Multimodality Therapies and Optimal Schedule of Antibodies
реклама
Hematology 2005 © 2005 The American Society of Hematology Multimodality Therapies and Optimal Schedule of Antibodies: Rituximab in Lymphoma as an Example Комбинированная терапия и оптимальный режим применения моноклональных антител: на примере ритуксимаба при лимфомах Автор перевода Бойко Д.В. Michele Ghielmini С момента своего первого использования у человека более 10 лет назад, ритуксимаб стал неотъемлемым компонентом лечения всех видов В-клеточных лимфом. Его иммуномодулирующий эффект так же способствовал росту использования препарата при неопухолевых гематологических заболеваниях (например, при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, криоглобулинемии) и негематологических заболеваниях (при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях). Несмотря на широкое использование, оптимальный режим назначения препарата, как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии, до сих пор до конца не разработан. Данный обзор сосредоточен на выборе наиболее подходящего режима применения ритуксимаба у больных с лимфомой. Ритуксимаб в виде монотерапии В 1997 году ритуксимаб в дозе 375 мг/м*2 в неделю в течение всего 4 недель был одобрен Центром по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (US FDA) для лечения индолентных лимфом. Этот оригинальный режим применения был разработан на основе данных 1 фазы двух исследований, демонстрировавших безопасность и эффективность такой дозировки [1]. Объяснение выбора такой дозы базировалось в основном на эмпирических и логических заключениях. На момент получения одобрения от FDA другие режимы применения ритуксимаба изучены не были, и из-за своей безопасности и эффективности [2] данный режим стал стандартом на следующие несколько лет. Тем не менее, некоторые данные требовали изучений для подтверждения эффекта ритуксимаба. Все аспекты данного режима фактически могут быть пересмотрены: единая доза, количество введений, продолжительность лечения, интервал между курсами и скорость введения (Рисунки 1-3). Рисунок 1. Режимы индукции ремиссии с использованием монотерапии ритуксимабом. a. b. c. d. e. f. 375 мг/м2 в неделю, 1–4 недели [1] 500 мг/м2 в неделю, 1–4 недели [5] 375 мг/м2 3 раза в неделю, 1-4 недели [35] 2250 мг/м2 в неделю, 1-4 недели [6] 375 мг/м2 в неделю, 1-6 недели [9] 375 мг/м2 в неделю, 1-8 недели [10] Примечание: Высота столбиков графика пропорциональна назначаемой дозе препарата. Рисунок 2. Режимы использования ритуксимаба в комбинации с химиопрепаратами a. 375 мг/м2 в 1-й день каждого курса химиотерапии [20] b. 375 мг/м2 в 1-й день каждого курса химиотерапии, начиная со 2-го курса [37] c. 375 мг/м2 в -7 и -3 день каждого курса, в -3 день курсов 2, 4, 6, и 2 раза в неделю на 4 неделе после окончания лечения [36] d. 375 мг/м2 в -7 и -3 день 1-го курса, затем в 1-й день каждого курса [38] e. 375 мг/м2 дважды между высокодозными курсами и дважды после последней миелоаблативной химиотерапии [30] Рисунок 3. Режимы консолидации или продления ремиссии с использованием монотерапии ритуксимабом. a. 375 мг/м2 в неделю, 1–4 недели, через 2 месяца после окончания индукционного курса [29] b. 375 мг/м2 в неделю, 1–4 недели, каждые 6 месяцев трехкратно [10] c. 375 мг/м2 во 2, 4, 6, 8 месяц после окончания индукционного курса [13] d. 375 мг/м2 каждые 3 месяца в течение 2 лет [24] e. 375 мг/м2 при каждом снижении уровня ритуксимаба менее 25 мг/мл [16] f. 375 мг/м2 каждые 2 месяца в течение 2 лет (продолжается исследование PRIMA) Доклинические данные о дозах и режиме применения Ритуксимаб имеет множество возможных механизмов действия. Некоторые из них зависят от активации комплемента и иммунной системы организма, таким образом, исследования in vitro могут быть нерепрезентативными в отношении эффекта in vivo. Большинство исследований in vitro полагают, что зависимость ответа организма от дозы находится в пределах порога в 10-25 мг/мл, после которого кривая уровня препарата начинает падать, возможно, из-за «насыщения» рецепторов или других эффекторных механизмов [3]. Это не означает, что концентрация 10-25 мг/мл должна быть целевой для больного. Стабильные уровни ритуксимаба в плазме крови предполагают насыщение всех доступных рецепторов CD20, таким образом, любой измеримый уровень ритуксимаба является доказательством достаточного количества препарата в организме больного. Тем не менее, фармакокинетические данные из осевого исследования, определившего, что концентрация 25 мг/мл в течение в среднем 3 месяцев была связана с ответом на лечение [4], говорят о том, что режим, поддерживающий такой уровень в крови, может быть рекомендован эмпирически. Единая доза В оригинальном исследовании 1 фазы не было замечено дозозависимой токсичности при использовании ритуксимаба в дозе 375 мг/м*2. Эта доза была выбрана на основании ограниченной доступности препарата