Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых
реклама
Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета и применение витаминов и микроэлементов для их лечения и профилактики М.И. Балаболкин1 Сахарный диабет характеризуется синдромом хронической гипергликемией, которая приводит к нарушению всех видов обмена веществ, влияя непосредственно или через изменение экспрессии генов различных белков, участвующих в патогенезе и механизмах развития сосудистых осложнений диабета. Гипергликемия сопровождается повышением скорости аутоокисления глюкозы с последующим увеличением свободных радикалов и развитием окислительного или метаболического стресса. Окислительный стресс – это нарушение в организме баланса между прооксидантами и компонентами системы антиоксидантной защиты. Он сопровождается различной степенью выраженности дефицита инсулина и инсулинрезистентности, являющихся обязательными компонентами патогенеза сосудистых осложнений диабета. Окислительный стресс при сахарном диабете может быть следствием различных механизмов: повышенного образования реактивных оксидантов, образующихся при окислении как самих углеводов, так и углеводов, образующих комплексы с различными белками, а также в результате аутоокисления жирных кислот в триглицеридах, фосфолипидах и эфирах холестерина; снижения активности антиоксидантной системы в организме, которая представлена глютатионом, глютатионпероксидазой, каталазой, супероксиддисмутазой, витаминами К, Е, С, α-липоевой кислотой и другими антиоксидантами (таурин, каротин, мочевая кислота и коэнзим Q10); нарушения ферментов полиолового обмена глюкозы, митохондриального окисления, обмена простагландинов и лейкотриенов и снижения активности глиоксалазы; нарушения концентрации или обмена глютатиона и ионов некоторых металлов. Кроме того, ишемия, гипоксия и псевдогипоксия тканей, наблюдаемая при сахарном диабете, являются дополнительными факторами, способствующими повышенному образованию реактивных оксидантов в различных органах и тканях. Свободнорадикальное окисление липидов сопровождает многие жизненно важные процессы, протекающие в организме: от регуляции активности внутриклеточных ферментов до регуляции сердечно-сосудистой системы, внешнего дыхания, нервной регуляции сократительной функции желудка, капилляров, скорости апоптоза и экспрессии различных генов, ответственных за синтез белков, необходимых для нормальных физиологических процессов, но также и участвующих в развитии патологически измененных структур тканей и органов, что приводит к нарушению их функции. Свободными радикалами принято называть молекулы с неспаренным электроном на внешней орбите, обладающие повышенной реакционной способностью, чем и обусловлено их участвие в патогенезе ряда заболеваний, таких как сахарный диабет, атеросклероз, старение, аутоиммунные заболевания, болезнь Паркинсона и Альцгеймера, рак и др. Д.м.н., профессор, зав. кафедры эндокринологии факультета последипломного образования (ФППО) ММА им. Сеченова 1 1 Свободные радикалы участвуют в переносе электрона флавиновыми элементами, обновлении состава липидов биомембран, окислительного фосфорилирования в митохондриях, митогенезе, проведении нервного импульса и др. Продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ) являются предшественники простагландинов и их производных – тромбоксанов и простациклина. Постоянно протекающие в клеточных мембранах реакции пероксидации способствуют обновлению их липидного состава и поддержанию соответствующей активности всех липидзависимых мембраносвязанных ферментов, к которым относятся практически все ферментные системы организма. ПОЛ, таким образом, является необходимым участником поддержания структурного гомеостаза организма. Для поддержания ПОЛ на определенном оптимальном уровне в организме оперирует несколько компонентов антиоксидантной системы организма, отличающихся по своим свойствам [В.А. Барсель и соавт., 1988; В.А.Барабой и соавт., 1992]. Этими компонентами являются различные антиоксиданты, которые представлены различными соединениями: витамины К, Е, С, мочевая, тиоктовая или -липоевая и аскорбиновая кислоты, коэнзим Q, каротиноиды, билирубин, супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, глутатионпероксидаза, глутатионтрансфераза [В.З.