Патогенетическая терапия спастичности
advertisement
Патогенетическая терапия спастичности Д. С. Касаткин Изменение мышечного тонуса и связанные с ним ограничения двигательных функций, болевые синдромы 9 и вторичные изменения суставов и мышц являются одним из наиболее частых клинических проявлений неврологических заболеваний 6. В связи с этим нередко возникает необходимость его коррекции 5. В зависимости от уровня и особенностей поражения нервной системы, существует достаточно большое число клинических форм нарушения мышечного тонуса. Однако единой их классификации до настоящего времени не существует. Наиболее распространенными в клинической практике являются различные варианты синдрома повышенного мышечного тонуса — гипертонуса. Они могут быть разделены на локальные или сегментарные (например, мышечно-тонические синдромы) и центральные. Основными типами центрального гипертонуса являются пластический, связанный с изменением функции экстрапирамидной системы — экстрапирамидная ригидность и спастический, связанный с нарушениями стволовых и корковых систем — спастичность. Спастичность имеет большую распространенность и социальную значимость. Наиболее частыми ее причинами являются сосудистые заболевания головного и спинного мозга, черепно-мозговая и спинальная травмы, детский церебральный паралич, рассеянный склероз, нейроинфекции, а также некоторые наследственные болезни (спастическая параплегия). Выраженность мышечного тонуса — остаточное напряжение мышц во время их расслабления или сопротивление пассивным движениям при произвольном расслаблении мышц 1 — определяется механико-эластическими характеристиками мышечной и соединительной ткани, а также рефлекторной сократимостью мышц. Рецепторным элементом миотатического рефлекса является инкапсулированное мышечное веретено, состоящее из интрафузальных волокон и рецепторного аппарата (ядерная сумка или цепочка). Растяжение мышцы приводит к увеличению длины рецептора и его активации, затем возбуждение передается через афферентные волокна Ia и II типа на альфа-большие и альфа-малые мотонейроны, что в свою очередь готовит мышцу к последующему фазическому сокращению или тоническому поддержанию позы соответственно 3. Иннервация мышечного веретена осуществляется гамма-мотонейроном передних рогов спинного мозга, возбуждение которого приводит к сокращению интрафузальных волокон, повышению исходного уровня активности рецептора (гамма-петля) и усилению тонического напряжения мышцы (гамма-ригидность). В механизмах формирования гипертонуса определенная роль отводится и гиперактивности собственно альфамотонейронов. В конечном итоге особенности клинической картины определяются состоянием альфа-гамма-сопряжения и преобладанием альфа- или гамма-гиперактивности 2, 58, 62, что приводит к усилению тонического рефлекса на растяжение 2. В регуляции мышечного тонуса принимают участие и тормозные механизмы, которые реализуются с помощью сухожильных рецепторов Гольджи, возбуждающихся при чрезмерном напряжении мышцы, а также вставочных клеток Реншоу, активизирующихся через коллатерали при возбуждении альфа-мотонейронов. В норме оба механизма приводят к снижению активности альфа-мотонейронов и падению мышечного тонуса, в случае спастичности наблюдается угнетение этих систем 2. Гамма-мотонейроны находятся под непосредственным влиянием со стороны корковых моторных центров, а также облегчающих и ингибиторных систем ствола мозга 42. Важную роль в регуляции мышечного тонуса играют также стриопаллидарная система (опосредовано через моторные центры коры) и мозжечок (опосредовано через красные и вестибулярные ядра). Все системы непосредственной регуляции тонуса могут быть разделены на 2 группы — медиальную и латеральную. К медиальной группе относятся пути, поддерживающие тонус аксиальной мускулатуры и проксимальных мышц (преимущественно антигравитационных) в виде снижения тонуса сгибателей и повышения разгибателей (ретикулоспинальный, вестибулоспинальный, пути от ядра Кахаля, голубого ядра и ядер шва), к латеральной — пути, повышающие тонус дистальных мышц (преимущественно сгибателей) и действующие на контралатеральную половину тела (руброспинальный, тектоспинальный, пути от премоторной коры в составе пирамидного тракта). Взаимодействие всех компонентов системы регуляции мышечного тонуса достаточно сложно. Оно реализуется через изменение активности