МОДЕЛЬ СИСТЕМЫ ПРОТИВОТОЧНОГО УМНОЖЕНИЯ НЕФРОНА, УЧИТЫВАЮЩАЯ ЭФФЕКТИВНУЮ ДИФФУЗИЮ ВЕЩЕСТВ 1. ВВЕДЕНИЕ

МОДЕЛЬ СИСТЕМЫ ПРОТИВОТОЧНОГО
УМНОЖЕНИЯ НЕФРОНА, УЧИТЫВАЮЩАЯ
ЭФФЕКТИВНУЮ ДИФФУЗИЮ ВЕЩЕСТВ
А.А. Жмуров, А.В. Евдокимов
1. ВВЕДЕНИЕ
Состав крови, внутриклеточной жидкости, лимфы крайне важен для нормального
функционирования организма, а отклонения от нормы зачастую могут быть несовместимы
с жизнью. Почки являются одним из основных органов, контролирующих состав крови и
её осмолярность. Эта функция почек определяется многообразными механизмами внутрипочечного транспорта, которые сложно поддаются математическому моделированию. Поэтому, несмотря на хорошее понимание этих процессов в современной физиологии, актуальными являются многие математические задачи транспорта веществ внутри почки.
Существуют модели, где почка рассматривается как «черный ящик», то есть не описываются внутрипочечные процессы и взаимодействие частей функционального элемента
почки — нефрона. Такие модели [10, 11, 12] представляют собой уравнения, описывающие почечное выделение как функцию глобальных переменных, таких как кровяное давление и состав крови. Среди достоинств такого подхода к моделированию – скорость расчёта, простота интеграции с моделями кровеносной системы. Основной недостаток подхода – отсутствие гибкости: как только появляется необходимость в расширении или изменении модели (в описании других ситуаций или в учете новых эффектов), приходится
практически полностью перестраивать модель.
В данной работе рассматривается иной («физический») подход к моделированию,
применимый к решению другого спектра задач, чем модели типа «черный ящик». Базирующиеся на этом подходе модели транспорта внутри почек более гибки (могут уточняться и
расширяться), но они более громоздки и обычно описывают лишь часть почечных процессов. Работа касается также менее очевидного недостатка подобных моделей – их физической неточности. А именно, существующие модели внутрипочечного транспорта не учитывают эффективную диффузию веществ, возникающую из-за неоднородности профиля скорости протекающей по трубке жидкости. Отказ от учёта такой эффективной диффузии
предполагает, что течение жидкости турбулентно и жидкость непрерывно перемешивается,
в то время как расчёт числа Рейнольдса свидетельствует об обратном. Поэтому в данной работе уравнение переноса включает диффузионный член специального вида.
2. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ
Действующее звено почки – сеть параллельных трубок. Фильтруемая в клубочке
жидкость сначала проходит вглубь мозгового слоя почки, а затем разворачивается в обратном направлении. Сочетание активного и пассивного транспорта, направления тока в
трубках, изменения проницаемости трубок удерживают вещества внутри почки таким образом, что осмолярность жидкости возрастает вглубь мозгового слоя. Общая концентрация веществ в глубине мозгового слоя примерно в 3-4 раза превосходит общую концентрацию веществ в крови, в то время как на границе коркового и мозгового веществ она
даже несколько ниже. Такой механизм позволяет почке корректировать осмолярность выделяемой жидкости.
Рисунок 1. Схема работы системы противоточного умножения нефрона.
Остановимся более подробно на процессах переноса, происходящих в почечных
трубках (рис.1). Петля Генле состоит из двух параллельных трубок, направленных таким
образом, что почечная жидкость течёт вглубь почки через нисходящее колено и возвращается обратно через восходящее. То есть направления тока в трубках противоположные.
Жидкость, поступающая в петлю Генле имеет осмолярность, примерно равную осмолярности крови (300 мОсм/кг воды). Восходящее колено непроницаемо для воды, но в нём
