Роль факторов врожденного иммунитета в развитии

МИНОБРНАУКИ РОССИИ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ
ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
"НОВОСИБИРСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ"
«УТВЕРЖДАЮ»
Проректор по учебной работе
САБЛИНА С.Г.
«__» _____________ 20__ г
СПЕЦСЕМИНАР ПО ИММУНОГЕНЕТИКЕ
Программа семинаров и самостоятельной
работы студентов факультета естественных наук
Курс 4–й, 7 cеместр
Учебно-методический комплекс
Новосибирск, 2013
1
Учебно-методический комплекс «Спецсеминар по иммуногенетике» предназначен для студентов 4 курса факультета естественных наук. В состав пособия
включены: структура семинарских занятий, программа семинаров, содержание
основных тем семинарских занятий, методические указания к выполнению курсовых работ. Приведен список необходимой литературы для подготовки к семинарам.
Составитель
к.б.н., профессор Н. А. Попова
УМК подготовлен в рамках реализации Программы развития государственного
образовательного учреждения высшего профессионального образования «Новосибирский государственный университет на 2009-2018 годы.
© Новосибирский государственный университет, 2013
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
АННОТАЦИЯ РАБОЧЕЙ ПРОГРАММЫ………………………………….5
1.ЦЕЛИ ОСВОЕНИЯ ДИСЦИПЛИНЫ…… ………………………………...5
2.МЕСТО ДИСЦИПЛИНЫ В СТРУКТУРЕ ООП………………………… 6
3.КОМПЕТЕНЦИИ ОБУЧАЮЩЕГОСЯ, ФОРМИРУЕМЫЕ В РЕЗУЛЬТАТЕ ОСВОЕНИЯ ДИСЦИПЛИНЫ…………………………..…................7
4.СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ДИСЦИПЛИНЫ………….………….. 9
СОДЕРЖАНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ РАЗДЕЛОВ И ТЕМ ……………………..12
1.Врожденный и приобретенный иммунитет – две стороны одной защиты
2.Антигены (АГ) как основные распознаваемые субстанции и индукторы иммунологических реакций.
3.Генетика антиген-распознающих молекул
4.Принцип вырожденности в иммунном распознавании и иммунореагировании
как основной принцип всего живого
5.Иммунологический конфликт донора и реципиента как главная проблема
трансплантологии
6.Ксенотрансплантации
7.Иммуногенетика репродукции млекопитающих.
8.Вакцины. Прошлое, настоящее и будущее чужеродности и реагирование
9.Коллизии и надежды вакцинации
10. ДНК вакцины, современное состояние и перспективы
11. Толерантность, аутоиммунитет и иммунная привилегия
12. Нейроэндокринно-иммунная ось
13. Противоопухолевый иммунитет. Миф или реальность?
14.Парадоксы иммунитета
15.Цитокины и регуляция иммунного ответа
16.Проблемы вакцинации при ВИЧ инфекции
17.Влияние экологических факторов на иммунную систему
3
18. Стресс и иммунитет
19.Спорт и иммунитет
20.Влияние наркотиков, алкоголя и табакокурения на иммунную систему
Список литературы……………………………..……………………59
5.ВИДЫ И ФОРМЫ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ……….…63
6.УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ
РАБОТЫ СТУДЕНТОВ …………………………………………………….63
7.УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ И ИНФОРМАЦИОННОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ДИСЦИПЛНЫ…………………………………………………………..63
8. МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ДИСЦИПЛИНЫ………………………………………………………………………………63
4
Аннотация рабочей программы
В современной ситуации, когда наблюдается активизация непобежденных возбудителей инфекционных болезней – туберкулеза, гепатитов В и С,
герпеса, малярии, лепры, шистосомоза и др., и возникновение новых очень
опасных патогенов – ВИЧ, вирусов гемолитических лихорадок, на передовые
позиции по значимости для человечества выдвигается иммунология. Превенция ВИЧ-инфекции и СПИДа представляет собой глобальный приоритет.
Предметом интенсивных исследований является также процесс злокачественного роста, состояние иммунной системы при росте опухолей и возможные
способы преодоления иммунорезистентности опухолей.
Иммунологами обращается внимание на несостоятельность иммунной системы человека, не успевающей за быстро адаптирующимися патогенами и ростом злокачественно трансформированных клеток, В связи с этим возрастает
важность исследования механизмов фундаментальных процессов, происходящих в иммунной системе, практическое применение иммунологических методов диагностики и мониторинга заболеваний, а также применения и совершенствования современных методов иммунотерапии. Все выше сказанное определяет необходимость постоянного обновления и совершенствование преподавания дисциплины.
Переводы известных и регулярно переиздаваемых зарубежных учебных
пособий, безусловно, весьма полезны. Однако время, затраченное на перевод и
согласования с издательствами, обусловливает отставание таких учебников от
современных научных достижений.
Не все разделы иммунологии могут быть представлены в одном учебнике,
от которого требуется лаконичное и доступное изложение материала. Существенным дополнением к учебнику и лекционному курсу является проведение
семинарских занятий по иммуногенетике.
Иммуногенетика является пограничной областью знаний между иммунологией
и генетикой. Это раздел знаний, занимающийся рядом иммунологических проблем, в которых очень важна генетическая компонента:
 Генетика совместимости тканей. Полиморфизм генов тканевой совместимости. HLA-биология.
5
 Генетическая структура, транскрипция и трансляция генов иммуноглобулинов.
 Генетические механизмы генерации разнообразия рецепторов В- и Тлимфоцитов
 Генетические основы чужеродности антигенов. Гены и антигены групп
крови и резус-фактора. Генетическая мимикрия антигенов
 Генетические механизмы предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям и неопластическим процессам
 Генетический контроль индукции и развития иммунологических реакций
 Механизмы преодоления генетической несовместимости матери и плода
у млекопитающих
 Иммуногенетические подходы для конструирования вакцин нового поколения – дендритных, ДНК-вакцин, синтетических вакцин, полученных с
использованием метода трансгенеза
 Генетика репродукции
 Генная иммунотерапия инфекционных, аллергических, аутоиммунных и
неопластических заболеваний
Тематика семинаров включает наиболее интересные и важные проблемы
иммуногенетики, изучение которых может быть существенно расширено на семинарских занятиях. Само по себе проведение семинара является процессом
творческим, на котором студенты учатся делать доклад с презентацией, отвечать на вопросы и выступать в дискуссии по обсуждаемой проблеме.
Дисциплина «Спецсеминар по иммуногенетике» является частью биологического цикла ООП по направлению подготовки «020100 БИОЛОГИЯ». Дисциплина реализуется на Факультете естественных наук Федерального государственного образовательного бюджетного учреждения высшего профессионального образования Новосибирский государственный университет (НГУ) кафедрой цитологии и генетики.
Цели и задачи дисциплины
Дисциплина нацелена на формирование у выпускника общекультурных
компетенций: ОК-3, ОК-4, ОК-5, ОК-8; профессиональных компетенций: ПК-3,
ПК-4, ПК-5, ПК-6, , ПК-14.
Преподавание дисциплины предусматривает следующие формы организации
учебного процесса: проведение семинарских занятий по заранее предложенным
темам (доклад с презентацией, ответы на вопросы и участие в дискуссии), под6
готовка курсовой работы и самостоятельную работу студентов с лекционным
материалом и специальной литературой к семинару.
Программой дисциплины предусмотрены следующие виды контроля:
Текущий контроль – оценивается подготовка доклада по теме семинара. При
этом преподаватель оценивает общий уровень уровень подготовки студента к
семинару, его активность в дискуссии. Невыполнение эти требований является
причиной неаттестации студента. На основе успешного выполнения указанных
критериев студент может получит оценку «автоматом».
Итоговую оценку за семестр студент получает на устном дифференцированном
зачете в конце семестра, где он имеет возможность либо повысить оценку, полученную им «автоматом», либо получить любую положительную (или не удовлетворительную) оценку в случае отсутствия у него «оценки-автомата».
Общая трудоемкость дисциплины составляет 2 зачетных единиц. Всего 72
академических часа. Программой дисциплины предусмотрены 30 часов семинарских занятий и 42 часа самостоятельной работы.
Цели изучения:
● знать методологические принципы в иммуногенетики; основы иммунного
распознавания, центральные и периферические органы иммунной системы,
взаимодействие клеток в развитии иммунного ответа, регуляцию иммунного
ответа и формирование иммунологической памяти, которые применяются для
решения различных задач в области молекулярной биологии, а также в медицине. Особое внимание уделено формированию у студентов представлений об
иммунной системе как одной из интегрирующих физиологических систем организма, обеспечивающих гомеостаз.
● уметь использовать эти знания для понимания интегрирующей роли иммунной системы для поддержания гомеостаза организма, роли нарушения толерантности и иммунопривилегии, как причин развития аутоиммунных заболеваний и злокачественных опухолей, уметь применять иммунологические и иммуногенетические методы для решения научно-исследовательских задач в области
различных отраслей биологии, молекулярной генетики и медицине.
Для достижения поставленной цели выделяются следующие задачи курса.
Первая задача
- обучение пониманию функционирования эффекторных механизмов обеих
ветвей иммунитета, врожденного и приобретенного, усвоение генетических
формирования беспрецедентного разнообразия антиген-распознающих рецепторов В- и Т-лимфоцитов, с помощью которых происходит распознавание аген7
тов-мишеней иммунной атаки, генетических основ регуляторных механизмов
в системе иммунитета, формирования иммунологической памяти, иммуногенетические основы репродукции у млекопитающих, ассоциацию генотипа организма с предрасположенностью к развитию аутоиммунных, неопластических и
других заболеваний
Вторая задача
- методическая подготовка. Студенты приобретают навыки в оценке иммунного
статуса организмов разных видов, и исходя из полученной информации в
оценке общего состояния основных физиологических систем организма и их
нарушения для постановки соответствующего диагноза. Студенты, прошедшие
методическую и фундаментальную подготовку, могут применять иммунологические методы для решения различных задач в области биологии и даже в областях знаний, не связанных с биологией (геология, археология и др.).
Третья задача
- понимание, оценка и рациональный подход к исследованию проблем – инфекционных заболеваний, злокачественных опухолей, аутоиммунных и аллергических болезней; усвоение роли иммунной системы в функциональной активности здорового человека, роли поддержания здорового образа жизни в нормальном функционировании иммунной системы.
Наряду с другими биологическими науками иммунология является методологическим фундаментом медицины, главным образом, его профилактического
направления, а также научной основой оценки состояния здоровья и прогнозирования функциональной активности организма человека.
Представленная программа курса «Спецсеминар по иммуногенетике» учитывает все перечисленные требования и задачи и включает их решения на современном научном уровне.
Место дисциплины в структуре ООП
Дисциплина
ского цикла
правлению
«бакалавр».
Дисциплина
«Спецсеминар по иммуногенетике» является частью биологичеООП, базовая часть (общепрофессиональные дисциплины), понаподготовки «020100 БИОЛОГИЯ», уровень подготовки –
опирается на следующие дисциплины данной ООП:
- иммунология;
- генетика (генетические основы записи и реализации генетических программ
иммуноглобулинов, В- и Т-клеточных рецепторов, генетические основы формирования иммунологической памяти и регуляции иммунологических реакций,
структура и функционирование генного комплекса МНС.
8
-- молекулярная генетика (структура генома, матричные синтезы биополимеров, регуляция экспрессии генов, генетическая основа наследственных заболеваний, молекулярные механизмы иммунологических процессов - взаимодействия рецептор-лиганд, транскрипция и трансляция генов иммуноглобулинов,
В- и Т-клеточных рецепторов, генная терапия)
- клеточная биология (структура клеточного генома, способы передачи сигналов в клетку при взаимодействии рецепторов с лигандами, структура клеток –
эффекторов и регуляторов иммунологических процессов).
Результаты освоения дисциплины «Спецсеминар по иммуногенетике» используются в следующих дисциплинах данной ООП: иммунология, молекулярная
биология, биохимия, химические основы жизни, экология, физиология
Компетенции обучающегося, формируемые в результате освоения дисциплины «Спецсеминар по иммуногенетике»:
общекультурные компетенции:
 приобретает новые знания и формирует суждения по научным, социальным и другим проблемам, используя полученное базовое образование, а
также современные образовательные и информационные технологии
(ОК-3);
 выстраивает и реализует перспективные линии интеллектуального,
культурного, нравственного, физического и профессионального саморазвития и самосовершенствования (ОК-4);
 использует нормативные правовые документы в своей деятельности
(ОК-5);
 проявляет экологическую грамотность и использует базовые знания в области биологии в жизненных ситуациях; понимает социальную значимость и умеет прогнозировать последствия своей профессиональной деятельности, готов нести ответственность за свои решения (ОК-8);
Выпускник должен обладать следующими профессиональными компетенциями (ПК):
 демонстрирует знание принципов структурной и функциональной организации биологических объектов и механизмов гомеостатической регуляции; применяет основные физиологические методы анализа и оценки
состояния живых систем (ПК-3);
 демонстрирует знание принципов клеточной организации биологических
объектов, биофизических и биохимических основ, мембранных процессов и молекулярных механизмов жизнедеятельности (ПК-4);
9
 применяет современные экспериментальные методы работы с биологическими объектами в полевых и лабораторных условиях, навыки работы с
современными приборами и оборудованием (ПК-5);
 демонстрирует базовые представления об основных закономерностях и
современных достижениях генетики, о геномике, протеомике (ПК-6);
 умеет вести дискуссию, способен преподавать основы биологии и экологии (ПК-14);
По окончании изучения дисциплины студент должен
знать все о природе антигенов, главным свойством которых является генетически обусловленная чужеродность, механизмах их распознавания клетками иммунной системы, процессинге антигенов в клетках и представлении их иммунокомпетентным клеткам, генетических механизмах генерации беспрецедентного разнообразия антиген-распознающих рецепторов Т- и В-лимфоцитов, механизмах возникновения аллергических реакций и способах их подавления
уметь применить полученные иммуногенетические знания в научных исследованиях, при выполнении курсовых и дипломных работ, пользоваться справочными данными и базами данных, включая базы данных в сети Интернет
владеть в полной мере иммунологическими и иммуногенетическими знаниями
для профессионального применения их в научно-исследовательской работе
В результате освоения дисциплины обучающийся должен знать:
-предмет, цель, задачи отрасли иммунологии - иммуногенетики и ее значение
для своей будущей профессиональной научной и научно-практической деятельности;
-основные этапы развития иммуногенетики и роль отечественных ученых в ее
создании и развитии;
-закономерности функционирования иммунной системы и механизмы регуляции иммунологических реакций;
- структуру клеток, тканей, органов иммунной системы;
- иммуногенные и антигенные свойства вакцин для профилактики инфекционных заболеваний, злокачественных опухолей, а также аллергических заболеваний;
- основы противоинфекционного и противоопухолевого иммунитета;
Структура и содержание дисциплины
Общая трудоемкость дисциплины составляет 2 зачетных единиц, 30 часа
лекций и 42 часа, всего 72 часа.
10
Итоговый контроль. Для контроля усвоения дисциплины учебным планом
предусмотрена одна курсовая работа и дифференцированный зачет
Текущий контроль. В течение семестра оценивается доклад студента на семинарском занятии, его участие в дискуссии по проблеме процессе семинара проводится тестирование методом проведения 3 контрольных работ. Результаты их служат основанием для выставления оценок в ведомость контрольной
недели на факультете.
Программа семинаров
Темы
Количество часов
1. Врожденный и приобретенный иммунитет – две стороны одной защиты
1
2. Антигены (АГ) как основные распознаваемые субстанции и индукторы
иммунологических реакций.
1
3. Генетика антиген-распознающих молекул
1
4. Принцип вырожденности в иммунном 2