рецепторов к различным нейромедиаторам, среди которых наибольшее значение имеют глутамат, норадреналин, ацетилхолин, глицин и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). L-глутамат секретируется пресинаптическими терминалями первичных афферентных волокон, кортико-спинальных волокон и интернейронами и являются нейротрансмиттерами значительного количества возбуждающих спинальных синапсов. Поэтому антагонисты глутаматных рецепторов (NMDA, AMPА, каинатные) могут угнетать поли- и моносинаптические рефлексы, а также снижать в эксперименте мышечный тонус у крыс с генетической спастичностью 63, 64. Важную роль в регуляции NMDA-рецепторов играет глицин 20, 55, который связывается со стрихнинчувствительным локусом рецептора и является эндогенным ко-агонистом. Норадреналин и, отчасти, серотонин, выделяемый спинальными терминалями структур ствола головного мозга (голубое пятно, ядра шва) активизирует рецепторы, располагающиеся в интернейронах, первичных афферентных терминалях и мотонейронах, что приводит к подавлению мышечного тонуса 7. Важную роль в регуляции сегментарных тормозных систем, в частности, клеток Рэншоу, играет ретикулярная формация продолговатого мозга, реализующая свои влияния с помощью медиатора ацетилхолина 18, 54, 56. Эффекты ГАМК — основного тормозного медиатора мозга — реализуются на уровне пресинаптической мембраны афферентов (ГАМК-А-рецептор, чувствительный к бенздиазепинам) и постсинаптической мембраны мотонейронов и интернейронов преимущественно спинного мозга (ГАМК-В-рецептор, чувствительный к баклофену). Активация рецепторов приводит к уменьшению афферентной импульсации, торможению активности мотонейронов, а также регулирующих интернейронов, что, в конечном итоге, снижает мышечный тонус 16, 45, 61. Немаловажную роль в формировании общей клинической картины спастичности играют миогенные болевые синдромы, гипертонус (собственно механизм контракции мышечного волокна) в данном случае выступает в качестве основного генератора рефлекторной патологической альгической системы. Стойкий мышечный спазм в отдельных группах мышц приводит к локальной ишемии и нарушению функции кальциевой помпы в поддержании контрактильной активности саркоплазмы 57. Повышение концентрации кальция усиливает ноцицептивную импульсацию, что в свою очередь, активирует альфаи гамма-мотонейроны, вызывая спазм мышц и, в конечном итоге, приводит к формированию феномена «wind up» («взвинчивания» — нарастания нейронального ответа на повторные болевые стимулы) и замкнутого порочного круга: спазм мышц — боль — спазм мышц. Длительно существующий порочный круг боли существенно истощает воротные механизмы ноцицептивной регуляции на уровне желатинозной субстанции спинного мозга и других антиноцицептивных систем, что приводит к формированию устойчивой алгической системы, что может активировать подкорковые структуры и приводить к усилению мышечного тонуса на более высоком уровне регуляции. Основными задачами при лечении генерализованного (спастичность) и локального гипертонуса (миофасциальный синдром) вне зависимости от этиологического фактора являются: 1) уменьшение болезненных спазмов; 2) улучшение подвижности в суставах и предупреждение развития контрактур; 3) улучшение положения тела при сидении, стоянии, ходьбе; 4) помощь в лечении вторичных изменений в суставах, артрозов. Учитывая сложность патогенеза повышения мышечного тонуса, для коррекции спастичности используется комплекс мероприятий, включающий ортезирование, физиотерапевтические процедуры, рефлексотерапию, психотерапию, массаж и лечебную гимнастику, однако, ведущим направлением в лечении является медикаментозное 49, 59. Миолитик должен обладать рядом свойств: 1) оказывать дозозависимый эффект воздействия на мышечный тонус; 2) обеспечивать модифицируемость лечебного действия во времени, т.