Ланкин и соавт., 2004]. Избыточное образование продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) оказывает цитотоксическое действие, что проявляется повреждением мембран эритроцитов, лизосом. При этом изменяется структура мембран клеток, вплоть до их разрыва, ингибируется активность цитохромоксидазы. Свободные радикалы являются высокореактивными нестабильными химическими соединениями, повреждающими сосудистую стенку. Определяя общее содержание диеновых конъюгатов (вещества, имеющие свободную радикальную активность на липидах) и их отношение к диеновым конъюгатам триглицеридов, P.E. Jennings и соавт. [1987] выявили их повышенную концентрацию у больных с микроангиопатиями (0,57 и 0,31 ед/мл соответственно) по сравнению с таковой у больных диабетом без микроангиопатий (0,32 и 0,17 ед/мл соответственно). Не исключено, что обнаруженное достоверное увеличение уровня диеновых конъюгатов с повышенной свободной радикальной активностью является одним из факторов, участвующих в патогенезе микроаннгиопатий. Конечным продуктом ПОЛ является малоновый диальдегид, который ингибирует простациклин, способствуя агрегации тромбоцитов и тромбообразованию. Специфическим ингибитором простациклинсинтетазы в микросомах эндотелия сосудов служит перекись липидов 15-гидроксиарахидоновая кислота. Одновременно со снижением синтеза простациклина повышаются синтез тромбоксанов, способствующих прилипанию тромбоцитов к клеткам эндотелия, что нарушает микроциркуляцию и инициирует атероматозный процесс. А.С. Ефимов и В.Г. Науменко [1985] показали, что усиление активности ПОЛ играет существенную роль в повреждении эритроцитов и эндотелия сосудов и в формировании диабетических ангиопатий. Наряду с малоновым диальдегидом к молекулярным продуктам ПОЛ относятся диеновые конъюгаты гидроперекисей, кетодиены и триены (вторичные молекулярные продукты ПОЛ), которые также отражают степень выраженности процессов ПОЛ [Н.И.Тарасов и соавт., 2002]. Перекисному окислению подвергаются липиды и фосфолипиды артериальной стенки. A.M.Fogelman и соавт. [1980] показали, что химическое модифицирование ЛНП при помощи малонового диальдегида или ацетилирования сопровождается изменением их структуры и физико-химических свойств. Альдегиды (малоновый диальдегид, 4-гидроксиноненаль и др.), взаимодействуя с лизиновыми остатками апобелка и вызывая модификацию ЛНП, изменяют иммунологические свойства этих соединений. В результате такие ЛНП начинают интенсивно поглощаться макрофагами, приводя к массивному накоплению в их цитоплазме эфиров холестерина и появлению большого числа липидных вакуолей, столь характерных для «пенистых» клеток. Другими словами, такие ЛНП распознаются макрофагами и другими 2 иммунокомпетентными клетками как «чужеродные», что инициирует процессы гуморального иммунитета и выработку специфических аутоантител. Помимо макрофагов, такие модифицированные малоновым диальдегидом ЛНП могут захватываться гладкомышечными клетками артерий путем нерегулируемого эндоцитоза, после чего они также превращаются в «пенистые» клетки. Как показано О.Н. Воскресенским и соавт. [1982], изменения, наблюдаемые в эритроцитах, и, в частности, снижение механической резистеннтности эритроцитов под влиянием избыточных продуктов ПОЛ полностью коррелируют с распространением структурных изменений аорты. Эти данные позволяют предположить, что перекисная деструкция мембран ответственна за ранние изменения, наблюдаемые в клетках артерий в начальной стадии атеросклероза. Инсулин ингибирует ПОЛ, и этот антиоксидантный эффект инсулина уменьшается по мере старения организма [Г.Г. Гацко и соавт., 1985]. Как показано этими же исследователями, у животных с экспериментальным диабетом отмечается достоверное повышение активности ПОЛ, а введение им инсулина значительно снижает, но полностью не нормализует ПОЛ в печени. Полная нормализация ПОЛ, по данным этих авторов, наступает лишь после применения антиоксидантов, что одновременно сопровождается снижением содержания глюкозы в крови. Проведенные нами исследования [Г.С.Козлов и соавт., 1989, Т.А.Буйдина и соавт., 1991] показали, что у больных сахарным диабетом имеются существенные изменения в липидном составе мембран эритроцитов, что характеризовалось снижением количества общих фосфолипидов (446,8 мкг/г белка при норме-562,7), соотношения фосфолипиды/холестерин (1,82 при норме – 2,63), повышением содержания холестерина (236,3 мкг/г белка при норме – 212) и уровня ПОЛ (диеновые конъюгаты – 167,3 мкг/мг белка при норме – 100,5). Таким образом, у больных сахарным диабетом имеется четко выраженная взаимосвязь между показателями ПОЛ и системой гомеостаза. Нарушения в перечисленных системах способствуют развитию ангиопатий. Перекисные радикалы вступают во взаимодействие с молекулами жирных кислот, образуя высокотоксичные гидроперекиси (ROOH) и новый свободный радикал. Этот процесс протекает лавинообразно с увеличением концентрации свободных радикалов, которые затем снова формируют цепи окисления. Эти реакции прерываются лишь взаимодействием с антиоксидантами. В зонах наибольшей активности перекисного окисления мембранных фосфолипидов возникают каналы пассивной проницаемости, через которые свободно проходят ионы и вода. Диеновые конъюгаты, являющиеся первичными продуктами ПОЛ, относятся к токсическим метаболитам, которые оказывают повреждающее действие на липопротеиды, белки, ферменты и нуклеиновые кислоты. Дальнейшими продуктами