распознавании и иммунореагировании
как основной принцип всего живого
5. Иммунологический конфликт донора 1
и реципиента как главная проблема
трансплантологии
1
6. Ксенотрансплантации
7. Иммуногенетика репродукции млекопитающих.
11
2
8. Вакцины. Прошлое, настоящее и будущее чужеродности и реагирование
2
9. Коллизии и надежды вакцинации
2
10. ДНК вакцины, современное состояние и перспективы
2
11. Толерантность, аутоиммунитет и
иммунная привилегия
2
12. Нейроэндокринно-иммунная ось
2
13. Противоопухолевый иммунитет.
2
Миф или реальность?
14.Парадоксы иммунитета
2
15.Цитокины и регуляция иммунного
ответа
2
16.Проблемы вакцинации при ВИЧ инфекции
1
17.Влияние экологических факторов на
иммунную систему
1
18. Стресс и иммунитет
1
19.Спорт и иммунитет
1
20.Влияние наркотиков, алкоголя и табакокурения на иммунную систему
1
12
Итого
30
СОДЕРЖАНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ ТЕМ СЕМИНАРОВ
1. Врожденный и приобретенный иммунитет – две стороны одной защиты.
Начало истории развития иммунологии как науки с принципов адаптивного иммунного ответа. Основные характеристики и разнообразие механизмов врожденного иммунитета. Особенности распознавания своего и чужого в
системе врожденного иммунитета. Значение исследований Жюля Хоффмана и
Карла Дженуэя для признания великой роли врожденного иммунитета. Рецепторы клеток системы врожденного иммунитета – образ распознающие рецепторы (ОРР). Лиганды ОРР - pathogen-associated molecular pattern (PAMP) – молекулярные паттерны патогенности и DAMP –danger associated molecular pattern –
молекулярные паттерны опасности, стрессорные молекулы - алармины. Сравнение врожденного и адаптивного иммунитета по ряду критериев. Различия в
кодировании рецепторов врожденного и приобретенного иммунитета. Толл рецепторы и TLR (toll like receptors ). Роль активации клеток через Толл рецепторы в процессах гомеостаза и повреждении тканей при инфаркте миокарда, заболеваниях почек и другой патологии. Механизмы врожденного иммунитета –
конституциональные факторы или видовой иммунитет, барьерные свойства
кожи и слизистых, микробный антагонизм и дисбактериоз. Воспаление как интеграционная защитная реакция. Характерные черты воспаления и их регуляция. Функциональная пластичность макрофагов. Два типа макрофагов – М1(классическая активация) и М2 – (альтернативная активация). Его величество
фагоцитоз. Пластичность фагоцитоза. Гуморальные механизмы врожденного
иммунитета. Пептидные антибиотики как альтернатива классическим антибиотикам. Киллерные механизмы врожденного иммунитета. Натуральные киллеры,
их рецепторы и особенности распознавания клеток-мишеней. Роль фагоцитоза
в развитии атеросклероза. Система комплемента. Регуляция активации комплемента.
Иммунодефициты, связанные с нарушениями в системе врожденного иммунитета. Хроническая грануломатозная болезнь, обусловленная дефектами
синтеза цитохромов и как следствие, проявляющаяся неспособностью развития
13
оксидативного взрыва и лизиса бактерий. Синдром Чедиак-Хигаши, обусловленный нарушением внутриклеточного транспорта белков и отсутствием вследствие этого способности к лизису бактерий. Синдром нарушенной экстравазации лейкоцитов при недостаточности синтеза интегринов.наследственная
нейтропения. Дефициты, связанные с компонентами комплемента. Экспериментальные модели первичных иммунодефицитов. Мыши nude, мыши SCID.
Роль факторов врожденного иммунитета в развитии патологии (превращение острого воспаления в хроническое, атеросклероз, септический и токсический шок, роль эозинофилов и Тγδ лимфоцитов, занимающих промежуточное
положение между врожденным и приобретенным иммунитетом, при туберкулезе и т. д.). Роль факторов врожденного иммунитета в противоопухолевой резистентности. Механизмы ускользания патогенов от факторов врожденного
иммунитета. Адаптивный иммунитет как надстройка системы врожденного
иммунитета. Взаимодействие двух ветвей иммунной защиты.
2. Антигены (АГ) как основные распознаваемые субстанции и индукторы иммунологических реакций.
Определение, история введения термина АГ в иммунологию. Химическая природа АГ, гаптены, конъюгированные АГ. Антигенные детерминанты и эпитопы. Конформационные и линейные эпитопы. Полидетерминантность АГ.
Свойства АГ:
а) чужеродность как главное свойство АГ. Понятие чужеродности АГ как свойства «измененного своего». АГ так называемых забарьерных органов, с которыми клетки иммунной системы не встречаются в процессе ее онтогенеза. Роль
таких АГ в развитии патологических процессов (иммунологическое поражение
хрусталика, семенника при травме или воспалении одного из парных органов).
Антиидиотипические антитела как структуры, несущие внутренний образ АГ.
Использование таких антител в качестве антиидиотипических вакцин. Примеры
несоблюдения для АГ свойства генетически детерминированной чужеродности; аутоантигены, толерогены.
б) сравнение свойств антигенности и иммуногенности АГ. Значение этих
свойств для конструирования вакцин;
14
в) видовая специфичность АГ, использование в криминалистике;
г) групповая специфичность АГ. АГ групп крови АВО и резус фактора. Структура антигенных детерминант групп крови и резус-фактора. Законы переливания крови и развития резус-конфликта на основе группоспецифических АГ
крови; связь частот аллелей групп крови АВО в популяции человека с былыми
опустошительными эпидемиями опасных инфекционных заболеваний – оспы,
чумы, и др.
д) органная, тканевая, стадиоспецифическая и гетероспецифичность АГ; использование стадиоспецифических АГ для ранней диагностики злокачественных заболеваний;
е) феномен мимикрии АГ. Значение для развития аутоиммунных заболеваний и
течения и прогноза инфекционных процессов;
ж) феномен конкуренции АГ. Значение для использования в вакцинах комбинации иммуногенных эпитопов из разных возбудителей инфекционных заболеваний.
3.Генетика антиген-распознающих молекул
Для обеспечения динамичного реагирования иммунной системы на различные сигналы внешней и внутренней агрессии в организме наследуется не
само разнообразие генов антиген-распознающих рецепторов, а стохастический
механизм их образования их разнообразия из сравнительно небольшого числа
заготовок – генных сегментов, из которых в онтогенезе каждой особи, каждый
раз заново формируются зрелые гены для транскрипции и последующей трансляции пептидных цепей, входящих в состав рецепторов. По сравнению с неповоротливым наследственным механизмом кодирования других белков организма, этот механизм более гибкий, способный обеспечить возникновение колоссального множества рецепторов, многие из которых и не понадобятся особи в
ее индивидуальном развитии. Зато иммунная система имеет в результате этого
«память о будущем» - какой бы антиген ни возник вновь(новый штамм невиданного ранее вируса) найдутся рецепторы, которые его распознают. Существует 4 разновидности АГ-распознающих молекул – иммуноглобулины
(ИГ,антитела-АТ), рецепторы В-лимфоцитов и рецепторы двух типов Тлимфоцитов Тαβ и Тγδ. Особую популяцию клеток , обладающих антигенраспознающими рецепторами, составляют Т-регуляторы, которые осуществляют поддержание генетического гомеостаза, устанавливая естественную толе15
рантность. Все перечисленные рецепторы существуют в виде мембранных
гликопротеинов, а иммуноглобулины – также в виде растворимых молекул.
Структура генов иммуноглобулинов (ИГ) и антиген-распознающих рецепторов В- и Т-лимфоцитов. Особенности их экспрессии
Три кластера генов В-клеточного антиген-распознающего рецептора и ИГ –
для λ-легких цепей, для κ-легких цепей и для тяжелых цепей, их хромосомная
локализация у мышей и человека. Мультигенная организация генов иммуноглобулинов. Исследования С. Тонегава, показавшего, что конфигурация генов в кластерах иммуноглобулинов отличается в В-лимфоцитах и в других
клетках организма. В В-лимфоцитах генные сегменты (экзоны) сближены, а
других клетках находятся в неперестроенной конфигурации, сильно разобщены. При тканеспецифической дифференцировке В-лимфоцитов происходит перестройка генного материала, в результате которой в разных клетках оказывается разный генетический материал. За это открытие в 1980 г. С. Тонегава был
награжден Нобелевской премией. Проще всех устроены гены легкой -цепи
иммуноглобулинов. Для кодирования V-домена -цепи используется один ген
из кластера V-генов в сочетании с одним J-сегментом. В зрелом В-лимфоците
эти сегменты сближены, но все же разделены интронными последовательностями. У человека всего два V-гена -легкой цепи, четыре J-сегмента и четыре
С-сегмента. При этом V1 может объединяться во время созревания Влимфоцитов с J1 и C1 или J3 и С3, а V2 соответственно с J2 и С2, и J4 и С4. V ген
кодирует первые от N конца 97 аминокислотных остатков, остальные 13, соответствующие гипервариабельным участкам V домена, кодирует J-ген.
Гены для k-легкой цепи содержат 300600 V-сегментов, пять J-сегментов и
один С-ген.
В кодировании Н-цепей ИГ, а именно в формировании зрелого V-гена для кодирования V-домена принимают участие V-, D-, J-сегменты.; V-ген кодирует
101 аминокислотный остаток H-цепи, D – c 102 по 106, а J – 107–123 аминокислотные остатки. Перед каждым V-геном в кластере тяжелых (и легких тоже)
цепей имеется лидерная последовательность (L). Она кодирует короткий лидерный пептид, который направляет тяжелую или легкую цепь иммуноглобулина через эндоплазматический ретикулум. Он отщепляется сразу после сборки
молекулы иммуноглобулина.
16
Иерархия механизма рекомбинации генов в В-лимфоците - кластер тяжелых цепей,  кластер и -кластер генов легких цепей. В кластере тяжелых цепей происходит сначала объединение D- и J-сегментов, а затем V-, D- и Jсегментов, которые образуют зрелый V-ген, содержащий по одному из указанных сегментов (это относится и к генам легких цепей) и кодирующий V-домен
тяжелой цепи ИГ. Затем после образования зрелого V-гена к нему присоединяется один из генов, кодирующих С-домен ИГ.
Структура и специфика кластера генов, кодирующих С-домены тяжелых
цепей ИГ. Возможность последовательного переключения с С-гена, на Си С-гены, а также переключение с мембранных форм ИГ на секреторные.
В эмбриональной конфигурации гены иммуноглобулинов неактивны.
Экспрессия их происходит только после перестройки, которая является тканеспецифической, т.е. происходит только при созревании В-лимфоцитов.
Механизм реаранжировки генных сегменты в постэмбриональном периоде и формирование зрелого гена для каждой из цепей ИГ. Сигналы рекомбинации. Спейсеры. Транскрипция и сплайсинг первичного транскрипта.
Делеционная и инверсионная гипотезы механизма сближения генных сегментов. Второй этап реорганизация генного материала для класс-переключения ИГ.
Процесс генной реаранжировки, происходящий в В-лимфоцитах, обеспечивает большое разнообразие АТ при относительно небольшом числе зародышевых генов. По подсчетам, один лишь этот механизм обеспечивает кодирование 2,4 х 107 АТ разной антигенной специфичности. Он дополняется еще
соматическими мутациями в V-генах при класс-переключении, заменой одного
V-гена на другой после завершения V-,D-, J-перестройки, неточностью объединения сегментов V-, D- и J в разных клетках, ошибками сплайсинга, наличием
3-х рамок считывания в D-генном сегменте, вставки добавочных нуклеотидов в
сформированный V-, D-, J –кластер генных сегментов специальным ферментом
терминальной дезоксирибонуклеотидилтрансферазой.
Особого внимание заслуживает процесс всплеска соматических мутаций в V-,
D-, J генах. По сравнению с другими генами, находящимися в тех же хромосомах, что и гены иммуноглобулинов, степень мутабальности последних в 104
больше. Поскольку мутации – всегда случайный процесс, в результате их рецепторы В-лимфоцитов могут оказаться совсем не способными реагировать с
АГ. Такие лимфоциты погибают апоптозом. Однако, могут возникнуть таким
образом и более высокоаффинные рецепторы, способные активировать клетку к
дальнейшей дифференцировке и пролиферации даже при взаимодействии с ма17
лым количеством АГ. Всплеск мутабильности приурочен к класспереключению с синтеза IgM на синтез IgG. Поэтому паратоп IgM отличается
от паратопа IgG наличием мутаций в V-, D-, J генах.
Механизмы генерации разнообразия ИГ можно суммировать следующим
образом:
1. Множественность гаметных генных сегментов для кодирования
Vдоменов ИГ (для легких цепей Vk200, J4, для тяжелых цепей VН500,
D10, J4).
2. Рекомбинация генных V-, D-, J-, С- сегментов, образование зрелого гена для
синтеза легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов при тканеспецифической
дифференцировке В-лимфоцитов.
Число случайных сочетаний для VL – 200 х 4 = 800. Для VH 500 х 10 х 4 =
20000.
3. Объединение тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов для формирования паратопа рецепторов обеспечивает разнообразие рецепторов, оцениваемое
 20000 х 800 = 1,6х10 7.
Еще больше увеличивают разнообразие рецепторов следующие механизмы, которые не встречаются в кодировании других белков
4. Неточность рекомбинации генных сегментов, в результате которой в готовую
V-,D-, J- комбинации могут оказаться нуклеотиды из интронных участков генного комплекса или, наоборот, в экзоне будут отсутствовать некоторые нуклеотиды
5. Вставки добавочных нуклеотидов в сформированный V-,D-, J –кластер генных сегментов специальным ферментом – терминальной дезоксинуклеотидил
трансферазой
6. Три рамки считывания у D-сегмента.
7. Аллельное исключение тоже добавляет разнообразия в V-домены, поскольку
в клетке случайным образом работает только одна из гомологичных хромосом,
содержащая кластер иммуноглобулиновых генов.
8. Соматические мутации при класс-переключении.
9. Ошибки при сплайсинге мРНК.
Структура генов Т-клеточного антиген-распознающего рецептора (ТКР)
После ознакомления со структурой и способом кодирования иммуноглобулинов и В-клеточных рецепторов, освоение материала по структуре TКР значи18
тельно облегчается. Однако исторически расшифровка структуры ТКР представляла значительные трудности. Прежде всего это было связано с тем, что
ТКР не бывает в растворимой форме (как растворимые аналоги ВКР- иммуноглобулины) и еще потому что распознавание АГ Т-лимфоцитами сложное.
Они распознают отдельные антигенные пептиды, экспонированные на продуктах генного главного комплекса гистосовместимости тканей (МНС), т. е. распознается весь комплекс МНС+пептид как единое целое.
TКР представляет собой сложную структуру, состоящую из собственно
АГ-распознающих и CD3-белков. ТКР представлен двумя типами гетеродимеров - / и /. На одном Т-лимфоците экспрессируется только один тип рецептора. Гетеродимеры / и / это гликопротеиды, входящие в суперсемейство
иммуноглобулинов и имеющие с ними гомологию. Каждая полипептидная цепь
рецептора устроена однотипно  один V-домен, один С-домен, трансмембранный и небольшой цитоплазматический участок (512 аминокислотных остатков). Среди тимоцитов 95 % имеют / ТКР, 5 % / ТКР.
Гены ТКР
Принципиально гены, кодирующие ТКР, организованы так же, как гены иммуноглобулинов. Аналогичным образом происходит и генная реаранжировка.
Кластеры генов для кодирования -, -, - и -цепей находятся в разных хромосомах. У мышей для кодирования ТКР используются гены в 3 разных хромосомах - цепи  и δ – в 14 хромосоме, β-цепь – в 6 хромосоме, γ цепь – в 13 хромосоме. У человека используется всего две хромосомы – 14- ая – для кодирования
α и δ , 7-ая – для β и γ. В кодировании V-домена - и γ цепей ТКР принимает
участие V- и J-генные сегменты, а в кодировании - и δ цепейV-, D- и J-генные
сегменты. Каждая Т-клетка в результате механизма аллльного исключения экспрессирует только одну - и одну -цепь, либо по одной - и -цепи. Вариабельные домены этих цепей образуют единственный АГ-связывающий сайт. Нередко
бывают случаи одновременной перестройки генных сегментов обеих пар цепей
 и . Выбор того или иного рецептора при этом осуществляется на уровне регуляторных участков этих генов. Так, выбор клеткой ТКР -типа обусловлен
активацией сайленсера гена -цепи.
Механизмы генерации разнообразия ТКР сходны с таковыми для ВКР, за исключением того, что нет класс-переключения и соматических мутаций, а значит, и аффинного созревания рецептора.
19
В слизистой желудочно-кишечного тракта в норме повышено число Тлимфоцитов, несущих -ТКР, до 40 %. Большая часть этих клеток не содержит
дифференцировочных маркеров CD4 и CD8. Предполагается, что такие Тлимфоциты с низкой аффинностью реагируют с широким спектром микробных
АГ, образуя первую линию обороны организма против микробной и аллергенной атаки.
Другой путь созревания лимфоцитов начинается с экспрессии на одной и той
