Полный текст диссертации (4.6 Мбайт)

1
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
«НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КЛИНИЧЕСКОЙ
И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ РЕВМАТОЛОГИИ» РОССИЙСКОЙ
АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ
МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
РУСАНОВА ОЛЬГА АЛЕКСАНДРОВНА
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ
АНТИТЕЛ К ТИРОКСИНУ И ТРИЙОДТИРОНИНУ У БОЛЬНЫХ
СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ ПРИ ПОМОЩИ
МАГНИТОУПРАВЛЯЕМЫХ ИММУНОСОРБЕНТОВ
14.01.22 - ревматология
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор
И.А. Зборовская
Волгоград - 2014
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
5
ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
12
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИО- И
12
ИММУНОПАТОГЕНЕЗА СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ
ВОЛЧАНКИ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ
ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
1.1. Ииммунопатогенез системной красной волчанки
12
1.2. Гормоны щитовидной железы: взгляд на патогенез и функции
19
1.3. Ассоциация системной красной волчанки и аутоиммунных
33
заболеваний щитовидной железы
ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
40
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
40
2.1.1. Больные СКВ
40
2.1.2. Контрольная группа
43
2.1.3. Больные с аутотиреоидной патологией (АТП)
45
2.1.4. Референтная группа
45
2.2. Статистические методы
46
2.3. Лабораторные методы
47
2.3.1. Получение образцов исследуемого материала
47
2.3.2. Определение концентрации свободного тироксина в
47
сыворотке крови
2.3.3. Определение концентрации свободного трийодтиронина в
48
3
плазме крови
2.3.4. Характеристика антигенов
49
2.3.5. Иммобилизация антигенов
49
2.3.6. Определение антител к Т3 и Т4 с использованием
50
иммобилизированных гранулированных препаратов с
магнитными свойствами
2.4. Прочие лабораторные исследования
51
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
53
ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП
3.1. Больные системной красной волчанкой
53
3.2. Больные СКВ с поражением щитовидной железы
64
ГЛАВА 4. КОЛИЧЕСТВО СВОБОДНОГО ТИРОКСИНА И
76
СВОБОДНОГО ТРИЙОДТИРОНИНА СЫВОРОТКИ КРОВИ И
АНТИТЕЛ К НИМ В КОНТРОЛЬНОЙ И РЕФЕРЕНТНОЙ
ГРУППАХ
4.1. Количество свободного тироксина и свободного
76
трийодтиронина сыворотки крови и антител к ним у здоровых
лиц
4.2. Количество свободного тироксина и свободного
78
трийодтиронина сыворотки крови и антител к ним у больных
контрольной группы
ГЛАВА 5. СОДЕРЖАНИЕ АНТИТЕЛ К ТИРЕОИДНЫМ
79
ГОРМОНАМ - Т3 И Т4 У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ
ВОЛЧАНКОЙ
5.1. Содержание антител к Т3 и Т4 у больных системной красной
волчанкой в зависимости от активности патологического
80
4
процесса
5.2. Содержание антител к Т3 и Т4 у больных системной красной
88
волчанкой в зависимости от характера течения заболевания,
продолжительности и объема кумулятивного повреждения
организма вследствие СКВ
5.3. Содержание антител к Т3 и Т4 у больных системной красной
89
волчанкой в зависимости от клинических вариантов заболевания
5.4. Влияние лечебно- реабилитационных мероприятий на
95
уровень тиреоидных гормонов и антител к ним у больных СКВ
5.5. Количество свободного тироксина и свободного
100
трийодтиронина сыворотки крови и антител к ним у больных в
группе сочетанной патологии СКВ и аутотиреоидные заболевания
5.6. Количество свободного тироксина и свободного
102
трийодтиронина сыворотки крови и антител к ним у больных с
аутотиреоидной патологией
5.7. Диагностическое значение содержания антител тироксину и
105
трийодтиронину при системной красной волчанке
ГЛАВА 6.ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
111
ВЫВОДЫ
129
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
130
ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
131
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
136
ПРИЛОЖЕНИЯ
160
5
ВВЕДЕНИЕ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Хронические ревматические заболевания (РЗ) занимают значительное место
в структуре общей заболеваемости населения во всех странах мира, в том числе и
в России. Такое положение определяется их постоянно увеличивающейся
распространенностью,
поражаемостью
всех
возрастных
групп
населения,
склонностью к хронизации и неуклонному прогрессированию, ведущим к
снижению работоспособности, ранней инвалидизации пациентов и накоплению
их в популяции. Доля общей инвалидности в связи с РЗ среди всех инвалидов
составляет около 10 % [207].
Системная красная волчанка (СКВ) является одной из распространенных
патологий в группе системных поражений соединительной ткани. Заболеваемость
СКВ в развитых странах находится в диапазоне от 1,8 до 27,1 случаев на 100 000
населения с большими различиями в разных популяциях. Есть данные, что за
последние 40-50 лет этот показатель увеличился почти втрое, и тенденция к росту
сохраняется [175, 189].
Системные коллагенозы – аутоиммунные ревматические заболевания, в
основе патогенеза которых лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к
неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных
тканей
и
развитию
аутоиммунного
и
иммунокомплексного
воспаления,
затрагивающего многие органы и системы [172, 160].
К
предрасполагающим
факторам
относят
гены
системы
HLA,
определяющие количественные и качественные индивидуальные особенности
иммунного ответа и гормональный фон, связанный прежде всего с полом. Рядом
6
работ выявлены маркеры системы HLA, определяющие предрасположенность к
СКВ: А1, А9, А11, В7, В12, В13, В35, и в особенности DR2 и DR3[6, 93, 204].
В молодом и среднем возрасте соотношение женщин и мужчин, заболевших
СКВ, колеблется в диапазоне от 5:1 до 13:1, но в детском возрасте и после
менопаузы
оно
снижается
до
2:1.
Это
обстоятельство
подтверждает
предположение, что в возникновении и развитии СКВ определенная роль
принадлежит половым гормонам [20, 50].
В России отмечается рост распространенности РЗ в 1,5-3 раза за последние
25-30 лет. Так, за последние 7 лет отмечается увеличение показателя
распространенности как суставной патологии (ревматоидный артрит на 5%,
остеоартроз на 80%) так и системных заболеваний соединительной ткани (на
6,8%) [32, 119]. Кроме того, лечение больных РЗ отличается высокой
«стоимостью» [119].
Хронический процесс приводит к стойкому снижению качества жизни
пациентов, развитию тревожно-депрессивных нарушений [218].
Патогенез CКВ сложен, в его основе лежит несколько механизмов:
нарушение коллагенообразования, микроциркуляции, гуморального и клеточного
иммунитета [5]. Активно обсуждается вопрос об участии в патогенезе аутоиммунных
заболеваний различных нарушений, связанных с метаболическими процессами.
Ведущая роль в патогенезе воспалительного повреждения при СКВ
принадлежит В-клеткам. Появление большого количества активированных
поликлональных
В-лимфоцитов
и
гиперпродукция
аутоантител
является
отличительной особенностью СКВ.
Кроме того образуются антитела и к органам – мишеням, повреждающимся
при СКВ. К последним, в частности, относится щитовидная железа.
Так как СКВ является полисистемным аутоиммунным заболеванием, при
котором может поражаться любой орган - мишень, некоторые авторы выдвигают
гипотезу о том, что сочетанная аутотиреоидная патология может являться
следствием антитиреоидной активности какой – либо группы АТ, продуцируемых
7
при системных коллагенозах [87]. Не исключено, что аутотиреоидная патология –
результат
иммунного
повреждения
щитовидной
железы
при
СКВ,
сопровождающегося отложением иммунных комплексов.
Имеющиеся в литературе сведения по изучению аутоантител к гормонам
щитовидной железы при некоторых ревматических заболеваниях разрознены и не
систематизированы. При этом следует отметить, что патологическое действие
подобных антител до конца не определено.
Известны следующие виды антител к компонентам щитовидной железы:
антитела к тиреоглобулину; антитела к микросомальной фракции фолликулярного
эпителия; цитоксические антитела, ингибирующие активность пероксидазы
(Okamoto, 1991), не идентичные антителам к микросомальной фракции; антитела
к рецепторам тиреотропина; рост-стимулирующие антитела; антитела ко II
коллоидному антигену [105,106].
Однако не всегда данные антитела являются независимым маркером
аутоиммунной патологии.
Поэтому возникла необходимость об определении антител непосредственно
к гормонам ЩЖ - тироксину и трийодтиронину, и определение их роли и влияния
на тиреоидную функцию и на течение СКВ.
Таким образом, исследование АТ к тиреоидным гормонам представляется
весьма
актуальной
задачей,
направленной
на
улучшение
качества
иммунологической диагностики поражения щитовидной железы при СКВ,
обозначающей перспективы изучения отдельных механизмов патогенеза этого
заболевания и проведения контроля над эффективностью терапии.
Учитывая, что СКВ чаще поражает людей молодого и среднего возраста,
вызывая высокий процент инвалидизации, выявление поражения могих органов и
систем, включая тиреоидную патологию, то очень важно правильно и в ранние
сроки поставить диагноз и назаначить соответствуещее лечение не только СКВ,
но и мультиорганного поражения. Это не всегда возможно в настоящее время,
поэтому изучение патогенетических механизмов болезни, разработка новых
8
диагностических тестов, объективно отражающих активность патологического
процесса и позволяющих провести дифференциальную диагностику в группе
диффузных заболеваний соединительной ткани и аутоиммунной гормональной
дисфункции, является актуальной задачей современной ревматологии.
Результаты
исследования
могут
дать
дополнительные
критерии
эффективности проводимой терапии СКВ с поражением щитовидной железы.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Цель исследования – усовершенствование иммунологической диагностики
поражения
щитовидной
железы
при
системной
красной
волчанке
с
использованием магнитоуправляемых иммуносорбентов, а также исследование
динамики антителообразования к тироксину и трийодтиронину в зависимости от
режима терапии СКВ.
Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить распространенность антител к Т3 и Т4, их концентрацию у
больных СКВ и пациентов контрольной группы;
2. Исследовать статистическую взаимосвязь антител к Т3 и Т4 с клиникоиммунологическими проявлениями СКВ;
3. Оценить эффективность использования антител к Т3 и Т4 для
дифференцирования между СКВ с поражением щитовидной железы и
воспалительными ревматическими заболеваниями без поражения щитовидной
железы;
4. Проанализировать взаимосвязь между динамикой содержания антител
к Т3 и Т4, динамикой активности СКВ и изменениями тиреоидного статуса на
фоне лечения. Выявить влияние вида проводимой терапии на концентрацию
антител к тироксину и трийодтиронину.
9
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ
Впервые для иммунодиагностики висцеральных поражений (заболевания
щитовидной железы) СКВ разработан вариант иммуноферментного анализа с
использованием иммобилизированной гранулированной формы тиреоидных
гормонов и подобраны оптимальные условия его постановки. В ходе работы в
сыворотках крови больных СКВ обнаружены антитела к тироксину и
трийодтиронину. Показано, что их уровень достоверно отличается от содержания
данных АТ в сыворотке крови здоровых лиц. Выявлено, что концентрация
антител к гормонам щитовидной железы у больных СКВ коррелирует с
активностью патологического процесса. Установлено, что наличие висцеральных
проявлений сопровождается максимальными значениями исследуемых АТ, что
особенно выражено при вовлечении в патологический процесс щитовидной
железы (развитии ХАИТ, ДТЗ или гипотиреоза). Определена способность
исследованных показателей к изменению в ходе лечебно-реабилитационных
мероприятий, что обеспечивает возможность оценки их эффективности.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ
Впервые разработана доступная для применения в клинико-лабораторной
практике
методика
тиреоидным
иммуноферментного
гормонам
определения
уровня
на основе иммобилизированных
антител
к
гранулированных
препаратов с магнитными свойствами. Выявление антител к тироксину и
трийодтиронину в предложенной модификации ИФА может быть использовано в
качестве дополнительного теста для диагностики поражения щитовидной железы
при СКВ, оценки активности патологического процесса и прогнозирования
клинических форм заболевания. Отмечается взаимосвязь количества тиреоидных
гормонов от уровня антител к ним – чем выше концентрация АТ, тем, ниже
уровень трийодтиронина, что отражает процесс разрушения тиреоцитов и
блокирования нормального процесса синтеза гормонов антителами к ним.
10
Использование
в
практическом
здравоохранении
разработанных
лабораторных тестов на основе иммобилизированных антигенных препаратов с
применением тиреоидных гормонов позволит улучшить диагностику системной
красной волчанки с поражением щитовидной железы, что особенно важно на
ранних стадиях аутотиреоидного процесса, осуществлять контроль адекватности
проводимой терапии. Выявленные закономерности уровней антител к гормонам
щитовидной железы могут быть использованы для возможности судить об
эффективности проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Содержание антител к тиреоидным гормонам зависит от активности и тяжести
патологического процесса при СКВ.
2. Определение антител к Т3 и Т4 может быть использовано в качестве
дополнительных
тестов
для
диагностики
степени
активности
аутоиммунного процесса, уточнения характера поражения внутренних
органов
и
выделения
клинических
вариантов
заболевания,
дифференциальной диагностики и оценки эффективности проводимой
терапии.
3. Одной из причин изменения активности гормонов щитовидной железы могут
быть антитела к ним.
4. Динамика этих показателей может служить для оценки эффективности и
коррекции проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий.
ПУБЛИКАЦИИ
Основные положения диссертации изложены в 14 печатных работах, из
которых 10 – в центральной и 4 – в местной печати, в том числе 4 – в изданиях,
рецензируемых ВАК. Материалы диссертации были представлены на ХVIII
Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2011 г.), на
VII научно - практической конференции молодых ученых с международным
11
участием (Ростов-на-Дону, 2012 г.), VII и VIII Всероссийских научно практических конференциях с международным участием (Санкт-Петербург, 2012,
2013 гг.), 70 и 71 открытых ежегодных научных конференциях студентов и
молодых ученых с международным участием ВолГМУ (2012-2013гг.), ежегодных
научных конференциях ГУ НИИ КиЭР РАМН (2011-2013 гг.).
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ
Методы определения уровня антител к тиреоидным гормонам с помощью
иммобилизированных антигенных препаратов с магнитными свойствами у
больных системной красной волчанкой внедрены в ГУЗ ГКБ СМП №25 г.
Волгограда.
ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит
из введения, части I – обзора литературы, где изложены современные аспекты
иммунопатогенеза системной красной волчанки, роли тиреоидных гормонов и
антител к ним в ее течении, части II – собственных исследований, состоящей из 6
глав, содержащих клиническую характеристику больных, методики исследования,
полученные результаты, их обсуждение, выводы, практические рекомендации и
приложения.
Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 27 рисунками, приведено 2
выписки из историй болезни. Указатель литературы содержит 228 источников, в
том числе 123 на русском языке и 105 – на иностранном.
12
ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ГЛАВА
1.
СОВРЕМЕННЫЕ
ИММУНОПАТОГЕНЕЗА
АСПЕКТЫ
СИСТЕМНОЙ
КРАСНОЙ
ЭТИО-
И
ВОЛЧАНКИ
С
ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
1.1. Иммунопатогенез системной красной волчанки
Название этой болезни немного загадочно и заслуживает разъяснения.
Слово «lupus» по-латински означает «волк» и использовалось в медицине в
течение столетий для обозначения различных кожных болезней, вызывавших
появление на коже язвочек. Врачи чаще всего говорили о «lupus vulgaris», что
было одной из форм кожного туберкулеза. Красная сыпь на коже, которая при
этом
заболевании
поражала
лицо,
называлась
«lupus
erytematode»
(покрасневший). Позднее (примерно лет пятьдесят назад) оказалось, что эти
кожные проявления в некоторых случаях связаны с поражением внутренних
органов. При этом речь идет о системном заболевании, поэтому полное название
такой формы болезни звучит как системная красная волчанка (lupus erytematosus)
[20].
Люпус (или волчанка, как ее кратко называют) является хроническим
воспалительным заболеванием, поражающим различные ткани организма, и
возникает вследствие нарушений в защитных иммунных процессах, обращенных
против собственных тканей пораженного этой болезнью человека [112].
Научными сотрудниками ФГБУ "Научно-исследовательский институт
ревматологии имени В. А. Насоновой" Российской академии медицинских наук
совместно с вирусологами были получены косвенные доказательства вирусной
природы СКВ:
13
Высокие уровни антител к вирусу кори из 14 других исследованных
вирусов.
• Пассирование «вирусного» агента от больных СКВ на куриных эмбрионах.
•Обнаружение
при
электронно-микроскопическом
исследовании
вирусоподобных эндотелиальных включений в тканях (кожа, почки, синовиальная
оболочка)
больных
СКВ
(Е.О.Дрейер,
1973).
Для
изучения
феномена
молекулярной гибридизации РНК были использованы селезенка, почки и
лимфатические узлы умершего больного СКВ. Из этих органов была
экстрагирована ядерная ДНК и поставлена реакция гибридизации данных
образцов ДНК с РНК вируса кори, меченных радиоактивным тритием-Н3.
Показано,
что
ядерная
последовательности,
ДНК
почек
гомологичные
и
РНК
лимфатических
вируса
кори,
узлов
содержат
что
позволило
предположить интеграцию генома вируса кори (или кореподобного вируса) в
геном клеток больных СКВ [2].
• Среди возможных этиологических факторов СКВ рассматривали вирус
Эпштейна-Барр (ВЭБ) - поликлональный активатор В-лимфоцитов человека,
индуцирующий синтез широкого спектра антител [136, 180]. О:
5• В сотрудничестве с лабораторией МГУ было показано, что в сыворотках
больных СКВ титр антител к вирус-капсидному антигену (ВКА) вируса
Эпштейна-Барр достоверно выше (в 13 раз) по сравнению со здоровыми
донорами, особенно в период обострения заболевания. Эти данные позволили
обсуждать активацию латентной ВЭБ-инфекции у больных СКВ в определенных
условиях, в частности, при нарастании активности болезни. Повышение уровня
антител к ВЭБ, как и к другим вирусам, является следствием характерной для
этого заболевания поликлональной В-клеточной активации (Л.П.Ананьева и
соавт. 2002) [2].
Проблема полового диморфизма при СКВ:
• Патогенетические механизмы гендерной избирательности при РЗ, как и
влияние половых гормонов на иммунитет до конца не раскрыты.
14
Преобладание СКВ среди лиц женского пола ассоциируется с эстрогенандрогеновым дисбалансом. У мужчин с СКВ имеет место гипоандрогенемия и
гиперэстрогенемия, независимые от лечения. Первичный гипогонадизм – один из
предрасполагающих к заболеванию факторов [2].
В 1957 г. американские ученые обнаружили, что в этиологии СКВ речь идет
о возникновении антител к дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК), которая
является главной составной частью ядер клеток и наших генов. Эти антитела
бывают
двух
видов:
первый
направлен
против
родной,
неизмененной
двухцепочечной ДНК, которая для наших клеток является нормальной (она
образуется из двух спиральных цепочек). Этот вид антител довольно специфичен
именно при системной красной волчанке. Второй вид — это антитела к так
называемой
одноцепочечной
ДНК,
то
есть
своего
рода
расщепленной
разновидности ядерных кислот. Это такая форма ДНК, которая попадает в
систему кровообращения из-за отторжения старых или поврежденных клеток.
Антитела к одноцепочечной ДНК присутствуют не только при волчанке, но и при
других системных заболеваниях соединительной ткани. Наличие первого типа
антител (против исходной двухцепочечной ДНК) помогает поставить диагноз
системной красной волчанки [7, 199].