ПОЛ являются альдегиды и кетоны (малоновый диальдегид и др.), которым принадлежит важная роль в синтезе простагландинов, прогестерона и других стероидов. Взаимодействие диальдегидов со свободными группами мембранных соединений образуются конечные продукты ПОЛ (основание Шиффа и др.), непрерывное накопление которых дестабилизирует мембраны и способствует деструкции клеток. Беспредельное увеличение свободных радикалов и гидроперекисей липидов должно было бы привести к быстрому разрушению клеточных структур, но в естественных условиях этого не происходит благодаря наличию в организме сложной и многокомпонентной системы биоантиокислителей и естественных антиоксидантов, способных при химическом воздействии ингибировать свободно-радикальное окисление липидов. В норме сохраняется равновесие между скоростью ПОЛ и активностью антиоксидантной системы (витамины Е, С, В, супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионтрансфераза, глютатионпероксидаза, глютатионредуктаза и др.), что является одним из основных показателей гомеостаза. 3 Одним из обязательных компонентов комплексной терапии диабетической нейропатии является применение антиоксидантной терапии, которую по праву можно отнести к патогенетической, так как роль участия свободных радикалов кислорода в патогенезе сахарного диабета и его осложнений в настоящее время ни у кого не вызывает сомнений. Современная антиоксидантная терапия представлена различными препаратами (препараты αлипоевой кислоты, α-токоферола, витамина С, селена и др.), которые широко применяются не только для лечения сахарного диабета, но и других системных заболеваний. Механизм и степень выраженности антиоксидантного действия различных соединений зависит от того, в какой среде или структуре он реализует свой антиоксидантный эффект. Так, витамин С обладает наибольшей растворимостью в полярных растворителях и реализует свое антиоксидантное действие в плазме, межклеточной жидкости и на внеклеточном уровне. Некоторые исследователи причисляют его к представителям первой линии обороны от «агрессивных» реактивных соединений, обладающих высокой окислительной активностью. Плазматический слой клеточной мембраны, состоящий из фосфолипидов может быть «защищен» от реактивных соединений соединениями второй линии обороны, к которым относятся жирорастворимые антиоксиданты – витамин Е и А. Что касается защиты внутриклеточных структур, то она должна осуществляться соединениями, которые могут растворяться как в воде, так и жирах, поскольку они сначала должны проникнуть через клеточную мембрану, а затем лишь растворяться в цитозоле. К таким веществам относят липоевую кислоту, считая, что она представляет собой третью линию антиоксидантной защиты. Это представление о трех линиях антиоксидантной защиты и участия в их функционировании перечисленных витаминов – очень схематично. Липоевая кислота, как указывалось выше, представлена во всех трех средах: внеклеточной жидкости, мембране и цитозоле клетки. Более того, синтез соединений, обладающих антиоксидантными свойствами, может осуществляться не только внутри клеток, но и в митохондриях, а система антиоксидантной защиты представлена несколькими десятками соединений, которые в зависимости от их количества могут обладать не только антиоксидантными, но и прооксидантными свойствами. Природные антиоксиданты, содержащиеся в продуктах питания представлены многочисленной группой витаминов (витамины С, Е, А и др.).), а также флавоноидами, микроэлементами (коантиоксидантами) и другими соединениями. Такие микроэлементы как Fe, Zn, Cu, Se, Co, Cr, Mo и I являются жизненнонеобходимыми (эссенциальными) при отсутствии или недостатке которых нарушаются процессы роста и развития организма. Ко второй группе относятся Li, Br, Si, Va, Ni, Mn, B, и F, которые принято называть условно эссенциальные, так как их недостаток в организме проявляется различными нарушениями, но степень их выраженности значительно ниже, по сравнению с клиническими признаками, развивающимися при недостатке эссенциальных микроэлементов. Среди эссенциальных микроэлементов наиболее выраженными антиоксидантными свойствами обладает селен (Se); у остальных микроэлементов, включая Zn, эти свойства выражены в меньшей степени. Селен, как и йод, содержится в почве. Недостаточность селена в почве выявляется практически в тех же регионах, которые характеризуются йодной недостаточностью. Селен является компонентом жизненно необходимого фермента – глутатионпероксидазы, который относится к одному из основных ферментов антиоксидантного действия. Витамин С, или аскорбиновая кислота – водорастворимый витамин. В организме человека аскорбиновая кислота преимущественно представлена в L-форме. Стрессовые ситуации, включая хирургический стресс увеличивают количество метаболитов витамина С в виде дегидроаскорбиновой кислоты. Витамин С и его