реабсорбируются растворённые вещества (главным образом NaCl). Таким образом, трубочная жидкость становиться менее осмолярной при движении по восходящему колену
петли. С другой стороны, стенки нисходящего колена сильно проницаемы для воды. Повышенная осмолярность внутриклеточной жидкости ведёт к поглощению жидкости из
нисходящего колена петли Генле. Такой «одиночный эффект» ограничен разностью осмолярности между нисходящим и восходящем коленами в 200 мОсм/кг воды. Это ограничение возникает из-за ограниченной эффективности активного транспорта.
Новая жидкость непрерывно поступает в петлю Генле, выталкивая высокоосмолярную жидкость из нисходяще колена в восходящее. Низкоосмолярная жидкость непрерывно выталкивается высокоосмолярной из восходящего колена. Растворённые вещества снова удаляются активным транспортом из восходящего колена до достижения осмотического градиента между трубками в 200 мОсм/кг воды. «Одиночный эффект» многократно
умножается. Кроме того, в процессе противоточного умножения пассивно участвует мочевина: реабсорбируясь в собирательных трубках, она вновь попадает в петлю Генле. Так
работает система противоточного умножения нефрона.
Целью работы является расчет транспортных процессов внутри почки, опирающийся
на физико-химические законы транспорта веществ. Предлагаемая в работе модель не является полной моделью почки, она описывает, прежде всего, механизм противоточного умножения нефрона (именно благодаря этому механизму осуществляется «разделение» воды и
веществ в почках). Однако уравнения модели универсальны и могут быть применены при
рассмотрении других частей нефрона, таких как проксимальный и дистальный каналец, а
также Vasa Recta (особая система кровеносных сосудов, опутывающая петлю Генле).
Предлагаемая модель сводится к одномерной системе уравнений в частных производных, описывающих потоки веществ в трубках и между ними.
3. ОПИСАНИЕ МОДЕЛИ
В качестве ядра системы уравнений выступают нелинейные конвективнодиффузионные уравнения со сложной правой частью (по одному для каждого рассматриваемого вещества на каждую рассматриваемую трубку). Эти уравнения описывают динамику изменения концентрации в трубках. Поток вещества вдоль оси трубки определяется
при помощи обыкновенных дифференциальных уравнений – изменения в потоках выражается через закон сохранения вещества. Потоки через стенки трубок считаются согласно
законам осмоса, при этом необходимо также учитывать перенос веществ с потоками жидкости и активный транспорт.
3.1. Схема модели
В работе построена модель системы противоточного умножения нефрона, учитывающая эффективную диффузию веществ. Уравнения модели строятся из законов сохранения жидкости и растворённых в ней веществ.
Схематическое представление модели изображено на рис. 2 слева.
Рисунок 2. Схема модели и потоки в трубке
Модель включает в себя петлю Генле (нисходящее и восходящее колено), собирательную трубку и «межтрубочное пространство», которое представляет собой все межклеточные структуры в мозговом веществе, внешние для петли Генле и собирательных трубок. Трубки пронумерованы при помощи индекса i = 1, 2, 3, 4, как показано на рис. 2.
Каждая трубка простирается в пространстве от 0 до L.
Мы будем рассматривать только два вещества, растворённых в крови – NaCl и мочевина. Эти вещества играют основную роль в процессе противоточного умножения, чем и
обусловлен наш выбор. Они пронумерованы индексом k = 1, 2 соответственно.
3.2. Математическая формулировка
Поток воды обозначен через FiV(x, t), а трансмуральный (пронизывающий стенку)
поток воды (т.е. скорость переноса воды на единицу длины трубки) обозначена JiV(x, t), и
положительна при направлении потока в трубку. С такими обозначениями закон сохранения воды для i = 1, 2, 3, 4; записывается в виде:

FiV ( x, t )  J i ,V ( x, t ) .
x
Трансмуральный поток воды в восходящем, нисходящем колене и собирательной
трубке (i = 1, 2, 3) вычисляется по формуле:
2
J iV ( x, t )  2ri ( x)d i ( x)  k  ik ( x)(Cik ( x, t )  C 4 k ( x, t )) ,
k 1
где
ri(x) – радиус трубки, di(x, y) – произведение парциального объёма воды
(0.018136 см3/мМоль при 37oC) и трансмуральной осмотической водной проницаемости
Pf,i(x), φk – осмотический коэффициент вещества k, а σik(x) – коэффициент отражения вещества k. Для «межтрубочного пространства», уравнение для трансмурального водного
потока возникает из сохранения потока:
I 1
J IV ( x, t )   J iV ( x, t ) ,
i 1
где I = 4 – номер последней трубки, т.е. «межтрубочного пространства».
Трансмуральные потоки вещества в восходящем, нисходящем колене и собирательной трубке (i = 1, 2, 3) вычисляются по формуле:
J ik ( x, t )  1   i ,k ( x) J iV ( x, t )C 4 k ( x, t )  Cik ( x, t )  / 2 

Vmax, ik ( x)Cik ( x, t ) 
.
 2ri ( x) Pik ( x)C 4 k ( x, t )  Cik ( x, t )  

K
(
x
)

C
(
x
,
t
)
M
,
ik
ik


Первый член справа характеризует перенос вещества. Первый член в скобках –
трансмуральная диффузия, характеризуемая проницаемостью Pik(x); второй член в скобках
описывает активный транспорт, характеризуемый максимальной скоростью переноса на
единицу длины трубки Vmax,ik(x) и кинетикой Михаэлиса-Ментена [9] с константой Михаэлиса KM,ik(x). Для «межтрубочного пространства» это уравнение имеет вид:
I 1
J Ik ( x, t )   J ik ( x, t ) .
i 1
Уравнение сохранения веществ имеет вид:
 2 Cik ( x, t )

1 


Cik ( x, t ) 
  FiV ( x, t ) Cik ( x, t )  J ik ( x, t )  Cik ( x, t )  J iV ( x, t )   Deff
t
Ai ( x) 
x
x 2

где i = 1, 2, 3, 4; k = 1, 2. Для трубки с индексом i: Cik(x, t) – концентрация вещества k.
Jik(x, t) – трансмуральный поток вещества, положительный при переносе в трубку
(рис. Рисунок 2. Схема модели и потоки в трубке). Ai(x) – площадь поперечного сечения
трубки. Три члена уравнения в правой части внутри скобок возникают из осевого внутритрубочного переноса вещества, трансмурального переноса вещества и жидкости соответственно. Первый и третий член равны частной производной потока вещества
FiV(x, t)Cik(x, t).
Последний член – эффективная диффузия, возникающая из-за того, что скорость
движения жидкости по трубке имеет неоднородный профиль.
3.3. Эффективная диффузия
Расчёт числа Рейнольдса для данного течения показывает его ламинарность. В силу
этого, необходимо учитывать неоднородность профиля скорости текущей жидкости. Для
этого введём коэффициент эффективной диффузии [6, 7] Deff
u 2T
, где u – скорость то
2
ка, а T - характерное время перемешивания. Если рассматривать ламинарный поток в цилиндрической трубе, то T зависит от скорости тока и коэффициента молекулярной диффузии: T  r 2 24Ddif .
Итак, в наших обозначениях, Deff 
F2
.
48AD
3.4. Граничные и начальные условия
Для того чтобы завершить постановку задачи, необходимо задать граничные и
начальные условия. На входе нисходящей петли и собирательной трубки необходимо задать F1V(0, t) и F3V(0, t), также, как и C1k(0, t) и C3k(0, t) для каждого вещества k. На повороте
петли
Генле,
нисходящее
колено
переходит
в
восходящее,
поэтому,
F2V(L, t) = −F1V(L, t), где поток считается положительным, если он направлен по оси x; и
для каждого вещества k C2k(L, t) = C1k(L, t). Предполагается, что «межтрубочное пространство» закрыто при x = L, что подразумевает отсутствие потока при x = L; таким образом,
F4V(L, t) = 0. Естественные начальные условия: C1k(x, 0) = C2k(x, 0) = C4k(x, 0) = C1k(0, 0),
C3k(x, 0) = C3k(0, 0), F1V(x, 0) = −F2V(x, 0) = F1V(0, 0), F3V(x, 0) = F3V(0, 0), и F4V(x, 0) = 0.
При расчете диффузии необходимо задать значения концентраций на верхнем временном слое в двух точках. Для этого в одном конце трубки было использовано граничное
значение, а в другом – текущее расчётное значение концентрации. Это обусловлено особенностью используемого численного метода.
4. ЧИСЛЕННЫЙ МЕТОД
Предлагаемый численный метод оптимизирован для конкретной задачи. Он учитывает сложную нелинейность в уравнениях модели и большое количество вычисляемых
элементов (модель содержит в себе 4 трубки, расчёт ведётся для 2 веществ и воды). Также
стоит отметить, что система уравнений модели содержит как обыкновенные дифференциальные уравнения, так и нелинейные конвективно-диффузионные уравнения, что является
ещё одним аргументом против использования универсального численного метода.
4.1. Формулировка
Основной проблемой при разработке численного метода было нелинейное конвективно-диффузионное ядро системы. Для его решения использован метод разделения на
физические процессы – конвекцию и диффузию. Для диффузии использована простая неявная схема. Конвекция вычислялась при помощи полуявного модифицированного метода
Лагранжа (рис. 3). В итоге, схема численного метода выглядит следующим образом:
1. Вычисление потоков при помощи правила трапеций:
( FiV ) nj1  ( FiV ) nj
h