Почему же возникают эти антитела при волчанке? Иммунозащитная
система включает в себя при нормальных условиях ряд клеток, обладающих
регулирующими свойствами, которые препятствуют возникновению подобных
антител. Регулирующие клетки отвечают за то, чтобы иммуно-защитные реакции
на бактериальную и вирусную инфекции не перешли определенную границу. Как
только они перестают выполнять свою функцию, начинают образовываться
антитела не только к бактериям и вирусам, но и к собственным тканям организма
рис.1). Возможно, это происходит и из-за того, что в бактериях и вирусах
содержатся определенные белки, похожие на белки организма, а иногда и на
нуклеиновые кислоты ядер. У некоторых людей подобное отклонение в
регулирующих механизмах может быть генетически обусловлено. У больных
15
системной красной волчанкой образуется много типов антител, которые могут
атаковать различные ткани и вызывать в них воспалительные изменения. Тем
самым они отличаются от больных сахарным диабетом и болезнями щитовидной
железы, у которых антитела образуются лишь к одной ткани — или к
поджелудочной
железе,
или
к
щитовидной.
Антитела
атакуют
клетки,
соединяются с продуктами их распада и образуют вместе с ними небольшие
частицы, называемые иммунокомплексами. Последние при нормальных условиях
выводятся из крови, но у больных системной красной волчанкой этот очищающий
механизм не работает. Возникшие комплексы откладываются в коже, почках,
суставах и других тканях, где они после сложных переходов вызывают
воспалительный процесс [71, 184].
Риc. 1. Основная задача иммунной системы-поддержание генетической
однородности организма. Имунная система распознает носителей чужеродной
генетической информации (вирусы, бактерии, клетки- мутанты) и с помощью
лейкоцитов и антител уничтожает их. ИС- имунная система, ЛК- лейкоциты, АТантитела [Потемкин А.В., 2004].
Системная красная волчанка – аутоиммунное ревматическое заболевание, в
основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к
неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных
16
тканей
и
развитию
аутоиммунного
и
иммунокомплексного
воспаления,
затрагивающего многие органы и системы [172].
Важную
роль
в
иммунопатогенезе
СКВ
играют
генетически
детерминированные и/или приобретенные дефекты синтеза цитокинов, в целом
характеризующиеся
антивоспалительными.
преобладанием
Являясь
провоспалительных
ключевым
звеном
цитокинов
над
иммунорегуляторных
механизмов, они индуцируют гиперпродукцию антител в фазе развития [83].
Однако некоторые авторы отрицают наличие корреляции между уровнем
цитокинов и активностью заболевания [83].
При СКВ выявляется дисбаланс Th1/Th2-цитокинов с преобладанием Th2типа иммунного ответа [58]. Обнаружено снижение уровня ИФγ, ИЛ-4, ИЛ-2 и
ТФР-β и значительное повышение продукции ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-12 [68].
Наиболее существенное влияние на гиперреактивность В-лимфоцитов
оказывают Th-2 цитокины ИЛ-6 и ИЛ-10. Развитие СКВ ассоциируется с
полиморфизмом
нескольких
сайтов
промоторного
региона
ИЛ-10
[24].
Повышение уровня ИЛ-10 приводит к дефектам в ранней стадии активации
лимфоцитов с изменением внутриклеточного рН вследствие нарушения Nа+, Н+ помпы и может приводить к подавлению активности Тh1-клеток и ослаблению
клеточных иммунологических реакций. Гиперпродукция ИЛ-10 сочетается с
лимфопенией и дисрегуляцией клеточного апоптоза и выявляется не только у
больных СКВ, но и у их здоровых родственников [24, 144, 185].
Особый интерес вызывают последние исследования уровня ФНО-α в крови
больных СКВ. Есть сообщения, что увеличение концентрации этого цитокина
повышает риск возникновения антифосфолипидного синдрома, поскольку ФНО-α
может принимать участие в развитии тромботических осложнений на фоне
гиперпродукции АФЛ [24].
Степень активации В-клеток при СКВ зависит и от ряда других факторов.
Установлено, что она коррелирует со снижением экспрессии В-клетками антигена
17
RР105. Выявлено также увеличение экспрессии CD154 (лиганда CD40) в Тклетках и CD40 в В-клетках [144].
Ведущая роль в патогенезе воспалительного повреждения при СКВ
принадлежит В-клеткам. Появление большого количества активированных
поликлональных
В-лимфоцитов
и
гиперпродукция
аутоантител
является
отличительной особенностью СКВ [205, 217].
Анализ аутоантител выявил, что характерной их чертой является
соматическое гипермутация и переключение изотипа, что свидетельствует в
пользу Т-опосредованной стимуляции. В фазу повреждения происходит
выработка аутоантител класса IgG соответствующей специфичности и возникают
вторичные
иммунологические
нарушения,
приводящие
к
усилению
аутоиммунного ответа [185, 217].
В настоящее время показано, что, несмотря на разнообразие, большинство
из
аутоантител
при
СКВ
можно
сгруппировать
в
связанные
наборы,
направленные к различным компонентам физиологических агрегатов молекул
[217, 218].
Наиболее характерно образование антител к ДНК и структурным
компонентам хроматина – гистонам и нуклеосомам. У 70-98% больных в острой
фазе выявляются антитела к нативной (двуспиральной) ДНК, у 30-40% - к
денатурированной (односпиральной). Тест на определение антител к нДНК при
СКВ
является
высокоспецифичным,
хотя
и
обладает
умеренной
чувствительностью -34% [157].
Другим
основным
набором
аутоантител
являются
антитела
к
рибонуклеопротеидам (РНП), мишенью которых является как РНК, так и
белковые
компоненты,
функционирующие
как
единая
структура
–
сплайсингосома [217]. В составе сплайсингосом выделяют 4 РНП – U1, U2, U4/U6
и U5. U1-РНП связан с протеинами, обозначаемыми как 70К, A, B/B’, C, D, E, F, G
[217]. Основные аутоантитела к компонентам этого набора – антитела к РНК,
РНП, включая малый ядерный РНП (snRNP), анти-Sm (анти-Smith) [199, 224].
18
Показаны перекрестные реакции некоторых анти-Sm антител с рибосомальными
протеинами и ДНК [191].
Молекулы Ro(SS-A) и La(SS-B) составляют третий набор молекулярных
комплексов, которые являются мишенями аутоантител у больных СКВ.
Практически все эти молекулы связаны с небольшой структурой человеческой hY
РНК [191]. Анти-La (SS-B) выявляется преимущественно у больных с наличием
анти-Ro (SS-A) так как они тесно связаны друг с другом. Недавно выявлен еще
один аутоантиген, связанный с Ro (SS-A) – кальретикулин, имеющий высокую
степень гомологии с рецептором компонента комплемента C1q. Интересно
отметить, что иммунизация антигеном 60 кДа Ro (SS-A) приводит к образованию
антител не только к Ro (SS-A) 60 кДа и 52 кДа, но и к La (SS-B), SmA, SmB и 70К
U1-РНП [191].
В достаточно большом проценте случаев при СКВ выявляются антитела к
форменным
элементам
крови.
Так,
антиэритроцитарные
антитела
обнаруживаются у 5-10% больных в стадии ремиссии и у 40% - в активной
стадии, но только в 2,5-5% случаев они приводят к развитию анемического
синдрома. У 30-80% больных образуются антитела к грануло- и лимфоцитам [50].
Потенциальной мишенью для аутоагрессии становятся структурные
компоненты соединительной ткани (коллаген, эластин, фибронектин), антигены
щитовидной железы, компоненты ЦНС и др. [223].
Участие
аутоантител
в
повреждении
ткани
может осуществляться
следующими путями:
1) Нарушается функция молекулы-мишени в результате блокирования
антителом активного центра.
2) Связавшееся антитело может действовать как стимулирующий лиганд.
3) Опсонизация клеток аутоантителами с последующим разрушением их
путем фагоцитоза.
4) Фиксация и активация компонентов системы комплемента [47, 58].
19
Повреждающее
формированием
действие
иммунных
антител
комплексов
на
с
ткани
достигается
внутриклеточными
также
антигенами,
попавшими в циркуляцию, и антигенами в составе соединительной ткани.
Повышенное содержание ЦИК при СКВ обнаруживается в широком диапазоне
значений: 8 - 96% [50].
Кроме того, образуются антитела и к органам – мишеням, повреждающимся
при СКВ. К последним, в частности, относится щитовидная железа.
1.2. Гормоны щитовидной железы: взгляд на патогенез и функции
Известно, что гормоны щитовидной железы (ЩЖ) являются регуляторами
трофических функций организма, обмена веществ, оказывают влияние на
адаптационно-приспособительные
процессы.
Избыточная
концентрация
тиреоидных гормонов способствует усилению воспалительных реакций (А. Д.
Адо, 1957; С. Г. Генес, 1965; И. М. Нейман, 1966; D. A. Long, 1954; И. Хорват,
1960; и др.).
В
щитовидной
железе
синтезируются
гормоны
-
йодированные
производные тирозина. Они объединены общим названием йодтиронины. К ним
относят 3,5,3'-трийодтиронин (трийодтиронин, Т3) и 3,5,3',5'-тетрайодтиронин
(Т4), или тироксин.
Йодтиронины участвуют в регуляции многих процессов метаболизма,
развития, клеточной дифференцировки, в регуляции экспрессии генов.
Тиреотропин (TTГ) с молекулярной массой около 30 кД синтезируется в
тиреотрофных клетках передней доли гипофиза.
Стимуляция
секреции
тиреотропина
происходит
под
влиянием
тиреолиберина, а основное ингибирующее действие оказывает повышение уровня
тиреоидных гормонов. Пик секреции ТТГ отмечается в часы, непосредственно
предшествующие сну, с последующим снижением в течение ночи (рис. 2).
20
Рис. 2. Регуляция синтеза и секреции йодтиронинов.1 - тиреолиберин
стимулирует освобождение ТТГ; 2 - ТТГ стимулирует синтез и секрецию йодтиронинов;
3, 4 - йодтиронины тормозят синтез и секрецию ТТГ и тиреолиберина [15].
Основная биологическая функция тиреотропина - стимуляция синтеза и
секреции йод-тиронинов (Т3 и Т4) в щитовидной железе. Трансдукция сигнала
тиреотропина в клетки щитовидной железы происходит через рецепторы
плазматической мембраны и активацию аденилатциклазы.
Рецептор тиреотропина состоит из 2 доменов, один из которых
представляет
собой
гликопротеин, а второй
-
ганглиозид
(гликолипид,
содержащий сиаловую кислоту). Для проявления биологического действия
необходимо связывание тиреотропина с обоими доменами рецептора (рис. 3).
21
Рис. 3. Строение молекулы ТТГ: ТТГ - гликопротеин, состоящий из 2
субъединиц α- и β-субъединицы содержат олигосахаридные фрагменты [15].
Тиреотропин оказывает на щитовидную железу 2 типа эффектов. Одни
проявляются быстро (в течение нескольких минут) и включают стимуляцию всех
стадий синтеза и секреции йодтиронинов. Проявление других требует нескольких
дней. К ним относят стимуляцию синтеза белков, фосфолипидов, нуклеиновых
кислот, увеличение размеров и количества тиреоидных клеток [13].
Некоторые иммуноглобулины класса G, взаимодействуя с рецепторами
тиреотропина, имитируют эффекты гормона. Подобные иммуноглобулины
обнаруживаются
у
большинства
больных
гипертиреозом.
Помимо
стимулирующих, обнаруживаются и антитела, вызывающие разрушение клеток
щитовидной
железы.
Образование
антител,
имитирующих
эффекты
тиреотропина, - одна из частых причин нарушений функций щитовидной железы
[15, 46].
Биосинтез йодтиронинов
Йодтиронины синтезируются в составе белка тиреоглобулина (Тг) в
фолликулах, которые представляют собой морфологическую и функциональную
единицу щитовидной железы [114].
Тиреоглобулин
-
гликопротеин
с
молекулярной
массой
660
кД,
содержащий 115 остатков тирозина. 8-10% массы тиреоглобулина представлено
углеводами. Содержание йодида в организме составляет 0,2-1%.
22
Тиреоглобулин
эндоплазматического
синтезируется
ретикулума (ЭР)
на
рибосомах
шероховатого
в виде претиреоглобулина, затем
переносится в цистерны ЭР, где происходит формирование вторичной и
третичной структуры, включая процессы гликозилирования. Из цистерн ЭР
тиреоглобулин поступает в аппарат Гольджи, включается в состав секреторных
гранул и секретируется во внеклеточный коллоид, где происходит йодирование
остатков тирозина и образование йодтиронинов [22].
Йодирование тиреоглобулина и образование йодтиронинов осуществляется
в несколько этапов (рис. 4).
Рис. 4. Схема синтеза тиреоидных гормонов [15] .
Йод в виде органических и неорганических соединений поступает в ЖКТ с
пищей и питьевой водой. Суточная потребность в йоде составляет 150-200 мкг.
25-30% этого количества йодидов захватывается щитовидной железой. Транспорт
йодида в клетки щитовидной железы - энергозависимый процесс и происходит
при участии специального транспортного белка против электрохимического
градиента (соотношение концентраций I- в железе к концентрации I- в сыворотке
крови в норме составляет 25:1) [114]. Работа этого йодид-переносящего белка
23
сопряжена с Nа+, К+- АТФ-азой. Окисление I- в I+ происходит при участии
гемсодержащей тиреоперокси-дазы и Н2О2 в качестве окислителя. Окисленный
йод взаимодействует с остатками тирозина в молекуле тиреоглобулина. Эта
реакция также катализируется тиреопероксидазой.
Под действием тиреопероксидазы окисленный йод реагирует с остатками
тирозина с образованием монойод-тирозинов (МИТ) и дийодтирозинов (ДИТ).
Две молекулы ДИТ конденсируются с образованием йодтиронина Т4, а МИТ и
ДИТ - с образованием йодтиронина Т3. Йодтиреоглобулин транспортируется из
коллоида
в
фолликулярную
клетку
путём
эндоцитоза
и
гидролизуется
ферментами лизосом с освобождением Т3 и Т4. В нормальных условиях
щитовидная железа секретирует 80-100 мкг Т4 и 5 мкг Т3 в сутки. Ещё 22-25 мкг
Т3 образуется в результате дейодирования Т4 в периферических тканях по 5'углеродному атому[15, 22, 25, 46, 178] (рис. 5) .
От половины до двух третей Т3 и Т4 находятся в организме вне щитовидной
железы. Большая часть их циркулирует в крови в связанной форме в комплексе с
белками: тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ) и тироксинсвязывающим
преальбумином
(ТСПА).
ТСГ
служит
основным
транспортным
белком
йодтиронинов, а также формой их депонирования. Он обладает более высоким
сродством к Т3 и Т4 и в нормальных условиях связывает почти всё количество
этих гормонов. Только 0,03% Т4 и 0,3% Т3 находятся в крови в свободной форме
[15].
Т1/2 Т4 в плазме в 4-5 раз больше, чем Т3. Для Т4 этот период составляет
около 7 дней, а для Т3- 1-1,5 дня. Биологическая активность йодтиронинов
обусловлена несвязанной фракцией. Т3 - основная биологически активная форма
йодтиронинов; его сродство к рецептору клеток-мишеней в 10 раз выше, чем у Т4.
В периферических тканях в результате дейодирования части Т4 по пятому
углеродному атому образуется так называемая "реверсивная" форма Т3, которая
почти полностью лишена биологической активности. Другие пути метаболизма
24
йодтиронинов
включают
полное
дейодирование,
дезаминирование
или
декарбоксилирование [127].
Рис. 5. Схема синтеза йодтиронинов. Тиреоглобулин синтезируется на рибосомах,
далее поступает в аппарат Гольджи, а затем во внеклеточный коллоид, где он хранится и
где происходит йодирование остатков тирозина. Образование йодтиронинов происходит
в несколько этапов: транспорт йода в клетки щитовидной железы; окисление йода;
йодирование остатков тирозина; образование йодтиронинов; транспорт йодтиронинов в
кровь. ЭР - эндоплазматический ретикулум; ДИТ - дийодтиронин; Тг - Тиреоглобулин;
Т3 - трийодтиронин, Т4 - тироксин [15].
25
Клетки-мишени йодтиронинов имеют 2 типа рецепторов к этим гормонам.
Основные
эффекты
йодтиронинов
-
результат
их
взаимодействия
с
высокоспецифичными рецепторами, которые в комплексе с гормонами постоянно
находятся в ядре и взаимодействуют с определёнными последовательностями
ДНК, участвуя в регуляции экспрессии генов.
Другие рецепторы расположены в плазматической мембране клеток, но это
не те же самые белки, что в ядре. Они обладают более низким сродством к
йодтиронинам и, вероятно, обеспечивают связывание гормонов для удержания их
в непосредственной близости к клетке.
При
физиологической
концентрации
йодтиронинов
их
действие
проявляется в ускорении белкового синтеза, стимуляции процессов роста и
клеточной дифференцировки. В этом отношении йодтиронины - синергисты
гормона роста. Кроме того, Т3 ускоряет транскрипцию гена гормона роста. У
животных при дефиците Т3 клетки гипофиза теряют способность к синтезу
гормона роста [212].
Очень высокие концентрации Т3 тормозят синтез белков и стимулируют
катаболические процессы, показателем чего служит отрицательный азотистый
баланс.
Метаболические
эффекты
йодтиронинов
относят
в
основном
к
энергетическому метаболизму, что проявляется в повышении поглощения
клетками кислорода. В разных клетках Т3 стимулирует работу Nа+,К+-АТФ-азы,
на что затрачивается значительная часть энергии, утилизируемой клеткой. В
печени йодтиронины ускоряют гликолиз, синтез холестерола и синтез жёлчных
кислот. В печени и жировой ткани Т3 повышает чувствительность клеток к
действию адреналина и косвенно стимулирует липолиз в жировой ткани и
мобилизацию гликогена в печени. В физиологических концентрациях Т 3
увеличивает в мышцах потребление глюкозы, стимулирует синтез белков и
увеличение мышечной массы, повышает чувствительность мышечных клеток к
действию адреналина [25] (рис. 6).
26
Рис. 6. Схема синтеза тиреоидных гормонов на уровне клетки.
Йодтиронины также участвуют в формировании ответной реакции на
охлаждение
увеличением
теплопродукции,
повышая
чувствительность
симпатической нервной системы к норадреналину и стимулируя секрецию
норадреналина.
Тироксин
(Т4)
-
{2-амино-3-[4-(4-гидрокси-3,5-дииодфенокси)-3,5-
дииодфенил] пропионовая к-та, 3,3',5,5'-тетраиодтиро-нин}, молекулярная масса
776,88 Д; не растворяется в холодной воде, растворим в бутаноле.
Молекулярная масса трийодтиронина (Т3) = 650,98 Д, он растворим в
щелочах, очень плохо растворим в воде, не растворим в этиловом эфире.
Растворим в соляной кислоте, и смеси соляной кислоты и этилового спирта в
соотношении 1:2, щелочах [116, 117] (рис.7).
27
Рис. 7. Структура гормонов щитовидной железы.
Тиреоидные гормоны имеют огромное физиологическое значение и влияют
на все виды обмена веществ. Тироксин и трийодтиронин определяют
морфологическое и функциональное развитие мозга и организма в целом в
периоды внутриутробного развития и новорожденности. В более зрелом
возрасте
процессов
тиреоидные
и
концентрациях
гормоны
оказывают
обладают
увеличивают
каллоригенный
выраженным
активность
эффект,
в
метаболических
физиологических
анаболическим
действием,
стимулируют липогенез и окисление жирных кислот, усиливают поглощение
глюкозы жировой и мышечной тканью, стимулируют глюконеогенез и
28
гликогенолиз.