метаболиты удаляются из организма преимущественно почками. Витамин С (аскорбиновая кислота + дегидроаскорбиновая кислота) играют активную роль в нескольких процессах, включая защиту от инфекции, повышении иммунности, в 4 процессах заживления ран, а также принимая участие в образовании антистрессовых гормонов. Аскорбат является кофактором дофамин β-гидроксилазы, которая катализирует синтез норадреналина и других катехоламинов. Исследованиями последних лет установлено, что витамин С необходим для тканевого роста, восстановления и новообразования сосудов [J. Personelle и соавт., 1998; A. Mezzetti и соавт., 1999]. Аскорбиновая кислота является восстановителем для L-пролингидроксилазы, которая необходима для синтеза cоединительной ткани. В организме с участием витамина С происходит регенерация αтокоферола из токофероксильного радикала. Витамин С снижает скорость образования катаракты и окислительные процессы в хрусталике у больных сахарным диабетом. Содержание витамина С в плазме крови больных диабетом коррелирует с уровнем HbA1c [L.A. Sargeant и соавт., 2000]. Окислительный стресс коррелирует с ухудшением секреции инсулина, а терапия витамином С прерывает повреждающее действие свободных радикалов, уменьшает степень проявления инсулиновой резистентности [М.И. Балаболкин и соавт., 2003]. Витамин С в виде ионов аскорбата является одним из активных элементов системы антиоксидантной защиты, предохраняя липиды от окисления их пероксидными радикалами. Антиоксидантный эффект аскорбата проявляется при достаточном количестве других антиоксидантов, таких как α-токоферол и глутатион. Глутатион восстанавливает дегидроаскорбиновую кислоту прямым и неферментативным путем до аскорбиновой кислоты. Эта реакция является одним из основных механизмов антиоксидантной системы, часто описываемых как восстановительные циклы – глутатион/глутатиондисульфид и аскорбиновая/дегидроаскорбиновая кислота. При этом клетки периферических тканей поглощают экзогенную дегидроаскорбиновую кислоту и в присутствии глутатиона конвертируют ее в цитоплазме в аскорбиновую кислоту. Восстановление глутатиондисульфида в глутатион катализируется глутатион редуктазой и требует участия NADPH в качестве кофактора. Недостаточность глутатиона снижает содержание аскорбиновой кислоты в тканях и одновременно повышает концентрацию дегидроаскорбиновой кислоты. При недостатке α-токоферола и глутатиона может превалировать прооксидантный эффект аскорбата и его метаболитов. Как показали A. Kubin и соавт. [2003], операция по эндопротезированию тазобедренного сустава сопровождается повышением окисления аскорбиновой кислоты и экскреции дегидроаскорбиновой кислоты с мочой, что является индикатором хирургического стресса. Поэтому прооксидантный эффект витамина С может наблюдаться не только при недостатке α-токоферола и глутатиона, но и при применении высоких дозах аскорбиновой кислоты. С учетом этого высокие дозы витамина С для парентерального введения могут быть рекомендованы только в условиях наличия необычной силы стресса (стресс в период операции или непосредственно после ее окончания). Избежать прооксидантного эффекта витамина С можно в таких случаях можно назначением перорального приема витамина С, содержащегося в продуктах питания или его приема в допустимых дозах в качестве пищевой добавки. Витамин Е относится к жирорастворимым витаминам, содержится в сое, кукурузе, семенах подсолнечника, в различных злаках, орехах. Семейство витамина Е представлено 8токоферолами, которые отличаются друг от друга химической структурой. Биологически наиболее активным является α-токоферол, концентрация которого в плазме крови составляет около 22 мкгмоль/л и высокое его содержание выявляется в таких тканях, как печень, жировая ткань, почки и надпочечники. Суточная потребность в витамине Е составляет 4-5 мг. Витамин Е относится к наиболее сильнодействующим природным антиоксидантам и является «первой линией обороны» клеточных и субклеточных мембранных фосфолипидов от атаки их свободными радикалами. При этом в ингибировании ПОЛ участвуют только восстановленные (фенольные) формы витамина Е, а восстановителем антиоксидантных свойств токоферола является аскорбиновая кислота. Витамин Е предупреждает образование 5 конечных продуктов гликозилирования нативных ЛНП, стабилизирует плазматические мембраны клеток и лизосом, способствуя тем самым сохранению их целостности и функциональной активности. Кроме того, витамин Е обладает наибольшей тропностью к внутренней мембране митохондрий, где замедляет разобщение процессов окислительного фосфорилирования. В организме витамин Е выполняет функцию антиоксиданта, ингибирует перекисное окисление липидов и удаляет свободные радикалы, включая синглетный кислород, который является мощным окислителем. Витамин Е при взаимодействии с пероксидными радикалами липидов восстанавливает