выраженной ремиссии перед ТКПГ). В достаточно большом проценте случаев (около 40%) подобные пациенты в рамках исследуемой популяции получали ТКПГ, несмотря на то, что увеличение количество циклов индукционной терапии (с или без изменения режима) не приводило к достижению ремиссии. Как было сказано выше, исторически интенсивные режимы индукционной химиотерапии (mini-BEAM, dexa-BEAM) рассматривались как наиболее эффективные варианты индукции, позволяющие добиться наибольшей частоты ремиссий. Эти режимы оказались наиболее часто используемыми в отечественной практике. Однако в нашем исследовании подтверждению этого получено не было: доля больных, достигших ремиссии перед ТКПГ, не различалась в зависимости от выбранного режима (р=0,124, рис. 8). 72 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 21.6 78.4 35.9 64.1 17.6 20 82.4 80 Нет ремиссии Ремиссия Рисунок 8 Эффективность различных режимов индукционной терапии Больные, получавшие терапию включением интенсивных режимов индукции (dexaBEAM/mini-BEAM с или без платиносодержащих режимов), не отличались от пациентов, получавших другие индукционные режимы, по варианту течения болезни и/или распространенности заболевания при рестадировании (рис. 2). Таким образом, наше исследование не выявило преимущества интенсивных высокотоксичных режимов над остальными в отношении частоты достижения ремиссий. Важным являются данные о значимом снижении доли больных с химиорезистентным заболеванием (не достигших ремиссии в результате индукционной терапии), получающих ТКПГ, в последние годы (рис. 9). Это свидетельствует об изменении критериев отбора больных на проведение ТКПГ, произошедшем с 2006 года, когда вне ремиссии ТКПГ была проведена лишь 12,5% больных, в то время как в предшествующие годы более четверти больных получали ТКПГ, не достигнув ремиссии в результате проведения индукционной терапии (р=0,044). 73 100% 90% 21.7 80% 12.5 28.9 26.2 70% 60% 50% 40% 78.3 30% 87.5 71.1 73.8 1996 – 2000 2001 – 2005 Нет ремиссии Ремиссия 20% 10% 0% 1990 – 1995 2006 – 2013 Рисунок 9 Статус болезни перед ТКПГ у больных, получавших лечение в различное время Резюме Каждый пятый больной (21,9%) в отечественных центрах получал ТКПГ, находясь вне состояния ремиссии после целенаправленно проводимой индукционной терапии. Несмотря на снижение доли подобных больных в последние годы, проведение ТКПГ вне состояния ремиссии остается распространенной практикой (12,5% больных). Проведенный анализ свидетельствует о существующих в отечественной практике неоднозначности в критериях отбора больных на ТКПГ на основании химиочувствительности опухоли. Значимо чаще получают ТКПГ вне состояния ремиссии больные с наличием висцерального поражения перед индукционной терапией, пациенты с первично-резистентным течением заболевания, пациенты, не достигшие ремиссии после большого количества циклов индукционной терапии. Использование интенсивных режимов индукционной терапии и увеличение количества курсов индукционной терапии не приводит к увеличению ее непосредственной эффективности. 3.2.2. Эффективность мобилизации и сбора клеток предшественников гемопоэза из периферической крови 74 Клетки предшественники гемопоэза (КПГ) из периферической крови в настоящее время используются у подавляющего большинства больных. Количество и качество полученных гемопоэтических клеток, оцениваемое по количеству CD34+ клеток в трансплантате, является одним из основополагающих факторов, обеспечивающих безопасность проведения ТКПГ. Данные о количестве полученных CD34+ клеток имелись у 253 больных, включенных в анализ, в данном разделе будут приняты за 100%. Подробные характеристики больных представлены в таблице 18. Таблица 18 Характеристики больных, включенных в анализ эффективности сбора CD34+ клеток Характеристика Варианты N (%) Пол Мужской 114 (45,1%) Женский 139 (54,9%) <16 7 (2,8%) 16 – 39 220 (87 %) 40 – 49 20 (7,9%) >49 6 (2,4 %) Лимфоидное истощение 9 (4,2%) Нодулярный склероз 132 (61,4%) Смешанно-клеточный 71 (33%) Лимфоидное преобладание 3 (1,2%) Нет данных 38 I 4 (1,6%) II 132 (52,4%) III 70 (27,8%) IV 46(18,3%) Нет данных 1 Отсутствовали 127 (50,4%) Присутствовали 125 (49,6%) Не оценены 1 Проводилась 140 (66,7%) Не проводилась 70 (33,3%) Нет данных 43 Возраст (лет) Гистологический тип Исходная стадия В-симптомы исходно Лучевая терапия в анамнезе 75 Характеристика Варианты Количество N (%) циклов <10 168 (66,4%) химиотерапии, полученных 10 – 19 72 (28,5%) до ТКПГ* 13 (5,1%) >19 Количество линий 1 135 (57,7%) химиотерапии, полученных 2 75 (32%) перед ТКПГ* >2 24 (10,3%) Не известно 19 Никогда не достигалась 91 (36,4%) Максимальная длительность ремиссии <3 (мес.) Вариант течения болезни 2 (0,8%) 3 – 5,9 13 (5,2%) 6 – 11,9 55 (22%) 12 – 23,9 44 (17,6%) >24 45 (17,8%) Нет данных 3 Первичная резистентность 94 (37,2%) Ранний рецидив 67(26,5%) Поздний рецидив (ы) 89 (35,2%) Консолидация первой 3 (1,2%) ремиссии Чувствительность рецидива Резистентный 54 (34,6%) Чувствительный/не 102 (65,4%) тестированный Стадия перед принятием I решения о ТКПГ В-симптомы перед принятием решения о ТКПГ Режим индукции 4 (1,6%) II 112 (44,3%) III 48 (19%) IV 89 (35,2%) Отсутствовали 130 (52%) Присутствовали 120 (48%) Не оценены 3 Без индукции 17 (6,7%) Dexa-BEAM/mini-BEAM 79 (31,2%) 76 Характеристика Варианты N (%) Платиносодержащие 37 (14,6%) Dexa-BEAM/mini-BEAM + 113 (44,7%) платиносодержащие Другие режимы Количество курсов 0 индукционной терапии Суммарное Статус болезни 37 (14,6%) 2 166 (65,6%) 3 18 (7,1%) >3 15 (5,9%) 129 (51%) 10 - 19 107 (42,3%) >19 17 (6,7%) перед ПР принятием решения о ТКПГ ВЧР Годы проведения лечения 17 (6,7%) 1 количество <10 курсов химиотерапии** 17 (2,8%) 30 (11,9%) 31 (12,3%) ЧР 150 (59,3%) СТАБ 17 (6,7%) ПРОГР 25 (9,9%) 1990 – 1995 1 (0,4%)*** 1996 – 2000 78 (30,82%) 2001 – 2005 79 (31,2%) 2006 – 2013 95 (37,5%) * - не включая индукционную терапию (если проводилась) ** - включая курсы индукционной терапии *** - исключен из дальнейшего анализа по годам проведения лечения В среднем, у больных, включенных в исследование, было получено 8,54 + 8,44 х106/кг CD34 клеток (от 0,4 до 52х106CD34+/кг). Менее 2х106/кг CD34+ клеток было получено у 34 (13,5%) больных, >2 но <5 - у 77 (34%), >5, но менее 10 - у 62 (24,5%), 10 и более – у 80 (31,6%). Статистически значимо меньшее количество CD34+ клеток было получено у больных, ранее получивших большее количество курсов химиотерапии, что подтверждает данные о негативном влиянии предлеченности больных на результаты мобилизации и сбора КПГ из периферической крови. Кроме того, отмечается большее количество полученных CD34+ клеток в последние годы (2006-2013 гг.), что может объясняться как применением более эффективных 77 методик мобилизации и сбора, так и изменением критериев отбора больных (отказ в проведении ТКПГ пациентам с малым количеством полученных CD34+ клеток). Более подробные результаты представлены в таблице 19. Таблица 19 Среднее количество полученных CD34+ клеток Характеристика Варианты Получено CD34+ р клеток (х106/кг) Пол Возраст (лет) Гистологический тип Мужской 9,26 + 0,94 Женский 7,93 + 0,63 <16 10,78 + 2,8 16 – 39 8,23 + 0,58 40 – 49 10,7 + 2,1 >49 10,1 + 3,8 Лимфоидное истощение 8,58 + 1,04 Нодулярный склероз 8,0 + 0,75 Смешанно-клеточный 9,6 + 1,2 Лимфоидное 6,4 + 3,8 0,206 0,526 0,65 преобладание Исходная стадия В-симптомы исходно Лучевая терапия анамнезе Количество I 3,7 + 1,48 II 9,94 + 0,8 III 7,5 + 0,95 IV 6,9 + 0,94 Отсутствовали 8,5 + 0,73 Присутствовали 8,6 + 0,79 в Проводилась Не проводилась циклов <10 8,7 + 0,79 8,87 + 0,62 10 – 19 8,36 + 1,15 полученных до ТКПГ >19 5,3 + 1,1 химиотерапии, полученной ТКПГ* линий 1 8,9 + 0,62 2 7,7+ 1,05 перед >2 0,928 0,53 7,8 + 0,82 химиотерапии, Количество 0,08 7,6 + 1,9 0,045 0,541 78 Характеристика Варианты Получено CD34+ р клеток (х106/кг) Максимальная Никогда не достигалась 7,06 + 0,72 длительность ремиссии <3 11,07 + 9,8 (мес.) 3 – 5,9 6,93 + 1,49 6 – 11,9 9,23 + 1,15 12 – 23,9 9,4 + 1,59 >24 9,8 + 1,6 Вариант течения Первичная болезни 7,29 + 0,70 0,404 0,161 резистентность Ранний рецидив 8,7 + 0,98 Поздний рецидив (ы) 9,5 + 1,06 Консолидация первой 8,5 + 5,2 ремиссии Чувствительность Резистентный 9,35 + 1,5 рецидива Чувствительный/не 9,24 + 0,84 0,193 тестированный Стадия перед принятием I 4,7 + 1,89 решения о ТКПГ II 9,46 + 0,89 III 8,38 + 1,43 IV 7,4 + 0,78 В-симптомы перед Отсутствовали 8,23 + 0,62 0,369 0,452 принятием решения о ТКПГ Режим индукции Присутствовали 9,74 + 0,88 Без индукции 7,51 + 2,02 Dexa-BEAM/mini-BEAM 6,93 + 1,0 Платиносодержащие 8,85 + 1,22 Dexa-BEAM/mini-BEAM 9,85 + 0,78 0,171 + платиносодержащие Другие режимы Количество курсов 0 индукционной терапии 7,01 + 2,65 7,51 + 2,02 0,132 79 Характеристика Варианты Получено CD34+ р клеток (х106/кг) 1 5,46 + 0,96 3 10,04 + 1,93 2 8,99 + 0,69 >3 10,55 + 2,16 Суммарное количество <10 курсов 9,45 + 0,74 0,03 химиотерапии, полученных перед 10 - 19 ТКПГ** 7,68 + 0,78 >19 7,06 + 5,57 Статус болезни перед ПР 9,25 + 1,53 принятием решения о ВЧР 12,82 + 2,47 ТКПГ ЧР 8,65 + 0,63 СТАБ 6,35 + 1,27 ПРОГР 7,23 + 1,53 Годы проведения 1996 – 2000 лечения 0,116 5,79 + 0,79 0,001 2001 – 2005 8,4 + 1,06 2006 – 2013 10,94 + 0,83 * - без учета курсов индукционной терапии ** - с учетом курсов индукционной терапии Факторы, влияющие на возможность получения >2х106/кг CD34+ клеток Согласно большинству рекомендаций, получение >2х106/кг CD34+ является минимальным порогом, позволяющим надеяться на быстрое и стабильное восстановление гемопоэза после ТКПГ. Из больных, включенных в исследование, >2х106/кг CD34+ клеток было получено у 86,6% пациентов. Значимо меньше больных со сбором >2х106/кг CD34+ клеток было среди пациентов, получивших большее количество курсов предшествующей химиотерапии, при проведении сбора в фазе стабильного кроветворения (без предшествующей индукционной терапии). Чаще получали ТКПГ больные с неудовлетворительным сбором в случае, если они находились в состоянии полной ремиссии или стабилизации перед ТКПГ, что указывает на неоднозначность критериев отбора на лечение (в этих группах решение о проведении ТКПГ часто принималось, несмотря на риск отсроченного восстановления гемопоэза). Однако в 80 последние годы практика выполнения ТКПГ больным, у которых не удалось получить >2х106/кг CD34+, практически прекратилась. Более подробные данные представлены в таб. 20. Таблица 20 Влияние различных факторов на возможность получения >2x106/кг CD34+ клеток Характеристика Варианты Получено >2x106/кг р (%) Пол Возраст (лет) Гистологический тип Мужской 86,0 Женский 87,1 <16 100,0 16 – 39 86,4 40 – 49 85,0 >49 83,3 Лимфоидное истощение 77,8 Нодулярный склероз 85,6 Смешанно-клеточный 85,9 0,47 0,755 0,812 Лимфоидное преобладание Исходная стадия В-симптомы исходно Лучевая терапия анамнезе Количество 100,0 I 75,0 II 90,2 III 85,7 IV 80,4 Отсутствовали 85,8 Присутствовали 88,0 в Проводилась Не проводилась циклов <10 82,9 89,3 10 – 19 89,1 полученных до ТКПГ >19 76,9 химиотерапии, линий 1 89,6 2 84,0 полученной перед ТКПГ >2 0,609 0,421 87,1 химиотерапии, Количество 0,321 79,2 0,043 0,26 81 Характеристика Варианты Получено >2x106/кг р (%) Максимальная Никогда не достигалась 81,3 длительность ремиссии <3 50,0 (мес.) 3 – 5,9 92,3 6 – 11,9 89,1 12 – 23,9 86,4 >24 93,3 Вариант течения Первичная болезни 80,9 резистентность Ранний рецидив 89,6 Поздний рецидив (ы) 89,9 Консолидация 0,234 0,216 первой ремиссии 100 Чувствительность Резистентный 90,7 рецидива Чувствительный/не 89,5 0,481 тестированный Стадия перед I 75,0 принятием решения о II 87,5 ТКПГ III 83,3 IV 87,6 В-симптомы перед Отсутствовали 84,6 0,786 0,351 принятием решения о ТКПГ Присутствовали 89,2 Режим индукции Без индукции 64,7 Dexa-BEAM/mini-BEAM 86,1 Платиносодержащие 91,9 Dexa-BEAM/mini-BEAM + платиносодержащие Другие режимы Количество курсов 0 индукционной терапии 0,09 90,3 57,1 64,7 1 81,1 2 90,4 0,038 82 Характеристика Варианты Получено >2x106/кг р (%) 3 83,3 >3 86,7 Суммарное количество <10 89,9 курсов химиотерапии 10 - 19 85,0 >19 70,6 Статус болезни перед ПР 72,0 принятием решения о ВЧР 100 ТКПГ ЧР 91,3 СТАБ 67,7 ПРОГР 86,7 Годы лечения проведения 1996 – 2000 75,6 2001 – 2005 84,8 2006 – 2013 96,8 0,03 0,01 0,01 Влияние предлеченности больных (объем химиотерапевтического лечения, полученного больным на этапе, предшествовавшем сбору КПГ) на результативность сбора оказалось ожидаемым. Пациенты, получившие большой объем предшествующей терапии перед попыткой сбора КПГ, имели значимо худшие результаты сбора вне зависимости от того, на каком этапе были получены эти циклы химиотерапии: перед индукционной терапией или совместно с ней (р=0,043 и 0,03 соответственно). Однако ощутимо худшими оказались результаты сбора только у больных, получивших очень большой объем предшествующего лечения: 20 и более циклов стандартной терапии перед ТКПГ. Количество курсов, получаемых пациентом в качестве первой линии лечения, обычно не превышает 8, то есть большую часть предшествующей ТКПГ терапии эти пациенты получили уже в качестве лечения рецидива (рецидивов) или первичной резистентности. Таким образом, планируя проведение ТКПГ, необходимо учитывать негативное влияние предлеченности на результативность сбора КПГ. С учетом того, что негативным влиянием обладало именно количество курсов, а не количество линий лечения, предпочтительным является своевременная смена режима терапии II линии (в случае отсутствия ремиссии), а не увеличение количества курсов терапии в надежде добиться противоопухолевого эффекта. При достижении ремиссии больные рецидивами или первично-резистентным течением заболевания должны направляться 83 на выполнение ТКПГ как можно раньше во избежание снижения результативности сбора за счет проведения дополнительных курсов индукционной терапии. Наименьший шанс на получение >2x106/кг CD34+ клеток имели пациенты, сбор КПГ у которых осуществлялся в фазе стабильного кроветворения (без предварительной индукционной терапии). Требуемое количество гемопоэтического материала у них удалось получить лишь в 64,7% случаев, в то время как при использовании для мобилизации химиотерапии и Г-КСФ этот показатель составил от 81 до 90,4% (различия между группой, получавшей сбор в период стабильного кроветворения и остальными пациентами статистически значимы р=0,003, между остальными группами – незначимы, р>0,1). Шанс получения >2х106/кг также значимо различался в зависимости от статуса заболевания перед принятием решения о ТКПГ (р=0,01), рис. 10. 100% 0 90% 8.7 28 80% 13.3 32.3 70% 60% 50% 100 40% 91.3 72 30% 86.7 Не получено Получено 67.7 20% 10% 0% ПР ВЧР ЧР СТАБ ПРОГР Рисунок 10 Влияние статуса болезни перед ТКПГ на возможность получения >2x106/кг CD34+ клеток Однако с учетом того, что зависимость не была линейной – чем больше эффект, тем больше сбор (или наоборот), вероятным является то, что в различных клинических ситуациях решение о достаточности количества КПГ из периферической крови для оправдания возможности проведения ТКПГ было различным: больные с полной ремиссией и стабилизацией заболевания получали ТКПГ, несмотря на малое количество полученных CD34+ клеток. Это предположение подтвердилось и при дополнительном анализе в зависимости от факта 84 достижения ремиссии: лишь 10,4%, достигших как минимум частичной ремиссии, получили ТКПГ с использованием >2х106/кг, против 23% больных со стабилизацией и прогрессированием заболевания (р=0,012). Таким образом, врачи чаще идут на проведения ТКПГ, несмотря на потенциальный риск отсроченного восстановления кроветворения, в случае если пациент находится вне состояния ремиссии, по-видимому руководствуясь другими критериям (воспринимая ТКПГ как терапию «последнего шанса» у молодых, сохранных пациентов). В то же время подобная практика (осуществление ТКПГ при получении <2x106/кг CD34+ клеток) становится все менее распространенной. Если в 1996-2000 гг. больных, получивших ТКПГ с трансплантацией <2x106/кг CD34+ клеток, было 24,4%, то в последние годы лишь 3,2% больных получили ТКПГ, несмотря на неудовлетворительные результаты афереза. С одной стороны, это обусловлено совершенствованием методик сбора КПГ из периферической крови (отказ от сбора в фазе стабильного кроветворения, использование мониторинга уровня CD34+ каток в крови, аферезов большого объема и т.д.), с другой – изменением критериев отбора больных на ТКПГ (табл. 21). Таблица 21 Распределение факторов, оказавших влияние на эффективность сбора, в зависимости от времени выполнения ТКПГ Фактор Год выполнения ТКПГ 1996-2000 гг. Сбор в фазе стабильного 20,5 р 2001-2005 гг. 2006-2013 гг. 1,3 0 0,03 25,3 11,6 0,036 1,3 6,3 0,155 кроветворения (%) ТКПГ у больных, не 38,5 достигших ремиссии (%) Проведение >20 курсов 7,7 химиотерапии перед ТКПГ (%) Факторы, влияющие на возможность получения >5х106/кг CD34+ клеток Среди больных, включенных в исследование, >5х106/кг CD34+ клеток было получено у 56,1% пациентов. Все факторы (за исключением ответа на индукционную терапию), показавшие влияние на возможность получения более >2х106/кг, сохранили свое влияние, однако был выявлен и ряд дополнительных: количество линий химиотерапии, полученных перед принятием решения о ТКПГ, режим индукционной терапии (табл. 22). Таблица 22 Влияние различных факторов на возможность получения >5x106/кг CD34+ клеток 85 Характеристика Варианты Получено >5x106/кг р (%) Пол Возраст (лет) Гистологический тип Мужской 51,8 Женский 59,7 <16 85,7 16 – 39 54,5 40 – 49 60,0 >49 66,7 Лимфоидное истощение 55,6 Нодулярный склероз 52,3 Смешанно-клеточный 57,7 Лимфоидное 66,7 0,252 0,367 0,862 преобладание Исходная стадия В-симптомы исходно Лучевая терапия анамнезе Количество I 25,0 II 65,9 III 42,9 IV 52,2 Отсутствовали 57,5 Присутствовали 55,2 в Проводилась Не проводилась циклов <10 51,4 60,1 10 – 19 50,0 полученных до ТКПГ >19 38,5 химиотерапии, линий 1 63,0 2 46,7 полученной перед ТКПГ >2 45,8 Максимальная 50,5 Никогда не достигалась 0,8 0,66 55,7 химиотерапии, Количество 0,07 длительность ремиссии <3 50,0 (мес.) 3 – 5,9 53,8 6 – 11,9 63,6 12 – 23,9 52,3 >24 60,0 0,03 0,021 0,704 86 Характеристика Варианты Получено >5x106/кг р (%) Вариант течения Первичная болезни резистентность 51,1 Ранний рецидив 61,2 Поздний рецидив (ы) 56,2 Консолидация 0,259 первой 100,0 ремиссии Чувствительность Резистентный 57,4 рецидива Чувствительный/не 60,0 0,76 тестированный Стадия перед принятием I 25,0 решения о ТКПГ II 61,6 III 39,6 IV 59,6 Отсутствовали 57,7 В-симптомы перед принятием решения о Присутствовали 0,054 0,799 55,8 ТКПГ Режим индукции Без индукции 52,9 Dexa-BEAM/mini-BEAM 32,9 Платиносодержащие 70,3 Dexa-BEAM/mini-BEAM 69,0 <0,001 + платиносодержащие Другие режимы Количество 42,9 курсов 0 52,9 индукционной 1 29,7 терапии 2 57,8 3 77,8 >3 80,0 Суммарное количество <10 62,0 курсов химиотерапии 10 - 19 52,3 >19 35,3 ПР 44,0 0,001 0,002 0,05 87 Характеристика Варианты Получено >5x106/кг р (%) Статус болезни перед ВЧР 76,5 принятием решения о ЧР 60,7 ТКПГ СТАБ 48,4 ПРОГР 40,0 Годы лечения проведения 1996 – 2000 33,3 2001 – 2005 55,7 2006 – 2013 75,8 <0,001 Объем предшествовавшей сбору КПГ терапии сохранил свое прогностическое значение, однако выраженность влияния этого фактора увеличилась в абсолютных значениях: менее чем у 40% больных, получивших 20 и более циклов терапии, было получено >5х106 CD34+/кг. Одновременно было выявлено влияние такого фактора, как количество линий, проведенных до ТКПГ: проведение более 1 линии лечения сопровождалось статистически значимым (р=0,021), хотя и небольшим по магнитуде, снижением шанса на получение достаточного количества КПГ. Режим индукционной терапии также оказал значимое влияние на возможность получения >5х106 CD34+/кг (р<0,001). Наихудшие результаты имели пациенты, у которых сбор осуществлялся в фазе стабильного кроветворения и больные, которым в качестве индукции применялся режим dexa-BEAM/mini-BEAM или редко используемые режимы индукционной терапии (рис. 11). Вместе с данными о том, что использование интенсивных режимов (dexaBEAM/mini-BEAM) не приводит к увеличению частоты достижения ремиссий перед ТКПГ, полученные данные свидетельствуют о том, что подобные режимы не являются оптимальными для индукционной терапии. Значимо (р<0,001) различалась доля больных, у которых в результате сбора было получено >5x106/кг CD34+ клеток, в зависимости от количества циклов индукционной терапии. Так же как как при предыдущем анализе, среди больных, которым сбор осуществлялся в состоянии стабильного кроветворения (без индукционной терапии), было больше пациентов с неудовлетворительными результатами афереза (р=0,001). Так же значимо разнилась доля больных со сбором >5х106/кг в зависимости от времени проведения лечения (р<0,001), рис. 12. Причины различия в эффективности сбора, с нашей точки зрения, были аналогичны описываемым в разделе, посвященном возможности получения >2х106/кг. 88 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 29.7 57.1 31 57.1 67.1 70.3 52.9 69 42.9 32.9 Не получено Получено Рисунок 11 Влияние режима индукционной терапии на возможность получения >5x106/кг CD34+ клеток 100% 90% 24.2 80% 70% 44.3 66.7 60% 50% Не получено 40% 75.8 30% 20% Получено 55.7 33.3 10% 0% 1996-2000 2001-2005 2006-2013 Рисунок 12 Влияние времени проведения лечения на возможность получения >5х106/кг CD34+ клеток Резюме 89 При анализе имеющихся данных было показано, что достаточно большое число факторов оказывает влияние на среднее количество получаемых CD34+ клеток. Однако с практической точки зрения, наиболее важными являются данные о факторах, влияющих на возможность получения >2x106 /кг и >5x106 /кг CD34+ клеток, т.к. именно эти границы в большинстве рекомендаций рассматриваются как количество КПГ из периферической крови, позволяющее надеяться на быстрое восстановление гемопоэза у большинства больных. Безусловно, ретроспективный характер нашего исследования требует относиться с осторожностью к некоторым результатам, т.к. на них могли повлиять изменившиеся критерии отбора больных на лечение. Факторами, оказавшими влияние на возможность получения достаточного количества КПГ из периферической крови, оказались: 1. Факторы, ассоциированные с предшествующей терапией a. Количество циклов химиотерапии, полученных до сбора КПГ (наихудшие результаты при получении >19 циклов химиотерапии с или без индукционной терапии) в отношении возможности получения >2х106/кг и >5х106/кг. 2. Факторы, ассоциированные с индукционной терапией и процедурой сбора a. Режим индукционной терапии (наихудшие результаты имели пациенты, у которых сбор осуществлялся в фазе стабильного кроветворения и больные, которым в качестве индукции применялся режим dexa-BEAM/mini-BEAM или редко используемые режимы индукционной терапии) в отношении возможности получения >5х106/кг. b. Мобилизация в фазе стабильного кроветворения (без индукционной химиотерапии) приводила к ухудшению результатов сбора в отношении возможности получения >2х106/кг и >5х106/кг. Таким образом, значимо снижает эффективность сбора КПГ из периферической крови объем ранее проведенной химиотерапии. Однако негативное влияние данного фактора наблюдается лишь у больных, получивших очень большое количество циклов лечения: 20 и более циклов. Проведение сбора в фазе стабильного кроветворения, а также использование в качестве индукции ремиссии режимов с токсичностью в отношении клеток предшественников гемопоэза также приводит к снижению результативности сбора. В последние годы отмечается нарастание эффективности сбора, что связано с изменением процедуры мобилизации и отбора больных для выполнения ТКПГ. 3.3. Непосредственная эффективность ТКПГ 90 Непосредственный эффект ТКПГ был оценен у 363 больных (у 9 пациентов эффект не был оценен в связи со смертью в раннем посттрансплантационном периоде). Из 363 оцениваемых больных эффект ТКПГ (он же – суммарный эффект лечения) был расценен как полная ремиссия у 132 (36,4%), выраженная частичная ремиссия у 107 (29,4%), частичная ремиссия у 83 (22,9%). Стабилизация процесса была отмечена у 28 (7,7%), прогрессирование – у 13 (3,6%). Характеристика больных, у которых была проведена оценка непосредственного эффекта ТКПГ, представлена в таблице 22. Таблица 23 Характеристики больных, у которых был оценен непосредственный эффект ТКПГ Характеристика Варианты N (%) Пол Мужской 177 (48,8) Женский 186 (51,2) <16 13 (3,6) 16 – 39 311 (85,7) 40 – 49 31 (8,5) >49 8 (2,2) Лимфоидное истощение 12 (4,6) Нодулярный склероз 160 (61,5) Смешанно-клеточный 81 (31,2) Лимфоидное преобладание 7 (1,9) Нет данных 103 I 5 (1,7) II 142 (47,5) III 89 (29,8) IV 63 (21,1) Нет данных 64 Отсутствовали 139 (46,5) Присутствовали 160 (53,5) Не оценены 64 Проводилась 156 (67,5) Не проводилась 75 (32,5) Нет данных 132 Возраст (лет) Гистологический тип Исходная стадия В-симптомы исходно Лучевая терапия в анамнезе 91 Характеристика Варианты Количество циклов <10 N (%) 252 (69,7) химиотерапии, полученных до 10 – 19 98 (27,1) ТКПГ >19 12 (3,3) Нет данных 1 Количество линий химиотерапии, 1 199 (58,4) полученной перед ТКПГ 2 113 (33,1) >2 29 (8,5) Не известно 22 Первичная резистентность 129 (35,5) Ранний рецидив 111 (30,6) Поздний рецидив (ы) 120 (33,1) Консолидация первой ремиссии 3 (0,8) Резистентный 80 (34,2) Чувствительный/не 154 (65,8) Вариант течения болезни Чувствительность рецидива тестированный Стадия перед принятием решения I 7 (2,3) о ТКПГ II 117 (39,2) III 68 (22,8) IV 106 (35,6) Не известно 65 В-симптомы перед решения о ТКПГ Режим индукции принятием Отсутствовали 151 (51,4) Присутствовали 143 (48,6) Не оценены 69 Без индукции 26 (8,8) Dexa-BEAM/mini-BEAM 105 (35,4) Платиносодержащие 39 (13,1) Dexa-BEAM/mini-BEAM + 118 (39,7) платиносодержащие Другие режимы 9 (3) Нет данных 66 0 26 (8,8) 92 Характеристика Варианты N (%) Количество курсов индукционной 1 59 (19,9) терапии 2 172 (57,9) 3 23 (7,7) >3 17 (5,7) Нет данных 66 Суммарное количество курсов <10 157 (52,9) химиотерапии 10 - 19 123 (41,4) >19 17 (5,7) Нет данных 66 ПР 34 (12,5) ВЧР 17 (6,3) ЧР 160 (59,0) СТАБ 30 (11,1) ПРОГР 30 (11,1) ПР 36 (12,0) ВЧР 17 (5,6) ЧР 170 (56,5) СТАБ 37 (12,3) ПРОГР 41 (13,6) Нет данных 62 BEAM 335 (92,3) CBV 15 (4,1) Другие 13 (3,6) Костный мозг 49 (13,5) КПГ ПК 282 (77,7) Комбинированный трансплантат 32 (8,8) Эффект индукционной терапии* Статус болезни перед ТКПГ** Режим кондиционирования Тип трансплантата Трансплантировано клеток (х106/кг) *** Годы проведения лечения CD34+ <2 34 (13,6) >2-4,9 76 (30,4) >5 140 (56,0) 1990 – 1995 26 (7,2) 1996 – 2000 92 (25,3) 93 Характеристика Варианты N (%) 2001 – 2005 88 (24,2) 2006 – 2013 157 (43,3) * - только больные, получавшие индукционную терапию ** - вне зависимости от факта проведения индукционной терапии *** - только для больных, получивших трансплантацию КПГ ПК или комбинированный трансплантат с известным количеством CD34+ клеток Значимым влиянием на выраженность непосредственного эффекта ТКПГ обладали следующие факторы: максимальная длительность предшествующей ремиссии (р=0,03), вариант течения болезни (р=0,038), стадия (р=0,001) и наличие симптомов интоксикации (р=0,02) перед принятием решения о ТКПГ, режим индукционной терапии и количество курсов индукционно терапии (р<0,001), статус болезни перед ТКПГ (р<0,001), режим кондиционирования (р<0,001) и год проведения лечения (р<0,001). Более подробные данные представлены в табл. 23. Таблица 24 Выраженность непосредственного эффекта ТКПГ Характеристика Варианты Эффект ТКПГ (%) р ПР ВЧР ЧР СТАБ ПРОГР Мужской 39,5 24,3 25,4 7,9 2,8 Женский 33,3 34,9 19,9 7,5 4,3 <16 61,5 7,7 23,1 0 7,7 16 – 39 36,0 29,9 22,5 8,0 3,5 40 – 49 32,3 32,3 25,8 6,5 3,2 >49 25,0 50,0 12,5 12,5 0 Гистологический Лимфоидное 50,0 25,0 8,3 16,7 0 тип истощение 48,1 23,1 15,6 9,4 3,8 42,0 25,9 14,8 9,9 7,4 28,6 28,6 14,3 14,3 14,2 20,0 60,0 20,0 0 0 Пол Возраст (лет) Нодулярный 0,183 0,723 0,937 склероз Смешанноклеточный Лимфоидное преобладание Исходная стадия I 0,147 94 Характеристика Варианты Эффект ТКПГ (%) р ПР ВЧР ЧР СТАБ ПРОГР II 40,1 33,1 18,3 7,0 1,4 III 49,4 22,5 13,5 6,7 7,9 IV 34,9 30,2 14,3 14,3 6,3 В-симптомы Отсутствовали 41,0 32,4 16,5 7,9 2,2 исходно Присутствовали 41,9 27,5 15,6 8,8 6,3 Лучевая терапия в Проводилась 38,5 37,8 13,5 9,0 1,3 анамнезе 36,0 29,3 18,7 8,0 8,0 35,3 29,8 23,4 7,5 4,0 39,8 28,6 20,4 8,2 3,1 33,3 41,7 16,7 8,3 0,0 линий 1 35,2 29,1 25,6 6,0 4,0 2 41,6 32,7 16,8 6,2 2,7 31,0 27,6 24,1 13,8 3,4 33,1 26,6 21,0 12,1 7,3 <3 0 50,0 25,0 25,0 0 3 – 5,9 45,0 25,0 25,0 5,0 0 6 – 11,9 32,6 31,5 29,3 4,3 2,2 12 – 23,9 41,3 22,2 27,0 6,3 3,2 >24 40,4 43,9 10,5 5,3 3,0 31,8 27,9 20,9 12,4 7,0 35,1 29,7 28,8 4,5 1,8 Поздний рецидив 40,8 32,5 19,2 5,8 1,7 Не проводилась Количество циклов <10 химиотерапии, 10 – 19 полученных до >19 0,467 0,07 0,976 ТКПГ Количество химиотерапии, полученной перед >2 0,567 ТКПГ Максимальная Никогда не длительность достигалась 0,03 ремиссии (мес.) Вариант болезни течения Первичная резистентность Ранний рецидив (ы) 0,038 95 Характеристика Варианты Эффект ТКПГ (%) р ПР ВЧР ЧР СТАБ ПРОГР Консолидация 100, 0 0 0 0 первой ремиссии 0 Чувствительность Резистентный 32,5 35,0 21,3 10,0 1,3 рецидива Чувствительный/ 42,2 28,6 24,7 2,6 1,9 85,7 14,3 0,0 0,0 0,0 принятием решения II 41,0 36,8 17,9 4,3 0,0 о ТКПГ III 52,9 19,1 13,2 7,4 7,4 IV 32,1 29,2 16,0 15,1 7,5 50,3 28,5 14,6 4,6 2,0 31,5 31,5 17,5 12,6 7,0 Без индукции 50,0 3,8 26,9 15,4 3,8 Dexa-BEAM/mini- 57,1 15,2 11,4 8,6 7,6 46,2 33,3 10,3 7,7 2,6 23,7 46,6 20,3 7,6 1,7 Другие режимы 44,4 33,3 0 11,1 11,1 Количество курсов 0 50,0 3,8 26,9 15,4 3,8 индукционной 1 59,3 20,3 8,5 5,1 6,8 терапии 2 35,5 36,6 18,6 7,0 2,3 3 43,5 34,8 8,7 8,7 4,3 >3 23,5 23,5 5,9 29,4 17,6 <10 45,2 26,8 15,3 7,6 5,1 10 - 19 38,2 31,7 17,1 9,8 3,3 >19 29,4 41,2 11,8 11,8 5,2 0,091 не тестированный Стадия перед I В-симптомы перед Отсутствовали принятием решения Присутствовали 0,001 0,02 о ТКПГ Режим индукции <0,001 BEAM Платиносодержащ ие Dexa-BEAM/miniBEAM + платиносодержащ ие Суммарное количество химиотерапии курсов <0,001 0,827 96 Характеристика Эффект Варианты ПР индукционной терапии Эффект ТКПГ (%) р ПР ВЧР ЧР СТАБ ПРОГР 100, 0 0 0 0 0 ВЧР 58,8 41,2 0 0 0 ЧР 35,0 43,8 19,4 0 1,8 СТАБ 10,0 20,0 13,3 43,3 10 ПРОГР 20,0 13,3 16,7 30,0 20,0 ПР 100 0,0 0,0 0,0 0,0 ВЧР 58,8 41,2 0,0 0,0 0,0 ЧР 35,9 42,9 19,4 0,0 1,8 СТАБ 18,9 16,2 16,2 40,5 8,1 ПРОГР 24,4 9,8 22,0 26,8 17,1 Режим BEAM 35,5 31,9 22,7 7,5 2,4 кондиционирования CBV 33,3 0 33,3 13,3 20,0 Другие 61,5 7,7 7,7 7,7 15,4 Костный мозг 57,1 6,1 14,3 12,2 10,2 КПГ ПК 31,2 34,4 25,5 6,7 2,1 Комбинированный 50,0 25,0 9,4 9,4 6,3 41,2 17,6 26,5 11,8 2,9 39,5 39,5 9,2 9,2 6,6 38,4 34,3 18,6 7,1 1,4 проведения 1990 – 1995 69,2 3,8 7,7 7,7 11,5 1996 – 2000 56,5 7,6 17,4 10,9 7,6 2001 – 2005 42,0 36,4 12,5 6,8 2,3 2006 – 2013 15,9 43,3 33,8 6,4 0,6 Статус болезни <0,001 <0,001 перед ТКПГ Тип трансплантата <0,001 0,09 трансплантат Трансплантировано CD34+ (х106/кг) Годы лечения <2 клеток >2-4,9 >5 0,12 <0,001 ПР – полная ремиссия, ВЧР – выраженная частичная ремиссия, ЧР – частичная ремиссия, СТАБ – стабилизация, ПРОГР - прогрессирование 97 Таким образом, как минимум частичная ремиссия была достигнута у 322 из 363 (88,7%) пациентов. В настоящее время достижение частичной ремиссии считается неудачей лечения. Однако в силу изменения критериев оценки ремиссии за период, охваченный исследованием, и возможностью ошибочной интерпретации выраженности достигнутой ремиссии на момент ее оценки мы сочли возможным оценивать достижение частичной ремиссии, как эффективное проведение ТКПГ. Это подтверждается анализом отдаленных результатов ТКПГ в зависимости от выраженности ремиссии (рис. 13). Значительная доля больных, эффект ТКПГ у которых был расценен как частичная ремиссия, на самом деле были излечены. Рисунок 13 OS (а) и FFTF (б) в зависимости от непосредственного эффекта ТКПГ В отношении возможности достижения противоопухолевого эффекта (полная, выраженная частичная или частичная) значимыми оказались все вышеприведенные факторы, за исключением режима индукционной терапии (таб. 25). Таблица 25 Влияние различных факторов на возможность достижения противоопухолевого эффекта в результате ТКПГ Характеристика Варианты Эффект р Максимальная Никогда не достигалась 80,0 0,017 длительность (мес.) ремиссии <3 75,0 3 – 5,9 95,0 6 – 11,9 93,5 98 Характеристика Вариант течения болезни Варианты Эффект 12 – 23,9 90,5 >24 94,7 Первичная резистентность 80,6 Ранний рецидив 93,7 Поздний рецидив (ы) 92,5 Консолидация р 0,004 первой 100,0 ремиссии Стадия перед принятием I решения о ТКПГ В-симптомы перед 100,0 II 95,7 III 85,3 IV 77,4 Отсутствовали 93,4 принятием решения о ТКПГ Присутствовали 80,4 Режим индукции Без индукции 80,8 Dexa-BEAM/mini-BEAM 83,8 Платиносодержащие 89,7 Dexa-BEAM/mini-BEAM 0,001 0,01 0,387 + 90,7 платиносодержащие Другие режимы Количество курсов 0 индукционной терапии 80,8 1 88,1 2 90,7 3 87,0 >3 52,9 Статус болезни перед ТКПГ ПР Режим кондиционирования 77,8 100,0 ВЧР 100,0 ЧР 98,2 СТАБ 51,4 ПРОГР 56,1 BEAM 90,1 CBV 66,7 Другие 76,9 <0,001 <0,001 0,04 99 Характеристика Варианты Эффект р Годы проведения лечения 1990 – 1995 80,8 <0,021 1996 – 2000 81,5 2001 – 2005 90,9 2006 – 2013 93,0 Влияние таких факторов, как максимальная длительность предшествующей ремиссии и вариант течения болезни, оказалось ожидаемым: больные с более химиорезистентным течением заболевания имели худшие непосредственные результаты ТКПГ. Необходимо отметить, что эти же факторы оказывали влияние и на возможность достижения ремиссии на фоне индукционной терапии, и, несмотря на то, что в результате выполнения ТКПГ доля больных, достигших ремиссии в каждой из групп, возросла, влияние факторов сохранилось. Однако абсолютные различия в частоте достижения ремиссий нельзя назвать выраженными: при первично-резистентном течении заболевания ремиссия в результате проведения ТКПГ была достигнута в 80,6% случаев, в то время как при рецидивах заболевания в 92-93% случаев. В группе с первично-резистентным течением заболевания, в отличие от пациентов с рецидивами ЛХ, несколько чаще наблюдалось прогрессирование заболевания после ТКПГ, реже достигалась полная ремиссия (рис. 14). 