Гормоны
щитовидной
железы
также
оказывают
положительный инотропный и хронотропный эффект на сердце, повышают
минутный объем кровообращения и расширяют артериолы кожи, усиливают
как
резорбцию,
так
и
синтез
костной
ткани,
влияют
на
обмен
гликозаминогликанов и протеогликанов в соединительной ткани [28, 203].
Гормоны щитовидной железы Т3 и Т4, обладают стимулирующим действием
на функции клеток иммунной системы. Понижение их уровня после удаления
ЩЖ ингибирует интенсивность продукции АТ. В поздние сроки после
тиреоидэктомии происходит стимуляция процесса образования антител, одним из
механизмов которой является, по-видимому, резкое угнетение активности Тсупрессоров.
В
диагностике
аутотиреоидой
патологии
особое
место
занимает
определение антитиреоидных антител. По данным [87,126,155], основными
аутоантителами, играющими ведущую роль в патогенезе аутотиреоидной
патологии,
являются
антитела
к рецепторам
ТТГ
(LATS),
антитела к
тиреотропину, цитотоксические антитела (антитиреоглобулиновые антитела,
антимикросомальные АТ, антицитоплазматические АТ и
антинуклеарные
аутоантитела) и антитела к Т3 и Т4.
Антитиреоглобулиновые антитела вырабатываются к тиреоглобулину,
одному из наиболее изученных антигенов ЩЖ, являющимся предшественником
тиреоидных гормонов [40, 198, 208].
Микросомальные антитела - образуются к пероксидазе, специфическому
антигену тиреоидной микросомальной фракции, которая состоит также из
фрагментов эндоплазматического ретикулума, плазматических мембран и
рибосом. Тиреопероксидаза (ТПО), экспрессируется на апикальной поверхности
тиреоцитов, где катализирует иодирование молекулы тиреоглобулина (ТГ) [131,
177, 202, 222, рис. 8], кроме того, может представлять собой поверхностноклеточный
антиген,
вовлекающийся
в
процесс
комплемент-зависимой
цитотоксичности [132, 177, 195]. Небольшие концентрации ТПО могут быть
29
выявлены в системном кровотоке, при этом её уровень и иммуногенные свойства
оказываются значительно меньше, чем у тиреоглобулина. Тем не менее, по не
вполне понятным причинам, антитела против ТПО при аутоиммунных
заболеваниях ЩЖ встречаются чаще, чем АТ-ТГ, и являются их более
чувствительным маркером [101].
Рис. 8. Тиреопероксидаза (ТПО) участвует в синтезе Т3 и Т4 из
тиреоглобулина [124].
По данным литературы [60, 101, 124] антитела к ТПО (МФ) относятся к
группе комплементфиксирующих, что предполагает их способность вызывать
цитотоксические повреждения щитовидной железы и гибель тиреоцитов.
Антитела к рецепторам ТТГ (р-ТТГ) обнаруживаются в основном в
сыворотке крови больных ДТЗ [101, 168, 219]. Рецептор к ТТГ является членом
семейства G-белок-сопряженных рецепторов. Эти рецепторы отличает наличие
семи аминокислотных последовательностей, состоящих из 20 – 25 гидрофобных
остатков,
образующих
б-спираль,
трех
вариантов
экстрацеллюлярных
и
интрацеллюлярных петель, соединяющихся в трасмембранном регионе, а также
N-терминальный экстрацеллюлярный конец и C-терминальных интацеллюлярный
30
конец.
Экстрацеллюлярный
домен
(ЭЦД)
рТТГ
включает
фрагмент,
связывающийся с ТТГ, а трансмембранный домен обеспечивает передачу сигнала
внутрь клетки. На поверхности тироцита экспрессируется достаточно небольшое
число молекул рТТГ (100 – 10000 молекул на клетку), обладающих высокой
афинностью
к
соответственно
Gs-
и
Gq-субъединицам
аденилатциклазный
и
G-белка,
которые
фосфолипазный
активируют
каскады.
Каскад
аденилатциклаза-цАМФ реализует эффекты ТТГ на захват йода, синтез ТПО и
ТГ, а также секрецию гормонов, тогда как каскад фосфолипазы-С стимулирует
продукцию перекиси водорода, а также йодирование и синтез тиреоидных
гормонов [27, 101,168,186, 198, 219].
Аутоантитела к гормонам щитовидной железы (THAAb), направленные
специфически против Т3 и Т4, встречаются реже. Эти антитела известны с 1956
года, когда Робинс и соавторы впервые описали наличие Т4-связываемого
гаммаглобулина в случае сосочковой карциномы щитовидной железы, которую
лечили йодом. Данные аутоантитела являются изотипом Ig G [194].
В отличие от анти-Т3 и анти-Т4 антител, антитела к тиреотропину
неспецифичны, кроме того, они чаще направлены против тиреотропина у свиней,
а не у людей [101].
Определение уровня антител к ЩЖ является быстрым, достаточно
чувствительным и вполне надежным методом диагностики её аутоиммунных
заболеваний, а в ряде случаев, в частности при болезни Грейвса, оно может
помочь оценить прогноз консервативной терапии.
Но утверждать, что антитела к мембранному антигену - тиреоидной
пероксидазе играют патогенетическую роль в аутоиммунитете тиреоидных
заболеваний достаточно сложно. АТ могут просто реагировать на высвобождение
антигена из поврежденной ЩЖ [43, 45, 55, 101].
Sakata S., Matsuda M., Ogava T. и соавт. [67, 171] изучали наличие антител к
гормонам щитовидной железы у здоровых людей. С этой целью были
исследованы сыворотки 880 здоровых людей (365 мужчин и 315 женщин). Были
31
обнаружены антитела к Т3 и Т4 у 0% и 0,34% обследованных человек
соответственно.
В отличие от данных исследований, наиболее поздние исследования с
использованием реакции осаждения полиэтиленгликолем меченых радиоизотопом
комплексов, показали преобладание в пределах 1%-7% при аутоиммунных
заболеваниях щитовидной железы антител к Т3 и Т4 и 0%-1,8% у здорового
населения.
Итак, можно заключить, что преобладание аутоантител (анти-Т3 и Т4) у
большинства населения не типично, но их наличие может повышаться у
пациентов с гипо-, гиперфункцией щитовидной железы и при аутоиммунных
заболеваниях, не связанных с патологией щитовидной железы в пределах ~ 10%.
[67].
Особый интерес для исследователей представляет органоспецифическая
аутоиммунная патология щитовидной железы — диффузно-токсический зоб
(ДТЗ), аутоиммунный тиреоидит Хашимото (ХАИТ), первичный гипотиреоз
(микседема) — и ее возможная взаимосвязь с неорганоспецифическими
аутоиммунными ревматическими заболеваниями.
Заслуживает внимания и сообщение D.Blake и соавт. [87], которые выявили
антитиреоглобулиновые АТ и микросомальные АТ в синовиальной жидкости у 34
из 50 больных с различными ревматическими заболеваниями суставов, такими
как РА, подагра, анкилозирующий спондилит, остеоартрит. Только 4 из этих
больных имели повышенные титры аутотиреоидных аутоантител в сыворотке
крови, что наводит на мысль о возможной местной продукции антител в суставах,
патогенез которых аналогичен таковому в самой щитовидной железе.
Установлено
также,
что
тиреотропный
гормон
(ТТГ)
стимулирует
активность аденилатциклазы в синовиальных оболочках суставов и, таким
образом, увеличивает продукцию гиалуроновой кислоты фибробластами, приводя
к увеличению синовиальной жидкости в суставах. Это нарастание синтеза связано
с нарушенным распадом гиалуроновой кислоты при пониженном уровне
32
тироксина (Т4) в сыворотке крови, вследствие чего и происходит отложение
гиалуроновой кислоты в синовиальных оболочках, так же как и в других
соединительных тканях (Bland, Frymoer, 1970) [59, 87].
По имеющимся многочисленным данным литературы представляется
очевидным, что аутоиммунные ревматические заболевания и аутоиммунная
тиреоидная патология могут одновременно сосуществовать у одних и тех же
больных и (или) членов их семей. Так, по мнению некоторых авторов [В.Г,
Серебряков, 1990; Garnaky, Chan,1988; Becker, Buchanan, 1963], связь между
этими 2 группами заболеваний несомненна и значительна [87].
На взаимосвязь между ревматическими заболеваниями и патологией
щитовидной железы исследователи обратили внимание более 100 лет тому назад.
В 1874 году W. Gull описал явления мышечной скованности и припухлости
суставов в сочетании с кретиноидным статусом при гипотиреоидизме (микседеме)
у 5 женщин.
G. Means, с целью уточнения патогенеза поражения суставов и мягких
тканей
при
гипотиреоидизме,
воспроизведению
провел
гипотиреоидного
исследования
состояния
при
на
крысах
по
использовании
пропилтиоурикала. В ходе эксперимента автор выявил увеличение продукции
гиалуроновой кислоты и уменьшение хондроитинсульфата в коже исследуемых
крыс. Установлено также, что тиреотропный гормон (ТТГ) стимулирует
активность аденилатциклазы в синовиальных оболочках суставов, и таким
образом увеличивает продукцию гиалуроновой кислоты фибробластами, приводя
к увеличению синовиальной жидкости в суставах. Это нарастание синтеза связано
с нарушенным распадом гиалуроновой кислоты при пониженном уровне
тироксина (Т4) в сыворотке крови, вследствие чего и происходит отложение
гиалуроновой кислоты в синовиальных оболочках, также как и других
соединительных тканях [87].
33
1.3. Ассоциация системной красной волчанки и аутоиммунных
заболеваний щитовидной железы
Хронический
лимфоцитарный
аутоиммунный
тиреоидит)
-
тиреоидит
хроническое
(тиреоидит
Хашимото,
воспалительное
заболевание
щитовидной железы аутоиммунного генеза, при котором в результате хронически
прогрессирующей
лимфоидной
инфильтрации
происходит
постепенная
деструкция паренхимы щитовидной железы с возможным исходом в первичный
гипотиреоз [31, 48].
Заболевание развивается на фоне генетически детерминированного дефекта
иммунного
ответа,
приводящего
к
Т-лимфоцитарной
агрессии
против
собственных тиреоцитов, заканчивающейся их разрушением. Гистологически при
этом
определяются
онкоцитарная
лимфоцитарная
трансформация
и
тиреоцитов
плазмоцитарная
(образование
инфильтрация,
клеток
Гюртле-
Ашкенази), разрушение фолликулов. Аутоиммунный тиреоидит имеет тенденцию
проявляться в виде семейных форм. У пациентов с повышенной частотой
обнаруживаются гаплотипы HLA-DR3, DR5, В8 [111]. В 50 % случаев у
родственников пациентов с аутоиммунным тиреоидитом обнаруживаются
циркулирующие антитела к щитовидной железе [167]. Кроме того, наблюдается
сочетание аутоиммунного тиреоидита у одного итого же пациента или в пределах
одной семьи с другими аутоиммунными заболеваниями - пернициозной анемией,
аутоиммунным первичным гипокортицизмом, хроническим аутоиммунным
гепатитом, сахарным диабетом 1 типа, витилиго, ревматоидным артритом, СКВ и
др. [115]. Наиболее часто аутоиммунный тиреоидит встречается у женщин.
Соотношение женского и мужского пола примерно 15:1 [57, 95, 96].
Иммунологические аспекты патогенеза характеризуются нарушениями в
системе иммунологического контроля. При действии генетического (HLA) и
средового
(хроническая
(форбидные)
клоны
инфекция)
Т-лимфоцитов,
факторов
которые
активируются
подавляют
запрещенные
популяцию
Т-
34
супрессоров, что сопровождается образованием иммуноглобулинов, особенно
класса G, которые являются источником антителообразования. Иммуноглобулины
комплексируются
с
цитоповреждающие
субпопуляцией
комплексы,
Т-лимфоцитов-киллеров
вызывающие
деструкцию
и
образуют
тироцитов.
В
результате в кровь попадает содержимое фолликулов (большое количество
тироглобулина, микросомальная фракция, коллоид, ядерные компоненты),
обладающих антигенными свойствами. По отношению к ним образуются
аутоантитела, и процесс приобретает циклический характер [16, 37, 38, 91, 92,
109, 170].
В патогенезе аутоиммунного тиреоидита участвуют и ферментативные
дефекты биосинтеза тироидных гормонов [9, 77].
Ассоциация системной красной волчанки и аутоиммунных заболеваний
щитовидной железы в настоящее время имеет хорошие подтверждения, в том
числе и тем, что оба заболевания ассоциированы с HLA-DR3. По данным
недавнего исследования 300 пациентов с СКВ, у 5,7% из них был выявлен
аутоиммунный гипотиреоз, у 1,7% - болезнь Грейвса, у 14% - носительство
антитиреоидных
антител
[190,
207].
Суммируя
10
предшествовавших
исследований, в которых изучалась распространенность гипотиреоза при СКВ,
Park D. J. И соавторами этой работы было показано, что этот показатель составил
в среднем 3,9 – 23%, а распространенность тиреотоксикоза – 0 – 10,9%. Таким
образом, скрининговая оценка функции щитовидной железы у пациентов с СКВ
вполне оправдан [31,81,207].
K.Goh и F. Wang, наблюдая за 319 больными СКВ, у 28 из них установили
тиреоидную патологию [171]. Близкие результаты получили H. Jonsson и соавт.из 66 больных СКВ 8 страдали тем или иным заболеванием щитовидной железы.
F. Miller и соавт. при обследовании 332 больных СКВ, госпитализированных в
течение 5 лет наблюдения, обнаружили, что частота общей тиреоидной патологии
(7,5%) у них была аналогичной таковой в других женских популяциях, тогда как
частота
гипотиреоза
была
достоверно
выше
(6,6%).
По
сравнению
с
35
популяционными
данными,
неожиданно
высокой
оказалась
и
частота
встречаемости патологических тиреоидных функциональных тестов среди 275
больных СКВ подвергшихся скрининговому обследованию, без наличия какихлибо клинических признаков тиреоидной патологии. Более чем 45% этих больных
имели повышенный уровень ТТГ, 34% - сниженный уровень Т3 в сыворотке
крови и 18% -повышенные титры антимикросомальных антител. По данным
клинико-лабораторного обследования у 5% всех наблюдавшихся был выявлен
истинный гипотиреоидизм и у 39%- начальные признаки этой тиреоидной
патологии. На основании приведенных данных авторы заключили, что
отклонения
тиреоидных
функциональных
показателей
достаточно
распространены среди больных СКВ [87].
Распространенность тиреотоксикоза среди больных СКВ, по данным [214],
достигает 2,7% среди женщин и 5,9% среди мужчин, а гипотиреоза –1% (по
сравнению с 1,0%, 0,3% и 0,4% соответственно в контрольной популяции).
По данным исследования 2009 года, проведенного Heba Sayed Assal,
пациенты с СКВ часто имеют изменеия в сыворотке уровня тиреоидных
гормонов, что проявляется тиреоидной дифункцией: очень низкая концентрация
общего
и
свободного
Т 3,
низко-нормальная
концентрация
общего
Т4,
повышенный уровень свободного Т4. ТТГ же в нормальных или субнормальных
значениях. Это состояние носит название ESS –синдром (euthyroid sick syndrome)
[211]. По этим данным наличие тиреоидной патологии при СКВ наблюдалось в
46,6%. Из них у 20% пациентов был диагностирован ESS – синдром, у 10% субклинический гипотиреоз, 6,6% - манифестный гипотиреоз, и 3,3% клинический гипертиреоз.
По данным [213], у 9 больных из 12, у которых СКВ сочеталась с
тиреоидитом Хашимото, были найдены антитиреоидные антитела. Процент этих
антител, согласно данным [179], при исследовании 41 больной СКВ составил 51%
против 27% у лиц контрольной группы (р< 0,05). Высокий процент выявления
атитиреоидных антител в контрольной популяции, видимо, не случаен, что
36
согласуется с наблюдениями [87], в которых у 27% клинически здоровых женщин
был выявлен при рутинной биопсии лимфоцитарный тиреоидит, хотя A.T. Masi
[87] приводит данные о значительно более низком проценте выявления в
аналогичных исследованиях (2%).
Исследования Heba Sayed Assal с соавт., 2009, показали наличие антител к
тиреоглобулину в 6% и наличие антител к тиреоидной пероксидазе в 16% против
10% обоих типов антител у контрольных групп [211].
Так как СКВ является полисистемным аутоиммунным заболеванием, при
котором может поражаться любой орган - мишень, некоторые авторы выдвигают
гипотезу о том, что сочетанная аутотиреоидная патология может являться
следствием антитиреоидной активности какой – либо группы АТ, продуцируемых
при СКВ [87]. Не исключено, что аутотиреоидная патология - результат
иммунного повреждения щитовидной железы при СКВ, сопровождающегося
отложением иммунных комплексов. К сожалению, на сегодняшний день по
данным В.Г. Серебрякова [87] не появлялось ни одного описания обнаружения
депозитов иммунных комплексов в ткани щитовидной железы у больных СКВ.
При вовлечении ЩЖ в течение СКВ возможно усиление патологического
процесса, утяжеление его течения, что также меняет тактику лечения данных
пациентов. Избыток тиреоидных гормонов приводит к нарушению процессов
формирования общего адаптационного синдрома, больные становятся торпидны к
любой
терапии.
Состояние
улучшается
при
постепенном
снижении
функциональной активности ЩЖ на фоне назначения лечения [81, 87]. С другой
стороны, это можно объяснить тем, что кроме аутоиммунных механизмов в
повреждении
ЩЖ
важную
роль
играет
непосредственное
влияние
"провоспалительных" цитокинов: интерлейкина -1, 6, фактора некроза опухоли,
которые могут усиливать иммунные реакции, вступать во взаимодействие с
рецепторами тиреотропина и дополнительно стимулировать продукцию гормонов
ЩЖ [1,12,73, 110]. Щитовидная железа экспрессирует интерлейкины, когда
подвергается воздействию циркулирующих иммунных комплексов (которые при
37
СКВ образуются в избыточном количестве), а цитокины в свою очередь,
стимулируют пролиферацию фибробластов, избыточную выработку коллагена и
гликозаминогликанов, приводящую к сужению суставной щели, образовании
костных выростов и снижению функциональной активности сустава [47, 100].
Известно, что при СКВ повышена продукция цитокинов, в частности ИЛ-6. А
увеличение уровня таких цитокинов, как альфа-интерферон, гамма-интерферон,
интерлейкин-1, интерлейкин-2, фактор некроза опухолей и гранулоцитарный
колониестимулирующий фактор, может сопровождаться развитием гипотиреоза
или тиреотоксикоза. Указанные изменения чаще носят транзиторный характер и
исчезают спустя несколько месяцев после нормализации их количества [4, 24, 39,
100].
Между тем решение этого раздела эндокринологии имеет исключительно
большое значение, прежде всего в разработке научно-обоснованных методов
лечения заболеваний, в патогенезе которых значительную роль играют
аутоиммунные процессы. Действительно, если аутоантитела обладают защитной
функцией, то необходимо изыскивать пути усиления их синтеза в организме, если
же аутоантитела агрессивны и отягощают течение заболевания, нужно
использовать методы, подавляющие их синтез.