их в гидропероксиды, превращаясь в токоферол-хинон, который экскретируется почками. Сахарный диабет сопровождается повышением частоты врожденных уродств, о чем свидетельствуют как клинические [D.R. Hadden, 1999], так и экспериментальные данные [C.M.Siman и U. J. Eriksson, 1997]. Причиной этого является наличие окислительного стресса при диабете, а применение витамина Е в период беременности у диабетических крыс снижает как степень выраженности окислительного стресса, так и тератогенный эффект сахарного диабета [C.M.Siman и U. J. Eriksson, 1997; M. Viana и соавт., 2000]. При этом у беременных диабетических крыс под влиянием витамина Е снижается концентрация пероксидных липидов в печени и количество нарушений в ДНК, наличие которых обусловлено взаимодействием свободных радикалов с липидами или ДНК. Выявлена линейная взаимосвязь между этими изменениями и частотой врожденных уродств экспериментальных животных. Как показали исследования C.M.Siman и U. J. Eriksson (1997) назначение низких доз витамина Е беременным крысам с диабетом не снижает частоту врожденных уродств у потомства, и положительное влияние оказывают только высокие дозы (300-400 мг) витамина Е. Изучение стрептозотоциновых диабетических крыс показало, что витамин Е (25; 50; 100; 150 и 500 мг в день) снижает дозозависимым образом частоту врожденных уродств у эмбрионов [M. Viana и соавт., 2003]. Максимальный положительный эффект достигнут при суточной дозе 100-150 мг витамина Е. Однако высокие дозы витамина Е (500 мг в день) оказывают токсическое влияние на плод. Терапия витамином Е больных сахарным диабетом сопровождается улучшением у них показателей фибринолитической активности, уменьшением гиперкоагуляционных свойств крови, снижением скорости гликозилирования ЛНП и прогрессирования атеросклероза [S. Ren и Shen G. X., 2000]. Снижение содержания α-токоферола в плазме крови отмечается у больных сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца (ИБС), и для уменьшения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза рекомендуется ежедневный прием витамина Е в дозе 400/800 МЕ [R.A.Swain и соавт.,1999]. Как показали рандомизированные и контролируемые исследования [N.G. Stephens и соавт., 1996] высокие дозы витамина Е (400-800 МЕ в день) у больных с подтверженной ИБС снизили риск развития инфаркта миокарда на 77%, а риск развития всех сердечно-сосудистых заболеваний – на 47%. Применение антиоксидантных витаминов (50000 МЕ витамина А, 1000 мг витамина С, 400 мг витамина Е и 25 мг β-каротина в день) в течение нескольких часов после острого инфаркта миокарда достоверно снижали как общую летальность, так и нефатальный исход от острого инфаркта миокарда [R. D. Singh и соавт., 1966]. Имеется еще несколько убедительных публикаций, в которых показано, что применение витаминов с антиоксидантным действием оказывает протективное влияние (вторичная профилактика) на развитие сердечно-сосудистых заболеваний [P Di Mascio и соавт., 1989; J. Virtamo и соавт., 1998; T. L. Tran, 2001]. Исключением является недавно опубликованная работа, основанная на наблюдении 20536 лиц, включая почти 7000 пациентов, страдающих сахарным диабетом, в которой R. Collins и соавт. [2002] не смогли показать положительного влияния смеси антиоксидантных 6 витаминов (650 мг витамина Е, 250 мг витамина С и 20 мг β-каротина в день) на прогрессирование сердечно- сосудистых заболеваний. Витамин А и каротеноиды (α-/β-каротин, β-криптоксантин, ликопен, лютеин, зеаксантин, астаксантин, кантаксантин) являются также антиоксидантами, хотя обладают не одинаковой антиоксидантной активностью. К настоящему времени известны три витамина из группы А: А1 (ретинол), А2, неовитамин А (цисформа витамина А1). Предшественниками витамина А являются α- и β-каротbн, отличающиеся друг от друга химическим строением и биологической активностью. Наиболее биологически активным соединением является βкаротин, при распаде которого образуются 2 молекулы витамина А, антиоксидантная активность которых проявляется в регулировании процессов ПОЛ в мембранах клеток, включая процессы окисления в микросомах печени. Показано, что β-каротин, астаксантин, ликопен и кантаксантин in vitro и in vivo (добровольцы) превращают наиболее агрессивный оксидант – синглетный кислород – в менее агрессивную и более стабильную его форму [J. H. Tinkler и соавт., 1994]. Наибольшим протективным эффектом по отношению к способности синглетного кислорода вызывать смерть клеток обладает ликопен, а далее следуют такие соединения, как астаксантин, β-каротин и кантаксантин. Исследования показали, что применение томатного сока, который содержит ликопен, по 250 мл дважды в день в течение 4-х недель способствовал повышению содержания ликопена в плазме крови в 3 раза и снижению окисления ЛНП у больных сахарным диабетом типа 2 на 42% [J. E. Upritchard и соавт., 2000]. Следует