100% 7 90% 1.8 4.5 12.4 80% 28.8 1.7 5.8 19.2 20.9 70% 60% 32.5 50% 29.7 40% 29.7 Прогр Стаб ЧР 30% ВЧР 20% 10% 31.8 35.1 Первичная Ранний рецидив 40.8 ПР 0% Поздний рецидив (ы) резистентность Рисунок 14 Выраженность непосредственного эффекта ТКПГ в зависимости от варианта течения болезни 100 Такие факторы, как стадия болезни и наличие В-симптомов перед принятием решения о ТКПГ, характеризующие объем опухолевой массы и биологическую активность болезни перед началом лечения, также влияли на непосредственную эффективность лечения. Меньшая распространенность опухоли и отсутствие В-симптомов на момент рестадирования перед принятием решения о ТКПГ ассоциировалось с большей частотой достижения ремиссий и их выраженностью (рис. 15 и 16). Однако абсолютные различия в частоте достижения ремиссии в зависимости от распространенности болезни и/или наличия симптомов интоксикации на момент принятия решения о ТКПГ также были незначительны (10-15%). 100% 90% 0 14.3 0 4.3 7.4 17.9 7.4 80% 15.1 13.2 70% 16 60% 36.8 19.1 29.2 85.7 ЧР ВЧР 30% 41 20% Прогр Стаб 50% 40% 7.5 ПР 52.9 32.1 10% 0% I II III IV Рисунок 15 Влияние стадии перед принятием решения о проведении ТКПГ на непосредственного эффекта ТКПГ выраженность 101 100% 90% 80% 2 4.6 7 14.6 12.6 17.5 70% 28.5 60% Прогр Стаб 50% 31.5 40% ЧР ВЧР 30% ПР 50.3 20% 31.5 10% 0% нет да Рисунок 16 Влияние наличия В-симптомов перед принятием решения о проведении ТКПГ на выраженность эффекта ТКПГ Значимо различалась выраженность эффекта ТКПГ у больных, получавших различные режимы индукционной терапии (р <0,001, рис. 17). Наибольшая частота выраженных ремиссий была отмечена у больных, получивших в качестве индукционной терапии интенсивные режимы dexa-BEAM/mini-BEAM и получившие ТКПГ без предшествующей индукционной терапии (рис. 17). Очевидно, что среди больных, получивших ТКПГ без предшествующей индукционной терапии, имелись пациенты с малым опухолевым объемом, достигнутым в результате предшествующей принятию ТКПГ терапии. Однако различия между режимами имелось лишь в выраженности ремиссий, т.к. при анализе влияния этого фактора на факт достижения ремиссии после ТКПГ он потерял статистическую значимость. В отношении количества циклов индукционной терапии вероятным представляется, что различия в большей степени связаны с критериями принятия решения о проведении ТКПГ. Проведение 3 и более циклов индукционной терапии, очевидно, требовалось у больных с недостаточным по мнению лечащих врачей ответом на лечение, и увеличение количества циклов химиотерапии было обусловлено попыткой добиться более выраженной ремиссии перед ТКПГ, однако, судя по непосредственному эффекту ТКПГ, это не привело к преодолению химиорезистентности (рис. 18). 102 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 3.8 15.4 7.6 8.6 11.4 2.6 7.7 10.3 26.9 15.2 33.3 3.8 50 1.7 7.6 20.3 11.1 11.1 0 33.3 46.6 57.1 46.2 Прогр 44.4 23.7 Стаб ЧР ВЧР ПР Рисунок 17 Влияние режима индукционной терапии на достижение непосредственного эффекта ТКПГ 100% 3.8 90% 15.4 80% 70% 26.9 6.8 5.1 8.5 2.3 7 4.3 8.7 18.6 8.7 20.3 17.6 29.4 34.8 60% 36.6 3.8 50% 5.9 40% 30% 50 20% 23.5 59.3 Прогр Стаб ЧР ВЧР ПР 35.5 43.5 23.5 10% 0% 0 1 2 3 >3 Рисунок 18 Влияние количества курсов индукционной терапии на достижение непосредственного эффекта ТКПГ Ожидаемым влиянием на эффективность ТКПГ обладала чувствительность опухоли к терапии, непосредственно предшествовавшей ТКПГ (с учетом больных, не получивших 103 индукционной терапии), различия высоко статистически значимы (р<0,001), рис. 19. Все больные, получившие ТКПГ в состоянии полной или выраженной частичной ремиссии, удержали ее на фоне ТКПГ. Эффект ТКПГ в других группах был разнонаправленным. У большей части больных с частичной ремиссией произошла ее конверсия в полную или выраженную частичную ремиссию; лишь у 19% из них при оценке ТКПГ сохранялась частичная ремиссия, и у 2% отмечено прогрессирование заболевания. Достигли ремиссии и некоторые пациенты, получившие ТКПГ на фоне прогрессирования и стабилизации после предшествующего лечения, однако их доля была существенно меньше. 100% 0 90% 1.8 0 8.1 19.4 80% 17.1 41.2 40.5 70% 60% 26.8 Прогр 42.9 50% Стаб 100 40% 16.2 22 16.2 9.8 ЧР ВЧР 30% 58.8 20% 35.9 10% 18.9 ПР 24.4 0% ПР ВЧР ЧР Стаб Прог Рисунок 19 Непосредственный эффект ТКПГ в зависимости от статуса болезни перед принятием решения о ее проведении Непосредственная эффективность ТКПГ значимо различалась у больных, получивших различные режимы кондиционирования (р<0,001). Прогрессирование, или стабилизация процесса после проведения ТКПГ отмечались у 9,9% больных, получавших режим BEAM процесса, против 33,3% у больных, получивших режим CBV, и 23,1% – другие режимы (рис. 20). 104 ПР 100% 2.4% 7.5% 80% 23.0% ВЧР ЧР СТБ ПРГ 20.0% 15.4% 13.3% 7.7% 7.7% 7.7% 60% 31.6% 33.3% 40% 0.0% 20% 35.5% 33.3% BEAM CBV 61.5% 0% Остальные Рисунок 20 Непосредственная эффективность различных режимов кондиционирования Одним из объяснений меньшей частоты достижения выраженной ремиссии после использования режима CBV и большей частоты прогрессирования при использовании других, кроме BEAM и CBV, режимов могло служить то, что данные режимы значимо чаще получали пациенты, не ответившие на индукционную терапию и/или имевшие прогрессирование на момент выполнения ТКПГ (р<0,001), табл. 26. Таблица 26 Статус болезни перед принятием решения о ТКПГ у больных, получивших различные режимы кондиционирования Статус перед ПР ВЧР ЧР СТАБ ПРОГР ТКПГ BEAM (277) 13% 6,1 % 58,8% 12,3% 9,8% CBV (20) 10% 0% 40% 5% 45% Другие (13) 0% 0% 30,8% 23,0% 46,2% В то же время, ожидания, что у больных, имевших прогрессирование или стабилизацию заболевания на момент проведения ТКПГ, режимы, отличные от BEAM, окажутся более эффективными, не оправдались. Среди 78 пациентов, имевших прогрессирование или стабилизацию на момент принятия решения о проведении ТКПГ, непосредственная 105 эффективность ТКП в зависимости от выбранного режима кондиционирования, не различалась (р=0,055), таблица 27. Таблица 27 Эффективность различных режимов кондиционирования у больных, имевших прогрессирование или стабилизацию заболевания перед принятием решения о ТКПГ Эффект ПР ВЧР ЧР СТАБ ПРОГ BEAM (60) 16,7% 16,7 % 20% 38,3% 8,3% CBV (9) 22,2% 0% 22,2% 22,2% 33,3% Другие (9) 55,6% 0% 11,1% 11,1% 22,2% ТКПГ Непосредственная эффективность ТКПГ значимо различалась (р<0,001) в зависимости от времени ее выполнения: в ранние годы чаще отмечалось прогрессирование заболевания и достижение полной ремиссии (рис. 21). В более поздние – прогрессирование отмечалось реже, однако большинство ремиссий оценивались как выраженная частичная. При этом фактор времени проведения лечения является интегральным, зависящим от изменения всех остальных факторов, ассоциированных с отбором больных на лечение, оценки ремиссии и т.д. Вероятнее всего, что это связано с изменением критериев оценки ремиссии и отчасти с отбором больных. ПР 100% 80% ЧР СТБ ПРГ 11.5% 7.8% 2.3% 6.9% 7.7% 7.7% 3.8% 11.1% 12.6% 60% 40% ВЧР 34.4% 17.8% 7.8% 36.8% 42.7% 69.2% 55.6% 20% 6.4% 41.4% 15.9% 0% 1990-1995 1996-2000 2001-2005 2006-2013 Рисунок 21 Непосредственная эффективность ТКПГ в зависимости от года ее выполнения 106 Резюме Таким образом, при анализе имеющихся данных, было показано, что достаточно большое число факторов, относящихся к различным группам, оказывает влияние на достижение ремиссии в результате проведения ТКПГ. Как и для ответа на индукционную терапию, многие из них оказались «неизменяемыми», т.е. независимыми от выбранного варианта лечения. Проведение ТКПГ позволило нивелировать влияние таких факторов, как биологические особенности опухоли (исходная распространенность и исходное наличие симптомов интоксикации, гистологический подтип), предшествующее лечение, оказывавших влияние на непосредственную эффективность индукционной терапии. Доминирующее влияние на непосредственную эффективность ТКПГ оказали факторы, связанные с распространенностью опухоли перед проведением ТКПГ, и ее химиочувствительностью к терапии, непосредственно предшествовавшей ТКПГ. По данным нашего исследования, на непосредственную эффективность ТКПГ влияли: 1. Биологические особенности опухоли a. Вариант течения болезни (больные с первично-резистентным течением болезни имели наихудшие результаты) b. Максимальная длительность ремиссии (больные, ранее не получившие ремиссии или достигшие только кратковременной ремиссии, имели наихудшие результаты) 2. Факторы, характеризующие распространенность и активность опухоли на момент принятия решения о ТКПГ a. стадия заболевания перед принятием решения о ТКПГ (наихудшие результаты лечения имели пациенты с множественными эктранодальными поражениями – IV стадия) b. наличие симптомов интоксикации перед принятием решения о ТКПГ (больные, опухоль которых сохраняла биологическую активность, имели наихудшие результаты) 3. Факторы, ассоциированные с индукционной терапией a. Количество курсов индукционной терапии (попытки добиться ремиссии за счет увеличения количества курсов индукционной терапии недостаточно результативны: больные, получившие 3 и более циклов, имели наихудшие результаты) b. режим индукционной терапии (больные, получившие ТКПГ без предшествовавшей индукционной терапии или получившие индукционную терапию интенсивными режимами, имели наилучшие результаты) c. Ответ на индукционную терапию и статус болезни перед проведением ТКПГ 107 (больные, не достигшие ремиссии перед ТКПГ, имели наихудшие результаты) 4. Факторы, ассоциированные с процедурой ТКПГ a. Режим кондиционирования (больные, получившие кондиционирование с использованием режимов, отличных от ВЕАМ, имели наихудшие результаты) 5. Факторы, ассоциированные с отбором больных на лечение и оценкой противоопухолевого эффекта a. время проведения лечения (глубина достигнутой ремиссии была выше в ранние годы выполнения ТКПГ, однако частота достижения ремиссий была выше в последние годы) 3.4. Восстановление кроветворения после ТКПГ Данные о динамике восстановления кроветворения доступны у 297 пациентов. Из них костный мозг использовался у 49 (16,5%), КПГ из периферической крови - у 216 (72,7%), и комбинированный трансплантат - у 32 (10,8%). Медиана времени до восстановления уровня нейтрофилов >0,5х109/л (далее по тексту – восстановление нейтрофилов) составила 11 (95%ДИ 10,6-11,3) дней. Медиана времени до восстановления уровня тромбоцитов >20х109/л, независимого от трансфузий (далее по тексту – восстановление уровня тромбоцитов), составила 11 (95%ДИ 10,5 – 11,5) дней. В то же время у части больных имелось отсроченное восстановление гемопоэза. Доля больных, не имевших устойчивого восстановления нейтрофилов через 21 день после ТКПГ, составила 11,8% (35 пациентов). Не имели устойчивого восстановления тромбоцитов к 21 дню 47 (15,8%) больных. 3.4.1. Влияние вида используемого гемопоэтического материала Восстановление кроветворения существенно зависело от вида гемопоэтического материала, использовавшегося после ТКПГ (р<0,001). Наиболее длительная цитопения после ТКПГ отмечалась у пациентов, получивших трансплантацию костного мозга; время до восстановления кроветворения у больных, получивших клетки предшественники гемопоэза из периферической крови (КПГ ПК) и комбинированный трансплантат (костный мозг и КПГ ПК), было сопоставимо (таб. 28, рис. 22 и 23). 108 Таблица 28 Влияние типа трансплантата на восстановление кроветворения после ТКПГ Время до восстановления Костный мозг КПГ ПК Комбинированный (дни) трансплантат (n=49) (n=216) (n=32) Нейтрофилы >0,5х109/л, 21 (19,3-22,7) 10 (9,7-10,3) 11 (10,1-11,9) медиана (95%ДИ) HR (95% ДИ) 1 Тромбоциты>20х109/л, 3,6 (2,6-5,0), 1,6 (1,1-2,6), р<0,001 р=0,037 19 (15,1-22,9) 10 (9,5-10,4) 11 (9,8-12,2) 1 2,8 медиана (95%ДИ) HR (95% ДИ) р<0,001 (2,0-3,9), 1,4 (0,9-2,3), р=0,26 1,0 Восстановили уровень нейтрофилов 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 20 40 60 80 100 Время от ТКПГ (дни) Рисунок 22 Влияние типа трансплантата на восстановление уровня нейтрофилов: КПГ из периферической крови – зеленая линия Костный мозг – синяя линия Комбинированный трансплантат – красная линия 109 1,0 Восстановили уровень тромбоцитов 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 20 40 60 80 100 Время от ТКПГ (дни) Рисунок 23 Влияния типа трансплантата на восстановление уровня тромбоцитов после ТКПГ КПГ из периферической крови – зеленая линия Костный мозг – синяя линия Комбинированный трансплантат – красная линия Значимо (р<0,001) варьировала, в зависимости от типа трансплантата, и доля больных, не восстановивших уровни нейтрофилов и тромбоцитов к 21 дню после ТКПГ (рис. 24). При использовании костного мозга почти половина больных не имела устойчивого восстановления нейтрофилов спустя 3 недели после ТКПГ, устойчивого восстановления тромбоцитов к этому сроку не было у 40,8% больных, получивших трансплантацию костного мозга. Использование комбинированного трансплантата, наиболее часто применявшегося у больных с недостаточным сбором КПГ из периферической крови (см. ниже), что достаточно часто приводил к отсроченному восстановлению нейтрофилов и тромбоцитов. 110 100% 90% 80% 70% КМ 60% 49.0% 50% КПГ ПК 40.8% 40% Комбинированный 30% 18.8% 20% 10% трансплантат 15.6% 4.9% 2.3% 0% Нейтрофилы Тромбоциты Рисунок 24 Частота отсроченного восстановления гемопоэза у больных, получивших трансплантацию КПГ из различных источников Значимая доля больных, имевших отсроченное восстановление гемопоэза в группе, получавшей только костный мозг, – ожидаемое событие с учетом данных литературы. Однако наличие 18,8% больных, не восстановивших адекватный уровень нейтрофилов, и 15,6%, не восстановивших уровень тромбоцитов в группе пациентов, получивших комбинированный трансплантат, требует пояснения. Оказалось, что среди больных, получавших комбинированный трансплантат, значительно чаще (p<0,001) встречались пациенты, получившие малое количество CD34+ клеток (таб. 29). Таблица 29 Количество трансплантированных CD34+ клеток у больных, получивших периферической крови или комбинированный трансплантат Группа Трансплантировано CD34+ клеток (х106/кг) <2 2-4,9 5-9,9 >10 КПГ ПК 14 (6.8%) 59 (28,6%) 55 (26,7%) 78 (37,9%) Комбинированный 8 (30,8%) 11 (42,3%) 5 (19,2%) 2 (7,7%) трансплантат КПГ из 111 У этих пациентов КМ чаще всего добавлялся к трансплантату в надежде, что это позволит ускорить восстановление гемопоэза (увеличит надежность ТКПГ). Однако, как показал дальнейший анализ, количество трансплантированных CD34+ является критичным в отношении шанса на быстрое восстановление гемопоэза. 3.4.2. Восстановление гемопоэза у больных, после трансплантации КПГ из периферической крови В связи с тем, что костный мозг в настоящее время практически не используется в качестве гемопоэтического материала после аутологичной ТКПГ, отдельно нами были проанализированы больные, получившие КПГ ПК и комбинированный трансплантат, у которых было известно количество трансплантированных CD34+ клеток. В анализ вошли 232 больных, характеристики которых представлены в таб. 30. Таблица 30 Характеристика больных, вошедших в анализ влияния количества трансплантированных CD34+ на скорость восстановления гемопоэза после ТКПГ Характеристика Варианты N (%) Пол Мужской 108 (46,6) Женский 124 (53,4) <16 7 (3,0) 16 – 39 201(86,6) 40 – 49 19 (8,2) >49 5 (2,2) Лимфоидное истощение 8 (4,1) Нодулярный склероз 118 (60,5) Смешанно-клеточный 66 (33,8) Лимфоидное преобладание 3 (1,5) Нет данных 37 I 3 (1,3) II 121 (52,4) III 65 (28,1) IV 42 (18,2) Возраст (лет) Гистологический тип Исходная стадия 112 Характеристика В-симптомы исходно Лучевая терапия в анамнезе Количество Варианты N (%) Нет данных 1 Отсутствовали 120 (51,9) Присутствовали 111 (48,1) Не оценены 1 Проводилась 127 (67,2) Не проводилась 62 (32,8) Нет данных 43 циклов <10 150 (64,7) химиотерапии, полученных 10 – 19 70 (30,2) до 12 (5,2) принятия решения о >19 ТКПГ Количество линий 1 124 (57,1) химиотерапии, полученных 2 70 (32,3) до 23 (10,6) принятия решения ТКПГ о >2 Не известно 15 Максимальная длительность Никогда не достигалась 80 (34,9) ремиссии (мес.) <3 2 (0,9) 3 – 5,9 13 (5,7) 6 – 11,9 50 (21,8) 12 – 23,9 40 (17,5) >24 44(19,2) Нет данных 3 Первичная резистентность 83 (35,8) Ранний рецидив 62 (26,7) Поздний рецидив (ы) 84 (36,2) Вариант течения болезни Консолидация первой 3 (1,3) ремиссии Стадия перед решения о ТКПГ принятием I 3 (1,3) II 102 (44) III 44 (19) IV 83 (35,8) 113 Характеристика В-симптомы Варианты перед Отсутствовали принятием решения о ТКПГ Присутствовали Режим индукции N (%) 121 (52,6) 109 (47,4) Не оценены 2 Без индукции 12 (5,2) Dexa-BEAM/mini-BEAM 64 (27,6) Платиносодержащие 37 (15,9) Dexa-BEAM/mini-BEAM + 112 (48,3) платиносодержащие Другие режимы Количество курсов 0 индукционной терапии Суммарное 7 (3) 12 (5,2) 1 32 (13,8) 2 155 (66,8) 3 18 (7,8) >3 15 (6,5) количество <10 113 (48,7) курсов химиотерапии перед 10 - 19 103 (44,4) ТКПГ 16 (6,9) >19 Статус болезни перед ТКПГ ПР Режим кондиционирования Тип трансплантата 24 (10,3) ВЧР 24 (10,3) ЧР 146 (62,9) СТАБ 17 (7,3) ПРОГР 21 (9,1) BEAM 225 (97) CBV 4 (1,7) Другие 3 (1,3) КПГ ПК 206 (88,8) Комбинированный 26 (11,2) трансплантат Трансплантировано CD34+ <2 22 (9,5) клеток (х106/кг) 2-4,9 70 (30,2) 5-9,9 60 (25.9) >10 80 (34.5) 114 Характеристика Варианты N (%) Годы проведения лечения 1990 – 1995 1 (0,4) 1996 – 2000 58 (25) 2001 – 2005 78 (33,6) 2006 – 2013 95 (40,9) Среди больных, получавших КПГ из периферической крови и комбинированный трансплантат (n=232), имелась статистически значимая (р<0,001) зависимость сроков восстановления кроветворения от количества трансплантированных CD34+ клеток (таб. 31). При проведении регрессионного анализа было показано, что скорость восстановления гемопоэза у больных, получивших <2 и 2-4,9х106/кг CD34+ клеток, статистически весомо не различалось, в то время как трансплантация 5 и более миллионов CD34+ клеток/кг приводило к статистически существенному наиболее быстрому восстановлению кроветворения. Таблица 31 Влияние количества трансплантированных CD34+ клеток на скорость восстановления гемопоэза Время до Трансплантировано CD34+ клеток (х106/кг) восстановления (дни) <2 (n=22) 2-4,9 (n=70) 5-9,9 (n=60) >10 (n=80) Нейтрофилы 14 (11,5 – 16,4) 11 (10,5-11,5) 10 (9,5-10,5) 9 (8,5-9,5) 1 1,3 >0,5х109/л, медиана (95%ДИ) HR (95%ДИ) Тромбоциты >20х109/л, (0,8-2,1), 1,9 (1,8-3,2), 2,4 (1,4-3,8), р=0,28 р=0,009 р=0,001 13 (10,9 -15) 11 (10,4-11,6) 10 (9,4-10,6) 9 (8,5-9,5) 1 1,5 медиана (95%ДИ) HR (95%ДИ) (0,9-2,4), 2 р=0,12 (1,2-3,3), 2,3 р=0,006 (1,4-3,8), р=0,001 Влияло количество трансплантированных CD34+ клеток и на вероятность отсроченного восстановления гемопоэза. Среди больных, получивших меньшее количество CD34+ клеток, статистически значимо чаще встречались пациенты, которым на восстановление уровня нейтрофилов потребовалось более 14 дней (р=0,031) и более 21 дня (р=0,048), рис. 25. 115 25% 20% 15% 14 дней 10% 21 день 5% 0% <2 2-4,9 5-9,9 10 и более Траснсплантировано CD34+ клеток (х106/кг) Рисунок 25 Частота отсроченного восстановления нейтрофилов у больных, получивших различное количество CD34+ клеток Аналогичные различия были получены и при анализе отсроченного восстановления тромбоцитов: количество трансплантированных CD34+ клеток статистически значимо влияло как на долю больных, не восстановивших уровень тромбоцитов к 14 дню (р<0,001), так и на долю больных, не имевших устойчивого восстановления к 21 дню (р=0,039), рис. 26. 50% 45% 40% 35% 30% 25% 14 дней 20% 21 день 15% 10% 5% 0% <2 2-4,9 5-9,9 >9,9 Трансплантировано CD34+ клеток (х106/кг) Рисунок 26 Частота отсроченного восстановления тромбоцитов у больных, получивших различное количество CD34+ клеток 116 Кроме того, нами были проанализированы другие факторы, потенциально способные повлиять на восстановление кроветворения у больных, получавших ТКПГ из периферической крови и комбинированный трансплантат (табл. 32). Кроме количества трансплантированных CD34+ клеток, влияние на восстановление уровня нейтрофилов оказали: исходная стадия заболевания и исходные симптомы интоксикации, количество линий химиотерапии, полученных до принятия решения о ТКПГ, стадия на момент принятия решения о ТКПГ, режим индукционной терапии и количество курсов индукционной терапии, тип трансплантата и год проведения лечения. Аналогичные факторы повлияли и на скорость восстановления тромбоцитов. Таблица 32 Влияние различных факторов на скорость восстановления гемопоэза Характеристика Варианты Нейтрофилы, медиана, р дни медиана, (95% ДИ) Пол Мужской 10,0 (9,6-10,4) Тромбоциты, р дни (95% ДИ) 0,373 10,0 0,742 (9,5-10,5) Женский 10,0 (9,6-10,4) <16 11,0 (9,9-12,1) 16 – 39 10,0 (9,7-10,3) 10,0 (9,5-10,5) 40 – 49 10,0 (9,2-10,8) 9,0 (8,3-9,7) >49 10,0 (9,4-10,6) 11,0 (6,8-15,2) Гистологический Лимфоидное 11,0 (10,2-11,8) тип истощение Возраст (лет) 10,0 (9,3-10,7) 0,245 0,74 11,0 (9,0-12,3) 11,0 (10,4-11,6) Нодулярный склероз 10 (9,6-10,4) 10,0 (9,5-10,5) Смешанно- 11,0 (10,3-11,6) 10,0 (9,0-11,0) 10,0 (НД) 13,0 (НД) 0,764 0,772 клеточный Лимфоидное преобладание Исходная стадия I 10,0 (8,4-11,6) 0,004 II 10,0 (9,6-10,4) 9,0 (8,5-9,6) III 11,0 (10,2-11,8) 11,0 (10,1-11,9) IV 11,0 (10,4-11,7) 10,0 (9,1-10,9) Отсутствовали 10,0 (9,6-10,4) 0,001 10,0 (8,4-11,6) 9,0 (8,4-9,6) 0,012 0,03 117 Характеристика Варианты Нейтрофилы, медиана, В-симптомы Присутствовали р дни Тромбоциты, медиана, р дни (95% ДИ) (95% ДИ) 11,0 (10,5-11,5) 11,0 (10,3-11,7) исходно Лучевая терапия в Проводилась 10,0 (9,7-10,4) анамнезе Не проводилась 10,0 (9,3-10,7) Количество <10 10,0 (9,6-10,4) циклов 10 – 19 10 (9,5-10,5) 10,0 (9,0-11,0) химиотерапии, >19 10,0 (7,7-12,3) 13,0 (11,3-14,7) полученных 0,45 10,0 (9,4-10,6) 0,19 9,0 (8,4-9,6) 0,248 10,0 (9,5-10,5) 0,03 до ТКПГ Количество линий 1 10,0 (9,6-10,4) 0,049 9,0 (8,5-9,5) 0,02 химиотерапии, полученной перед 2 10 (9,5-10,5) 10,0 (7,7-11,6) ТКПГ 11,0 11,0 (10,4-11,6) (10,0-12,0) >2 Максимальная Никогда длительность достигалась ремиссии (мес.) <3 7 (НД) 7,0 (НД) 3 – 5,9 11,0 (10,3-11,7) 11,0 (10,5-11,5) 6 – 11,9 9,0 (8,2-9,8) 10,0 (8,9-11,1) 12 – 23,9 10,0 (9,6-10,9) 9,0 (8,3-9,7) >24 10,0 (9,6-10,4) 10,0 (9,0-11,0) Вариант течения Первичная болезни не 10,0 (9,4-10,6) 10,0 (9,5-10,5) 0,13 0,309 10,0 (9,4-10,6) 10,0 (9,4-10,6) 0,714 0,98 резистентность Ранний рецидив 10,0 (9,2-10,8) 10,0 (9,2-10,8) Поздний рецидив (ы) 10,0 (9,6-10,4) 9,0 (8,3-9,7) Консолидация 11,0 (НД) 11,0 (9,7-10,3) первой ремиссии Стадия перед I 11,0 (7,8-14,2) 0,03 9,0 (НД) принятием II 9,0 (8,6-9,4) 9,0 (8,63-9,37) решения о ТКПГ III 10,0 (9,0-10,9) 11,0 (9,9-12,0) 0,02 118 Характеристика Варианты Нейтрофилы, медиана, IV р дни Тромбоциты, медиана, дни (95% ДИ) (95% ДИ) 11,0 (10,6-11,4) 10,0 (9,3-10,7) В-симптомы перед Отсутствовали 10,0 (9,6-10,4) принятием Присутствовали 10,0 (9,5-10,5) Без индукции 15,0 0,457 р 10,0 (9,5-10,5) 0,185 10,0 (9,1-10,9) решения о ТКПГ Режим индукции 0,001 12,0 (8,6-15,4) 0,001 (11,6-18,3) Dexa-BEAM/mini- 11,0 (10,2-11,8) 11,0 (10,2-11,8) Платиносодержащие 10,0 (9,3-10,7) 10,0 (8,7-11,3) Dexa-BEAM/mini- 9,0 (8,6-9,4) 9,0 (8,6-9,4) Другие режимы 10,0 (9,2-10,8) 11,0 (8,4-13,6) Количество 0 15,0 (11,6-18,3) курсов 1 11,0 (9,6-12,4) 12,0 (9,9-14,1) индукционной 2 10,0 (9,7-10,3) 9,0 (8,5-9,5) терапии 3 9 (8,1-9,9) 9,0 (8,1-9,9) >3 10,0 (8,9-11,1) 11,0 (9,6-12,4) <10 10,0 (9,6-10,4) BEAM BEAM + платиносодержащие Суммарное 0,001 0,045 12,0 (8,6-15,4) 9,0 (8,6-9,4) количество курсов 10 - 19 10,0 (9,6-10,4) 10,0 (9,3-10,7) химиотерапии 11,0 (9,7-12,3) 12,0 (8,1-15,9) Статус >19 болезни ПР перед ТКПГ 11,0 (10,3-11,7) 0,19 10,0 (7,9-12,1) ВЧР 9,0 (7,7-10,3) 9,0 (8,0-9,9) ЧР 10,0 (9,7-10,3) 9,0 (8,5-9,5) 0,001 0,04 0,4 119 Характеристика Варианты Нейтрофилы, медиана, р дни Тромбоциты, медиана, дни (95% ДИ) (95% ДИ) СТАБ 11,0 (10,1-11,9) 11,0 (10,3-11,7) ПРОГР 11,0 (10,4-11,7) 11,0 (9,5-12,5) Режим BEAM 10,0 (9,7-10,3) кондиционирован CBV 11,0 (НД) 11,0 (2,2-19,8) ия Другие 12,0 12,0 (10,4-13,6) (10,4-13,6) Тип трансплантата КПГ ПК 0,373 р 10,0 (9,6-10,4) 0,521 10,0 (9,7-10,3) <0,00 10,0 (9,6-10,4) 11,0 (10,1-11,9) 1 11,0 (10,3-11,7) Годы проведения 1996 – 2000 12,0 (11,0-13,0) <0,00 11,0 (10,2-11,8) <0,00 лечения 2001 – 2005 10,0 (9,6-10,4) 1 10,0 (9,0-11,0) 1 2006 – 2013 9,0 (8,6-9,4) Комбинированный 0,005 трансплантат 9,0 (8,5-9,5) В связи с неоднозначностью в интерпретации влияния некоторых факторов на динамику восстановления кроветворения после ТКПГ нами был проведен регрессионный анализ факторов, показавших влияние при однофакторном анализе. При проведении многофакторного анализа сохранили свое прогностическое влияние количество трансплантированных CD34+ клеток (р=0,004), год проведения ТКПГ (р<0,001). При сравнении в пределах групп было показано, что трансплантация >5х106 CD34+/кг и >10х106 CD34+/кг приводила к значимо более быстрому восстановления кроветворения (по сравнению с трансплантацией <2х106 CD34+/кг), в то время как при использовании от 2 до 4,9х106 CD34+/кг и менее 2х106 CD34+/кг время до восстановления уровня нейтрофилов существенно не отличалась. Однако наиболее значимые различия были получены в отношении года осуществления ТКПГ: по сравнению с началом использования ТКПГ из периферической крови (1996-2000 гг.), в последующие периоды отмечалась значимое ускорение восстановления уровня нейтрофилов. (табл. 33) Таблица 33 Влияние различных факторов на скорость восстановления нейтрофилов (многофакторный регрессионный анализ) Фактор Варианты HR (95%ДИ) р CD34+ (х106/кг) <2 1,0 - 120 Фактор Варианты HR (95%ДИ) р 2-4,9 1,46 (0,8-2,65) 0,211 5-9,9 2,16 (1,15-4,06) 0,017 >10 2,49 (1,38-4,51) 0,003 I 1,0 - II 1,49 (0,45-4,99) 0,514 III 1,50 (0,42-5,38) 0,524 IV 1,40 (0,39-4,93) 0,396 Нет 1 - Да 0,64 (0,46-1,09) 0,09 Количество циклов <10 1 - химиотерапии, 10-19 1,16 (0,63-2,11) 0,64 полученных до ТКПГ >19 0,45 (0,09-2,22) 0,32 1 - Исходная стадия В-симптомы исходно Количество линий 1 химиотерапии, 2 1,1 (0,66-1,86) 0,713 полученных до ТКПГ >2 0,716 (0,3-1,71) 0,45 1 - принятием решения о II 0,8 (0,23-2,76) 0,719 ТКПГ III 0,74 (0,194-2,82) 0,66 IV 0,6 (0,165-2,2) 0,445 Без индукции 1 - Dexa-BEAM/mini- 2,09 (0,67-6,23) 0,188 Платиносодержащие 2,43 (0,77-7,67) 0,13 Dexa-BEAM/mini- 1,9 (0,63-5,7) 0,253 3,1 (0,97-11,7) 0,07 1 - 1 0,78 (0,32-1,9) 0,583 2 1,27 (0,61-2,66) 0,524 3 1,36 (0,56-3,32) 0,5 >3 1,01 (0,4-3,61) 0,457 Стадия перед I Режим индукции BEAM BEAM + платиносодержащие Другие Количество курсов 0 индукционной терапии 121 Фактор Варианты HR (95%ДИ) р Суммарное количество <10 1 - курсов химиотерапии 10-19 0,81 (0,5-1,3) 0,38 >19 1,14 (0,24-5,49) 0,872 КПГ ПК 1 - Комбинированный 0,78 (0,44-1,39) 0,401 1 - 2001 – 2005 1,84 (1,1-3,05) 0,018 2006 – 2013 3,71 (2,12-6,52) <0,001 Тип трансплантата Годы проведения 1996 – 2000 лечения При многофакторном анализе признаков, оказавших влияние на восстановление уровня тромбоцитов, свое значение сохранили количество трансплантированных CD34+ клеток (р=0,005) и дата проведения ТКПГ (0,013). Направленность влияния обоих факторов была аналогична наблюдавшейся при оценке скорости восстановления нейтрофилов. Однако влияние даты выполнения ТКПГ оказалось ощутимо меньшим (чем для уровня нейтрофилов). Наиболее вероятным объяснением этого является то, что на скорость восстановления нейтрофилов мог повлиять такой фактор, не оцениваемый в нашем исследовании, как более активное использование Г-КСФ в посттрансплантационном периоде в последние годы (табл. 34). Таблица 34 Влияние различных факторов на скорость восстановления тромбоцитов (многофакторный регрессионный анализ) Фактор Варианты HR (95%ДИ) р CD3+ (х106/кг) <2 1,0 - 2-4,9 1,66 (0,9-3,0) 0,092 5-9,9 2,5 (1,36-4,6) 0,03 >10 2,56 (1,4-4,6) 0,002 I 1,0 - II 1,5 (0,65-5,1) 0,504 III 1,09 (0,29-4,95) 0,895 IV 1,46 (0,48-4,76) 0,524 Нет 1 - Да 0,88 (0,62-1,23) 0,878 Исходная стадия В-симптомы исходно 122 Фактор Варианты Количество циклов <10 HR (95%ДИ) р 1 - химиотерапии, 10-19 1,03 (0,55 -1,92) 0,934 полученных до ТКПГ >19 0,26 (0,05-1,44) 0,122 1 - Количество линий 1 химиотерапии, 2 1,16 (071-1,86) 0,68 полученных до ТКПГ >2 1,35 (0,56-3,24) 0,45 1 - Стадия перед I принятием решения о II 0,42 (0,14-2,51) 0,719 ТКПГ III 0,46 (0,18-2,72) 0,66 IV 0,27 (0,165-2,2) 0,97 Без индукции 1 - Dexa-BEAM/mini- 1,6 (0,67-2,54) 0,456 Платиносодержащие 1,8 (0,77-3,81) 0,367 Dexa-BEAM/mini- 1,9 (0,63-4,51) 0,243 1,7 (0,8-7,9) 0,223 1 - 1 0,86 (0,32-2,01) 0,81 2 1,6 (0,61-2,56) 0,196 3 1,75(0,56-2,32) 0,343 >3 0,98 (0,3-3,91) 0,528 Суммарное количество <10 1 - курсов химиотерапии 10-19 0,8 (0,2-1,45) 0,451 >19 1,41 (0,6-4,45) 0,624 КПГ ПК 1 - Комбинированный 0,88 (0,51-1,56) 0,667 1 - 2001 – 2005 1,66 (0,92-3,0) 0,054 2006 – 2013 2,14 (1,29-3,56) 0,003 Режим индукции BEAM BEAM + платиносодержащие Другие Количество курсов 0 индукционной терапии Тип трансплантата Годы лечения проведения 1996 – 2000 123 Другим показателем, характеризующим восстановление гемопоэза, является доля больных, не восстановивших безопасные уровни клеток крови к 21 дню после ТКПГ. В отличие от медианы длительности цитопении, в большей степени, отражающей планируемую длительность госпитализации и сопутствующие ей расходы и необходимые ресурсы, доля больных с длительным восстановлением гемопоэза характеризует процент больных, находящихся в риске фатальных осложнений. Среди больных, получивших в качестве трансплантата КПГ из периферической крови (с или без костного мозга), доля таких больных была невелика: к 21 дню не восстановили адекватный уровень нейтрофилов лишь 8 (3,5%) из 232 пациентов, подвергнутых анализу. Лишь один из анализируемых факторов (дополнительно к описанному выше количеству трансплантированных CD34+ клеток) оказал влияние на данный показатель: количество курсов химиотерапии, полученных перед принятием решения о проведении ТКПГ (р=0,038), рис. 27. При этом на вероятность длительного восстановления тромбоцитов (не восстановили достаточный уровень тромбоцитов к 21 дню 11 пациентов – 4,7%) этот фактор, так же, как и другие анализируемые факторы (кроме количества трансплантированных CD34+ клеток), не влиял. 