е. в течение курса терапии должна быть возможность подбора и изменения дозы в зависимости от состояния пациента; 3) не вызывать побочных эффектов в виде снижения уровня бодрствования, а также психологических сдвигов (эйфория); 4) не вызывать психологической и физической зависимости при длительном приеме. Лечение любыми миолитиками должно начинаться с минимальной дозы с последующим медленным ее повышением до достижения желаемого эффекта, при этом следует учитывать, что антиспастические средства могут ухудшать поддержание позы, стояние и эффективную ходьбу. После определения оптимальной для данного пациента дозы, в последующем через 7—14 дней возможно ее снижение до субоптимальной, которая может применяться в течение длительного времени, при этом сроки и характер дозирования должен быть строго индивидуальным и постоянно контролироваться как врачом, так и самим пациентом. Резкая отмена любого препарата может вызвать значительное повышение тонуса. В некоторых случаях допустима комбинация нескольких средств, что позволяет эффективно снижать тонус при применении меньших доз каждого из препаратов. Спектр современных миорелаксантов и миолитиков достаточно широк (см. таблицу). Таблица 1. Современные миорелаксанты и миолитики В числе указанных препаратов имеются дантролен, курареподобные миорелаксанты, которые в силу особенностей своего действия и побочных эффектов в неврологической пратике 13, 15, 21, 34, 39 используются относительно редко. Применение ботулотоксина А при спастичности несколько шире — при инсульте, последствиях черепно-мозговой травмы, при рассеянном склерозе и детском церебральном параличе. Однако его использование сопряжено с рядом особенностей: необратимостью миолитического эффекта в течение 3—6 мес, трудностями, связанными с инъекционным применением и реализацией эффекта в месте инъекции, потенциальной возможностью передозировки и анафилактических реакций. Все это требует от врача специальной подготовки 10. К препаратам действующим как на уровне головного, так и спинного мозга относятся производные бензодиазепина, взаимодействующие со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, расположенными в постсинаптическом ГАМК-Арецепторном комплексе, что приводит к повышению чувствительности рецептора к медиатору с открытием хлорных каналов нейронов 41. Миорелаксирующая активность обусловлена преимущественно торможением полисинаптических спинальных рефлексов, а также непосредственным угнетающим влиянием на мотонейроны 14, 17, 66. Из группы бензодиазепиновых препаратов наиболее часто используются диазепам и тетразепам. При назначении бензодиазепиновых препаратов следует учитывать целый ряд их дополнительных эффектов — анксиолитического, противосудорожного, седативного, снотворного. Отрицательными чертами данной группы препаратов, ограничивающими их применение, являются угнетение внимания и активности 44, 47, а также потенциальное формирование физической и психической лекарственной зависимости при длительном приеме и синдром отмены. Другим препаратом, действующим на ГАМК-рецепторы спинального уровня, является баклофен, который представляет собой аналог этой тормозной аминокислоты. Миорелаксирующий эффект препарата достигается путем угнетения моно- и полисинаптических рефлексов 30, а также за счет умеренного антиноцицептивного эффекта. Ввиду особенностей действия баклофен корригирует некоторые, но не все патофизиологические проявления спастичности (вследствие чего влияние его, например, на походку ограничено) 51, наиболее важным показанием к применению этого препарата являются болезненные флексорные спазмы. Наличие у баклофена умеренного центрального седативного эффекта ограничивает его применение у лиц, ведущих активный образ жизни 31. Важными ограничениями к использованию баклофена являются наличие у пациента цереброваскулярных нарушений и атеросклероза сосудов головного мозга 28, а также язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, болезнь Паркинсона. Во время лечения возможно обострение психических заболеваний (в том числе шизофрении) с возникновением состояний дезориентировки во времени и пространстве; у пациентов с эпилепсией возможно снижение эффективности противосудорожной терапии 24, 35. У многих лиц прием баклофена вызывает эйфорическое состояние опьянения, подобно активирующим транквилизаторам, что приводит к формированию психической зависимости и частому немедикаментозному использованию препарата. Помимо этого он усиливает действие других психоактивных средств (марихуана, опиаты, алкоголь), а также уменьшает дисфорические проявления абстинентного синдрома после использования наркотических средств и алкоголя. Следует учитывать также наличие синдрома отмены при длительном использовании баклофена 27. Фармакологической точкой приложения действия миолитика тизанидина является угнетение влияния адренергических структур ствола мозга на полисинаптические пути и