1
( J iV ) nj  ( J iV ) nj1 .
2
2. Начало итерации.
2.1. Вычисление трансмуральных потоков.
2.2. Решение уравнения диффузии при помощи следующей неявной схемы (рис. 3
слева):
 (C ) n1  2(Cik ) ln1  (Cik ) ln11 
(Cik ) ln1  (Cik ) ln

 Deff  ik l 1
t
h


Рисунок 3. Шаблоны для расчёта диффузии (слева) и переноса (справа).
Заметим, что там, где граничные условия неясны (например, собирательная трубка при
x = L или «межтрубочное пространство» при x = 0), были использованы значения на временном слое n+1. Это обосновано итеративной природой метода и тем, что после диффузии будет обсчитываться уравнение переноса.
2.3. Используя значения, полученные после диффузии, решается уравнение переноса.
Для этого используется полуявный модифицированный метод Лагранжа (рис. 3 справа).
Детальное его описание можно найти в [5]. В общих чертах, он работает следующим образом:
Основной особенностью метода является то, что вместо частной производной используется полная (лагранжева) производная. Для этого, сначала надо вычислить точку
выхода – либо простым интегрированием, либо используя алгоритм Рунге-Кутты:
 ( FiV ) nj 1 
 или (xi ) nj 1
(xi ) nj 1  t  
 ( Ai ) j 




 ( FiV ) nj 1 




F
(
x


t

,
t
)
iV
j
n
n 1




t ( FiV ) j
 ( Ai ) j 
.



2  ( Ai ) j
 ( FiV ) nj 1  
)
Ai ( x j  t  

 ( Ai ) j  

 

 ( FiV ) nj 1 
 , вообще говоря, не совпадает с сеточной точкой,
Так как точка x j  t  
 ( Ai ) j 


 ( FiV ) nj 1 
, t ) может оставаться неизвестным. В этом случае использначение FiV ( x j  t  
 (A )  n
i j 

зуется линейная интерполяция.
Обозначим: depX  x j  (xi ) nj1 .
Как только точка выхода найдена, можно найти производную Лагранжа:
~
n 1
d (Cik ) (Cik ) j  (Cik )
,

dt
t
~
где C - кубическая интерполяция C в точке выхода (которая, в общем случае, не совпадает с сеточной точкой). В терминах производной Лагранжа, сохранение вещества может
быть записано в виде:
dCik ( x)
1
J ik ( x)  J iV ( x)Cik ( x) .

dt
Ai ( x)
После дискретизации:
~
(Cik ) nj1  (Cik )
t

1
A ( x ) 
n
i
j
1
2
1
1
1
n
n
n 

 ( J ik ) j 2  ( J iV ) j 2 (Cik ) j 2  ,




где:
n
1
2
n
1
2
(Cik J iV ) j
A ( x ) 
i
j
~
~
n 1
n 1
(Cik ) nj ( J iV ) nj
1  (Cik ) j ( J iV ) j


2 
Ai ( x j )
Ai (depX )
n
( J ik ) j
A ( x ) 
1
2
n
i
j
1
2

,


~
n 1
( J ik ) nj 
1  ( J ik ) j
.