100% 90% 80% 70% 60% 50% Не восстановили 40% Восстановили 30% 20% 10% 0% <10 10-19 >19 Количество курсов химиотерапии, полученных до ТКПГ Рисунок 27 Влияние количества курсов химиотерапии, полученных перед принятием решения о ТКПГ, на вероятность отсроченного восстановления уровня нейтрофилов. 124 Резюме Ожидаемо, что, как и при других нозологиях, осуществление трансплантации КПГ из периферической крови при ЛХ приводит к более быстрому восстановлению кроветворения, а также значимому уменьшению доли пациентов, не восстановивших безопасный уровень нейтрофилов и тромбоцитов к 21 дню после ТКПГ. При использовании комбинированного трансплантата (КПГ ПК и костного мозга) отмечалось несколько замедленное восстановление кроветворения по сравнению с использованием только КПГ ПК, однако это было связано контингентом больных, которым использовался данный тип трансплантата (ранние годы использования осуществления ТКПГ, больные с малым сбором КПГ из периферической крови). Ключевым фактором, определяющим скорость восстановления гемопоэза после трансплантации КПГ ПК (с или без добавления костного мозга), а также вероятность отсроченного (более 21 дня) восстановления, является количество трансплантированных CD34+ клеток. При этом пороговым значением, определяющим более быстрое восстановление кроветворения, является трансплантация 5х106 и более CD34+клеток/кг; трансплантация 2 – 4,9 х106 CD34+клеток/кг по скорости восстановления кроветворения не отличается от трансплантации меньшего количества гемопоэтического материала. Аналогичным образом количество трансплантированного гемопоэтического материала влияло на вероятность длительного восстановления кроветворения, однако в данном случае значимое снижение шанса на длительное восстановление гемопоэза наблюдалось при трансплантации 2 х106 и более CD34+клеток/кг. Таким образом, трансплантация КПГ из периферической крови, а также трансплантация большого количества CD34+клеток приводит к существенному сокращению цитопении (и, соответственно, затрат на лечение больных и длительности госпитализации) и к снижению шанса на длительную глубокую цитопению, представляющую угрозу для жизни больных. Из факторов, не относящихся к виду и количеству трансплантированного гемопоэтического материала, на среднюю скорость при многофакторном регрессионном анализе оказал влияние лишь год осуществления ТКПГ (больные, получившие ТКПГ в ранние годы использования КПГ из периферической крови, имели более длительное восстановление кроветворения). На вероятность отсроченного восстановления нейтрофилов после трансплантации КПГ из периферической крови, кроме количества трансплантированных CD34+ клеток, значимое влияние оказала лишь предлеченность больных - проведение 20 и более курсов химиотерапии в анамнезе. 3.5. Непосредственная переносимость ТКПГ и ранняя летальность 125 В течение первых 100 дней от момента выполнения ТКПГ погибли 14 пациентов (3,8%), в срок от 100 дней до года после ТКПГ - 17 (4,6%) больных. Таким образом, в течение года после ТКПГ суммарно погибло 31 (8,4%) больных, включенных в анализ. Основной причиной 100-дневной летальности являлась токсичность лечения, обусловившая смерть 10 из 14 больных, погибших в этот срок. Смерть 9 из 10 пациентов, погибших от токсичности в течение 100 дней после ТКПГ, была обусловлена инфекционногеморрагическими осложнениями. Одна пациентка погибла от анафилактического шока. Смерть остальных 4 пациентов, погибших в течение 100 дней после ТКПГ, наступила от быстрого прогрессирования ЛХ. В более поздние сроки (от 100 до 365 дней после ТКПГ) превалирующей причиной смерти пациентов являлось прогрессирование заболевания, от которого погибли 12 из 17 больных. От осложнений проведенного лечения в этот период умерло лишь 5 пациентов. У 4-х из них причиной смерти явились инфекционные осложнения, одна пациентка погибла от лучевого пульмонита. Таким образом, смерть от токсичности проводимого лечения в течение первого года от момента выполнения ТКПГ была отмечена у 15 (4 %) больных, из них в течение первых 100 дней после ТКПГ у 10 (2,7%). Непосредственной причиной смерти 13 из 15 больных, погибших в течение первого года после ТКПГ от токсичности проведенного лечения, являлись инфекционногеморрагические осложнения. Однако вероятность погибнуть в раннем посттрансплантационном периоде (как от токсичности проводимого лечения, так и от других причин) сильно различалась в зависимости от времени выполнения ТКПГ (года трансплантации). Различия статистически значимы – р<0,001 (таб. 35 и рис. 28). Таблица 35 Ранняя посттрансплантационная летальность в зависимости от времени выполнения ТКПГ Год проведения ТКПГ 1990 – 1995 1996 - 2000 2001 - 2006 - 2013 2005 Получили лечение 95 88 158 Общая 100-дневная летальность 6 (19,4%) 6 (6,3%) 1 (1,1%) 1 (0,6%) От токсичности 6 (19,4%) 4 (4,2%) 0 (0%) 0 (0%) Общая 1-годичная 10 (32,3%) 14 (14,7%) 4 (4,5%) 3 (1,9%) летальность 31 126 От токсичности 1-годичная летальность (%) 35 9 (29%) 4 (4,2%) 1 (1,1%) 1 (0,6%) 32.3 29 30 25 20 14.7 15 Общая От токсичности 10 4.2 5 4.5 1.1 1.9 0.6 0 1990 - 1995 1996 - 2000 2001 - 2005 2006 - 2013 Годы выполнения ТКПГ Рисунок 28 Динамика одногодичной смертности в зависимости от года выполнения ТКПГ Кроме времени выполнения ТКПГ, факторами, повлиявшими на 100-дневную летальность, оказались такие, как гистологический тип опухоли, режим кондиционирования, статус болезни перед ТКПГ и тип трансплантата. На летальность в интервале между 100 днями и 1 годом дополнительно к этим факторам воздействовали возраст, исходная стадия и симптомы интоксикации, максимальная длительность предшествующей ремиссии и вариант течения болезни, длительное восстановление нейтрофилов и тромбоцитов после ТКПГ. При этом такой фактор, как режим кондиционирования, на данный показатель влияния не оказывал (таб. 35). Таблица 36 Влияние различных факторов на 100-дневную летальность и летальность в интервале между 100 и 365 днями Характеристика Пол Возраст Варианты 100-дневная р >100 – 365 р (%) дней (%) Мужской 3,3 Женский 4,2 <16 7,7 0,67 5,6 0,378 3,6 0,825 7,7 0,035 127 Характеристика Варианты 100-дневная р >100 – 365 р (%) дней (%) 16 – 39 3,8 3,8 40 – 49 3,1 6,3 >49 0 25,0 Гистологический Лимфоидное 29,4 тип истощение Нодулярный <0,001 11,8 2,5 4,3 4,8 6,0 14,3 28,6 0,042 склероз Смешанноклеточный Лимфоидное преобладание Исходная стадия I 0 II 2,1 3,5 III 7,5 3,2 IV 6,0 11,9 В-симптомы Отсутствовали 3,5 исходно Присутствовали 5,5 Количество циклов <10 химиотерапии, 10 – 19 полученных до >19 3,5 0,219 0,411 0 2,1 0,045 0,023 7,9 0,733 5,0 4,0 3,3 7,7 7,7 0,612 ТКПГ Количество линий 1 3,0 2 3,5 0,9 6,5 6,5 химиотерапии, полученной перед >2 0,609 6,4 0,07 ТКПГ Максимальная Никогда не 4,7 длительность достигалась ремиссии (мес.) <3 0 0 3 – 5,9 4,8 0 6 – 11,9 2,1 4,3 12 – 23,9 4,7 0 0,925 9,4 0,032 128 Характеристика Варианты >24 Вариант течения Первичная болезни 100-дневная р >100 – 365 р (%) дней (%) 3,4 1,7 4,5 0,856 9,1 0,014 резистентность Ранний рецидив 2,6 3,5 Поздний рецидив 4,1 0,8 (ы) Консолидация 0 0 первой ремиссии Стадия перед I 12,5 0,05 0 принятием решения II 0,9 3,4 о ТКПГ III 4,3 4,3 IV 8,0 8,0 В-симптомы перед Отсутствовали 4,5 принятием решения Присутствовали 0,89 4,8 1,9 0,386 0,20 7,5 о ТКПГ Режим индукции Без индукции 3,7 Dexa- 8,1 7,2 2,6 5,1 1,7 2,5 10,0 10,0 0,162 7,4 0,5 BEAM/miniBEAM Платиносодержащ ие Dexa-BEAM/miniBEAM + платиносодержащ ие Другие режимы Количество курсов 0 3,7 0,27 7,4 индукционной 1 10,9 4,7 терапии 2 1,7 4,6 0,91 129 Характеристика Суммарное количество 100-дневная р >100 – 365 р (%) дней (%) 3 4,3 8,7 >3 11,1 5,6 <10 3,1 курсов 10 - 19 0,427 6,2 6,3 3,1 >19 5,6 11,1 болезни ПР 5,3 химиотерапии Статус Варианты перед ТКПГ 0,014 2,8 ВЧР 5,9 0 ЧР 2,9 1,7 СТАБ 5,3 15,8 ПРОГР 9,5 14,3 Режим BEAM 1,8 кондиционирования CBV 35,0 15,0 Другие 7,7 7,7 Костный мозг 11,1 КПГ ПК 2,4 2,4 Комбинированный 3,1 9,4 Тип трансплантата <0,001 0,02 3,8 13,0 0,262 <0,001 0,058 0,01 трансплантат Восстановление Да 3,4 нейтрофилов >21 Нет 0 Да 5,7 >21 дня Нет 2,8 Трансплантировано <2 0 CD34+ 2-4.9 3.9 6.5 5-9.9 4.8 3.2 <10 0 1.3 0,256 3,8 0,001 17,1 дня Восстановление 0,356 4,0 0,002 тромбоцитов Годы лечения проведения 1990 - 1995 19,4 17,1 0.16 <0,001 8.8 12,9 1996 - 2000 6,3 8,4 2001– 2005 1,1 3,4 2006 – 2013 0,6 1,3 0.21 0,006 130 Воздействие на 100-дневную летальность таких факторов, как режим кондиционирования (наибольшая летальность среди больных, получавших редко используемые режимы кондиционирования), статус болезни перед ТКПГ (большая летальность среди больных с резистентным течением заболевания) и тип трансплантата (наибольшая летальность среди пациентов, получивших трансплантацию костного мозга), выглядит вполне ожидаемо. Все эти факторы закономерно могли снизить переносимость ТКПГ за счет худшего состояния пациентов (больные с резистентной опухолью) или большей токсичностью редко используемых режимов, а также за счет большей длительности цитопении и/или проведения лечения в эпоху недостаточно развитой сопроводительной терапии (трансплантация костного мозга). Неожиданным оказалось влияние (и значительное) гистологического подтипа опухоли: пациенты с редкими гистологическими подтипами имели крайне высокую раннюю летальность. Интересно отметить, что большая смертность от осложнений лечения отмечена для данного подтипа заболевания (лимфоидное истощение) и другими авторами [166], однако степень выраженности влияния была значимо меньшей, чем в нашем исследовании. В отношении летальности в интервале между 100 днями и 1 годом, которая, как было сказано выше, в основном была обусловлена ранним прогрессированием опухоли, вполне объяснимым является влияние факторов, как-то: вариант течения болезни, максимальная длительность предшествующей ремиссии, статус болезни перед ТКПГ. Однако представляется интересным, что в данном интервале оказали воздействие возраст, длительное восстановление нейтрофилов и тромбоцитов после ТКПГ. Безусловно, смерть пациента (от любых причин) в течение первого года от момента проведения терапии является явной неудачей лечения, и подобные пациенты от проведения ТКПГ не выигрывают. Факторами, ассоциированными с повышенным риском гибели в течение первого года с момента выполнения ТКПГ, оказались гистологический подтип опухоли (лимфоидное преобладание, лимфоидное истощение), III-IV стадия и наличие В-симптомов в дебюте заболевания, вариант течения болезни (первичная резистентность), большая распространенность опухоли на момент принятия решения о ТКПГ, статус болезни перед ТКПГ (стабилизация или прогрессирование), использование режима кондиционирования кроме BEAM, длительное восстановление нейтрофилов и тромбоцитов, использование костного мозга в качестве источника КПГ. Более подробно результаты анализа представлены в таб. 37. Таблица 37 Влияние различных факторов на 1-годичную летальность 131 Характеристика Варианты 1-годичная р летальность (%) Пол Возраст (лет) Гистологический тип Мужской 8,9 Женский 7,8 <16 15,4 16 – 39 7,5 40 – 49 9,7 >49 6,5 Лимфоидное истощение 41,2 Нодулярный склероз 6,8 Смешанно-клеточный 10,8 Лимфоидное 42,9 0,707 0,254 <0,001 преобладание Исходная стадия В-симптомы исходно Лучевая терапия в анамнезе I 0 II 5,6 III 10,8 IV 17,9 Отсутствовали 5,6 Присутствовали 13,3 Проводилась 5,6 Не проводилась 9,2 Количество циклов химиотерапии, <10 8,5 полученных до ТКПГ 10 – 19 7,0 >19 15,4 Количество линий химиотерапии, 1 9,4 полученной перед ТКПГ 2 4,3 >2 12,9 Максимальная ремиссии (мес.) длительность Никогда не достигалась 0,036 0,022 0,306 0,58 0,166 14,2 <3 0 3 – 5,9 4,8 6 – 11,9 6,4 12 – 23,9 4,7 >24 5,1 0,121 132 Характеристика Варианты 1-годичная р летальность (%) Вариант течения болезни Первичная резистентность 13,6 Ранний рецидив 6,1 Поздний рецидив (ы) 4,9 Консолидация 0,049 первой 0 ремиссии Стадия перед принятием решения о I 12,5 ТКПГ II 4,3 III 8,7 IV 15,9 принятием Отсутствовали 6,4 В-симптомы перед решения о ТКПГ Присутствовали 12,3 Режим индукции Без индукции 11,1 Dexa-BEAM/mini-BEAM 15,3 Платиносодержащие 7,7 0,029 0,073 0,051 Dexa-BEAM/mini-BEAM + 4,2 платиносодержащие Другие режимы 20,0 Количество курсов 0 11,1 индукционной терапии 1 15,6 2 6,3 3 13,0 >3 16,7 Суммарное количество химиотерапии Статус болезни перед ТКПГ курсов <10 9,3 10 - 19 9,4 >19 16,7 ПР 7,9 ВЧР 5,9 ЧР 4,6 СТАБ 21,1 0,19 0,6 <0,001 133 Характеристика Варианты 1-годичная р летальность (%) Режим кондиционирования Тип трансплантата ПРОГР 23,8 BEAM 5,6 CBV 50,0 Другие 15,4 Костный мозг 24,1 КПГ ПК 4,9 Комбинированный 12,5 <0,001 <0,001 трансплантат Восстановление нейтрофилов >21 Да 7,3 дня 17,1 Нет Восстановление тромбоцитов >21 Да 6,8 дня Нет 22,9 Трансплантировано CD34+ <2 8,8 2-4,9 10,4 5 – 9,9 8,1 >10 1,3 1990-1995 32,3 1996 – 2000 14,7 2001 – 2005 4,5 2006 – 2013 1,9 Годы проведения лечения 0,048 0,002 0,117 <0,001 Анализ факторов, увеличивающих раннюю посттрансплантационную летальность, выявил, что за указанные периоды времени произошло изменение встречаемости ряда из них. Намного чаще в качестве источника гемопоэтического материала стала использоваться периферическая кровь, сократилась длительность глубокой нейтропении и тромбоцитопении, уменьшилась доля больных с первично-резистентным вариантом течения заболевания и больных с распространенным заболеванием при рестадировании перед принятием решения о ТКПГ, произошел отказ от использования других режимов кондиционирования, кроме режима ВЕАМ (таб. 38). 134 Таблица 38 Изменение факторов, влияющих на раннюю посттрансплантационную летальность, в зависимости от года выполнения ТКПГ. Год проведения ТКПГ 1990 – 1996 - 2001 - 2006 - 1995 2000 2005 2013 р Изменение характеристик больных и лечения, предшествовавшего ТКПГ Лимфоидное 32,3% 5,6% 11,1% 0% <0,001 Возраст старше 49 лет 0% 1,1% 2,3% 3,2% 0,846 III-IV стадия исходно 80,6% 57,0% 55,2% 35,1% <0,001 В-симптомы исходно 67,7% 59,1% 56,3% 41,2% 0,02 Первичная резистентность 48,4% 40% 39,8% 27,8% 0,022 III-IV стадия перед ТКПГ 80,6% 59,6% 72,1% 40,6% <0,001 1,74 1,63 1,42 0,09 13,1% 9,5% 6,6% 0,39 37,2% 25,6% 11,2% <0,001 преобладание/истощение Линий химиотерапии до ТКПГ 1,33 (среднее значение) >2 линий стандартной 6,7% химиотерапии перед ТКПГ Больных, достигших менее ЧР 35,5% перед ТКПГ Изменения в процедуре ТКПГ и гематологической токсичности лечения Режим кондиционирования 35,5% 91,6% 94,3% 100% 0,002 46,3% 92% 100% <0,001 16,28+6,8 12,04+9,1 9,28+2,1 <0,001 17,1+13,8 11,8+10,3 8,9+3,4 <0,001 ВЕАМ Использование КПГ из 9,7% периферической крови Медиана длительности 22,96+9,2 нейтропении <0,5х109/л Медиана длительности 25,2+14 тромбоцитопении <20х109/л Резюме Потенциально причиной снижения ранней посттрансплантационной летальности могло служить изменение критериев отбора больных для выполнения ТКПГ: снижение доли больных с резистентным течением заболевания и пациентов, получавших большой объем 135 химиотерапевтического лечения до принятия решения об осуществлении ТКПГ. Однако, несмотря на то, что в процентном соотношении доля больных, имевших распространенное заболевание и первично-резистентное течение заболевания, к 2006-2013 гг. значительно уменьшилась, в абсолютном исчислении количество подобных больных даже несколько наросло по сравнению с предыдущими периодами (за счет большего количества больных, подвергнутых ТКПГ). В связи с этим изменение критериев отбора не может быть основной причиной снижения ранней посттрансплантационной летальности. Наиболее вероятно, что причиной наблюдаемой тенденции является изменение подходов к проведению высокодозной химиотерапии, ТКПГ, сопроводительной терапии. Использование клеток предшественников гемопоэза вместо костного мозга вкупе с широким применением колониестимулирующих факторов привело к очевидному снижению длительности глубокой цитопении, являющейся основным фактором риска развития инфекционно-геморрагических осложнений [ 167 , 168 ]. Отказ от использования режимов кондиционирования, обладающих высокой органной токсичностью, в пользу режима ВЕАМ, также потенциально мог привести к наблюдаемому снижению токсической смертности. Однако существуют и дополнительные причины, которые в силу ограниченности возможностей сбора информации для исследования не могли быть проанализированы, но представляются весьма очевидными. В 1990-х и начале 2000-х арсенал препаратов, которые могли быть использованы для борьбы с инфекционными осложнениями ТКПГ, являющимися основной причиной ранней летальности, был крайне скуден. Карбенициллин, цефалоспорины I-II поколения в комбинации с аминогликозидом и амфотерицин В позволяли пациентам пережить первые эпизоды инфекции, однако, если на фоне продленной цитопении возникали последующие эпизоды, обусловленные резистентной флорой, препараты для их контроля отсутствовали. В настоящее время спектр антиинфекционных препаратов существенно расширился за счет появления новых цефалоспоринов, карбопенемов, препаратов, активных в отношении резистентной грам-позитивной флоры, новых классов противогрибковых и противовирусных препаратов. Все это позволяет при необходимости контролировать инфекционный процесс, возникающий на фоне посттрансплантационной цитопении и иммуносупрессии, на протяжении длительного времени. Одновременно, повысился и опыт отечественных трансплантационных центров, отработаны алгоритмы сопроводительной терапии, что, по данным зарубежных исследований, является критическим фактором, влияющим на безопасность проведения ТКПГ. Однако, каковы бы ни были причины снижения частоты ранних фатальных осложнений после ТКПГ, очевидным становится, что данная методика в настоящее время обладает вполне приемлемой токсичностью, сильно отличающейся от результатов ранних исследований. И это является дополнительным аргументом для более широкого и раннего (первый рецидив, 136 констатация первичной резистентности) ее применения без многократных предшествующих попыток использовать более привычную, но менее эффективную терапию II линии. 3.6. Отдаленные результаты ТКПГ 3.6.1. Общая выживаемость На момент анализа из 372 больных, включенных в исследование, погибли 127 пациентов (34,1%). При медиане наблюдения за живущими больными, составившей 51 месяц (от 1 до 218 месяцев) прогнозируемая 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 65+2,8%, 10-летняя 50,5+2,9%. С учетом того, что все 3 пациента, получившие ТКПГ в качестве консолидации первой полной ремиссии, на момент анализа были живы без признаков рецидива заболевания, а ТКПГ по данному показанию в последние годы практически не используется, они были исключены из дальнейшего анализа (для всех видов выживаемости). При исключении из исследования больных, получивших ТКПГ в качестве консолидации первой полной ремиссии прогнозируемая 5-летняя и 10- летняя общая выживаемость не изменилась, составив 65+2,8% и 50,1+2,9% соответственно (рис. 29). 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 Время (годы) 15 20 137 Рисунок 29 Общая выживаемость больных, включенных в исследование Характеристики больных, включенных в анализ общей выживаемости, представлены в таб. 39. Таблица 39 Характеристики больных, включенных в анализ общей выживаемости Характеристика Варианты N (%) Пол Мужской 180 (48,8%) Женский 189 (51,2%) <16 11 (3,0%) 16 – 39 318 (86,2%) 40 – 49 32 (8,7%) >49 8 (2, 1%) Лимфоидное истощение 17 (6,4%) Нодулярный склероз 161 (60,5%) Смешанно-клеточный 81 (30,5%) Лимфоидное преобладание 7 (2,6%) Нет данных 103 I 5 (1,6%) II 143 (46,9%) III 91 (29,8%) IV 66(21,6%) Нет данных 64 Отсутствовали 142 (46,6%) Присутствовали 163 (53,4%) Не оценены 64 Проводилась 160 (68,4%) Не проводилась 74 (31,6%) Нет данных 135 Возраст (лет) Гистологический тип Исходная стадия В-симптомы исходно Лучевая терапия в анамнезе Количество химиотерапии, циклов <10 10 – 19 255 (69,3%) 100 (27,2%) 138 Характеристика Варианты N (%) полученных до ТКПГ >19 13 (3,5%) Не известно 1 Количество линий 1 200 (57,8%) химиотерапии, полученной 2 115 (33,2%) перед ТКПГ >2 31 (9%) Не известно 23 Максимальная длительность Никогда не достигалась 127 (34,4%) ремиссии (мес.) <3 5 (1,1%) 3 – 5,9 20 (5,7%) 6 – 11,9 94 (25,5%) 12 – 23,9 64 (17,3%) >24 59 (16,0%) Первичная резистентность 132 (35,8%) Ранний рецидив 114 (30,9%) Поздний рецидив (ы) 123 (33,3%) Резистентный 81 (34,2%) Чувствительный/не тестированный 156 (65,8%) I 8 (2,6%) II 117 (38,5%) III 67 (22%) IV 112 (30,4%) Нет данных 65 Отсутствовали 154 (51,3%) Присутствовали 146 (48,7%) Не оценены 65 Dexa-BEAM/mini-BEAM 111 (36,6%) Платиносодержащие 38 (12,5%) Статус болезни Чувствительность рецидива Стадия перед ТКПГ В-симптомы перед ТКПГ Режим индукции Dexa-BEAM/mini-BEAM + 119 (39,3%) платиносодержащие Другие режимы 10 (3,3%) Не проводилась 25 (8,3%) Нет данных 66 139 Характеристика Варианты Количество курсов 0 индукционной терапии Количество индукционной 25 (8,3%) 1 64 (21,1%) 2 174 (57,4%) 3 22 (7,3%) >3 18 (5,9%) Нет данных 66 циклов <10 химиотерапии N (%) (с 10 - 19 терапией), >19 158 (52,1%) 127 (41,9%) 18 (5,9%) полученных до ТКПГ Статус перед ТКПГ Режим кондиционирования Вид ТКПГ Нет данных 66 ПР 42 (13,5%) ВЧР 17 (55%) ЧР 175 (56,5%) СТАБ 10,2 (12,3%) ПРОГР 42 (13,5%) Нет данных 62 BEAM 336 (91,1%) CBV 20 (5,4%) Другие 13 (3,5%) Костный мозг 54 (14,6%) КПГ из периферической крови 283 (76,7%) Комбинированный трансплантат 32 (8,7%) Трансплантировано CD34+ <2 34 (13,6%) х106/кг 2 – 4,9 77 (30,8%) 5 – 9,9 61 (24,4%) >9,9 78 (31,2%) 1990 – 1995 31 (8,3%) 1996 – 2000 95 (25,5%) 2001 – 2005 88 (23,7%) Годы осуществления ТКПГ 140 Характеристика Варианты N (%) 2006 – 2013 158 (42,5%) Нами был проведен анализ влияния различных факторов на общую выживаемость больных, включенных в исследование. Факторами, повлиявшими на общую выживаемость, оказались исходная стадия заболевания (р=0,006), гистологический подтип опухоли (р=0,002), количество линий химиотерапии, полученных перед ТКПГ (р=0,01), стадия и наличие симптомов интоксикации на момент принятия решения о ТКПГ (<0,001 для обоих факторов), количество курсов индукционной терапии (р=0,046), статус болезни перед ТКПГ (<0,001), а также режим кондиционирования (р=0,006). Более подробные результаты анализа представлены в табл. 40. Таблица 40 Влияние различных факторов на общую выживаемость больных Характеристика Варианты 5-летняя ОВ (%) р Пол Мужской 66,1 0,8 Женский 63,3 <16 64,3 16 – 39 65,2 40 – 49 68,6 >49 56,3 Лимфоидное истощение 52,9 Нодулярный склероз 71,0 Смешанно-клеточный 56,6 Лимфоидное преобладание 26,8 I 100,0 II 76,1 III 58,1 IV 51,0 Отсутствовали 73,4 Присутствовали 59,9 Возраст (лет) Гистологический тип Исходная стадия В-симптомы исходно Лучевая терапия анамнезе Количество в Проводилась Не проводилась циклов <10 70,1 0,305 0,002 0,006 0,178 0,933 68,5 65,9 химиотерапии, 10 – 19 62,4 полученных до ТКПГ >19 64,8 0,313 141 Характеристика 5-летняя ОВ (%) р линий 1 67,0 0,01 химиотерапии, 2 71,2 полученной перед ТКПГ >2 46,2 Максимальная Никогда не достигалась 56,8 Количество длительность Варианты ремиссии <3 (мес.) - 3 – 5,9 60,0 6 – 11,9 69,0 12 – 23,9 63,0 >24 79,3 Первичная резистентность 56,6 Ранний рецидив 67,2 Поздний рецидив (ы) 72,1 Чувствительность Резистентный 66,6 рецидива Чувствительный/не 72,8 Вариант течения болезни 0,156 0,120 0,868 тестированный Стадия перед принятием решения ТКПГ В-симптомы принятием I 87,5 II 81,0 III 64,7 IV 46,0 о перед Отсутствовали решения <0,001 77,2 о Присутствовали 55,1 Без индукции 58,0 Dexa-BEAM/mini-BEAM 60,2 Платиносодержащие 48,2 <0,001 ТКПГ Режим индукции Dexa-BEAM/mini-BEAM 0,22 + 75,6 платиносодержащие Другие режимы 40,0 Количество курсов 0 58,0 индукционной терапии 1 56,9 0,046 142 Характеристика Суммарное 5-летняя ОВ (%) 2 72,6 3 57,5 >3 49,8 количество <10 курсов химиотерапии Статус Варианты болезни 67,8 10 - 19 62,7 >19 55,7 перед ПР 77,9 ТКПГ ВЧР 78,4 ЧР 77,7 СТАБ 29,8 ПРОГР 35,1 Режим BEAM 67,1 кондиционирования CBV 30,0 Другие 56,4 Костный мозг 58,0 КПГ ПК 66,5 Комбинированный 62,1 Тип трансплантата р 0,051 <0,001 <0,001 0,598 трансплантат Трансплантировано <2 76,9 CD34+ клеток (х106/кг) >2-4,9 66,2 >5 71,2 Годы проведения лечения 1990 – 1995 51,6 1996 – 2000 58,7 2001 – 2005 73,1 2006 – 2013 66,3 0,423 0,057 Наиболее вероятным объяснением влияния исходной стадии заболевания на общую выживаемость после ТКПГ (р=0,006) является то, что уже на исходном этапе болезни стадия косвенно характеризует биологические свойства опухоли: ее способность к метастазированию и агрессивность. Как было показано выше, исходная стадия далеко не у всех пациентов совпадала со стадией заболевания (распространенностью болезни) на момент принятия решения о ТКПГ, что свидетельствует о ее самостоятельном прогностическом значении. В результате у больных, имевших на момент дебюта заболевания I стадию болезни, 5-летняя ОВ составила 100+25%, 10- 143 летняя – 66,7+27%. При II стадии эти показатели составили 76,1+4% и 61,5+5,5% соответственно. При распространенных стадиях в дебюте заболевания общая выживаемость после ТКПГ оказалась хуже: у больных с III стадией 5-летняя ОВ составила 58,1+5,5%, 10-летняя 43,7+6,4%, при IV стадии – 51+6,9 и 37,7+7,7% соответственно (рис. 30). 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 30 Влияние исходной стадии заболевания на общую выживаемость после ТКПГ: I стадия – красная линия II стадия – зеленая линия III стадия – синяя линия IV стадия – черная линия Гистологический подтип опухоли оказал существенное влияние на общую выживаемость больных после ТКПГ (р=0,002). Наилучшие результаты лечения были отмечены у больных, имевших вариант «нодулярный склероз»: 5-летняя ОВ у них составила 71,0+3,9%, 10-летняя – 56,0+4,8%. При лимфоидном истощении 5 и 10-летняя выживаемость совпали, составив 52,9+13,6%. Наихудшие показатели отмечались при смешанно-клеточном варианте заболевания: 5-летняя ОВ составила 56,6+6,1%, 10-леняя – 40,8+7,2%. У больных с лимфоидным преобладанием 5 и 10-летняя ОВ составила 26,8+21,4%. 144 При обоих редких гистологических подтипах было отмечено резкое снижение кривых выживаемости в первые годы лечения, что обусловлено ранее описанной высокой ранней летальностью в этих подгруппах, после чего кривые вышли на плато. Плато было достигнуто (после 10 лет наблюдения) и у больных с нодулярным склерозом. Лишь при смешанно-клеточном варианте заболевания плато общей выживаемости достигнуто не было, и гибель больных отмечалась и при длительных сроках наблюдения (рис. 31). 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 31 Влияние гистологического подтипа опухоли на общую выживаемость после ТКПГ Нодулярный склероз – красная линия Смешанно-клеточный – зеленая линия Лимфоидное истощение – синяя линия Лимфоидное преобладание – черная линия Количество линий лечения, полученных до ТКПГ, оказало существенное влияние на общую выживаемость (р=0,01). Больные, получившие до ТКПГ 1 или 2 линии стандартной химиотерапии, имели сопоставимую общую выживаемость: 5-летняя ОВ составила 67+3,8% и 71+5%, 10-летняя 54+5,1% и 61+6% соответственно. У больных, получивших 3 и более линий показатели 5 и 10-летней выживаемости составили только 46+9,7 и 32+10% соответственно. 145 Таким образом, предлеченность больных оказала негативное влияние на выживаемость: больные, у которых перед принятием решения о ТКПГ осуществлялось более одной попытки добиться ремиссии при помощи стандартной химиотерапии II линии, имели значимо худшие результаты лечения (рис. 32). С одной стороны, это свидетельствует о негативном влиянии большого объема лечения, полученного на предшествующих ТКПГ этапах терапии, а также о большей химиорезистентности таких опухолей. Однако, с другой стороны, отчетливо видно, что даже после 3 и более линий предшествующей терапии, ТКПГ обладает излечивающим эффектом у ряда пациентов, а пациенты, получившие до ТКПГ 2 линии терапии, имеют прогноз, сопоставимый с больными, получившими ТКПГ в рекомендуемые сроки (сразу же после констатации неудачи I линии терапии). 