на 2 фазе исследования. С того момента только ограниченное число исследований оценивали эффект более высоких или низких доз. Coiffier и соавторы в небольшом рандомизированном исследовании сравнили назначение 375 мг/м*2 и 500 мг/м*2 при агрессивных лимфомах. Разницы в частоте ответа и продолжительности ответа выявлено не было [5]. У пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) O’Brien и соавторы увеличивали дозу ритуксимаба с 375 мг/м*2 до 2250 мг/м*2 в неделю, всего лечили 4 недели [6]. Даже хотя исследование не было рандомизировано, сравнение небольших групп больных показало прямую взаимосвязь доза-ответ без возрастания токсичности. Несмотря на эти обнадеживающие данные, подобных исследований в отношении других лимфопролиферативных заболеваний проведено не было, возможно, из-за так называемой «экономической» дозозависимой токсичности. Данные, полученные на больных ХЛЛ, не могут быть экстраполированы на «солидные» лимфопролиферативные заболевания, поскольку клетки ХЛЛ экспрессируют низкие уровни антигена CD20 на своей поверхности, а при этом заболевании наблюдается уникально высокий уровень циркулирующих антигенов CD20 [7]. Продолжительность недельного лечения Хотя частота ремиссий при 4-недельном курсе является удовлетворительной и сравнимой с другими режимами монохимиотерапии, вскоре стало очевидно, что продолжительность ремиссий и доля полных ремиссий так или иначе были меньше, чем при обычной химиотерапии. Для улучшения результатов лечения исследователи попытались продлить курс лечения до 6-8 недель [8, 9]. К сожалению, это было сделано в небольших пилотных исследованиях II фазы, что подтвердило некоторое улучшение в частоте полных ремиссий (что даже привело к регистрации 8-недельного «пролонгированного» режима лечения), хотя в дальнейшем эти данные не подтвердились. В целом, сегодня у нас нет существенных данных в пользу продления стандартного 4недельного курса лечения. Оптимальная продолжительность лечения ритуксимабом РК анализ первого осевого исследования эффективности ритуксимаба показал, что у пациентов с более высоким и длительным уровнем препарата в крови частота ремиссий более высока [4]. Эти данные позволили предположить наличие прямой зависимости между продолжительностью воздействия препарата на клетки опухоли и возникновением ремиссии, что привело к удлинению периода лечения сверх стандартных 4 недель. Hainsworth и соавторы разработали стратегию программной повторной терапии, которая состояла из регулярного назначения 4-недельного курса ритуксимаба каждые 6 месяцев, всего 4 курса. В двух исследованиях II фазы (одно было посвящено фолликулярной лимфоме и лимфоме из малых лимфоцитов (ФЛ), другое – ХЛЛ) они показали, что продолжительность ремиссии была значительно большей при использовании такой программы, нежели при стандартном 1-месячном лечении [10, 11]. В последующем рандомизированном исследовании пациентов с рецидивами ФЛ, в котором пациенты могли получать дальнейшие курсы лечения ритуксимабом 1 раз в 6 месяцев, либо при необходимости ввиду наличия рецидива, авторы показали, что даже при учете значительно большей продолжительности ремиссий на программной повторной терапии, общая эффективность ритуксимаба не различалась в двух ветках исследования [12]. При выборе оптимального подхода к лечению врач должен учитывать финансовую сторону вопроса, т.к. пациент сэкономит часть денег (на 20% меньше использовалось ритуксимаба в группе больных, леченных «по необходимости»), и напротив, выгоду для здоровья пациента, т.к. у него будет меньше рецидивов и больше продолжительность ремиссий. Европейская Совместная Онкологическая Группа (ECOG) в настоящее время проводит исследование на большой группе больных с целью определения сопоставимости эффекта ритуксимаба при стандартных схемах лечения и при повторном лечении ритуксимабом рецидивов. Исследование RESORT рандомизировало впервые диагностированных больных ФЛ, ответивших на ритуксимаб в любом из этих двух режимов. Другой подход выбрала Швейцарская Группа по клиническому изучению рака (SAKK). Она рандомизировала больных с ФЛ или с лимфомой из мантийных клеток (ЛМК), леченных стандартным 1-месячным курсом ритуксимаба, либо одним таким курсом («индукция») плюс 1 инфузия ритуксимаба каждые 2 месяца, всего 4 курса. Последний из указанных курсов привел к удлинению лечения до 9 месяцев, а всего ритуксимаб действовал примерно около 1 года. В этом исследовании было показано, что пациенты с ФЛ, ответившие на курс индукции, имели в 2 раза более длительную ремиссию при пролонгированном курсе лечения [13], в то время как пациенты с ЛМК не имели статистически значимых различий между курсами [14]. SAKK в настоящее время проводит исследование, сравнивающее 9-месячный режим лечения с 5-летним курсом лечения, с целью определения эффективности пролонгированной терапии ритуксимабом для поддержания длительной ремиссии. Интервал