2  Ai ( x j ) Ai (depX ) 
Итак, численный метод может быть записан в виде:
~
~
~
~
(Cik ) nj 1  (Cik ) nj 1  ( J ik ) nj 1
( J ik ) nj
(Cik ) nj 1 ( J iV ) nj 1 (Cik ) nj ( J iV ) nj





t
2  Ai ( x j ) Ai (depX )
Ai ( x j )
Ai (depX )

,


~
где для любой функции f f - кубическая интерполяция f в точке выхода.
Если точка выхода выпадает за пределы трубки (т.е., если depX  0, L ), тогда значение функции вверх по течению следует вычислять разными способами. Эта процедура
зависит от типа трубки и позиции точки выхода. В восходящей петле, при depX > L, вероятное развитие событий при достаточно большом ∆t, так как F2V отрицателен при нормальных физиологических параметрах. Нисходящее колено продолжается восходящим
при x = L, концентрация вверх по течению для восходящего колена вычисляется по формуле:
C2k(depX, tn) = C1k(2L - depX, tn).
Аналогично,
для
нисходящего
колена,
C1k(depX, tn) = C2k(2L − depX, tn) если depX > L.
Для собирательной трубки и «межтрубочного пространства», значения функций в
точке выхода, если она находится дальше L, вычисляются при помощи кубической интерполяции, используя значения в точках L−3h, L-2h, L-h, и L на временном слое tn. Так как
при нормальных условиях F1V и F3V положительны в устойчивом состоянии, соответствующая точка выхода приобретает значения, больше, чем L только в переходных состояниях. Кубическая интерполяция также используется при вычислении значений в точке выхода при рассмотрении восходящего колена и «межтрубочного пространства» при
depX < 0; при этом используются значения функций в точках x0, x1, x2, и x3 при t = tn.
2.4. Конец итерации.
3. Шаг по времени.
5. ПАРАМЕТРЫ МОДЕЛИ
5.1. Граничные условия
Некоторые граничные условия уже были упомянуты в разделе 3.4.
Первичная моча после клубочка течёт в проксимальный каналец, где примерно 70%
жидкости и веществ реабсорбируется. Необходимо задать входящий поток для петли Генле (для нисходящего колена). После петли Генле жидкость попадает в дистальный каналец, так что необходимо задать также входящий поток для собирательной трубки. Для
удобства, перечисленные параметры приведены в таблице Таблица 1. Граничные условия..
Таблица 1. Граничные условия.
Параметр
Fiv(0, t), нл/мин
Название параметра
Скорость входящего
потока
Нисходящее Собирательная
колено
трубка
10
3
Ci1(0, t), мМ
Входящая концентра-
160.0
63.8
15.0
197.5
ция Na
Ci2(0, t), мМ
Входящая концентрация мочевины
5.2. Общие параметры
Длина трубок L = 210 мкм.
Параметры трубок приведены в таблице Таблица 2. Параметры трубок..
Таблица 2. Параметры трубок.
Параметр
Нисходящее
ко- Восходящее колено Собир. трубка
лено
Диаметр (мкм)
15
20
26
Pf (мкм/с)
2295*
0
445
PCl (10-5 см/с)
4.8
1
3.5
Vmax, Cl
0
8
0
*) – пока x > xp = 0.9L – начало сегмента, не проницаемого для воды.
Коэффициенты отражения σ = 1.0 для всех трубок. Осмотический коэффициент для
Na - 1.84, для мочевины – 0.97. Коэффициенты молекулярной диффузии: DNa = 1.5·10-5
см2/с, DUrea = 1.38·10-5 см2/с. Постоянная Михаэлиса для NaCl – 70 мМ. Активный транспорт мочевины отсутствует.
6. РЕЗУЛЬТАТЫ
6.1. Накапливание осмолярности
Основным для механизма противоточного умножения является способность концентрировать мочу высокой осмолярности. На рис. 4 слева показаны результаты расчета распределения концентрации натрия вдоль нефрона после 8 часов работы модельной почки.
На графике видно увеличение концентрации вглубь мозгового слоя, связанное с тем, что
механизмы активного транспорта удерживают вещества внутри почки. Таким образом,
почка имеет возможность удерживать воду в организме: если в крови появляется антидиуретический гормон (АДГ), водная проницаемость собирательных трубок возрастает, и
вода устремляется по осмотическому градиенту во внутренние ткани почки.
Рисунок 4. Накапливание осмолярности в нормальных условиях (слева) и при
недостаточности активного транспорта (справа).