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 32 Влияние количества линий терапии, полученных до ТКПГ, на общую выживаемость: Одна линия – синяя линия Две линии – зеленая линия >3 линий – красная линия Выраженным влиянием (р<0,001) на отдаленные результаты ТКПГ обладало наличие Всимптомов перед принятием решения о ее проведении (рис. 33). 5-летняя выживаемость больных, не имевших симптомов интоксикации при рестадировании на момент принятия решения о 146 проведении ТКПГ, составила 77,2+3,8%, имевших – 55,1+4,9%; 10-летние показатели общей выживаемости составили в этих группах 61,9+5,2 и 38,5+5,4%, соответственно. 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 33 Влияние симптомов интоксикации перед принятием решения ТКПГ на общую выживаемость Отсутствовали – синяя линия Присутствовали – зеленая линия Также выраженным влиянием (<0,001) обладала и стадия заболевания на момент принятия решения о ТКПГ. Пяти- и десятилетняя общая выживаемость при I стадии составила 87,5+11,7%, при II стадии - 81,0+3,9% и 59,9+6,3%, при III стадии – 64,7+6,3% и 52,5+7,1%, при IV – 46,0+5,6% и 32,9+6,1. Таким образом, большая распространенность опухоли на момент принятия решения о ТКПГ является признаком неблагоприятного прогноза (рис. 34). 147 Рисунок 34 Влияние стадии перед принятием решения о ТКПГ на общую выживаемость больных I стадия – красная линия II стадия – зеленая линия III стадия – синяя линия IV стадия – черная линия Количество циклов индукционной терапии оказало значимое влияние на результаты ТКПГ (р=0,046). Наилучшие показатели имели пациенты, получившие 2 курса терапии, наихудшие – 4 и более. Пятилетняя выживаемость для больных, получивших 0, 1, 2, 3 и >3 курсов химиотерапии составила 58,0+10%, 56,9+6,8%, 72,6+3,7%, 57,5+13,1% и 49,8+4,1% соответственно. Десятилетняя выживаемость составила 52,7+10,6%, 45,5+7,5%, 53,6+5%, 38,3+17,9% соответственно для больных, получивших 0, 1, 2, 3 курса. Больных, получивших более 3 курсов индукционной терапии, с прослеженностью 10 лет в исследовании не было (рис. 35). 148 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 35 Влияние количества циклов индукционной терапии на общую выживаемость больных Без индукции – синяя линия 1 циклов – зеленая линия 2 цикла – красная линия 3 цикла – фиолетовая линия > 3 циклов – черная линия Крайне важным фактором прогноза (р<0,001) в отношении общей выживаемости оказался статус болезни перед ТКПГ, рис. 36. Больные, получившие ТКПГ в состоянии полной, выраженной частичной или частичной ремиссии, имели высокие результаты лечения, практически не различавшиеся между собой: 5-летняя выживаемость больных, получивших ТКПГ в состоянии полной ремиссии, составила 77,9+7,4%, выраженной частичной ремиссии – 78,4+11,2%, частичной ремиссии – 77+3,8%. Десятилетние показатели составили 54,7+9,5%, 58,8+18,8% и 60,1+5,5% соответственно. У больных, получивших ТКПГ на фоне стабилизации или прогрессирования заболевания, шанс на долговременную выживаемость был значительно меньше. Однако необходимо отметить, что после 5-ти лет наблюдения и у этих больных было отмечено плато в кривых выживаемости, что свидетельствует о наличии шанса на излечение и у подобных пациентов. Пятилетняя общая выживаемость больных, перед проведением ТКПГ у которых 149 имелась стабилизации заболевания, составила 29,8+9%, у больных, получивших ТКПГ на фоне прогрессирования, – 35,1+7,9%. Десятилетний показатель составил 26,5+7,9% и 21,9+7,9 соответственно. 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 36 Влияние статуса болезни перед ТКПГ на общую выживаемость ПР – красная линия ВЧР - серая линия ЧР - фиолетовая линия СТАБ - зеленая линия ПРОГР – синяя линия Таким образом, по данным нашего исследования, принципиальным для прогнозирования отдаленных результатов ТКПГ оказался лишь факт подтверждения химиочувствительности опухоли (достижение противоопухолевого ответа перед проведением ТКПГ), а не выраженность противоопухолевого эффекта: кривые выживаемости у больных, имевших разную выраженность ремиссии, были сопоставимы, так же была сопоставима выживаемость больных, опухоль которых не изменилась на фоне индукции или отмечалось прогрессирование болезни. 150 Режим кондиционирования тоже оказал значимое влияние на выживаемость больных. У пациентов, получивших режим BEAM, отмечались наилучшие результаты лечения в отношении общей выживаемости; наихудшие результаты были отмечены среди пациентов, получивших режим CBV. Пятилетняя выживаемость больных, получивших BEAM, составила 67,1+3%, режим, - 30+10%, другие режимы, – 56,4+14,9%. Десятилетний показатель составил 51,2+3,9%, 30+10% и 45,1+15,6 соответственно (рис. 37). 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 37 Влияние режима кондиционирования на общую выживаемость больных: BEAM – синяя линия CBV – зеленая линия Другие режимы – красная линия Важно отметить, что, несмотря на тенденцию к худшей выживаемости среди больных, имевших первичную резистентность, по сравнению с больными рецидивом заболевания (как нечувствительным к ранее проводившейся терапии II линии, так и не тестированным/чувствительным), различия в выживаемости не достигли статистически значимых различий (р=0,086), рис. 38. Возможно это обусловлено «особым» контингентом больных рецидивами заболевания, характерным для отечественной практики: многие пациенты с рецидивами заболевания перед принятием решения о ТКПГ получали множественные курсы (линии) стандартной химиотерапии II линии, что приводило к развитии вторичной 151 резистентности, «уравнивающей» их шансы на неблагоприятный исход ТКПГ с больными, имеющими первично-резистентное течение заболевания. 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 38 Влияние чувствительности заболевания к предшествующей терапии на общую выживаемость: Чувствительный/нетестированный рецидив – красная линия Резистентный рецидив – зеленая линия Первичная резистентность – синяя линия Аналогично не было получено различий в общей выживаемости в зависимости от статуса болезни, послужившего поводом для ТКПГ (ранний рецидив, поздний рецидив, первичная резистентность), р=0,12 (рис. 39) 152 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 39 Влияние варианта течения заболевания на общую выживаемость больных: Поздний рецидив (ы) – красная линия Ранний рецидив – зеленая линия Первичная резистентность – синяя линия При этом, вне зависимости от чувствительности заболевания к предшествующей терапии, пациенты, достигшие перед проведением ТКПГ, как минимум, частичной ремиссии, имели удовлетворительные показатели ОВ, а больные, имевшие стабилизацию или прогрессирование на фоне индукционной терапии, – нет (р<0,001), рис. 40. 153 Рисунок 40 Влияние чувствительности к предшествующей терапии и статуса болезни перед ТКПГ на общую выживаемость больных: Пунктирная линия – первично-резистентное течение и резистентный рецидив, сплошная линия – остальные больные. Синяя линия – достигли полной или частичной ремиссии на фоне индукционной терапии, красная линия – стабилизация или прогрессирование заболевания на фоне индукционной терапии. Непосредственная эффективность ТКПГ имела значимое (р<0,001) влияние на общую выживаемость. Практически все пациенты, имевшие стабилизацию или прогрессирование заболевания после окончания ТКПГ, погибли в течение первых 1-2 лет после ее окончания. Прогноз же пациентов, достигших полной или выраженной частичной ремиссии практически не различался: 5-летняя выживаемость для них составила 83+2,9% (больные, достигшие выраженной частичной ремиссии) и 79,2+2,1% (больные, достигшие полной ремиссии); 10летний показатель составил 66+3% для обеих групп. Необходимо отметить, что и среди больных, достигших частичной ремиссии, была определенная когорта пациентов с длительной выживаемостью: 5-летняя выживаемость составила 55+2,9%, 10 летняя – 37,5+3,1%. 154 Это характеризует несовершенство системы оценки ремиссии, т.к. очевидным является, что часть больных, имевших 5- и 10- летнюю выживаемость, несмотря на формальное достижение лишь частичной ремиссии по результатам оценки лечащих врачей, на самом деле не имели жизнеспособных опухолевых клеток в остаточных очагах, т.е. достигли полной ремиссии. Об этом же свидетельствует и наличие плато выживаемости после 7 лет наблюдения. Таким образом, можно предположить, что примерно у 40% больных, эффект ТКПГ у которых изначально был расценен как частичная ремиссия, на самом деле имелась полная ремиссия заболевания (рис. 41). 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 Время (годы) Рисунок 41 Влияние эффекта ТКПГ на общую выживаемость: ПР – красная линия ВЧР - серая линия ЧР - фиолетовая линия СТАБ - зеленая линия ПРОГР – синяя линия 20 155 При многофакторном регрессионном анализе свою значимость сохранили следующие факторы, из показавших влияние при однофакторном анализе: гистологический тип (р=0,006), количество курсов индукционной химиотерапии (р=0,004), статус болезни перед ТКПГ (р<0,001) и режим кондиционирования (р=0,006). Более подробно результаты многофакторного анализа представлены в таблице 41. Таблица 41 Результаты многофакторного регрессионного анализа факторов, оказавших влияние на общую выживаемость Фактор Варианты HR (95% ДИ) р Исходная стадия - 0,588 Гистологический тип - 0,006 1 - Лимфоидное истощение Нодулярный склероз 0,208 (0,077-0,563) 0,02 Смешанно- 0,351 (0,130-0,951) 0,04 0,726 (0,182-2,902) 0,651 - 0,680 - 0,004 клеточный Лимфоидное преобладание Количество линий химиотерапии, полученных до ТКПГ Количество курсов индукционной >3 1 - терапии 1 0,443(0,151-1,3) 0,138 2 0,253 (0,93-0,687) 0,007 3 0,301 (0,086 – 1,055) 0,061 Статус болезни перед ТКПГ - <0,001 Полная ремиссия 1 - Прогрессирование 7,943 (2,71-23,275) <0,001 Стабилизация 5,733 (2,031-16,182) 0,001 Частичная ремиссия 1,659 (0,649-4,228) 0,291 Выраженная 0,781 (0,149-4,097) 0,771 частичная ремиссия 156 Режим кондиционирования - 0,006 ВЕАМ 1 - CBV 2,323 (1,177-4,585) 0,015 Другие режимы 0,452 (0,142-1,432) 0,177 3.6.2. Выживаемость, свободная от неудач лечения На момент анализа отрицательное событие для данного вида выживаемости произошло у 210 из 372 больных (56,5%). Прогнозируемая 5-летняя FFTF больных, включенных в исследование, составила 53+2,8%, 10-летняя – 50,7+2,9%. При исключении из анализа пациентов, получивших ТКПГ в качестве консолидации первой полной ремиссии, 5-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения (FFTF – freedom from treatment failure survival), составила 52,6+2,8%, 10-летняя – 50,3+3,0% (рис. 42). Характеристики больных, подвергнутых анализу FFTF, не отличались от таковых, описанных в главе, посвященной общей выживаемости (таб. 39). 1,0 Бессобытийная выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 42 Выживаемость, свободная от неудач лечения 157 Факторами, оказавшими влияние на FFTF, оказались гистологический тип опухоли (р=0,018), исходная стадия заболевания (р=0,005), количество линий химиотерапии, полученных перед ТКПГ (р=0,048), максимальная длительность предшествующей ремиссии (р=0,018), вариант течения болезни (р=0,009), стадия (р<0.001) и наличие симптомов интоксикации (р=0,005) перед принятием решения о ТКПГ, количество курсов индукционной химиотерапии (р=0,001), статус болезни перед ТКПГ (р<0,001). Более подробно влияние различных факторов на FFTF представлены в таб. 42. Таблица 42 Влияние различных факторов на FFTF Характеристика Варианты 5-летняя FFTF (%) р Пол Мужской 50,2 0,269 Женский 54,8 <16 57,3 16 – 39 51,9 40 – 49 62,7 >49 46,9 Лимфоидное истощение 48,5 Нодулярный склероз 59,1 Смешанно-клеточный 47,4 Лимфоидное 38,1 Возраст (лет) Гистологический тип 0,660 0,018 преобладание Исходная стадия I 75,0 II 62,8 III 48,5 IV 39,5 Отсутствовали 58,6 Присутствовали 49,6 Лучевая терапия в Проводилась 54,8 анамнезе Не проводилась 57,0 В-симптомы исходно Количество циклов <10 53,1 химиотерапии, 10 – 19 51,6 полученных до ТКПГ >19 47,6 0,005 0,205 0,792 0,692 158 Характеристика 5-летняя FFTF (%) р линий 1 52,6 0,048 химиотерапии, 2 61,0 полученной перед ТКПГ >2 38,4 Максимальная Никогда не достигалась 43,3 Количество длительность Варианты ремиссии <3 (мес.) Вариант течения болезни 0,018 0 3 – 5,9 62,5 6 – 11,9 57,9 12 – 23,9 49,5 >24 70,6 Первичная 42,2 0,009 резистентность Ранний рецидив 58,4 Поздний рецидив (ы) 59,4 Чувствительность Резистентный 58,3 рецидива Чувствительный/не 58,8 0,61 тестированный Стадия перед принятием I 87,5 решения о ТКПГ II 63,6 III 53,1 IV 38,7 В-симптомы принятием перед Отсутствовали решения <0,001 0,005 о Присутствовали ТКПГ Режим индукции Без индукции 43,1 Dexa-BEAM/mini-BEAM 50,4 Платиносодержащие 59,9 Dexa-BEAM/mini-BEAM 58,4 0,463 + платиносодержащие Другие режимы Количество курсов 0 индукционной терапии 43,8 43,1 1 45,7 2 59,2 0,001 159 Характеристика Суммарное 5-летняя FFTF (%) 3 60,1 >3 23,9 количество <10 курсов химиотерапии Статус Варианты болезни 55,5 10 - 19 52,3 >19 38,8 перед ПР 57,5 ТКПГ ВЧР 73,9 ЧР 64,0 СТАБ 23,6 ПРОГР 24,7 Режим BEAM 54,4 кондиционирования CBV 23,3 Другие 49,5 Костный мозг 52,6 КПГ ПК 53,3 Комбинированный 45,2 Тип трансплантата р 0,163 <0,001 <0,001 0,532 трансплантат Трансплантировано <2 56,3 CD34+ клеток (х106/кг) >2-4,9 54,0 >5 56,3 Годы проведения лечения 1990 – 1995 48,4 1996 – 2000 44,4 2001 – 2005 61,3 2006 – 2013 52,6 0,878 0,186 Гистологический подтип опухоли оказал существенное влияние на FFTF больных (р=0,002). Наилучшие результаты лечения были отмечены у больных, имевших нодулярный склероз: 5-летняя FFTF составила 59,1+4%, 10-летняя – 56,0+4,2%. При смешанно-клеточном варианте опухоли 5-летняя выживаемость составила 47,4+5,9%, 10-летняя – 45,3+6%. При лимфоидном истощении 5- и 10-летняя выживаемость совпали, составив 48,5+13,2%. У больных с лимфоидным преобладанием 5- и 10-летняя выживаемость составила 38,1+19,9% (рис. 43). Сопоставляя полученные данные с результатами анализа общей выживаемости, можно сделать вывод о том, что наилучшие результаты в отношении возможности излечения в 160 результате ТКПГ имеют больные нодулярным склерозом. Больные с редкими гистологическими подтипами также имеют высокий шанс на излечение. В случае же смешанно-клеточного варианта течения болезни рецидивы болезни встречаются и при поздних сроках наблюдения, однако за счет относительно благоприятного течения болезни после неудачи лечения эти пациенты имеют длительную общую выживаемость. 1,0 0,8 FFTF 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 43 Влияние гистологического подтипа опухоли на FFTF: Нодулярный склероз – красная линия Смешанно-клеточный – зеленая линия Лимфоидное истощение – синяя линия Лимфоидное преобладание – черная линия Влияние исходной стадии заболевания на FFTF было аналогичным таковому в отношении общей выживаемости. У больных, имевших на момент дебюта заболевания I стадию болезни, 5и 10-летняя FFTF составила 75+21,7%, при II стадии эти показатели составили 62,8+4,3% и 61,6+4,4% соответственно. При распространенных стадиях выживаемость оказалась значимо 161 хуже: у больных с III стадией 5-летняя выживаемость составила 48,5+5,6%, 10-летняя 45,1+5,7%, при IV стадии – 39,5+6,6 и 36,2+6,8% (рис. 44). 1,0 0,8 FFTF 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 44 Влияние исходной стадии заболевания на FFTF после ТКПГ: I стадия – красная линия II стадия – зеленая линия III стадия – синяя линия IV стадия – черная линия Количество линий лечения, полученных до ТКПГ, оказало существенное влияние на FFTF. Больные, получившие 1 или 2 линии до ТКПГ, имели сопоставимую выживаемость: 5летняя составила 52,6+3,9% и 61+5%, 10-летняя - 50,2+4,1% и 61+5% соответственно. У больных, получивших 3 и более линий, показатели 5- и 10-летней выживаемости составили 38,4+9 и 33,6+9,1% соответственно. Таким образом, предлеченность больных оказала негативное влияние на выживаемость (рис. 45): больные, у которых перед принятием решения о ТКПГ осуществлялось более одной попытки добиться ремиссии при помощи стандартной химиотерапии II линии, имели значимо худшие результаты ТКПГ. 162 1,0 0,8 FFTF 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 45 Влияние количества линий терапии, полученных до ТКПГ, на FFTF Одна линия – синяя линия Две линии – зеленая линия >3 линий – красная линия Максимальная длительность ремиссии, полученная в процессе лечения, предшествовавшего ТКПГ, также оказала значимое влияние на FFTF. Наихудшие показатели были у больных, никогда не имевших ремиссии или достигавших лишь кратковременной ремиссии – менее 3-х месяцев (первично-резистентное течение). Пятилетняя выживаемость для этих групп составила 43,3+4,7% и 0%, десятилетняя – 41,8+4,8% и 0%, соответственно. При максимальной длительности ремиссии от 3 до 5,9 месяцев 5- и 10-летняя выживаемость составила 62,5+12,9% и 53,6+13,8%, при длительности ремиссии от 6 до 11,9 месяцев - 57,9+5,4% для обоих показателей, при длительности ремиссии от года до 23,9 месяцев - 49,5+6,9% для обоих показателей. Значимо лучшую выживаемость имели пациенты, максимальная длительность предшествующей ремиссии для которых составляла 2 года и более, 5-летняя выживаемость достигла 70,6+6,5%, 10-летняя - 64,2+7,4% (рис. 46). 163 Рисунок 46 Влияние максимальной длительности ремиссии, достигавшейся в процессе предшествующего лечения, на FFTF: Никогда не достигалась – черная линия <3 месяцев – черная пунктирная линия 3-5,9 мес. – синяя линия 6 – 11,9 мес. – зеленая линия 12 – 23,9 мес. – зеленая пунктирная >24 мес. – красная линия В отличие от общей выживаемости, для которой различия в зависимости от варианта течения болезни не достигли статистической значимости, этот показатель имел статистически значимое влияние на FFTF. Больные с первично-резистентным течением болезни имели наихудшую выживаемость 5-летняя FFTF для них составила 42,2+4,6%, 10-летняя – 40,7+4,7%. Выживаемость больных с ранним (5-летняя – 58,4+5,1%; 10-летняя – 56,2+5,3%) и поздним рецидивом (5-летняя - 59,4+4,9%, 10-летняя – 56,2+5,1%) различались несущественно (рис. 47). 164 1,0 0,8 FFTF 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 47 FFTF в зависимости от варианта течения болезни: Поздний рецидив – красная линия Ранний рецидив – зеленая линия Первичная резистентность – синяя линия Стадия (распространенность) болезни перед принятием решения о ТКПГ имела значимое влияние на FFTF. Наилучшую выживаемость имели пациенты с минимальным объемом опухоли перед принятием решения о ТКПГ: при первой стадии 5- и 10-летняя FFTF составила 87,5+11,7%, при второй - 63,6+4,6% и 61,9+4,8% соответственно. При III стадии показатели были хуже: 53,1+6,3% и 51,0+6,4%. Наихудшими были показатели при IV стадии: 38,7+5,3% и 34,6+5,5, соответственно (рис. 48). 165 1,0 0,8 FFTF 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 48 Влияние стадии перед принятием решения о ТКПГ на FFTF: I стадия – красная линия II стадия – зеленая линия III стадия – синяя линия IV стадия – черная линия Наличие В-симптомов на момент принятия решения от ТКПГ имело значимое отрицательное влияние на FFTF (р=0,005). 5-летняя выживаемость больных, не имевших симптомов интоксикации, составила 59,5+4,2% против 47,2+4,4% у больных, имевших Всимптомы. 10-летняя выживаемость составила 59,5+4,2% против 42,2+4,6% соответственно (рис. 49). 166 1,0 0,8 FFTF 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 49 Влияние симптомов интоксикации перед принятием решения о ТКПГ на FFTF: В-симптомы отсутствовали – красная линия В-симптомы присутствовали – зеленая линия Количество курсов индукционной терапии влияло на FFTF. У больных, получивших ТКПГ без целенаправленной индукционной терапии, 5- и 10-летняя FFTF составила 43,1+10%. В случае, если был проведен 1 курс индукционной терапии эти показатели составили 45,7+6,8%, при проведении 2-х курсов – 59,2+3,9% и 55,9+4,2%, трех – 60,1+11,2% и 45,1+15,5%. В случае, если для индукции ремиссии понадобилось 4 курса химиотерапии и более, 5-летняя FFTF составила 23,9+12,5%, больных с прослеженностью 10 лет в этой группе не было (рис. 50). 167 __ Рисунок 50 Влияние количества курсов индукционной терапии на FFTF Без индукционной терапии – синяя пунктирная линия 1 курс – синяя линия 2 курса – красная линия 3 курса – зеленая линия >3 курсов – черная линия Как и в отношении общей выживаемости, наибольшим влиянием на FFTF обладал статус болезни перед принятием решения о ТКПГ. Вне зависимости от того, была ли ремиссия достигнута на фоне целенаправленной индукционной терапии или в результате проводившейся перед ТКПГ терапии II линии, не входившей в план лечения, ее достижения предсказывало лучшие результаты ТКПГ. При достижении полной ремиссии 5- и 10-летняя FFTF составила 57,5+9,1%, при выраженной частичной ремиссии - 73,9+11,3% и 55,5+18,1%, частичной – 64,0+3,9% и 60,5+4,2%. При 168 стабилизации 5- и 10-летняя выживаемость составила 23,6+7,2%, при прогрессировании – 24,7+7,2% (рис. 51). __ Рисунок 51 Влияние статуса болезни перед ТКПГ на FFTF. ПР – красная линия ВЧР – красная пунктирная линия ЧР – зеленая линия СТАБ – синяя линия ПРОГР – черная линия FFTF значимо различалась у пациентов, получивших различные режимы кондиционирования. Однозначно худшие результаты наблюдались среди пациентов, получивших режим CBV, по сравнению с режимом ВЕАМ и другими режимами. Среди пациентов, получивших режим CBV, 5-летняя и 10-летняя FFTF составила 23,3+9,8%, в то время как при использовании режима BEAM эти показатели составляли 54,4+3,0% и 51,7+3,1%, другие режимы - 49,5+14,9% (рис. 52). Объяснение наблюдаемых различий дано в главе, посвященной общей выживаемости. 169 1,0 0,8 FFTF 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 52 FFTF в зависимости от использовавшегося режима кондиционирования: ВЕАМ – красная линия CBV – синяя линия Другие режимы – зеленая линия При многофакторном регрессионном анализе прогностическую значимость имели те же факторы, что и при анализе общей выживаемости: гистологический тип (р=0,011), количество курсов индукционной химиотерапии (р=0,015), статус болезни перед ТКПГ (р<0,001) и режим кондиционирования (р<0,001). Дополнительно к ним независимым прогностическим влиянием на FFTF обладало количество линий терапии, полученных до ТКПГ (р=0,008) Более подробно результаты многофакторного анализа представлены в таблице 42. Таблица 43 Результаты многофакторного регрессионного анализа FFTF 170 Фактор Варианты HR (95% ДИ) р Исходная стадия - 0,831 Гистологический тип - 0,011 1 - Лимфоидное истощение Нодулярный склероз 0,295 (0,121-0,724) 0,008 Смешанно- 0,540 (0,219-1,330) 0,181 0,646(0,170-2,499) 0,520 - 0,008 клеточный Лимфоидное преобладание Количество линий химиотерапии, >2 1 - полученных до ТКПГ 1 0,363 (0,180-0,734) 0,005 2 0,331 (0,158-0,695) 0,004 Максимальная 0,868 длительность ремиссии Вариант течения 0,883 перед 0,459 перед 0,166 болезни Стадия индукцией Интоксикация индукцией Количество курсов - 0,015 индукционной >3 1 - терапии Без индукции 0,222 (0,071-0,691) 0,009 1 0,712(0,268-1,890) 0,495 2 0,370 (0,149-0,924) 0,033 3 0,258 (0,081–0,820) 0,022 - <0,001 Полная ремиссия 1 - Прогрессирование 8,642 (3,058-24,423) <0,001 Стабилизация 5,604 (2,033-15,449) 0,001 Статус болезни перед ТКПГ 171 Фактор Варианты HR (95% ДИ) р Частичная ремиссия 2,018 (0,814-5,001) 0,129 Выраженная 1,324 (0,312-5,617) 0,703 - <0,001 ВЕАМ 1 - CBV 3.086 (1,552-6,135) 0,001 Другие режимы 0,359 (0120-1,077) 0,068 частичная ремиссия Режим кондиционирования Резюме Проведение ТКПГ у больных с неблагоприятным течением ЛХ в трансплантационных центрах стран СНГ позволяет добиться удовлетворительных отдаленных результатов лечения, сопоставимых с мировыми данными: 5-летняя общая выживаемость больных составляет 65,0+2,8%, 5-летняя выживаемость свободная от неудач лечения - 52,6+2,8%, 10-летние показатели составляют 50,1+2,9% и 50,3+3,0% соответственно. При этом показатели выживаемости в течение достаточно длительного времени, охваченного нашим исследованием, остаются относительно стабильными (выживаемость больных, получавших лечение в различные временные интервалы, статистически значимо не различается). С нашей точки зрения, это (отсутствие различий в эффективности лечения в различные временные интервалы) обусловлено разнонаправленным влиянием некоторых факторов. С одной стороны, с течением времени отмечается значимое снижение ранней смертности, обусловленной токсичностью лечения и отбором пациентов на лечение (что показано в главе, посвященной ранней смертности). С другой стороны, в последние годы все больше больных ЛХ в качестве первой линии лечения получают современные режимы химиотерапии, что качественно изменяет контингент больных, требующих выполнения ТКПГ (эффективность ТКПГ после современных режимов первой линии может быть ниже). Косвенно об этом свидетельствует то, что в числовом выражении наилучшие отдаленные результаты имели пациенты, получавшие ТКПГ в интервале между 2001-2005 гг., когда современные режимы первой линии еще не были достаточно распространены, а токсическая летальность в результате ТКПГ уже значительно снизилась (суммационный положительный эффект). При однофакторном анализе достаточно большое количество факторов обладали влиянием на общую выживаемость и FFTF при этом во многом эти факторы совпадали для обоих видов выживаемости (табл. 44) Таблица 44 172 Факторы, оказавшие влияние на выживаемость при однофакторном анализе Фактор ОВ FFTF Интерпретация Да Распространенные Биологические особенности опухоли Исходная стадия заболевания Да стадии ухудшают выживаемость Гистологический подтип Да Да При нодулярном склерозе наилучшая выживаемость Вариант течения болезни Нет Да Первичная резистентность ухудшает выживаемость Максимальная длительность Нет Да ремиссии Отсутствие ремиссии кратковременная ухудшают или ремиссия выживаемость, наличие ремиссии длительностью 2 года и более – значимо улучшает Предшествующее лечение Количество линий Да Да химиотерапии Более 2-х линий химиотерапии в анамнезе ухудшают выживаемость Распространенность и активность болезни перед ТКПГ Стадия перед ТКПГ Да Да Распространенные стадии ухудшают выживаемость В-симптомы перед ТКПГ Да Да Наличие В-симптомов ухудшает выживаемость Индукционная химиотерапия Количество циклов Да Да индукционной химиотерапии Проведение 4 и более циклов индукционной химиотерапии ухудшает выживаемость Статус болезни перед ТКПГ Да Да Отсутствие ремиссии перед ТКПГ ухудшает выживаемость Режим кондиционирования Да Да Использование других режимов, кроме ВЕАМ, выживаемость ухудшает 173 Однако при проведения регрессионного анализа оказалось, что независимыми в отношении общей выживаемости были только гистологический тип (р=0,006), количество курсов индукционной химиотерапии (р=0,004), статус болезни перед ТКПГ (р<0,001) и режим кондиционирования (р=0,006). В отношении выживаемости свободной от неудач лечения были значимы те же факторы и, дополнительно, количество линий терапии, полученных до ТКПГ (р=0,008). Таким образом, планируя проведения ТКПГ, необходимо учитывать, что у больных с вариантами опухоли, отличными от нодулярного склероза, результаты лечения будут хуже. Проведение более одной попытки терапии II линии приводит к ухудшению результатов лечения в связи с чем пациенты должны направляться на ТКПГ своевременно (по факту констатации рецидива или первичной резистентности). Проведение >3 циклов индукционной химиотерапии нецелесообразно, т.к. это не приводит к улучшению отдаленных результатов лечения, а, возможно, и ухудшает их. Проведение <2 циклов индукционной терапии так же может приводить к ухудшению результатов ТКПГ. В то же время у больных, достигших ремиссии в результате ранее проведенной терапии II линии, выполнявшейся вне трансплантационных центров, проведение дополнительной индукционной терапии нецелесообразно, т.к. не это не приводит к улучшению результатов лечения. Ключевым в отношении предсказания эффективности ТКПГ является факт наличия ремиссии перед ее проведением (химиочувствительности опухоли). Режим кондиционирования ВЕАМ является оптимальным; использование других, более агрессивных режимов, не только не только не улучшает отдаленные результаты лечения, но и ухудшает их. 3.7. Отдаленные результаты лечения больных рецидивами ЛХ Несмотря на то, что общая выживаемость больных рецидивами и первично-резистентным течением ЛХ значимо не различалась, факторы, влияющие на отдаленные результаты лечения могли различаться у пациентов с различными вариантами течения ЛХ. В связи с этим отдельному анализу были подвергнуты больные рецидивом заболевания, т.е. статусом болезни, наиболее часто являющимся поводом для выполнения ТКПГ в мире, и больные, с первично-резистентным течением заболевания. В анализ вошло 237 больных рецидивами ЛХ, получившими ТКПГ. Характеристика больных, включенных в анализ, представлена в таблице 44. Таблица 45 Характеристика больных рецидивами ЛХ, включенных в анализ 174 Характеристика Варианты N (%) Пол Мужской 118 (49,8%) Женский 119 (21,2%) <16 7 (3,0%) 16 – 39 208 (87,8%) 40 – 49 18 (7,6) >49 4 (1,6%) Лимфоидное истощение 9 (5,6%) Нодулярный склероз 93 (57,8%) Смешанно-клеточный 56 (34,8%) Лимфоидное преобладание 1,3 (2,0%) Нет данных 76 I 4 (2,2%) II 95 (51,4%) III 63 (34,0%) IV 23 (12,4%) Нет данных 52 Отсутствовали 91 (49,2%) Присутствовали 94 (50,8%) Не оценены 52 Проводилась 129 (87,8%) Не проводилась 18 (12,2%) Нет данных 90 Возраст (лет) Гистологический тип Исходная стадия В-симптомы исходно Лучевая терапия в анамнезе Количество циклов <10 147 (62,3%) химиотерапии, полученных 10 – 19 76 (32,2%) до ТКПГ >19 13 (5,5%) Не известно 1 Количество линий 1 105 (48,4%) химиотерапии, полученной 2 89 (41,0%) перед ТКПГ >2 23 (10,6%) Не известно 20 Никогда не достигалась 0 175 Характеристика Варианты N (%) Максимальная длительность <3 0 ремиссии (мес.) 3 – 5,9 21 (8,9%) 6 – 11,9 93 (39,2%) 12 – 23,9 64 (27,0%) >24 59 (24,9%) Ранний рецидив 114 (48,1%) Поздний рецидив (ы) 123 (51,9%) Резистентный 81 (34,2%) Чувствительный/не 156 (65,8%) Статус болезни Чувствительность рецидива тестированный Стадия перед ТКПГ В-симптомы перед ТКПГ Режим индукции I 7 (3,8%) II 74 (40,4%) III 39 (21,3%) IV 63 (34,4%) Нет данных 54 Отсутствовали 92 (50,3%) Присутствовали 91 (49,7%) Не оценены 54 Dexa-BEAM/mini-BEAM 64 (35,2%) Платиносодержащие 26 (14,3%) Dexa-BEAM/mini-BEAM + 72 (39,6%) платиносодержащие Количество Другие режимы 7 (3,8%) Не проводилась 13 (7,1%) Нет данных 55 курсов 0 индукционной терапии 13 (7,1%) 1 42 (23,1%) 2 102 (56,0%) 3 13 (7,1%) >3 12(6,6%) Нет данных 55 <10 83 (45,6%) 176 Характеристика Количество Варианты циклов 10 - 19 химиотерапии (с >19 индукционной терапией), Нет данных N (%) 83 (45,6%) 16 (6,8%) 55 полученных до ТКПГ Эффект индукционной ПР терапии 29 (17,2%) ВЧР 16 (9,5%) ЧР 101 (59,8%) СТАБ 10 (9,5%) ПРОГР 13 (7,7%) Статус перед ТКПГ (вне ПР 29 (15,8%) зависимости от проведения ВЧР 16 (8,7%) индукции) ЧР 106 (57,6) СТАБ 13 (5.5%) ПРОГР 20 (8,4%) Нет данных 53 Режим кондиционирования BEAM 223 (94,1%) перед ТКПГ CBV 9 (3,8%) Другие 5 (2,1%) Костный мозг 30 (12,7%) Комбинированный 17 (7,2%) Вид ТКПГ трансплантат Трансплантировано CD34+ <2 16 (10,3%) х106/кг 2 – 4,9 49 (31,4%) 5 – 9,9 39 (25,0%) >9,9 52 (33,3%) 1990 – 1995 16 (6,8%) 1996 – 2000 55 (23,2%) 2001 – 2005 52 (21,9%) 2006 – 2013 114 (48,1%) Годы осуществления ТКПГ 177 Общая выживаемость больных рецидивами ЛХ, получивших ТКПГ, оказалась достаточно высока. На момент анализа погибло только 70 (29,5%) из 237 пациентов. Пятилетняя общая выживаемость составила 70,5+3,5%, 10-летняя – 53,8+4,9% (рис. 53). 