В последние годы появляется все больше сообщений о патогенетической
роли тиреоидных аутоантител и синергизме их действия с клеточными факторами
иммунитета. Показано, что микросомальные и тиреоглобулиновые антитела
образуют циркулирующие иммунные комплексы, которые могут отлагаться на
фолликулярно-базальной мембране с локальной активацией комплемента и
повреждением тканей. Впервые получены прямые доказательства участия
антител, индуцирующих цитотоксичность Т-клеток, в разрушении клеток
щитовидной железы [45, 120].
Открытие тиреоидстимулирующих антител позволило раскрыть иную точку
приложения
циркулирующих
аутоантител
в
патогенезе
аутоиммунного
тиреоидита, чем непосредственное повреждение ткани щитовидной железы.
38
Соединяясь с рецепторами тиреотропного гормона на плазматической мембране,
тиреоидстимулирующие иммуноглобулины активируют аденилциклазу, приводя
к гипертиреоидизму [74, 124].
Выявлено, что активность тиреоидстимулирующих антител совершенно
отличается от характеристик антитиреоглобулиновых и анти-микросомальных
антител. Имеются единичные работы, свидетельствующие о снижении захвата
радиоиода и уменьшении периферической утилизации гормонов щитовидной
железы в результате их связывания с антителами, что может быть причиной
развития гипотиреоза [75, 80, 124].
Однако
механизм
участия
антитиреоидных
антител
в
разрушении
щитовидной железы и изменении ее метаболизма остается неизвестен. Выяснение
роли антитиреоидных антител в развитии гипотиреоза требует оценки их
действия на последовательно протекающие этапы гормонообразования и
секреции гормонов щитовидной железы наряду с определением гипофизарнотиреоидной регуляции при данном иммунологическом вмешательстве. Индукция
микропиноцитоза фолликулярных тиреоидных клеток с помощью тиреоглобулина
и изменение мембранного потенциала клеток щитовидной железы при
взаимодействии с антителами приводит к проникновению антител в клетки
железы, где они устремляются в зону иодирования тиреоглобулина и в полость
фолликула, образуя плохо растворимые иммунные комплексы с тиреоглобулином
[66]. Следовательно, расшифровка механизма действия антител также связана с
определением антигенных детерминант тиреоглобулина, где нет ясности.
Трудности, возникающие при определении детерминант, связаны с тем, что
тиреоглобулин является сложным антигеном, способным вызвать продукцию
антител как против всей белковой молекулы, так и против иодированных
тиронинов [72].
Нарушение функции щитовидной железы может сочетаться с повышением
титра аутоантител к щитовидной железе, что предполагает аутоиммунный
характер имеющихся изменений, однако in vitro указанные агенты, кроме того,
39
могут стимулировать рост тироцитов, стимулировать продукцию тиреоглобулина
и высвобождение гормонов.
Таким
образом,
в
основе
патогенеза
СКВ
лежит
генетически
детерминированная предрасположенность к нарушению иммунорегуляции,
обуславливающая
развитие
иммунокомплексного
аутоиммунного
процессов,
и
тесно
направленных,
связанного
против
с
ним
различных
биополимеров, а также гормонов, в том числе и гормонов щитовидной железы.
40
ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Под нашим наблюдением находилось 178 человек, из них 65 больных
системной красной волчанкой, 50 больных с другими ревматическими
заболеваниями (остеоартроз, подагра, реактивный артрит), 33 больных только с
патологией щитовидной железы и 30 практически здоровых лиц.
Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской
декларации Международной медицинской ассоциации, принятой в 1996 г. [225].
Соблюдение требований биоэтики подтверждено результатами экспертизы
Регионального этического комитета.
2.1.1. Больные СКВ
Отбор больных с верифицированной СКВ осуществляли последовательно
по мере поступления пациентов на стационарное лечение в отделение
ревматологии ГУЗ Городской клинической больницы скорой медицинской
помощи №25 города Волгограда, являющейся клинической базой кафедры
госпитальной терапии «ГБОУ ВПО Волгоградский медицинский университет
Минздрава России» и ФГБУ «Научно-исследовательского института клинической
и экспериментальной ревматологии» РАМН с октября 2010 г по май 2013 г, при
наличии информированного согласия и достижении 18-летнего возраста.
Диагноз СКВ ставился на основании тщательного клинико-лабоpатоpного
обследования больных и верифицировался по критериям американского общества
ревматологов 1982 года, пересмотренным в 1997 году [175].
Критерии включения в исследование:

Возраст – старше 18 лет,
41

Наличие информированного согласия

Достоверно
подтвержденный
диагноз
СКВ,
согласно
системе
диагностических критериев Американской ревматологической ассоциации [82].
В исследование не включались:

больные с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, требующими
активного лечения:
-сахарный диабет 1 или 2 типа,
-хроническая сердечная недостаточность 3, 4 функционального класса,
-хроническая почечная недостаточность в терминальной стадии,
-дыхательная недостаточность 2, 3 степени,
-злокачественные опухоли,

беременные женщины,

лица с вирусными гепатитами и ВИЧ-инфекцией в анамнезе,

лица, страдающие алкоголизмом и психическими расстройствами;

больные, имеющие в анамнезе до дебюта СКВ заболевания
щитовидной железы.
Критерии
№
1-9
согласно
системе
диагностических
критериев
Американской ревматологической ассоциации (приложение 1), являющиеся
симптомо-комплексами поражения отдельных органов и систем (кожи и
слизистых оболочек, суставов, серозных оболочек, почек, ЦНС, форменных
элементов
крови),
выявляли
в
ходе
рутинного
клинико-лабораторного
обследования пациентов. Критерии № 10 и № 11 включали результаты
специальных иммунологических тестов на наличие антител к дсДНК, Smантигену или кардиолипину, а также антинуклеарных антител. Диагноз СКВ
считали достоверным при наличии у больного четырех и более критериев в
любом сочетании, одновременно или последовательно, независимо от времени их
возникновения.
42
Активность и течение СКВ определяли по критериям В.А. Насоновой и
согласно рабочей классификации клинических вариантов течения СКВ [83].
Также для оценки активности СКВ применяли валидные и верифицированные
индексы Systemic Lupus Activity Measure (SLAM) и Systemic Lupus Erythematosus
Disease Activity Index (SLEDAI), рекомендованные к использованию при
проведении исследований и клинических испытаний у больных СКВ [172].
Необходимость использования различных методов оценки активности связана с
тем, что, несмотря на хорошую корреляцию всех показателей между собой [29],
каждый из них имеет определенные преимущества и недостатки. Поэтому для
повышения достоверности получаемых результатов целесообразно одновременно
использовать в клинических исследованиях несколько индексов активности.
Шкала SLAM (приложение 2) оценивает симптомы, которые появились в
течение предшествующего месяца. Она включает 24 клинических проявления и 8
лабораторных параметров, каждый из которых имеет вес от 1 до 3 по шкале
Ликерта в зависимости от степени выраженности патологических изменений.
Клинические признаки сгруппированы по 9 системам: общие симптомы, покровы,
глаза, ретикулоэндотелиальная, дыхательная, сердечно-сосудистая, желудочнокишечная, нервно-мышечная системы, суставы. Максимальное значение для
шкалы – 86 баллов. При наличии от 0 до 3 баллов по данной шкале активность
СКВ оценивается как минимальная, от 4 до 7 – как умеренная и свыше 7 – как
высокая.
Индекс активности SLEDAI (приложение 3) является взвешенным
кумулятивным индексом и оценивает 24 признака, сгруппированных по
следующим системам органов: ЦНС, сосудистая система, почки, костномышечная
система,
серозные
оболочки,
кожа,
иммунная
система,
конституциональные и гематологические проявления. Все признаки должны
манифестировать в течение 10 дней, предшествующих оценке. Если клинические
проявления у больного соответствуют описанию признака, то признаку
присваивается максимальное взвешенное значение, в противном случае признаку
43
присваивается нулевое значение. Конечная величина индекса, полученная в
результате суммирования
взвешенных
значений
признаков, находится в
диапазоне от 0 до 105. Больные с минимальной активностью СКВ имеют оценки
до 4 баллов по данной шкале, с умеренной – от 4 до 8, и с высокой степенью
активности – свыше 8 баллов. Чувствительность данного индекса позволяет
выявить изменения активности болезни в ходе стационарного лечения [82].
Оценку необратимого ущерба для здоровья производили с помощью индекса
Systemic
Lupus
International
Collaborating
Clinics
/American
College
of
Rheumatology Damage Index (SLICC/ACR DI) [82]. Индекс (приложение 4)
включает в себя 39 признаков по 12 органам и системам органов, которые имели
место в течение не менее 6 месяцев. При наличии признака значение индекса
увеличивается на 1, за исключением проявлений терминальной почечной
недостаточности, имеющей весовой коэффициент 3. Максимальная оценка
составляет 47 баллов. Данный индекс отражает повреждение, то есть
необратимый ущерб здоровью, не имеющий отношения к активному воспалению
и возникший как в результате проявлений СКВ, так и из-за любого другого
патологического процесса, включая атеросклероз, гипертензию, осложнения
терапии и любые другие сопутствующие состояния [82].
2.1.2. Контрольная группа
Для
оценки
диагностического
значения
исследуемых
показателей
использовали контрольную группу. В нее были включены 50 больных с другими
не аутоиммунными ревматическими заболеваниями, при которых не отмечается
вовлечения щитовидной железы в патологический процесс: остеоартроз (n=39),
подагра (n=4), реактивный артрит (n=7) [36, 51, 52, 63, 69, 82, 129]. Все больные,
отобранные в исследование, соответствовали критериям включения и были без
поражения щитовидной железы.
Критерии включения в контрольную группу
1.
Возраст: 18 лет и старше;
44
2.
Наличие
информированного
согласия
на
включение
в
исследование;
3.
Наличие одного из диагнозов: остеоартроз, подагра, реактивный
артрит;
4.
Наличие достаточного количества диагностических критериев
для верификации клинически установленного диагноза;
5.
Отсутствие 4 и более диагностических критериев СКВ по
классификации ACR в редакции 1997 г. [226];
6.
Отсутствие заболевания щитовидной железы.
Критерии исключения
1.
Беременность и лактация;
2.
Алкогольная и наркотическая зависимость;
3.
Наличие
злокачественного
новообразования
любой
локализации;
4.
Наличие тяжелых сопутствующих заболеваний: терминальная
почечная недостаточность, сахарный диабет с декомпенсацией углеводного
обмена, хроническая сердечная недостаточность III – IV функциональных
классов или III стадии по классификации Стражеско и Василенко,
хроническая
дыхательная
недостаточность
III
степени,
выраженное
нарушение функции печени.
Верификацию диагноза у больных контрольной группы производили с
помощью общепринятых критериев: по международным диагностическим
критериям ACR 2012 г [129, 162, 227]. Активность заболеваний оценивали
стандартными методами на основании комплекса клинико-лабораторных данных,
выделяя минимальную, умеренную и высокую степени [82, 83].
Среди всего контингента больных критериям включения удовлетворяли 56
человека, из них 6 (9,5%) удовлетворяли критериям исключения. Всего для
контрольной группы было отобрано 50 человек.
45
2.1.3. Больные с аутотиреоидной патологией (АТП)
Под нашим наблюдением находилось 33 пациента с аутотиреоидной
патологией, находившихся на стационарном лечении в эндокринологическом
отделении ГУЗ ГКБ СМП №25 г. Волгограда. Из них 5 мужчин (15,15%) и 28
женщин (84,85%), что подтверждает данные, о большей распространенности
заболеваний щитовидной железы у женщин, чем у мужчин [23,76,103,105].
Критерии включения:
1. Возраст старше 18 лет,
2. наличие информированного согласия,
3. достоверно подтвержденный диагноз, согласно классификациям ВОЗ.
Критерии исключения:
1. возраст до 18 лет,
2. послеоперационный гипотиреоз,
3. медикаментозный тиреотоксикоз,
4. злокачественные новообразования щитовидной железы,
5. синдромы множественной эндокринной неоплазии - МЭН 1 и МЭН 2,
6. в анамнезе – беременность в настоящее время,
7. в анамнезе – вирусные гепатиты, ВИЧ-инфекция,
8. в анамнезе – ревматические заболевания,
9. наличие в анамнезе проявлений недостаточности кровообращения 4
функционального класса и инфарктов миокарда,
10.Дисциркуляторная энцефалопатия 2-3 ст., перенесенные острые
нарушения мозгового кровообращения.
2. 1.4. Референтная группа
Для установления нормальных характеристик изучаемых лабораторных
показателей использовали референтную группу, состоящую из 30 практически
здоровых лиц – доноров Волгоградской областной станции переливания крови (17
46
женщин и 13 мужчин в возрасте от 25 до 50 лет), прошедших тщательное
медицинское обследование.
2.2. Статистические методы
Статистический анализ экспериментальных данных выполнялся с помощью
программных пакетов «STATISTICA 6.0 FOR WINDOWS» , SPSS (SPSS for Windows,
Release 12.0), «Graph Pad Prism 4». Представление описательных статистик и выбор
статистических критериев производились исходя из цели исследования, решаемых
при этом задач и рекомендаций руководств по биостатистике [14, 19, 33, 201].
Выборочные характеристики выражались как среднее (M) и стандартное отклонение
(δ), ошибка средней (m), также использовался расчет медианы (Me) и
межквартильного размаха (IQR) если распределение показателя отличалось от
нормального. В качестве меры неопределенности применялся расчет 95%
доверительных интервалов (ДИ). Связь между количественными признаками
определяли методом корреляционного анализа (учитывались коэффициент
корреляции r и достоверность корреляции p). Различия исследуемых групп по
частоте выявления качественных показателей оценивали в таблице сопряженности
2X2 с помощью хи-квадрат-теста с поправкой Йетса. Для сравнения групп по
количественному признаку использовались критерии Манна –Уитни (MW U-test),
Вилкоксона, а изучения связи между ними - метод ранговой корреляции Спирмана
[14, 19, 33, 98, 118].
Соотношение
между
чувствительностью
и
специфичностью
тестов
выражалось построением характеристических ROC - кривых (Receiver Operator
Characteristic) [107, 147, 166, 228]. Построение и расчет площади под кривой
выполнялось средствами программного пакета «Graph Pad Prism 4». При этом
задавалась доверительная вероятность равная 95%, и вычислялся уровень
значимости при проверке нулевой гипотезы о том, что площадь под кривой не
отличается от 0,5, то есть тест неинформативен.
47
2.3. Лабораторные методы
2.3.1. Получение образцов исследуемого материала
Для
проведения
биохимических
и
иммунологических
исследований
образцов крови, ее забор осуществляли при пункции вены в утренние часы
натощак. Кровь забиралась в объеме 3 – 5 мл и помещалась в стеклянные
пробирки. После формирования и ретракции сгустка в термостате при t = 37±1°С
в течение 60±5 мин, стеклянной палочкой отделяли сгусток от стенок пробирки и
подвергали центрифугированию при 3000 об/мин в течение 15 мин (лабораторная
центрифуга ЦЛК-1). Затем отбирали сыворотку и помещали в количестве по 0,5
мл в пластиковые микроцетрифужные пробирки Eppendorf, которые хранили до
момента анализа при t = -24°С. Повторного размораживания и замораживания
образцов не допускалось.
2.3.2. Определение концентрации свободного тироксина в плазме крови
Концентрацию свободного тироксина в плазме крови определяли путем
иммуноферментного анализа (рис. 9) с использованием наборов фирмы ЗАО
«Алкор-Био» (Санкт-Петербург, Россия) согласно инструкции изготовителя.
Рисунок 9. Принцип твердофазного ИФА.
Количественную оценку проводили на автоматическом многоканальном
спектрофотометре с вертикальным лучом (АС-8К, Белоруссия) при длине волны
450 нм [4].
48
Значения
экстинции
в
калибровочных
пробах
использовались
для
построения кривой зависимости оптической плотности от концентрации
тироксина (рис. 10). Сверив точность показаний с помощью экстинции,
полученной
для
контрольной
сыворотки,
определяли
содержание
Т4
в
исследуемых образцах.
1,6
оптическая плотность, е.о.п.
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
5
10
15
25
50
75
100
концентрация тироксина, нг/мл
200
400
Рисунок 10. Пример калибровочного графика зависимости оптической плотности
от концентрации тироксина в ИФА. Сплошной линией обозначена зависимость
оптической плотности от концентрации тироксина, пунктирная - линия
разделения.
2.3.3. Определение концентрации свободного трийодтиронина
в сыворотке крови
Концентрацию свободного трийотиронина в сыворотке крови определяли
путем иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы ООО
«Хема-Медика» (Москва, Россия) согласно инструкции изготовителя.
49
2.3.4. Характеристика антигенов
В качестве антигена в ИФА был использованы препараты L-тироксина и
трийодо-L-тиронина
(Sigma-Aldrich,
США),
очищенные
методом
высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Учитывая растворимость тироксина и трийодтиронина в щелочных
растворах, были получены их растворимые формы. Наличие тироксина и
трийодтиронина в растворе подтверждали, используя качественные реакции на
обнаружение йода, на ароматические аминокислоты, на тирозин и карбоновые
кислоты, а также спектофотометрический метод определения белка и метод
определения содержания белка в растворе по Лоури [76].
2.3.5. Иммобилизация антигенов
Для получения иммобилизированной формы тироксина (трийодтиронина)
использовали его раствор с концентрацией 100 мкг/мл. Учитывая низкую
молекулярную массу гормонов, составляющую 776,8 Д для Т4 и 650,98 Д для Т3,
иммобилизацию проводили методом эмульсионной полимеризации в потоке
газообразного азота с включением магнитного материала в модификации И.П.
Гонтаря с соавт. с добавлением промежуточного этапа активации предварительно
полученных инертных гранул 20% водным раствором глутарового альдегида (pH
- 7,4), что обеспечивает сшивку полиакриламида с тиреоидным гормоном,
включенным в гранулу [Гонтарь И.П. и соавт. Патент № 2366958 от 7.11.2007 г.].
Затем активированные гранулы снова инкубируют в течение 18 часов с
тироксином или трийодтиронином, для создания двойного слоя препарата в
грануле и отмывают 10 объемами забуференного физраствора (рН –7,4) [76].
Таким образом, создавали на поверхности инертной железосодержащей
гранулы реакционно активный слой с концентрированным антигеном. Конечная
концентрация антигена в гранулах составила 25 мкг/мл. Препараты имели
правильную сферическую форму с размером частиц 10-100 мкм.
50
2.3.6. Определение антител к Т3 и Т4 с использованием
иммобилизированных гранулированных препаратов с магнитными
свойствами
Определение антител к тироксину и к трийодтиронину при помощи
магнитосорбентов проводили с использованием непрямого варианта ИФА. Лунки
полистиролового планшета (Immulon 2; Dynatech Labs, Германия) инкубировали в
течение 18 часов с 1% раствором БСА на 0,05M карбонатно-бикарбонатном
буфере (pH = 9,6) для блокирования неспецифического связывания молекул
иммуноглобулинов из исследуемой сыворотки с поверхностью планшета. Затем
планшет отмывали ФСБР с твин-20 трехкратно по 3 мин, после чего вносили по
10 мкл 10% взвеси иммобилизированного гранулированного препарата (ИГАП) с
конечной концентрацией антигена 25 мкг/мл. Лунки заполняли исследуемой
сывороткой в объеме 100 мкл, разведенной 1:100 в 2% БСА без твина;
параллельно ставили контроль на субстрат и коньюгат. Инкубировали планшет в
течение 60 минут при 37С на магнитной мешалке с целью достижения
наибольшего соприкосновения антигенных детерминант с активными центрами
антител, после чего гранулы трижды промывали по 3 минуты ФСБР с 0,05%
твин-20, используя магнит для удержания гранул в лунках. Затем вносили по 100
мкл иммунопероксидазного конъюгата (ИПК) производства НИИЭМИ им.
