Информационная таблица за период с 1.11. 04 по 1.11.05 .

Информационная таблица за период с 1.11. 04 по 1.11.05 .
Лаборатория (группа):
Раздел 1.
1. Число ВНЕШНИХ премий, наград, призовых мест, стипендий: 0
а именно (подробная расшифровка пункта):
2. Участие в государственных научно-технических программах, федеральных целевых
программах, интеграционных программах СО РАН, программах ОХНМ, Президиума РАН и т.д.: 3
а именно (подробная расшифровка пункта с названием программы, руководителями и т.д.):
(1) Междисциплинарный интеграционный проект СО РАН № 53 «Поиск, создание и доклинические испытания новых биологически активных соединений сердечнососудистого действия. Изучение их биохимических, физиологических эффектов и механизмов взаимодействия с клеточными рецепторами»
(2) Междисциплинарный интеграционный проект СО РАН № 54 «Научные основы разработки новых лекарственных препаратов. Перспективы использования возобновляемого
сырья»
(3) Программа Президиума РАН № 18.2 «Происхождение и эволюция биосферы»
3. Число ТЕКУЩИХ грантов 2 , зарубежных контрактов 0, х/д 0
а именно (подробная расшифровка пункта с названием и номером гранта, фамилией руководителя и
тд):
грант ФОНД номер гранта , название проекта (фамилии руководителей и ответственного исполнителя из
нашего Института, если руководители из других организаций) (слово «закончен», если 2006 год является
последним рабочим годом по гранту и отчет по нему создан или создается)
(1) Грант РФФИ № 04-03-32277, «Магнитные эффекты и спиновый катализ в многоспиновых системах (сравнение теории с экспериментом)» ( рук. Т.В. Лёшина, закончен)
(2) Грант РФФИ № 04-03-32449, «Исследование элементарных стадий окислительновосстановительных реакций комплексов глицирризиновой кислоты» (рук. М.Б. Тарабан, закончен)
4. Число защищенных дипломов: 2
а именно (подробная расшифровка пункта: ФИО студента, название работы, на соискание какой степени, ВУЗ, руководитель):
(1) Симаева О.А. «Физико-химические аспекты комплексообразования лекарственных
препаратов с глицирризиновой кислотой», на соискание степени бакалавра, Физический
факультет НГУ, рук. Н.Э. Поляков
(2) Рябкова Е.В. «Применение магнитных эффектов для исследования механизмов лигандрецепторных взаимодействий на изолированных нейронах», на соискание степени бакалавра, Физический факультет НГУ, рук. М.Б. Тарабан
5. Число защищенных кандидатских диссертаций: 0
а именно (подробная расшифровка пункта с указанием ФИО, названия диссертации, места защиты):
6. Число защищенных докторских диссертаций: 0
а именно (подробная расшифровка пункта с указанием ФИО, названия диссертации, места защиты):
7. Официальное участие в ОРГАНИЗАЦИИ конференций и т.п.: 0
а именно (подробная расшифровка пункта):
8. Организация и проведение экспедиций: 0
а именно (подробная расшифровка пункта с указанием наличия экспедиционного гранта):
Раздел 2.
9. Опубликовано монографий, учебников и учебных пособий: 0
а именно (подробная расшифровка пункта):
10. Опубликовано обзоров: 0
а именно (подробная расшифровка пункта):
Фамилия Инициалы, Фамилия Инициалы, ….,Фамилия Инициалы. Название статьи //
Название журнала номер тома начальная страница статьи - последняя страница статьи
(год)
11. Патентов (получено): 0
а именно (подробная расшифровка пункта):
12. Опубликовано препринтов: 0
а именно (подробная расшифровка пункта):
13. Опубликовано научных статей в международных или зарубежных журналах: 8
а именно (подробная расшифровка пункта):
Фамилия Инициалы, Фамилия Инициалы, ….Фамилия Инициалы. Название статьи //
Название журнала номер тома начальная страница статьи - последняя страница статьи
(год)
(1) Polyakov N.E., Khan V.K., Taraban M.B., Leshina T.V., Salakhutdinov N.F., Tolstikov
G.A. Complexation of lappaconitine with glycyrrhizinic acid. Structure, stability and reactivity studies // J. Phys. Chem. B, 109, 24526-24530 (2005).