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 53 Общая выживаемость больных рецидивами ЛХ Неблагоприятное событие для FFTF произошло на момент анализа у 90 (38%) из 237 больных рецидивами. Пятилетняя FFTF составила для них 58,8+3,5%, 10-летняя – 56,0+3,7% (рис. 54). 178 1,0 0,8 FFTF 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 54 FFTF больных рецидивами ЛХ Согласно данным нашего исследования, пациенты, ранее (вне трансплантационных центров) получавшие терапию II линии и не ответившие на нее (резистентный рецидив), имели одинаковые с больными, не получавшими терапии II линии или ответившими на нее (чувствительный/нетестированный рецидив), отдаленные результаты лечения (рис. 55). Пятилетняя общая выживаемость больных, опухоли которых ранее не отвечали на терапию II линии, составляла после ТКПГ 66,6+6%, а у больных с нетестированным/чувствительным рецидивом – 72,8+4,3%. Десятилетний показатель составил 57,9+7,1% и 49,7+6,7% (р=0,86). 179 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 55 Общая выживаемость больных рецидивами ЛХ после ТКПГ в зависимости от чувствительности к предшествующей терапии II линии: Резистентный рецидив – красная линия Нетестированный/чувствительный рецидив – синяя линия Также не было отмечено различий в отношении бессобытийной выживаемости (р=0,61). Пятилетняя выживаемость достигла у больных с резистентным рецидивом 58,3+5,8%, у больных с чувствительным/нетестированным рецидивом – 58,8+4,5%. Десятилетний показатель составил 56,0+6,0% против 55,8+4,7% соответственно. Как было показано выше, не различалась и выживаемость больных в зависимости от типа рецидива (поздний или ранний). Эти данные позволяют нам в дальнейшем совместно анализировать больных рецидивами вне зависимости от их чувствительности к предшествующей терапии II линии и времени наступления рецидива. 3.7.1. Общая выживаемость больных рецидивами ЛХ 180 При однофакторном анализе на общую выживаемость больных рецидивами ЛХ повлияли следующие факторы: гистологический тип опухоли (р=0,046), количество линий химиотерапии, полученных перед ТКПГ (р=0,027), стадия (р<0,001) и наличие симптомов интоксикации (р=0,011) перед принятием решения о ТКПГ, статус болезни перед ТКПГ (р<0,001), режим кондиционирования (р=0,008). Результаты анализа влияния различных факторов на общую выживаемость больных рецидивами ЛХ, подвергнутых ТКПГ, представлены в таблице 45. Таблица 46 Влияние различных факторов на общую выживаемость больных рецидивами ЛХ после проведения ТКПГ Характеристика Варианты 5-летняя ОВ (%) р Пол Мужской 71,6 0,424 Женский 69,0 <16 75,0 16 – 39 70,7 40 – 49 59,7 >49 100 Лимфоидное истощение 66,7 Нодулярный склероз 78,4 Смешанно-клеточный 61,7 Лимфоидное 66,7 Возраст (лет) Гистологический тип 0,976 0,046 преобладание Исходная стадия В-симптомы исходно Лучевая анамнезе терапия I 100 II 81,2 III 58,3 IV 73,4 Отсутствовали 80,2 Присутствовали 65,2 в Проводилась 74,4 Не проводилась 83,3 <10 70,7 0,06 0,804 0,148 0,168 181 Характеристика Количество Варианты циклов 10 – 19 химиотерапии, >19 5-летняя ОВ (%) р 69,8 64,8 полученных до ТКПГ Количество линий 1 73,7 химиотерапии, 2 77,5 полученной перед ТКПГ >2 55,0 Максимальная 3 – 5,9 60,2 длительность ремиссии 6 – 11,9 (мес.) 0,387 74,1 12 – 23,9 63,2 >24 82,4 Ранний рецидив 69,3 Поздний рецидив (ы) 72,1 Чувствительность Резистентный 66,6 рецидива Чувствительный/не 72,8 Вариант течения болезни 0,027 0,795 0,868 тестированный Стадия перед принятием I 85,7 решения о ТКПГ II 87,3 III 71,6 IV 49,3 В-симптомы принятием перед Отсутствовали решения 84,6 о Присутствовали 61,8 Без индукции 43,3 Dexa-BEAM/mini-BEAM 72,7 Платиносодержащие 47,9 Dexa-BEAM/mini-BEAM 82,1 <0,001 0,011 ТКПГ Режим индукции 0,067 + платиносодержащие Другие режимы Количество курсов 0 индукционной терапии 51,4 43,3 1 70,4 2 79,7 3 71,6 0,158 182 Характеристика Суммарное 5-летняя ОВ (%) >3 61,1 количество <10 курсов химиотерапии Статус Варианты болезни 75,1 10 - 19 70,6 >19 64,2 перед ПР 76,1 ТКПГ ВЧР 85,2 ЧР 83,7 СТАБ 20,8 ПРОГР 27,5 Режим BEAM 72,6 кондиционирования CBV 33,3 Другие 40,0 Тип трансплантата Костный мозг 0,133 <0,001 0,008 57,7 КПГ ПК 71,3 Комбинированный 79,6 р 0,7 трансплантат Трансплантировано <2 92,3 CD34+ клеток (х106/кг) >2-4,9 76,7 >5 72,0 Годы проведения лечения 1990 – 1995 62,5 1996 – 2000 61,1 2001-2005 81,0 2006 – 2013 71,1 Как и при анализе всей популяции 0,151 0,164 больных, включенных в исследование, гистологический подтип вновь оказался прогностически значимым в отношении общей выживаемости. Наихудшие результаты ТКПГ, по данным нашего исследования, имели пациенты, страдающие смешанно-клеточным вариантом ЛХ, 5-летняя выживаемость для которых составила 61,7+7,2%, 10-летняя – 41,8+9,1%. Остальные подгруппы имели сопоставимые между собой результаты лечения: 5-летняя выживаемость составила 66,7+15,7%, 78,4+4,7% и 61,7+27,2% для больных с лимфоидным истощением, нодулярным склерозом и лимфоидным преобладанием соответственно. Десятилетние показатели составили 66,7+15,7%, 183 60,7+6,8% для групп с лимфоидным истощением и нодулярным склерозом, в группе с лимфоидным преобладанием пациентов с 10-летним сроком наблюдения не было (рис. 56). 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 56 Влияние гистологического подтипа на общую выживаемость больных рецидивами ЛХ. Лимфоидное истощение – синяя линия Нодулярный склероз – красная линия Смешанно-клеточный – черная линия Лимфоидное преобладание – зеленая линия Увеличение количества попыток добиться ремиссии перед принятием решения о выполнении ТКПГ негативно сказывалось на ее результативности у больных рецидивами ЛХ. В случае, если ТКПГ предшествовали одна или две линии терапии, показатели общей выживаемости были сопоставимы: 5-летняя выживаемость составила 73,7+5,3% и 77,5+5,3%, 10летняя 59+8,3% и 66,8+6,7% соответственно. В случае же, если принятию решения о ТКПГ предшествовало 3 или более линий стандартной терапии, выживаемость оказалась значимо хуже: 5-летняя составила 55,0+11,4%, 10-летняя – 34,9+11,8% (рис. 57). 184 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 57 Влияние количества линий предшествующей ТКПГ терапии на общую выживаемость больных рецидивами ЛХ 1 линия – зеленая линия 2 линии – красная линия 3 и более линий – синяя линия Стадия болезни перед принятием решения о ТКПГ имела значимое влияние на общую выживаемость больных рецидивами. Пациенты без распространенного висцерального поражения (I-III стадии), имели высокие отдаленные результаты лечения: 5-летняя выживаемость составила 85,7+13,2%, 87,3+4,2%, 71,6+7,7%, 10-летняя – 57,1+24,9%, 63,3+8,7% и 55,0+9,4% соответственно для больных I, II и III стадией заболевания. При IV стадии показатели были значимо меньше: 49,3+7,9% и 37,3+8,5% (5- и 10-летняя выживаемость соответственно), рис. 58. 185 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 58 Влияние стадии перед принятием решения о ТКПГ на общую выживаемость больных рецидивами ЛХ I – красная линия II – зеленая линия III – синяя линия IV – красная линия Наличие конституциональных симптомов значимо ухудшало результаты ТКПГ у больных рецидивами (рис. 59). При отсутствии В-симптомов 5-летняя выживаемость составила 84,6+4,4%, 10-летняя – 63,4+7,4%, при их наличии – 61,8+5,5% и 46,8+7,1% соответственно. 186 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 59 Общая выживаемость больных рецидивами ЛХ в зависимости от наличия конституциональных симптомов В-симптомы присутствовали – красная линия В-симптомы отсутствовали – зеленая линия Статус болезни перед ТКПГ (после индукционной терапии или терапии, непосредственно предшествовавшей ТКПГ, если индукционная терапия не проводилась) имел выраженное влияние на общую выживаемость больных рецидивом ЛХ. При наличии перед проведением ТКПГ полной ремиссии 5-летняя общая выживаемость составила 76,1+8,6%, 10-летняя – 50,9+10,9%, при выраженной частичной ремиссии эти показатели составили 72+9,8% и 63,9+19,9%, частичной – 83,7+4,1% и 63,8+7,3% соответственно. В случае же достижения стабилизации 5- и 10-летняя выживаемость достигла 20,8+13%, при прогрессировании – 27,5+11,9% (рис. 60). 187 __ Рисунок 60 Влияние статуса болезни перед принятием решения о ТКПГ на общую выживаемость больных рецидивами ЛХ. ПР – красная линия ВЧР – красная пунктирная линия ЧР – зеленая линия СТАБ – синяя линия ПРОГР – черная линия При сравнении эффективности различных режимов кондиционирования отмечено явное преимущество использования режима BEAM. Пяти- и 10-летняя общая выживаемость при его использовании составили 72,6+3,6% и 54,5+5,2% соответственно. В то время как при использовании режима CBV 5- и 10-летняя общая выживаемость составляла 33,3+15,7, при использовании других режимов кондиционирования - 40,0+29,7% (рис. 62). 188 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 61 Общая выживаемость больных рецидивами ЛХ в зависимости от режима кондиционирования ВЕАМ – красная линия CBV – синяя линия Другие режимы – зеленая линия Таким образом, набор факторов, влияющих при однофакторном анализе на общую выживаемость после ТКПГ у больных рецидивами ЛХ был практически идентичен факторам, оказавшим влияние на общую выживаемость во всей группе больных. При многофакторном регрессионном анализе свою прогностическую значимость сохранили гистологический тип опухоли (р=0,033) и статус болезни перед ТКПГ (р=0,025). 3.7.2. Выживаемость, свободная от неудач лечения, у больных рецидивами ЛХ 189 Факторами, оказавшими влияние на FFTF, были: проведение лучевой терапии в анамнезе (р=0,047), стадия перед принятием решения о ТКПГ (р<0,001), количество курсов индукционной химиотерапии (р=0,004), статус болезни перед ТКПГ (р<0,001), режим кондиционирования (р=0,001). Более подробные результаты представлены в таблице 47. Таблица 47 Влияние различных факторов на FFTF больных рецидивами ЛХ Характеристика Варианты 5-летняя FFTF (%) р Пол Мужской 54,8 0,130 Женский 62,6 <16 57,1 16 – 39 58,4 40 – 49 65,8 >49 66,7 Лимфоидное истощение 66,7 Нодулярный склероз 66,9 Смешанно-клеточный 49,9 Лимфоидное 66,7 Возраст (лет) Гистологический тип 0,974 0,081 преобладание Исходная стадия В-симптомы исходно Лучевая терапия 100 II 67,3 III 49,5 IV 53,4 Отсутствовали 65,1 Присутствовали 55,8 в Проводилась анамнезе Количество I Не проводилась циклов <10 58,1 0,395 0,047 83,3 60,3 химиотерапии, 10 – 19 56,7 полученных до ТКПГ >19 47,6 Количество 0,056 линий 1 60,8 химиотерапии, 2 67,2 полученной перед ТКПГ >2 43,6 Максимальная 3 – 5,9 62,5 0,386 0,066 0,388 190 Характеристика длительность Варианты ремиссии 6 – 11,9 (мес.) 5-летняя FFTF (%) 57,4 12 – 23,9 49,5 >24 70,6 Ранний рецидив 58,4 Поздний рецидив (ы) 59,4 Чувствительность Резистентный 58,3 рецидива Чувствительный/не 58,8 Вариант течения болезни р 0,444 0,61 тестированный Стадия перед принятием I 85,7 решения о ТКПГ II 72,1 III 58,7 IV 41,5 Отсутствовали 64,9 ТКПГ Присутствовали 55,1 Режим индукции Без индукции 30,8 Dexa-BEAM/mini-BEAM 59,7 Платиносодержащие 57,9 В-симптомы перед принятием решения <0,001 0,07 о 0,124 Dexa-BEAM/mini-BEAM + 66,6 платиносодержащие Другие режимы Количество курсов 0 индукционной терапии 57,1 30,8 1 57,6 2 65,9 3 74,0 >3 37,0 Суммарное количество <10 63,0 курсов химиотерапии 10 - 19 59,0 >19 44,4 перед ПР 54,9 Статус ТКПГ болезни ВЧР 79,3 ЧР 70,2 0,004 0,146 <0,001 191 Характеристика Варианты 5-летняя FFTF (%) СТАБ 20,5 ПРОГР 21,0 Режим BEAM 60,4 кондиционирования CBV 22,0 Другие 40,0 Костный мозг 55,0 КПГ ПК 59,2 Комбинированный 57,4 Тип трансплантата р 0,001 0,645 трансплантат Трансплантировано <2 71,1 CD34+ клеток (х106/кг) >2-4,9 64,5 >5 57,6 Годы проведения лечения 1990 – 1995 62,5 1996 – 2000 45,2 2001 – 2005 74,8 2006 – 2013 59,1 0,283 0,152 Одним из факторов, оказавшим влияние на FFTF, оказалось проведение лучевой терапии в анамнезе. Пятилетняя FFTF больных, ранее не получавших лучевой терапии, составила 83,3+8,8% против 58,1+4,5% у больных, которым лучевая терапия ранее проводилась, 10-летняя FFTF составила 83,3+8,8% и54,3+4,7% соответственно (рис. 62). Однако, как было показано выше, проведение лучевой терапии на этапах предшествующего лечения на общую выживаемость больных рецидивами ЛХ не оказывало. Возможно, это обусловлено тем, что факт проведения лучевой терапии в анамнезе влиял на возможность достижения излечения в результате ТКПГ, но не на последующее течение болезни в случае рецидива после ТКПГ. 192 1,0 0,8 FFTF 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 62 Влияние ранее проведенной лучевой терапии на FFTF больных рецидивом ЛХ: Лучевая терапия не проводилась – красная линия Лучевая терапия проводилась – зеленая линия Стадия перед принятием решения о ТКПГ сохранила свое влияние и на FFTF. Минимальный объем опухолевой массы сочетался с лучшими результатами ТКПГ. При I стадии 5-летняя и 10летняя FFTF составила 85,7+13,2%, при II – 72,1+5,5% и 69,2+9%, при III – 58.7+8.2 и 55,0+8,5% соответственно. При IV стадии были отмечены наихудшие результаты – 41,5+7,2% и 37,7+7,4% соответственно (рис. 63). 193 1,0 0,8 FFTF 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 63 Влияние стадии перед принятием решения о ТКПГ на FFTF больных рецидивом ЛХ: I – красная линия II – зеленая линия III – синяя линия IV – черная линия Количество курсов индукционной химиотерапии так же оказало влияние на FFTF, однако данное влияние было разнонаправленным. Наихудшие результаты имели пациенты, получившие ТКПГ без предшествующей индукционной терапии (5- и 10-летняя FFTF 30.8+12.8%) и более 3 курсов индукционной терапии (37,0+14,6%). При проведении 1, 2 или 3 курсов индукционной терапии 5-летняя FFTF были сопоставимы 57,6+8,3%, 65,9+5,0%, 74,0+13,2%, так же как и десятилетние результаты 57,6+8,3%, 62,6+5,3%, 49,4+22,0% соответственно. Наиболее вероятным объяснением этого является то, что больные, не получившие индукционной терапии перед ТКПГ имели меньшую степень циторедукции и в случае рецидива он наступал быстрее, а больные, которым для достижения ремиссии требовалось большее количество индукционной терапии имели более резистентное заболевание (рис. 65). 194 __ Рисунок 64 Влияние количества циклов индукционной терапии на FFTF больных рецидивами ЛХ Без индукции – черная линия 1 цикл – зеленая линия 2 цикла – синяя пунктирная линия 3 цикла – красная линия >3 циклов – синяя линия Статус болезни перед ТКПГ имел выраженное влияние на FFTF больных рецидивом ЛХ (рис. 66). При достижении перед проведением ТКПГ полной ремиссии 5- и 10-летняя выживаемость составила 54,9+10,3%, при выраженной частичной ремиссии эти показатели составили 79,3+10,7% и 59,5+19,0%, частичной – 70,2+4,8% и 66,9+5,1%. В случае же достижения стабилизации 5- и 10-летняя выживаемость составила 20,5+12,7%, при прогрессировании – 21,0+11,0%. 195 Рисунок 65 Влияние статуса болезни перед принятием решения о ТКПГ на FFTF больных рецидивом ЛХ. ПР – красная линия ВЧР – красная пунктирная ЧР – зеленая линия СТАБ – синяя линия ПРОГР – черная линия При сравнении различных режимов кондиционирования отмечено явное преимущество использования режима BEAM. Пяти и 10-летняя выживаемость при его использовании составили 60,4+3,6% и 57,4+3,9% соответственно. В то время как при использовании режима CBV 5- и 10летняя общая выживаемость составляла 22,2+13,9%, при использовании других режимов кондиционирования 40,0+29,7% (рис. 66). 196 1,0 0,8 FFTF 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 66 FFTF больных рецидивами ЛХ в зависимости от режима кондиционирования ВЕАМ – красная линия CBV – синяя линия Другие режимы – зеленая линия Однако, несмотря на то, что при однофакторном анализе достаточно большое количество характеристик оказывало влияние на FFTF при регрессионном многофакторном анализе только статус болезни перед ТКПГ сохранил свое значимое влияние (р=0,016). Резюме При анализе факторов, влияющих на выживаемость больных рецидивами ЛХ, многие из них совпали с ранее выявленными при анализе результатов лечения всех пациентов, вошедших в исследование. В то же время при однофакторном анализе были выявлены дополнительные факторы (например, влияние лучевой терапии на FFTF). Однако проведенный регрессионный 197 многофакторный анализ показал, что в отношении FFTF независимым фактором прогноза является лишь статус болезни перед проведением ТКПГ. При анализе общей выживаемости дополнительно к этому фактору статистически значимое влияние на выживаемость оказывал гистологический подтип, что, вероятно, обусловлено различиями в выживаемости больных разными гистологическими подтипами после неудачи ТКПГ, в то время как шанс на неудачу лечения был сопоставим при различных подтипах с «поправкой» на другие факторы. 3.8. Отдаленные результаты лечения больных с первично-резистентным течением ЛХ В нашем исследовании 132 пациента были отнесены к категории первично-резистентного течения ЛХ. Характеристики этих больных представлены в таблице 48. Таблица 48 Характеристики больных с первично-резистентным течением ЛХ Характеристика Варианты N (%) Пол Мужской 62 (47,0%) Женский 70 (53,0%) <16 4 (3,0%) 16 – 39 110 (83,3%) 40 – 49 14 (10,6%) >49 4 (3,0%) Лимфоидное истощение 8 (7,6%) Нодулярный склероз 68 (64,8%) Смешанно-клеточный 25 (23,8%) Лимфоидное преобладание 4 (3,8%) Нет данных 27 I 1 (0,8%) II 48 (40,0%) III 28 (23,3%) IV 43 (35,8%) Нет данных 12 Отсутствовали 51 (42,5%) Присутствовали 69 (52,3%) Не оценены 12 Возраст (лет) Гистологический тип Исходная стадия В-симптомы исходно 198 Характеристика Варианты N (%) Лучевая терапия в анамнезе Проводилась 31 (35,6%) Не проводилась 56 (64,4%) Нет данных 45 Количество циклов <10 химиотерапии, полученных 10 – 19 108 (81,8%) 24 (18,2%) до ТКПГ Количество линий 1 95 (73,6%) химиотерапии, полученной 2 26 (20,2%) перед ТКПГ >2 8 (6,2%) Нет данных 3 Максимальная длительность Никогда не достигалась 127 (96,2%) ремиссии (мес.) <3 4 (3,0) 3 – 5,9 0 6 – 11,9 1 (0,8%) 12 – 23,9 0 >24 0 I 1 (0,8%) II 43 (35,5%) III 28 (23,2%) IV 49 (40,5%) Нет данных 54 Отсутствовали 92 (50,3%) Присутствовали 91 (49,7%) Не оценены 11 Dexa-BEAM/mini-BEAM 47 (38,8%) Платиносодержащие 12 (9,9%) Стадия перед ТКПГ В-симптомы перед ТКПГ Режим индукции Dexa-BEAM/mini-BEAM + 47 (38,8%) платиносодержащие Другие режимы 3 (2,5%) Не проводилась 12 (9,9%) Нет данных 15 0 12(9,9%) 199 Характеристика Варианты Количество курсов 1 индукционной терапии Количество индукционной 22 (18,2%) 2 72 (59,5%) 3 9 (7,4%) >3 6(5,0%) Нет данных 11 циклов <10 химиотерапии N (%) (с 10 - 19 терапией), >19 75 (62,0%) 44 (36,4%) 2 (1,6%) полученных до ТКПГ Нет данных 11 Статус перед ТКПГ ПР 7 (5,7%) ВЧР 1 (0,8%) ЧР 68 (55,3%) СТАБ 25 (20,3%) ПРОГР 22 (17,9%) Нет данных 9 BEAM 113 (85,6%) CBV 11 (8,3%) Другие 8 (6,1%) Костный мозг 24 (18,2%) Режим кондиционирования Тип трансплантата ТКПГ из периферической 93 (70,5%) крови Комбинированный 15 (11,4%) трансплантат Трансплантировано CD34+ <2 18 (19,1%) х106/кг 2 – 4,9 28 (29,8%) 5 – 9,9 22 (23,4%) >9,9 26 (27,7%) 1990 – 1995 15 (11,4%) 1996 – 2000 38 (28,8%) 2001 – 2005 35 (26,5%) 2006 – 2013 44 (33,3%) Годы осуществления ТКПГ 200 На момент анализа погибли 57 (43,2%) больных с первично-резистентным течением ЛХ, получивших ТКПГ в рамках нашего исследования, 5-летняя общая выживаемость составила 56,6+4,8%, 10-летняя – 43,9+5,5% (рис. 67). 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 67 Общая выживаемость больных первично-резистентным течением ЛХ. Неблагоприятное событие для FFTF произошло у 60 (54,5%) больных. Пятилетняя выживаемость FFTF составила 42,2+4,6%, 10-летняя – 40,7+4,7% (рис. 68). В отличие от больных рецидивами ЛХ, при которых показатели общей выживаемости и FFTF различались значимо, для больных первично-резистентным течением 5-ти и 10-летние показатели обоих видов выживаемости практически совпали, что свидетельствует о крайне неблагоприятном прогнозе больных первично-резистентным течением ЛХ в случае неудачи ТКПГ. 201 1,0 0,8 FFTF 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) Рисунок 68 FFTF больных первично-резистентным течением ЛХ 3.8.1. Общая выживаемость больных первично-резистентным течением ЛХ Факторами, оказавшими влияние на общую выживаемость больных первичнорезистентным течением ЛХ, были гистологический подтип опухоли (р=0,004), исходная стадия болезни (р=0,031), количество циклов химиотерапии, полученных до ТКПГ (р=0,018), наличие В-симптомов перед ТКПГ (р=0,003), режим индукционной терапии (р=0,025), количество курсов индукционной терапии (р=0,027), статус болезни перед ТКПГ (р=0,002) и режим кондиционирования (р=0,01). Более подробный анализ влияния различных факторов на общую выживаемость больных с первично-резистентным течением ЛХ представлены в таб. 49. Таблица 49 202 Влияние различных факторов на общую выживаемость больных первично-резистентным течением ЛХ Характеристика Варианты 5-летняя ОВ (%) р Пол Мужской 56,3 0,584 Женский 56,5 <16 50,0 16 – 39 56,1 40 – 49 84,4 >49 25,0 Лимфоидное истощение 37,5 Нодулярный склероз 63,2 Смешанно-клеточный 46,1 Лимфоидное НД Возраст (лет) Гистологический тип 0,137 0,004 преобладание Исходная стадия В-симптомы исходно Лучевая терапия НД II 70,1 III 58,2 IV 38,9 Отсутствовали 62,8 Присутствовали 52,8 в Проводилась анамнезе Количество I Не проводилась циклов <10 химиотерапии, 10 – 19 57,1 0,031 0,112 0,946 63,6 59,6 0,257 43,1 полученных до ТКПГ Количество линий 1 60,5 химиотерапии, 2 50,3 полученных перед ТКПГ >2 25,0 Стадия перед I НД принятием решения II 70,5 о ТКПГ III 54,5 IV 42,0 Отсутствовали 67,8 0,133 0,064 0,003 203 Характеристика Варианты В-симптомы принятием перед Присутствовали решения 5-летняя ОВ (%) р 43,6 о ТКПГ Режим индукции Без индукции 63,5 Dexa-BEAM/mini-BEAM 44,1 Платиносодержащие 47,6 Dexa-BEAM/mini-BEAM 69,3 0,025 + платиносодержащие Другие режимы Количество курсов 0 индукционной терапии Суммарное Статус болезни 35,5 2 62,9 3 29,6 >3 31,3 49,0 >19 НД 0,018 85,7 ВЧР НД ЧР 68,3 СТАБ 33,6 ПРОГР 23,2 Режим BEAM 58,7 кондиционирования CBV 27,3 Другие 62,5 Тип трансплантата 0,027 61,6 10 - 19 перед ПР ТКПГ 63,5 1 количество <10 курсов химиотерапии НД Костный мозг 0,002 0,01 58,3 КПГ ПК 57,7 Комбинированный 42,9 0,596 трансплантат Трансплантировано <2 63,3 CD34+ клеток (х106/кг) >2-4,9 48,9 >5 69,0 0,127 204 Характеристика Варианты 5-летняя ОВ (%) р Годы проведения лечения 1990 – 1995 40,0 0,352 1996 – 2000 55,0 2001 – 2005 62,0 2006 – 2013 58,7 Гистологический подтип оказался прогностически значимым в отношении общей выживаемости и у больных первично-резистентным течением ЛХ, что подтверждает независимый характер этого фактора. Наилучшие результаты ТКПГ, по данным нашего исследования, имели пациенты, страдающие вариантом нодулярный склероз, 5-летняя выживаемость для которых составила 63,2+6,2%, 10-летняя – 49,5+6,9%. Остальные подгруппы имели сопоставимые между собой результаты лечения: 5-летняя выживаемость составила 37,5+20,3% и 46,1+10,7% для больных с лимфоидным истощением и смешанно-клеточным вариантом соответственно. Десятилетние показатели составили 37,5+20,3%, 39,5+11,0% для групп с лимфоидным истощением и смешанно-клеточным вариантом. В группе с лимфоидным преобладанием пациентов со сроком наблюдения 5 и более лет не было (рис. 69). 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 Время (годы) Рисунок 69 15 20 205 Влияние гистологического подтипа на общую выживаемость больных с первично-резистентным течением ЛХ: Лимфоидное истощение – синяя линия Нодулярный склероз – красная линия Смешанно-клеточный – черная линия Лимфоидное преобладание – зеленая линия Исходная стадия заболевания оказала значимое влияние на результаты ТКПГ у больных с первично-резистентным течением заболевания. В исследование вошел лишь 1 больной с I стадией болезни, относящийся к данной категории, в связи с чем определить выживаемость для данной стадии не представляется возможным. Выживаемость больных со II и III стадиями была сопоставима: 5-летняя - 70,1+7,0 % и 58,2+9,9%, 10-летняя 58,6+8,4%, 51,7+10,7%. Наличие же IV стадии значимо ухудшало прогноз, 5- и 10-летние показатели составили 38,9+8,4% и 23,3+8,7% (рис. 70). 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 70 206 Влияние исходной стадии на общую выживаемость больных с первично-резистентным течением ЛХ: I – красная линия II – зеленая линия III – синяя линия IV – черная линия Значимым влиянием на общую выживаемость больных обладали признаки сохранения биологической активности опухоли перед принятием решения о ТКПГ. При отсутствии Всимптомов 5-летняя выживаемость больных составляла 67,8+6,3%, при наличии – 43,6+7,5%. Еще больше различались показатели 10-летней выживаемости 59,2+7,2% против 25,1+7,7% соответственно (рис. 71). 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 71 Общая выживаемость больных первично-резистентным течением ЛХ в зависимости от наличия конституциональных симптомов перед принятием решения о ТКПГ В-симптомы присутствовали – синяя линия В-симптомы отсутствовали – красная линия 207 Режим индукционной терапии оказывал значимое влияние на общую выживаемость. Неожиданным оказалось, что наилучшие результаты имели пациенты, которые получили ТКПГ без предшествующей индукционной терапии, 5- и 10-летняя выживаемость для которых составила 63,5+14,8%. Однако подобные результаты обусловлены тем, что среди этих пациентов было больше больных с малой распространенностью опухоли и отсутствием конституциональных симптомов на момент принятия решения о ТКПГ (более благоприятная группа). Также высокие показатели 5-летней выживаемости были отмечены в группе, получавшей «комбинированную» индукцию, состоящую из режима dexa-BEAM и платиносодержащего режима, 69,3+7,5%, однако 10-летние показатели в этой группе уже не отличались от других- 42,9+10,4%. Пациенты, получавшие только режим dexa-BEAM, имели 5летнюю выживаемость 44,1+7,5, 10-летние показатели составили 38,6+7,5%, при использовании платиносодержащих режимов 5-летний показатель составил 47,6+8%, больных с наблюдением 10 лет в этой группе не было. Другие режимы получало малое количество больных, что не позволяет оценить их влияние на выживаемость (рис. 72). __ Рисунок 72 Влияние режима индукционной терапии на общую выживаемость больных с первичнорезистентным течением ЛХ 208 Без индукции – красная линия Dexa-BEAM – красная пунктирная линия Платиносодержащие – синяя линия Dexa-BEAM+платиносодержащие – зеленая линия Другие режимы – черная линия При оценке влияния количества курсов индукционной терапии подтвердилось, что больные, не получавшие индукционной терапии, имели лучшие показатели выживаемости (объяснение наблюдаемому факту дано выше): 5- и 10-летняя выживаемость для этих больных составила 63,5+14,8%. Также благоприятен был прогноз пациентов, получивших 2 курса индукционной терапии: 5-летняя выживаемость составила 62,9+6,1%, 10-летняя 46,4+7,4%. Значимо хуже был прогноз пациентов, получивших 1 или 3 и более циклов индукционной терапии. При проведении 1 курса индукции 5-летняя выживаемость составила 35,5+11,0%, 10летняя 28,4+10,8%, при проведении 3-х циклов 29,6+22,9% (5- и 10-летний показатель). При проведении 4 и более циклов 5-летний показатель составил 31,3+24,5%, 10-летнего наблюдения за больными, получившими более 3 циклов химиотерапии, не было (рис. 73). __ 209 Рисунок 73 Влияние количества циклов индукционной терапии на общую выживаемость больных с первично-резистентным течением ЛХ Без индукции – красная линия 1 цикл – синяя линия 2 цикла – красная пунктирная линия 3 цикла – зеленая линия 4 и более циклов – черная линия Количество циклов химиотерапии, суммарно полученных больными до ТКПГ, оказало существенное негативное влияние на ее отдаленные результаты. Больные, получившие менее 10 циклов химиотерапии, имели 5-летнюю общую выживаемость 61,6+6,0%, 10-летнюю – 50,0+6,8%, в то время как при большем количестве полученных курсов эти показатели составили 49,0+8,5% и 32,1+9,9%, соответственно (рис. 74). 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 74 Влияние суммарного количества циклов химиотерапии, полученных до ТКПГ, на общую выживаемость 210 Менее 10 циклов – красная линия 10 и более циклов – синяя линия Наиболее значимым влиянием на выживаемость обладал статус болезни перед проведением ТКПГ. Больные, достигшие перед ТКПГ полной ремиссии, несмотря на первичнорезистентное течения заболевания имели 5-летнюю выживаемость 85,7+13,2%, 10-летнюю – 68,6+18,6%, при частичной ремиссии эти показатели составили 68,3+6,4% и 57,6+7,8%. Количество больных, достигших выраженной частичной ремиссии, не позволило определить показатели выживаемости. При стабилизации 5-летняя общая выживаемость составила 33,6+10,1%, 10-летняя 28,8+9,8%, при прогрессировании 40,97+11,2 и 23,4+10,0, соответственно (рис. 75). 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 75 Влияние статуса болезни перед ТКПГ на общую выживаемость больных с первичнорезистентным течением ЛХ Полная ремиссия – красная линия Частичная ремиссия – зеленая линия 211 Стабилизация – синяя линия Прогрессирование – черная линия При сравнении различных режимов кондиционирования вновь было отмечено явное преимущество использования режима BEAM. Пяти- и десятилетняя выживаемость при его использовании составили 58,7+5,3% и 45,0+6,1% соответственно. В то время как при использовании режима CBV 5- и 10-летняя общая выживаемость составляла 27,3+13,4%, при использовании других режимов кондиционирования 5-летняя выживаемость составила 62,5+17,1%, 10-летняя – 46,9+18,7 (рис. 76). 