же клетке CD4 и CD8. В клетках с таким фенотипом начинается перестройка
генных сегментов - и -цепей ТКР и экспрессия CD3. Фенотип этих клеток CD4+CD8+TKPCD3+. Затем одни из них утрачивают CD4 и превращаются в
иммунокомпетентные Т-киллеры, а другие утрачивают CD8, превращаясь в Тхелперы. В результате созревания в тимусе 90 % Т-лимфоцитов имеют TKP /
 и 10 % - TKP- / .
Особенности распознавания антигенов Т-лимфоцитами таковы, что ТКР распознает измененное свое, т. е. комплекс пептида с аутологичной молекулой
МНС. При этом распознается весь комплекс МНС + АГ, а не каждая из его составляющих частей. Это убедительно продемонстрировано на соматических гибридах, полученных от слияния двух Т-клеточных линий. В процессе взаимодействия ТКР с АГ образуется тримолекулярный комплекс, состоящий из ТКР,
МНС и пептида, образовавшегося после процессинга АГ. Эпитоп пептида, непосредственно контактирующий с МНС, называется агретопом, а место контакта
его на МНС – дезетопом. Другая часть молекулы МНС, взаимодействующая с
ТКР, называется гистотопом. Этот комплекс усложняется также образованием
связи молекулы CD4 или CD8на Т-лимфоците с инвариантной частью соответственно МНС-II или МНС-I на клетке, презентирующей АГ.
До сих пор остается не ясным, как Т-лимфоциты распознают аллогенные молекулы МНС. Есть представление, что они распознают их напрямую, т. е. чужеродный МНС как бы имитирует аутологичный МНС+АГ. Другое представление,
находящее все больше экспериментальных доказательств, рассматривает непрямое распознавание, т. е. после процессинга и презентации чужеродного МНС,
как и всех прочих АГ.
CD3 комплекс включает пять инвариантных компонентов - ,  и - мономерных цепей, одного гомодимера  цепи и одного гетеродимера из - и - цепей. Функция CD3-комплекса заключается в том, что после образования связи
ТКР с лигандом он передает сигнал в клетку для ее активации. Все эти цепи CD3
20
содержат длинные цитоплазматические части и могут быть фосфорилированы
протеинкиназами. Особенность ТКР в том, что помимо CD3, для проявления
функции Т-лимфоцита на его мембране необходимо присутствие дифференцировочных молекул CD4 и CD8. При распознавании ТКР пептида, презентированного МНС-II, CD4 связывается с 2 доменом МНС-II, а при распознавании
ТКР пептида, презентированного МНС-I, молекула CD8 связывается с 3доменом МНС-I. Это во много раз увеличивает авидность связывания Тлимфоцита с клеткой, презентирующей АГ. Экспрессия CD4 определяет принадлежность Т-лимфоцита к субпопуляции хелперов, а экспрессия CD8 – к субпопуляции цитотоксических лимфоцитов или киллеров. Гетеродимеры / и
/ это гликопротеиды, входящие в суперсемейство иммуноглобулинов и имеющие с ними гомологию. Для кодирования ТКР используется четыре кластера
генов
4. Принцип вырожденности в иммунном распознавании и иммунореагировании как основной принцип всего живого
Распознавание своего и чужого как фундаментальный принцип всех живых организмов. Сходство белокснтезирующего аппарата у всех живых
организмов, сходство их основных структур, построенных из одинаковых
«кирпичиков» накладывает большую ответственность на способность
особи отличать свое от чужого. Ведущий механизм иммунного распознавания чужого связан с генной системой МНС и основывается на распознавании комплекса МНС+антигенный пептид антигенраспознающими
рецепторами Т-лимфоцитов. Обонятельная система также использует
МНС для опознавания окружения особи, выбора брачного партнера, опознавание родителями потомства. Мыши определяют гаплотип МНС по
запаху и предпочитают спариваться с особями, отличающимися от них по
МНС. Обонятельная система распознает МНС+пептиды, выделенные в
процессе жизнедеятельности (с мочой). Таким образом обеими системами
распознается гаплотип МНС и одоротип (запах). В иммунологическом
распознавании «чужое» весьма приближено к «своему». Микрофлора
кишечника, беременность, антигены привилегированных органов – примеры существования чужого внутри организма в состоянии иммунопривилегии. Стохастичность в формировании антиген-распознающих рецепторов В- и Т- лимфоцитов. Случайность генерации их разнообразия,
21
сильно превышающего реальное число лимфоцитов? Ограниченность
репертуара клонов лимфоцитов может служить причиной отклонений в
реактивности иммунной системы. Иммуно-редактирующие механизмы
распознавания. Распознавание несвоего от своего - сложнейший комплекс физиологических реакций от поведенческих до молекулярноклеточных. Разнообразие защитных механизмов, свойственных всем живым организмам – вирусам, бактериям, растениям и животным. Общая
системная защита, обеспечивающаяся факторами и клетками врожденного и приобретенного иммунитета. Локальная защитная система в каждом
органе - барьер для чужеродных агентов, минимизирующий повреждающие последствия для всего организма. Локально повышенное содержание NK NKT клеток и т.д.
Функциональная и структурная вырожденность иммунного распознавания. В течение долгого времени в иммунологии существовало представление о невырожденности иммунного распознавания, т. е. что между Тили В-клеточным антиген-распознающим рецептором существует однозначное соответствие. В настоящее время признается (и это показано
экспериментально) принцип вырожденности иммунного распознавания любой антигенный эпитоп может быть распознан не одним, а множеством клонов Т-лимфоцитов и активировать последние. Таким образом,
распознавание антигена является поликлональным. В тоже время любой
клон лимфоцитов способен распознавать своим рецептором множество
различных эпитопов, т. е. это можно назвать полиузнаванием. Само распознавание антигена не сводится только к взаимодействию рецепторантиген, но является результатом коллективного взаимодействия разных
клеток, поскольку главное в распознавании антигена не контакт, а его последствия. Необходимо расширить рамки иммунного распознавания –
антиген распознается не только рецепторами эффекторных В- и Тлимфоцитов, но и рецепторами Т-регуляторов, подавляющих иммунный
ответ. Последствия узнавания тоже неоднозначны, т. е. они дополняются
функциональной вырожденностью - селекция в тимусе (апоптоз многих
клеток, контактировавших с антигеном, или выживание с дальнейшей
дифференцировкой и пролиферацией), иммунный ответ разного типа,
гиперчувствительность, толерантность, иммунологическая память, аутоиммунные реакции и т. д. Каждый из этих процессов обусловливается
множеством факторов – временем развертывания реакции, содержанием
антигена, типом антигенпрезентирующей клетки, аффинностью Тклеточного рецептора, спцифичеким микроокружением, кругом соучаст22
вующих клеток, регуляторных факторов, путями миграции клеток и т. д.
Понимание этих механизмов имет неоценимое ока значение для вакцинологии, в особенности для создания вакцин против таких заболеваний как
СПИД, гепатиты и др. хронические инфекции. При вырожденности иммунного распознавания и иммунного ответа в поисках вакцины иммунолог вынужден противостоять неопределенности.
Примеры вырожденности в иммунной системе:
 Презентация антигенов несколькими классами МНС
 Обладание иммунной привилегией разными органами
 Узнавание МНС+пептид многими клонами Т-лимфоцитов
 Включение в иммунную реакцию множества лимфоцитов системы
врожденного и приобретенного иммунитета
 Выполнение одной и той же функции разными типами клеток (
натуральные киллеры врожденного иммунитета, CD8+ CD4+ Ткиллеры)
 Плейотропные и вырожденные механизмы эффекта цитокинов
 Вырожденность рецепторов цитокинов
 Вырожденность связывания ВКР и ТКР с антигенами
 Вырожденность последствий иммунного распознавания - антителогенез, цитотоксическая реакция, толерантность, гиперчувствительность разных типов, толерантность, иммунологическая память.
5. Иммунологический конфликт донора и реципиента как главная проблема трансплантологии
История развития трансплантаций. Зарождение генетики трансплантации органов и тканей в недрах экспериментальной онкологии. Хирургические способы
трансплантаций разных типов тканей и органов были разработаны в IX в. В
1905 г. известный хирург, изобретатель сосудистого шва Алексис Каррель сообщил в журнале «Science» об успешной пересадке на шею собаки ее собственную почку, которая функционировала. В 1906 г. он же осуществил пересадку
почки самке собаки от самца с предварительным удалением обеих почек у самки. В 1934 г. Ю. Вороной в России трансплантировал пациенту донорскую человеческую почку. Операция была неудачной, больная погибла. Получение инбредных линий мышей, их роль для экспериментальной онкологии и иммунологии.
Установление законов трансплантации тканей:
23
 Аутотрансплантации (чаще всего кожи), с одного участка на другой у
одного индивида, не имеют основы для иммунологического конфликта и
успешны в 100 % случаев, при условии отсутствия инфицирования.
 Сингенные трансплантации – с одной особи на другую в пределах инбредных линий мышей или монозиготных близнецов у человека, т. е. в
том случае, если донор и реципиент идентичны (сингенны) по генам
тканевой совместимости. В этих случаях иммунологический конфликт
не развивается, трансплантаты приживаются в 100% случаев
 Трансплантации с одной особи на другую в пределах одного вида или
разных видов ( алло- и ксенотрансплантации) безуспешны, за исключением ситуаций, когда удается осуществить стойкую иммуносупрессию.
Гибриды первого поколения от скрещивания между мышами инбредных
линий, раличающихся по гаплотипу МНС, воспринимают трансплантаты тканей того и другого родителя. Обратные трансплантации от родителей гибридам первого поколения безуспешны в 100 % случаев.
 В потомстве аутбредных линий мышей и гетерозиготных по гаплотипам
МНС людей 25 % особей оказываются идентичными по гаплотипам
МНС.
 На гибридах F1 приживаются трансплантаты от гибридов F2 и всех последующих гибридных поколений, а также трансплантаты от потомков
беккроссов.
 Трансплантаты родительской линии, пересаженные гибридам F2, приживаются лишь у небольшой части животных.
Из перечисленных законов существуют исключения.
 Аллогенные трансплантаты приживаются у реципиентов, у которых в
неонатальный период индуцирована толерантность к АГ донора.
 Другое исключение из законов трансплантации – это приживление аллогенных и ксеногенных трансплантатов при трансплантации в так называемые привилегированные органы. К таким органам относятся передняя камера глаза, семенники, мозг, а у хомячков еще и защечные мешки.
Трансплантаты в этих местах приживаются, так как они защищены от
иммунной системы. Феномен привилегированности используется онкологами для трансплантации опухолей человека. Однако эта модель имеет существенные недостатки – опухоль быстро прорастает окружающие
ткани и привилегированность данного органа утрачивается, опухоль отторгается. Тем не менее в течение непродолжительного времени на этой
модели удается испытать эффективность противоопухолевых соединений на рост опухолей человека.
 У мышей nude приживаются аллогенные и ксеногенные
трансплантаты. Поэтому они также используются для прививки и изу24
чения опухолей человека. Указанный феномен обусловлен тем, что эти
мыши имеют мутацию в 9-й хромосоме, плейотропный эффект которой проявляется в отсутствии волосяного покрова (отсюда и название –
nude–голые мыши) и отсутствии центрального органа иммунитета –
тимуса. Следовательно, у мышей nude наблюдается первичный иммунодефицит.
 Есть штаммы так называемых линейнонеспецифических мышиных и крысиных опухолей, которые могут быть трансплантированы
любой линии животных. Дело в том, что в результате прогрессии опухоли ее клетки утратили главные гены тканевой совместимости и поэтому при их трансплантации нет основы для иммунологического конфликта и они не отторгаются. Несовместимость по слабым генам тканевой совместимости опухоли преодолевают и растут в условиях иммунного ответа. Другими словами, подобные опухоли иммуногенны и в
этом особая ценность таких моделей.
 К исключениям из законов трансплантации относится отторжение у самок трансплантатов от самцов той же самой линии. При этом
самочьи трансплантаты у самцов приживаются. Объяснение этого феномена в том, что у самцов в У-хромосоме находится ген, кодирующий
слабый трансплантационный АГ, отсутствующий у самок.
Перечисленные исключения из законов трансплантации только подтверждают эти законы. Другими словами, все законы и исключения можно
объединить одним правилом – если есть несовместимость по главным генам
гистосовместимости между донором и реципиентом, трансплантат отторгается. Если же нет основания для иммунологического конфликта (иммунодепрессия реципиента или отсутствие продуктов главного комплекса гистосовместимости на клетках донора) алло- и ксенотрансплантаты приживаются.
Доказательства иммунологической природы отторжения трансплантированной
ткани П. Медаваром в 1940 году - в экспериментах на животных им показано,
что предварительное введение реципиентам клеток донора вызывало ускоренное отторжение последующего трансплантата от этого же донора. Из этих
наблюдений Медавар сделал заключение, что отторжение трансплантата имеет
иммунологическую природу, т. е. отторжение – результат развития иммунной
реакции на АГ донорской ткани. АГ, вызывающие такие реакции, назвали
трансплантационными. В дальнейшем было показано, что трансплантационные
АГ – это продукты генного комплекса совместимости тканей – МНС. Работы
российского хирурга-трансплантолога В. Н. Демихова. Разработка 50 способов
пересадки сердца человеку. В 1967 г. появилось сообщение о пересадке сердца
25
от человека человеку. Операция проведена в госпитале Хоорте-Схюр в Кейптауне (ЮАР) неизвестным к тому времени хирургом Кристианом Барнардом. Пятидесятишестилетнему Луи Вакшанскому трансплантировано сердце двадцатипятилетней Дениз Дарваль, погибшей в автокатастрофе. В честь этого события
Кейптаунский университет отлил памятную медаль.
Современные проблемы трансплантологии. Типирование генов тканевой совместимости между донором и реципиентом. Сочетание с иммунодепрессивной
терапией.
6. Ксенотрансплантации
Ситуация в мире с дефицитом донорских органов. В нашей стране лишь около
30% пациентов из листа ожидания доживают до трансплантации.
История ксенотрансплантаций с античного периода - (1000 до Р.Х.): обнаружение восстановленных зубов у человеческих мумий из костей животных.
Начало 17 века - пересадка костей черепа собакам, кожи лягушек при лечении
ожогов и язв у человека, почек обезьян человеку. Работы российского хирургатрансплантолога В. Демихова. В 1950 году в СССР ученый Владимир Демихов
успешно пересадил голову одной собаки на тело другой. Двухголовая собака
прожила около месяца.
Главная проблема ксенотрансплантаций – иммунологическое отторжение донорской ткани или органа. Механизмы развития иммунного ответа при ксенотрансплантациях.
Какие применяют ксенотрансплантации:
 Кожу свиньи активно используют в пластической хирургии. Иммунная
система человека не реагируют на содержащиеся в ней белки, и отторжения пересаженных тканей не происходит.
 Нервные клетки, взятые из свиных эмбрионов и введенные в поврежденный спинной мозг человека, могут вернуть полностью парализованному человеку частичный контроль над своим телом.
 Ксенотрансплантация хрящевой и костной ткани
 Ксенотрансплантация твердой оболочки мозга
Этические и теологические проблемы ксенотрансплантаций. Проблема и
угроза ксенозов при ксенотрансплантациях - реальная основа распространения вирусов животных в человеческой популяции. Опасность заражения человека при ксенотрансплантации прионовыми агентами. Использование
26
трансгенных животных, сингенных с человеком по генам тканевой совместимости.
7. Иммуногенетика репродукции млекопитающих
Роль иммунной системы на стадии выбора брачного партнера. Снижение привлекательности самцов , зараженных инфекционными агентами или при активации иммунной системы неинфекционными антигнами. Роль гаплотипа МНС
в выборе брачного партнера. Роль иммунных эффекторных механизмов для
успешной имплантации плода. Роль лимфоцитов децидуальной оболочки –
натуральных киллеров, Т-лимфоциов и макрофагов. Роль молекул HLA на
ранних этапах беременности. Для вынашивания полуаллогенного плода имеет
место взаимное иммуноадаптирование организма плода в организме матери.
Ведущая роль механизмов врожденного иммунитета в иммунопривилегии плода. Беременность тотально аллогенным плодов при использовании новых репродуктивных биотехнологий – ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение
при использовании донорских яйцеклеток и сперматозоидов. Разнообразие механизмов иммунопривилегии плода:

Участие МНС на всех этапах репродуктивного процесса – выбор сексуального партнера в соответствии с гаплотипом МНС, как физиологические запреты, препятствующие появлению МНС-гомозиготного потомства, реализующиеся на уровне невынашивания беременности и другой акушерской патологии. Плацента – уникальное образование, в котором представлены клетки двух
генетически разнородных организмов – матери и плода. Плод как полуаллогенный (или полностью аллогенный у суррогатной матери) трансплантат. Беременность - результат сложного взаимодействия между организмом матери и
плодом. Относительность трофобластного барьера. Механизмы толерантности
матери к АГ плода. Феномен беспорядочной экспресии тканеспецифических
белков в медуллярных эпителиальных клетках тимуса. Эффект микрохимеризма – проникновение клеток плода в циркуляцию матери и заселение органов, в
том числе, тимуса. Цитокиновый профиль беременных, способствующий сохранению плода. На клетках трофобласта не экспрессируются (или слабо экспрессируются) классические молекулы МНСI. Это единственные из ядросодержащих клеток организма, которые не экспрессируют МНСI. Механизм отсутствия экспрессии МНСI связан особенностями транспорта цитозольных пептидов, препятствующих встраиванию их в молекулы МНСI. Без этого МНСI не
могут быть экспрессированы на поверхности клеток. В тоже время на клетках
трофобласта выявлены неклассические молекулы МНСI – у человека это HLAE и HLA-G. Они не участвуют в представлении АГ Т-лимфоцитам, но их распознают рецепторы клеток врожденного иммунитета NK и Тγδ. После распозна27
вания указанные клетки генерируют ингибирующие сигналы для цитолитической активности Ткиллеров. Исключительно важной для сохранения плода является роль растворимых изоформ HLA-G, которые блокируют рецепторы NK,
а также подавляют секрецию ИНФγ цитотоксическими Т-лимфоцитами и усиливают ими секрецию ТФРβ. Показано, что HLA-G синтезируется самой бластоцистой и что только эмбрионы, секретирующие растворимую изоформу
HLA-G, способны к имплантации.