При недостаточности активного транспорта механизмы накопления не работают. На
рис. 4 справа показана зависимость между концентрацией и глубиной мозгового вещества
в данной ситуации. Как видно из графика, почка потеряла способность концентрировать
высокоосмолярную мочу.
6.2. Гормональная регуляция: АДГ
Существует два способа контроля осмолярности жидкости тела (регуляции водного
обмена) – изменение потребления воды (жажда) и выделение осмотически свободной воды. Очищение от осмотически свободной воды контролируется антидиуретическим гормоном (АДГ).
Изменение осмолярности жидкости тела воспринимается оморецепторами гипоталамуса. Эти рецепторы реагируют на изменения концентрации эффективных осмотически
активных веществ и вызывают одну из двух реакций: изменение чувства жажды или скорости мочевыделения. Одна группа рецепторов стимулирует нервные центры, влияющие
на чувство жажды. Вторая – стимулирует выделение АДГ. Распространяясь с кровью по
всему организму, АДГ даёт два физиологических эффекта: вызывает сужение сосудов (что
приводит к увеличению сосудистого сопротивления) и связывается с рецепторами собирательных трубок почки, стимулируя в них реабсорбцию воды. В результате образуется
концентрированная моча с высокой осмолярностью. Таким образом, чем выше концентрация АДГ в крови, тем выше осмолярность образующейся мочи; чем ниже концентрация АДГ, тем более разбавленной становиться моча. Высокая концентрация АДГ повышает осмолярность мочи и уменьшает выведение воды, но не влияет на выведение веществ.
Рисунок 5. Влияние АДГ на почечное выделение
При моделировании рассматривалось влияние АДГ на водную проницаемость собирательной трубки. На рис 5 показана зависимость концентрации натрия и мочевины в собирательных трубках в присутствии АДГ (пунктирная линия) и в её отсутствии (сплошная
линия). Меньшие значения концентрации в данном случае свидетельствуют о больших
объёмах выделяемой воды.
Получим зависимость скорости почечного выделения и концентрации натрия и мочевины в конечной моче от концентрации АДГ в крови. В качестве меры АДГ будет выступать водная проницаемость собирательных трубок (рис.6). Вертикальной чертой показано нормальное значение проницаемости собирательных трубок. На правом графике
пунктирная линия показывает изменения концентрации мочевины, сплошная – натрия.
Рисунок 6. Влияние АДГ на почечный выброс: поток мочи (слева) и концентрация основных веществ (справа).
Как видно из графиков, увеличение концентрации АДГ в крови ведёт к уменьшению
скорости почечного выброса. При этом концентрация веществ в конечной моче возрастает. Расчет скорости выделения веществ показывает, что при изменении проницаемости
трубок от 0 до 890 мкм/сек, колебания потока натрия составляют 3 процента, мочевины –
3,5 процента. Таким образом, скорость выделения жидкости изменяется, не влияя на скорость выделения веществ. Это позволяет организму контролировать объём внеклеточной
жидкости, не влияя на композицию растворённых в ней веществ.
6.3. Гормональная регуляция: ренин – ангиотензин II – альдостерон
Наиболее важным внепочечным фактором, регулирующим реабсорбцию натрия в
почках, является альдостерон. Этот стероид синтезируется в клубочковой зоне надпочечников. Альдостерон связывается с внутриклеточными рецепторами и переноситься в клеточное ядро. Это приводит к синтезу белков, которые открывают натриевые каналы в
мембране. Повышенное количество натрия входит в главные клетки и стимулирует активность Na+, K+ - ATФазы. Секрецию альдостерона могут регулировать различные факторы,
не зависящие от почки: концентрация натрия в плазме крови, концентрация калия в плазме крови, адренокортикотропный гормон гипофиза. Одной из основных функций альдостерона является его участие в гормональной системе, обеспечивающей коррекцию нарушений объёма внеклеточной жидкости.
Для имитации влияния альдостерона на Na+, K+ - ATФазу менялся параметр модели