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 76 Общая выживаемость больных первично-резистентным течением ЛХ в зависимости от режима кондиционирования: ВЕАМ – красная линия CBV – синяя линия Другие режимы – зеленая линия 212 При многофакторном регрессионном анализе независимое влияние на общую выживаемость больных первично-резистентным течением ЛХ оказали только гистологический подтип опухоли (р=0,014) и статус болезни перед ТКПГ (р=0,015). 3.8.2. Выживаемость, свободная от неудач лечения, больных первично-резистентным течением ЛХ Факторы, оказавшие влияние на FFTF у больных с первично-резистентным течением ЛХ, включали В-симптомы перед принятием решения о ТКПГ (р=0,019), статус болезни перед ТКПГ (р=0,001), а также режим кондиционирования (р=0,04). Влияние различных факторов на FFTF у больных с первично-резистентным течением ЛХ представлены в таб. 50. Таблица 50 Влияние различных факторов на FFTF у больных с первично-резистентным течением ЛХ Характеристика Варианты 5-летняя FFTF р (%) Пол Возраст (лет) Гистологический тип Мужской 42,0 Женский 42,7 <16 50,0 16 – 39 40,4 40 – 49 57,9 >49 25,0 Лимфоидное истощение 31,3 Нодулярный склероз 48,8 Смешанно-клеточный 41,3 Лимфоидное НД 0,995 0,341 0,115 преобладание Исходная стадия В-симптомы исходно I НД II 54,5 III 46,4 IV 31,4 Отсутствовали 47,7 Присутствовали 41,2 0,199 0,493 213 Характеристика Варианты 5-летняя FFTF р (%) Лучевая терапия в Проводилась анамнезе Не проводилась Количество циклов <10 химиотерапии, 10 – 19 41,9 0,694 48,3 43,7 0,269 35,6 полученных до ТКПГ Количество линий 1 44,4 химиотерапии, 2 39,5 полученной перед ТКПГ >2 25,0 Стадия перед принятием I НД решения о ТКПГ II 49,2 III 45,4 IV 35,7 В-симптомы принятием перед Отсутствовали решения 51,9 о Присутствовали 33,9 Без индукции 57,1 Dexa-BEAM/mini-BEAM 37,9 Платиносодержащие 58,3 Dexa-BEAM/mini-BEAM 45,5 0,235 0,365 0,019 ТКПГ Режим индукции 0,537 + платиносодержащие Другие режимы Количество курсов 0 индукционной терапии Суммарное Статус ТКПГ болезни 57,1 1 24,9 2 50,0 3 41,7 >3 НД количество <10 курсов химиотерапии НД 47,1 10 - 19 40,2 >19 НД перед ПР ВЧР 68,6 НД 0,057 0,188 0,001 214 Характеристика Варианты 5-летняя FFTF р (%) ЧР 54,2 СТАБ 24,0 ПРОГР 28,6 Режим BEAM 43,3 кондиционирования CBV 27,3 Другие 50,0 Костный мозг 50,0 КПГ ПК 41,3 Комбинированный 33,3 Тип трансплантата 0,04 0,511 трансплантат Трансплантировано <2 44,4 CD34+ клеток (х106/кг) >2-4,9 35,8 >5 53,8 Годы проведения лечения 1990 – 1995 33,3 1996 – 2000 43,4 2001 – 2005 53,2 2006 – 2013 36,8 0,239 0,651 Наличие симптомов интоксикации перед проведением ТКПГ оказало статистически значимое влияние на FFTF у больных с первично-резистентным течением ЛХ. У больных, имевших В-симптомы перед принятием решения о ТКПГ 5-летняя выживаемость составила 33,9+6,9%, 10-летняя 29,7+7,2%. При отсутствии симптомов интоксикации показатели составили 51,9+6,6% (рис. 77). 215 1,0 0,8 FFTF 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 77 Влияние симптомов интоксикации на FFTF больных с первично-резистентным течением ЛХ В-симптомы отсутствовали – красная линия В-симптомы присутствовали – синяя линия Наиболее значимым влиянием на FFTF обладал статус болезни перед проведением ТКПГ. Больные, достигшие перед ТКПГ полной или частичной ремиссии, несмотря на первичнорезистентное заболевание имели 5- и 10-летнюю выживаемость 68,6+18,6%, при частичной ремиссии эти показатели составили 54,2+6,5% и 51,0+6,9%. Количество больных, достигших выраженной частичной ремиссии, не позволило определить показатели выживаемости. При стабилизации 5- и 10-летняя FFTF составила 24,0+8,5%, при прогрессировании 28,6+10,25% (рис. 78). 216 1,0 0,8 FFTF 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) ____ Рисунок 78 Влияние статуса болезни перед ТКПГ на FFTF больных с первично-резистентным течением ЛХ Полная ремиссия – красная линия Частичная ремиссия – зеленая линия Стабилизация – синяя линия Прогрессирование – черная линия Режим кондиционирования оказал статистически значимое влияние на FFTF. Пяти и 10летняя выживаемость при использовании режима BEAM составили 43,3+5,0% и 41,5+5,1% соответственно. В то время как при использовании режима CBV 5- и 10-летняя общая выживаемость составляла 27,3+13,4%. При использовании других режимов кондиционирования 5- и 10-летняя выживаемость составила 50,0+17,7% (рис. 79). 217 1,0 0,8 FFTF 0,6 0,4 0,2 0,0 0 5 10 15 20 Время (годы) __ Рисунок 79 FFTF больных рецидивами ЛХ в зависимости от режима кондиционирования ВЕАМ – красная линия CBV – синяя линия Другие режимы – зеленая линия При многофакторном регрессионном анализе влияние на FFTF у больных с первичнорезистентным течением ЛХ оказал статус болезни перед ТКПГ (р=0,006) и режим кондиционирования (р=0,043). Резюме Таким образом, показано, что больные с первично-резистентным течением ЛХ имеют достаточно высокий шанс на достижение долговременной ремиссии после проведения ТКПГ (5-летняя общая выживаемость - 56,6+4,8%, FFTF - 42,2+4,6%), и первично-резистентное течение заболевания не должно быть поводом для отказа в выполнении ТКПГ. Большое количество факторов, связанных с биологией опухоли (гистологический подтип, исходная стадия болезни), предшествующим лечением (предлеченность, проведение лучевой терапии в анамнезе), 218 распространенностью и активностью опухоли перед ТКПГ (стадия, наличие В-симптомов) оказали влияние на отдаленные результаты ТКПГ при однофакторном анализе. Однако, как и при лечении больных рецидивами ЛХ, ведущим фактором, определяющим долговременные результаты ТКПГ, явилось подтверждение химиочувствительности опухоли к терапии, непосредственно предшествовавшей ТКПГ. При проведении многофакторного регрессионного анализа показано, что только факт наличия ремиссии перед ТКПГ и гистологический подтип опухоли являются независимыми прогностическими факторами в отношении общей выживаемости, а факт наличия ремиссии и режим кондиционирования – в отношении FFTF. 3.9. Последующая терапия и выживаемость больных с рецидивом после ТКПГ или резистентностью к ней Прогноз пациентов, не ответивших на проведение ТКПГ полной или частичной ремиссией, или имевших рецидив заболевания после достигнутой на фоне ТКПГ ремиссии, крайне неблагоприятен. Несмотря на то, что большинство из них получало с паллиативной целью различные режимы химиотерапии II линии, медиана выживаемости с момента констатации неудачи ТКПГ (резистентность или рецидив) составила лишь 1,35 года (95%ДИ 0,69 – 2,0), шанс прожить более 3-х лет составил менее 20% (рис. 80). 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 1 2 3 4 Время (годы) 5 6 7 219 Рисунок 80 Общая выживаемость больных после неудачи ТКПГ Однако прогноз этих пациентов значимо зависел от чувствительности опухоли к ТКПГ (p<0,001). У больных, достигших после ТКПГ полной или выраженной частичной ремиссии, медиана выживаемости с момента рецидива превысила 2,5 года, составив 2,8 (95%ДИ 1,53- 4,1) и 2,7 (95%ДИ 1,8 – 3,5) года соответственно. В случае, если в результате ТКПГ была достигнута только частичная ремиссия, то медиана выживаемости больных в случае рецидива заболевания после ТКПГ составила 1,1 (95%ДИ 0,1-2,1) года. У больных со стабилизацией или прогрессированием заболевания медиана выживаемости составила 1 (95%ДИ 0,48 – 1,52) и 0,46 (95%ДИ 0,193-0,733) года соответственно (рис. 81). 1,0 Общая выживаемость 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 1 2 3 4 5 6 7 Время (годы) Рисунок 81 Общая выживаемость больных с неудачей ТКПК в зависимости от ее непосредственного эффекта ПР – красная линия ВЧР – серая линия ЧР – синяя линия СТАБ – зеленая линия 220 ПРОГР – черная линия 3.9.1. Повторная аутологичная ТКПГ У 4 пациентов, не достигших, как минимум, частичной ремиссии (n=3) или имевших ранний рецидив после выполнения ТКПГ (n=1), была выполнена повторная ТКПГ со сменой режима кондиционирования на альтернативный. В качестве первоначального режима кондиционирования все пациенты получали схему ВЕАМ, в качестве режима кондиционирования при повторной ТКПГ 3 больных получили режим CBV, 1 пациент – бусульфан-содержащие режимы. Подобный подход оказался неэффективен, т.к. длительная ремиссия была отмечена лишь у одного пациента, поводом для повторной ТКПГ у которого оказалась стабилизация процесса на фоне первого цикла ТКПГ. На фоне повторной ТКПГ размеры остаточной опухоли остались без изменения, что скорее всего свидетельствует об отсутствии жизнеспособной ткани уже при первой ТКПГ. У остальных пациентов было отмечено прогрессирование заболевания в ближайшие сроки после выполнения повторной ТКПГ. Таким образом, выполнение повторной ТКПГ со сменой режима кондиционирования не позволяет преодолеть резистентность опухоли к первому режиму. 3.9.2. Аллогенная ТКПГ Несмотря на данные ранних исследований о высокой токсической смертности пациентов ЛХ после выполнения аллогенной ТКПГ, небольшой опыт отечественных центров свидетельствует об обратном. Аллогенная ТКПГ была проведена 3-м пациентам из анализируемой группы. Все они ранее получили аутологичную ТКПГ с кондиционированием в режиме ВЕАМ по поводу рецидивов ЛХ (два пациента – ранний рецидив, один – множественные рецидивы). У всех пациентов после аутологичной ТКПГ была достигнута кратковременная ремиссия, после чего развился рецидив заболевания. После первоначальной циторедукции с использованием стандартной химиотерапии II линии больные получили аллогенную ТКПГ от совместимых родственных доноров. Двум пациентам было выполнено миелоаблативное кондиционирование (флударабин, тотальное терапевтическое облучение тела), одному – немиелоаблативное кондиционирование (флударабин и мелфалан). Все больные пережили алло-ТКМ и достигли полного химеризма. У пациентов, подвергнутых миелоаблативному кондиционированию, в результате ТКПГ была достигнута полная ремиссия заболевания, в которой без дополнительных воздействий они находятся в полной ремиссии заболевания при сроке наблюдения более 4 лет. У пациента, получившего немиелоаблативное кондиционирование, ремиссия в результате терапии достигнута не была, и спустя 3 месяца после алло-ТКМ было отмечено прогрессирование 221 заболевания, что потребовало проведения дополнительных курсов стандартной химиотерапии и инфузии донорских лимфоцитов. На фоне проводимого лечения было отмечено постепенное сокращение размера опухолевых узлов, и через 6 месяцев пациент достиг полной ремиссии, в которой находится по настоящее время (более 5 лет). Резюме Прогноз больных, не ответивших ремиссий на ТКПГ или рецидивами после ТКПГ, остается неудовлетворительным. Несмотря на то, что у части больных заболевание удается контролировать при помощи различных режимов терапии II, данное лечение носит явно паллиативный характер. Проведение аллогенной ТКПГ позволяет добиться длительной ремиссии у части пациентов, не излеченных в результате аутологичной ТКПГ. 222 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ Одним из основных препятствий в направлении больных ЛХ на ТКПГ является сомнение в эффективности и безопасности выполнения этого ресурсоемкого и высокотехнологичного метода лечения в отечественных центрах. Как показало наше исследование при медиане наблюдения за живущими больными, составившей 51 мес. (от 1 до 218 месяцев), 5-летняя общая выживаемость составила 65+2,8%, 10-летняя - 50,5+2,9%. Пятилетняя FFTF, составила 52,6+2,8%, 10-летняя – 50,3+3,0%. Ранняя посттрансплантационная (100-дневная) летальность составила 3,8% (14 больных). Таким образом, впервые выполненный анализ эффективности и безопасности ТКПГ, проводимой в странах бывшего СССР, показал сопоставимость этих показателей с результатами, достигаемыми в большинстве аналогичных зарубежных исследований [25,26,27,29,49,56,60]. Проведенный анализ выявил значимые особенности контингента больных, получающих ТКПГ в трансплантационных центрах стран бывшего СССР. При сопоставимых с зарубежными исследованиями демографических характеристиках пациентов, распространенности опухоли, ее гистологических вариантах, исследуемая популяция оказалась значимо обогащена больными с первично-резистентным течением заболевания (35,8%) и пациентами с рецидивами, резистентными к ранее проводившейся терапии II линии – 81 из 237 больных с рецидивами (34,2%). Вторым, но не менее значимым отличием отечественной популяции больных, являлся большой объем терапии, предшествовавшей ТКПГ. Более 10 курсов стандартной химиотерапии перед принятием решения о ТКПГ получили 30,7% пациентов, у 23 (6,2%) больных не удалось даже оценить количество линий химиотерапии, в связи с тем, что лечение назначалось беспорядочно, со сменой режимов после 1-2 курсов химиотерапии или с длительными интервалами между циклами несмотря на отсутствие ремиссии. Среди 346 больных, у которых количество линий могло быть определено, более 1 линии перед принятием решения о ТКПГ получили 146 (42,2%). Попытки добиться ремиссии за счет проведения дополнительных линий химиотерапии и/или увеличения количества курсов химиотерапии осуществлялись даже у пациентов с первично-резистентным течением заболевания: более 1 линии лечения получили 26 (20,2%) из них, более 10 курсов химиотерапии – 24 (18,2%). Подобная практика противоречит большинству рекомендаций в области лечения больных ЛХ, предусматривающих выполнение ТКПГ по факту констатации первой неудачи лечения (рецидива или первичной резистентности) [35,36,37,38]. С течением времени доля больных, получивших большой объем предшествующего лечения, снизилась, однако остается существенной до сих пор: среди больных, получивших 223 ТКПГ в 2006-2013 гг., перед принятием решения о ее проведении 25,5% получили >10 курсов химиотерапии, 34,4% - более одной линии лечения. Подобная практика затрудняет проведение ТКПГ, т.к. неблагоприятно сказывается на возможности получения достаточного количества гемопоэтического материала и восстановлении кроветворения после ТКПГ особенно с учетом того, что многим пациентам перед ТКПГ требуется проведение дополнительной индукционной терапии. Среднее количество собранных CD34+ клеток/кг у больных, которым с учетом индукционной терапии перед ТКПГ было проведено <10 циклов стандартной химиотерапии, составило 9,45+0,74, при проведении от 10 до 19 циклов – 7,68+0,78; у больных получивших более 19 циклов – 7,06+5,57 (р=0,03). Значимое влияние предлеченность больных оказывала на вероятность получения >2 и >5х106 CD34+ клеток/кг (р=0,03 и р=0,002, соответственно). Также значимо (р=0,021) снижало шанс на получение >5х106 CD34+ клеток/кг проведение большего количества линий лечения перед принятием решения о ТКПГ. При проведении перед принятием решения о ТКПГ 1 линии лечения >5х106 CD34+ клеток/кг удалось получить у 63% больных, при проведении 2 линий у 46,7%, 3 и более линий – у 45,8%. Закономерным последствием этого явилось статистически значимое снижение скорости восстановления гемопоэза у больных, получивших больший объем предшествующего лечения (таб. 51) Таблица 51 Восстановление уровня нейтрофилов >0,5х109/л и тромбоцитов >20х109/л в зависимости от объема предшествующей ТКПГ терапии Проведено до ТКПГ Линий Курсов Медиана времени до восстановления, дни (95%ДИ) Нейтрофилы р Тромбоциты р 1 10,0 (9,6-10,4) 0,049 9,0 (8,5-9,5) 0,02 2 10 (9,5-10,5) 10,0 (7,7-11,6) >2 11,0 (10,6-11,6) 11,0 (10,0-12,0) <10 10,0 (9,6-10,4) 10-19 10,0 (9,6-10,4) 10,0 (9,3-10,7) >19 11,0 (9,7-12,3) 12,0 (8,1-15,9) 0,045 9,0 (8,6-9,4) 0,04 Негативное влияние большого объема предшествующей терапии на эффективность сбора КПГ ПК совпадает с результатами ряда зарубежных исследований [108], в то время как связь между объемом предшествующей терапии ЛХ и динамикой восстановления гемопоэза после ТКПГ в доступной нам литературе показано впервые. Хотя статистически значимого негативного влияния на 100-дневную посттрансплантационная летальность количество линий и циклов химиотерапии, полученных до 224 ТКПГ, не оказали (р<0,1), отдаленные результаты лечения больных, получивших большой объем предшествующего лечения, оказались значимо хуже. Больные, получившие до ТКПГ 1 или 2 линии стандартной химиотерапии, имели сопоставимую общую выживаемость: 5-летняя общая выживаемость составила 67+3,8% и 71+5%, соответственно. У больных, получивших 3 и более линий, 5-летняя общая выживаемость составила лишь 46+9,7% (р=0,01). Аналогичное влияние (р=0,048) было отмечено и в отношении FFTF. Больные, получившие 1 или 2 линии до ТКПГ, имели сопоставимую 5-летнюю FFTF: 52,6+3,9% и 61+5%, соответственно. У больных, получивших 3 и более линий, этот показатель составил 38,4+9%. В отношении FFTF количество линий предшествующей терапии оказалось независимым фактором прогноза при проведении многофакторного регрессионного анализа. Таким образом, существующая в РФ и странах бывшего СССР практика отсроченного направления больных ЛХ на ТКПГ затрудняет ее выполнение и ухудшает результаты лечения. Результаты проведенного анализа совпали результатами зарубежных исследований [49], показавших ухудшение выживаемости больных, получивших перед ТКПГ более I линии предшествующей терапии. Однако результаты этого исследования вступали в определенное противоречие с результатами обоих рандомизированных исследований, послуживших поводом для адаптации ТКПГ для лечения больных ЛХ[23,24]. В случае меньшей эффективности ТКПГ у больных, ранее получавших терапию II линии, затруднительно объяснить отсутствие различий в общей выживаемости между группами стандартной терапии II линии и ТКПГ в обоих исследованиях, показавших значимые различия в FFTF. Отсутствие различий в общей выживаемости с нашей точки зрения могло быть объяснено лишь тем, что часть больных, входивших в контрольную группу (получавших только терапию II линии), в последующем при развитии рецидива была излечена «отсроченной» ТКПГ. Кроме того, в цитируемом исследовании [49] все больные, получившие перед ТКПГ более одной линии лечения, были объединены в одну группу, а абсолютные различия между пациентами, получившими перед ТКПГ одну или более одной линии лечения, несмотря на статистическую значимость различий были невелики (5-летняя FFTF 53% против 43%, соответственно, р=0,043). За счет более точной стратификации (получение 1, 2 и >2 линий предшествующей терапии) нам удалось разрешить имеющееся противоречие – было показано, что результаты лечения больных, получивших 1 и 2 линии стандартной терапии перед ТКПГ сопоставимы, а негативное влияние количества полученных линий лечения наблюдается лишь у ограниченной подгруппы больных, получивших >2 линий терапии. Одним из факторов, относящихся к предшествующему лечению и при однофакторном анализе оказавшим влияние на отдаленные результаты ТКПГ в подгруппе больных рецидивами ЛХ, оказалась ранее проведенная лучевая терапия. При проведении однофакторного анализа 225 негативное влияние лучевой терапии на отдаленные результаты ТКПГ было показано и в двух зарубежных исследованиях [49,169], однако, как и в нашем исследовании, данный фактор не сохранил своей значимости при проведении многофакторного анализа. Однако в ряде случаев увеличение объема предшествующего лечения является вынужденной мерой. Уже планируя проведения ТКПГ не удается добиться ремиссии на исходно выбранном режиме индукционной терапии, но при этом состояние больного потенциально позволяет перенести ТКПГ. Также в условиях дефицита трансплантационных мощностей возможно наличие пациентов, которым в ТКПГ после проведенной терапии II линии было отказано в связи с отсутствием свободных мест, что привело к прогрессированию заболевания во время ожидания ТКПГ. В подобной ситуации врач оказывается перед выбором – отказаться от дальнейших попыток добиться ремиссии и перевести пациента на паллиативную терапию, произвести ТКПГ несмотря на отсутствие ремиссии (подтверждения химиочувствительности опухоли) или использовать альтернативный режим II линии с выполнением ТКПГ только больным, ответившим на него (при подтверждении сохранившейся химиочувствительности опухоли). Как видно из вышеприведенных данных отказ в проведении ТКПГ пациентам, ранее получавшим терапию II линии, не обоснован – выживаемость больных, получивших 1 и 2 линии лечения перед ТКПГ, сопоставима. Ухудшение результатов лечения наблюдается лишь при большем объеме предшествующего лечения (>2 линий предшествующей терапии), однако и у этих пациентов 5-летняя общая выживаемость составляет 46+9,7%, что безусловно оправдывает проведение у них ТКПГ. Несмотря на то, что наше и ряд зарубежных исследований [26,54,63,64] свидетельствуют о возможности излечения некоторых больных, получивших ТКПГ вне состояния ремиссии, подобная практика также является необоснованным подходом. Зачастую использование подобного подхода мотивируется возможностью ухудшения состояния больных в процессе дополнительной индукционной терапии, накоплением токсичности и индукцией резистентности опухоли. Однако, в условиях дефицита трансплантационных мощностей это приводит к нерациональному их использованию – большинство больных, получивших ТКПГ вне состояния ремиссии, имеют истинно химиорезистентное заболевание и от выполнения ТКПГ не выигрывают. Проведение альтернативного курса индукционной терапии позволяет выявить пациентов, опухоли которых сохранили химиочувствительность и выполнять ТКПГ только им. У больных, достигших ремиссии перед ТКПГ, и получивших ранее только одну линию лечения, 5-летняя общая выживаемость составила 81,7+4,1%, 2 линии – 81,5+5,1%, 3 и более линий 52,4+11,1%. Пятилетняя FFTF составила 65,6+4,8%, 70,5+5,8% и 45,5+10,6%, соответственно. Выживаемость больных, получивших, ТКПГ вне состояния ремиссии была существенно хуже 226 вне зависимости от количества ранее проведенных линий лечения. Пятилетняя OS этих больных, получивших 1 линию лечения, составила 38,5+7,4%, 2 линии – 30,4+13,6%, 5-летняя FFTF 28,2+6,7% и 23,3+11,1%, соответственно. Ни один из 6 больных, получивших ТКПГ вне состояния ремиссии после 3 и более линий терапии, не пережил пятилетний рубеж (рис.82). Рисунок 82 Общая выживаемость больных, получивших ТКПГ в состоянии ремиссии (а) и вне состояния ремиссии (б) в зависимости от количества линий химиотерапии, полученных до ТКПГ. По результатам нашего исследования, выживаемость больных, получивших ТКПГ в состоянии ремиссии после большего количества линий химиотерапии, оказалась лучше, чем выживаемость пациентов, получивших ТКПГ на более ранних этапах, но вне состояния ремиссии (табл. 52) Таким образом, проведение альтернативных курсов индукции ремиссии позволяет выделить больных, опухоли которых сохранили химиочувствительность и у которых можно ожидать удовлетворительных результатов ТКПГ. Опухоли пациентов, не ответившие на альтернативные курсы индукционной терапии, имеют степень химиорезистентности, которая не может быть преодолена за счет ТКПГ и подобные пациенты получать ее не должны. Таблица 52 Отдаленные результаты ТКПГ в зависимости от химиочувствительности опухоли и объема предшествующей терапии Ремиссия перед Проведено линий 5-летняя ОВ 5-летняя FFTF ТКПГ терапии Достигнута 2 81,5+5,1% 70,5+5,8% Не достигнута 1 38,5+7,4% 28,2+6,7% 0,02 0,01 Р 227 Достигнута >2 52,4+11,1% 45,5+10,6% Не достигнута 2 30,4+13,6% 23,3+11,1% 0,036 0,041 Р Вариант течения болезни (первичная резистентность, ранний или поздний рецидив/множественные рецидивы) многими авторами рассматривается как основной критерий, определяющий отдаленные результаты ТКПГ. Ранний рецидив и, тем более, первичная резистентность рассматриваются как неблагоприятные факторы прогноза. Однако в ряде исследований результаты ТКПГ при первичной резистентности как минимум не уступают таковым у больных с рецидивами [53,59,60]. Ряд исследовательских групп [69,77,78] предлагает использовать для пациентов с первично-резистентным течением и больных, ранее не отвечавших на терапию II линии более агрессивный подход, предусматривающий выполнение тандемных трансплантаций, проведение более интенсивной и длительной индукционной терапии, включение в режимы кондиционирования лучевой терапии и т.д. В нашем исследовании вариант течения болезни не оказал существенного влияния на общую выживаемость р=0,12 (рис. 83а). Лишь в отношении FFTF (рис. 83б) была отмечена статистически значимо худшая (р=0,009), однако оправдывающая проведение ТКПГ, выживаемость у больных с первично-резистентным течением заболевания: 5-летняя FFTF для них составила 42,2+4,6%. Выживаемость больных с ранним и поздним рецидивом практически не различалась: 58,4+5,1% и 59,4+4,9%, соответственно. р=0,12 р=0,009 Рисунок 83 Общая выживаемость (а) и FFTF (б) в зависимости от варианта течения болезни, 228 послужившим поводов для выполнения ТКПГ Таким образом, вариант течения болезни не должен служить поводом для принятия решения о нецелесообразности проведения ТКПГ или использования более агрессивных подходов к лечению (двойная ТКПГ, аллогенная ТКПГ) вне рамок клинических исследований. Больные с первично-резистентным течением ЛХ имеют общую выживаемость, сопоставимую с таковой при рецидивах заболевания при использовании аналогичных подходов к ТКПГ. Ключевым моментом, определяющим отдаленные результаты ТКПГ является ответ опухоли на терапию, непосредственно предшествующую ее выполнению (индукционную терапию или терапию II линии, проводившуюся вне трансплантационных центров). Ответ опухоли на терапию, непосредственно предшествующую ТКПГ, оказал значимое влияние на общую выживаемость и FFTF (р<0,001). При этом важным являлся лишь факт подтверждения химиочувствительности – достижение ремиссии, вне зависимости от ее выраженности (полная, выраженная частичная или частичная), табл. 53. Таблица 53 Отдаленные результаты ТКПГ в зависимости от чувствительности к терапии, непосредственно предшествовавшей ТКПГ. Статус болезни перед ТКПГ 5-летняя ОВ 5-летняя FFTF Полная ремиссия (n=36) 77,9+7,4% 60,2+8,7% Выраженная частичная ремиссия (n=17) 78,4+11,2% 73,9+11,3% Частичная ремиссия (n=174) 77+3,8% 64,0+3,9% Стабилизация (n=38) 29,8+9% 23,6+7,2% Прогрессирование (n=42) 35,1+7,9% 24,7+7,2% При этом, согласно данным нашего исследования, факт достижения ремиссии (подтверждения сохраняющейся химиочувствительности опухоли) перед ТКПГ нивелировал влияние отсутствия ответа на более ранние предшествующие линии терапии. В случае ответа на терапию, непосредственно предшествовавшую ТКПГ, выживаемость больных, имевших первично-резистентное течение ЛХ или рецидивы, ранее не отвечавшие на терапию II линии (резистентный рецидив), была сопоставима с выживаемостью пациентов, имевших химиочувствительный (отвечавший на ранее проводившуюся терапию II линии) или нетестированный (не подвергавшийся ранее терапии II линии) рецидив. Аналогично, выживаемость больных, не ответивших на терапию, непосредственно предшествующую ТКПГ, 229 была сопоставима вне зависимости от химиочувствительности опухоли на более ранних этапах лечения (таб. 54). Таблица 54 Отдаленные результаты ТКПГ в зависимости от чувствительности к ранее проводившейся терапии и терапии, непосредственно предшествовавшей ТКПГ Ремиссия Вариант течения болезни 5-летняя OS 5-летняя FFTF перед ТКПГ Достигнута Чувствительный (n=226) рецидив (n=102) или нетестированный 85,4+4,0% Первичная резистентность /резистентный 73,2+4,4% 68,1+5,1 61,0+4,7% рецидив (n=124) р= 0,646 Не достигнута Чувствительный (n=79) или нетестированный 25,8+11,0% 0,273 19,0+9,7 рецидив (n=18) Первичная резистентность /резистентный 35,7+6,8 26,3+6,0% рецидив (n=61) р= 0,576 0,457 Подобные результаты согласуются с результатами ряда зарубежных исследований, показавшим возможность достижения удовлетворительных результатов ТКПГ у пациентов с первично-резистентным течением ЛХ [58,60,61] или отсутствием ответа на ранее проводившуюся терапию II линии[63,64,65]. В то же время эти результаты противоречат общепринятому мнению о низкой эффективности ТКПГ у больных с первично-резистентным течением или отсутствием ответа на предшествующую терапию II линии. Как было сказано выше на результаты исследований в области ТКПГ могут значимо влиять критерии отбора больных на лечение, специфичные для отдельной клиники или исследовательской группы, и не всегда эти критерии отбора могут быть формализованы [66]. Отчасти практика отечественных гематологов, проводящих множественные курсы терапии II линии перед направлением пациентов на ТКПГ, а также отсрочка в выполнении ТКПГ в связи с дефицитом трансплантационных мощностей, могли сыграть роль фактора селекции: больные с наиболее агрессивными опухолями, находящиеся в плохом общем состоянии и т.