альфа-мотонейроны спинного мозга 19. Препарат оказывает выраженное антиспастическое действие, не снижая силу произвольных сокращений 67, устраняет болезненные мышечные спазмы и клонические судороги 4. Как и большинство миолитических средств тизанидин обладает седативным эффектом, в связи с чем пациентам рекомендуется воздерживаться от видов работ, требующих высокой концентрации внимания и быстрой реакции, а также от употребления алкоголя и седативных средств 65. Важным дополнительным эффектом влияния препарата на функцию адренергических структур является возникновение артериальной гипотензии и брадикардии в связи с чем в случае одновременного приема антигипертензивных препаратов, включая диуретики, дозу последних следует пересмотреть 32. Новым неопиоидным анальгетиком центрального действия, обладающим миолитическим эффектом, является флупиртин, механизм действия которого основан на непрямом антагонизме по отношению NMDA-рецепторам и связан с селективной активацией нейрональных калиевых каналов. Препарат оказывает антиноцицептивное (за счет ингибирования норадренергических влияний), миорелаксирующее и нейропротективное действие. Миолитический эффект не является центральным и связан с блокированием передачи болевого возбуждения на спинальном уровне, приводящего к снятию мышечного спазма, в связи с чем препарат не может самостоятельно использоваться при спастичности центрального генеза. В основе миолитического действия препарата мемантин также лежит блокада NMDAрецепторов черной субстанции головного мозга 36, 55, что приводит к снижению чрезмерного стимулирующего влияния кортикальных глутаматергических нейронов на неостриатум, а следовательно — уменьшению ригидности и брадикинезии при синдроме паркинсонизма и, отчасти, снижению выраженности центральной спастичности 22, 33, 37. Дополнительными эффектами являются повышение уровня активности (улучшение памяти и концентрации внимания, уменьшение утомляемости) и нейропротективное действие 38, 68. Ограничено использование препарата при тиреотоксикозе, эпилепсии и судорожных состояниях, а также в ситуациях, требующих повышенного внимания и быстроты реакции человека. Среди обладающих миолитическим эффектом препаратов особое место занимает толперизон (мидокалм), синтезированный в 1955 г. в компании «Рихтер Гедеон А.О.» 48. Он изучен наиболее подробно, в 1959 г. было установлено влияние препарата на мышечную спастичность, вызванную поражением ЦНС 40, а в 1985 г. этот эффект был подтвержден в исследовании с двойным слепым контролем 26, 43. Снижение спастичности при приеме препарата связывается с центральным Н-холинолитическим действием на каудальную часть ретикулярной формации 8. Препарат снижает повышенный мышечный тонус и ригидность мышц при заболеваниях экстрапирамидной системы, улучшает произвольные активные движения, в отличие от баклофена, не влияет на силу мышечного сокращения 29. Толперизон близок по химической структуре к лидокаину и обладает мембраностабилизирующим действием, подавляя работу натриевых и кальциевых вольтажзависимых каналов, что позволяет предположить его способность к снижению секреции нейротрансмиттеров 25, 50. В основе анальгетического эффекта препарата лежит стабилизация активности мембран ноцицептивных нейронов на уровне спинного мозга в области желатинозной субстанции, где препарат разрывает порочный круг «мышечный спазм — боль — мышечный спазм». Потенциальным механизмом обезболивающего эффекта может являться и изменение баланса норадреналина и серотонина в стволе мозга, что приводит к активации антиноцицептивных систем и разрушению патологической альгической системы. Таким образом, препарат позволяет воздействовать одновременно на две составляющие болей в спине — непосредственно боль и мышечную спастичность и прерывает порочный альгический круг. Дополнительным фактором является влияние на периферический кровоток и нормализацию периферического кровообращения, эффект обусловлен наличием блокирующего воздействия действующего вещества на бета-1-адренорецепторы, локализованные в сосудах. Толперизон хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (тонкий кишечник), биологическая доступность составляет около 20%, максимальная концентрация в крови достигается через 0,5—1 ч после приема. Толперизон метаболизируется в печени и почках, выделение происходит через почки в виде метаболитов (более