(2) Taraban M.B., Polyakov N.E., Volkova O.S., Kuibida L.V., Leshina T.V., Egorov M.P.,
Nefedov O.M. Paramagnetic intermediates in the Photoinduced reaction between dodecamethylcyclohexasilane and 9,10-phenanthraquinone: Time-resolved CIDNP study // J. Organomet. Chem., 691, 1411-1418 (2006).
(3) Polyakov N.E., Leshina T.V., Salakhutdinov N.F., Kispert L.D. Host-Guest Complexes of Carotenoids with β-Glycyrrhizic Acid // J. Phys. Chem. B., 110, 6991-6998 (2006).
(4) Polyakov N.E., Leshina T.V., Salakhutdinov N.F., Konovalova T.A., Kispert L.D. Antioxidant and Redox Properties of Supramolecular Complexes of Carotenoids with β-Glycyrrhizic
Acid // Free Rad. Biol. Med., 40, 1804–1809 (2006).
(5) Zolnikova N.A, Fedenok L.G., Polyakov N.E. Improved method for the cyclization of orthoalkylnylbenzene diazonium salts // Org. Prep. Proced. Int., 5, 476-480 (2006).
2
(6) Afanasyeva M.S., Taraban M.B., Polyakov N.E., Purtov P.A., Leshina T.V., Grissom C.B. Elementary Steps of Enzymatic Oxidation of Nifedipine Catalyzed by Horseradish Peroxidase //
J. Phys. Chem. B., 110, 21232-21237 (2006).
(7) Afanasyeva M.S., Taraban M.B., Purtov P.A., Leshina T.V., Grissom C.B. Magnetic Spin Effects in Enzymatic Reactions: Radical Oxidation of NADH by Horseradish Peroxidase // J.
Am. Chem. Soc., 128, 8651-8658 (2006).
(8) Babailov S.P., Kruppa A.I., Glebov E.M., Plyusnin V.F. NMR in photo-induced chemical exchange systems. Double-resonance inverse fractional population transfer application for investigation of 1,2-(2,2-dipyridyl)ethene photoisomerization kinetics // Concepts in Magnetic
Resonance A, 28A, 337-346 (2006).
14. Опубликовано научных статей в центральных российских журналах, входящих в
список ВАК: 1
а именно (подробная расшифровка пункта):
Фамилия Инициалы, Фамилия Инициалы, ….,Фамилия Инициалы. Название статьи //
Название журнала номер тома начальная страница статьи - последняя страница статьи
(год)
(1) Афанасьева М.С., Пуртов П.А., Тарабан М.Б., Лешина Т.В., Гриссом Ч.Б. Исследование
фотоокисления NADH, катализируемого пероксидазой из хрена, методом химической
поляризации ядер // Известия Академии наук, Сер. хим., 7, 1090-1095 (2006).
15. Статей в книгах и трудах конференций при наличии редактора: 0
а именно (подробная расшифровка пункта):
Фамилия Инициалы, Фамилия Инициалы, ….,Фамилия Инициалы. Название статьи //
Название издания (редактор), начальная страница статьи - последняя страница статьи,
Издательство, год.
16. Сделано докладов на международных и зарубежных конференциях: 1
а именно:
Название конференции, место и время проведения ( количество – ПРИГЛАШЕННЫХ,
количество – УСТНЫХ, количество – СТЕНДОВЫХ)
IVth International Symposium “Design and Synthesis of Supramolecular Architectures”, Kazan, 2006 — 1 устный доклад
17. Сделано докладов на Всероссийских конференциях: 3
а именно:
Название конференции, место и время проведения ( количество – ПРИГЛАШЕННЫХ,
количество – УСТНЫХ, количество – СТЕНДОВЫХ)
XVII Симпозиум «Современная химическая физика», Туапсе, 2006 — 1 приглашенный,
1 устный, 1 стендовый
18. Тезисов докладов на международных и зарубежных конференциях: 2
а именно (подробная расшифровка пункта, отдельно выделить тезисы объёмом более 3 стр.):
3
(1) Polyakov N.E., Taraban M.B., Leshina, T.V. Supramolecular complexes of glycyrrhizin and
biologically active molecules, IVth International Symposium "Design and Synthesis of Supramolecular Architectures", Kazan, 2006.