между назначениями препарата Период полужизни ритуксимаба составляет 1 неделю, но средняя продолжительность поддержания активных уровней препарата в кровотоке – около 3 месяцев [4]. Следовательно, необходимость инфузий препарата с 1-недельным интервалом является дискутабельной. Даже с учетом того, что некоторые авторы утверждают, что первые дозы ритуксимаба должны назначаться через короткие интервалы времени, чтобы соединиться со всеми рецепторами CD20 на злокачественных В-клетках и перевести химиорезистентные клетки в химиочувствительные [15], эта гипотеза до настоящего времени не подтверждена. Поскольку доза ритуксимаба, используемая в обычном режиме, как правило, является излишней, курс лечения 1 раз в 3 недели, либо реже, будет не менее эффективным. В проспективном PK-based исследовании Gordan и соавторы указали оптимальный интервал между введениями. Приняв 25 мг/мл за целевую концентрацию препарата в сыворотке крови, они измерили концентрацию ритуксимаба у пациентов, леченных 1 месяц, и вводили дополнительно 1 дозу препарата каждый раз при падении концентрации ниже порогового уровня 25 мг/мл [16]. Используя эту стратегию, большинство пациентов смогут поддерживать активные уровни препарата в крови с интервалом между инфузиями в 3 месяца. У всех пациентов сохранится активный уровень препарата в крови, если они лечились каждые 2 месяца. Таким образом, мы можем заключить, что инфузия ритуксимаба каждые 2-3 месяца должна быть достаточной для воздействия активных концентраций препарата на опухоль. Это взято за основу многими исследовательскими группами в качестве поддерживающей стратегии лечения. Скорость введения препарата Примерно у 1 из 4 больных, впервые получающих ритуксимаб, развиваются побочные эффекты. Такое явление привело к разработке тактики медленной первоначальной скорости инфузии с последующим постепенным ее увеличением. Первая инфузия длится в итоге около 4 часов. Побочные реакции, в большинстве своем, обусловлены острым лизисом циркулирующих В-лимфоцитов, которые почти полностью исчезают из кровотока ко времени второй инфузии. Со второй инфузии побочные эффекты препарата становятся значительно слабее или исчезают полностью [2]. И хотя все остальные человеческие иммуноглобулины назначаются с более высокой скоростью инфузии, рекомендуемая продолжительность последующих инфузий ритуксимаба составляет 3 часа с целью предупреждения побочных эффектов. Исследователи из Британской Колумбии вводили ритуксимаб в течение 1,5 часов со второй инфузии с премедикацией кортикостероидами, что показало допустимость такого подхода [17]. Исследование I фазы, изучавшее увеличение скорости введения препарата, проходившее в Швейцарии, показало, что ритуксимаб может вводиться всего за 1 час даже без премедикации кортикостероидами: первые 2 инфузии были выполнены без серьезных побочных реакций (Ghielmini, abstract ASH 2005). Как и обсуждалось ранее, несколько режимов введения ритуксимаба имеют равную или лучшую эффективность, но наблюдения на каком-то одном заболевании не могут быть экстраполированы на все лимфомы. Например, пролонгированное лечение, предложенное SAKK, эффективно при ФЛ, но неэффективно при ЛМК [13, 14]. Следовательно, эффективность разных дозовых режимов введения ритуксимаба требует дальнейшего изучения. Более того, для некоторых режимов уже продемонстрирована эквивалентная эффективность, но мы до сих пор не уверены в их соответствующем вкладе в побочные действия препарата. Например, пролонгированное лечение приводит к длительному уменьшению числа В-лимфоцитов и значительному снижению уровня IgM. И хотя это не привело к росту смертности [13, 14], мы до сих пор не знаем возможного влияния этой иммуносупрессии на организм, если лечение длится более 2 лет. Такое влияние изучается в текущих клинических исследованиях. Ответ на лечение ритуксимабом может развиваться быстро, но обычно время до максимального ответа измеряется месяцами. Эти наблюдения могут объясняться множественными механизмами действия препарата, которые дополняют друг друга [18]. Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией Ритуксимаб+химиотерапия – такое сочетание вдвойне активно при лимфомах: их различные механизмы действия и спектр токсичности делают возможным комбинированное использование. Комбинация этих двух подходов может давать дополняющий, синергичный или антагонистический эффекты. Несколько исследований изучали вопросы параллельного или последовательного назначения химии и ритуксимаба, порядок назначения и курс терапии этими препаратами. Дополняющий или синергичный эффект Комбинация ритуксимаба и химиотерапии in vitro может продемонстрировать дополняющий или синергичный эффект [19], хотя у пациентов эффект может различаться в зависимости от комбинации препаратов и от предлеченности (Таблица 1). Таблица 1. Бессобытийная выживаемость в рандомизированных исследованиях химиотерапии ± ритуксимаб Disease First Author Ref. Chemotherapy Follicular Marcus (23) CVP 322 1st 7m 27 m 0.0001 Hiddemann (32) CHOP* 557 1st 30 m Not reached < 0.0001 Herold (33) MCP 201 1st 19 m Not reached < 0.0001 Hagenbeck (24) CHOP** 369 Relapsed 20 m 47 m 0.03 n Line of No + Treatment Rituximab Rituximab P-value Dreyling (25) FCM 67 Relapsed 20 m 51 m 0.00003 DLBCL Feugier (20) CHOP 399 1st 13 m 45 m 0.00002 Mantle cell Lenz* (31) CHOP 122 1st 14 m 21 m 0.013 Herold (33) MCP 90 1st 14 m 20 m 0.24 Forstpointner (27) FCM 48 Relapsed 4m 8m 0.4 * Пациенты подверглись второй рандомизации по возрасту, либо к HDCT/SCT против IFN, либо между двумя дозами IFN ** Пациенты подверглись второй рандомизации к +/– поддерживающей терапии ритуксимабом. Безрецидивная выживаемость с момента рандомизации (добавлено примерно 6 месяцев для индукционного курса CVP). ответившие больные получают поддерживающую терапию IFN. Аббревиатуры: DLBCL – диффузная В-крупноклеточная лимфома; CVP – циклофосфан, винкристин, преднизолон; CHOP – циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон; MCP – митоксантрон, циклофосфан, преднизолон; FCM – флударабин, циклофосфан, митоксантрон; HDCT – высокодозная химиотерапия; SCT – трансплантация стволовых клеток; IFN - интерферон; PFS – безрецидивная выживаемость При диффузной крупноклеточной В-лимфоме (ДККВЛ) – заболевании, при котором монотерапия ритуксимабом не приводит к излечению, - исследования GELA и MINT показали, что добавление ритуксимаба к программе СНОР увеличивает долю излеченных больных [20, 21] – это подтверждает синергизм препаратов. С другой стороны, исследование ECOG в сравнимой группе больных показало, что ритуксимаб так же влияет на время до начала прогрессии заболевания, если используется в комбинации с химиотерапией, либо после химиотерапии в качестве поддерживающего лечения [22] – это подтверждает дополняющий эффект. У непредлеченных больных с ФЛ продолжительность ремиссии после пролонгированной монотерапии ритуксимабом составляет примерно 18 месяцев [13]. Комбинация пролонгированного введения ритуксимаба с программами полихимиотерапии CVP (циклофосфан, винкристин, преднизолон), СНОР (циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон) или FCM (флударабин, циклофосфан, митоксантрон) увеличивает бессобытийную выживаемость соответственно до 20-30 месяцев [23-25] – на основании этого можно предположить дополняющий и синергичный эффект с некоторыми комбинациями химиопрепаратов. С другой стороны, добавление ритуксимаба к режиму МСР (митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон) увеличивает среднюю выживаемость у вновь диагностированных пациентов с ФЛ, что снова подтверждает синергичный эффект [26]. При пролонгированной монотерапии ритуксимабом пациентов с ЛМК средняя бессобытийная выживаемость составляет 12 месяцев [14], хотя при добавлении ритуксимаба к химиотерапии бессобытийная выживаемость увеличивается лишь только на 4-6 месяцев, что говорит о недостаточном синергизме. Комбинированное или последовательное лечение Поскольку частично активность ритуксимаба зависит от состояния иммунной системы организма [18], а химиотерапия токсична для иммунной системы [13], возможно, предпочтительнее сначала назначать ритуксимаб, а затем проводить консолидацию химиотерапией. С другой стороны, поскольку ритуксимаб более активен, когда заболевание еще на ранней стадии [13], лучше его назначать после химиотерапии. В конечном итоге, поскольку in vitro обе методики лечения показали частичную синергичную активность [3, 19], будет разумно назначать их вместе. Использование химиотерапии для консолидации ответа на ритуксимаб клинически не было тестировано (а фактически это стоит провести). Использование ритуксимаба для консолидации ответа на химиотерапию было протестировано и показало свою эффективность. В исследовании Zinzani и соавторов было показано, что пациенты с ФЛ, не достигшие полной клинической или молекулярной ремиссии после химиотерапии, получили консолидирующее лечение ритуксимабом, что повысило частоту полных ответов и молекулярных ремиссий [28]. Подобное наблюдение сделали Brugger и соавторы у впервые диагностированных пациентов с ФЛ и ЛМК, которым была выполнена аутологичная трансплантация. 