Гамалеи в рабочем разведении 1:400 на 2% БСА, содержащим 0,05% твин-20.
После инкубации в течение 30 минут при температуре 37С на магнитной
мешалке ИПК удаляли и все лунки промывали ЗФР с твин-20 три раза по 3
минуты. Далее в планшет вносили по 100 мкл раствора тетраметилбензидина
(ТМБ) (Sigma, США). Остановка реакции проводилась 1Н соляной кислотой
(«Стоп-реагент»). При качественной постановке в контролях реакция не
развивалась; в опыте появлялось голубое окрашивание, интенсивность которого
возрастала с увеличением количества выявляемых антител.
Учет результатов проводили на многоканальном спектрофотометре АС-8К
(Белоруссия) при длине волны 450 нм. Полученные значения выражали в
51
условных единицах оптической плотности, при этом от среднего значения
измеренных оптических плотностей исследуемого образца вычитали среднее
значение фона, измеренного в лунках, в которые вместо исследуемых образцов
помещали аналогичный объем 0,01 М фосфатного буферного раствора с рН 7,4,
содержавшим 1% БСА. Наличие антител считалось положительным при
превышении значений оптической плотности на два среднеквадратических
отклонения от показаний контрольной группы.
2.4. Прочие лабораторные исследования
В ходе наблюдения всем больным проводился комплекс лабораторных
тестов, состоявший из общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной
формулы и тромбоцитов, общего анализа мочи, биохимических анализов крови
(определение
общего
белка,
билирубина,
аланиновой
и
аспарагиновой
трансаминаз, мочевины, креатинина и тимоловой пробы). Общеклинические
лабораторные исследования в отношении больных СКВ (общие и рутинные
биохимические анализы крови, анализы мочи) выполняли в клинической
лаборатории ГУЗ Городской клинической больницы скорой медицинской помощи
№25
г.
Волгограда
унифицированными
методами
в
соответствии
с
ведомственными нормативными документами, регламентирующими порядок их
проведения.
Специализированные
иммунологические
исследования
выполняли
в
клинико-иммунологической лаборатории НИИ клинической и экспериментальной
ревматологии РАМН (заведующий лабораторией – доктор медицинских наук,
профессор И.П. Гонтарь): определение С-реактивного белка, серомукоидов,
циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов классов G, A, M,
антинуклеарного фактора, ревматоидного фактора, антител к нативной ДНК и
кардиолипину, определение количества тиреоидных гормонов - св. Т3, св. Т4 и
ТТГ. По показаниям проводились инструментальные исследования: ЭКГ,
52
рентгенография органов грудной клетки и суставов, ультразвуковое исследование
(УЗИ) сердца и органов брюшной полости, УЗИ щитовидной железы.
Для измерения содержания уровня тиреоидных гормонов применяли
непрямой ИФА с использованием специальных наборов; порядок проведения
определялся инструкциями производителя.
За норму принимали значения, указанные в инструкции к тест-системам и
составляющие для базального ТТГ 0,23 - 3,4 мЕд/л, общего Т4 -54-156 нмоль/л,
общего Т3 - 1,0-2,8 нмоль/л, свободного Т4 - 10,0 - 25,0 пмоль/л, свободного Т3 2,5 - 5,8 пмоль/л.
При тиреотоксикозе отмечалось снижение в сыворотке крови уровня ТТГ,
повышение уровня Т3 и Т4. У больных находящихся в состоянии гипотиреоза –
понижение Т3 и Т4, повышение ТТГ по сравнению контрольной группой и
нормативами, указанными в инструкции к тест-системам [152]. У больных с
аутоаммунным тиреоидитом, находящихся в состоянии эутиреоза, значения
гормонов
не
отличались
от
контроля
и
лабораторных
норм.
Диагноз
аутоиммунный тиреоидит Хашимото устанавливался на основании наличия
антитиреоидных
антител
(анти-ТПО),
характерных
изменений
на
УЗИ
щитовидной железы, изменения гормонального статуса.
Исследование перечисленных показателей и определение содержания
антител к гормонам щитовидной железы в плазме крови проводилось при
поступлении больного в стационар и перед выпиской для выявления динамики
состояния.
53
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДУЕМЫХ
ГРУПП
3.1. Больные системной красной волчанкой
Среди обследованных больных СКВ было 63 женщины (96,9%) и 2
мужчины (3,1%) в возрасте от 19 до 65 лет.
Средний возраст больных составил 42,5±12,1 лет. В возрастную группу до
20 лет вошло 5 человек (7,7%), 21 – 30 лет – 17 человек (26,2%), 31 – 40 лет –
21(32,3%), 41 – 50 лет – 15 (23,1%), 51 – 60 лет – 5 (7,7%) и старше 60 лет – 2
человека (3,1%) (рис.11).
7,7%
3,1%
7,7%
26,2%
23,1%
32,3%
до 20
21-30
31-40
41-50
51-60
старше 60
Рисунок 11. Распределение больных СКВ по возрасту.
По данным анамнеза средний возраст больных на начало заболевания
составил 28,39±10,06 лет. Практически у половины наблюдаемых (у 43,07%)
дебют заболевания приходился на возрастной промежуток от 21 до 30 лет. В
возрасте до 20 лет первые симптомы болезни отмечены у 13 человек (20,0%), в
21-30 лет - у 28 (43,07%), в 31 – 40 лет – у 12 (18,4%), в 41–50 лет – у 10 (15,4%) и
в возрасте старше 50 лет – у 2 (3,1%) больных (рис. 12).
54
Приведенные данные демонстрируют преобладание среди больных СКВ
лиц трудоспособного возраста (89,3% в возрасте менее 55 лет). Значительная
часть
обследованных
(58,4%)
представлена
женщинами
в
активном
репродуктивном периоде – от 21 до 40 лет.
7,7%
20,0%
7,7%
17,0%
15,0%
до 20
21-30
31-40
41-50
старше 50
старше 60
21,0%
Рисунок 12. Возраст больных СКВ на начало заболевания.
Среди больных СКВ инвалидность по основному заболеванию имели 48
человек, что составило 73,9% от общего числа пациентов (табл.1). Инвалидность
III группы (способность к трудовой деятельности сохранена) имела место у 20
человека (30,8% от общего числа больных СКВ), II группы (способность к
трудовой деятельности утрачена) – у 28 человек (43,1%). Инвалидность I группы
(утрачена способность к самообслуживанию) среди отобранных больных не
наблюдалась – данные пациенты отвечали критериям исключения и не вошли в
основную группу. Среди инвалидов также преобладали лица наиболее социальноактивного возраста (93,8% в возрасте до 55 лет).
Распределение
больных
по
степени
активности,
оцененной
с
использованием классификации Насоновой В.А. (1972г.), представлено в таблице
1. Минимальная активность заболевания выявлена у 19 человек (29,2%),
умеренная – у39 (60,0%), высокая – у 7(10,8%) пациентов.
Среднее значение индекса SLAM у больных исследуемой группы составило
10,2 ± 6,7 (диапазон значений от 2 до 28), для индекса SLEDAI – 5,1 ± 3,4
(диапазон от 0 до 23).
55
Как видно из таблицы, достоверных различий между больными СКВ и
контрольной группой по рассматриваемым параметрам выявлено не было.
Таблица 1.
Сравнительная характеристика основной и контрольной групп
Показатель
Больные
Контрольная
р*
СКВ
группа
(n=65)
(n=50)
Женщины
63(92,3%)
45(90,0%)
0,671
Мужчины
2(7,7%)
5(10,0%)
0,884
42,5 (12,1)
50,6(28,3)
0,053
8,4(6,7)
7,4(6,1)
0,667
28,39(10, 6)
35,0(14,8)
0,346
Нет
17 (26,1)
17(34%)
0,159
III группа
20(30,8%)
19(38%)
0,347
II группа
28(43,1%)
13(26%)
0,044
I группа
0(0,0%)
1(2%)
0,025
Минимальная
19(29,2%)
20(40%)
0,046
Умеренная
39(60,0%)
34(68%)
0,748
Высокая
7(10,8%)
3(6%)
0,882
1. Пол, n (%)
2. Средний возраст, лет; М (σ)
3. Средняя длительность болезни,
лет; М(σ)
4. Средний возраст на момент
начала заболевания, лет. M (σ)
5.
Инвалидность, n (%)
6.Активность заболевания, n (%)
*- Парный критерий Стьюдента
М – выборочное среднее, s – выборочное стандартное отклонение.
56
Была выявлена тесная корреляция между оценками, полученными при
использовании шкал SLAM и SLEDAI (двухсторонний коэффициент корреляции
Пирсона r=0,681, p<0,0001) и менее тесная, но высоко достоверная корреляция
между оценками по критериям В.А. Насоновой и шкалами SLAM (двухсторонний
коэффициент ранговой корреляции Спирмена r=0,597, p<0,0005) и SLEDAI
(двухсторонний коэффициент ранговой корреляции Спирмена r=0,41, p<0,0001).
Все 7 больных, оцененных с использованием критериев В.А. Насоновой как
имеющие высокую активность, получили по шкале SLAM более 20 баллов и 5 из
них – более 25 баллов (сходные оценки были получены по шкале SLEDAI).
При оценке течения СКВ по критериям В.А. Насоновой были получены
следующие результаты: у 7 пациентов (10,8%) имело место острое течение СКВ, у
45 (69,2%) – подострое и у 13 (20,0%) – хроническое.
Среднее значение индекса SLICC/ACR DI составило 3,6 балла (диапазон
значений от 1 до 14 баллов).
Медиана продолжительности болезни в наблюдаемой группе составила
8,4±6,7 лет (диапазон от 1 до 29 лет). Так, 13 пациентов (20,0%) имели стаж
заболевания менее 5 лет, 26 (40%) – 5 - 10 лет, 13 (20%) – 10 - 15 лет, 8 (12,3%) –
15 - 20 лет, 5 (7,7%) – более 20 лет.
В таблице 2 представлена частота различных клинических проявлений в
исследуемой группе больных.
СКВ - системное заболевание, характеризующееся полиорганной патологией.
Нами проведен анализ клинических проявлений заболевания в изучаемой группе
(табл. 2). Как видно из таблицы наиболее частыми проявления заболевания
явились: поражения кожи, суставов, почек, легких, сердца и синдром Рейно.
Поражение кожных покровов было самым распространенным клиническим
проявлением СКВ в опытной группе – 81,5% от общего числа обследованных.
Нередко имело место сочетание различных кожных проявлений у одного и того
же больного. Классические изменения в виде скуловой эритемы выявлялись у 30
57
пациента (46,1%). Дискоидные очаги обнаруживались у 13,8% наблюдаемых.
Фотосенсибилизация отмечена у 38,4% больных.
Таблица 2.
Основные проявления СКВ в исследуемой группе больных
Признак
Количес
тво
%
больных
Поражение кожи
53
81,5
в том числе: скуловая эритема
30
46,1
-дискоидные очаги
9
13,8
-фотосенсибилизация
25
38,4
20
30,7
хейлит, энантема)
16
24,6
Поражение костно-мышечной системы:
61
93,8
-артриты/артралгии, деформирующая артропатия
51
78,4
-миозиты/миалгии
38
58,5
-тендинит
3
4,6
Полисерозиты (перикардит, плеврит)
25
38,4
Поражение миокарда и эндокарда
23
35,4
Поражение легких (пневмонит, пневмосклероз)
10
15,3
Люпус-нефрит,
28
43,1
в т.ч. нефротический синдром
7
10,7
Поражение ЦНС,
24
36,9
в том числе судороги и/или психоз
6
9,2
Цитопенический синдром:
35
53,8
Васкулит (геморрагический васкулит, язвеннонекротический васкулит, капилляриты, livedo reticularis)
Поражение слизистых оболочек (язвенный стоматит,
58
-анемия (Нв<100г/л)
24
35,3
-лейкопения <3,2 х 109/л
28
43,1
-тромбоцитопения <100 х 109/л
7
10,7
Синдром Рейно
28
43,1
Синдром Шегрена
5
7,6
Гепатомегалия
9
13,8
Антинуклеарные антитела
37
56,9
Антитела к нДНК
54
83,1
Антитела к кардиолипину
11
16,9
Поражение слизистых оболочек в виде рецидивирующего афтозного
стоматита, хейлита и энантемы диагностировано у 24,6% обследованных.
Из проявлений поражения костно-мышечной системы наиболее часто
встречался суставной синдром (78,4% от общего числа больных), проявлявшийся
в большинстве случаев артралгиями, реже – в виде артритов и артропатии.
Вовлечение в воспалительный процесс мышц отмечалось у 38 пациентов (58,5%).
Наиболее частыми проявлениями являлись боли в мышцах и снижение мышечной
силы. Миозит был диагностирован у 10 пациентов и верифицирован повышением
активности сывороточной креатинкиназы. Симптомы тендинита отмечались у 3
человек (4,6%).
В группе больных СКВ у 23 (35,4%) человек отмечалось поражение сердца,
основные симптомы которого представлены в таблице 6, рис 13. При анализе
кардиоваскулярного риска в группе больных по шкале SCORE [приложение 5]
получено: средний риск - 5% (см. рис. 14)
При проведении ЭКГ исследования у 23 (35,3%) больных выявлены те или
иные нарушения ритма и проводимости: желудочковые и предсердные
экстрасистолы, нарушение АВ-проводимости I, II степени, блокады правой, левой
ножек пучка Гисса, а также явления ишемии миокарда.
59
одышка
отеки
АГ
аритмия
кардиалгии
0
20
40
60
80
100
Рис.13. Распространение симптомов поражения сердца.
Рис. 14. Кардиоваскулярный риск в группе больных системной склеродермией
В то же время при холтер-мониторировании ЭКГ подобные изменения
обнаруживались у 32 человек (49,2%). Таким образом, необходимо проведение
более тщательного обследования всех больных СКВ. При проведении Эхо-КГ у
60
25 (38,4%) пациентов выявлялась диастолическая дисфункция миокарда, у 17
(26,1%) человек – снижение фракции выброса. Из общепринятых лабораторных
показателей обращают на себя внимание высокие цифры холестерина у 21
больного (32,%).
Поражение
почек
диагностировано
у
28
больных
(43,1%),
характеризовалось повышением креатинина выше нормы у 5%, снижением
концентрационной способности почек у 29,5% больных, протеинурией у 27%.
Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась по формуле КокрофтаГолта. У 16 человек (57,1%) отмечалось снижение СКФ ниже 60 мл/мин.
Поражение
легких
наблюдалось
у
10
(15,3%)
пациентов,
было
представлено: интерстициальным фиброзом легких, преимущественно базальных
отделов (60%) и легочной гипертензией (по данным Эхо-кг) - 6%. Нарушения
внешнего дыхания по рестриктивному типу (снижение ФЖЕЛ ниже 80% от
должных величин) отмечено у 4 человек (40,0%). В половине случаев они носили
бессимптомный характер, являясь диагностической находкой при ЭхоКГ исследовании (расслоение листков перикарда) и рентгенографии органов грудной
клетки (утолщение междолевой плевры).
Поражение
нервной
системы
выявлено
у
24
(36,9%)
пациентов,
церебральный васкулит отмечен у 6 (25,0%) больных, явления полиневрита – у 14
(58,3%) человек, судорожный синдром наблюдался у 3 пациентов (12,5) и у 4
больных(16,6%) были зафиксированы проявления психоза. Во всех случаях
диагноз был документирован невропатологом и/или психиатром при осмотре и
специальном обследовании (РЭГ).
Поражение сосудов в опытной группе преимущественно характеризовалось
явлениями артериальной недостаточности (синдром Рейно), который наблюдался
у 43,1 % больных. Капилляриты, сетчатое ливедо, геморрагический и язвеннонекротический васкулит имели место у 20 человек (30,7%).
Синдром Шегрена был диагностирован у 5 пациентов опытной группы.
Гепатомегалия отмечалась у 13,8 % больных.
61
Цитопенический
синдром
(анемия
и/или
лейкопения,
и/или
тромбоцитопения) наблюдался у 35 пациентов (53,8%).
Таким образом, свойства основной группы были сопоставимы с ранее
опубликованными данными о больших выборочных совокупностях больных СКВ
[35, 36, 83, 144, 165,181, 216]. Следовательно, полученные нами результаты могут
быть экстраполированы на генеральную совокупность больных СКВ с учетом
возраста.
Комплексное лечение больных СКВ (сосудистые препараты, НПВП, ГКС,
иммуносупрессоры, ФТЛ) проводилось по общепринятым схемам с учетом
клинических
особенностей
заболевания,
включающих
степень
активности
патологического процесса, выраженность кожного синдрома, характер течения
заболевания и наличие висцеральных поражений.
Все больные СКВ – 65 человека (100%) принимали ГКС системного
действия. Пульс-терапию с использованием метилпреднизолона получали 8 из
них. У принимавших ГКС per os средняя доза в пересчете на преднизолон
составляла 20,25 мг/сутки (от 5 до 60 мг/сутки). Антималярийные препараты
(плаквенил 200 и 400 мг/сут.) получали 2 пациентки. Цитостатические препараты:
(азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид) в дополнение к ГКС принимали
27,6% больных. Как средства симптоматической терапии в опытной группе
использовались
НПВП,
ангиопротекторы,
дезагреганты,
бисфосфонаты,
диуретики, метаболиты, гипотензивные и гиполипидемические препараты.
Медиана продолжительности госпитализации составила 35 дней (диапазон
от 14 до 62 дней).
В таблице 3 представлена сравнительная характеристика основных
лабораторных показателей в опытной группе больных с различной степенью
активности СКВ.
Из всего спектра лабораторных тестов нами были отобраны рутинные
исследования, используемые для диагностического поиска в практике врача
первичного звена (ОАК, ОАМ, показатели азотистого обмена) а также
62
специфические иммунологические показатели, являющиеся "визитной карточкой"
СКВ (АНФ, анти-ДНК).
Таблица 3.
Сравнение лабораторных показателей больных СКВ с различной степенью
активности заболевания
Активность
Показатель
Норма*
Количество
эритроцитов
3,7-5,1∙1012 /л
Гемоглобин
115-164 г/л
Количество
тромбоцитов
200-400∙109 /л
Количество
лейкоцитов
4-9∙109 /л
Количество
лимфоцитов
1500-3000∙109/л
СОЭ
2-15 мм/ч
Эритроцитурия
Протеинурия
0 клеток в поле
зрения
≤0,03 г/л
Низкая
Умеренная
Высокая
М (σ)
М (σ)
М (σ)
3,97
3,54
3,02
(0,61)
(0,49)
(0,55)
120,4
111,4
97,8
(19,2)
(16,5)
(14,7)
331,5
291,4
203,1
(48,6)
(51,3)
(42,5)
7,22
5,16
4,82
(2,14)
(1,89)
(2,04)
1425,2
1671,2
948,9#
(372,2)
(504,1)
(420,6)
13,2
27,5
51,2#
(8,1)
(14,9)
(26,8)
0,09
0,11
2,79#
(0,05)
(0,09)
(1,24)
0,004
0,028
0,167#
(0,002)
(0,011)
(0,094)
63
Мочевина
сыворотки
2,9-8,3ммоль/л
Креатинин
сыворотки
15-98ммоль/л
Общий
белок 62-83г/л
сыворотки
ЦИК
≤4 усл.ед.