чем в 99%). Препарат не кумулирует, что при необходимости пролонгированной терапии позволяет применять его в течение длительного времени 46. При приеме внутрь взрослым мидокалм назначают в суточной дозе 150—450 мг, разделенной на 3 приема, внутримышечно — вводят в суточной дозе 200 мг (по 100 мг 2 раза в день), внутривенно (медленно) — в суточной дозе 100 мг (однократно). Детям в возрасте от 1 года до 6 лет препарат назначают внутрь в суточной дозе 5 мг⊘кг (в 3 приема в течение дня), в возрасте от 7 до 14 лет внутрь в суточной дозе 2—4 мг⊘кг (в 3 приема в течение дня). Результаты клинических исследований показали, что мидокалм весьма эффективен и редко вызывает побочные эффекты, в основном, в виде ощущения дискомфорта в желудке и кожноаллергических реакций. Противопоказаниями являются тяжелая миастения, грудной возраст (до 1 года), индивидуальная непереносимость к препарату. Перед парентеральным применением следует убедиться в отсутствии у больного повышенной чувствительности к лидокаину. Значимым отличием мидокалма от других миолитиков является отсутствие седативного эффекта, сохранение на фоне его приема способности к выполнению быстрых и точных движений, что было доказано в 1998 г. в рамках двойного слепого плацебо контролируемого исследования, проведенного в центрах Венгрии и Германии на 72 здоровых добровольцах 23. В 2006 г. двойное слепое плацебо контролируемое исследование безопасности, переносимости и фармакокинетики толперизона было проведено повторно при повышении дозы до 450 мг в сутки в течение 8 дней. В исследовании приняли участие 30 здоровых-добровольцев, у которых были выявлены слабо выраженные побочные эффекты, не имевшие зависимости от увеличения дозы. Показатели когнитивных процессов (мышления, внимания, памяти и др.) не отличались от таковых в группе плацебо. Установлено также отсутствие влияния препарата на функцию сердца и уровень артериального давления, а также прямых признаков кардиотоксичности. Толперизон не вызывает эйфории и других психологических эффектов, потенциально приводящих к формированию зависимости, и может применяться пациентом в течение длительного времени, хорошо переносится пациентами в позднем возрасте. Последнее утверждение было продемонстрировано в простом слепом исследовании эффективности препарата у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 52 до 76 лет на фоне лечения донангином 52, при этом отмечено низкое число побочных эффектов при сходной эффективности в группе сочетанной терапии в противоположность монотерапии донангином. Данных о взаимодействиях с другими лекарственными средствами, включая седативные и снотворные, а также пищевыми продуктами и алкоголем, ограничивающих применение препарата, не получено. Был проведен ряд двойных слепых плацебо-контролируемых исследований препарата, доказывающих эффективность и безопасность использования толперизона у разных категорий пациентов. В 1996 г. подтверждена эффективность и безопасность мидокалма в лечении болезненных мышечных спазмов в проспективном, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 53. В исследование были включены 138 пациентов с заболеваниями спинного мозга, которые получали мидокалм в дозе 300 мг в сутки или плацебо в течение 3 нед. Показано выраженное снижение болевого синдрома и увеличение уровня активности в группе принимавших препарат по сравнению с плацебо, а также более высокая комплаентность при лечении мидокалмом. В 2005 г. опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования толперизона в параллельных группах при постинсультной спастичности 60. В исследование были включены 120 человек, которые получали препарат в дозе от 300 до 900 мг в сутки или плацебо в течение 12 нед. Показано значимое уменьшение спастичности более чем на 1 балл по шкале Эшуорт у 78% пациентов на фоне препарата против 45% в группе плацебо. Побочные эффекты наблюдались реже, чем в группе плацебо (19 против 26) и имели выраженность от слабой до средней. В целом продемонстрирована хорошая переносимость и эффективность препарата у пациентов со спастическим постинсультным параличом. В сентябре 2007 г. было начато двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безопасности, переносимости и эффективности AV650 (толперизона гидрохлорид) при спастичности у пациентов с рассеянным склерозом в дозе до 900 мг в течение месяца. Результаты этого исследования пока не опубликованы (предполагается, что они появятся в печати во второй половине 2008 г.). Немаловажной особенностью современной медикаментозной терапии является ее фармакоэкономическая эффективность. Что касается миолитиков, то подобное исследование было проведено Е.