100% из них имели молекулярную ремиссию после консолидирующего курса ритуксимаба, проведенного после пересадки [29]. С другой стороны, похожая частота клинических и молекулярных ответов была достигнута при одновременном назначении ритуксимаба и химиопрепаратов (как в стандартных, так и в высоких дозах) [15, 30]. В рандомизированном исследовании II фазы, изучавшем одновременное или последовательное назначение флударабина и ритуксимаба, безрецидивная выживаемость была схожа в обеих ветках исследования [38]. Комбинированный режим использования с химиотерапией Какая доза, время введения и последовательность назначения ритуксимаба является наилучшей при комбинации с химиотерапией? Так как доза 325 мг/м2 обеспечивает циркуляцию активных уровней препарата более длительное время, чем циркулируют химиопрепараты, более низкие дозы ритуксимаба будут достаточны для развития синергичного эффекта. С другой стороны, из-за такой длительной персистенции препарата в кровотоке, назначение ритуксимаба вместе с каждым курсом химиотерапии (например, каждые 3 недели) будет излишним. Назначение нагрузочной дозы, после которой инфузии ритуксимаба будут проводиться 1 раз в 2-3 месяца в течение периода химиотерапии, независимо от дня начала химиотерапии, может быть альтернативным вариантом лечения. Эта программа в оригинале была разработана Czuczman и соавторами [15]. Тем не менее, в исследованиях, изучающих комбинации ритуксимаба с СНОР при лечении ДВККЛ, клинические результаты применения такой комбинации в первый день каждого курса СНОР являлись лучшими, чем при назначении препаратов по программе Czuczman [20, 22]. Это вновь подтверждает, что эффект комбинирования является более, чем взаимодополняющим, и он тем больше, чем выше концентрации ритуксимаба в крови пациентов на момент химиотерапии. Вне зависимости от дополняющего или синергичного эффекта, многие исследования показали, что добавление ритуксимаба к химиотерапии увеличивает как частоту ответов, так и их продолжительность (см. Таблицу 1). В некоторых исследованиях это экстраполируется на увеличение выживаемости вообще. Поскольку практически все исследования показали лучшую активность комбинации в сравнении с монохимиотерапией, сейчас трудно сказать, в каких случаях монохимиотерапия более эффективна, нежели ее комбинация с ритуксимабом. Следовательно, так как ритуксимаб+химиотерапия – это более приемлемый вариант для пациента, нежели введение ритуксимаба после химиотерапии в качестве поддержки (укорачивается продолжительность лечения, побочные эффекты остаются те же), можно рекомендовать назначать ритуксимаб в тот же день, что и химиотерапия. Поддерживающее лечение ритуксимабом Поддержание ремиссии у больного является давней целью в гематологии-онкологии: при ОЛЛ, ОМЛ, раке молочной железы и многих других опухолях исследователи десятилетиями пытались продлить ремиссию путем назначения поддерживающего лечения. И только в некоторых случаях такая стратегия давала стоящий результат, поскольку у длительной химиотерапии существуют ближайшие и отдаленные побочные эффекты, такие, как общая слабость или вторичный лейкоз. С другой стороны, ритуксимаб почти полностью лишен «острых» побочных эффектов, что делает его идеальным препаратом для пролонгированного лечения без ухудшения качества жизни. Следует заметить, что данных о длительном назначении ритуксимаба недостаточно, и нам необходимо дождаться результатов проспективных рандомизированных исследований, касающихся вопроса «Назначать или нет поддерживающую терапию?», перед тем, как рекомендовать такую терапию как стандартную. Правильность назначения поддерживающей терапии ритуксимабом может зависеть от того, был ли ритуксимаб включен в курс индукции ремиссии. Данные о поддерживающей терапии ритуксимабом после монотерапии этим препаратом были описаны выше, а ниже мы рассмотрим данные о поддерживающей терапии ритуксимабом после стандартной химиотерапии, после высокодозной хиимотерапии и после комбинированного лечения ритуксимаб+химиотерапия. Поддерживающее лечение после химиотерапии Больные, ответившие на химиотерапию, выигрывают от назначения поддержки ритуксимабом, хотя бы в плане длительности ремиссии. Это было продемонстрировано на пациентах с индолентными и агрессивными лимфомами. Европейская Совместная Онкологическая Группа (ECOG) провела исследование на изначально нелеченных больных с ФЛ, применив программу CVP: пациенты в ремиссии были рандомизированы в группы наблюдения или поддерживающей терапии с 4-недельным курсом ритуксимаба каждые 6 месяцев, всего 4 таких курса. Пациенты в группе поддержки ритуксимабом вышли в ремиссию длительностью, в среднем, 30 месяцев – в сравнении с 18 месяцами в группе контроля (наблюдения) [34]. Исследование EORTS-HOVON, включавшее больных с рецидивами или резистентными формами ФЛ, использовало программу СНОР, после которой проводилась (в опытной группе) 1 инфузия ритуксимаба каждые 3 месяца в течение 2 лет: и снова в опытной группе с поддержкой ритуксимабом была достигнута более длительная ремиссия, чем в контрольной (67% против 31% в течение 3 лет, Р<0,0001), без серьезных побочных эффектов [24]. В конечном итоге, ECOG провела еще одно рандомизированное исследование на больных ДБККЛ, ответивших на курс СНОР. Сравнивалась контрольная группа (только наблюдение) и опытная (с поддержкой ритуксимабом) – в опытной группе ремиссия была значительно дольше [22]. Таким образом, мы можем утверждать, что в целом, у пациентов с В-клеточными лимфомами, вышедших в ремиссию после химиотерапии, поддерживающее лечение