(2) Kruppa A.I., Petrova S.S., Rybina V.S. Investigation of beta-сyclodextrin inclusion complexes photoreactions by spin chemistry methods, XIII International Cyclodextrin Symposium,
Torino, Italy, 2006, 3-P02.
19. Тезисов докладов на Всероссийских конференциях: 4
а именно (подробная расшифровка пункта, отдельно выделить тезисы объёмом более 3 стр):
(1) Поляков Н. Э., Тарабан М. Б., Хан В. К., Лёшина Т. В., Салахутдинов Н. Ф., Толстиков
Г.А., Моделирование химических основ лиганд-рецепторных взаимодействий методами
спиновой химии, XVII Симпозиум «Современная химическая физика», Туапсе, 2006, с.
111.
(2) Петрова С.С., Круппа А.И., Лешина Т.В., Исследование элементарных стадий фотореакций в организованной среде методом ХПЯ, XVIII Симпозиум «Современная химическая физика», Туапсе, 2006, с. 101.
(3) Афанасьева М.С., Тарабан М.Б., Пуртов П.А., Лешина Т.В., Гриссом Ч.Б. Магнитные
эффекты в реакциях ферментативного окисления пероксидазой из хрена, XVIII Симпозиум «Современная химическая физика», Туапсе, 2006, с. 85-86.
(4) Магин И.М., Круппа А.И., Пуртов П.А., Лешина Т.В. Магнитные и спиновые эффекты в
многоспиновых системах, XVIII Симпозиум «Современная химическая физика», Туапсе, 2006, с. 49-50.
4
Раздел 3.
Краткий иллюстрированный (с картинками в тексте) отчет о работе за последние 3 года, объемом 3-4 стр. со ссылками на вышедшие и посланные в печать работы.
«Изучение методами спиновой химии и радиоспектроскопии строения и свойств короткоживущих интермедиатов в химических и биологически важных процессах в растворах
и организованных средах» (Т.В. Лёшина) 0120.0 403245.
Исследования строения короткоживущих
интермедиатов в биологических процессах
методами спиновой химии позволили продемонстрировать
образование
катионрадикалов NADH и его синтетического аналога, известного гипотензивного препарата
нифедипина, в процессе их ферментативного
окисления пероксидазой из хрена [1,2]. Зарегистрирована зависимость эффективных скоростей взаимных превращений парамагнитных интермедиатов каталитического цикла
фермента от напряженности внешнего магнитного поля (рис. 1). Совпадение экспериРисунок 1. Зависимость эффективных констант
ментальных полевых зависимостей с рассчи- превращений парамагнитных интермедиатов
танными в рамках теории РП модифициро- каталитического цикла пероксидазы, образуюванной для так называемых многоспиновых
щихся в акте одноэлектронного переноса.
систем, содержащих многоэлектронные атомы, однозначно указывает на наличие радикальных стадий в исследуемом процессе. Анализ
полевых зависимостей магнитного эффекта позволяет получить важную информацию об особенностях фермент-субстратного связывания. Роль радикальных стадий в ферментативных
процессах также изучалась в процессах фотоиндуцированного окисления NADH, катализированного пероксидазой из хрена методом ХПЯ 1Н [3]. Для анализа эффектов ХПЯ (рис. 2) впервые проведено теоретическое описание возможных механизмов формирования химической поляризации в многоспиновой ион5H
(1)
радикальной паре (ИРП) ферропероксидаза +
6H
2H
катион-радикал NADH. Показано, что ХПЯ
4H
NADH
формируется в актах квартет-дублетных переходов в ИРП, где партнеры связаны значительным обменным взаимодействием. Сравнение результатов, полученных двумя мето(2)
дами спиновой химии, — ХПЯ и магнитный
HDO
4H
эффект — продемонстрировало полное совпадение основных выводов двух методов.
7
6
5
4
3
2
1
0
Анализ ХПЯ, возникающей в процессе фотом.д.
