РОЛЬ ОМИКС ТЕХНОЛОГИИ В ФОРМИРОВАНИИ КОНЦЕПЦИИ

РОЛЬ ОМИКС ТЕХНОЛОГИИ В ФОРМИРОВАНИИ КОНЦЕПЦИИ
ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ И НЕКОТРЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
МЕТАЛЛОМА
К.О.Шарипов, Р.Ф.Яхин
Казахский Национальный Медицинский Университет им С. Асфендиярова, Алматы, Казахстан
В настоящей работе обсуждается роль омикс технологий в формировании концепции
персонализированной
медицины,
а
также
некоторые
предварительные
результаты
исследования металлома. При этом показано стабильный уровень компонентов металлома
является важнейшим фактором клеточного гомеостаза, а индивидуальная элементограмма
является динамическим показателем металлолигандного гомеостаза - МЛГ и может служить
как
для
донозологической
диагностики,
так
и
для
последующего
планирования
персонализированного лечения и профилактики.
Ключевые слова: омикс технологии, персонализированная медицина, метаболом,
металлом, геном, метабоном, индивидуальная элементограмма.
Актуальность. Медицина XXI века неразрывно связано и все чаще использует данные
омикс технологий для диагностики и лечения различных заболеваний. Использование
мультиомных технологии в биомедицине способствуют формированию инновационной
концепции индивидуального подхода каждому пациенту, т.е. персонализированную медицину.
Появление персонализированной медицины, основным принципом которой является
подбор методов лечения в соответствии с генетическими особенностями пациентов и их
патологически измененных клеток, стимулировал усиливающийся поток генетических данных
и диагностических подходов, начало которому положила расшифровка генома человека. Еще
до
того,
как
предметом
внимания
в
медицине
стала
концепция
персонализации,
индивидуальный подход применялся, например, в переливании крови, трансплантации тканей,
клеточной терапии, а также в подборе препаратов и БАДов для коррекции нарушениия обмена
веществ.
Индивидуализация
лечения
подразумевается
в
геномной
медицине
как
досимптоматическую идентификацию предрасположенности к той или иной болезни,
профилактические меры, выбор фармакотерапии и индивидуальный подбор схем лечения,
осуществляемый на основе определения генотипа. Генотипирование является важной основой,
но в развитии персонализированной медицины используются
например исследование метаболома, метабонома, металлома и др.
и другие омикс технологии,
Метаболомика — это «систематическое изучение уникальных химических „отпечатков
пальцев“ специфичных для процессов, протекающих в живых клетках» — конкретнее, изучение
их низкомолекулярных метаболических профилей [1]. Метаболом представляет собой
совокупность всех метаболитов, являющихся конечным продуктом обмена веществ в клетке,
ткани, органе или организме[2] которые могут быть найдены как в биологическом образце, так
и в единичном организме [3-4].
В январе 2007 года учёные университета Альберта и
университета Калгари закончили первую версию метаболома человека. Они каталогизировали
около 2500 метаболитов, 1200 лекарств и 3500 компонентов пищи, которые могут быть
найдены в человеческом теле[5].
Эта информация, доступная в базе метаболома человека
(www.hmdb.ca) и основанная на анализе существующей научной литературы, далека от
полноты. О метаболомах других организмов известно гораздо больше. Например, было
охарактеризовано более 50,000 метаболитов растений, многие тысячи были идентифицированы
и охарактеризованы в единичных растениях [6-7].
Метабономика
определяется
как
«количественное
измерение
динамического
многопараметрического метаболического ответа живых систем на патофизиологические
воздействия или генные модификации». Термин происходит от греческого мета, означающего
«изменение», и номос, означающего «набор правил или закономерностей» [8]. Этот подход был
впервые предложен и использован Джереми Николсоном в Королевском лондонском колледже
и используется в токсикологии, диагностике заболеваний и ряде других областей. Исторически
метабономический подход был одной из первых попыток применить приемы системной
биологии для изучения метаболизма[9-11].
Металломика – это количественное измерение компонентов металлома -
продуктов
взаимодействия ионных и атомных форм металлов с эндогенными лигандами (нуклеотидами,
нуклеозидами, белками, пептидами, аминокислотами, углеводами и другие). В последнее время
в понятие металломика все больше относят исследование не только металлов в организме, но и
многих жизненно важных микроэлементов[12-14].
В настоящее время установлена роль многих макро- и микроэлементов в процессах роста,
дифференцировки, регенерации, апоптоза и некроза клеток, а также в патогенезе ряда
заболеваний, что сопровождается значительными изменениями в элементном статусе организма
(Оберлис, 2008, Панченко, 2004, Скальный, 2003). Дисбаланс МЭ опосредованно может стать
пусковым механизмом нарушения регуляции апоптоза. Усугубляющее влияние на проявление
генотоксического эффекта ряда металлов оказывает как дефицит, так и избыток или дисбаланс
ряда эссенциальных МЭ.