д., за время подобного лечения (ожидания) становились не подлежащими ТКПГ и в трансплантационные центры не направлялись. Результаты нашего исследования свидетельствуют, что в отечественной популяции больных при решении вопроса о 230 целесообразности проведения ТКПГ необходимо ориентироваться не на вариант течения болезни и/или ответ на предшествующие линии терапии, а на ответ опухоли на терапию, непосредственно предшествующую ТКПГ. Индукционная терапия является фактором, определяющим частоту достижения и выраженность ремиссии перед ТКПГ. В связи с этим в ряде трансплантационных центров, основываясь на результатах ранних исследований [11, 170 ], с целью увеличения частоты и выраженности достигаемых ремиссий используют наиболее агрессивные режимы индукционной терапии (dexa-BEAM, mini-BEAM) и/или увеличивают количество курсов индукционной терапии с целью увеличения выраженности ремиссии. В ряде случаев с целью достижения более выраженной ремиссии дополнительную индукционную терапию проводят больным, уже достигшим ремиссии на фоне предшествующей терапии, проводившейся вне трансплантационных центров (попытка конверсии частичной ремиссии в полную). Как было показано выраженность ремиссии, достигнутой на фоне индукционной терапии, не влияет на отдаленные результаты ТКПГ и не должна являться целью проведения индукционной терапии. Важным для прогноза больных является лишь факт подтверждения химиочувствительности опухоли. Согласно данным нашего исследования, использование агрессивных режимов индукции (dexa-BEAM, mini-BEAM) не позволяет увеличить частоту ремиссий по сравнению с другими режимами индукции (р=0,124), а увеличение количества циклов индукционной терапии без смены ее режима не позволяет преодолеть химиорезистентности опухоли – частота достижения ремиссии у пациентов, которым понадобилось увеличение количества циклов индукционной химиотерапии оказалась статистически значимо меньше, чем у больных которым для достижения ремиссии понадобилось 1-2 цикла индукции (р=0,01). При этом использование в качестве индукционной терапии режима dexa-BEAM или miniBEAM приводило к статистически значимому снижению шанса на получение >5х106/кг CD34+ клеток (р<0,001). Негативного влияния на эффективность мобилизации удалось избежать с использованием подхода, при котором с мобилизационной и противоопухолевой целью на первом этапе использовались платино-содержащие режимы (DHAP), а затем с противоопухолевой целью использовался режим dexa-BEAM. Однако и этот подход не продемонстрировал преимущества в отношении частоты достижения ремиссий по сравнению с использованием только платино-содержащих режимов. В отношении отдаленных результатов лечения ни один из индукционных режимов не показал своего преимущества над другим: р=0,22 для общей выживаемости, и р=0,463 для FFTF (табл. 55, рис. 84). Таблица 55 Отдаленные результаты лечения в зависимости от режима индукционной терапии 231 Режим индукционной терапии 5-летняя ОВ высокоинтенсивные режимы dexa-BEAM или mini-BEAM 60,2+4,9% 5-летняя FFTF 50,4+4,9% (n=111) Платино-содержащие режимы (n=38) 63,2+11,2% Комбинированные режимы dexa-BEAM/mini-BEAM + 77,1+4,3% 59,9+10,0% 58,4+4,7% платино-содержащие режимы (n=119) Другие режимы (n=10) 44,3+17,6% 43,8+17,5% Без индукционной терапии (n=25) 55,0+10,2% 43,1+10,1% Рисунок 84 Общая выживаемость (а) и FFTF (б) в зависимости от режима индукционной терапии. Количество курсов индукционной терапии оказало статистически значимое влияние на общую выживаемость (р=0,019) и FFTF (р<0,001). Наилучшие отдаленные результаты были достигнуты у больных, получивших 2 курса индукционной терапии (таб. 56, рис. 85). Таблица 56 Влияние количества курсов индукционной терапии на отдаленные результаты лечения Количество курсов индукционной терапии 5-летняя ОВ 5-летняя FFTF Один (n=64) 56,9+6,8% 45,7+6,8% Два (n=174) 72,6+3,7% 59,2+3,9% Три (n=22) 57,5+13,1% 60,1+11,2% Более трех (n=18) 49,8+14,1% 23,9+12,5% 232 Рисунок 85 Влияние количества курсов индукционной терапии на общую выживаемость (а) и FFTF (б). Полученные данные подтверждаются результатами рандомизированного исследования, показавшего отсутствие увеличения эффективности ТКПГ при интенсификации и увеличения количества циклов индукционной терапии у больных, достигших ремиссии в результате стандартной платино-содержащей терапии II линии [122]. Это свидетельствует о том, что популяции больных, отвечающие на различные режимы индукционной терапии, во многом совпадают между собой и для большинства пациентов использование высокоинтенсивных режимов индукции не приносит никакой пользы (не влияет на отдаленные результаты ТКПГ). Лишь для отдельной, весьма немногочисленной группы пациентов, опухоли которых не чувствительны к платино-содержащим и другим менее интенсивным режимам, но при этом сохранили химиочувствительность достаточную для реализации эффекта ТКПГ, принципиальным является использование высокоинтенсивных режимов индукции. Таким образом, предпочтительным инициальным вариантом индукционной терапии является использование платино-содержащих (если не использовались ранее) или комбинированных режимов, обладающих меньшей токсичностью и менее выраженным негативным влиянием на сбор КПГ ПК при сопоставимых отдаленных результатах ТКПГ. Интенсивные режимы индукции должны использоваться у пациентов, не ответивших на предшествующую платино-содержащую терапию. Оптимальным является проведение 2 курсов индукционной терапии. Увеличение количества курсов индукционной терапии с целью увеличения шанса на достижение ремиссии нецелесообразно. При недостаточной эффективности режима целесообразна его замена на альтернативный. Проведение менее 2 циклов индукционной терапии недостаточно и может сопровождаться ухудшением результатов ТКПГ. 233 Кроме достижения ремиссии перед ТКПГ одним из основных факторов, определяющих возможность и безопасность проведения ТКПГ, является получение достаточного количества гемопоэтического материала. В рамках нашего исследования использовались различные типы гемопоэтического материала. Больные, получившие в качестве трансплантата КМ, имели статистически значимо (р<0,001) более длительное восстановление кроветворения. Использование в качестве трансплантата костного мозга сопровождалось статистически значимым увеличением 100дневой летальности (р=0,002), составлявшей 11,4%, против 2,4% в группе, получившей КПГ ПК, и 3,1% в группе, получившей комбинированный трансплантат. Подобные различия в восстановлении кроветворения и ранней летальности не отразились на общей выживаемости (р=0,598) и FFTF (р=0,532), тем не менее костный мозг не является оптимальным видом трансплантата и в качестве источника гемопоэтического материала перестал использоваться в отечественных клиниках в самостоятельном варианте c 2000 г. При использовании в качестве источника гемопоэтического материала КПГ ПК (с или без КМ) в настоящее время нет однозначных критериев оптимального количества, трансплантируемых CD34+ клеток, обеспечивающих скорейшее восстановление гемопоэза и безопасность ТКПГ. Наиболее часто в качестве оптимального количества трансплантируемых КПГ ПК, позволяющих избежать отсроченного восстановления кроветворения, используют уровни >2х106/кг CD34+ и >5х106/кг CD34+ клеток [35,3637]. В ряде случаев, пациентам, имеющим показания к ТКПГ, отказывают в ее выполнении при получении меньшего количества КПГ ПК, что мотивируется высоким риском ее проведения. Среди больных, получавших КПГ из периферической крови и комбинированный трансплантат и известным количеством трансплантированных CD34+ клеток (n=232), в нашем исследовании имелась статистически значимая (р<0,001) зависимость сроков восстановления кроветворения от количества трансплантированных CD34+ клеток. При проведении регрессионного анализа было показано, что скорость восстановления гемопоэза у больных, получивших <2 и 2-4,9х106/кг CD34+ клеток, статистически значимо не различалась, в то время как трансплантация >5х106/кг CD34+ клеток/кг приводила к достоверно более быстрому восстановлению кроветворения. Однако в эпоху современной сопроводительной терапии более медленное восстановление кроветворения у больных, которым трансплантируется <2х106CD34+/кг и <5х106CD34+/кг, не приводит к увеличению ранней посттрансплантационной летальности и ухудшению отдаленных результатов лечения (таб. 57). Таблица 57 234 Ранняя посттрансплантационная летальность и отдаленные результаты лечения больных в зависимости от количества трансплантированных CD34+ клеток. Трансплантировано CD34+ (х106/кг) 100-дневная 5-летняя ОВ 5-летняя FFTF летальность <2 (n=34) 0% 76,9+7,7% 56,3+6,1% 2-4,9 (n=77) 3,9% 66,2+5,8% 54,0+4,9% >5 (n=142) 2,1% 70,8+4,6% 56,3+3,9% р= 0,231 0,536 0,878 Таким образом, использование меньшего количества CD34+ клеток для ТКПГ сопряжено с отсроченным восстановлением гемопоэза, однако не приводит к увеличению ранней посттрансплантационной летальности и не ухудшает отдаленные результаты лечения. В связи с этим ТКПГ с использованием в качестве трансплантата КПГ ПК (с или без костного мозга) может использоваться у отдельных больных с неудовлетворительным сбором КПГ ПК при условии отсутствия дополнительных факторов риска развития инфекционно-геморрагических осложнений в посттрансплантационном периоде. Режим кондиционирования является действующим началом при аутологичной ТКПГ, обусловливающим ее эффективность и безопасность. Режим кондиционирования оказал значимое влияние на выживаемость больных (р<0,001). У пациентов, получивших режим BEAM, отмечались наилучшие показатели общей выживаемости, а наихудшие результаты были отмечены среди пациентов, получивших CBV. Пятилетняя общая выживаемость больных, получивших BEAM, составила 67,1+3%, режим CBV - 30+10%, другие режимы – 56,4+14,9%. Однозначно худшие результаты наблюдались среди пациентов, получивших режим CBV и при анализе FFTF. Среди пациентов, получивших данный режим, 5-летняя FFTF составила 23,3+9,8%, в то время как при использовании режима BEAM эти показатели составляли 54,4+3,0%, другие режимы - 49,5+14,9%. Так же отмечено значимое (р<0,001) увеличение 100дневной летальности у пациентов, получавших режим CBV – 35%, по сравнению с режимами ВЕАМ 1,8% и другими режимами – 7,7%. Таким образом, в нашем исследовании не было получено данных, поддерживающих использование режимов, отличных от ВЕАМ, для кондиционирования перед ТКПГ. Более того, показана меньшая эффективность режима CBV и его большая токсичность, что согласуется с результатами недавно опубликованных исследований [134,135]. Большинство базовых исследований, оценивающих эффективность и безопасность ТКПГ при ЛХ, были проведены в 1990-е, и во многих из них сообщалось о высокой токсичности (в том числе и фатальной) этого метода лечения [23, 24,63]. Изменение подходов к сопроводительной 235 терапии и критериев отбора больных на лечение могло значительно изменить безопасность ТКПГ с течением времени, что отмечается в ряде зарубежных исследований [41,60]. Однако обобщенные данные о динамике ранней посттрансплантационной летальности у больных ЛХ, получающих ТКПГ в клиниках бывшего СССР до настоящего времени отсутствовали. Как показало наше исследование, в целом, ТКПГ выполняемая при ЛХ в клиниках стран бывшего СССР, сопровождалась ранней посттрансплантационной летальностью, сопоставимой с зарубежными исследованиями: в течение 100 дней от момента выполнения ТКПГ погибли лишь 14 пациентов (3,8%), включенных в анализ. При этом за анализируемый период времени произошло значимое снижение 100-дневной летальности (р<0,001), которая к 2006-2013 гг. сократились до 0,6%. Это является дополнительным аргументом для более широкого и раннего (первый рецидив, констатация первичной резистентности) ее применения без многократных предшествующих попыток использовать более привычную, но менее эффективную терапию II линии. В последние годы в отечественной практике все чаще стали использоваться интенсивные режимы I линии, прежде всего BEACOPP [16,17,18]), что могло изменить чувствительность к ТКПГ, снизив ее эффективность [8]. Однако, согласно данным нашего исследования, общая выживаемость и FFTF пациентов, получивших ТКПГ в различные временные интервалы, существенно не различалась (р=0,057 и 0,181 соответственно), табл. 64, рис. 87. Таблица 58 Выживаемость пациентов в зависимости от года осуществления ТКПГ Год проведения ТКПГ 1990 – 1995 1996 – 2000 2001 – 2005 2006 – 2013 (n=31) (n=93) (n=87) (n=158) 5-летняя ОВ 51,6+9% 58,7+5,2% 73,1+6,1 66,3+5,0% 5-летняя FFTF 48,4+9,0% 44,4+5,3% 66,1+5,9% 52,6+4,5% 236 Рисунок 86 Общая выживаемость (а) и FFTF в зависимости от года осуществления ТКПГ. Таким образом, в эпоху активного использования для инициальной терапии ЛХ интенсивных режимов химиотерапии I линии эффективность ТКПГ оказалась как минимум не ниже, а в числовом выражении даже несколько больше, чем в годы, когда основными режимами терапии I линии являлись МОРР, CVPPP и ABVD. Безусловно, выживаемость является интегративным показателем, суммирующим разнонаправленное влияние различных факторов (в том числе вышеописанное снижение ранней посттрансплантационной летальности и изменение критериев отбора больных на ТКПГ), однако очевидно, что в настоящее время ожидаемая 5летняя общая выживаемость больных после ТКПГ составляет 66,3+5,0%, FFTF - 52,6+4,5%. Подобные результаты свидетельствуют о том, что ТКПГ остается оправданной лечебной опцией и в настоящее время. Анализ эффективности ТКПГ, представляет большие технические сложности в связи с большим количеством вариантов клинических сценариев (вариант течения болезни, особенности инициальной и последующей терапии), биологических особенностей опухоли (гистологический тип, чувствительность к ранее проводимому лечению, распространенность опухоли), пациента (возраст, сохранность гемопоэза) и разнообразных вариантах самой процедуры ТКПГ (режим индукционной терапии, кондиционирования, доступность сопроводительной терапии) и т.д. Большое количество факторов, оказавших влияние на результаты ТКПГ при однофакторном анализе, привело к необходимости проведения многофакторного регрессионного анализа. При проведении регрессионного многофакторного Cox-анализа свою прогностическую значимость в отношении общей выживаемости сохранили гистологический тип (р=0,006), количество курсов индукционной химиотерапии (р=0,004), режим кондиционирования (р=0,006) и достижение ремиссии перед ТКПГ (р<0,001). Дополнительно к ним независимым прогностическим влиянием на FFTF оказало количество линий химиотерапии, полученных до ТКПГ (р=0,008) Таким образом, проведенный многофакторный анализ, подтвердил ранее приведенные данные в отношении влияния на отдаленные результаты ТКПГ количества линий предшествующей терапии, химиочувствительности опухоли (достижения ремиссии перед ТКПГ), количества курсов индукционной терапии и режима кондиционирования. Единственным фактором, напрямую не связанным с проводимым лечением, оказавшим независимое влияние на результаты ТКПГ оказался гистологический тип опухоли (таб. 59, рис. 87). Таблица 59 Влияние гистологического типа опухоли на отдаленные результаты лечения. 237 Гистологический тип опухоли 5-летняя OS 5-летняя FFTF Лимфоидное истощение (n=17) 52,9+13,6% 48,5+13,2% Нодулярный склероз (n=161) 71,9+3,8% 59,1+4,1% Смешанно-клеточный (n=81) 56,6+6,1% 47,4+5,9% Лимфоидное преобладание (n=7) 26,9+21,4% 38,1+19,9% Рисунок 87 Влияние гистологического типа опухоли на общую выживаемость (а) и FFTF (б). В доступной нам литературе это первое упоминание о влиянии гистологического типа ЛХ на отдаленные результаты ТКПГ. Необходимо отметить, большинство пациентов с редкими гистологическими типами опухоли (лимфоидное истощение, лимфоидное преобладание) получали ТКПГ в ранние сроки (до 2000 г.), что обусловило высокую 100-дневную летальность – 29,4% среди больных ЛХ с лимфоидным истощением (5 из 17 больных), 14,3% (1 из 7) среди больных ЛХ с лимфоидным преобладанием. С учетом малочисленности групп это могло негативно повлиять на выживаемость. Однако при исключении из анализа больных редкими подтипами ЛХ, статистически значимые различия между двумя оставшимися подгруппами – нодулярный склероз и смешанно-клеточный вариант сохранились (р=0,005 для общей выживаемости и р=0,017 для FFTF). Таким образом, нам впервые удалось показать влияние гистологического подтипа опухоли на отдаленные результаты ТКПГ. При анализе кривых выживаемости видно, что при смешанно-клеточном варианте ЛХ кривые не имеют плато и отрицательные события отмечаются даже при длительных сроках наблюдения, что может свидетельствовать о разном биологическом поведении гистологических подтипов опухоли после ТКПГ. 238 Непосредственный эффект ТКПГ был оценен у 360 больных из 369 пациентов, включенных в анализ эффективности (у 9 пациентов в связи с гибелью в раннем трансплантационном периоде оценить эффект не удалось). Полная ремиссия была достигнута у 129 (35,8%), выраженная частичная у 108 (30%), частичная у 82 (22,8%), стабилизация процесса наблюдалась у 28 (7,8%), прогрессирование у 13 (3,6%). Ожидаемо данный фактор оказал наиболее значимое влияние на отдаленные результаты лечения (р<0,001 для общей выживаемости и FFTF), таб. 60, рис. 88. Таблица 60 Влияние непосредственного эффекта ТКПГ на отдаленные результаты лечения. 5-летняя Выживаемость Непосредственный эффект ТКПГ ПР ВЧР ЧР СТАБ ПРОГР OS 83,4+3,7% 77,6+5,0% 57,3+7,0% 0% 0% FFTF 71,4+4,4% 63,7+5,0% 40,8+3,4% -* -* * - неприменимо Рисунок 88 Общая выживаемость (а) и FFTF (б) в зависимости от непосредственного эффекта ТКПГ Однако обращает на себя внимание то, что после 5 лет наблюдения, кривая FFTF у больных, эффект ТКПГ у которых был расценен как частичная ремиссия (что в настоящее время считается неудачей лечения), вышла на плато. Аналогичным образом повела себя кривая общей выживаемости после 7-летнего наблюдения. Это свидетельствует о том, что у некоторых больных непосредственный эффект при помощи существующих методов визуализации оценивается неадекватно и сохранение остаточных очагов, размеры которых не позволяют констатировать достижение полной ремиссии, не служит доказательством наличия жизнеспособной опухоли. В связи с этим при достижении частичной ремиссии в результате 239 проведения ТКПГ может быть рекомендована наблюдательная тактика, без применения системной терапии до подтверждения прогрессирования заболевания, являющегося однозначным свидетельством наличия жизнеспособной опухоли или позитронно-эмиссионная томография с последующей биопсией при необходимости. Прогноз пациентов, не ответивших на проведение ТКПГ полной или частичной ремиссией, или имевших рецидив заболевания после достигнутой на фоне ТКПГ ремиссии, крайне неблагоприятен. Несмотря на то, что большинство из них получало с паллиативной целью различные режимы химиотерапии II линии медиана выживаемости с момента констатации неудачи ТКПГ (резистентность или рецидив) составила лишь 1,35 года (95%ДИ 0,69 – 2,0), шанс прожить более 3-х лет составил менее 20%. В рамках нашего исследования было показано, что выполнение повторной ТКПГ со сменой режима кондиционирования не позволяет преодолеть резистентность опухоли к первому режиму, что совпадает с имеющимися зарубежными данными [79]. Несмотря на данные ранних исследований о высокой токсической смертности пациентов ЛХ после выполнения аллогенной ТКПГ[149,150], небольшой опыт отечественных центров свидетельствует об обратном. Аллогенная ТКПГ была проведена 3-м пациентам из анализируемой группы. Все больные перенесли лечение и находятся в длительной полной неподдерживаемой ремиссии. Таким образом, аллогенная ТКПГ может рассматриваться как вариант лечения больных ЛХ после неудачи аутологичной ТКПГ. 240 ВЫВОДЫ 1. ТКПГ при ЛХ, выполняемая в отечественных трансплантационных центрах, обладает высокой эффективностью и удовлетворительной переносимостью: 5-летняя общая выживаемость 65+2,8%, FFTF - 52,6+2,8%. Ранняя посттрансплантационная (100-дневная) летальность составляет 3,8%. Совершенствование сопроводительной терапии и использование КПГ ПК привело к существенному снижению ранней посттрансплантационной летальности при сохранении высокой эффективности ТКПГ. 2. Основной отличительной особенностью контингента больных ЛХ, получающих ТКПГ в отечественных центрах, является отсроченное направление на ТКПГ после проведения большого объема терапии (30,7% после 10 и более курсов стандартной химиотерапии, 42,2% после 2 и более линий предшествующей терапии). С течением времени доля больных, получивших большой объем предшествующего лечения, снижается, однако остается существенной. 3. Большой объем предшествующего лечения негативно влияет на результативность сбора КПГ ПК, восстановление гемопоэза и отдаленные результаты лечения. Проведение >2 линий лечения снижает 5-летнюю общую выживаемость до 46+9,7%, против 67+3,8% и 71+5% при проведении 1 и 2 линий, соответственно (р=0,01). 4. Достижение ремиссии в результате проведения предтрансплантационной индукционной терапии свидетельствует о сохранении химиочувствительности опухоли и является основным фактором, определяющим отдаленные результаты ТКПГ. Выживаемость больных, получивших ТКПГ в состоянии ремиссии после большего количества линий химиотерапии, лучше, чем выживаемость пациентов, получивших ТКПГ на более ранних этапах, но вне состояния ремиссии. 5. Вариант течения болезни (первичная резистентность, ранний рецидив, поздний рецидив(ы)), а также ответ на ранее проводившуюся терапию II линии не влияет на отдаленные результаты ТКПГ при условии подтверждения химиочувствительности опухоли перед ТКПГ. 6. Вариант режима индукционной терапии не влияет на отдаленные результаты ТКПГ у больных ЛХ, однако использование высокоинтенсивных режимов (dexa-BEAM, miniBEAM) затрудняет получение гемопоэтического материала, что делает предпочтительным использование альтернативных режимов индукции (платино-содержащих, комбинированных). Оптимальным является проведение 2 циклов индукционной терапии. 241 7. Степень выраженности ремиссии, достигнутой в результате проведения индукционной терапии не влияет на отдаленные результаты ТКПГ – выживаемость больных, достигших полной, выраженной частичной или частичной ремиссии сопоставима. Прогноз больных определяет лишь факт подтверждения химиочувствительности опухоли (достижения ремиссии). 8. Проведение кондиционирования в режиме ВЕАМ позволяет добиться лучших результатов лечения, чем использование других режимов кондиционирования. 9. Трансплантация >5х106/кг CD34+ клеток позволяет значимо ускорить восстановление кроветворения после ТКПГ, однако использование меньшего количества CD34+ клеток не приводит к увеличению ранней посттрансплантационной летальности и ухудшению отдаленных результатов лечения больных. 10. Независимыми прогностическими факторами в отношении общей выживаемости являются гистологический тип опухоли, количество курсов индукционной химиотерапии, достижение ремиссии перед ТКПГ и режим кондиционирования. Дополнительно к ним независимым прогностическим влиянием на FFTF обладает количество линий химиотерапии, полученных до ТКПГ. 11. Прогноз больных, не достигших излечения в результате ТКПГ, остается неудовлетворительным (медиана выживаемости 1,35 года). Проведение повторных курсов ТКПГ у этих пациентов не приводит к излечению, в отдельных случаях возможно излечение при использовании аллогенной ТКПГ. 242 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Необходимо раннее, до начала терапии II линии, направление больных рецидивами и первично-резистентным течением ЛХ в трансплантационные центры для решения вопроса о целесообразности и возможности выполнения ТКПГ. 2. Первично-резистентное течение ЛХ или отсутствие ремиссии на фоне ранее проводившейся терапии II линии не должно являться поводом для отказа в выполнении ТКПГ – в случае достижения ремиссии в результате проведения индукционной терапии такие пациенты должны рассматриваться как кандидаты для выполнения ТКПГ наравне с больными, имеющими ранее не леченный рецидив ЛХ. 3. Выполнение ТКПГ больным, находящимся вне состояния ремиссии после индукционной терапии, нецелесообразно. В случае, если позволяет состояние пациента, должна осуществляться попытка реиндукции с использованием альтернативного режима и проведение ТКПГ лишь в случае достижения ремиссии. 4. В качестве индукционной терапии необходимо использовать платино-содержащие или комбинированные режимы. Применение интенсивных режимов индукции (dexa-BEAM, miniBEAM) оправдано лишь у пациентов, ранее не ответивших на платино-содержащую терапию. Оптимальным является проведение 2 циклов индукционной терапии со сменой режима в случае отсутствия эффекта. 5. При проведении аферезов необходимо стремиться получить >5х106/кг CD34+ клеток, однако меньшая результативность сбора не должна являться поводом для отказа в выполнении ТКПГ. 6. В качестве кондиционирования перед ТКПГ у больных ЛХ вне рамок клинических исследований должен использоваться режим ВЕАМ. 7. У больных, не достигших излечения в результате ТКПГ, проведение повторных курсов ТКПГ не эффективно. Возможным вариантом лечения больных, находящихся в удовлетворительном состоянии, является аллогенная немиелоаблативным режимом кондиционирования. ТКПГ с миелоаблативным или 243 Список сокращений 95% ДИ 95% доверительный интервал CBV Кармустин, циклофосфамид, этопозид dexa-BEAM Дексаметазон, кармустин, мелфалан, цитарабин, этопозид DHAP Дексаметазон, цисплатин, цитарабин EBMT Европейская группа по трансплантации костного мозга ESHAP Метилпреднизолон, этопозид, цитарабин, цисплатин FFTF Выживаемость, свободная от неудач лечения (freedom from treatment failure survival) HR Соотношение рисков (hazard ratio) ICE Ифосфамид, карбоплатин, этопозид IGEV Ифосфамид, гемцитабин, винорельбин Mini-BEAM Кармустин, мелфалан, цитарабин, этопозид ОВ Общая выживаемость (overall survival) ВЕАМ Кармустин, мелфалан, цитарабин, этопозид ВЧР Выраженная частичная ремиссия Г-КСФ Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор КМ Костный мозг КПГ ПК Клетки предшественники гемопоэза из периферической крови ЛХ Лимфома Ходжкина ПР Полная ремиссия ПРОГР Прогрессирование СД Суммарная доза СНГ Союз Независимых Государств СТАБ Стабилизация ТКПГ Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных клеток предшественников гемопоэза ЧР Частичная ремиссия СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1 Bartlett N. L. et al. Brief chemotherapy, Stanford V, and adjuvant radiotherapy for bulky or advancedstage Hodgkin's disease: a preliminary report //Journal of clinical oncology. – 1995. – Т. 13. – №. 5. – С. 1080-1088. 244 2 Canellos G. P. et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD //New England Journal of Medicine. – 1992. – Т. 327. – №. 21. – С. 1478-1484. 3 Glick J. H. et al. MOPP/ABV hybrid chemotherapy for advanced Hodgkin's disease significantly improves failure-free and overall survival: the 8-year results of the intergroup trial //Journal of clinical oncology. – 1998. – Т. 16. – №. 1. – С. 19-26. 4 Diehl V. et al. BEACOPP, a new dose-escalated and accelerated regimen, is at least as effective as COPP/ABVD in patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: interim report from a trial of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group //Journal of Clinical Oncology. – 1998. – Т. 16. – №. 12. – С. 3810-3821. 5 Diehl V. et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin's disease //New England Journal of Medicine. – 2003. – Т. 348. – №. 24. – С. 2386-2395. 6 Engert A. et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study //Journal of Clinical Oncology. – 2009. – Т. 27. – №. 27. – С. 4548-4554. 7 Longo D. L. et al. Conventional-dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkin's disease after combination chemotherapy: the low probability for cure //Journal of Clinical Oncology. – 1992. – Т. 10. – №. 2. – С. 210-218. 8 Viviani S. et al. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's lymphoma when high-dose salvage is planned //New England Journal of Medicine. – 2011. – Т. 365. – №. 3. – С. 203-212. 9 Santoro A. et al. CCNU, etoposide, and prednimustine (CEP) in refractory Hodgkin’s disease //Semin Oncol. – 1986. – Т. 13. – №. Suppl 1. – С. 23-6. 10 Rodriguet M. G. et al. Lomustine, etoposide, vindesine, and dexamethasone (CEVD) in Hodgkin‘s disease refractory to cyclophosphamide, vincristine, procarbacine, and prednisone (COPP) and doxorubicine, bleomycin, vinblastine, and darcarbazine (ABVD): a multi-center trial of the German Hodgkins study group //Cancer Treat Rep. – 1987. – Т. 71. – С. 1203. 11 Pfreundschuh M. G. et al. Dexa-BEAM in patients with Hodgkin's disease refractory to multidrug chemotherapy regimens: a trial of the German Hodgkin's Disease Study Group //Journal of Clinical Oncology. – 1994. – Т. 12. – №. 3. – С. 580-586. 12 Hagemeister F. B. et al. MIME chemotherapy (methyl-GAG, ifosfamide, methotrexate, etoposide) as treatment for recurrent Hodgkin's disease //Journal of Clinical Oncology. – 1987. – Т. 5. – №. 4. – С. 556-561. 13 Velasquez W. S. et al. Effective salvage therapy for lymphoma with cisplatin in combination with high-dose Ara-C and dexamethasone (DHAP) //Blood. – 1988. – Т. 71. – №. 1. – С. 117-122. 14 Ferme C. et al. The MINE regimen as intensive salvage chemotherapy for relapsed and refractory Hodgkin's disease //Annals of Oncology. – 1995. – Т. 6. – №. 6. – С. 543-550. 15 Velasquez W. S. et al. ESHAP--an effective chemotherapy regimen in refractory and relapsing lymphoma: a 4-year follow-up study //Journal of Clinical Oncology. – 1994. – Т. 12. – №. 6. – С. 11691176. 16 Демина Е. А. и др. Лимфома Ходжкина: лечение больных неблагоприятной прогностической группы //Практическая Онкология. – 2007. – Т. 8. – №. 2-2007. – С. 82. 17 Демина Е. А. Дискуссионные вопросы лечения распространенных стадий лимфомы Ходжкина //Злокачественные опухоли. – 2013. – Т. 111. – №. 4. – С. 17. 18 Канаев С. В. Лечение больных лимфомой Ходжкина благоприятной и промежуточной прогностических групп //Практическая Онкология. – 2007. – Т. 8. – №. 2-2007. – С. 73. 245 Даценко П. В. и др. Стратегия комбинированного лечения лимфомы Ходжкина //Поволжский Онкологический Вестник. – 2010. – С. 53. 20 Reece D. E. et al. Intensive therapy with cyclophosphamide, carmustine, etoposide+/-cisplatin, and autologous bone marrow transplantation for Hodgkin's disease in first relapse after combination chemotherapy //Blood. – 1994. – Т. 83. – №. 5. – С. 1193-1199. 21 Bierman P. J. et al. High dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue in Hodgkin's disease: long term follow-up in 128 patients //Annals of Oncology. – 1993. – Т. 4. – №. 9. – С. 767-773. 22 Josting A. et al. Favorable outcome of patients with relapsed or refractory Hodgkin's disease treated with high-dose chemotherapy and stem cell rescue at the time of maximal response to conventional salvage therapy (Dexa-BEAM) //Annals of oncology. – 1998. – Т. 9. – №. 3. – С. 289-295. 23 Linch D. C. et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's disease: results of a BNLI randomised trial //The Lancet. – 1993. – Т. 341. – №. 8852. – С. 1051-1054. 24 Schmitz N. et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial //The Lancet. – 2002. – Т. 359. – №. 9323. – С. 2065-2071. 25 Schmitz N. et al. Long term follow up in relapsed Hodgkin’s disease (HD): updated results of the HDR1 study comparing conventional chemotherapy (cCT) to high-dose chemotherapy (HDCT) with autologous haemopoetic stem cell transplantation (ASCT) of the German Hodgkin Study Group (GHSG) and the Working Party Lymphoma of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) //J Clin Oncol. – 2005. – Т. 23. – №. Suppl 16. – С. 6508. 26 Brice P. et al. Prognostic factors for survival after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation for patients with relapsing Hodgkin's disease: analysis of 280 patients from the French registry. Societe Francaise de Greffe de Moelle //Bone marrow transplantation. – 1997. – Т. 20. – №. 1. – С. 21-26. 27 Sweetenham J. W. et al. High-dose therapy and autologous stem cell rescue for patients with Hodgkin’s disease in first relapse after chemotherapy: results from the EBMT //Bone marrow transplantation. – 1997. – Т. 20. – №. 9. – С. 745-752. 28 Yuen A. R. et al. Comparison between conventional salvage therapy and high-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin's disease //Blood. – 1997. – Т. 89. – №. 3. – С. 814822. 29 Rancea M. et al. Fourteenth Biannual Report of the Cochrane Haematological Malignancies Group— Focus on Autologous Stem Cell Transplantation in Hematological Malignancies //Journal of the National Cancer Institute. – 2012. 30 Rancea M. et al. High‐dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma //The Cochrane Library. – 2013. 31 Schellong G. et al. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin’s disease: results from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group //Journal of clinical oncology. – 2005. – Т. 23. – №. 