инициированного ферментативного окислеРисунок 2. Эффекты ХПЯ 1Н, наблюдаемые в
ния NADH пероксидазой из хрена, позволил
процессе
фотоиндуцированного
окисления
доказать обратимость первой стадии каталиNADH, катализируемого пероксидазой из хрена.
тического цикла фермента — переноса электрона между нативной пероксидазой и NADH. Кроме того, было показано, что проявление эффекта ХПЯ в этом процессе напрямую связано с существованием фермент-субстратного комплекса.
H
H
5
H
6
H
O
C
4
NH2
2
N
H
R(adenosine-diphosphoribosyl)
5
I (0)
Среди приложений методов спиновой химии особый интерес представляют попытки моделировать механизмы, лежащие в основе лиганд-рецепторного взаимодействия, с которым, согласно современным представлениям, связывается действие лекарственных препаратов в
живых организмах. На основании результатов изучения взаимодействия двух антиаритмических лекарственных средств с изолированными аминокислотами в растворе, была
предложена модель, описывающая вклад
химического взаимодействия лекарства с
сайтом связывания рецептора. Сформулирован механизм химической трансформации
обратимых и необратимых блокаторов кальциевых и натриевых каналов (нифедипин и
лаппаконитин, соответственно), включаюРисунок 3. Изменение спектра поглощения лапщий стадию одноэлектронного переноса.
Полученные результаты открывают возмож- паконитина в присутствии глицирризиновой
кислоты в различных концентрациях.
ность прямого управления терапевтической
активностью того или иного лекарственного
препарата за счет связывания в комплекс с таким известным биологически активным комплексообразователем, как глицирризиновая кислота. Методом ЯМР, а также оптическими методами
(рис. 3) обнаружено комплексообразование глицирризиновой кислоты с нифедипином и лаппаконитином, влияние этого взаимодействия на фотоинициированную реакцию лаппаконитина
[4] и нифедипина с аминокислотами — то есть на бимолекулярную реакцию с переносом электрона, а также значительное увеличение терапевтической активности нифедипина, позволяющее снизить активную дозу препарата в остром антиаритмическом эксперименте более чем в
300 раз [5]. Было установлено, что глицирризиновая кислота образует несколько типов
ассоциатов, структура которых зависит от
15000
концентрации и от природы растворенного
Разрушенные ассоциаты
глицирризина
вещества. При концентрациях глицирризина
Агрегаты глицирризина
от 1 до 2мМ в растворе методом ЯМР обна10000
ружено существование мицелл с малым числом агрегатов. Методом химической поляри5000
зации ядер продемонстрировано влияние
комплексообразования и мицеллообразования
на реакционную способность включенных
0.00
0.05
соединений. Исследование с помощью мало-1
Q, A
углового рентгеновского рассеяния в жидкоРисунок 4. Изменение функции малоуглового
сти показывает, что при концентрациях около
рентгеновского рассеяния раствора глицирризи1 мМ глицирризин образует ассоциаты в
на (1 мМ) при добавлении эквимолярного колиформе стержней конечной длины (радиус 14
чества лаппаконитинакислоты в различных конÅ, длина до 600 Å), которые укорачиваются
центрациях.
или полностью разрушаются при добавлении
веществ, образующих комплексы с глицирризином (рис. 4). Исследовались также комплексы и
других классов биологически важных соединений, например, каротиноидов [6], при этом в их
комплексах с глицирризином были зарегистрированы значительные изменения их химических
(скорости переноса электрона, времена жизни ион-радикалов [7], антиоксидантная способность
[8]), а также физических (полуволновые полярографические окислительные потенциалы)
свойств. Исследовались также особенности комплексообразования с другими агентами, циклодекстринами, причем на основании изменения кинетики химической поляризации в комплексе с циклодекстрином был сделан вывод об образовании комплекса с парамегнитной частицей (рис. 5), анион-радикалом дипиридила [9]. Интересной особенностью образования ком-
6
плексов с циклодекстринами стало его селективное окисление, обнаруженное в комплексах с
динатрий-антрахиноносульфокислотой, которая является моделью для большинства хиноновых антибиотиков. Таким образом, методы спиновой химии в сочетании с другими современными структурными подходами оказались исключительно информативным инструментом для исследования таких слабых взаимодействий, как комплексообразование по типу «гость-хозяин» [10].