– максимальная скорость переноса натрия в восходящем колене петли Генле (рис.7).
Рисунок 7. Влияние альдостерона на скорость почечного выделения (слева) и
концентрацию веществ в конечной моче (справа).
Относительные изменения в скорости выделения натрия и мочевины в данном случае составляют 5 процентов. То есть альдостерон позволяет контролировать скорость выделения почкой воды. Для контроля содержания натрия в моче, необходимо ввести учёт
влияния ангиотензина II на реабсорбцию натрия в дистальном канальце.
6.4. Отложение солей в почках (внутрипочечная закупорка)
Острая почечная недостаточность может возникать вследствие внутрипочечной закупорки из-за образования кристаллов и их диффузионного выпадения в осадок в просвет
канальцев в любом участке почки. При моделировании присутствия соляных отложений в
почке учитывались два фактора: уменьшение диаметра почечных трубок и уменьшение
проницаемостей трубок (как водной проницаемости, так и проницаемости для различных
веществ).
Рисунок 8 иллюстрирует влияние изменений в диаметре трубок на модель.
Рисунок 8. Влияние изменений в диаметре трубок на функцию почек.
На графиках показано, как ведёт себя модельная почка при уменьшении диаметра
трубок. Зависимость разности максимальной концентрации натрия в конечной моче и
концентрации натрия в крови от диаметра трубок (рис. 8 слева) показывает ухудшения в
возможности концентрировать высокоосмолярную мочу почкой. Это ведёт к необходимости выделять большие количества воды (рис. 8 справа). Расчёт показывает, что при
уменьшении диаметра до 70 процентов от нормального значения, изменения количества
выделяемого натрия находятся в пределах 10 процентов. Таким образом, уменьшение
диаметра слабо влияет на возможность контролировать концентрацию натрия в крови, но
существенно влияет на возможность контроля кровяного давления почкой.
Вторым важным эффектом накапливания солей в просвете канальцев является падение проницаемости почечных трубок. Рисунок 9 иллюстрирует действие данного фактора
на модель.
Рисунок 9. Влияние изменений в проницаемости на почечную функцию.
Как видно из графиков, на накапливание натрия уменьшение проницаемости трубок
влияет положительно, однако, скорость почечного выделения, как и в предыдущем случае
растёт. Таким образом, при уменьшении проницаемости трубок, почка также начинает
хуже контролировать кровяное давление.
Скорость выделения натрия при изменении проницаемости изменяется в пределах
одного процента. Это показывает, что изменения проницаемости трубок на 30 процентов
не влияют на способность почки контролировать количества выделяемого натрия.
Рассмотренные выше результаты, связанные с внутрипочечной закупоркой, показывают, что даже существенные искажения параметров модельной почки слабо влияют на
скорость выделения веществ, однако, существенно изменяют скорость выделения воды.
Это согласуется с тем фактом, что основными симптомами почечной недостаточности являются признаки неверного контроля количества жидкости в организме – отёки, изменение массы тела.
7. ВЫВОДЫ
Рассмотренная в работе модель описывает механизмы концентрирования мочи почкой. Модель оперирует с физиологическими параметрами, что позволяет учитывать гормональную регуляцию (регуляцию активного транспорта, влияние АДГ на проницаемость
собирательных трубок). В отличие от моделей типа «черный ящик» (см. введение) в данной работе детально описывается внутренняя структура нефрона и множество физикохимических процессов в нем.
Описание большинства этих процессов является стандартным, однако к существующей модели транспорта веществ вдоль нефрона добавлена диффузионная часть. Введение
диффузии существенно улучшают свойства модели, снижают её вычислительную труд-
ность, увеличивают физиологическую точность. Использованный численный метод позволяет существенно ускорить скорость счёта, что является актуальным, учитывая большое
количество рассчитываемых элементов.