Результаты многолетних исследований показали, что при ряде патологических процессов
наблюдается однонаправленное изменение соотношений строго определенных элементов,
однако различное по абсолютной величине(Авцын, 1991, Калетина Н.И., 2008). Такое
изменение элементного статуса обозначено Н.И. Калетиной с соавторами как первичная (или
предварительная) стрессорная элементограмма.
элементограммы
у пациентов
с клинически
На фоне сохраняющейся стрессорной
установленным
диагнозом возникали
дополнительные изменения элементного статуса, характерные для конкретного заболевания и
которые
названы вышеуказанными авторами «специфическая элементограмма». Согласно
полученным результатам, специфическая элементограмма может быть дополнительным
неинвазивным
диагностическим
и
прогностическим
тестом.
Изменение
абсолютных
показателей стрессорной и специфической элементограмм обусловлено многими факторами, в
том числе генетическими, экологическими, питанием, схемой лечения.
Целью настоящих исследовании была определение содержания компонентов металлома т.
е. макро-, микроэлементов в волосах жителей РК и разработать персонализированный подход
каждому пациенту на основе выявленных закономерностей их изменения в организме.
Методы и материалы исследований: Исследование проводилось методом атомноэмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной аргоновой плазмой (ИСП-АЭС) и массспектрометрии с индуктивно связанной плазмой (ИСП-МС). Объектом исследований служили
волосы жителей г. Алматы в возрасте 18-22 лет.
Анализ волос обладает целым рядом
преимуществ: высокой информативностью, неинвазивностью, легкостью транспортировки и
хранения образцов и т.д. Определение содержания химических элементов в волосах позволяет
также комплексно оценивать воздействие эколого-гигиенических и физиологических факторов
на организм. Методика характеризуется высокой информативностью, производительностью,
чувствительностью и позволяет определять одновременно более 25 химических элементов в
исследуемых объектах (Алюминий (Al), Бериллий (Be), Бор (B), Ванадий (V), Железо (Fe),
Йод (I), Калий (K), Кадмий (Cd), Кальций (Ca), Кобальт (Co), Кремний (Si), Литий (Li),
Магний (Mg), Марганец (Mn), Медь (Cu), Мышьяк (As), Натрий (Na), Никель (Ni), Олово (Sn),
Ртуть (Hg), Свинец (Pb), Селен (Se), Фосфор (P), Хром (Cr), Цинк (Zn)).
Результаты исследований: Данные результатов инструментальных исследовании по
содержания химических элементов в волосах (элементограмма) были в основном в пределах
нормы, а не существенные отклонения носили разнонаправленный характер, как и следовало
ожидать. Следует отметить, что содержание кальция, фосфора и калия было выше нормы на
10% и хрома и натрия на 12% у исследуемых групп населения (рис. 1). Более специфичным
было отклонения от нормы эссенциальных микроэлементов, таких как кобальт, цинк и медь в
сторону снижения и кремния в сторону повышения. При этом содержание кобальта были ниже
референсных интервалов варьирования почти 1/3части обследуемых групп людей.
Рисунок 1.
Отклонения от референсных интервалов некоторых макро-, микроэлементов
12%
20
10%
15
8%
10
6%
5
4%
0
Co
2%
Zn
Cu
Si
-5
0%
-10
Ca
P
K
Cr
Na
-15
Обсуждение результатов и выводы. Элементограмма волос каждого пациента
показывает его индивидуальный элементный статус – состояние компонентов металлома.
Элементный состав волос отражает региональную специфику природных сред, обусловленную
в большей степени длительным влиянием техногенных и алиментарных факторов.
На
незначительные изменения содержания в волосах кальция, фосфора, калия и натрия мы не
стали уделять особого внимания, так как это может быть связаны с возрастом, образом жизни,
социальным статусом, питанием и бывает как обычно кратковременно. Разнонаправленные
изменения содержание эссенциальных элементов цинка, меди, хрома и особенно существенное
снижения уровня кобальта могут привести к определенным орфанным заболеваниям или
тревожным сигналом требующего комплексного исследования и персонализированного
подхода.
Так, например, в организме человека медь влияет на активность более 30 ферментов,
стимулирует клеточное дыхание, выработку женских половых гормонов и тироксина. Ионы
меди облегчают процесс передачи возбуждения в мозге. При внутриутробной нехватке меди
могут развиваться пороки сердца. Существует ряд генетических заболеваний, при которых
нарушение обмена меди приводит к поражению мозга, печени, опорно-двигательного аппарата,
волос, центральной нервной системы (болезнь Коновалова-Вильсона, болезни Менкеса,
рассеянный склероз). Обмен меди тесно связан с обменом цинка. Цинк активизирует около 200
различных ферментов. Цинк дефицитное состояние характеризуется наличием, таких
симптомов, как снижение аппетита, анемия, аллергия, гиперактивность, дерматит, дефицит
массы, снижение остроты зрения, выпадение волос, задержка полового развития у мальчиков, а
также хронического алкоголизма.