Антитела
нДНК
АНФ
к ≤0,1е.о.п.
отрицательный
6,12
5,78
6,94
(2,87)
(3,46)
(3,58)
98,1
99,4
102,5
(52,7)
(28,6)
(56,5)
72,7
67,4
61,2
(12,3)
(11,7)
(23,2)
4,21
6,14
6,12
(1,09)
(2,34)
(3,18)
0,098
0,101
0,104
(0,026)
(0,084)
(0,086)
-/+
+/++
++/+++#
М – выборочное среднее, σ – выборочное стандартное отклонение.
* Нормальные показатели даны согласно практическим рекомендациям, приведенным в
соответствующих руководствах [112].
# – достоверные различия между группами.
Из таблицы видно, что диагностическую ценность указанные показатели
имеют лишь при высокой степени активности заболевания, при этом
существенные изменения претерпевает лишь их часть. Различия между
нормальными
значениями
и
средними
показателями
при
умеренной
и
минимальной активности СКВ недостоверны. Этот факт делает особенно ценной
разработку новых иммунологических тестов в диагностике ревматических
заболеваний.
64
3.2. Больные СКВ с поражением щитовидной железы
Из 65 обследованных больных с СКВ на основании выше описанного
комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования какиелибо изменения ЩЖ выявлены у трети 22 (33,8%,), что было достоверно выше
общепопуляционного значения (2%, 2010 г; p=0,0001).
Поскольку более активными в гормональном отношении являются
свободные формы тиреоидных гормонов, мы в своей работе остановились на
показателях св. Т3 и св. Т4. У всех больных с выявленными изменениями
тиреоидных гормонов и/или диффузными изменениями на УЗИ щитовидной
железы выявлялся повышенный уровень антител к ТПО (более 30 ед/мл), что для
нашей работы являлось признаком, подтверждающим наличие ХАИТ, и в
дальнейшем не рассматривалось.
Ультразвуковое
исследование
щитовидной
железы
выполнено
по
стандартной методике на аппаратах «Sonoline G40, Siemens Medical Solutions»
(совместное производство США и Корея) и «Aloka 3500» (Япония) с
использованием линейных датчиков частотой от 7,5 до 13 МГц. Оценка
ультразвукового
исследования
проводилась
по
следующим
параметрам:
расположение железы; форма; контур; тиреоидный объем, рассчитанный с учетом
линейных размеров максимальных срезов долей по формуле Brunn J. et all. (1981)
[215]; наличие/отсутствие узловых образований; эхогенность; эхоструктура, в
случае неоднородности которой оценивались качественные характеристики ее
изменения:
«малоизмененная»,
«измененная»
и
«резкоизмененная»;
васкуляризация. Интерпретацию результатов эховолюмометрии осуществляли в
соответствии
с нормативными
показателями, рекомендованными
ВОЗ и
ЮНИСЕФ (2001), дифференцированными по полу с учетом площади поверхности
тела [23].
Клинически степень увеличения щитовидной железы определялась по
классификации ВОЗ (2001г.) [105, 106].
65
По различным литературным данным, частота тиреоидной патологии при
СКВ весьма различна – от 8,8% до 24,1%, а по данным Biro E. с соавт. [133]
распространенность тиреоидита Хашимото при СКВ оказалась в 90 раз выше, чем
среди населения в целом. Вероятно, подобное сопоставление данных не совсем
корректно, так как в приведенных работах под тиреоидной патологией
понимались не только аутоиммунный тиреоидит (АИТ), ДТЗ, пр., а также
субклинические гормональные изменения и/или наличие антитиреоидных
антител.
Среди тиреоидной патологии у обследованных нами больных СКВ
аутоиммунный тиреоидит констатирован в 16 случаях (72,7% среди всей
выявленной тиреоидной патологии у обследованных пациентов и 24,6% по
отношению к общему количеству больных СКВ); у 5 (22,7%) пациентов
диагностирован узловой зоб – у 4 пациентов I степени по ВОЗ и у 1 больного – II
степени по ВОЗ; в единичных случаях отмечался диффузный токсический зоб – 1
(4,5%) пациент. Все пациенты были женщины, в возрасте от 21 до 77 лет (средний
возраст составил 55,16±15,3 лет). Продолжительность СКВ - 5,08±3,29 лет.
Средняя продолжительность манифестного заболевания щитовидной железы
составила 3,011,74 года, что в большинстве случаев, свидетельствует о
развитии/обострении тиреоидной патологии на фоне уже имеющейся СКВ.
Частота форм тиреоидной патологии при СКВ представлена в таблице 4.
Таким образом, доминирующей патологией ЩЖ при СКВ ожидаемо
оказался АИТ (рис. 15). Частота его в нашем исследовании (20%) была несколько
выше, чем в общей популяции: в частности, аутоиммунный тиреоидит
встречается у 3—4% населения Земли [53]. Частота клинически выраженных
форм заболевания составляет 1% [53].
Число женщин с аутоимунным тиреоидитом превышает количество мужчин
в 4—8 раз [49]. Чаще всего болезнь диагностируется у женщин старше 60 лет —
частота в популяции 6—11% [49].
66
Таблица 4.
Частота заболеваний ЩЖ при СКВ
Варианты тиреоидной
патологии
n
Аутоиммунный тиреоидит,
%
%
среди больных
СКВ с
патологией ЩЖ
среди всех
больных СКВ
16
72,7
24,6
- эутиреоз
3
13,6
4,6
-субклинический гипотиреоз
7
31,8
10,7
- манифестный гипотиреоз
6
27,3
9,2
Узловой зоб, эутиреоз
5
22,7
7,7
Диффузный токсический зоб
1
4,5
1,5
АИТ
узловой зоб
ДТЗ
Рис. 15. Структура тиреоидной патологии среди больных СКВ.
Распространенность заболевания у детей составляет 0,1—1,2% [53]; а по
данным Biro E. с соавт., 2006 г., как уже обсуждалось, распространенность
тиреоидита Хашимото при СКВ оказалась в 90 раз выше, чем среди населения в
целом [133].
67
С функциональной точки зрения у больных СКВ с тиреоидной патологией
отмечалась преимущественно сниженная (59%) и, реже, нормальная функция ЩЖ
(36,3%). Гипотиреоз был чаще субклинический (7 – 31,8%). У 6 (27,2%) пациентов
отмечался манифестный гипотиреоз в разных стадиях компенсации. Гиперфункция
ЩЖ была выявлена у 1 пациента с ДТЗ. Снижение функции ЩЖ отмечалось
исключительно у больных с аутоиммунным тиреоидитом; все пациенты, имевшие
различные формы зоба, были эутиреоидны.
В отношении частоты субклинического гипотиреоза наши данные совпадают
с некоторыми литературными данными, где частота субклинического гипотиреоза
оказалась довольно высокой – 28,9% [188, 200]. В целом, складывается
впечатление, что частота и варианты тиреоидной патологии также немало связаны
с той популяцией больных, где проводилось то или иное исследование.
Большинство
системных
проявлений,
таких
как
васкулиты,
лимфоаденопатия, синдром Рейно встречалось в данной группе с одинаковой
частотой. Однако отмечена большая частота поражения сердца (9 больных –
40,9%) и серозных оболочек (7 человек – 31,8 %) у больных с сопутствующей
аутотиреоидной патологией.
Клинико-лабораторная
характеристика
больных
СКВ
c
различными
вариантами поражением ЩЖ представлена в таблице 5.
Жалобы и клинические симптомы у больных СКВ с тиреоидной патологией
оценивались по диагностическим критериям MEDIAN [76].
У обследованных нами больных при изучении патологии, связанной с
сопутствующим заболеванием щитовидной железы, в первую очередь обращали
на себя внимание характерные жалобы. Среди них наиболее частыми были
жалобы астено-невротического характера: общая слабость (100%), утомляемость
(100%). У больных с гипертиреозом отмечалась повышенная потливость (66,7%),
похудание, дрожание рук (83,3%), сердцебиение. У больных СКВ с гипотиреозом
частыми оказались трофические расстройства, такие как ломкость ногтей и
выпадение волос, которые встречались у 80% больных. Из других симптомов,
68
ассоциируемых с тиреоидной патологией, обращало внимание частое поражение
сердечно-сосудистой системы: тахикардия (66,7%), нарушение ритма (33,3%) и
блокады различного рода (16,6%), кардиалгии (50%), изменения миокарда,
главным образом, обменно-дистрофического характера и некоторые другие.
Таблица 5.
Клинико-лабораторная характеристика больных СКВ (n=22) c различными
вариантами поражением ЩЖ.
Характеристика
АИТ, эутиреоз
(n=13)
М ±m
Острое, абс (%)
Подострое, абс (%)
Хроническое, абс (%)
Возраст, лет
Возраст дебюта СКВ, лет
1 (7,6)
4(30,7)*
8(61,5)
42,7±13,2
35,2±12,3
Зоб
(узловой,
диффузный,
смешанный, n=9)
М ±m
1(11,1)
2(22,2)
6(66,7)
38,2±11,5
23,5±3,9*
Гипотиреоз,
(n=6)
М ±m
1(16,7)
5 (83,3)
37,7±12,2
32,5±18,3
Давность СКВ, лет
8,7±7,4
10,2±6,4
9,6±3,8
Активность, степени (по
Насоновой В.А., 1972)
SLEDAI K2, баллы
2,1±0,6*
1,8±0,4
1,2±0,3
8,9±5,4
7,1±6,6
8,3±8,4
SLICC/ACR, баллы
2,3±1,4
2,5±2, 6
2,3±1,5
Примечание:* - достоверность различий (p<0,05)при внутригрупповом сравнении
Больные
СКВ с тиреоидной патологией
имели
достоверно
более
значительный возраст, в сравнении с группой без поражения ЩЖ (55,16±15,3 и
42,5±12,1 лет, p<0,05), за счет того, что среди лиц с поражением ЩЖ преобладали
женщины в возрасте более 45 лет: 51,3% против 31,8% (p<0,05). Констатировано
отсутствие разницы по половой принадлежности, что можно объяснить
преобладанием заболеваемости СКВ среди женщин. Давность болезни была
сопоставима (5,08±3,29 и 8,4±6,7 года, p>0,05, соответственно). В группе больных
СКВ с тиреоидной патологией также можно констатировать выраженную
69
иммунологическую активность болезни, поскольку по количеству больных,
позитивных по антителам к нативной ДНК, группа пациентов с поражением ЩЖ
значимо
превышала
таковую
без
тиреоидной
патологии
(таблица
6).
Количественная оценка обнаружила отчетливую тенденцию к росту уровня ЦИК,
Ig A,M,G у больных с поражением ЩЖ.
Таблица 6.
Позитивность по некоторым иммунологическим параметрам
у больных СКВ в зависимости от поражения щитовидной железы
Показатель
АТ к нДНК
Больные СКВ
с поражением ЩЖ,
n=22, абс. ( %)
15 (68,1%)
р*
без поражения ЩЖ,
n=43, абс. ( %)
20 (46,5%)
0,058
ЦИК
17 (77,2%)*
14 (32,5%)
0,032
Ig A,M,G
12 (54,5%)*
11 (25,5%)
0,049
*- Парный критерий Стьюдента
Индекс повреждения SLICC/ACR в группе с поражением ЩЖ был значимо
выше, чем у больных без патологии органа – 4,55 и 3,6 баллов (p=0,002). Этот факт
весьма важен, закономерен с учетом вышесказанного и свидетельствует о большей
тяжести течения СКВ в анамнезе у больных с поражением ЩЖ, что привело к
более значительным стойким органным изменениям. Очевидно, это связано с
более высокой активностью СКВ в анамнезе, поскольку давность СКВ в обеих
группах была сопоставима, имелось лишь не значимое снижение давности
заболевания в группе тиреоидной патологии, что также можно объяснить большей
активностью иммунной системы.
Это суждение подтверждалось при анализе органных поражений у больных
СКВ с тиреоидной патологией. У данной группы больных превалировали
поражение суставов (79,5% и 49,9%, p=0,05), серозных оболочек в виде, главным
образом, адгезивного, реже экссудативного плеврита (39,4%, 3,0% и 3,0%, 0% -
70
соответственно, p<0,05), сердца (66,7 и 24,8% соответственно, p<0,05), лихорадка
(23,1% против 15,1%, p>0,05), полинейропатия (36,4% и 23,6%, p>0,05,
соответственно), LE-клеточный феномен (44,8% и 31,5%, p<0,05).
Синдром Рейно и волчаночный нефрит отмечались у большинства больных
независимо от наличия или отсутствия вовлечения в процесс ЩЖ. Лейкопения и
тромбоцитопения чаще были в группе с тиреоидной патологией, причем
тромбоцитопения была достоверно чаще (20,2% и 5,5% - p<0,05, соответственно).
Поскольку активность СКВ в двух группах была сопоставима, ожидаемо
значения СОЭ и СРБ у пациентов с тиреоидной патологией и без нее практически
не отличались (СОЭ – 29,8±3,1 и 31,3±1,5 мм/час, СРБ – 4,7±0,84 и 4,5±1,02 г/л –
соответственно). Не было достоверного отличия по параметру, отражающего, в
частности, степень лабораторного воспаления, - уровню фибриногена (306,6±81,2
и 294,5±103,7 г/л соответственно, p>0,05) (рис. 16).
Обращало внимание, что пациенты с АИТ имели некоторые отличия
течения болезни от больных СКВ, с сопутствующей тиреоидной патологией в
виде зоба или гипотиреоза: в частности, достоверно более высокую степень
активности (отличающейся от подгрупп с другими вариантами патологии ЩЖ
со степенью, близкой к достоверности). Также степень активности по критериям
SLEDAI K2 была также выше в подгруппе с аутоиммунным тиреоидитом. По
мнению исследователей, аутоиммунное тиреоидное поражение в ряде случаев
манифестирует вследствие появления антител к антигенам щитовидной железы,
что подразумевает значительную активность иммуновоспалительного процесса
при СКВ [88], что мы и могли отметить у обследованных больных СКВ с
поражением ЩЖ в виде аутоиммунного тиреоидита.
71
10
6
4
2
з
ги
по
ти
ре
о
Зо
б
А
И
Т
0
корреляция изменений СРБ, *(мг/дл)
в зависимости от варианта патологии ЩЖ
350
300
250
ги
по
ти
ре
о
з
зо
б
А
И
Т
200
корреляция изменений уровня фибриногена, (г/л)
в зависимости от варианта патологии ЩЖ
Рис. 16. Корреляция изменений уровня СРБ и фибриногена в зависимости от
патологии ЩЖ
Считают, что, вероятно, повышение уровня интерферона и цитокинов во
время обострения СКВ приводит к аномальной реакции главного комплекса
72
гистосовместимости на антигены тиреоцитов, провоцирует аутоиммунные
реакции и синтез антитиреоидных антител [10, 90].
По
индексу повреждения подгруппы
с
тиреоидной патологией не
отличались. Поражения кожи, сердца, нервной системы, легких, почек, крови,
свойственные СКВ, отмечались у больных с различными вариантами тиреоидной
патологии приблизительно одинаково.
Среднее содержание свободного тироксина и тиреотропного гормона в
целом по группе больных СКВ имело тенденцию к повышению (таблица 7).
Таблица 7.
Уровень гормонов ЩЖ у больных СКВ
Группа больных
Св.Т3, нмоль/л
Св.Т4, пмоль/л ТТГ, мкМЕ/мл
М ±m
М ±m
М ±m
Контроль (n=50)
1,6±0,4
15,5±2,3
1,5±0,5
В целом по группе СКВ
1,8±0,5
16,4±14,5
2,2±2,3
1,7 ±0,7* #
14,4±4,3
3,1±3,5*#
без
1, 94±0,4
16,8±13,4
1,7±0,9
Аутоиммунный тиреоидит,
1,93±0,8
13,1±2,2
3,86±4,4*
Аутоиммунный тиреоидит,
субклинический
гипотиреоз (n=7)
узловой зоб I-II ст. (n=5)
2,2±0,87*
14,8±4,9
5,56±0,4
2,25±0,9*
20,4±8,5*
0,9±0,4
Аутоиммунный тиреоидит,
манифестный гипотиреоз
(n=6)
1,0±0,79
8,4±4,04
9,6±1,9*
(n=65)
группа
больных
c
патологией ЩЖ, (n=22)
группа
больных
патологии ЩЖ, (n=43)
вся группа (n=16)
Примечание:* - достоверность различий (p<0,05) при сравнении с контролем; # достоверность различий (p<0,05) при сравнении 1 и 2 групп между собой
73
Содержание тиреоидных гормонов и ТТГ у больных без поражения ЩЖ,
было сопоставимо по уровню со средним значением параметров у больных СКВ в
целом. У больных с АИТ уровни Т3 и ТТГ были выше контроля, хотя и
недостоверно, для св. Т4 – сопоставим с контролем. При наличии
узлового,
диффузного и смешанного зоба отмечалось значимое повышение св. Т3; св. Т4
также был повышен (достоверно – у больных диффузным и смешанным зобом),
уровень ТТГ имел тенденцию к снижению, отражая тенденцию к гиперфункции
ЩЖ. У пациентов с гипотиреозом отмечалось закономерное колебание
тиреоидных гормонов, Т4 и Т3 несколько снижались, ожидаемо достоверно был
повышен ТТГ.
Количество ТТГ и св. Т4 у больных с высокой степенью активности
заболевания на момент поступления были несколько выше, чем в контрольной
группе и у больных с I и II степенью активности патологического процесса, но эта
разница не была статистически достоверной (р>0,05) (табл.8).
Таблица 8.
Количество тиреоидных гормонов у больныхСКВ в зависимости от степени
активности патологического процесса.
Активность
n
Стат.
показатели
Св. Т4
пмоль/л
Св. Т3
пмоль/л
ТТГ
мМЕ/мл
минимальная
19
M
15,25
6,9
2,8
5,18
2,28
0,93
2,9
2,1
0,9
18,56
3,9
0,5
4,1
1,22
1,33
3,1
1,05
0,98
22,9
5,1
1,8
4,07
0,15
0,41
3,4
0,21
0,33

m
Умеренная
39
M

m
Высокая
7
M

m
74
Значения антитиреоидных антител (к тиреоглобулину и тиреопероксидазе) в
целом по группе СКВ были выше контроля (АТ к ТГ - 57,5±147,9 Ед/мл, АТ к
ТПО - 97,0±239,1 мЕд/мл), однако недостоверно, очевидно, вследствие
значительных колебаний значений (таблица 9). Ожидаемый достоверный рост при
сравнении с контролем АТ к ТГ и АТ к ТПО был в группе больных с поражением
ЩЖ.
Таблица 9.
Уровень антитиреоидных антител у больных СКВ
варианты
АТ к ТГ, Ед/мл
АТ к ТПО, мЕд/мл
изменения ЩЖ
М ±m
М ±m
Контроль (n=50)
9,3±6,4
6,5±6,9
57,5±147,9
97,0±239,1
136,7±297,8*#
168,2±307,1*#
17,1±62,0
42,5±165,2
В целом по группе СКВ
(n=65)
группа
больных
c
патологией ЩЖ, (n=22)
группа
больных
без
патологии ЩЖ, (n=43)
Примечание:* - достоверность различий (p<0,05) при сравнении с контролем; # достоверность различий (p<0,05) при сравнении групп между собой
Тем не менее, у пациентов с СКВ, не имевших изменений ЩЖ, также
имелось увеличение АТ к ТГ и АТ к ТПО, хотя достоверности разница с
контролем не достигла. Антитела к ТГ были повышены у 10 (23,2%), к ТПО чаще
– у 17 (39,5%). Одновременный рост обоих групп антител был у 7 (16,2%) из 43
больных СКВ без какой-либо патологии ЩЖ.