ритуксимабом продлевает ремиссию. Соотношение «стоимость-эффективность» этой стратегии и ее влияние на выживаемость, тем не менее, все еще нуждается в подтверждении. Поддерживающее лечение после высокодозной химиотерапии Поскольку было выяснено, что ритуксимаб более эффективен у больных на ранней стадии болезни, привлекательным является его использование при минимальной остаточной болезни после высокодозной химиотерапии и аутологичной пересадки стволовых клеток. Несколько пилотных исследований показали возможность такого подхода, но результаты этих исследований не сравнивались с группой наблюдения [29]. Проходящее в настоящее время исследование, которое проводится ЕВМТ, изучает роль поддержки ритуксимабом (1 инфузия каждые 3 месяца в течение 2 лет) после аутологичной пересадки стволовых клеток при рецидиве ФЛ. Другое исследование в Германии изучает роль поддержки ритуксимабом после аутологичной пересадки стволовых клеток при ЛМК. Так как эти исследования еще не закончены, и пациенты при таких подходах выходят в длительные ремиссии, нужно несколько лет для того, чтобы можно было продемонстрировать, улучшает ли поддерживающая терапия исход при таких заболеваниях. Поддерживающее лечение после комбинации ритуксимаб+химиотерапия Основная причина использования ритуксимаба как в течение, так и после химиотерапии, кроется в его способности первым сенсибилизировать клетки опухоли к химиопрепаратам, а затем воздействовать на минимальную остаточную болезнь через иммуноопосредованные механизмы. Проходящее в настоящее время исследование PRIMA, касающееся первичных ФЛ, исследует роль поддерживающей терапии ритуксимабом (однократное введение каждые 2 месяца в течение 2 лет) после проведения химиотерапии вместе с ритуксимабом. Исследование EORTS-HOVON изучает роль поддержки ритуксимабом (однократное введение каждые 3 месяца в течение 2 лет) у пациентов с рецидивами ФЛ, ответивших на программу R-CHOP. Режим поддерживающего лечения Опираясь на успехи монотерапии и комбинированной терапии, мы все же до сих пор не знаем, какой режим поддерживающего лечения является лучшим: какие необходимы дозы, продолжительность введения и интервал между введениями. Единственное проспективное исследование говорит о необходимости проведения лечения каждые 6 месяцев (программа Hainsworth [10]), либо однократное введение стандартной дозы каждые 2-3 месяца в течение 1-2 лет [13, 24]. Ни одно из проходящих сейчас исследований не сравнивает различные режимы поддерживающей терапии между собой, но указанные выше данные говорят о том, что наилучшим выбором является монотерапия ритуксимабом в дозе 375 мг/м2 каждые 3 месяца в течение, по крайней мере, 2 лет. Суммируя приведенные данные, можно сказать, что поддерживающее лечение ритуксимабом стоит рекомендовать больным, у которых этот препарат не применялся в курсе индукции ремиссии, хотя соотношение «цена-эффективность» такого подхода должна все еще быть установлена. Повторное лечение ритуксимабом Больные, у которых развивается рецидив после монотерапии ритуксимабом, могут быть повторно пролечены этим препаратом, ответ в этом случае достигается у 50% больных [39]. Эти данные были получены в небольшом ретроспективном исследовании и в других исследованиях подтверждены не были. У нас нет четких сведений об эффективности повторного лечения ритуксимабом в комбинации с химиотерапией у пациентов, которые ранее лечились ритуксимабом. Поскольку ритуксимаб в комбинации с химиотерапией увеличивает частоту ответа на терапию и выживаемость при ряде В-клеточных опухолей, такое сочетание быстро стало стандартом терапии первой линии. Когда происходит рецидив у таких больных, стоит задуматься о необходимости повторного назначения ритуксимаба и химиотерапии. Хотя многие клиницисты склоняются к добавлению ритуксимаба в последующие курсы химиотерапии, до сих пор нет исследований, подтверждающих эффект такого назначения, и данные из ретроспективных изучений скудны и неполны [40]. Не означает ли это, что при рецидивах после ритуксимабсодержащих программ больным снова стоит назначать ритуксимаб? Учитывая стоимость препарата, вопрос нетривиальный и требует изучения в рандомизированном исследовании. Заключение В заключении можно сказать, что спустя 10 лет после внедрения в клиническую практику ритуксимаба, это моноклональное антитело должно использоваться в следующих ситуациях (см. Таблицу 2): 1. Вместе с химиотерапией первой линии для курабельных В-клеточных опухолей 2. Вместе с химиотерапией первой линии при индолентных лимфомах, не леченных ритуксимабом, а требующих химиотерапии 3. Как монопрепарат с длительным курсом лечения при ФЛ, не нуждающихся в быстром ответе на лечение 4. Как монопрепарат для лечения больных с В-клеточными опухолями, которым не показана химиотерапия. Таблица 2. Как и когда использовать лимфопролиферативных заболеваниях. When ритуксимаб при В-клеточных How With