25. – С. 6181-6189. 32 Josting A. et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma registered in the database of the German Hodgkin’s lymphoma study group //Journal of Clinical Oncology. – 2002. – Т. 20. – №. 1. – С. 221-230. 33 Salvagno L. et al. Late relapses in Hodgkin's disease: Outcome of patients relapsing more than twelve months after primary chemotherapy //Annals of oncology. – 1993. – Т. 4. – №. 8. – С. 657-662. 19 246 34 Viviani S. et al. Salvage chemotherapy in Hodgkin's disease Results in patients relapsing more than twelve months after first complete remission //Annals of Oncology. – 1990. – Т. 1. – №. 2. – С. 123127. 35 Hoppe R. T. et al. Hodgkin lymphoma, version 2.2012 featured updates to the NCCN guidelines //Journal of the National Comprehensive Cancer Network. – 2012. – Т. 10. – №. 5. – С. 589-597. 36 Engert A. et al. Hodgkin's lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up //Ann Oncol. – 2010. – Т. 21. – №. Suppl 5. – С. v168-v171.. 37 Collins G. P. et al. Guideline on the management of primary resistant and relapsed classical Hodgkin lymphoma //British journal of haematology. – 2014. – Т. 164. – №. 1. – С. 39-52. 38 Kuruvilla J., Keating A., Crump M. How I treat relapsed and refractory Hodgkin lymphoma //Blood. – 2011. – Т. 117. – №. 16. – С. 4208-4217. 39 Филатова Л.В., Тарасенкова А.А., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Первичнорефрактерные формы лимфомы Ходжкина//Вопросы онкологии. – 2012. – Т.58. – №5. – С. 627638. 40 Богатырева Т., Павлов В., Шкляев С. Рецидивы лимфомы Ходжкина: возможности продления жизни без высокодозной химиотерапии //Врач. – 2012. – Т. 11. – С. 5-8. 41 Passweg J. R. et al. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2011 //Bone marrow transplantation. – 2013. – Т. 48. – №. 9. – С. 1161-1167. 42 Аксель Е. М., Давыдов М. И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ В 2008 Г //Вестник РОНЦ им. НН Блохина РАМН. – 2011. – Т. 22. – №. 3 приложение. 43 Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2012 //CA: a cancer journal for clinicians. – 2012. – Т. 62. – №. 1. – С. 10-29. 44 Богатырева Т. и др. Лимфома Ходжкина: трудности на пути реализации стандартов лечения и их преодоление //Врач. – 2011. – №.12. – С. 34-40. 45 Демина Е. А. и др. Современная химиолучевая терапия у первичных больных лимфомой Ходжкина (30-летний опыт лечения) //Гематология и трансфузиология. – 2007. – Т. 52. – №. 1. – С. 19-25. 46 Демина Т., Тумян У., Бородкина К. Эффективность химиолучевых программ последнего поколения у больных лимфомой Ходжкина //Онкогематология. – 2007. – №. 4. – С. 53-59. 47 Демина Е. А. и др. Современные возможности лечения первичных больных лимфомой Ходжкина и причины неудач лечения //Онкогематология. – 2007. – №. 2. – С. 24-30. 48 Семочкин С. В. и др. Лечение лимфомы Ходжкина у подростков и молодых взрослых //Онкогематология. – 2008. – Т. 1. – С. 18-26. 49 Sureda A. et al. Autologous stem-cell transplantation for Hodgkin’s disease: results and prognostic factors in 494 patients from the Grupo Espanol de Linfomas/Transplante Autologo de Medula Osea Spanish Cooperative Group //Journal of clinical oncology. – 2001. – Т. 19. – №. 5. – С. 1395-1404. 50 To L. B., Levesque J. P., Herbert K. E. How I treat patients who mobilize hematopoietic stem cells poorly //Blood. – 2011. – Т. 118. – №. 17. – С. 4530-4540. 51 Jantunen E., Kuittinen T., Nousiainen T. Is chemotherapy scoring useful to predict progenitor cell mobilisation in patients with non-Hodgkin's lymphoma? //Bone marrow transplantation. – 2003. – Т. 32. – №. 6. – С. 569-573. 52 Bonfante V. et al. Outcome of patients with Hodgkin's disease failing after primary MOPP-ABVD //Journal of Clinical Oncology. – 1997. – Т. 15. – №. 2. – С. 528-534. 247 53 Sweetenham J. W. et al. High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation for adult patients with Hodgkin's disease who do not enter remission after induction chemotherapy: results in 175 patients reported to the European Group for Blood and Marrow Transplantation //Journal of Clinical Oncology. – 1999. – Т. 17. – №. 10. – С. 3101-3109. 54 Lazarus H. M. et al. Autotransplants for Hodgkin's disease in patients never achieving remission: a report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry //Journal of Clinical Oncology. – 1999. – Т. 17. – №. 2. – С. 534-534. 55 Reece D. E. et al. High-Dose Cyclophosphamide, Carmustine (BCNU), and Etoposide (VP16-213) With or Without Cisplatin (CBV P) and Autologous Transplantation for Patients With Hodgkin's Disease Who Fail to Enter a Complete Remission After Combination Chemotherapy //Blood. – 1995. – Т. 86. – С. 451-451. 56 Horning S. J. et al. High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin's disease: analysis of the Stanford University results and prognostic indices //Blood. – 1997. – Т. 89. – №. 3. – С. 801-813. 57 Gianni A. M. et al. High-dose sequential chemo-radiotherapy with peripheral blood progenitor cell support for relapsed or refractory Hodgkin's disease—a 6-year update //Annals of oncology. – 1993. – Т. 4. – №. 10. – С. 889-891. 58 André M. et al. Comparison of high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation with conventional therapy for Hodgkin's disease induction failure: a case-control study //Journal of Clinical Oncology. – 1999. – Т. 17. – №. 1. – С. 222-222. 59 Josting A. et al. Prognostic factors and treatment outcome in primary progressive Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group //Blood. – 2000. – Т. 96. – №. 4. – С. 12801286. 60 Smith S. D. et al. Autologous stem cell transplant for early relapsed/refractory Hodgkin lymphoma: results from two transplant centres //British journal of haematology. – 2011. – Т. 153. – №. 3. – С. 358363. 61 Moskowitz C. H. et al. Effectiveness of high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell transplantation for patients with biopsy‐proven primary refractory Hodgkin's disease //British journal of haematology. – 2004. – Т. 124. – №. 5. – С. 645-652. 62 Puig N. et al. Different response to salvage chemotherapy but similar post-transplant outcomes in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma //Haematologica. – 2010. – Т. 95. – №. 9. – С. 1496-1502. 63 Chopra R. et al. The place of high-dose BEAM therapy and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin's disease. A single-center eight-year study of 155 patients //Blood. – 1993. – Т. 81. – №. 5. – С. 1137-1145. 64 Wheeler C. et al. High-dose cyclophosphamide, carmustine, and etoposide with autologous transplantation in Hodgkin's disease: a prognostic model for treatment outcomes //Biology of blood and marrow transplantation: journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. – 1997. – Т. 3. – №. 2. – С. 98-106. 65 Sirohi B. et al. Long-term outcome of autologous stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma //Annals of oncology. – 2008. – Т. 19. – №. 7. – С. 1312-1319. 66 Fermé C. et al. Intensive salvage therapy with high-dose chemotherapy for patients with advanced Hodgkin’s disease in relapse or failure after initial chemotherapy: results of the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte H89 Trial //Journal of Clinical Oncology. – 2002. – Т. 20. – №. 2. – С. 467475. 248 Czyż J. et al. Outcome and prognostic factors in advanced Hodgkin's disease treated with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation: a study of 341 patients //Annals of oncology. – 2004. – Т. 15. – №. 8. – С. 1222-1230. 68 Stoneham S. et al. Outcome after autologous hemopoietic stem cell transplantation in relapsed or refractory childhood Hodgkin disease //Journal of pediatric hematology/oncology. – 2004. – Т. 26. – №. 11. – С. 740-745. 69 Van Den Neste E. et al. Classical Hodgkin’s lymphoma: the Lymphoma Study Association guidelines for relapsed and refractory adult patients eligible for transplant //Haematologica. – 2013. – Т. 98. – №. 8. – С. 1185-1195. 70 Moskowitz A. J. et al. Pretransplantation functional imaging predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma //Blood. – 2010. – Т. 116. – №. 23. – С. 4934-4937. 71 Hasenclever D. et al. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease //New England Journal of Medicine. – 1998. – Т. 339. – №. 21. – С. 1506-1514. 72 Bierman P. J. et al. The International Prognostic Factors Project score for advanced Hodgkin’s disease is useful for predicting outcome of autologous hematopoietic stem cell transplantation //Annals of oncology. – 2002. – Т. 13. – №. 9. – С. 1370-1377. 73 Sureda A. et al. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin's lymphoma autografted after a first relapse //Annals of oncology. – 2005. – Т. 16. – №. 4. – С. 625-633. 74 Moskowitz C. H. et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model //Blood. – 2001. – Т. 97. – №. 3. – С. 616-623. 75 Nademanee A. et al. High-dose chemotherapy with or without total body irradiation followed by autologous bone marrow and/or peripheral blood stem cell transplantation for patients with relapsed and refractory Hodgkin's disease: results in 85 patients with analysis of prognostic factors //Blood. – 1995. – Т. 85. – №. 5. – С. 1381-1390. 76 Brice P. et al. Feasibility of tandem autologous stem-cell transplantation (ASCT) in induction failure or very unfavorable (UF) relapse from Hodgkin's disease (HD) //Annals of Oncology. – 1999. – Т. 10. – №. 12. – С. 1485-1488. 77 Morschhauser F. et al. Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/refractory Hodgkin's lymphoma: results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/SFGM study group //Journal of Clinical Oncology. – 2008. – Т. 26. – №. 36. – С. 5980-5987. 78 Moskowitz A. J. et al. Pretransplantation functional imaging predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma //Blood. – 2010. – Т. 116. – №. 23. – С. 4934-4937. 79 Bartlett N. L. Therapies for relapsed Hodgkin lymphoma: transplant and non-transplant approaches including immunotherapy //ASH Education Program Book. – 2005. – Т. 2005. – №. 1. – С. 245-251. 80 Daw S., Wynn R., Wallace H. Management of relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma in children and adolescents //British journal of haematology. – 2011. – Т. 152. – №. 3. – С. 249-260. 81 Claviez A., Sureda A., Schmitz N. Haematopoietic SCT for children and adolescents with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma //Bone marrow transplantation. – 2008. – Т. 42. – С. S16-S24. 82 Rosenberg S. A. et al. Report of the committee on Hodgkin's disease staging procedures //Cancer Research. – 1971. – Т. 31. – №. 11. – С. 1862-1863. 67 249 Lister T. A. et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting //Journal of Clinical Oncology. – 1989. – Т. 7. – №. 11. – С. 1630-1636. 84 Cheson B. D. et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification //Journal of Clinical Oncology. – 2014. – Т. 32. – №. 27. – С. 3059-3067. 85 Canellos G. P. Residual mass in lymphoma may not be residual disease //Journal of Clinical Oncology. – 1988. – Т. 6. – №. 6. – С. 931-933. 86 Radford J. A. et al. The significance of residual mediastinal abnormality on the chest radiograph following treatment for Hodgkin's disease //Journal of Clinical Oncology. – 1988. – Т. 6. – №. 6. – С. 940-946. 87 Jabbour E. et al. Pretransplant positive positron emission tomography/gallium scans predict poor outcome in patients with recurrent/refractory Hodgkin lymphoma //Cancer. – 2007. – Т. 109. – №. 12. – С. 2481-2489. 88 Becherer A. et al. Positron emission tomography with [^ 1^ 8F] 2-fluoro-D-2-deoxyglucose (FDGPET) predicts relapse of malignant lymphoma after high-dose therapy with stem cell transplantation //Leukemia. – 2002. – Т. 16. – №. 2. – С. 260-267. 89 Spaepen K. et al. Prognostic value of pretransplantation positron emission tomography using fluorine 18-fluorodeoxyglucose in patients with aggressive lymphoma treated with high-dose chemotherapy and stem cell transplantation //Blood. – 2003. – Т. 102. – №. 1. – С. 53-59. 90 Schot B. W. et al. Early FDG-PET assessment in combination with clinical risk scores determines prognosis in recurring lymphoma //Blood. – 2007. – Т. 109. – №. 2. – С. 486-491. 91 Moskowitz A. J. et al. Pretransplantation functional imaging predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma //Blood. – 2010. – Т. 116. – №. 23. – С. 4934-4937. 92 Colpo A., Hochberg E., Chen Y. B. Current status of autologous stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma //The oncologist. – 2012. – Т. 17. – №. 1. – С. 80-90. 93 Quddus F., Armitage J. O. Salvage therapy for Hodgkin’s lymphoma //The Cancer Journal. – 2009. – Т. 15. – №. 2. – С. 161-163. 94 Mendler J. H., Friedberg J. W. Salvage therapy in Hodgkin's lymphoma //The Oncologist. – 2009. – Т. 14. – №. 4. – С. 425-432. 95 Martin A. et al. Long‐term follow‐up in patients treated with Mini‐BEAM as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin's disease //British journal of haematology. – 2001. – Т. 113. – №. 1. – С. 161-171. 96 Fernández-Jiménez M. C. et al. Salvage chemotherapy with mini-BEAM for relapsed or refractory Hodgkin's disease prior to autologous peripheral blood stem cell transplantation //Haematologica. – 1999. – Т. 84. – №. 11. – С. 1007-1011. 97 Aparicio J. et al. ESHAP is an active regimen for relapsing Hodgkin's disease //Annals of Oncology. – 1999. – Т. 10. – №. 5. – С. 593-595. 98 Rodriguez J. et al. ASHAP: a regimen for cytoreduction of refractory or recurrent Hodgkin’s disease //Blood. – 1999. – Т. 93. – №. 11. – С. 3632-3636. 99 Josting A. et al. Cologne high-dose sequential chemotherapy in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: results of a large multicenter study of the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG) //Annals of Oncology. – 2005. – Т. 16. – №. 1. – С. 116-123. 83 250 100 Hertzberg M. S. et al. Outpatient fractionated ifosfamide, carboplatin and etoposide as salvage therapy in relapsed and refractory non-Hodgkin's and Hodgkin's lymphoma //Annals of oncology. – 2006. – Т. 17. – №. suppl 4. – С. iv25-iv30. 101 Zinzani P. L. et al. Ifosfamide, epirubicin and etoposide regimen as salvage and mobilizing therapy for relapsed/refractory lymphoma patients //haematologica. – 2002. – Т. 87. – №. 8. – С. 816-821. 102 Proctor S. J. et al. Strategic approach to the management of Hodgkin's disease incorporating salvage therapy with high-dose ifosfamide, etoposide and epirubicin: a Northern Region Lymphoma Group study (UK) //Annals of oncology. – 2003. – Т. 14. – №. 90001. – С. 47-50. 103 Baetz T. et al. Gemcitabine, dexamethasone and cisplatin is an active and non-toxic chemotherapy regimen in relapsed or refractory Hodgkin’s disease: a phase II study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group //Annals of Oncology. – 2003. – Т. 14. – №. 12. – С. 1762-1767. 104 Chau I. et al. Gemcitabine, cisplatin and methylprednisolone chemotherapy (GEM‐P) is an effective regimen in patients with poor prognostic primary progressive or multiply relapsed Hodgkin's and non‐ Hodgkin's lymphoma //British journal of haematology. – 2003. – Т. 120. – №. 6. – С. 970-977. 105 Bartlett N. L. et al. Gemcitabine, vinorelbine, and pegylated liposomal doxorubicin (GVD), a salvage regimen in relapsed Hodgkin's lymphoma: CALGB 59804 //Annals of Oncology. – 2007. – Т. 18. – №. 6. – С. 1071-1079. 106 Suyanı E. et al. Gemcitabine and vinorelbine combination is effective in both as a salvage and mobilization regimen in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma prior to ASCT //Annals of hematology. – 2011. – Т. 90. – №. 6. – С. 685-691. 107 Santoro A. et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin’s lymphoma //Haematologica. – 2007. – Т. 92. – №. 1. – С. 35-41. 108 Dreger P. et al. Autologous progenitor cell transplantation: prior exposure to stem //Blood. – 1995. – Т. 86. – №. 10. – С. 3970-3978. 109 Kuruvilla J. et al. Similar response rates and superior early progression‐free survival with gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin salvage therapy compared with carmustine, etoposide, cytarabine, and melphalan salvage therapy prior to autologous stem cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin lymphoma //Cancer. – 2006. – Т. 106. – №. 2. – С. 353-360. 110 Abali H. et al. Comparison of ICE (ifosfamide-carboplatin-etoposide) versus DHAP (cytosine arabinoside-cisplatin-dexamethasone) as salvage chemotherapy in patients with relapsed or refractory lymphoma //Cancer investigation. – 2008. – Т. 26. – №. 4. – С. 401-406. 111 Josting A. et al. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s disease //Annals of Oncology. – 2002. – Т. 13. – №. 10. – С. 1628-1635. 112 Moskowitz A. J. et al. Bendamustine Is Highly Active in Heavily Pre-Treated Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma and Serves as a Bridge to Allogeneic Stem Cell Transplant //ASH Annual Meeting Abstracts. – 2009. – Т. 114. – №. 22. – С. 720. 113 Moskowitz A. J. et al. Pretransplantation functional imaging predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma //Blood. – 2010. – Т. 116. – №. 23. – С. 4934-4937. 114 Ferme C. et al. The MINE regimen as intensive salvage chemotherapy for relapsed and refractory Hodgkin's disease //Annals of Oncology. – 1995. – Т. 6. – №. 6. – С. 543-550. 115 Villa D. et al. Second-line salvage chemotherapy for transplant-eligible patients with Hodgkin’s lymphoma resistant to platinum-containing first-line salvage chemotherapy //Haematologica. – 2012. – Т. 97. – №. 5. – С. 751-757. 251 116 Brandwein J. M. et al. Evaluation of cytoreductive therapy prior to high dose treatment with autologous bone marrow transplantation in relapsed and refractory Hodgkin's disease //Bone marrow transplantation. – 1990. – Т. 5. – №. 2. – С. 99-103. 117 Stewart A. K. et al. Mini-beam as salvage chemotherapy for refractory Hodgkin's disease and nonHodgkin's lymphoma //Leukemia & lymphoma. – 1991. – Т. 5. – №. 2-3. – С. 111-115. 118 Ardeshna K. M. et al. Conventional second‐line salvage chemotherapy regimens are not warranted in patients with malignant lymphomas who have progressive disease after first‐line salvage therapy regimens //British journal of haematology. – 2005. – Т. 130. – №. 3. – С. 363-372. 119 Moskowitz C. H. et al. Normalization of pre-ASCT, FDG-PET imaging with second-line, non–crossresistant, chemotherapy programs improves event-free survival in patients with Hodgkin lymphoma //Blood. – 2012. – Т. 119. – №. 7. – С. 1665-1670. 120 Shea T. C. et al. Sequential high-dose ifosfamide, carboplatin and etoposide with rituximab for relapsed Hodgkin and large B-cell non-Hodgkin lymphoma: increased toxicity without improvement in progression-free survival //Leukemia & lymphoma. – 2009. – Т. 50. – №. 5. – С. 741-748. 121 Tarella C. et al. High‐dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autografting in patients with refractory and/or recurrent Hodgkin lymphoma //Cancer. – 2003. – Т. 97. – №. 11. – С. 2748-2759. 122 Josting A. et al. Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin's lymphoma //Journal of clinical oncology. – 2010. – Т. 28. – №. 34. – С. 5074-5080. 123 Jagannath S. et al. High-dose cyclophosphamide, carmustine, and etoposide and autologous bone marrow transplantation for relapsed Hodgkin's disease //Annals of internal medicine. – 1986. – Т. 104. – №. 2. – С. 163-168. 124 Reece D. E. et al. Intensive chemotherapy with cyclophosphamide, carmustine, and etoposide followed by autologous bone marrow transplantation for relapsed Hodgkin's disease //Journal of clinical oncology. – 1991. – Т. 9. – №. 10. – С. 1871-1879. 125 Darrington D. L. et al. Incidence and characterization of secondary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignancies //Journal of Clinical Oncology. – 1994. – Т. 12. – №. 12. – С. 2527-2534. 126 Yahalom J. et al. Accelerated hyperfractionated total-lymphoid irradiation, high-dose chemotherapy, and autologous bone marrow transplantation for refractory and relapsing patients with Hodgkin's disease //Journal of Clinical Oncology. – 1993. – Т. 11. – №. 6. – С. 1062-1070. 127 Wadehra N. et al. Long-term outcome of Hodgkin disease patients following high-dose busulfan, etoposide, cyclophosphamide, and autologous stem cell transplantation //Biology of Blood and Marrow Transplantation. – 2006. – Т. 12. – №. 12. – С. 1343-1349. 128 Bierman P. J. et al. High-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue for Hodgkin's disease patients following first relapse after chemotherapy //Annals of oncology. – 1996. – Т. 7. – №. 2. – С. 151-156. 129 Arranz R. et al. Autologous stem cell transplantation (ASCT) for poor prognostic Hodgkin's disease (HD): comparative results with two CBV regimens and importance of disease status at transplant //Bone marrow transplantation. – 1998. – Т. 21. – №. 8. – С. 779-786. 130 Lavoie JC, Connors JM, Phillips GL et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for primary refractory or relapsed Hodgkin lymphoma: Long-term outcome in the first 100 patients treated in Vancouver. Blood 2005; 106:1473–1478. 252 131 Benekli M. et al. Intensive conditioning regimen of etoposide (VP-16), cyclophosphamide and carmustine (VCB) followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma //Bone marrow transplantation. – 2008. – Т. 41. – №. 7. – С. 613-619. 132 Caballero M. D. et al. BEAM chemotherapy followed by autologous stem cell support in lymphoma patients: analysis of efficacy, toxicity and prognostic factors //Bone marrow transplantation. – 1997. – Т. 20. – С. 451-458. 133 Kebriaei P. et al. Intravenous busulfan plus melphalan is a highly effective, well-tolerated preparative regimen for autologous stem cell transplantation in patients with advanced lymphoid malignancies //Biology of Blood and Marrow Transplantation. – 2011. – Т. 17. – №. 3. – С. 412-420. 134 Salar A. et al. Autologous stem cell transplantation for clinically aggressive non-Hodgkin's lymphoma: the role of preparative regimens //Bone marrow transplantation. – 2001. – Т. 27. – №. 4. – С. 405-412 135 William B. M. et al. Impact of conditioning regimen on outcome of 2-year disease-free survivors of autologous stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma //Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. – 2013. – Т. 13. – №. 4. – С. 417-423. 136 Puig N. et al. Morbidity and transplant-related mortality of CBV and BEAM preparative regimens for patients with lymphoid malignancies undergoing autologous stem-cell transplantation //Leukemia & lymphoma. – 2006. – Т. 47. – №. 8. – С. 1488-1494. 137 Nieto Y. et al. Gemcitabine, Busulfan and Melphalan (GemBuMel) Is a New High-Dose Chemotherapy (HDC) Regimen with High Activity In Refractory Hodgkin’s Lymphoma (HL) Patients Receiving An Autologous Stem-Cell Transplant (ASCT): A Contemporaneous Comparison with BEAM and Busulfan/Melphalan (BuMel) //Blood. – 2010. – Т. 27. – №. 32. – С. 690. 138 Visani G. et al. A Novel High Dose Chemotherapy Strategy With Bendamustine in Adjunct to Etoposide, Cytarabine and Melphalan (BeEAM) Followed by Autologous Stem Cell Rescue Is Safe and Highly Effective for the Treatment of Resistant/Relapsed Lymphoma Patients: A Phase I-II Study on 44 Patients //Biology of Blood and Marrow Transplantation. – 2011. – Т. 17. – №. 2. – С. S196. 139 Fung H. C. et al. Tandem autologous stem cell transplantation for patients with primary refractory or poor risk recurrent Hodgkin lymphoma //Biology of Blood and Marrow Transplantation. – 2007. – Т. 13. – №. 5. – С. 594-600. 140 Majhail N. S. et al. Long‐term survival and late relapse in 2‐year survivors of autologous haematopoietic cell transplantation for Hodgkin and non‐Hodgkin lymphoma //British journal of haematology. – 2009. – Т. 147. – №. 1. – С. 129-139. 141 Moskowitz A. J. et al. Outcomes for patients who fail high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell rescue for relapsed and primary refractory Hodgkin lymphoma //British journal of haematology. – 2009. – Т. 146. – №. 2. – С. 158-163. 142 Horning S. et al. Defining a population of Hodgkin lymphoma patients for novel therapeutics: an international effort //Annals of Oncology. – 2008. – Т. 19. – С. 120-121. 143 Thomson K. J. et al. A second autologous transplant may be efficacious in selected patients with Hodgkin's lymphoma relapsing after a previous autograft //Leukemia & lymphoma. – 2007. – Т. 48. – №. 5. – С. 881-884. 144 Smith S. M. et al. Second autologous stem cell transplantation for relapsed lymphoma after a prior autologous transplant //Biology of blood and Marrow Transplantation. – 2008. – Т. 14. – №. 8. – С. 904912. 145 Crump M. Management of Hodgkin lymphoma in relapse after autologous stem cell transplant //ASH Education Program Book. – 2008. – Т. 2008. – №. 1. – С. 326-333. 253 146 Sureda A. et al. Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation //Journal of Clinical Oncology. – 2008. – Т. 26. – №. 3. – С. 455-462. 147 Peggs K. S. et al. Donor lymphocyte infusions modulate relapse risk in mixed chimeras and induce durable salvage in relapsed patients after T-cell–depleted allogeneic transplantation for Hodgkin's lymphoma //Journal of Clinical Oncology. – 2011. – Т. 29. – №. 8. – С. 971-978. 148 Corradini P., Sarina B., Farina L. Allogeneic transplantation for Hodgkin’s lymphoma //British journal of haematology. – 2011. – Т. 152. – №. 3. – С. 261-272. 149 Milpied N. et al. Allogeneic bone marrow transplant is not better than autologous transplant for patients with relapsed Hodgkin's disease. European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation //Journal of Clinical Oncology. – 1996. – Т. 14. – №. 4. – С. 1291-1296. 150 Anderson J. E. et al. Allogeneic, syngeneic, and autologous marrow transplantation for Hodgkin's disease: the 21-year Seattle experience //Journal of Clinical Oncology. – 1993. – Т. 11. – №. 12. – С. 2342-2350. 151 Gajewski J. L. et al. Bone marrow transplants from HLA-identical siblings in advanced Hodgkin's disease //Journal of Clinical Oncology. – 1996. – Т. 14. – №. 2. – С. 572-578. 152 Anderlini P. et al. Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin's disease: low transplant-related mortality and impact of intensity of conditioning regimen //Bone marrow transplantation. – 2005. – Т. 35. – №. 10. – С. 943-951. 153 Baron F. et al. Factors associated with outcomes in allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative conditioning after failed myeloablative hematopoietic cell transplantation //Journal of clinical oncology. – 2006. – Т. 24. – №. 25. – С. 4150-4157. 154 Robinson S. P. et al. Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for Hodgkin’s lymphoma: identification of prognostic factors predicting outcome //Haematologica. – 2009. – Т. 94. – №. 2. – С. 230-238. 155 Younes A. et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma //Journal of Clinical Oncology. – 2012. – Т. 30. – №. 18. – С. 21832189. 156 Chen R. et al. Three-year follow-up data and characterization of long-term remissions from an ongoing phase 2 study of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma //Blood. – 2013. – Т. 122. – №. 21. – С. 4382-4382. 157 Rothe A. et al. Brentuximab vedotin for relapsed or refractory CD30+ hematologic malignancies: the German Hodgkin Study Group experience //Blood. – 2012. – Т. 120. – №. 7. – С. 1470-1472. 158 Schoder H. et al. FDG-PET Adapted Sequential Therapy With Brentuximab Vedotin and Augmented ICE Followed By Autologous Stem Cell Transplant For Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma //Blood. – 2013. – Т. 122. – №. 21. – С. 2099-2099. 159 Holmberg L. et al. Brentuximab Vedotin Administered To Platinum-Refractory Transplant Naïve Hodgkin Lymphoma Patients Can Increase The Proportion Achieving FDG-PET Negative Status //Blood. – 2013. – Т. 122. – №. 21. – С. 2106-2106. 160 Illidge T. et al. Allogeneic Transplant Following Brentuximab Vedotin in Patients with Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma and Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma //Leukemia & lymphoma. – 2014. – №. 0. – С. 1-34. 254 161 Younes A. et al. Panobinostat in patients with relapsed/refractory Hodgkin's lymphoma after autologous stem-cell transplantation: results of a phase II study //Journal of Clinical Oncology. – 2012. – Т. 30. – №. 18. – С. 2197-2203. 162 Johnston P. B. et al. A phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus in relapsed Hodgkin lymphoma //American journal of hematology. – 2010. – Т. 85. – №. 5. – С. 320-324. 163 Fehniger T. A. et al. A phase 2 multicenter study of lenalidomide in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma //Blood. – 2011. – Т. 118. – №. 19. – С. 5119-5125. 164 Moskowitz A. J. et al. Phase II study of bendamustine in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma //Journal of Clinical Oncology. – 2013. – Т. 31. – №. 4. – С. 456-460. 165 Птушкин В.В. и др. Методические аспекты получения гемопоэтического трансплантационного материала из костного мозга и периферической крови// Трансплантология и искусственные органы. – 1995. – №4. – С. 34-40,. 166 Klimm B. et al. Lymphocyte-depleted classical Hodgkin's lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin study group //Journal of Clinical Oncology. – 2011. – Т. 29. – №. 29. – С. 39143920. 167 Linch D. C. et al. G‐CSF after peripheral blood stem cell transplantation in lymphoma patients significantly accelerated neutrophil recovery and shortened time in hospital: results of a randomized BNLI trial //British journal of haematology. – 1997. – Т. 99. – №. 4. – С. 933-938. 168 Majolino I. et al. Peripheral-blood stem-cell transplantation versus autologous bone marrow transplantation in Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphomas: a new matched-pair analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry Data. Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation //Journal of clinical oncology. – 1997. – Т. 15. – №. 2. – С. 509-517. 169 Brice P. et al. Analysis of prognostic factors after the first relapse of Hodgkin's disease in 187 patients //Cancer. – 1996. – Т. 78. – №. 6. – С. 1293-1299. 170 Fernández-Jiménez M. C. et al. Salvage chemotherapy with mini-BEAM for relapsed or refractory Hodgkin's disease prior to autologous peripheral blood stem cell transplantation //Haematologica. – 1999. – Т. 84. – №. 11. – С. 1007-1011.