И. Чукановой 11, 12. В него были включены 115 амбулаторных больных с дисциркуляторной энцефалопатией в возрасте от 52 до 78 лет. Пациенты в течение 6 мес получали толперизон, баклофен или тизанидин соответственно. В ходе исследования установлено, что наилучшие результаты по снижению мышечного тонуса и динамике двигательных нарушений оказывали тизанидин и толперизон, однако последний имел лучший профиль по психиатрической шкале «Общее клиническое впечатление». При подсчете стоимости полного курса лечения оценивались как прямые, так и косвенные затраты: стоимость базовой терапии по показателю прямых затрат составила 137,2 долларов США при лечении толперизоном и тизанидином и 108,1 долларов США при терапии баклофеном; косвенные затраты составили 23 доллара США при лечении толперизоном, 59 долларов США — тизанидином и 117 долларов США — баклофеном; стоимость курсового лечения толперизоном — 58,6 долларов США, тизанидином — 181,2 долларов США, баклофеном — 191,7 долларов США, а также стоимость лечения осложнений — при назначении баклофеном 35,91 долларов США. В итоге общая стоимость терапии толперизоном составила 218,8 долларов США, тизанидином — 379,2 долларов США, а баклофеном — 452,7 долларов США. Можно сделать вывод, что наиболее фармакоэкономически выгодным препаратом для пациентов с нарушениями мышечного тонуса при дисциркуляторной энцефалопатии является толперизон. Таким образом, общими факторами, влияющими на выбор препарата для лечения мышечного гипертонуса, являются основное заболевание, выраженность спастичности, а также особенности действия конкретного препарата, включая возможные побочные эффекты. Анализ существующих миолитиков показал, что наилучшим препаратом в соотношении клинического эффекта, побочных реакций, взаимодействия с другими лекарствами и пищевыми продуктами, а также стоимости курсового лечения в настоящее время является мидокалм (толперизон). Литература 1. Болевые синдромы в неврологической практике. Под ред. А.М. Вейна. М: МЕДпресс-информ 2001. 2. Гехт А.Б., Бурд Г.С., Селихова M.B. и др. Нарушения мышечного тонуса и их лечение тизанидином у больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Журн неврол и психиат 1998;98:10:22—29. 3. Гранит Р. Основы регуляции движений. М: Мир 1973. 4. Дамулин И.В. Использование сирдалуда при болезненных мышечно-тонических синдромах. Тер арх 1997;69:68—72. 5. Дамулин И.В. Синдром спастичности и основные направления его лечения. Журн неврол и психиат 2003;12:4—9. 6. Кадыков А.С., Черникова Л.А., Сашина М.Б. и др. Реабилитация больных с постинсультными артропатиями. Справочник поликлинического врача 2002;2:304—305. 7. Ковальзон В.М. Раскрыта природа нарколепсии. Природа 2005;11:28—35. 8. Кочиш П., Тарнава И., Ковач Д. и др. Мидетон: миорелаксант центрального механизма действия производства фирмы Рихтер. Acta Pharm (Hungarica) 2002;72:4961. 9. Мусин P.C. Эффективность и безопасность толперизона гидрохлорида в лечении синдрома болезненного рефлекторного мышечного спазма. Качественная клин практ 2001;1:43—51. 10. Парфенов В.А. Спастичность. В кн.: Применение ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике. Руководство для врачей. Под ред. О.Р. Орловой, Н.Н. Яхно. М: Каталог 2001;108—123. 11. Чуканова Е.И. Фармакоэкономический анализ эффективности применения препарата мидокалм в сравнении с баклофеном и тизанидином у больных дисциркуляторными энцефалопатиями. Рус мед журн 2002;10:1213. 12. Чуканова Е.И. Фармакоэкономический анализ лечения больных с болевым вертеброгенным синдромом. Фарм вестн 2005;14:337:23. 13. Al Khodairy A.T., Gobelet С., Rossier А.В. Has botulinum toxin type A a place in the treatment of spasticity in spinal cord injury patients? Spinal Cord 1998;36:854—858. 14. Bartholini G.GABA receptor agonists. pharmacological spectrum and therapeutic actions. Med Res Rev 1985;5:55—75. 15. Berruti P. Dantrolene in juvenile spasticity: 3 months of daily observation. Riv Neurol 1979;49:30—52. 16. Boorman G., Hulliger M., Lee R.G. et al. Reciprocal la inhibition in patients with spinal spasticity. Neurosci Lett 1991;127:1:57. 