Пациенты
с
повышенным
уровнем
антитиреоидных
антител имели
достоверно более низкую (p= 0,024) давность СКВ; чаще имелось острое (p=0,04) и
подострое (р=0,063), достоверно реже - хроническое течение СКВ (р=0,038).
Анализ содержания антитиреоидных антител у больных СКВ в зависимости от
75
клинических характеристик болезни показал, что с увеличением степени
активности наблюдается отчетливое увеличение и содержания антител, как к ТГ,
так и к ТПО. Особенно значительное и достоверное (р=0,01) увеличение АТ к ТПО
наблюдалось при III степени активности.
Описанные клинико-лабораторные и иммунологические особенности СКВ
без поражения ЩЖ, но с наличием повышенного титра антитиреоидных антител,
корреляция уровня АТ к ТПО с ТТГ (r=0,34; p=0,01), очевидно, позволяют
предполагать
поражения ЩЖ.
возможность
дальнейшего
возникновения
аутоиммунного
76
ГЛАВА 4. КОЛИЧЕСТВО СВОБОДНОГО ТИРОКСИНА И
СВОБОДНОГО ТРИЙОДТИРОНИНА СЫВОРОТКИ КРОВИ И АНТИТЕЛ
К НИМ В КОНТРОЛЬНОЙ И РЕФЕРЕНТНОЙ ГРУППАХ
4.1. Количество свободного тироксина и свободного трийодтиронина
сыворотки крови и антител к ним у здоровых лиц
Для определения количества свободных форм тиреоидных гормонов (Т3 и
Т4) в сыворотке крови здоровых лиц мы применяли методики конкурентного
твердофазного ИФА, согласно инструкциям фирм-изготовителей. Уровень
антител к Т3 и Т4 в сыворотке крови исследовали методом ИФА с использованием
ИГАП (Гонтарь И.П. и соавт., 2002 г.) [76]. Результаты представлены в таблице
10.
Среднее значение концентрации свободного тироксина в группе здоровых
лиц составило 14,93±2,65 пмоль/л (при нормальных значениях в диапазоне 10,325,7 пмоль/л). Среднее значение концентрации свободного трийодтиронина в
данной группе составило 4,06±0,93 пмоль/л (при нормальных значениях в
диапазоне 2,5-5,8 пмоль/л). Как видно из представленных в таблице 10 данных, не
выявлено значительных различий между активностью изучаемых гормонов у
здоровых лиц в зависимости от пола (р>0,05).
Средняя концентрация антител к Т4 в сыворотках крови здоровых лиц
составила 0,045±0,018 е.о.п., а к Т3 - 0,033±0,022 е.о.п. Уровень нормальных
показателей определяли как сумму среднего и трех среднеквадратических
отклонений (M±3). Исходя из этого, положительными считали значения
концентрации антител к Т3 и Т4, превышающие 0,1 е.о.п.
Частота выявления антител для группы в целом –3% для анти-Т4 (1 человек)
и 0% для анти-Т3.
77
Таблица 10.
Содержание специфических антител и концентрация тиреоидных гормонов
у здоровых лиц в зависимости от пола
Контингент
n
стат.
Мужчины
Женщины
11
22
АТ к Т3
е.о.п.
е.о.п.
св. Т3
пмоль/л
пмоль/л
M
14,93
4,065
0,045
0,033
σ
2,65
0,93
0,018
0,022
ДИ
12,6-16,8
3,5-4,8
0,034-0,054
0,025-0,041
M
13,98
3,6
0,037
0,025
σ
2,66
0,72
0,007
0,008
ДИ
12-16,4
3,1- 4,2
0,032 - 0,043
0,021- 0,031
M
16,48
4,29
0,05
0,038
σ
3,07
0,95
0,027
0,026
ДИ
13,4-18,6
3,5- 4,9
0,042-0,059
0,031- 0,051
атели
доноров
АТ к Т4,
св. Т4
показ
Вся группа 30
Концентрация Концентрация
78
4.2. Количество свободного тироксина и свободного трийодтиронина
сыворотки крови и антител к ним у больных контрольной группы
Группа
сравнения
ревматическими
была
заболеваниями:
представлена
50
остеоартрозом,
больными
подагрой
и
различными
реактивными
артритами. Среднее значение антител к Т3 и Т4 у лиц контрольной группы
составило 0,06±0,05 е.о.п. и 0,052±0,05е.о.п. соответственно, 25% - 75%
перцентили составили: 0,043-0,06 и 0,038 - 0,053 е.о.п. соответственно Частота
выявления антител для группы в целом –15% (табл.11).
Как видно из таблицы, уровень антител к Т3 и Т4 и их концентрация не
демонстрировала статистически значимых изменений в зависимости от группы
здоровых лиц (р>0,05).
Таблица 11.
Уровень тиреоидных гормонов и антител к ним у больных контрольной группы
Стат.
показатель
Концентрация
Концентрация
АТ к Т4
св. Т4
св. Т3
е.о.п.
е.о.п.
пмоль/л
пмоль/л
8
6
16%
12%
Частота
АТ к Т3
выявления
АТ
M
18,22
3,98
0,06
0,052
Ме
15,8
4,1
0,049
0,046
σ
6,46
1,18
0,05
0,05
ДИ
12,9-22,8
3,6-4,8
0,043-0,06
0,038-0,053
Анализ частоты выявления и уровня антител к Т3 и Т4 в зависимости от
нозологической группы не проводился ввиду малого числа наблюдений
отдельных заболеваний (болезнь Шегрена, реактивный артрит).
79
ГЛАВА 5. СОДЕРЖАНИЕ АНТИТЕЛ К ТИРЕОИДНЫМ ГОРМОНАМ
- Т3 И Т4 У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ
Антитела к тироксину были выявлены у 43 (66%) больных основной
группы, составляя в среднем 0,135±0,077 е.о.п., 95% ДИ для М – 0,126-0,147 е.о.п.
и у 29 (45%) выявлены антитела к трийодтиронину, составляя в среднем
0,127±0,064 е.о.п., 95% ДИ для М – 0,121-0,142 е.о.п.
Отмечены статистически значимые различия в исследуемом показателе у
больных СКВ по сравнению с лицами контрольной и референтной групп (р<0,01
и р<0,05 соответственно для Т4 и Т3) (рис. 17 ).
0,072
0,07
0,068
0,066
0,064
анти-Т4
0,062
анти-Т3
0,06
0,058
0,056
0,054
доноры
контроль
СКВ
4 кв
Рис. 17. Динамика уровня анти-Т3 и анти-Т4 в группах сравнения.
Достоверных различий в частоте выявления исследуемых антител и их
концентрации в зависимости от пола и возраста больных СКВ выявлено не было
(р>0,05 и р>0,056 соответственно).
80
5.1. Содержание антител к Т3 и Т4 у больных системной красной
волчанкой в зависимости от активности патологического процесса
Нами были проанализированы изменения концентрации антител к
тиреоидным гормонам у больных с различной степенью активности СКВ,
оцененной по шкалам SLAM, SLEDAI и с использованием критериев В.А.
Насоновой. Применение количественных значений индексов SLAM и SLEDAI
сопровождали
распределением
больных
по
степеням
активности
СКВ:
минимальная (0-3 балла), умеренная (4-7 баллов) или высокая (8 и более баллов).
При сравнении групп больных СКВ с различной степенью активности
патологического процесса и контрольной группы (доноры) были выявлены
статистически значимые различия для всех изучаемых антител (р<0,001).
В таблице 12 представлено содержание антител к Т3 и Т4 у больных СКВ в
зависимости от активности заболевания (по критериям В.А. Насоновой) на
различных этапах лечения.
Таким образом, повышение уровня антител к Т4 выявлено у 33,3% больных
СКВ с I степенью активности патологического процесса (6 человек), 42,5% со II
степенью активности (17 человек) и у 57,1% с максимальной степенью
активности (4 человека). Повышение уровня анти-Т3 – у 27,7% больных СКВ с I
степенью активности заболевания (5 человек), 37,5 % со II степенью активности
(15 человек) и у 28,5% с максимальной степенью активности (2 больных).
Подобные закономерности выявлены и при использовании шкал SLAM и
SLEDAI, что обусловлено тесной корреляционной связью между имеющимися
способами оценки активности воспалительного процесса.
Концентрация антител к тиреоидным гормонам у больных СКВ при
поступлении в стационар была достоверно выше уровня аналогичного показателя
у доноров (р<0,001 и р<0,01 соответственно) и лиц контрольной группы (р<0,05 и
р<0,01 соответственно).
81
Таблица 12.
Влияние активности СКВ на частоту выявления и концентрацию
антител к Т3 и Т4
Контингент,
Частота
Частота
число наблюдений
выявления
выявления
антител к Т4,
антител к Т3
n (%)
n (%)
(n)
Больные с I степенью
активности
6
5
заболевания
(33,3%)
(27,7%)
степенью активности
17
15
заболевания
(42,5%)
(37,5%)
степенью активности
4
2
заболевания
(57,1%)
(28,5)
Все больные СКВ
43
29
(65)
(66%)
(45%)
8
6
16%
12%
(18)
Больные со II
(40)
Больные с III
(7)
Контрольная группа
(50)
Антитела, е.о.п.
анти-Т4,
анти-Т3,
М
М
σ
σ
m
m
0,107
0,102
0,05
0,044
0,010
0,008
0,133
0,128
0,062
0,058
0,006
0,007
0,156
0,143
0,062
0,045
0,004
0,004
0,135
0,127
0,077
0,064
0,009
0,007
0,072
0,06
0,05
0,05
0,004
0,005
82
Статистически значимые различия (р<0,05) выявлены и между группами
больных СКВ с различной степенью активности заболевания, при этом
отмечалось повышение уровня антител по мере ее возрастания. Выявлена прямая
корреляция между уровнем антител к тироксину и трийодтиронину и значениями
индексов активности SLAM (r=0,389, p=0,03 для анти-Т4 и r=0,301, p=0,025 для
анти-Т3) и SLEDAI (r=0,417, p<0,01 для анти-Т4 и r=0,397, p=0,041 для анти-Т3).
При сравнении больных с разной степенью активности нами получены
статистически значимые отличия:
АТ к Т3 при сравнении I и II ст. активности M-W U – test=200, p=0,045; II и III
– 184, p=0,038;
АТ к Т4 при сравнении I и II ст. активности M-W U – test=115, p=0,03; II и III
– 102, p=0,02.
Анализ динамики изучаемых показателей в процессе лечения не показал
статистически значимых изменений антител к
Т3 и Т4 перед выпиской из
стационара (р>0,05). В ряде случаев наметилась тенденция к нормализации
уровня исследуемых антител, но ни в одной из групп они не достигли нормальных
концентраций за весь период наблюдения.
В качестве примера приводим выписку из истории болезни №8454/254.
Больная У-ва Е.В., 48 лет, находилась на стационарном лечении в
ревматологическом отделении ГУЗ ГКБ СМП № 25 г.Волгограда с 14.05.12 по
30.06.12. с диагнозом: Системная красная волчанка, подострое течение,
активность III, с поражением суставов (полиартрит), мышц (полимиалгии), почек
(люпус-нефрит, ХПН 1, ХБП-3), сердца (кальциноз аортального клапана II ст.,
аортальная
недостаточность
I
ст.),
ЦНС
(церебральный
васкулит),
цитопеническим синдромом (аутоиммунная анемия). Артериальная гипертензия II
степени, риск 4. Дислипидемия. Ожирение 2 степени. Остеопороз сложного
генеза (стероидный, на фоне основного заболевания).
83
При поступлении предъявляла жалобы на выраженную слабость, повышение
температуры тела до 37,5ºС, головные боли, головокружения,
одышку при
умеренных нагрузках, боли в суставах кистей, лучезапястных, плечевых и
голеностопных суставах, припухание их, боли в мышцах плечевого пояса,
нарушение сна, учащенное сердцебиение, отеки на ногах.
Больной себя считает с 1998 года, когда после длительной инсоляции
повысилась температура тела до 38,0ºС, появилась выраженная слабость, боли в
суставах верхних и нижних конечностей, отечность голеней и стоп. При
амбулаторном обследовании в анализах крови было выявлено повышение СОЭ до
65 мм/ч, анемия и лейкопения, в анализах мочи – протеинурия. Была
госпитализирована в ревматологическое отделение ГУЗ ГКБ СМП №25 г.
Волгограда, где выставлен диагноз: СКВ с поражением почек. Получала
преднизолон 60 мг/сут., диуретики, ангиопротекторы, в результате чего была
достигнута положительная динамика клинико-лабораторных показателей. В
дальнейшем наблюдалась амбулаторно, продолжая лечение глюкокортикоидами в
дозе 20 мг/сут., неоднократно госпитализировалась в специализированное
отделение (1 - 2 раза в год). Дважды получала пульс-терапию метипредом в дозе
1000 мг и циклофосфаном 500 мг с положительным эффектом: наблюдалось
временное
снижение
активности
патологического
процесса.
За
период
наблюдения диагностирован церебральный васкулит, артериальная гипертензия II
степени, стероидный остеопороз. В 2001 г. признана инвалидом II группы.
Последняя госпитализация – 7 месяцев назад. В течение последнего месяца
усилились головные боли, головокружения, стали нарастать отеки нижних
конечностей, рефрактерные к диуретикам (фуросемид 40 мг/сут.). За 3 дня до
госпитализации усилился суставной и астенический синдром, повысилась
температура
тела.
Для
коррекции
терапии
госпитализирована
в
ревматологическое отделение.
Анамнез
жизни
-
Туберкулез,
вирусные
гепатиты,
венерические
заболевания отрицает. Лекарственной непереносимости не выявлено.
84
Гемотрансфузий не было. Гормонами не лечилась. Травм не было.
Операции – 1978 г. – аппендектомия.
При поступлении общее состояние средней тяжести. Кожные покровы
и
видимые
слизистые
лунообразное.
бледные.
Периферические
Питание
лимфоузлы
повышенное.
не
ИМТ=34.
пальпируются.
Лицо
Нерезко
выраженные явления экссудации в межфаланговых суставах кистей, плечевых
суставах, движения в них ограничены, болезненны. Над легкими перкуторно –
ясный легочный звук, аускультативно – везикулярное дыхание,
хрипов нет.
Частота дыхания 22 в минуту. Границы относительной сердечной тупости: левая –
в V межреберье, на 1,5 см кнаружи от срединноключичной линии, правая и
верхняя – в норме. Тоны сердца ритмичные, ослаблены. Частота сердечных
сокращений 1106 в минуту, АД=156/95 мм. рт. ст. Язык влажный, обложен белым
налетом. Живот мягкий, чувствительный при пальпации в эпигастрии. Печень не
пальпируется, размеры по Курлову 9×8×7 см. Селезенка не увеличена.
Поколачивание в проекции почек слабоболезненное с обеих сторон. Диурез не
адекватен дозам мочегонных. Голени и стопы отечны. Щитовидная железа пальпаторно I степени по ВОЗ, эластичная, безболезненная при пальпации.
Перешеек подвижен. Глазные симптомы отрицательные.
Общий анализ крови при поступлении: эритроциты – 2,76×1012, гемоглобин
– 73 г/л, цветной показатель – 0,8, количество лейкоцитов – 2,9×109, (эозинофилы0, палочкоядерные -2, сегментоядерные -28, моноциты -6, лимфоциты – 64%),
СОЭ – 59 мм/ч.
Биохимический анализ крови: АЛТ – 0,14 мкмоль/л, АСТ – 0,28 мкмоль/л;
Общий билирубин – 8,0 мкмоль/л; Тимоловая проба – 3,9 ед.; СРБ (-); Глюкоза
крови – 4,9 ммоль/л; Коагулограмма: протромбиновое время – 15", АЧТВ - 32",
протромбиновый индекс – 84%, МНО – 1,0, фибриноген – 3,7 г/л, фибриноген “В“
(-); Остаточный азот – 42,8 ммоль/л, мочевина – 15,0 ммоль/л, креатинин – 144,0
ммоль/л; Общий белок – 59,2 г/л. Альбумины – 43,7%. Глобулины: α1 – 3,8%, α2 –
85
14,6%, β – 19,4%, γ – 18,5%, коэффициент А/Г=0,78%. Сывороточное железо – 6,0
ммоль/л. Холестерин – 5,9 ммоль/л.
Коагулограмма - протромбиновый индекс- 100%, время рекальцификации125с, фибриноген-5,33 г/л.; Фибриноген «В»- отрицательный.
Проба Реберга: кол-во мочи – 1,7 л, креатинин мочи – 62,3 мг%, креатинин
крови – 1,53 мг% (136 мкмоль/л), минутный диурез – 1,18 мл/мин, клубочковая
фильтрация – 48,0 мл/мин, реабсорбция – 97,6%.
Общий анализ мочи при поступлении: цвет соломенно-желтый, мутная,
реакция щелочная, удельный вес 1003, белок – 1,18 г/л, цилиндры зерн. – 1 в поле
зрения, лейкоциты – 1-3 в поле зрения, эритроциты – 1-2 в поле зрения, эпителий
плоский – 1 -2 в поле зрения, слизь (++).
Исследование слизистой десны (десневой сосочек) на амилоидоз – реакция
отрицательная.
Иммунологические анализы крови: АНФ – (++) (диффузное свечение). АТ к
нДНК – 0,13 е.о.п. РФ – отрицательный. ЦИК – 14,1 ед.
Кровь на гормоны щитовидной железы:
ТТГ – 2,26 мкМЕ/мл, св. Т4 –10,9 пмоль/л, св. Т3 - 3,5 пмоль/л, Анти-ТПО –
97,35 ед/мл, анти- Т4 – 0,195 е.о.п., анти-Т3 - 0,143 е.о.п.
ЭКГ: синусовая тахикардия 109 в минуту. Горизонтальное положение ЭОС.
Гипертрофия левого предсердия и левого желудочка с вторичными изменениями
в боковой стенке.
Рентгенография органов грудной клетки в 2х проекциях: Легкие без
патологических теней. Корни структурны. Синусы свободны. Сердце расширено в
поперечнике влево.
ЭхоКГ: Ао – 3,5 см, стенки уплотнены, утолщены, ЛП – 4,1 см, ПП – 2,6 см,
ПЖ – 2,4 см, МЖП – 1,4 см, ЗСЛЖ – 1,3 см, КДР – 4,4 см, КСР – 2,4 см, ФВ –
77%, Ак – створки малоподвижны, содержат кальцинат, регургитация 1 степени.
ТК и МК – без особенностей. Закл.: Атеросклероз аорты, аортальный порок
86
(кальциноз 2 степ., недостаточность 1 степ.). Дилатация ЛП 1 степ.
Концентрическая ГЛЖ. Систолическая функция ЛЖ сохранена.
УЗИ почек: правая 12,0х5,6 см, паренхима – 1,9 см; левая 12,3х5,8 см,
паренхима – 2,0 см, расположение обычное, контуры ровные, эхогенность
средняя, структура однородная. ЧЛС не расширена, с мелкими эхопозитивными
включениями с узкими тенями. Заключение: УЗИ признаки микролитиаза.