Толерантность матери к АГ плода объясняют два механизма: 1) Недавно
открытый феномен беспорядочной экспресии тканеспецифических белков в
медуллярных эпителиальных клетках тимуса безусловно обеспечивает иммунологическую толерантность плода, но только к АГ матери, но не отца. 2) В последние годы стало известно, что в процессе беременности наблюдается так
называемый эффект микрохимеризма – клетки плода проникают в циркуляцию
матери и заселяют органы, в том числе, тимус. При этом в тимусе на основе
иммунного распознавания непрерывно происходит делеция материнских Тлимфоцитов, распознающих АГ плода и происходит генерация Трег, обеспчивающих периферические механизмы толерантности. После родов происходит
освобождение организма матери от клеток плода. Однако фетальный микрохимеризм может поддерживаться в печени и мозге матери в органах, в которых
клетки плода малодоступны иммунной системе. В дальнейшем это может быть
причиной тяжелых патологических проявлений.

В результате активного действия клеток трофобласта за счет его цитокинов в децидуальной оболочке формируется специфическое иммунное микроокружение, защищающее плод. Эндометрий в узком временном промежутке
(имплантационное окно) чувствителен к адгезивному воздействию бластоцисты. Здесь многое зависит от благоприятного фона со стороны иммунной системы матери. В первые недели беременности в децидуальной оболочке в основном накапливаются NK (80 %) и макрофаги (10 %). Показано, что они концентрируются в месте имплантации, и, хотя и секретируют цитокины, но обладают ограниченной цитолитической активность. Как уже было сказано, активность их блокируется молекулами HLA-G. При беременности в децидуальой
оболочке матки значительно увеличивается количество Тγδ-лимфоцитов, они
как известно способны распознавать неклассические МНС антигены плода. Однако эти клетки, также как и макрофаги, секретируют ИЛ-10, ИЛ-11 и ТФРβ,
подавляющие иммунитет.регуляторная роль макрофагов в плаценте.
Влимфоциты в децидуальной оболочке отсутствуют. У беременных, начиная с 1
триместра, увеличивается содержание в периферической крови Т-регуляторов.
На их долю приходится 14% всех CD4+ лимфоцитов децидуальной оболочки.
28

Еще одним механизмом, обеспечивающим толерантность матери, является индукция клетками трофобласта апоптоза потенциально опасных для плода
материнских лимфоцитов по Fas зависимому пути.

На границе соприкосновения клеток матери и плода клетками трофобласта секретируются растворимые вещества с иммуносупрессирующей активностью.

Самые ранние этапы беременности контролируются прогестероном, хорионическим гонадотропином и другими гормонами, обладающими иммуннодепрессивной активностью. Прогестерон и эстрадиол регулируют в мукозальной иммунной системе транспорт иммуноглобулинов, уровни цитокинов, распределение клеточных популяций, презентацию антигенов и т. д. в процессе
репродуктивного цикла: оплодотворение, имплантация, беременность, роды.

На процесс имплантации и инвазии трофобласта влияют многие регуляторные и провоспалительные цитокины, муцины, компоненты комплемента,
молекулы адгезии, матриксные металлопротеиназы. Все это создает иммунологический фон с преобладанием Тх2, благодаря чему становится возможной
продукция блокирующих факторов, скрывающих антигены трофобласта от иммунной системы матери. Большая роль при этом отводится ТФРβ, обладающему иммунносупрессивной активностью в отношении иммунокомпетентных материнских клеток.

Существенную роль в предотвращении отторжения плода придают белку
ТJ6, который присутствует в высочайших концентрациях при имплантации и
сохраняется на высоком уровне в течение всей беременности. У женщин с нормально протекающей беременностью он постоянно присутствует на поверхности И-лимфоцитов. Напротив, экспрессия NJ6 на циркулирующих NK связана с
неблагоприятным исходом беременности. Прогестерон стимулирует выработку
ТJ6.

Существенное внимание уделяется также роли апоптоза при бременности
как важнейшего механизма инвазии трофобласта и трансформации децидуальной ткани. Ограничение материнского иммунного ответа достигается связыванием FasL, на поверхности клеток трофобласта с рецепторами Fas на активированных лимфоцитах матери. Нарушение апоптоза ассоцируется с патологическими изменениями слизистой оболочки матки и реализацией аутоиммунных
механизмов осложнений беременности.

Локально иммунная привилегия плаценты обеспечивается также иммунносупрессивной молекулой 2,3-дэоксигеназой, уменьшающей содержание
триптофана ниже порога нормального функционирования Т-лимфоцитов, а
также Трег. Содержание Трег в достигает максимума в 2-м триместре бере29
менности, в зоне непосредственного децидуальной оболочки с тканями плода
на их долю приходится 14% от числа всех Т-лимфоцитов.

Что касается роли АТ при развитии беременности, то их количество возрастает до максимума в поздние сроки. Прежде всего – это АТ на эпитопы
HLA. Они не только не играют никакой деструктивной роли, но предохраняют
плод от повреждения факторами клеточного иммунитета матери. Единственный пример повреждения плода материнскими антителами – это гемолитическая болезнь новорожденных, вызываемая антителами против резус фактора –
Rh.

Однако говорить о беременности как о иммунодефицитном состоянии
вряд ли возможно, так как у беременных сохранен и гуморальный и клеточный
иммунный ответ.

Ведущей системой иммунитета материнского организма, определяющей
механизмы иммунной привилегии плода является врожденный иммунитет.
8. Вакцины. Прошлое, настоящее и будущее.
История развития вариоляции и вакцинации – история зарождения иммунологии. Работы Э. Дженнера и Луи Пастера. Принципы вакцинации по Пастеру.
Иммунологическая память как основа вакцинирования. Пассивная иммунизация (естественная и искусственная). Активная иммунизация (естественная и искуственная).
Типы вакцин:
 Живые аттенуированные
 Инактивированные (убитые)
 Синтетические, содержащие очищенные компоненты микроорганизмов
 Рекомбинантные, полученные методами генной инженерии
 Антиидиотипические вакцины
 Комбиниованные вакцины
 Генетические, или ДНК-вакцины
 Съедобные вакцины
 Терапевтические вакцины
Принципы топической иммунизации. Лимфоидные образования слизистых
оболочек. Морфологические особенности – наличие фолликулярноассоциированного эпителия, специальных М клеток. М клетки захватывают антигены из просвета кишечника или дыхательных путей и доставляют их в ниже
расположенную лимфоидную ткань. Между эпителием и фолликулом – сеть
дендритных клеток и тканевых макрофагов, первыми контактирущими с преодолевшим эпителиальным барьером антигеном. Они далее представляют анти30
ген Т- лимфоцитам. Система секреторного IgA слизистых. Антибактериальные,
антивирусные и антиаллергенные свойства IgA.
Энтеральные, или мукозальные вакцины. Адъюванты мукозальных вакцин –
мутантные формы холерного токсина, липопротеины, синтетические компоненты сапрофитных микроорганизмов.
Адъюванты в составе вакцин. Масляные эмульсии – адъюванты Фрейнда и
монтаниды. Липосомы. Экзосомы. Осложнения при применении вакцин.
Неэффективность классических натуральных (убитых и аттенуированных живых вакцин на основе целых микроорганизмов) в отношении хронических инфекционных заболеваний и неопластических процессов. Сложность и параллельная вовлеченность множества молекулярных систем, обеспечивающих иммуносупрессию, а, следовательно, выживание и распространение вирусов в
организме. Использование генно-инженерных вакцин – упрощенных моделей
возбудителей не обнаруживает преимуществ перед натуральными вакцинами.
Все это свидетельствует о формировании патологической иммунной привилегии.
9. Коллизии и надежды вакцинологии.
Замечательные успехи вакцинологии достигнуты с самоограничивающимися инфекциями, которые приходят и уходят. Попытки осуществить профилактику таких хронических инфекций, как ВИЧ, гепатиты, туберкулез, которые
приходят и остаются, т. е. персистируют в организме, терпят неудачу. У таких
возбудителей превосходно развиты системы ускользания от факторов иммунитета.
Поражает изощренность природы в отношении царства вирусов – выбор
генетического материала (все возможные формы РНК и ДНК) и его реализации
в клетке хозяина, распространение по всем живым организмам, установление
различных отношений с хозяином, молекулярная мимикрия и другие приемы,
обеспечивающие ускользание от атаки иммунной системы хозяина. Хроническая вирусная инфекция как форма существования вируса и хозяина, сложилась в процессе эволюции. Средств ускользания вируса от иммунной системы
столько, сколько вирусов и направлены они на дезорганизацию иммунной системы. Превосходство в скорости размножения вирусов и мутации их генома
над темпами развертывания защитных реакций. Вирусы обусловливают дезорганизацию работы сотен генов хозяина.
В настоящее время иммунологи не располагают знанием, как формируется специфический иммунный ответ организма, пораженного такими инфек31
циями, и знанием как преодолеть возникающую патологическую иммунную толерантность и привилегию.
Ожидаемые события в развитии вакцинопрофилактики в ближайшие 20 лет.
Возрастание применения прививок против инфекционных заболеваний, применение вакцин для профилактики и иммунотерапии соматических, аллергических, аутоиммунных и онкологических болезней. В рамках среднесрочного
прогноза в качестве приоритетных целей признается разработка вакцин против
ВИЧ-инфекции, венерических заболеваний, малярии, туберкулеза, конструирование вакцин для защиты от биотеррористических актов. Долгосрочный прогноз ставит задачи усовершенствование имеющихся и создание новых вакцин
даже против тех инфекций, которые в настоящее время не представляют опасности, использование достижений геномики, протеомики и молекулярной иммунологии, создание нового поколения адъювантов, расширение работ по получению модификаторов функций врожденного иммунитета и сигнальных путей этих рецепторов, создание неинъекционных способов вакцинации, нановакцин и т. п.
Использование модификаторов толл-подобных рецепторов клеток врожденного
иммунитета и их сигнальных путей для повышения эффективности вакцинации. Разработка агонистов толл-подобных рецепторов семейства CpG для применения в качестве адъювантов при некоторых онкологических заболеваниях.
Вакцины для иммунотерапии хронических неинфекционных заболеваний и
вредных привычек
10.ДНК-вакцины – современное состояние и перспективы
ДНК-вакцины. История разработки ДНК-вакцин 1990-5 гг. Первая ДНКвакцина создана против гриппа учеными фирм «Мерк» и «Викал».
Методы получения ДНК-вакцин:
 Генетическая конструкция в качестве ДНК-вакцины содержит ген, кодирующий антигенный белок (или несколько антигенов), специфичный для
данного патогена, и генетические элементы, необходимые для экспрессии
целевого гена в клетках человека. Ее клонируют в плазмиду. Такая
плазмидная ДНК вводится в бактериальные клетки, чтобы наработать достаточное количество копий, а затем после очистки – в организм реципиента.
32
 Введенная ДНК акцептируется клетками организма, попадает в ядро и
находится там как кольцевая нереплицирующаяся эписома, а закодированные в генах белки экспрессируются
 Чужеродные белки, производящиеся клетками организма-хозяина, процессируются протеосомами и представляются клетками иммунной системы, вызывают специфический имммунный ответ
 Синтезируемые чужеродные белки могут также высвобождаться во внеклеточное пространство. Такие антигены вызывают в основном развитие
гуморального иммунного ответа
Методы введения ДНК-вакцин – внутримышечный, подкожный, введение
сорбированных на микроскопических золотых гранулах с помощью генного
пистолета, с помощью микроконтейнеров, состоящих из биодеградируемых
полимеров, а также в спреях.
Особенности и механизм развития иммунного ответа при введении ДНКвакцин. Ответ врожденной ветви иммунитета на антиген, синтезирующийся
при экспрессии введенной генетической конструкции. Роль Толл-подобных рецепторов. Бактериальная (плазмидная) ДНК способна активировать факторы
врожденного иммунитета путем индукции провоспалительных цитокинов –
ИНФ и ИЛ-12. Плазмидный вектор – эффективный адъювант при ДНКвакцинации. Иммуностимулирующий эффект плазмидной ДНК, составляющей
каркас ДНК-вакцин за счет неметилированных цитозин-фосфат-гуанин (CpG) –
динуклеотидов, распознаваемых Толл-рецептором 9. Что выступает в качестве
АПК при ДНК-вакцинации? Возможна ли прямая трансфекция дендритных
клеток? Процессинг и презентация антигена. Развитие иммунного ответа по
Тх1 типу. Способы усиления эффективности ДНК-иммунизации – включение в
плазмиду генов цитокинов, костимулирующих факторов (В7-1,CD40 и др.).
Преимущества генетической иммунизации ДНК вакцинами:
 Можно не опасаться реверсии вакцины к вирулентной патогенной форме
и распространения инфекционной вакцины в популяции
 При ДНК вакцинации нарабатываются более высокоаффинные антитела
 Антитела и активированные Т-лимфоциты образуются только к интересующему белку, а не примесям, совыделяемым при обычном способе получения антигена
 Антиген презентируется иммунной системе в нативной конформации
 Их можно относительно легко и быстро приготовить в больших количествах
33
 Они не требуют никаких специальных условий транспортировки или
хранения
 Значительно дешевле по сравнению с обычными вакцинами
Использование ДНК-вакцинации для научно-исследовательских целей:
 Получаемые таким способом антитела актуальны для использования в
проточной цитометрии, а также для диагностических и терапевтических
целей
 Для получения моноклональных антител гибридомной технологией, получение библиотеки одноцепочечных антител фаговым дисплеем
 Внося мутации в ген, кодирующий белок-антиген, можно получить антитела, различающие аллельные варианты белка или штаммы вируса.
Близкими к ДНК вакцинам по механизму действия являются дендритные
вакцины. Дифференцировка дендритных клеток, захват, процессинг и презентация антигенов. Презентация экзогенных, эндогенных антигенов. Кросспрезентация и презентация небелковых антигенов. Созревание и миграция дендритных клеток. Роль дендритных клеток в активации Т-лимфоцитов и в поддержании Т-клеточной памяти. Взаимодействие дендритных клеток с лимфоцитами врожденной системы иммунитета. Роль дендритных клеток в поддержании иммунологической толерантности и ее срыве. Заболевания, связанные с
нарушением функций и дифференцировки дендритных клеток.
Выделение и культивирование дендритных клеток для конструирования
дендритных вакцин. Методы получения клеточных вакцин на основе дендритных клеток. Методы трансфекции дендритных клеток.
11. Толерантность, аутоиммунитет и иммунная привилегия
История открытия толерантности. Естественная и искусственная толерантность. Толерогены. Активные и пассивные механизмы аутотолерантности.
Активные:
 элиминация аутоспецифичных клонов (центральный механизм)
 редактирование генов аутоспецифичных рецепторов
 индукция анергии аутоспецифичных клонов (периферический механизм)
34
 подавление аутоспецифического ответа регуляторными клетками
Пассивные: игнорирование аутоантигенов иммунной системой, из-за их
низкой концентрации или изолированности от иммунной системы (привилегированные органы).
Методы индуцирования толерантности. Высоко- и низкодозовая толерантность.
Толерантность, вызванная персистирующими антигенами. Реакция трансплантата против хозяина. Механизмы супрессии иммунного ответа после его активации. Роль распознавания АГ факторами врожденного иммунитета для индукции толерантности. Представление о толерогенах. Редактирование мРНК Тклеточного антигенраспознающего рецептора и анергия аутоспецифичных клонов Т-лимфоцитов как дополнительные механизмы поддержания толерантности. Блокирование аутореактивных клонов В- и Т-лимфоцитов Т-регуляторами.
Иммунная привилегия – форма толерантности. Понятие свой и несвой имеет
определенность в умах иммунологов, а для иммунной системы – это довольно
размытый термин. Она способна с одной стороны, реализовать благоприятные
для организма аутоиммунные реакции и избегать при этом повреждающих
аутоиммунных атак, а с другой – не функционировать деструктивно против
против сосуществующих в организме функционально необходимых для нее антигенов и клеток (бактериальные симбионты). Атакованным иммунной системой может оказаться как свой, так и несвой. На многие органы действует ограничение проявлений реакций иммунной системы. Впервые этот феномен обнаружен при трансплантации тканей, а соответствующие органы названы привилегированными (глаз, мозг, семенники, кора надпочечников, волосяные мешочки, ногтевые пластинки, печень и кишечник, защечные мешки у хомячков). Это
физиологическая толерантность, выполняемая разными механизмами. Она
врожденная и генетически запрограммированная.
Формирование патологической иммунной привилегии при хронических инфекционных и неопластических заболеваниях. Механизмы привилегированности в
локальном избегании и супрессии иммунной системы в этих органах :