отметить, что каротиноиды и витамин А1 подвергаются аутоокислению с образованием перекисных соединений, поэтому их прием необходимо сочетать с другими антиоксидантными соединениями (витамин С, селен, витамин Е и др.), что способствует более эффективному синтезу витамина А в кишечнике, увеличивая его биологическое действие. Определенными антиоксидантными свойствами обладает новый метаболический препарат глютин (МР-33), который вызывает индукцию внутриклеточного уровня глютатиона и глютатион-зависимых ферментов (глутатион-S-трансферазы, глютатионпероксидазы, глютатионредуктазы). Показано, что под влиянием глютина происходит значительное повышение активности супероксиддисмутазы и каталазы, что сопровождается снижением уровня ПОЛ. В поддержании антиоксидантного состояния клетки, наряду с ферментами и указанными витаминами и другими соединениями, активное участие также принимает коэнзим Q10. Коэнзим Q10 образуется в организме, а также поступает в организм с пищей. Он является восстановительным компонентом митохондриальной дыхательной цепи и защищает ЛНП от окислительного повреждения. Коэнзим Q10 играет важную роль в поддержании нормального функционирования сердечно-сосудистой системы. Об этом свидетельствуют исследования, в которых было показано, что у больных с патологией сердечно-сосудистой системы количественное содержание коэнзима Q10 в миокарде уменьшено [K. Overvad и соавт., 1999], а у больных ИБС, подтвержденной на ангиографии, определяется снижение отношения восстановленной (убихинол) и окисленной (убихинон) форм коэнзима Q10. Можно предположить, что недостаточность коэнзима Q10 усугубляет течение многих сердечно-сосудистых заболеваний, а, возможно, и является причиной их развития. Неожиданным оказалось исследование, показавшее, что на фоне приема статинов, которые широко применяются для лечения нарушений липидного обмена, снижается концентрация коэнзима Q10 в плазме крови [S.A. Mortensen и соавт., 1997]. В этой связи правомерно возникает вопрос о целесообразности применения статинов у больных сахарным диабетом, особенно у больных диабетом типа 2, у которых заболевание протекает при значительном усилении окислительного стресса. Необходимо ли у больных сахарным диабетом типа 2, получающих статины, дополнительно назначать антиоксиданты с учетом снижения у них коэнзима Q10, являющегося одним из компонентов антиоксидантной системы? В доступной 7 нам литературе мы не встретили работ, посвященных мониторингу определения содержания коэнзима Q10 в плазме крови больных, находящихся на терапии статинами, в том числе и больных сахарным диабетом. Тем не менее, по нашему мнению, применение статинов, особенно у больных сахарным диабетом типа 2, должно сопровождаться назначением антиоксидантов, в том числе и препаратов, содержащих Q10. Именно этим можно объяснить проведение исследований по созданию препаратов, содержащих коэнзим Q10, которые обладали бы достаточной эффективностью. Дело в том, что естественный коэнзим Q10, содержащийся в продуктах, также как и пищевые добавки с повышенным его содержанием, обладает низкой биодоступностью. В недавно опубликованной работе E. M. Kurowska и соавт. [2003] изучали биодоступность двух потенциальных препаратов коэнзима Q10 (коммерческий порошок СoQ10 и новый препарат ВТ-СоQ10) у 11 практически здоровых лиц. Прием препаратов в суточной дозе по 300 мг в течение 7 дней сопровождался повышением концентрации коэнзима Q10 в плазме крови, что являлось свидетельством достаточной их биодоступностью. Однако содержание глутатиона и глутатионпероксидазы в плазме в период приема препаратов не изменился. Антиоксидантные препараты, содержащие коэнзим Q10, имеют достаточную перспективу для клинического применения, так как использование других антиоксидантов не восполняет эндогенный пул коэнзима Q10 при его недостаточности, в том числе обусловленной наследственно. Тиоктовая, или α-липоевая, кислота (1,2-дитиолан-3-пентаноивая кислота) более 40 лет используется для лечения диабетической нейропатии. Тиоктовая кислота, которая была открыта E.E. Snell и соавт. [1937] и получила название «томатный фактор роста», а в кристаллическом виде она была выделена L. J. Reed и соавт. [1951]. Установлено, что тиоктовая кислота представлена в качестве кофактора в многоферментных компексах и митохондриальных ферментах, которые катализируют окислительное декарбоксилирование пирувата, -кетоглютарата и других разветвленных α-кетокислот. Имеются достаточные доказательства возможности синтеза α-липоевой кислоты в митохондриях из октановой кислоты и соединений, содержащих серу [S. W. Jordan и J. E. Cronan, 1997; H. Wada и соавт., 1997]. У человека не описано заболеваний, обусловленных недостаточностью липоевой кислоты. Но как показали исследования, уровень липоевой кислоты в сыворотке крови снижен при некоторых заболеваниях (нейродерматит, цирроз печени, псориаз, атеросклероз), а также при различных типах полинейропатии и сахарном диабете [Y. Shigeta и соавт., 1961]. Молекула тиоктовой кислоты содержит дитиолановое кольцо в окисленной форме, наличие которого обеспечивает образование дигидролипоевой кислоты, которая как и аскорбиновая кислота, способствует трансформации витамина Е в восстановленную форму. Этим объясняется свойство липоевой кислоты предупреждать развитие симптомов недостаточности витамина С и Е. Восстановленная форма α-липоевой кислоты является сильным редуктантом регенерирующих окисленных антиоксидантов, таких как аскорбат, глутатион, коэнзим Q10 и витамин Е. Дигидролипоевая кислота может восстанавливать все эти антиоксиданты и участвуя в регенерации нескольких ферментов, включая липоамидредуктазу, глютатионредуктазу, тиоредоксинредуктазу, а также способствует регенерации убихинона (коэнзима Q10) в плазматических мембранах. Изучена биодоступность рацемической липоевой кислоты. Липоевая кислота и ее лекарственная форма тиоктацид (тиоктацид 600 и тиоктацид 600 быстрого высвобождения – БВ) является мощным природным антиоксидантом, причем редуцированная форма липоата обладает более выраженным антиоксидантным действием, по сравнению с ее окисленной формой. Так, липоевая кислота «инактивирует» пероксид водорода, синглетный кислород, гидроксильный радикал, нитрикоксидный радикал, 8 гипохлорную кислоту, пероксинитрит и проявляет интактность в отношении пероксильного и супероксидного радикала, тогда как дигидролипоевая кислота «инактивирует» все перечисленные соединения за исключением синглетного кислорода. Липоевая кислота – это универсальный «чистильщик» свободных радикалов и осуществляет свое действие как в клеточной мембране, так и клеточной цитоплазме, а наличие выраженного антиоксидантного эффекта обусловлено наличием в ее молекуле двух тиоловых групп и способностью связывать молекулы радикалов и ионов металлов, входящих в состав ферментов-катализаторов окисления, тем самым снижая ПОЛ. Помимо тиоктацида 600 и 600 БВ на отечественном рынке присутствуют и другие препараты тиоктовой кислоты – тиогамма, эспа-липон, берлитион, которые применяются при лечении диабета и его поздних осложнений (нейропатия и др.). Как установлено многочисленными исследованиями при сахарном диабете и, в частности, при сахарном диабете типа 2, помимо дефицита антиоксидантов, в различной степени выраженности имеется недостаточность различных микроэлементов (цинк, железо, медь, хром, марганец и др.). Представленные данные свидетельствуют о необходимости применения антиоксидантов и микроэлементов в комплексной терапии сахарного диабета и его осложнений. Список литературы: 1. Барсель В. А., Шедрина И. С., Вахляев В. Д. и др., Состояние системы перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. – 1998. - №5. – С. 18-20 2. Барабой В.А., Брехман И.И., Голоткин В. Г.,Кудряшов Ю.Б., Перекисное окисление и стресс.// – Санкт-Петербург. – Наука. -1992. - 292 3. Ланкин В.З. Тихазе А.К., Каминный А.И., Беленков Ю.Н., Антиоксиданты и атеросклероз: Критический анализ проблемы и направление дальнейших исследований // Патогенез, – 2004 - №1. – С. 71-86 4. Jennings P. E., Chirico S., Jones A. F. et al., Vitamin C metabolites and microangiopathy in diabetes mellitus // Diabetes Rev. – 1987. – Vol. 6. - P. 151-154 5. Ефимов А.С., Науменко В.Г., Перекисное окисление липидов в эритроцитах больных сахарным диабетом с диабетическими ангиопатиями // Пробл. Эндокринол. – 1985. - №1. – C. 6-9 6. Тарасов Н.И., Тепляков А. Т., Малахович Е.В. и др., Состояние перекисного оксиления липидов, антиоксидантной защиты крови у больных инфарктом миокарда, отягощенным недостаточностью кровообращения // Тер архив. – 2002. №12. – C. 12-15 7. Fogelman A. M., Berliner J. A., Navab M. et al., Malondialdehyde alteration of LDL leads to cholesterol ester accumulation in human monocytes/macrophages // Proc Natl Acad Sci USA – 1980 – Vol. 77 - P 2214-2218 8. Воскресенский О. Н., Жутаев И.А., Бобырев В. Н., Безуглый Ю.В., Антиоксидантная система, онтогенез и старение // Вопр. мед. химии. – 1982. - №1. – С. 14-27 9. Гацко Г. Г., Машуль Л. М., Шаблинская О. В., Возрастные особенности перекисного окисления липидов в крови при аллоксановом диабете // Пробл. эндокринол. – 1985. - №2. – С. 68-70 10. Козлов Г С, Балаболкин М И, Буйдина Т А, Возможности инсулиновой коррекции некоторых метаболических сдвигов при инсулинозависимом сахарном диабете // В кн: Хирургические заболевания и сахарный диабет. - М. – 1989. – C.53-56 9 11. Буйдина Т.А., Козлов Г. С., Балаболкин М.И. Влияние диабетона и метформина на процессы свободнорадикального окисления и структурные особенности фосфолипидного состава эритроцитарных мембран при инсулиннезависимом сахарном диабете // Сов. Мед – 1991 - №7 – C. 14-16 12. Ших Е.