17. Broderick С.Р., Radnitz C.L., Bauman W.A. Diazepam usage in veterans with spinal cord injury. J Spinal Cord Med 1997;20:406—409. 18. Brumback R.A., Bertorini Т.Е., Engel W.K. et al. The effect of pharmacologic acetylcholine receptor on fibrillation and myotonia in rat skeletal muscle. Arch Neurol 1978;35:8—10. 19. Coward D.M. Tizanidine: neuropharmacology and mechanism of action. Neurology 1994;44:6—10. 20. Davidoff R.A. Spinal neurotransmitters and the mode of action of antispasticity drugs. In: The origin and treatment of spasticity. Eds. R. Benecke, M. Emre, R.A. Davidoff. USA 1990;63—91. 21. Davis E.C., Barnes M.P. Botulinum toxin and spasticity. J Neurol Neurosurg Psychiat 2000;69:143—147. 22. Deshpande S.S., Smith C.D., Filbert M.G. Assessment of primary neuronal culture as a model for soman induced neurotoxicity and effectiveness of memantine as a neuroprotective drug. Arch Toxicol 1995;69:384—390. 23. Dulin J., Kovacs L., Ramm S. et al. Evaluation of sedative effects of single and repeated doses of 50 mg and 150 mg tolperisone hydrochloride. Results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pharmacopsychiatry 1998;31:137— 142. 24. Fakhoury Т., Abou-Khalil В., Blumenkopf B. EEG changes in intrathecal baclofen overdose: a case report and review of the literature. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998;107:339—342. 25. Farkas S., Gere A. Pharmacology of tolperisone (mydocalm). Studies on the mechanism of action. Gedeon Richter Ltd, Company Report 47012 1994. 26. Feher M., Juvancz P., Szontagh M. Use of mydocalm in the rehabilitation of hemiparetic patients. Blan Rehab Gyogyfurdougy 1985;6:201—205. 27. Garabedian-Ruffalo S.M., Ruffalo R.L. Adverse effects secondary to baclofen withdrawal. Drug Intell Clin Pharm 1985;19:304—306. 28. Gilmartin R., Bruce D., Storrs В.В. et al. Intrathecal baclofen for management of spastic cerebral palsy: multicenter trial. J Child Neurol 2000;15:71—77. 29. Grades J.-M., Elovic E., McGuire J. et al. Traditional pharmacological treatments for spasticity. Part II: general and regional treatments. Muscle Nerve 1997;20:Suppl 6:92— 120. 30. Harrison F.G. The effects of baclofen on gamma motoneurones supplying gastrocnemius muscle in the rabbit. Neuropharmacology 1982;21:973—979. 31. Jamous A., Kennedy P., Psychol C. et al. Psychological and emotional effects of the use of oral baclofen: a preliminary study. Paraplegia 1994;32:349—353. 32. Johnson T.R., Tobias J.D. Hypotension following the initiation of tizanidine in a patient treated with an angiotensin converting enzyme inhibitor for chronic hypertension. J Child Neurol 2000;15:818—819. 33. Keilhoff G., Wolf G. Memantine prevents quinolinic acid-induced hippocampal damage. Eur J Pharmacol 1992;219:451—454. 34. Khorasani A., Peruzzi W.T. Dantrolene treatment for abrupt intrathecal baclofen withdrawal. Anesth Analg 1995;80:1054—1056. 35. Kofler M., Kronenberg M.F., Rifici С. et al. Epileptic seizures associated with intrathecal baclofen application. Neurology 1994;44:25—27. 36. Komatsu H., Nogaya J., Ueki M. et al. Possible participation of NMDA and glycine receptors but not GABA A receptors in enflurane-induced opisthotonus in mice. Clin Exp Pharmacol Physiol 1994;21:495—499. 37. Kornhuber J., Quack G. Cerebrospinal fluid and serum concentrations of the N-methylD-aspartate (NMDA) receptor antagonist memantine in man. Neurosci Lett 1995;195:137—139. 38. Kornhuber J., Weller M. Psychotogenicity and N-methyl-D-aspartate receptor antagonism: implications for neuroprotective pharmacotherapy. Biol Psychiat 1997;41:135—144. 39. Langeron О., Coirault С., Fratea S. et al. The effects of dantrolene on the contraction, relaxation, and energetics of the diaphragm muscle. Anesth Analg 1999;89:466—471. 40. Lehoczky T. A Mydeton klinical neurologial jelentуsege. Gyogyszereink 1959;41:l. 41. Lossius R., Dietrichson P., Lunde P.K. Effect of diazepam and desmethyldiazepam in spasticity and rigidity. A quantitative study of reflexes and plasma concentrations. Acta Neurol Scand 1980;61:378—383. 42. Mazzocchio R., Rossi A. Involvement of spinal recurrent inhibition in spasticity. Further insight into the regulation of Renshaw cell activity. Brain 1997;120:Pt 6:991—1003. 