-.
N
В рамках изучения строения и свойств парамагнитных
интермедиатов в процессах с переносом электрона с
участием элементорганических соединений с элементами 14 группы, являющихся источниками силиленов и
N
гермиленовс помощью время разрешенных методик
(ХПЯ, импульсный лазерный фотолиз) методами химической поляризации ядер, в том числе во времяРисунок 5. Структура комплекса
разрешенном варианте, обнаружен перенос электрона в
«гость-хозяин», образованного цикреакциях известных предшественников диметилсилилодекстрином и анион-радикалом
лена
и
диметилгермилена:
доде2,2’-дипиридила.
каметилциклогексасилан, 7,7’-диметил-7-сила (герма)
норборнадиены с акцепторами электрона (1,2фенантрахиноном, 2,5-дихлор-1,4-бензохиноном) в полярных растворителях. Продемонстрировано, что образующиеся в акте переноса электрона катион-радикалы додекаметилциклогексасилана, а также сила- и германорборнадиенов живут несколько наносекунд (претерпевают
раскрытие цикла за время жизни ион-радикальной пары) [11].
Литература
1. Afanasyeva M.S., Taraban M.B., Purtov P.A., Leshina T.V., Grissom C.B. Magnetic Spin Effects
in Enzymatic Reactions: Radical Oxidation of NADH by Horseradish Peroxidase // J. Am. Chem.
Soc., 128, 8651-8658 (2006).
2. Afanasyeva M.S., Taraban M.B., Polyakov N.E., Purtov P.A., Leshina T.V., Grissom C.B. Elementary Steps of Enzymatic Oxidation of Nifedipine Catalyzed by Horseradish Peroxidase // J.
Phys. Chem. B., 110, 21232-21237 (2006).
3. Афанасьева М.С., Пуртов П.А., Тарабан М.Б., Лешина Т.В., Гриссом Ч.Б. Исследование
фотоокисления NADH, катализируемого пероксидазой из хрена, методом химической поляризации ядер // Известия Академии наук, Сер. хим., 7, 1090-1095 (2006).
4. Polyakov N.E., Khan V.K., Taraban M.B., Leshina T.V., Salakhutdinov N.F., Tolstikov G.A.
Complexation of lappaconitine with glycyrrhizinic acid. Structure, stability and reactivity studies
// J. Phys. Chem. B, 109, 24526-24530 (2005).
5. Polyakov N.E., Khan V.K., Taraban M.B., Leshina T.V., Bryzgalov A.O., Dolgikh M.P., Zhukova
N.A., Sorokina I.V., Tolstikova T.G., Salakhutdinov N.F., Tolstikov G.A., Lifshitz G.I. Complexation of Calcium Receptor Blocker Nifedipine with Glycyrrhizic Acid. Physicochemical and Animal Studies // Molecular Pharmaceutics (2006), в печати.
6. Поляков Н.Э., Лёшина Т.В. Радикальные реакции каротиноидов и их супрамолекулярных
комплексов // Успехи химии (2006), в печати.
7. Polyakov N.E., Leshina T.V., Salakhutdinov N.F., Kispert L.D. Host-Guest Complexes of Carotenoids with β-Glycyrrhizic Acid // J. Phys. Chem. B., 110, 6991-6998 (2006).
8. Polyakov N.E., Leshina T.V., Salakhutdinov N.F., Konovalova T.A., Kispert L.D. Antioxidant
and Redox Properties of Supramolecular Complexes of Carotenoids with β-Glycyrrhizic Acid //
Free Rad. Biol. Med., 40, 1804–1809 (2006).
9. Petrova S.S., Kruppa A.I., Leshina T.V. TR CIDNP as a probe of 2,2’-dipyridyl radical anion
complexation with -cyclodextrin // Chem. Phys. Letters (2006), в печати.
7
10. Kornievskaya V.S., Kruppa A.I., Leshina T.V. NMR and photo-CIDNP studies on the influence
of glycyrrhizinic acid micelles on solubilized molecules // J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem.