Повышенное содержание кремния в волосах может указывать на умеренное нарушение
водно-солевого обмена, со склонностью к мочекаменной болезни, остеохондрозу, артрозам,
болезням почек, волос, ногтей, бронхов и легких. Кобальт – составная часть витамина B12,
недостаток которого наиболее ощутим в кроветворных тканях костного мозга и нервных
тканях, а также может привести к дегенеративным изменениям в спинном мозге, анемии
Аддисон-Бирмера и задержки развития у детей.
Таким образом, стабильный уровень металлома является важнейшим фактором
клеточного гомеостаза, а индивидуальная элементограмма является динамическим показателем
МЛГ и может служить как для донозологической диагностики, так и
для последующего
планирования персонализированного лечения и профилактики.
Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что персонифицированный подход к
каждому пациенту с использованием геномных, метаболомных, металломных
других технологии
и возможно
повышает эффективность лечения, оказывает специфические лечебные
воздействия, снижает риск нежелательных побочных эффектов, исключает ошибку назначения
неэффективных лекарств, снижает стоимость лечения и развивает профилактическое
направление в медицине. Это все в конечном итоге повышает здоровье населения, качество
жизни и способствует активному долголетию.
Список использованной литературы
1. Daviss (April 2005). «Growing pains for metabolomics». The Scientist 19 (8): 25–28.
2. Jordan KW, Nordenstam J, Lauwers GY, Rothenberger DA, Alavi K, Garwood M, Cheng
LL (March 2009). «Metabolomic characterization of human rectal adenocarcinoma with
intact tissue magnetic resonance spectroscopy». Diseases of the Colon & Rectum 52 (3):
520–5. DOI:10.1007/DCR.0b013e31819c9a2c. PMID 19333056.
3. Oliver SG, Winson MK, Kell DB, Baganz F (September 1998). «Systematic functional
analysis of the yeast genome». Trends in Biotechnology 16 (9): 373–8. DOI:10.1016/S01677799(98)01214-1. PMID 9744112.
4. Griffin JL, Vidal-Puig A (June 2008). «Current challenges in metabolomics for diabetes
research: a vital functional genomic tool or just a ploy for gaining funding?». Physiol.
Genomics 34 (1): 1–5. DOI:10.1152/physiolgenomics.00009.2008. PMID 18413782.
5. Wishart DS, Tzur D, Knox C, et al. (January 2007). «HMDB: the Human Metabolome
Database». Nucleic Acids Research 35 (Database issue): D521–6. DOI:10.1093/nar/gkl923.
PMID 17202168.
6. De Luca V, St Pierre B (April 2000). «The cell and developmental biology of alkaloid
biosynthesis». Trends Plant Sci. 5 (4): 168–73. DOI:10.1016/S1360-1385(00)01575-2.
PMID 10740298.
7. Griffin JL, Shockcor JP (July 2004). «Metabolic profiles of cancer cells». Nat. Rev. Cancer 4
(7): 551–61. DOI:10.1038/nrc1390. PMID 15229480.
8. Nicholson JK (2006). «Global systems biology, personalized medicine and molecular
epidemiology». Mol. Syst. Biol. 2: 52. DOI:10.1038/msb4100095. PMID 17016518.
9. Nicholson JK, Lindon JC, Holmes E (November 1999). «'Metabonomics': understanding the
metabolic responses of living systems to pathophysiological stimuli via multivariate
statistical analysis of biological NMR spectroscopic data». Xenobiotica 29 (11): 1181–9.
DOI:10.1080/004982599238047. PMID 10598751
10. Nicholson JK, Connelly J, Lindon JC, Holmes E (February 2002). «Metabonomics: a
platform for studying drug toxicity and gene function». Nat Rev Drug Discov 1 (2): 153–61.
DOI:10.1038/nrd728. PMID 12120097
11. Holmes E, Wilson ID, Nicholson JK (September 2008). «Metabolic phenotyping in health
and disease». Cell 134 (5): 714–7. DOI:10.1016/j.cell.2008.08.026. PMID 18775301.
12. . Essentials of medical geology. Impact of the Natural Environment on Public Health. 2005,
Elsevier Ins.All rights reserved. P. 513-526; 633-644
13. Калетина Н.И., Калетин Г.И., Скальный А.В Нарушение метало-лигандного
гомеостаза (МЛГ) как возможная причина развития неблагоприятных побочных
эффектов//Микроэлементы в медицине –2005. – т.5. –вып.4. – С.64–69.
14. Орбелис Д. Биологическая роль макро- и микроэлементов у человека и
животных /
Д. Орбелис, Б. Харланд, А. Скальный; под ред. проф. А.В. Скального. — СПб.: Наука,
2008. — 543 с.
Сведения об авторах:
1. Шарипов Камалидин Орынбаевич – доктор биологических наук, профессор,
заведующий кафедрой биологической химии КазНМУ имени С.Д.Асфендиярова.
Адрес: Казахстан, г. Алматы, ул Богенбай-батыра, 134, индекс 050000.
e-mail –[email protected] Тел.: 8-701-616-54-52.
2. Яхин Ринат Фларитович., преподаватель кафедры биологической химии КазНМУ
имени С.Д.Асфендиярова, e-mail – [email protected]