43. Melka A., Haimanot R.T. Tolperisone HC1 (Mydocalm): A Randomized Doubleblind and Placebo Controlled Drug Trial. International Conference on Lathyrus and Lathyrism, Addis Adeba (Ethiopia) 1995;31—32. 44. Milanov I. Mechanisms of tetrazepam action on spasticity. Acta Neurol Belg 1992;92:5—15. 45. Milanov I. Examination of the segmental pathophysiological mechanisms of spasticity. Electromyogr Clin Neurophysiol 1994;34:73—79. 46. Miskolczi P., Vereczkcy L., Frenkl R. Gas-liquid chromatographic method for the determination of tolperisone in human plasma: pharmacokinetic and comparative bioavailability studies. Pharm Biomed Anal 1987;5:695—700. 47. Mohler H. Pharmacotherapy with benzodiazepines: basic principles and new developments. Schweiz Rundsch Med Prax 1998;87:186—190. 48. Nador К., Porszasz J. A Mydeton farmakologiaja. Arzneimittel Forshc 1958;8:313. 49. O’Brien C.F., Seeberger L.C., Smith D.B. Spasticity after stroke. Epidemiology and optimal treatment. Drugs Aging 1996;9:332—340. 50. Ono H., Fukuda H., Kudo Y. Mechanism of depressant action of muscle relaxants on spinal reflexes: participation of membrane stabilizing action. J Pharmacobiodyn 1984;7:171—176. 51. Orsnes G.B., Sorensen P.S., Larsen Т.К. et al. Effect of baclofen on gait in spastic MS patients. Acta Neurol Scand 2000;101:244—248. 52. Porkolab E. New drug for the treatment of elderly locomotor disease patients living in housing estates. Therapia Hunqarica 1978;26:4. 53. Pratzel H.G., Alken R.-G., Ramm S. Efficacy and tolerance of repeated oral doses of tolperisone hydrochloride in treatment of painful reflex muscle spasm: result of a prospective placebo-controlled double blind trial. Pain 1996;67:417—425. 54. Schieppati M. The Hoffmann reflex: a means of assessing spinal reflex excitability and its descending control in man. Progr Neurobiol 1987;28:345. 55. Schwarz M., Block F., Sontag K.H. N-methyl-D-aspartate (NMDA)-mediated muscle relaxant action of memantine in rats. Neurosci Lett 1992;143:105—109. 56. Shefner J.M., Berman S.A., Young R.R. The effect of nicotine on recurrent inhibition in the spinal cord. Neurology 1993;43:2647—2651. 57. Simons D.G. Myofascial pain syndromes due to trigger points. In: Pain and Disability: Clinical, Behavioral, and Public Policy Perspectives. Washington DC 1987;285—292. 58. Sinkjaer Т., Nielsen J., Toft E. Mechanical and electromyographic analysis of reciprocal inhibition at the human ankle joint. J Neurphysiol 1995;74:2:849. 59. Spasticity: current and future management. Royal College of Physicians, November 13, 1997. Hosp Med 1998;59:61—69. 60. Stamenova P., Koytchev R., Kuhn K. et al. A randomized, double-blind, placebocontrolled study of the efficacy and safety of tolperisone in spasticity following cerebral stroke. (My paper). Eur J Neurol 2005;12:453—461. 61. Thilmann A.F., Fellows S.J., Garms E. The mechanism of spastic muscle hypertonus. Variation in reflex gain over the time course of spasticity. Brain 1991;114:Pt lA:233— 244. 62. Toft E., Sinkjaer T. Electromyographic and mechanical responses to ankle rotation in patients with spasticity. In: VII-th International Symposium on Motor Control, 21-25 June, Sofia (Bulgaria). Acta Physiol Pharmacol (Bulgaria) 1993;19:50. 63. Turski L., Klockgether Th., Turski W.A. et al. Blockade of excitatory neurotransmission in the globus pallidus induces rigidity and akinesia in the rat: implications for excitatory neurotransmission in pathogenesis of Parkinson’s diseases. Brain Res 1990;512:Is 1:125—131. 64. Turski L., Klockgether Th., Sontag K.-H. Muscle relaxant and anticonvulsant activity of 3-[[±]-2-carboxypiperazin-4-yl]-propyl-l-phosphonic acid, a novel N-methyl-D-aspartate antagonist, in rodents. Neurosc Lett 1987;73:Is 2:143—148. 65. United Kingdom Tizanidine Trial Group. A double-blind, placebo-controlled trial of tizanidine in the treatment of spasticity caused by multiple sclerosis. Neurology 1994;44:70—78. 66. Verrier M., Ashby P., MacLeod S. Effect of diazepam on muscle contraction in spasticity. Am J Phys Med 1976;55:184—191. 67. Wagstaff A.J., Bryson H.M. Tizanidine. A review of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the management of spasticity associated with cerebral and spinal disorders. Drugs 1997;53:435—452. 68. Wesemann W., Sontag К.Н., Maj J. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of memantine. Arzneimittelforschung 1983;33:1122—1134.