отсутствие лимфоидной системы в органе,

наличие анатомических барьеров для миграции клеток иммунной системы,
 снижение или отсутствие экспрессии МНС I,
 блокирование функции АПК,
35
 экспрессия неклассических МНС I для ингибирования активности киллерных клеток
 экспрессия Fas-лигандов для делеции Fas экспрессирующих лимфоцитов
 модуляция соответствующих костимулирующих сигналов, индуцирующих толерогенность
 локальный синтез иммуносупрессирующих веществ (индоламин-2.3.дезоксигеназа – ИДО, снижающая содержание триптофана ниже порога
нормального функционирования Т-лимфоцитов)
 индуцирование толерантности к антигенам из органов, наделенных иммунной привилегией
 супрессия Т-регуляторами
Роль распознавания АГ факторами врожденного иммунитета для индукции
толерантности. Представление о толерогенах. Редактирование мРНК Тклеточного антигенраспознающего рецептора и анергия ауто-специфичных
клонов Т-лимфоцитов как дополнительные механизмы под-держания толерантности. Блокирование аутореактивных клонов В- и Т-лимфоцитов Трегуляторами.
Аутоиммунитет как нормальная иммунологическая реакция ( распознавание
Т-лимфоцитами МНС, антиидиотипические антитела на идиотипы антител а
организме и т. п. ). Механизмы патогенеза аутоиммунных заболеваний
(АИЗ). Органоспецифические и системные АИЗ. Роль генетических факторов в предрасположенности и патогенезе АИЗ. Моделирование АИЗ. Современные неспецифические и специфические методы лечения АИЗ.
.
11.Нейроэндокринно-иммунная ось
Иммунная система – открытая система. Ее клеточный гомеостаз, развертывание разных типов иммунного ответа, их интеграция, локализация и
регуляция не изолированы от нервной и эндокринной систем. Интеграция
между иммунной, нервной и эндокринной системами осуществляется следующими способами:
1. Классические гормоны и нейротрансмиттеры связываются со специфическими рецепторами клеток иммунной системы и модулируют их функциональную активность.
2. Классические продукты иммунной системы – цитокины связываются с
соответствующими рецепторами на клетках нейроэндокринной системы и модифицируют их эффекты. Так, ИЛ-1 оказывает пирогенный эффект, прямо дей36
ствуя на терморегулирующий центр гипоталамуса, увеличивает секрецию кортикостеро-релизинг фактора, повышает уровень АКТГ, норадреналина, вызывает гипогликемию, оказывает обезболивающий эффект, который в 1000 раз
превышает эффект эквимолярных концентраций морфина.
3. Антигены индуцируют в клетках иммунной системы синтез нейропептидов, которые влияют на нейроэндокринную систему.
4. Цитокины продуцируются клетками нервной системы.
5. Клетки микроглии экспрессируют Fc-рецепторы и способны к фагоцитозу.
6. Существуют сетевые взаимодействия между нейроэндокринной и иммунной системами. Так, глюкокортикоиды подавляют синтез ИЛ-1 и ИЛ-2, а те, в
свою очередь стимулируют синтез глюкокортикоидов.
7. Антитела могут активно вмешиваться в гормональную регуляцию за счет
мимикрии гормональных рецепторов.
Естественное динамическое состояние иммунной системы - сложное
направленное перемещение и взаимодействие разного типа клеток, вовлеченность разных отделов иммунной системы, участие множества молекул, возможность разных исходов развиваемых реакций.
Роль нервной системы в регуляции факторов врожденного иммунитета. Контроль воспаления через органы нейроэндокринной сети посредством глюкокортикоидов, половых и тиреоидных гормонов. Ассоциация нарушений в гипоталамус-гипофиз-надпочечник с развитием ревматоидного артрита, системной
красной волчанкой, синдромом раздраженного кишечника, синдромом хронической усталости и т. п. Факт иннервации органов иммунной системы обеими
ветвями вегетативной нервной системы – свидетельство участие последней в
регуляции адаптивного иммунитета. Общий коммуникационный язык нервной
и иммунной систем. Ограниченность репертуара антиген-распознающих реропептцепторов, определяемое реальным числом лимфоцитов в организме. Возможно ли при стохастическом характере формирования этих рецепторов влияние на их качественный состав и на сокращение перебора их различных вариантов?
 Нервный контроль продукции цитокинов клетками иммунной системы.
 Изменение абсолютной численности лимфоцитов под влиянием
глюкюкортикоидов
 Подавление глюкюкортикоидами воспаления, созревания , дифференцировки и пролиферации иммунокомпетентных клеток ( а также дендритных и макрофагов)
 Влияние глюкюкортикоидов на продукцию хемокинов, экспрессию толлподобных рецепторов на иммунокомпетентных клетках
37
 Избыток глюкюкортикоидов при хроническом стрессе повышает чувствительность к инфекционным заболеваниям, ингибирует процессы заживления ран и синтез антител
 Сдвиг глюкюкортикоидами иммунного ответа в сторону Тх2 за счет подавления синтеза ИЛ-12 дендритными клетками и макрофагами
Влияние нервной системы на иммунную путем выделения трансмиттеров и регуляторных пептидов в лимфоузлах. Регуляция хаотической или беспорядочной
экспрессии эпителиальными клетками тимуса со стороны нервной системы.
Локализация в мозге иммуно-регулирующих зон – иммунная система как шестое чувство. Влияние на состояние мозга со стороны иммунной системы. Доставка информации в мозг от иммунной системы через цитокины, проникающие через области, лишенные ГЭБ, и через восходящие пути блуждающего нерва. Эфферентные пути блуждающего нерва ингибируют воспаление и иммунные реакции, спасая организм от повреждения. Непрямая активация блуждающего нерва через параганглии – быстрый сигнал иммунной системе.
Сигнализация со стороны симпатической нервной системы - противовоспалительные и ингибирующие иммунную систему эффекты. Пролактин – активатор клональной экспансии лимфоцитов
13.Противоопухолевый иммунитет. Миф или реальность?
Проблемы и трудности борьбы с опухолями. Необходимость введения в иммунологию фундаментальных физических понятий – сложность, необратимость,
невозможность. Некоторые патологические процессы и реакцию на них иммунной системы следует рассматривать как неизбежную угрозу человечеству.
Злокачественные и доброкачественные опухоли как биологическое явление.
Механизмы злокачественной трансформации клеток как нарушение дифференцировки клеток многоклеточного организма. Первичные опухоли и метастазы.Основные свойства опухолевых клеток, автономность, способность к инвазии и метастазированию, нерегулируемость роста, нарушение дифференцировки и др. Модели экспериментальной онкологии.
Б) причины возникновения опухолей. Химические канцерогенные вещества.
Видовая и тканевая специфичность канцерогенов.Так называемые «профессиональные раки». Микроорганизмы как причины развития злокачественных опухолей. Онкогенные вирусы, особенности их взаимодействия с клеткойхозяином. Роль инфицирования бактериями Helicobacterpyloriв развитии рака
38
желудка. Роль гормонального дисбаланса в развитии гормонозависимых опухолей. Канцерогенный риск бортов, отсутствия вскармливания грудью.
Курение и рак. Роль лекарственных препаратов и медицинских процедур.
Мутационная и эпигенетическая теории развития злокачественных опухолей.
Роль генетической предрасположенности в возникновении злокачественных
опухолей. Онкогены и антионкогены. Роль в опухолевой прогрессии.
В) антигены опухолевых клеток как основа развития противоопухолевого иммунитета.Специфические опухолевые АГ и ассоциированные с опухолью АГ.
Экспрессия рецепторов врожденного иммунитета опухолевыми клетками. Особенности опухолевых антигенов.
Д) Парадоксы противоопухолевого иммунитета. Разнонаправленность иммунного ответа на опухоль - иммунная система как враг и друг опухолям. Концепция иммунологического надзора. 3-Стадийная динамика взаимоотношений
иммунной системы и опухоли, три Е: elimination (удаление), eqilibrium (равновесие), escape (ускользание). Эффекты врожденного иммунитета на опухолевые клетки. Уничтожение натуральными киллерами, макрофагами и рядом гуморальных факторов. Отрицательная роль факторов врожденного иммунитета
– усиление способности к инвазии и метастазированию. Физиологическая супрессиия иммунной системы растущей в организме опухолью. Развитие патологической привилегии для опухолей.
Е) Иммунотерапия злокачественных опухолей как метод, дополняющий радикальные методы (хирургический, радиационный). Противоопухолевые лечебные вакцины на основе дендритных клеток. Активация клеток иммунной системы за счет введения в них генов цитокинов. Предохранение кроветворных
стволовых клеток пациента от токсического действия химиопрепаратов (введение в них гена множественной лекарственной устойчивости). Использование
для лечения опухолей иммунотоксинов.
Д) Генная терапия опухолей – введение в опухолевые клетки генетических конструкций, усиливающих иммуногенност ь опухолевых клеток, включающих в
них апоптоз и т.п. Внутриклеточная иммунизация  введение генов, кодирующих АТ ( интрабоди) против продуктов онкогенов, рецепторов для ростовых
факторов. Такие АТ подавляют функцию указанных белков в клетке. Введение
соответствующих антисенс ДНК и РНК для избирательного нокаута генов, играющих главную роль в злокачественной трансформации клеток, блокирование
39
онкогенов, рецепторов ростовых факторов и гена теломеразы. Ген з53 как мишень генотерапии.
Е) Виротерапия злокачественных опухолей. Механизмы влияния вирусов на
опухолевые клетки и на противоопухолевый иммунитет
14.Парадоксы иммунитета
1.
Возникновение иммунологии как метода борьбы с инфекционными заболеваниями на основе эмпирических наблюдений, без знаний об источниках заражения и способах передачи болезнетворных агентов.
Метод вариоляции (от лат.variola – оспа) в Древнем Китае, Индии и Средней
Азии. Применение вариоляции в XVIII веке в Англии и в осложнения вариоляции. России. Открытие метода вакцинации Э. Дженнером.
2.
Использование для вакцинации принципа иммунологической памяти, механизмы которой не были ясны.
Работы Луи Пастера с возбудителем холеры кур, создание вакцины против бешенства. Проведение публичного эксперимента с вакцинацией против сибирской язвы.
3.
Возникновение иммунной системы у позвоночных, начиная с костистых
рыб, скачкообразно.
Истоки иммунной системы в царстве беспозвоночных организмов. Трансплантационные реакции у беспозвоночных. Механизмы распознавания и последующего отторжения чужеродных тканей у губок и червей. Зависимость механизмов поддержания генетического гомеостаза от конкретных условий экологии отдельных групп животных и их жизненной стратегии. Фагоцитоз у беспозвоночных. Бактерицидные и опсонизирующие вещества в гемолимфе беспозвоночных. Фенолоксидазная система беспозвоночных как аналог системы
комплемента позвоночных. Вещества, присутствующие в организме беспозвоночных, из суперсемейства иммуноглобулинов. Распознавание клетками друг
друга с помощью адгезивных молекул как основа формирования механизмов
взаимодействия клеток при развитии иммунных реакций. Причины и условия
скачкообразного возникновения иммунной системы у позвоночных - отсут40
ствие наружного скелета, делающее этих животных менее защищенными; усовершенствование у них системы кровообращения, способствующее диссиминации микроорганизмов; увеличение продолжительности жизни позвоночных
животных; их относительная немногочисленность; прессинг микроорганизмов, которых привлекает возможность использования ресурсов сложных существ; большая клеточная масса позвоночных, позволяющая держать наготове
массу специализированных антиген-специфических клонов клеток, большая
часть которых данной особью на протяжении ее жизни не будет использована;
наблюдающаяся у многочисленных беспозвоночных животных, характеризующихся коротким жизненным циклом, другая жизненная стратегия. Они могут
выдержать отбор на резистентность, а позвоночные  нет.
Парадоксы взаимоотношений врожденного и адаптивного иммунитета. Регулирующая роль врожденного иммунитета, его роль в выборе стратегии иммунных механизмов. Система иммунитета имеет двойственную структуру, которая отражает её эволюционную историю. Она включает древний компонент,
являющийся врожденным иммунитетом и более позднее филогенетическое
приобретение, составляющее адаптивный иммунитет. В естественных условиях
в организме это тесно взаимодействующие системы, вместе выполняющие
функцию защиты организма. Эффекторные механизмы адаптивного иммунитета – суть факторы врожденного иммунитета.
4.
Специфичность и гетерогенность антител и антиген-распознающих рецепторов. Аффинность и авидность. Полиспецифичность паратопов. Вырожденность иммунного распознавания. Парадоксальность структуры и функции
антител по сравнению с другими белками организма. Наличие в одной полипептидной цепи в составе антител и антиген-распознающих рецепторов вариабельных и константных доменов. Антитела как антигены идиотипандиидиотипическая сеть.
5.
Парадоксальность механизмов генерации разнообразия антител и антиген-распознающих рецепторов. Использование для кодирования антител и антиген-распознающих рецепторов нескольких генных сегментов, формирующих
41
зрелый ген, для одной полипептидной цепи. Рекомбинация генных сегментов
как необходимое условие для транскрипции полипептидных цепей.
6.
Парадокс распознавания чужеродности в адаптивной иммунной системе
- распознавание измененного своего. Различие эпитопов одного и того же антигена, распознаваемых В- и Т- антигенраспознающими рецепторами. Распознавание Т-лимфоцитами комплекса МНС+антигенный пептид. Механизм, обусловливающий такое распознавание антигенов и его биологический смысл.
Конструкт свой и несвой в умах иммунологов – не тоже самое, что для Иммунной системы. Для иммунной системы свое и несвое размыто. Она способна реализовать полезные для организма аутоиммунные реакции и избегать повреждающих аутоиммунных реакций. В то же время она не функционирует деструктивно относительно сосуществующих в организме функционально необходимых для организма клеток ( микробы-симбионты). Атакованным иммунной системой может оказаться и свой, и чужой.
7.
Злокачественные опухоли – иммунологический парадокс. Этиология возникновения опухолей. Вирусы и другие микроорганизмы как этиологические
факторы злокачественной трансформации и источник антигенных различий
опухоли и организма. Наличие и особенности антигенных различий опухолевых клеток. Механизмы патологической иммунологической толерантности в
отношении опухолей. Противоопухолевый иммунитет и иммунологический
надзор за ростом опухолей – миф или реальность? Аргументы за и против. Феномен усиления роста опухолей реакциями иммунной системы. Механизмы
ускользания опухолей от иммунного надзора. Противоречивость применения
иммунотерапии злокачественных опухолей.
8.
Аутоиммунитет и аутоиммунные реакции как иммунологический парадокс
9.
Реакции гиперчувствительности, ведущие к развитию патологического
воспаления, а не защиты
10. Плод млекопитающих – иммунологический парадокс.
11. Антитела – ферменты (абзимы). Сходство и различия ферментов и антител. Получение абзимов в системе in vitro. Функциональная активность абзимов в норме и при развитии патологических процессов.
12.СПИД как парадокс иммунитета.
С началом заражения ВИЧ стартует крушение иммунной системы. Однако существует феномен контроллеров, составляющих 0,2% от всех зараженных
ВИЧ, у которых иммунная система контролирует репликацию вируса. При этом
42
титры широконейтрализующих антител против gp120 у них самые низкие их
всех зараженных. Феномен объясняется вирусными, генетическими и иммунологическими особенностями. ВИЧ у многих контроллеров представлен аттенуированными штаммами, у многих делеция в хемокиновом рецепторе CCR5, являющимся корецептором вирусных частиц наряду с CD4, среди контроллеров
носители D57 HLA, усиливающего презентацию антигенных пептидов. На те
механизмы, которые развиваются в естественных условиях протекания инфекции, нельзя ориентироваться при конструировании вакцин. Иммунодетерминантные протективные эпитопы ВИЧ фактически не известны.
15.Цитокины и регуляция иммунного ответа
Регуляция гомеостаза осуществляется нейроэндокринной и иммунной системами, а также клеточными и молекулярными организмами. Все эти механизмы
строго координированы функциями регуляторных пептидов – их способностями к оптимальному синтезу и релизингу в нужное время и в нужном месте.
В нейронах и эндокринных клетках идентифицированы одни и те же биогенные
амины и пептидные гормоны – нейротрансмиттеры и нейрогормоны, действующие локально и дистантно. Поэтому нейроны и апудоциты объединяют в одну универсальную диффузную нейроэндокринную систему. Вещество Р. Гастрин. Соматостатин. Инсулин. Вазоактивный интестинальный пептид. Эндорфины. Энкефалины.
Иммунная система предстает не менее сложной динамической структурой,
чем нервная системы. Ей свойственно непрерывное обновление клеточного состава, их динамичность, обусловленной цитокинами. Организм избавляется от
клеток, сыгравших свою роль клонов лимфоцитов, оставляя клетки памяти и
позволяя снова и снова возникать, пролиферировать новым клонам. История
открытия цитокинов. Способы классификации цитокинов: по биохимическим и
биологическим свойствам, по типам рецепторов, посредством которых цитокины осуществляют свои биологические функции, по строению.
Классификация цитокинов. Монокины и лимфокины. Интерлейкины: ростовые факторы (ИЛ 2,3,4, 7,9,12,15). Ингибиторы роста - ИЛ4,10,13). Хемоаттрактанты (ИЛ8,16). Стимуляторы дифференцировки (ИЛ2,5,6,12). Интерфероны. Колониестимулирующие факторы. Факторы некроза опухолей. Ростовые
факторы. Хемокины.
Общие свойства цитокинов –
Полипептиды или белки, часто гликозилированные
43
Синтезируются в ответ на стимуляцию в течение короткого промежутка
времени
Аутокринный, паракринный и эндокринный способы действия
Плейотропный эффект, синергия, антагонизм
Индуцибельность
Локальность функционирования ( в норме)
Избыточность
Взаимосвязанность и взаимодействие компонентов
Регуляция экспрессии генов цитокинов происходит на всех уровнях –
ДНК, РНК, посттранскрипционном, трансляции, посттрансляционном. Для генов цитокинов существуют три варианта экспрессии:
 стадиоспецифическая - на определенных стадиях эмбрионального развития
 конститутивная - для регуляции ряда нормальных физиологических
функций
 индуцибельная - экспрессия генов цитокинов начинается в ответ на проникновение в организм патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей (для большинства цитокинов)
Наиболее крупные семейства рецепторов цитокинов –
Гемопоэтиновые рецепторы
Семейство рецепторов интерферона
Семейство Рецепторов ФНО
Семейство рецепторов ИЛ-1
Суперсемейство иммуноглобулиновых рецепторов
Хемокиновые рецепторы
Роль цитокинов в имунопатогенезе заболеваний гастродуоденальной области
при инфицировании Helicobacter pylori. Особенности Helicobacter pylori, позволяющие изменять профиль иммунного ответа. Прямое цитопатогенное действие Helicobacter pylori. Связавшись с ламинином, Helicobacter pylori, вызывает деэпителизацию базальной мембраны слизистой оболочки.Опосредованный
через воспаление эффект Helicobacter pylori. Попавшие в собственную пластинку иммуногенные молекулы ЛПС стимулируют синтез хемокина – ИЛ8,
что обеспечивает миграцию нейтрофилов. Экспрессия HLA-DR нелимфоидными клетками превращает их в непрофессиональные АПК, однако сигнал от
них для Т-лимфоцитов вместо полноценного протективного ответа, индуцирует
воспаление. Helicobacter pylori, экспрессирует гомолог человеческого белка
теплового шока – БТШ-60 в связи с ЛПС, который запускает воспалительный
44
ответ. ЛПС активирует фактор транскрипции Nf-kB путем контакта ЛПС с
TLR-4, который является мембранным корецептором CD-14 в клеточном ответе на ЛПС. Формирование воспалительного пула цитокинов – ИЛ1,2,6,8,12,ФНОα, ИНФ γ. Противовоспалительные цитокины, необходимые для
дифференцировки В-лимфоцитов, - ИЛ4,10 и ТФР практически не определяются.
Регуляция иммунного ответа включает два основных компонента : 1) состояние
иммунной системы, т. е. наличие репертуара Т- и В-лимфоцитов, функционирование ее органов и тканей, контроль этого состояния со стороны нейроэндокринной системы и т. д. Все эти факторы определяют готовность иммунной системы к ответу и не зависят от специфичности АГ; 2) специфичная по отношению к АГ регуляция, определяющая качество иммунного ответа и его уровень.