За счет некоторых упрощений в работе также исследуется влияние на функцию почек АДГ и альдостерона – гормонов, которые участвуют в разных физиологических процессах регуляции почечного выделения. В обоих случаях показано, что гормоны регулируют скорость выделения жидкости, не влияя на выведения из организма электролитов, а
эта способность является одной из основных функциональных особенностей почки.
Промоделированные нарушения, связанные с внутрипочечной закупоркой, показывают, что почка хорошо контролирует соляной состав крови как при сокращении диаметра почечных трубок, так и при уменьшении проницаемости их стенок. Однако, указанные
нарушения ведут к ухудшению контроля над объёмом выделяемой жидкости. В итоге, это
является причиной появления симптомов, используемых в медицине при первичном диагнозе – отёкам и изменениям в массе тела.
8. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Рассмотренная модель показала свою адекватность в вопросах гормонального и патологического воздействия на транспортные процессы в петле Генле и собирательных
трубках. Однако, в силу неполноты модели, нет возможности ввести воздействие на подобные процессы в дистальном канальце, клубочке.
Использованный подход к описанию транспорта между трубками нефрона, может
быть применен для описания (совместно с нефроном) сосудистой системы почек, имеющей подобную структуру. Кроме того, возможно повышение адекватности модели путём
добавления в неё более подробной модели проксимального канальца, нефронов с короткими петлями Генле, взаимодействия между различными нефронами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Davies et al. Human physiology. Churchill Livingstone, May 2001, 986 p.
2. Джеймс А. Шейман. Патофизиология почки. Бином, Невский диалект. 2002. 205
стр.
3. A. Layton, H. Layton. A numerical method for renal models that represent tubules with
abrupt changes in membrane properties. J. Math. Biol. 2002; 45: 549-567.
4. A. Layton, H. Layton. A region-based Model Framework for the Rat Urine Concentrating Mechanism. Bull. of Math. Biol. 2003; 65:859-901.
5. A. Layton, H. Layton. A Semi-Lagrangian Semi-Implicit Numerical Method for Models of the Urine Concentrating Mechanism. SIAM J. Sci. Comput. 2002; Vol. 23, No. 5,
pp. 1526–1548
6. Евдокимов А.В., Холодов А.С. Квазистационарная пространственно распределённая модель замкнутого кровообращения организма человека. В кн. Компьютерные модели и прогресс медицины. Наука. 2001. С. 164-193.
7. Каро К., Педли Т., Шротер Р., Сид У. Механика кровообращения. М.: Мир, 1981.
8. Thomas L. Pallone. Malcolm R. Turner, Aurélie Edwards and Rex L. Jamison. Countercurrent exchange in the renal medulla. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2003; 284: R1153–R1175.
9. A. R. Tzafriri. Michaelis–Menten Kinetics at High Enzyme Concentrations. Bulletin of
Mathematical Biology. 2003: Vol. 65, 1111–1129.
10. Christina C. Gyenge, Bruce D. Bowen, Rolf K. Reed and Joel L. Bert. Mathematical
model of renal elimination of fluid and small ions during hyper- and hypovolemic conditions. Acta Anaesthesiol Scand 2003; 47: 122-137.
11. Christina C. Gyenge, Bruce D. Bowen, Rolf K. Reed and Joel L. Bert. Transport of fluid and solutes in the body. I. Formulation of a mathematical model. Am J Physiol 1999;
277(46): H1215-H1227.
12. Christina C. Gyenge, Bruce D. Bowen, Rolf K. Reed and Joel L. Bert. Transport of fluid and solutes in the body. II. Model validation. Am J Physiol 1999; 277(46): H1228H1240.
13. Raymond Mejia and John L. Stephenson. Solution of a Multinephron, Multisolute
Model of the Mammalian Kidney by Newton and Continuation Methods. Mathematical
Biosciences 1998; 68:279-298.
14. I.H. Moon and R.P. Tewarson. Numerical Solutions of Differential Equations for Renal
Concentrating Mechanism in Inner Medullary Vasa Recta Models. Computers Math.
Applic 1998; Vol. 36, No. 7, pp. 69-78.