(2006), в печати.
11. Taraban M.B., Polyakov N.E., Volkova O.S., Kuibida L.V., Leshina T.V., Egorov M.P., Nefedov
O.M. Paramagnetic intermediates in the Photoinduced reaction between dodecamethylcyclohexasilane and 9,10-phenanthraquinone: Time-resolved CIDNP study // J. Organomet. Chem., 691,
1411-1418 (2006).
8
Раздел 4.
Основной результат лаборатории в текущем году. Формулировка результата с указанием его значимости в 6-8 строк плюс пояснение в полстраницы без ссылок и плюс цветная картинка на отдельном листе с подписью.
“Изучение методами спиновой химии и радиоспектроскопии строения и свойств короткоживущих интермедиатов в химических и биологически важных процессах в растворах
и организованных средах”. (Т.В. Лёшина) 0120.0 403245.
Краткая формулировка. Получены физико-химические доказательства ассоциации глицирризиновой кислоты с биологически активными молекулами, позволяющие объяснить ее воздействие на терапевтические свойства лекарственных препаратов.
В течении отчетного периода, в рамках программы исследования интермедиатов в химических
реакциях, изучалась природа ассоциации глицирризиновой кислоты (ГК) и роль ассоциатов в
процессах взаимодействия ГК с биологически активными молекулами. Глицирризиновая кислота (другое распространенное название – глицирризин), природное соединение, получаемое из
корня солодки уральской (Gl. Uralensis Fish), которое входит в состав многих лекарственных
композиций. Способность ГК усиливать полезные свойства лекарств, в том числе за счет
снижения лечебной дозы, принято связывать с образованием ассоциатов ГК с молекулами лекарств. Однако до последнего времени физическая природа ассоциатов не была установлена.
Для её установления в данной работе исследовали при помощи совокупности физических методов (оптической спектроскопии, ЯМР спектроскопии и малоуглового рентгеновского рассеяния в жидкости) воздействие ГК на спектральные характеристики, динамику, а также реакционную способность водных растворов биологически активных молекул и модельных соединений. В результате было установлено существование нескольких типов ассоциатов, структура
которых зависит от концентрации как самой ГК, так и растворенных веществ. Для низких
концентраций ГК (0.01 -0.5 мМ) показано образование комплексов с лекарственными препаратами нифедипином и лаппаконитином, а также рядом биологически активных каротиноидов, со
стехиометрическим сотношением ГК/ биологически активная молекула 2/1. При концентрациях от 1 до 2мМ ГК в растворе методом ЯМР обнаружено существование мицелл с малым числом агрегатов. При этом с помощью метода химической поляризации ядер продемонстрировано влияние комплексообразования и мицеллообразования на реакционную способность
включенных соединений. Кроме того малоугловое рентгеновское рассеяние в жидкости при
концентрациях в районе 1 мМ показывает образование крупных ассоциатов ГК в форме
стержней конечной длины (радиус 14 Å, длина до 600 Å). Добавление лекарственных препаратов и каротиноидов приводят к укорочению длины этих стержней, вплоть до полного их разрушения, которое наступает при эквимолярной концентрации добавок.
Выводы: глицирризиновая кислота, сама ассоциирована в водных растворах в виде мицелл
и/или крупных агрегатов, и также ассоциируется с лекарственными препаратами с образованием соединений включения (комплексов и/или мицелл). Ассоциация ГК оказывает
значительное воздействие на реакционную способность включенных соединений.
9
2'
H
4
NO2
0.4
[NF], mM
1'
COOCH3
3
N 2 CH3
H
Нифeдипин
O
*
0.0
0.00 0.01 0.2
1,6
COOH
0.2
0.3
0.4
0.5
[GA], mM
1,4
H
1,2
[NF], mM
1,0
COOH
OO
OH
HO
COOH
O
OH
O
HO
OH
0,8
0,6
0,4
Глицирризиновая кислота
0,2
0,0
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
[GA], mM
Увеличение растворимости известного гипотензивного препарата нифедипина в присутствии
глицирризиновй кислоты, связанное с образованием агрегатов (область фазового перехода выделена).
10