first line chemotherapy in curable B-cell lymphomas 375 mg/m2 on d1 of each chemotherapy cycle With chemotherapy in rituximab-naïve indolent lymphomas requiring rapid response 375 mg/m2 on d1 of each chemotherapy cycle As a single agent for grade I-II follicular lymphoma with FLIPI low-intermediate, not in need of a rapid response 375 mg/m2 weekly x 4, then 375 mg/m2 every 3 months for 1–2 years As a single agent for any type of lymphoma requiring therapy, but unsuitable for chemotherapy (e.g., age, comorbidity, refusal) 375 mg/m2 weekly x 4, then 375 mg/m2 every 3 months for 1–2 years Литература 1. Maloney DG, Grillo-López AJ, Bodkin DJ, et al. IDEC-C2B2: results of a Phase I multiple-dose trial in patients with relapsed non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 1997;15:3266–3274.[Abstract/Free Full Text] 2. McLaughlin P, Grillo-López AJ, Link BK, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: hald of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol. 1998;16:2825–2833.[Abstract/Free Full Text] 3. Rose AL, Smith BE, Maloney DG. Glucocorticoids and rituximab in vitro; synergistic direct antiproliferative and apoptotic effects. Blood. 2002;100:1765–1773.[Abstract/Free Full Text] 4. Berinstein NL, Grillo-López AJ, White CA, et al. Association of serum Rituximab (IDEC-C2B8) concentration and anti-tumor response in the treatment of recurrent lowgrade or follicular non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 1998;9:995–1001.[Abstract] 5. Coiffier B, Haioun C, Ketterer N, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. Blood. 1998;92:1927–1932.[Abstract/Free Full Text] 6. O’Brien SM, Kantarjian H, Thomas DA, et al. Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2001;19:2165–2170.[Abstract/Free Full Text] 7. Manshouri T, Do K, Wang X, et al. Circulating CD20 is detectable in the plasma of patients with chronic lymphocytic leukemia and is of prognostic significance. Blood. 2003;101:2507–2513.[Abstract/Free Full Text] 8. Piro LD, White CA, Grillo-López AJ, et al. Extended rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) therapy for relapsed or refractory low-grade or follicular non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 1999;10:655–661.[Abstract] 9. Bremer K. Semi-extended, six weekly rituximab infusions in pre-treated advanced lowgrade B cell non-Hodgkin’s lymphoma: a phase II study. Anti-cancer Drugs. 2003;14:809–815.[CrossRef][Medline] 10. Hainsworth JD, Litschy S, Burris III HA, et al. Rituximab as first-line and maintenance therapy for patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2002;20:4261–4267.[Abstract/Free Full Text] 11. Hainsworth JD, Litsch S, Barton JH, et al. Singe-agent rituximab as first-line and maintenance treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol. 2003;21:1746–1751.[Abstract/Free Full Text] 12. Hainsworth JD, Litchy S, Shaffer DW, et al. Maximizing therapeutic benefit of Rituximab: maintenance therapy versus re-treatment at progression in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma—a randomized phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol. 2005;23:1088–1095.[Abstract/Free Full Text] 13. Ghielmini M, Hsu-Schmitz SF, Cogliatti SB, et al. Prolonged treatment with rituximab in patients with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared with the standard weekly x 4 schedule. Blood. 2004;103:4416– 4423.[Abstract/Free Full Text] 14. Ghielmini M, Hsu-Schmitz S, Cogliatti S, et al. Effect of single-agent Rituximab given at the standard schedule or as prolonged treatment in patients with mantle cell lymphoma: a study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). J Clin Oncol. 2005;4:705–711. 15. Czuczman MS, Grillo-López AJ, White CA, et al. Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J Clin Oncol. 1999;17:268–276.[Abstract/Free Full Text] 16. Gordan LN, Grow WB, Pusateri A, et al. Phase II trial of individualized rituximab dosing for patients with CD20-positive lymphoproliferative disorders. J Clin Oncol. 2005;6:1–7. 17. Sehn LH, Donaldson J, Filewich A, et al. Rapid infusion rituximab in combination with steroid containing chemotherapy can be given safely and substantially reduces resource utilization [abstract]. Blood. 2004;104:394a. Abstract # 1407. 18. Cartron G, Watier H, Golay, et al. From the bench to the bedside; ways to improve rituximab efficacy. Blood. 2004;104:2635–2642.[Abstract/Free Full Text] 19. Demidem A, Lam T, Alas S, et al. Chimeric anti-CD20 (IDEC-C2B8) monoclonal antibody sensitizes a B-cell lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs. Cancer Biother Radiopharm. 1997;12:177–186.[Medline] 20. Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol. 2005;23:1–10.