Генетический контроль иммунного ответа. Генетический контроль иммунного
ответа также проявляется на двух уровнях. Первый – это контроль иммунного
ответа безотносительно к его специфичности, а второй – в зависимости от конкретного АГ.
Поскольку в иммунный ответ включается огромное количество разнообразных
клеток и функционирует еще большее количество разных генов, аллельные
формы генов, весь генотип в целом задействован в регуляции иммунного ответа. Впервые Биоцци удалось с помощью инбридинга и селекции вывести линии
мышей, оппозитно реагирующие на эритроциты барана и голубя. Оказалось,
что альтернативным образом они реагируют на целый ряд (но не на все) тимус-зависимых и тимус-независимых АГ. В процесс селекции вовлечено более
10 генов этих мышей. На этих же животных показано, что высокий уровень
иммунного ответа не всегда коррелирует с устойчивостью к инфекции. При исследовании механизмов высокой и низкой отвечаемости мышей Биоцци показано, что, в частности, это коррелирует с интенсивностью пролиферации лимфоцитов.
В подавляющем большинстве случаев иммунный ответ конкретен по отношению к АГ. Одна и та же особь является высокореагирующей на один
(или несколько АГ) и низкореагирующей на другие АГ. Установлено, что определяется это на уровне Ir-генов, локализующихся в МНС-области, а именно генами II класса МНС. Действие этих генов осуществляется через презентацию
антигенных пептидов Т-хелперам. Очевидно, продукты разных аллелей этих
генов образуют разную конфигурацию пептидсвязыващего центра. Для одних
пептидов она оказывается оптимальной для связывания, а для других – неприемлемой. В первом случае наблюдается высокий, а во втором низкий иммун45
ный ответ или полное отсутствие иммунного ответа. Предпочтительная презентация на конкретных аллельных продуктах HLA пептидных фрагментов некоторых возбудителей инфекционных заболеваний является предпосылкой к
устойчивости носителей данного гаплотипа HLA к инфекции. Так, пептиды вируса гриппа встраиваются в молекулы В27 и А2, поэтому люди с гаплотипом
В7и А2 относительно устойчивы к заболеванию гриппом. Наоборот, связывание аутоантигенов щитовидной и поджелудочной железы с молекулами В8 и
DR3 обусловливает положительную ассоциацию с заболеванием тиреоидитом
Хашимото и ювенильным сахарным диабетом.
Кроме HLA, иммунный ответ могут контролировать также аллельные
варианты генов LMP, участвующие в формировании протеасомы и генов TAP,
ответственных за транспорт пептидов в эндоплазматический ретикулум.
Выше сказанное подтверждается ассоциацией различных патологий у
человека с гаплотипами HLA. В настоящее время проблема «HLA и болезни»
даже выделена в отдельную область исследований HLA-биологию.
Регулирующая роль АГ и АТ. Значение регуляции специфическими клетками –
Трег. Цитокины – специфические индукторы и регуляторы иммунных реакций.
Семейство интерферонов. Интерлейкины. Хемокины. Механизмы супрессии
иммунного ответа. Пассивная смерть лимфоцитов после элиминации АГ. Гибель лимфоцитов после активации|, индукция на поверхности Т-лимфоцитов
молекул CTLA-4, ограничивающая их пролиферацию и дифференцировку. Патологии, связанные с нарушением регуляции иммунного ответа. Синдром хронической усталости как иммунопатология.
15. Проблемы вакцинации при ВИЧ инфекции
История возникновения ВИЧ инфекции. Группы повышенного риска
заболевания – 4 г –гомосексуалисты, гемофилики, наркоманы (героин), Гаити
(предположительно) . Открытие ВИЧ. Особенности ВИЧ инфекции. Структура
вируса, его генома, особенности репликации в клетках хозяина. Вторжение в
организм преимущественно через слизистые. Взаимодействие и предпочтительное поражение CD4 +Т-лимфоцитов. Быстрое формирование персистирующего резервуара вируса в латентно инфицированных клетках. Достаточность
очень малого количества вирионов для установления клинической картины инфекции. Механизмы снижения числа CD4 +Т-лимфоцитов:
 Прямая гибель за счет отпочковывания вируса, приводящего
к разрушению клеточной мембраны (так разрушается 0,001 % Тх)
 Непрямые механизмы гибели 46
 Образование клеточного синцития за счет взаимодействия растворимой
формы gp120 вируса с CD4 лимфоцита
 Соединение gp120 с CD4 незараженной клетки имитирует ее заражение
вирусом
 АТ-зависимый лизис Т-лимфоцитов
 Т-киллерная токсичность в отношении CD4Т-лифоцитов
 Gp120 имеет участки гомологичные к ИЛ- 2, поэтому связывается с рецептором ИЛ-2, уменьшая активацию Т-лимфоцитов при развитии иммунного ответа
У ВИЧ в отличие от вирусов, спланированных эволюцией по принципу – поражают и уходят, другая жизненная стратегия – они вторгаются и поселяются,
причем в геном! Избегание вирусом защитных механизмов врожденного и приобретенного иммунитета. Персистирующая репликация ВИЧ, прогрессирующая
деструкция Т-лимфоцитов, крах иммунной системы и развитие СПИДа. Наличие при ВИЧ инфекции контроллеров ( 0,2 % среди зараженных), людей, у которых заражение ВИЧ не приводит к развитию СПИДа в результате контроля
иммунной системой репликации вируса, риск развития СПИДа у них остается
низким на протяжении многих лет.
Пластичность ВИЧ, его высокая скорость мутабильности из-за склонности к
ошибкам вирусной обратной транскриптазы, (в 104 раз больше, чем ошибки
клеточной ДНК-полимеразы). Генетическая рекомбинация между первично и
вторично попавшими в организм штаммами, окисление нуклеиновых оснований под влиянием оксидативного стресса в клетке. Все эти и некоторые другие
механизмы обусловливают чрезвычайную изменчивость ВИЧ, за которой иммунная система не может угнаться, так как ВИЧ скорости его размножения и
мутации превосходят темпы обновления репертуара лимфоцитов. Все это создает препятствия и фактически обесценивает попытки конструирования вакцин.
Альтернатива активному размножению вируса – переход его в латентное состояние через встраивание в геном копии его РНК-ового генома.
Трудности в создании вакцины против ВИЧ:
1. При естественном развитии инфекции –антитела и Т-лимфоциты возникают через месяцы и годы после заражения, т. е. когда уже прогрессирует хроническая инфекция, т. е. естественно возникающие антитела и Тлимфоциты не являются протективными.
47
2. До сих пор не известны специфические иммуногены, которые могли бы
использоваться для индукции протективного иммунитета
3. Вакцины, испытанные в модельных системах (приматы), не удается
транслировать на человека из-за существенных различий иммунной системы животных и человека и различий в режиме заражения и иммунизации
4. Живые аттенуированные вакцины на людях в целях безопасности не испытывают
5. Использование субъединичных иммуногенов (безопасны!) на основе
gp120 не эффективно
6. Использование иммуногенов – растворимых гетеротримеров и их модификаций не эффективна
7. Экранированность консервативных эпитопов углеводными компонентами
8. Некоторые эпитопы оболочечных гликопротеинов вируса гомологичны
белкам хозяина, следовательно, антитела против них могут формировать
толерантность
9. Привлечение антител против ВИЧ для успешного проникновения вирионов в клетки за счет экранирования эпитопов
10.Испытание вакцины-кандидата Merck rAd5 прервано из-за неэффективности и тенденции к увеличению заражения ВИЧ у пациентов с наличием
широконейтрализующих антител, индуцированных вакцинацией
11.Вакцина RV144, испытанная в Тайланде, на основе рекомбинантного вируса оспы канарейки с генами gag,env и протеазы показала эффективность на 31 %. Эффект ее длился в течение одного года.
Мистическое явление – контроллеры. У них естественный контроль за инфекцией ВИЧ обусловлен вирусной, генетической и иммунологической составляющими. Вирусы у контроллеров оказались аттенуированными с множеством мутаций, у многих делеция в гене хеморецептора ССR5, снижающая рецепцию ВИЧ. Многие контроллеры являются
носителями аллеля D57 НLA, который усиливает презентацию антигенных пептидов на поверхности инфицированных Тхелперов Т-киллерам.
Ретровакцинология – рациональный подход к вакцинации против
ВИЧ, основанный на использовании в качестве вакцин тех эпитопов в гетеротримере (gp120, gp 41x3), к которым при естественном заражении у
некоторых индивидуумов образуются широконейтрализующие антитела
(шнАТ). Рациональность такого подхода заключается в использованием в
качестве иммуногена консервативного района гетеротримера и, что очень
48
важно, экспонированного и доступного для связывания с антителами. В
настоящее время найдено около десятка шнАТ, ориентированных на сайт
связывания CD4- Т-лимфоцитами - проксимальную наружную мембранную область gp41, петли V2 и V3, а также углеводные компоненты. Беда
в том, что эти же эпитопы распознаются также и Т-регуляторами, подавляющими иммунный ответ. К тому же понятие о консервативных эпитопах оказывается неабсолютным, так как у некоторых штаммов они могут
отсутствовать, но при этом связывание с CD4 не нарушено.
Нельзя не заметить, что шнАТ образуются в контексте хронической
инфекции и не защищают от прогрессирования заболевания.
Таким образом необходимо признать, что
16. Влияние экологических факторов на иммунную систему
Иммунная система человека и животных представляет собой сложную многокомпонентную систему из быстро делящихся, дифференцирующихся и покоящихся клеток, находящихся под контролем взаимосвязанных и взаимообусловленных иммунных и нейроэндокринных регуляторных процессов. Именно поэтому она очень чувствительна к разного
рода воздействиям физической, химической и биологической природы и
фактически является критической мишенью большинства из этих факторов. Под влиянием антигенных и неантигенных воздействий, непрерывно
поступающих во внутреннюю среду организма или в нем возникающих,
компоненты иммунной системы практически всегда находятся в активированном состоянии и постоянно изменяются. Естественно, что в такой
подвижной системе некоторые нарушения могут успешно компенсироваться и никак не проявляться. Если же компенсаторные механизмы системы истощаются, наблюдаются патологические явления, выражающиеся иммунодепрессией, аллергическими и аутоиммунными заболеваниями,
снижением противоинфекционной и противоопухолевой резистентности
организма. Таким образом, изменения иммунологических параметров могут быть самыми первыми индикаторами экологической опасности. На
этом основан принцип использования изменения показателей иммунитета
в качестве критериев для установления предельно допустимых концентраций (ПДК) вредных химических веществ. Оказавшись в какой-либо
экосистеме, ядохимикаты подвергаются самым причудливым и независимым от человека преобразованиям, так что воздействия их могут оказаться гораздо более печальными, чем предполагалось изначально.
49
Помимо токсических химических соединений и различных вредных
физических факторов, здоровью человека угрожают многочисленные инфекционные агенты, спектр и вирулентность которых претерпевают серьезные изменения под влиянием антропогенных воздействий на среду.
Иммунная система представляет чувствительную мишень для этих агентов.
Влияние современной экологической ситуации на человека усугубляется выраженным ростом потребления людьми алкоголя, наркотиков,
препаратов, обладающих свойствами транквилизаторов, а также курение
табака. Эти препараты, формирующие зависимость от них, влияют не
только на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы, но и на
не менее важную интегрирующую и регуляторную систему – иммунную.
Именно поражение иммунной системы часто ответственно за исход тех
или иных заболеваний у наркоманов и алкоголиков. Знание того, как эти
экологические факторы влияют на иммунную систему, поможет разработать соответствующую профилактику и иммунокоррегирующую терапию.
Влияние химических токсикантов на иммунную систему.
Наиболее опасными для человека из органических соединенийзагрязнителей считаются диоксины  побочные продукты многих химических
процессов. Диоксины – это общее название группы устойчивых к разложению
очень ядовитых химических веществ. Наиболее токсичная форма диоксинов –
2, 3 ,7, 8 – тетрахлордибензо-п-диоксин (ТХДД). Химическая и целлюлознобумажная промышленность также является поставщиком диоксинов. Это связано с использованием хлора в производстве пластмасс, пестицидов, медикаментов, косметики, моющих средств, органических растворителей и красителей. Гербицид “агент оранж” содержит диоксин в виде примеси.
Другие группы не менее опасных для человека веществ – пестициды, канцерогены и мутагены. К физическим факторам, оказывающим влияние на иммунную систему относятся ионизирующее излучение, электромагнитные поля. В
последние годы ученые высказывают тревогу относительно опасности для здоровья населения, особенно детей, юношей и беременных женщин, работы с видеодисплейными терминалами и мониторами компъютеров. Всемирная организация здравоохранения определила исследование биологических эффектов низкочастотных ЭМП от этих приборов как приоритетное направление на ближайшие годы.
Первым патогенетическим звеном действия токсичнских веществ является
мембраноповреждающий эффект, сопровождающийся нарушением каскада митохондриальных и микросомальных ферментов, участвующих в детоксикации и
элиминации ксенобиотиков. Далее образуются реакционноспособные метаболиты, конъюгированные антигены и аутоантигены, которые способны индуци50
ровать в организме синтез антител и чаще всего опосредованные антителами
реакции гиперчувствительности (аллергии, анафилаксии и аутоиммунные поражения органов и тканей).
Воздействие пестицидов приводит к развитию иммунодефицита у лиц, профессионально или косвенно контактирующих с ними. Кратковременный контакт с этими веществами индуцирует, как правило, транзиторное иммунодефицитное состояние, сопровождающееся резким снижением количества Тхелперов, Т-киллеров и натуральных киллеров. В меньшей степени при этом
страдает В-клеточное звено иммунитета. При хроническом воздействии пестициды угнетают пролиферацию и миграцию стволовых клеток костного мозга,
миграцию Т- и В-лимфоцитов, их кооперацию при раз-витии иммунного ответа.
Степень угнетения иммунного статуса коррелирует со стажем работы при постоянном контакте с пестицидами. При действии пестицидов подавляются и
факторы неспецифической резистентности организма: затрудняется захват антигенов фагоцитами, их деградация лизосомальными ферментами и гуморальными факторами, угнетается активность лизосомальных ферментов и др.
Наряду с иммуносупрессивным воздействием пестициды обусловливают гиперпродукцию IgE, что свидетельствует о высокой аллергизирующей активности ядохимикатов.
Несмотря на высокую радиочувствительность иммунной системы в целом,
отдельные ее компартменты существенно различаются по степени радиорезистентности. Наибольшей гетерогенностью при этом обладают факторы неспецифической защиты. Например, фаза поглощения фагоцитируемого материала
радиорезистентна, а фаза переваривания его – радиочувствительна. Воздействие ионизирующей радиации на иммунную систему реализуется в первую
очередь через лимфоциты – основные эффекторные клетки, многие из которых
ляются уникальными клетками, гибель которых при воздействии радиации может наступить не только во время деления, но и немедленно после облучения.
Это свойство получило название интерфазной гибели.
17. Стресс и иммунная система
К «дарам» цивилизации и характерным особенностям современной экологии несомненно относятся и стрессорные воздействия на организм человека.
Это сильные психоэмоциональные напряжения, большие физические нагрузки,
изменения рациона питания, в т. ч. переход на диету для похудения, замена
собственной защиты синтетическими лекарствами, «фармакологический комфорт», ксенобиотическая нагрузка, в том числе лекарственными препаратами и
др.
51
Открытый канадским физиологом Гансом Селье механизм стресса настолько же совершенен, насколько сложен. Стресс (напряжение, общий адаптационный синдром по Г. Селье) представляет собой единый стереотипический механизм реакции живой системы – от клетки до человека, на воздействие разнообразных по природе экстремальных факторов, необычных по своему качеству,
силе и продолжительности. На любой сильный раздражитель: тепло или холод,
ожог, ласку и т.д. организм отвечает общефизиологической реакцией – адаптивным синдромом, мобилизующим весь организм в целом на готовность к
борьбе или приспособление к новой ситуации. Эта реакция генетически обусловлена и обеспечивает в случае необходимости максимально быструю перестройку живой системы на функционирование в неадекватных условиях.
Ставшая классической теория стресса постулирует вовлечение в ответную
реакцию на любое экстремальное воздействие симпатико-адреналовой и гипофизарно-адренокортикальной систем. В настоящее время установлена роль в
реализации стресса АКТГ-подобных пептидов и эндорфинов. Независимо от
природы воздействия на организм стрессорных факторов, во всех случаях
наблюдается повы-шение активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой
системы, достигающее максимальной степени при угрожающих жизни состояниях и сохраняющееся в течение длительного времени после прекращения действия этих факторов. Другой общей закономерностью при рассматриваемых
состояниях является снижение активности гипоталамо-гипофизарно-гонадной
системы. При этом взаимоотношения двух упомянутых систем являются реципрокными. В крови автоматически увеличивается содержание адреналина, приводится в готовность механизм свертывания крови, кровь насыщается эритроцитами для усиленного поглощения кислорода, изменяется режим работы всех
органов, включаются защитные реакции. Именно поэтому Селье назвал стресс
общим адаптационным синдромом. Механизмы влияния стресса на иммунитет:
Выделяют три стадии стресса: 1) реакция тревоги; 2) фаза резистентности; 3)
фаза истощения. Каждая из них сопровождается изменениями многих физиологических систем организма, в том числе иммунной системы.
В первой стадии, которая возникает через несколько часов после воздействия и продолжается до двух дней, наблюдается лейкоцитоз, уменьшение массы тимуса, нарушение созревания лимфоцитов. При этом усиливается активность натуральных киллеров и синтез IgA. Это обусловлено, прежде всего, изменениями в эндокринной системе - выбросом адреналина надпочечниками,
АКТГ гипофизом, угнетением деятельности щитовидной и половых желез, подавлением синтеза минералокортикоидов надпочечниками. Таким образом, ор52
ганизм включает аварийную систему для спасения от грозящей беды или даже
гибели. В этой ситуации из-за подавления иммунитета резистентность к инфекционным заболеваниям падает.
Вторая стадия может продолжаться до нескольких месяцев. За это время
нормализуется иммунная система, следовательно, и резистентность к инфекциям приходит к норме. Если стрессирующий фактор действует длительно, может
наступить и стадия истощения. В этой стадии иммунитет может быть сильно
угнетен.
Как правило, иммунодефицитное состояние не представляет непосредственной угрозы жизни человека, однако недооценивать его значение было бы серьезной ошибкой, поскольку нарушение структурной целостности и функциональной полноценности иммунной системы может явиться основой для развития иммунозависимых заболеваний.
Тяжелый и хронический стресс может привести к подавлению функций иммунной системы и ухудшению здоровья. Известно, что больные депрессией
чаще других страдают бронхиальной астмой и сенной лихорадкой. Другие
нервно-психические расстройства, особенно с выраженным астеническим синдромом и частыми вегетососудистыми кризами, ведут к развитию вторичных
иммунодефицитов, ухудшающих состояние пациентов.
При нарушениях интеграции нервной и иммунной систем порой проявляется
необъяснимая патология. Примером этого может служить относительно недавно описанный синдром хронической усталости. Название этой патологии дано
американскими учеными. Ранее ее относили к миалгическому энцефалиту,
неврастении и астеническому синдрому. Предполагают, что при этом синдроме
играет роль медленная вирусная инфекция типа герпеса, вируса Коксаки или
энтеровирусов. Симптомы заболевания весьма разнообразны, главные из них –
утомляемость, слабость мышц, вызывающая страх, субфибрильная температура, головные боли, депрессия и снижение интеллекта. Объективно наблюдают