В. Взаимодействия компонентов витаминно-минеральных комплексов и рациональная витаминотерапия // РМЖ – 2004. - №17. 13. Personelle J., Bolivar de Souza Pinto E., Ruiz R. O., Injection of vitamin A acid, vitamin E., and vitamin C for treatment of tissue necrosis // Aesthetic Plast Surg – 1998 – Vol, 22 – P. 58-64 14. Mezzetti A., Guglielmi M. D., Pierdomenico S. D. et al., Increased syntematic oxidative stress after elective endarterectomy: relation to vascular healing and remodelling // Arterioscler Thromb Vasc Biol – 1999 – Vol. 19 – P. 2659-2665 15. Sargeant L. A., Wareham N. J., Bingham S. et al., Vitamin C and hyperglycemia in the European Prospective Investigation into Cancer-Norfolk (EPIC-Norfolk) study: a population-based study // Diabetes Care – 2000 – Vol. 23 – P.726-732 16. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е., Трусов В.В., Гурьева И.В. // Диабетическая нейропатия (учебно-методическое пособие) – Москва – 2003 – С. 109 17. Kubin A., Kaudela K., Jindra R. et al., Dehidroascorbic acid in urine as a possible indicator of surgical stress // Ann Nutr Metab – 2003 – Vol. 47 – P. 1-5 18. Viana M., Aruoma O.I., Herrera E. et al., Oxidative damage in pregnant diabetic rats and their embryos // Free Radic Biol Med – 2000 – V0l.29 – P. 1115-1121 19. Siman C. M., Eriksson U. J., Vitamin E decreases the occurence of malformations in the offspring of diabetic rats // Diabetes – 1997 – Vol. 46 – P. 1054-1061 20. Ren S., Shen G. X., Impact of antioxidants and HDL on glycated LDL-induced generation of fibrinolytic regulators from vascular endothelial cells // Arterioscler Thromb Vasc Biol – 2000 – Vol 20 – P. 1688-1693 21. Swain R. A., Kaplan M. B., Therapeutic uses of vitamin E in prevantion of atherosclerosis // Altern Med Rev – 1999 – Vol. 4 – P. 414-423 22. Stephens N. G., Parsons A., Schofield P. M. et al., Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS) // Lancet – 1996 – Vol. 347 – P. 781-786 23. Singh R. B., Niaz M. A., Rastogi S. S., Rastogi S., Usefulness of antioxidant vitamins in suspected acute myocardial infarction (the Indian experiment of infarct survival-3) // Am J Cardiol – 1996 – Vol. 77 – P. 232-236 24. Di Mascio P., Kaiser S., Sies H., Lycopene as the most efficient biological carotenoid singlet oxygen quencher // Arch Biochem Biophys – 1989 – Vol. 274 – 532-538 25. Virtamo J., Rapola J. M., Ripatti S. et al., Effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of primary nobfatal myocardial infarction and fatal cprpnary heart disease // Arch Intern Med – 1998 – Vol. 158 – P. 668-675 26. Tran T. L., Antioxidant supplements to prevent heart disease. Real hope or empty hype? // Postgrad Med – 2001 – Vol. 109 – P. 109-114 27. Collins R., Peto R., Armitage J., The MRC/BHF Heart Protection Study: preliminary results // Int J Clin Pract – 2002 – Vol. 56 – 53-56 28. Tinkler J. H., Bohm F., Schalch W., Truscott T. G., Dietary carotenoids protect human cells from damage // J. Photochem Photobiol B – 1994 – Vol. 26 – P. 283-285 29. Upritchard J. E., Sutherland W. H., Mann J. H., Effect of supplementation with tomato juice, vitamin E, and vitamin C on LDL oxidation and products of inflammatory activity in type 2 diabetes // Diabetes Care – 2000 – Vol. 23 – P. 733-738 30. Overvad K., Diamant B., Holm I. et al., Coenzyme Q10 in health and disease // Eur J Clin Nutr – 1999 – Vol. 53 – P. 764-770 10 31. Mortensen S. A., Leth A., Agner E. et al. Dose-related decrease of serum coenzyme Q10 during treatment with HMG CoA reductase inhibitors // Mol. Aspects Med – 1997 – Vol. 18 – S137-S144 32. Kurowska E. M., Dresser G., Deutsch L. et al., Relative bioavailability and antioxidant potential of two coenzyme Q10 preparations // Ann Nutr Metab – 2003 – Vol. 47 – P.1621 33. Jordan S. W., J. E.Cronan J. E., Biosynthesis of lipoic acid and posttranslational modification with lipoic acid in Escherichia coli // Metods Enzymol – 1997 – Vol. 279 – P. 176-181 34. Wada H., Shintani D., Ohlrogge J., Why do mitochondria synthesize fatty acids? Evidence for involvement in lipoic production // PNAS – 1997 – Vol. 94 – P. 1591-1597 35. Shigeta Y., Hiraizumi G., Wada M. et al., Study of serum level of thioctic acid in patients with various diseases // J Vitaminol – 1961 – Vol. 7 – P. 47-52 36. Maguire JJ, Wilson DS, Packer L. Mitochondrial electron transport-linked tocopheroxyl radical reduction. (1989) JBC, 264 (36): 21462-21465. 37. Mortensen A, Skibsted LH, Willnow A, Everett SA. Re-appraisal of the tocopheroxyl radical reaction with beta-carotene: evidence for oxidation of vitamin E by the betacarotene radical cation. Free Radic Res. 1998 Jan;28(1):69-80. (ПМ) 38. Niki E, Saito T, Kawakami A, Kamiya Y. Inhibition of oxidation of methyl linoleate in solution by vitamin E and vitamin C. J Biol Chem. 1984 Apr 10;259(7):4177-82. (ПМ) 11