[Free Full Text] 21. Pfreundschuh M, Truemper L, Gill Devinder, et al. First analysis of the completed Mabthera International (MInT) trial in young patients with low-risk diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): addition of rituximab to a CHOP-like regimen significantly improves outcome of all patients with the identification of a very favorable subgroup with IPI=0 and no bulky disease [abstract]. Blood. 2004;104:48a. Abstract # 157. 22. Habermann TM, Weller E, Morrison VA, et al. Rituximab-CHOP versus CHOP with or without maintenance rituximab in patients 60 years of age or older with diffuse large Bcell lymphoma (DLBCL): an update [abstract]. Blood. 2004;104:40a. Abstract # 127.[CrossRef] 23. Marcus R, Imrie K, Belch A, et al. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood. 2005;105:1417– 1423.[Abstract/Free Full Text] 24. Hagenbeek A, Van Glabbeke M, Teodorovic I, et al. The role of rituximab maintenance treatment in relapsed follicular NHL: in interim analysis of the EORTC randomized intergroup trial [abstract]. Ann Oncol. 2005;16:v52. Abstract #061.[CrossRef] 25. Dreyling M, Forstpointner R, Ludwig W, et al. The addition of rituximab to fludarabine combination (R-FCM) significantly improves remission rates and overall survival in recurrent follicular as well as mantle cell lymphoma - follow-up of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG) [abstract]. Ann Oncol. 2005;16:110. Abstract #252. 26. Herold M, Pasold R, Srock S, et al. Rituximab plus Mitoxantrone, Chlorambucil, Prednisolon (R-MCP) is superior to MCP alone in advanced indolent and follicular lymphoma—results of a phase III study (OSHO39) [abstract]. Ann Oncol. 2005;16:51. Abstract #060.[Abstract/Free Full Text] 27. Forstpointer R, Dreyling M, Repp R, et al. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2004;104:3064– 3071.[Abstract/Free Full Text] 28. Zinzani PL, Pulsoni A, Perrotti A, et al. Fludarabine plus mitoxantrone with and without rituximab versus CHOP with and without rituximab as front-line treatment for patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2004;22:2654–2661.[Abstract/Free Full Text] 29. Brugger W, Hirsch J, Grünebach F, et al. Rituximab consolidation after high-dose chemotherapy and autologous blood stem cell transplantation in follicular and mantle cell lymphoma: a prospective, multicenter phase II study. Ann Oncol. 2004;15:1691– 1698.[Abstract/Free Full Text] 30. Gianni AM, Magni M, Martelli M, et al. Long-term remission in mantle cell lymphoma following high-dose sequential chemotherapy and in vivo rituximab-purged stem cell autografting (R-HDS regimen). Blood. 2003;102:749–755.[Abstract/Free Full Text] 31. Lenz G, Dreyling M, Hoster E, et al. Immunochemotherapy with rituximab and Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol. 2005;23:1984– 1992.[Abstract/Free Full Text] 32. Hiddeman W, Forstpointer R, Kneba M, et al. The addition of rituximab with chemotherapy with CHOP has a long lasting impact on subsequent treatment in remission in follicular lymphoma but not in mantle cell lymphoma: results of two prospective randomized studies of the German Low Grade Study Group (GLSG) [abstract]. Blood. 2004;104:50a. Abstract #161.[CrossRef] 33. Herold M, Pasold R, Srock S, et al. Results of a prospective randomised open label phase III study comparing rituximab plus mitoxantrone, chlorambucile, prednisolone chemotherapy (R-MCP) versus MCP alone in untreated advanced indolent nonHodgkin’s lymphoma (NHL) and mantle-cell-lymphoma (MCL) [abstract]. Blood. 2004;104:169a; Abstract #584. 34. Hochster HS, Weller E, Ryan T, et al. Results of E1496: a phase III trial of CVP with or without maintenance rituximab in advanced indolent lymphoma (NHL) [abstract]. J Clin Oncol. 2004;22:558s. Abstract #6502.[CrossRef] 35. Byrd JC, Murphy T, Howard RS, et al. Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable toxicity. J Clin Oncol. 2001;19:2153–2164.[Abstract/Free Full Text] 36. Czuczman, Koryzna A, Mohr A, et al. Rituximab in combination with Fludarabine chemotherapy in low-grade or follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23:694– 704.[Abstract/Free Full Text] 37. Schulz H, Klein SK, Rehwald U, et al. Phase 2 study of a combined immunochemotherapy using rituximab and fludarabine in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2002;100:3115.[Abstract/Free Full Text] 38. Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B9712 (CALGB 9712). Blood. 2003;101:6–14.[Abstract/Free Full Text] 39. Davis TA, Grillo-López AJ, White CA, et al. Rituximab anti-CD-20 monoclonal antibody therapy in non-Hodgkin’s lymphoma: safety and efficacy of re-treatment. J Clin Oncol. 2000;18:3135–3143.[Abstract/Free Full Text] 40. Lemieux B, Bouafia F, Thieblemont C, et al. Second treatment with rituximab in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: efficacy and toxicity on 41 patients treated at CHU-Lyon Sud. Hematol J. 2004;5:467–471.[CrossRef][Medline]