дисфункцию лимбических структур мозга и иммунодефицит.
18. Спорт и иммунитет
Развитие олимпийского движения и профессионального спорта постоянно
требует увеличения объемов тренировочных физических нагрузок и участия в
соревнованиях разного уровня. Тяжелая и длительная физическая нагрузка, а
также эмоциональное напряжение относятся к стрессорным воздействиям. Изучение влияния физической и психологической нагрузки на функционирование
иммунной системы имеет значение для охраны здоровья не только спортсменов
высоких спортивных достижений, но и работников тяжелого физического тру53
да. В конце 70-х годов 19 столетия было показано, что у спортсменов высшей
квалификации физические нагрузки, особенно отягощенные соревновательным
стрессом, может приводить к снижению их спортивных достижений.
Исследования влияния физического стресса на иммунную систему проводятся, как правило, на спортсменах, хотя исчерпывающие результаты получают, несомненно, в экспериментах на лабораторных животных – крысах и мышах. Все эти исследования в совокупности показывают, что влияние физической нагрузки на иммунную систему не является однозначным. Так, рядом исследователей показано, что после интенсивной и продолжительной нагрузки у
спортсменов в крови уменьшается количество лимфоцитов и наблюдается угнетение как гуморальных, так и клеточных реакций иммунитета. В результате интенсивной двухнедельной тренировки у атлетов был подавлен ответ на вакцину против гепатита С. У пловцов в тренировочный сезон наблюдалось снижение концентрации секреторного IgA в слюне и увеличение частоты инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей и носоглотки. В литературе описан случай, когда у бегуна после установления им Олимпийского рекорда исчезли из крови иммуноглобулины двух классов; восстановление их синтеза
произошло только 6 месяцев спустя. Не секрет, что у спортсменов острые респираторные заболевания нередко являются причиной отстранения от участия в
соревновании. У победителей марафона и супермарафона случаи острых респираторных заболеваний регистрируются существенно чаще, чем у побежденных. Однако другими исследователями подобные данные не подтверждаются.
Они либо не обнаруживали никаких изменений в иммунном ответе у интенсивно тренирующихся людей, либо наблюдали усиление иммунологических реакций. Такие неоднозначные данные объясняются, по-видимому, неодинаковой
степенью, продолжительностью нагрузки и разной тренированностью.
Связь между процессами в скелетной мускулатуре и иммунной системе опосредуется, очевидно, сигналами, главными из которых являются цитокины.
Особое внимание было уделено изучению влияния физической нагрузки на
синтез цитокинов. Так, было показано, что непосредственно после преодоления
участниками марафона дистанции у них в 100 раз был повышен уровень ИЛ-6,
в 2 –4 раза – уровень ИЛ-8, ФНО, рецепторов к ФНО, а также провоспалительных белков, выделяемых макрофагами. Такая картина сходна с цитокиновым
профилем при сепсисе. Есть предположение, что ИЛ-6 и другие провоспалительные цитокины продуцируются скелетной мускулатурой в ответ на физическую нагрузку. Это подтверждается изменением содержания ИЛ-6 в мышцах
при биопсии сразу после нагрузки. Таким образом, длительная нагрузка на грани возможного индуцирует состояние аналогичное острофазному ответу при
54
воспалении, что опосредует связь между изменениями в мышечной ткани и
иммунной системе. Предполагают, что это обусловлено нейроэндокринными
сигналами. В ответ на сильную физическую нагрузку усиливается синтез эндогенных опиоидов, эндорфина, катехоламинов и глюкокортикоидов, которые
прямо действуют на клетки иммунной системы. Эффект, очевидно, определяется балансом в системе этих медиаторов. Напротив, умеренные нагрузки (и это
показано в экспериментах на животных – сравнивали свободно бегающих и малоподвижных крыс) ведут к усилению антителогенеза, повышению активности
натуральных киллеров и к большей выраженности противоопухолевого иммунитета.
В настоящее время «спортивная» иммунология развивается в направлении
изыскания методов коррекции иммунологических нарушений у спортсменов и
использования умеренных нагрузок для стимуляции иммунного ответа у пациентов с разными заболеваниями.
Иммунология «участвует в спорте», благодаря высокоспецифическим иммунологическим методам. Иммуноферментный анализ применяется как высокоспецифичный и чувствительный метод для определения допингов. В связи с развитием методов молекулярной генетики и новейших биотехнологий антидопинговый комитет обеспокоен внедрением в спорт трансгенных технологий.
Генная терапия, направленная на лечение мышечной слабости у пожилых людей и наследственного заболевания миодистрофии, может
вдохновить
спортсменов, стремящихся к достижению высоких спортивных результатов,
применять вместо допингов, генные технологии, обеспечивающие экспрессию
соответствующего допинга в организме. Продукт синтетического трансгена не
отличим от натурального. Речь о высокотехнологическом способе мошенничества в спорте. Всемирный антидопинговый комитет даже обратился к ученым с
просьбой приостановить проникновение генной терапии в спорт.
19. Влияние наркотиков, алкоголя и табакокурения на иммунную систему
Употребление наркотиков, алкоголя и препаратов, вызывающих токсикомании, в последнее время приобретает характер настоящего бедствия во всех
странах. Наиболее опасными эффектами применения этих агентов является
развитие опухолей, поражение сердечно-сосудистой и нервной системы. Однако часто первой поражается иммунная система, осуществляющая гомеостатическую регуляцию. Так, в основе неблагоприятных эффектов и наркотиков, и алкоголя, и табакокурения лежат поражения иммунорегуляторных механизмов,
что приводит к снижению противоинфекционной и противоопухолевой рези55
стентности организма. Большинство наркотических веществ оказывает сенсибилизирующий эффект, провоцируя развитие аллергических реакций и аутоиммунных поражений.
Потребление алкоголя, наркотиков и табакокурение уходят корнями в глубокую древность, однако это не было бедствием, а было одним из устойчивых
элементов традиционной культуры некоторых народов. Известно, что средства,
вызывающие чувство особого психического подъема и нарушение сознания,
использовались в сакральных целях служителями культов и прорицателями.
Психотропные свойства опия, индийской конопли использовались в Древнем
Египте и Греции. Употребление этих веществ ограничивалось традициями, ритуалами, поэтому было безопасным для данных этнических групп. При этом
происходил отбор на устойчивость к указанным веществам. Характер катастрофы употребление этих веществ приняло тогда, когда их стали употреблять
люди, у которых нет ни традиций, ограничивающих их применение, ни резистентности к ним. Одно из наркотических веществ – опий используется в медицине по меньшей мере со времен древних римлян, т. е. уже более 2000 лет.
Механизм действия наркотиков реализуется путем связывания их с опиатными
рецепторами. Установлено, что эндогенные опиоиды связываются с теми же
рецепторами, что и морфин. Рецепторы эти представлены на клетках как
нервной, так и иммунной систем. Эндогенные опиоиды и экзогенные опиаты
могут конкурировать за рецепторы. Поскольку рецепторы к эндогенным опиатам экспрессируются на клетках иммунной системы, введенные экзогенные
наркотики вмешиваются в функционирование иммунной системы. При хроническом употреблении наркотиков наблюдается выраженная иммунодепрессия,
характеризующаяся снижением в крови лейкоцитов, уменьшением массы тимуса, селезенки, подавлением функциональной активности натуральных киллеров
и Т-лимфоцитов. Иммунодепрессия обусловливает у наркоманов снижение
противоинфекционного и противоопухолевого иммунитета, а также аллергоподобные реакции и аутоиммунные поражения.
Иммунная система свою очередь оказывает влияние на развитие синдрома отмены (абстиненция, ломка). Так, в эксперименте проявление этого синдрома
ослабляется введением факторов врожденного иммунитета - интерферона и мурамилдипептида. Такой же эффект оказывают на синдром отмены иммунодепрессивные препараты. Это свидетельствует о том, что в развитии абстинентного синдрома могут участвовать клетки иммунной системы. Возможно, этот
феномен опосредуется продуцированием иммунокомпетентными клетками эн56
дорфиноподобных веществ, конкурирующих с экзогенным морфином за опиоидные рецепторы.
Хронический алкоголизм – одна из форм наркомании, возникающая при злоупотреблении алкоголем и характеризующаяся развитием психической и физической зависимости, вплоть до развития неврозов, психопатий и деградации
личности. Двойственный эффект алкоголя на организм:
– непродолжительный при приеме небольших доз успокаивающий, согревающий эффект, обусловленный его сосудорасширяющими свойствами, бактерицидный;
– выраженная депрессия нервной и иммунной систем при продолжительном
приеме больших доз;
Основные механизмы эффекта алкоголя на иммунную систему :
1) непосредственное повреждающее действие этанола на иммунокомпетентные
клетки;
2) опосредованное токсическое влияние за счет изменения метаболизма ферментов;
3) депрессивное воздействие этанола на медиаторное звено, приводящее к
нарушению нейрогормональной регуляции иммунологических реакций.
Анализ иммунологических нарушений при алкоголизме показывает, что они
непосредственно участвуют в патогенезе алкоголизма. Это является основанием для включения иммуномодулирующих препаратов в комплекс лечебных мероприятий при алкоголизме. Наиболее эффективны препарты, активирующие
Т-клеточное звено иммунитета. Иммунодепрессанты увеличивают влечение к
алкоголю, иммуностимуляторы – снижают.
Курение является одной из форм зависимости, а никотин – основным компонентом табака, вызывающим ее развитие. Это происходит за счет присущих
никотину свойств центрального стимулятора, вещества, вызывающего эйфорию, ощущение бодрости, уменьшения тревоги. Эффекты курения обусловлены
не одним никотином. В процессе сгорания табака и папиросной бумаги выделяется более 3800 различных веществ, в том числе около 100 органоспецифических канцерогенов.
Местное воздействие табака реализуется прежде всего на альвеолярных макрофагах. У курильщиков обычно увеличено количество альвеолярных макро57
фагов, а содержание нейтрофилов и лимфоцитов снижено. Изменена морфология макрофагов и нарушена их функциональная активность. Все это обусловливает пониженную резистентность курильщиков к различным инфекционным
заболеваниям дыхательных путей. Системные нарушения под влиянием табака
проявляются прежде всего существенным увеличением количества лейкоцитов, в среднем на 30% по сравнению с нормой. Возрастает также количество
нейтрофилов и тромбоцитов. Показано, что у курильщиков со стажем курения
более 10 лет уменьшено количество Т-хелперов и в значительной степени снижена активность натуральных киллеров. Именно с этими изменениями связывают возникновение у курильщиков рака легких.
Курение вызывает сенсибилизацию организма содержащимися в табаке аллергенами. Многие здоровые люди, а также больные, страдающие различными аллергическими заболеваниями (бронхиальная астма, крапивница и др.), реагируют аллергической реакцией на табачный дым. У курильщиков в крови, как
правило, повышен уровень IgE и гистамина, что весьма предрасполагает к аллергии.
Механизм действия табачного дыма на иммунную систему связан с развитием
воспалительной реакции. Поэтому при кратковременном вдыхании табачного
дыма и развитии острого и подострого воспаления может наблюдаться стимуляция ряда иммунологических параметров. Однако при длительном многолетнем курении развивается хроническое воспаление, которое истощает иммунную систему. Отказ от курения может привести к постепенному восстановлению иммунного статуса.
Методические рекомендации для выполнения курсовой работы
Курсовая работа выполняется после доклада и обсуждения темы на семинаре.
Обязательные разделы курсовой работы: Аннотация, Введение, в котором говорится об актуальности и новизне работы, основная часть - изложение темы с
обсуждением данных, Список использованной литературы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Albert M.L. Larnell R. B. Paraneoplastic neurological degeneration: keys to tumor
immunity// Nat.rev.cancer.- 2004.- V.4. P. 36-44
Baxevanis C.N. Cjmbunatirian treatments including vaccines, chemotherapy and
monoclonal antibodies for cancer therapy// Cancer immunol. Immunother. – 2009. V.
58. P. 317-324
58
Сantrell D. T cell antigen receptor signal transduction pathways. Ann. Rev. Immunol. 1996. 14 : 259-274.
Dunn\\g\\\\p. the immunobiology of cancer immunossurveillance to tumor escape//
Nat. immunol. 2002. V/3.- P. 991-998
Germain . R. N., Margulies D. H. The biochemistry and cell biology of antigen processing and presentation. Ann. Rev. Immunol. 1993.Vol. 11. P. 403450.
http://revolution.allbest.ru/biology.html
http://spid.ru
http://www.cbio.ru
http://www.strf.ru/science/
http://www.tiensmed.ru/news/narkotiki-3.html
International AIDS Vaccine initiative. Studies evaluating the safety and susceptibility. http//www.iavi.org/research-development/trials/pages/PrEPstudy.aspx
Medzhitov R. Recognition of microorganisms and activation of immune response.
Nature - 2007. V. 449. N 7164. P. 819-826
Medzhitov R., Janewey C. Innate immunity: virtues of a nnonclonal system of recognition// Cell.1997.V 91. N 3. P. 295-298
Monaco J.J. Pathways of antigen processing. Immunology today.1992. Vol. 13,
N
5. P. 173184.
Parijs L. V., Abbas A. K. Homeostasis and self-tolerance in the immune system: turning lymphocytes off. Science. 1998. Vol. 280. P. 243248.
Weissman I.L., Cooper M., D. How the immune system develops. Scientific Amerikan. 1993. Р. 33-39.
Абакушина Е. В., Коваленко Е. И. Основные свойства и функции NK кле
ток человека. Иммунология.2012, № 4. С. 220-225
Алексеев Л.П., Хаитова Н. М., Яздовский В. В. Ассоциированная с HLA предрасположенность к заболеваниям и некоторые механизмы ее реализации//Вестн. АМН СССР. 1998. №5. С. 30-38
Баринский И. Ф. и др. Экспериментальные подходы к разработке мукозальных
вакцин при вирусных заболеваниях, передающихся половым путем. Иммунология. 2013.№2. С. 119-122
Гендон Ю.З. Мукозальные вирусные вакцины: успехи и проблемы// Вопр. Вирусологии. 2003. Т 48.№4. С. 4-10
59
Гриневич Ю.А. Вакцины на основе антигенпрезентирующих дендритных клеток в иммунотерапии больных со злокачественными опухолями// Онкология.2007.Т 9.№4.С.365-371
Гудима Г.О. и др. Место медико-социалогических и этических аспектов в клинических исследованиях анти-ВИЧ/СПИД вакцин. Физиология и патология
иммунной системы 2011. 10: 3-14.
Гудима Г.О., Игнатьева Г.И., Николаева И.А., Сидорович И. Г., Хаитов Р. М.
Пандемия ВИЧ-СПИД: контроль, антиВИЧ-вакцины, современное состояние и
перспективы в России. Физиология и патология иммунной системы 2004. 1: 3035
Жулай Г. А. Регуляторные Т-клетки и канцерогенез. Иммунология 2013.№1. С.
61-64
Захарова Л. А., Василенко А. М. Опиоидэргическая система в сочетанной регуляции боли и иммунитета.// Известия Ан. Серия биологическая. 2001.№3.С.
339-352
Иммунология (Под ред. У. Пола). М.: Мир, 1989. тт.13.
Ковальчук Л. В. Врожденные компоненты иммунитета. Толл-подобные рецепторы в норме и при патологии. Журнал. Микобиол. 2005.№4.С.96-104
Ковальчук Л. В. Система цитокинов.-М., 2000
Ковальчук Л. В. Распознающие рецепторы врожденного иммунитета. Журнал
микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. 2011.1:93-100
Козлов И.Г. Сигнальные рецепторы врожденного иммунитета: новая молекулярная мишень для диагностики и терапии воспалительных заболеваний. Вестник Российской АМН. 2011.!:42-50
Кондратенко И. В., Бологов А. А. Первичные иммунодефициты. – М.2005. –
С. 35-83
Коростелев с. А. Противоопухолевые вакцины.Совр. онкология.2003. №4. С.
15-19
Коряков В. Н. Очерки о врожденном иммунитете. СПб. 2006
Лебедев К. А. Болезни конфликта организма с его микрофлорой – новый вид
иммунопатологии, связанной с нарушением реакции толл-подобных и других
образраспознающих рецепторов. Успехи совр. Биологии. 2008. Том 128, №3 .
С. 252-259
Маянский Н. А., Маянский А. Н. Номенклатура и функции главного комплекса
гистосовместимости человека. Иммунология. 2006. №1. С 43-51
Медуницын Н. В. Вакцинология.М.,1999
60
Москалева Е. Ю., Северин С. Е. Перспективы создания противоопухолевых
вакцин с использованием дендритных клеток человека. Иммунология, 2002.
Т.23.№4.С. 8-15
Никитин А. И. Новости вспомогательных репродуктивных технологий. Проблемы репродукции. 2004.№ 2. С. 41-51
Пащенков М. В., Пинегин Б. В. Физиология клеток врожденной иммунной системы: дендритные клетки // иммунология. 2006. № 6. С. 368-377
Першин Б.Б. и др. Длительное исследование уровней иммуноглобулинов в секретах слюнных желез у профессиональных лыжниц. Центр «Иммунопрофилактика» РАЕН. Москва. 2003 г.
Першин С. Б. Стресс и иммунитет. – М.,2001
Покровский В. И. Современные проблемы экологически и профессионально
обусловленных заболеваний//Медицина труда. 2003. №3.С.2-6
Р. М. Хаитов. Физиология иммунной системы. Москва, 2005. 375 с.
Ройт А., Дж. Бростофф, Д. Мейл. М. Мир. 2000.
Савилова А. М. и др. ДНК-вакцины: современное состояние и перспективы.
Иммунология. 2007. №2ю С. 114-123
Cеменов Б.Ф. Ожидаемые перспективы вакцинологии до 2020 года// Фундаментальные направления молекулярной медицины. СПб. 2005. С. 328-392.
Симбирцев А. С. Цитокины – новая система регуляции защитных реакций организма// Цитокины и воспаление.- 2002.- Т.1.№.1.С.9-16
Смирнов В. С., Фрейдлин И. С. Иммунодефицитные состояния. СПб.2006.
Снелл В., Доссе Ж., Нэтенсон С. Совместимость тканей. М.: Мир, 1979. 501 с.
Тетруашвили Н. К. Роль иммунных взаимодействий на ранних этапах физиологической беременности и при привычном выкидыше. Иммунология. 2008. №2.
С.124-129
Топтыгина А. П. Лимфоидный фолликул – территория иммунного ответа. Иммунология. 2012.№3. С. 162-168
Ульянкина Т. И. «Зарождение иммунологии», М. 1994.йт A. Основы иммунологии. М. Мир.1991
Хаитов Р. М. и др. Роль паттерн-распознающих рецепторов во врожденном и
адаптивном иммунитете. Иммунология. 2009. №1. С.66-76
Хаитов Р. М., Решетников А. В., Сидорович И. Г., Карамов Э.В., Гудима Г. О.
Клинические испытания первой отечественной анти-ВИЧ/СПИД вакцины. М.:
ГОЭТАР-Медиа. 2009
Хаитов Р. М. Клиническая аллергология. – С. 6-19.2002
61
Харченко Е. П. Иммунная привилегия мозга:новые факты и проблемы. Иммунология. 2006, №1.С. 51-56
Шарова Н.П. Протеасомы в судьбе злокачественной опухоли. Природа.2008
№5.
Щетинин Н.Н., Прохоров А.В., Третьяк С. И. Ксенотрансплантация в свете
биомедицинских и психосоциальных проблем. Белорусский Госуниверситет.
2011 г. 134 с.
Ярилин А. А.. Иммунология. ГЭОТАР-Медиа, 2010.752 с.
5.Виды и формы образовательных технологий
Для итоговой аттестации студента обязательным является выступление на
семинаре с докладом, подготовка курсовой работы и активная работа студента
на семинарских занятиях в течение всего семестра, а также сдача дифференцированного зачета.
6.Учебно-методическое обеспечение самостоятельной работы студентов.
Для самоподготовки студентам рекомендована необходимая литература, в том
числе учебное пособие Н. А. Поповой «Иммунология», изданное в 2012 году,
охватывающее все разделы данного учебно-методического комплекса.
На сайте ФЕН НГУ представлены презентации к лекционному материалу.
7.Учебно-методическое и информационное обеспечение дисциплины
Темы семинарских занятий предоставляются студентам на выбор в виде
печатных материалов. Для подготовки к семинару студент может использовать любую справочную литературу, программное обеспечение, спектральные
библиотеки и базы данных, доступные ему. В качестве рекомендации приводится следующая литература, доступная в библиотеке НГУ, библиотеке Института цитологии и генетики СО РАН, а также в сети Интернет
8. Материально-техническое обеспечение дисциплины
При проведении семинара используется мультимедийный проектор,
доска.
Для демонстрации иллюстрационного материала используется программа Microsoft Power Point 2003.
62
Автор Попова Нэлли Александровна,
кандидат
биологических
наук,
профессор кафедры цитологии и
генетики ФЕН НГУ
63