УЗИ щитовидной железы – правая доля - 8,1 мл, левая доля - 8,4 мл,
перешеек – 3 мм, контуры ровные, эхоструктура неоднородная за счет мелких
диффузно расположенных эхонегативных включений, васкуляризация повышена.
Региональные зоны лимфооттока без патологии.
Заключение - диффузные изменения в структуре щитовидной железы.
Значения индексов SLAM – 17, SLEDAI – 16, SLICC/ACR DI – 1.
Лечение: диета № 10, преднизолон per os 40 мг/сут.; метипред 250 мг в/в
кап-но на физ. растворе №4, фуросемид 40 мг ежедневно, диувер 10 мг
ежедневно, лизиноприл 15 мг/сут, амлодипин 5 мг/сут, метопролол 50 мг/сут,
омепразол 20мг /2 р в сут; кальций-Д3-никомед 500мг, плазмаферез №10.
Общий анализ крови перед выпиской: эритроциты – 3,1×1012, гемоглобин –
94 г/л, цветной показатель 0,9, количество лейкоцитов – 7,7×109, лимфоциты –
21%, тромбоциты – 182×109, СОЭ – 35 мм/ч.
Общий анализ мочи перед выпиской: цвет соломенно-желтый, слабомутная, реакция щелочная, удельный вес 1006, белок – 0, 9 г/л, лейкоциты – ед. в
поле зрения, эритроциты – 0-1-0 в поле зрения, эпителий плоский – ед. в поле
зрения.
Коагулограмма: протромбиновый индекс – 100%, время рекальцификации –
180 с, тромботест – 5 баллов, фибриноген – 2,57 г/л, фибриноген
«В»
отрицательный.
Иммунологические показатели: ТТГ – 2,34 мкМЕ/мл, св. Т4 –12,1 пмоль/л,
св. Т3 – 3,9 пмоль/л, Анти-ТПО –35,1 ед/мл, АТ к Т4 – 0,115 е.о.п., АТ к Т3 - 0,112
е.о.п.
87
Значения индексов SLAM – 4, SLEDAI – 0, SLICC/ACR DI – 1.
Данный пример показывает значительное повышение уровня антител
к Т3 и Т4 у больной СКВ с подострым течением и высокой активностью
заболевания.
Как видно из приведенного клинического наблюдения, после курса лечения
показатели
ряда
общепринятых
лабораторных
тестов
приближаются
к
нормальным значениям, в том числе и антитела к тиреопероксидазе, в то время
как уровень антител к Т3 и Т4, остается повышенным и отражает более глубокий
уровень повреждения ткани щитовидной железы.
Таким образом, повышение уровня АТ к тиреоидным гормонам
может
использоваться для прогнозирования течения клинического варианта СКВ, что
позволит начать своевременную коррекцию начинающихся нарушений в
щитовидной железе.
5.2. Содержание антител к Т3 и Т4 у больных системной красной волчанкой
в зависимости от характера течения заболевания, продолжительности и
объема кумулятивного повреждения организма вследствие СКВ
Динамика антител к тиреиодным гормонам оценивалась в связи с
различными характеристиками патологического процесса: характером течения
СКВ (по классификации В.А. Насоновой), продолжительностью заболевания и
объемом необратимого повреждения организма вследствие СКВ (SLICC/ACR DI),
отражающих быстроту развития и степень системных нарушений.
Данные о частоте выявления и уровне антител к Т3 и Т4 в зависимости от
характера течения заболевания представлены в таблице 13.
88
Таблица 13.
Уровень антител к тироксину и трийодтиронину у больных СКВ в зависимости
от варианта течения болезни
Течение СКВ
Показатель
Острое
Подострое
Хроническое
Количество больных
7
47
11
Количество пациентов с
наличием АТ к Т4, n (%)
Уровень антител к
М
7 (100%)
24 (51%)
6 (54,5)
0,185
0,154
0,142
σ
0,102
0,062
0,042
m
0,008
0,004
0,006
6 (85,7%)
22 (46,8%)
6 (54,5)
0,167
0,128
0,119
σ
0,124
0,071
0,032
m
0,008
0,004
0,006
Т4, е.о.п.
Количество пациентов с
наличием АТ к Т3, n (%)
Уровень антител к
М
Т3, е.о.п.
p*
0,046
0,041
*- однофакторный дисперсионный анализ
Под нашим наблюдением находилось 7 больных с острым течение СКВ, 47
– с подострым и 11 – с хроническим течением болезни.
При
анализе
количественных
показателей
выявлено,
что
средняяконцентрация антитиреоидных антител во всех группах превышала
рассчитанную границу нормы и была достоверно выше, чем в контрольной
группе (р<0,001 и р<0,01 соответственно ).
Между группами с хроническим и подострым течением СКВ не обнаружено
достоверных различий по содержанию уровня антитиреоидных антител (р=0,205
и р=0,356 соответственно), в то время как у больных с острым течением
исследуемые показатели были достоверно выше, чем в указанных группах
(р=0,046 и р=0,041 соответственно).
При анализе статистической взаимосвязи продолжительности болезни с
89
исследуемыми
показателями
достоверной
корреляции
у
больных
СКВ
обнаружить не удалось (р>0,05 для обоих показателей). Также не отмечено
статистически значимых изменений индекса SLICC/ACR DI, ассоциированных с
наличием антител к тиреоидным гормонам (р>0,05 для обоих показателей).
5.3. Содержание антител к Т3 и Т4 у больных системной красной волчанкой
в зависимости от клинических вариантов заболевания
Для прогнозирования клинического варианта заболевания важно определять
изменения иммунологических показателей. Поэтому нами был проведен анализ
содержания антител к Т3 и Т4 в соответствии с наличием или отсутсвием того или
иного клинико-лабораторного проявления СКВ.
В группе пациентов, положительных по антителам (37 человек), наиболее
частыми клиническими проявлениями были: поражение кожи 28 (75,7%),
суставов – 33 (89,1%), сердечно-сосудистой системы – 34 (91,9%), нервной
системы – 12 (32,4%), глаз -11 (29,7%). Наличие васкулита и полисерозитов
отмечалось у 11 человек (29,7%), анемии – у 10 (27,0%), лейкопении – у12(32,4%),
синдрома Рейно – у 16(43,2%). АНФ выявлялся у 19(51,3%), антитела к нДНК –
у 37(89,1%) пациентов. Однако статистически значимое различие с негативной по
антителам группой больных СКВ (р<0,05) было отмечено лишь при наличии
поражения кожи, сосудов, суставов и сердечно-сосудистой системы (рис. 18).
В таблице 14 представлены описательные характеристики групп больных
СКВ, имеющих различные клинические признаки заболевания, с указанием
уровня значимости различия с группами больных СКВ без соответствующего
проявления.
90
Таблица 14.
Различия спектра поражения отдельных органов в зависимости от наличия
антитиреоидных антител у больных СКВ
Орган (система)
или клинический
Частота поражения органа, n (%)
Уровень
значимости,
При наличии
При отсутствии
АТ к Т3/Т4
АТ к Т3/Т4
Кожа
28(75,7%)
14(60,8%)
0,018
Суставы
33(89,1%)
35(65,2%)
0,021
Васкулит
11(29,7%)
2(8,6%)
0,001
Серозные оболочки
11(29,7%)
6(26,0%)
0,062
Легкие
9(24,2%)
2(8,6%)
0,057
Эндокард и миокард
34(91,9%)
10(43,4%)
0,047
Нервная система
12(32,4%)
5(21,7%)
0,060
Почки
10(27,0%)
7(30,4%)
0,068
Анемия
10(27,0%)
6(26,0%)
0,074
Лейкопения
12(32,4%)
7(30,4%)
0,063
Тромбоцитопения
6(16,2%)
4(17,3%)
0,063
Синдром Рейно
16(43,2%)
10(43,5%)
0,072
Синдром Шегрена
3(8,1%)
1(4,3%)
0,059
Гепатомегалия
7(18,9%)
2(8,7%)
0,065
Антинуклеарные
19(51,3%)
13(56,5%)
0,071
37(89,1%)
20(86,9%)
0,055
признак
р*
антитела
Антитела к нДНК
*- Парный критерий Стьюдента
91
Поражение кожи
Нефропатия
Поражение глаз
Артропатия
Поражение дыхательной системы
Поражение нервной системы
Поражение сердца и сосудов
Поражение ЖКТ
С наличием АТ
Без наличия АТ
Рис. 18. Спектр поражения отдельных органов в зависимости от наличия
или отсутствия антитиреоидных антител у больных СКВ
В качестве иллюстрации приводим выписку из истории болезни №2841.
Больная М-ва О.И., 50 лет, инвалид III группы. Находилась на
стационарном лечении в ревматологическом отделении ГУЗ ГКБ СМП № 25
г.Волгограда с 13.02.12 по 06.03.12 г. Клинический диагноз: системная красная
волчанка, подострое течение, активность II, с поражением кожи (эритема,
телеангиоэктазии,
фотосесибилизация),
суставов
(полиартрит),
мышц
(полимиалгии), почек (нефропатия, ХПН 0), легких (адгезивный плеврит), ЦНС
92
(церебральный васкулит с очаговой симптоматикой), цитопеническим синдромом
(аутоиммунная анемия). Артериальная гипертензия III степени риск 4. Остеопороз
сложного
генеза
(постменопаузальный,
стероидный,
на
фоне
основного
заболевания), Т= –5,2. Ожирение II.
Жалобы при поступлении: на выраженную слабость; боли в мышцах;
повышение температуры тела до 37,5ºС; скованность и боли в мелких суставах
кистей, локтевых и плечевых суставах; отечность и покраснение лица и зоны
«декольте»; головные боли; стойкое повышение АД до 170/110 – 210/130 мм
рт.ст., рериодически боли в сердце, ощущения перебоев в сердце, одышку при
незначиельных нагрузках.
Анамнез заболевания: больной себя считает с 1995 года, когда впервые,
после инсоляции возникла стойкая эритема лица, шеи и зоны «декольте»;
лихорадка (t – 38,5ºС); боли и слабость в мышцах верхних и нижних конечностей,
отечность голеней и стоп. При амбулаторном обследовании было отмечено
значительное повышение СОЭ, изменения в анализах мочи (протеинурия,
эритроцитурия), иммунологические сдвиги (повышенный титр к АНФ, АТ к
ДНК). Была госпитализирована в ревматологическое отделение, где впервые
выставлен диагноз: СКВ. Принимала преднизолон в начальной дозе 40 мг/сут. с
последующим снижением до поддерживающей – 15 мг/сут. Настоящее ухудшение
– в течение последних 3 недель: стала повышаться температура тела, возникли
боли и слабость в мышцах, усилилась эритема лица,
появилось припухание
суставов кистей, повышение АД до 170/110 – 210/130 мм рт.ст., резистентное к
проводимой гипотензивной терапии
(эналаприл 40 мг/сут., индапамид 2,5
мг/сут.).
Объективный статус при поступлении: общее состояние ближе к средней
тяжести. t– 37,1ºС. Питание избыточное. ИМТ – 32. Лицо лунообразное. Яркая
эритема лица, шеи, зоны «декольте». На коже бедер, груди − «сосудистые
звездочки». Стрии фиолетового цвета на переднебоковой поверхности брюшной
стенки. Периферические лимфоузлы не увеличены. Отмечается болезненность
93
при пальпации мышц верхнего плечевого пояса и икроножных мышц, снижение
их тонуса. Нерезко выраженная экссудация в проксимальных межфаланговых
суставах кистей. Снижение силы в них до 3 баллов. Над легкими перкуторно –
ясный легочный звук, аускультативно – везикулярное дыхание, хрипов нет.
Частота дыхательных движений − 22 в минуту. Границы относительной
сердечной тупости: левая – в V межреберье, на 1 см кнаружи от
срединноключичной линии, правая – по правому краю грудины, верхняя – в III
межреберье по левой парастернальной линии. Тоны сердца глухие, ритмичные,
акцент II тона над аортой. Частота сердечных сокращений 88 в минуту,
АД=180/116 мм. рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех
отделах. Печень по краю реберной дуги, размеры по Курлову 9×8×7 см. Селезенка
не пальпируется. Симптом поколачивания в проекции почек отрицательный с
обеих сторон. Стул физиологических без особенностей. Мочеиспускание учащено
в ночное время (3 – 4 раза).
Общий анализ крови при поступлении: эритроциты – 3,8×1012, гемоглобин –
91 г/л, цветной показатель – 0,8, количество лейкоцитов – 3,6×109, (эозинофилы-0,
палочкоядерные -3, сегментоядерные -27, моноциты -4, лимфоциты – 66%),СОЭ
– 33 мм/ч.
Биохимический анализ крови: АЛТ – 0,78 мкмоль/л, АСТ – 0,47 мкмоль/л;
Общий билирубин – 9,1 мкмоль/л; Тимоловая проба – 4,2 ед.; СРБ (++); Глюкоза
крови – 4,3 ммоль/л; остаточный азот – 18,8 ммоль/л, мочевина – 4,6 ммоль/л,
креатинин – 95,7 ммоль/л; Общий белок – 76,6 г/л. Натрий – 137,9 мммоль/л,
калий – 3,7 ммоль/л, кальций – 2,24 ммоль/л.
Коагулограмма: протромбиновое время – 18", АЧТВ - 32", протромбиновый
индекс – 83%, МНО – 1,24, фибриноген – 2,2 г/л, фибриноген “В“ (+);
Общий анализ мочи при поступлении: цвет желтый, прозрачная, реакция
кислая, удельный вес 1024, белок – 0,12 г/л, лейкоциты – ед. в поле зрения,
эритроциты – 0-1 в поле зрения, эпителий плоский – 0-1 в поле зрения.
94
Иммунологические анализы крови: АНФ – отрицательный. АТ к нДНК –
0,12 е.о.п. РФ – отрицательный. ЦИК – 4,3 ед.
Кровь на гормоны щитовидной железы:
ТТГ – 2,12 мкМЕ/мл, св. Т4 –11,8 пмоль/л, св. Т3 - 3,4 пмоль/л, Анти-ТПО –
84,3 ед/мл, анти- Т4 – 0,165 е.о.п., анти-Т3 - 0,138 е.о.п.
ЭКГ: синусовый ритм 82 в минуту. Замедление внутрипредсердной
проводимости,
нарушение
процессов
реполяризации
в
нижней
стенке.
Дистрофические изменения в миокарде. Единичные предсердные экстрасистолы.
Рентгенография органов грудной клетки в 2х проекциях: Легкие без
патологических теней. Корни структурны. Справа утолщена междолевая плевра.
Сердце расширено в поперечнике влево.
Окулист: ангиопатия сетчатки
Невролог: Органическое поражение ЦНС вследствие основного заболевания
в виде рассеянной очаговой симптоматики.
Значения индексов SLAM – 6, SLEDAI – 4, SLICC/ACR DI – 3.
Лечение: диета № 10, преднизолон 30 мг в/м №1; преднизолон per os 20
мг/сут.; пентоксифиллин 5,0 в/в кап. на физ. растворе № 10; цитофлавин 10,0 в/в
кап. на физ. растворе № 10; актовегин 10,0 в/в струйно №10, диротон 20 мг/сут;
арифон ретард 1,5 мг/сут.; омепразол 20 мг/сут.; кальций Д3 никомед 500 мг/сут,;
альфа Д3 тева 500 мкг/сут., плазмаферез № 10.
Общий анализ крови перед выпиской: эритроциты – 4,2×1012, гемоглобин –
112 г/л, цветной показатель 0,9, количество лейкоцитов – 4,5×109, (эозинофилы-0,
палочкоядерные -2, сегментоядерные -28, моноциты -8, лимфоциты – 62%),
тромбоциты – 244×109, СОЭ – 23 мм/ч.
Общий анализ мочи перед выпиской: цвет желтый, прозрачная, реакция
кислая, удельный вес 1015, белок – 0,034%о., лейкоциты – ед. в поле зрения,
эритроциты – 0-1-0 в поле зрения, эпителий плоский – 0-1-0 в поле зрения.
Иммунологические показатели: Иммунологические анализы крови: АНФ –
отрицательный. АТ к нДНК – 0,08 е.о.п. РФ – отрицательный. ЦИК – 4,0 ед.
95
Иммунологические показатели: ТТГ – 2,24 мкМЕ/мл, св. Т4 –12,4 пмоль/л,
св. Т3 – 3,7 пмоль/л, Анти-ТПО –67,1 ед/мл, АТ к Т4 – 0,143 е.о.п., АТ к Т3 – 0,127
е.о.п.
Значения индексов SLAM – 2, SLEDAI – 0, SLICC/ACR DI – 3.
Приведенный пример показывает значительное повышение концентрации
исследуемых антител у пациентки с кожными проявлениями СКВ, суставным
синдромом и высоким кардиоваскулярным риском. В процессе лечения
произошло снижение уровня данных антител, но данные результаты не
достоверны, выраженной динамики уменьшения уровня антител не произошло.
5.4. Влияние лечебно- реабилитационных мероприятий на уровень
тиреоидных гормонов и антител к ним у больных СКВ
Для
объективизации
оценки
влияния
проводимых
лечебно-
реабилитационных мероприятий на динамику исследуемых показателей нами
среди больных СКВ были отобраны пациенты, без клинических симптомов
поражения ЩЖ и не получавших лекарственных препаратов для ее лечения, в
количестве 40 человек. В зависимости от вида проводимой терапии СКВ мы
сформировали две подгруппы больных:
I подгруппа (28 человек): лечение цитотоксическими препаратами в
комбинации с кортикостероидами, без выполнения плазмафереза;
II подгруппа (12 человек): лечение цитотоксическими препаратами в
комбинации с кортикостероидами, с выполнением плазмафереза;
Результаты изучения содержания специфических АТ к тиреоидным
гормонам в динамике в зависимости от вида проводимой терапии представлены в
таблице 15.
96
Таблица 15.
Динамика уровня антител к Т3 и Т4 в процессе лечения.
Категория
больных
(n=40)
е.о.п
АТ к Т3,
е.о.п.
АТ к Т4,
I подгруппа
(n=28)
е.о.п
АТ к Т3,
е.о.п.
АТ к Т4,
II подгруппа
(n=12)
При
поступлении
выписке
M
0,132
0,093
σ
0,011
0,024
m
0,008
0,006
M
0,115
0,085
σ
0,083
0,068
m
0,004
0,005
M
0,128
0,103
σ
0,014
0,01
m
0,009
0,007
M
0,113
0,091
σ
0,012
0,020
m
0,008
0,004
M
0,137
0,081
σ
0,010
0,009
m
0,002
0,002
M
0,117
0,079
σ
0,010
0,008
m
0,005
0,002
Показатель
АТ к Т4,
Все больные СКВ
При
е.о.п
АТ к Т3,
е.о.п.
* Парный критерий Стьюдента
р*
0,041
0,049
0,070
0,061
0,026
0,024
97
0.5
Концентрация АТ к Т4, е.о.п
р=0,026
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
при поступлении
при выписке
0.4
Концентрация АТ к Т3, е.о.п
р=0,024
0.3
0.2
0.1
0.0
при поступлении
при выписке
Рис. 19. Изменения уровня антител к тиреоидным гормонам во II подгруппе в
результате проведенной терапии. Обозначены среднее арифметическое,
минимальное и максимальное значения.
98
При изучении влияния терапии глюкокортикостероидами на концентрацию
антител к T3 и Т4 нами был выполнен расчет коэффициентов корреляции между
суммарной дозой глюкокортикостероида (в пересчете на преднизолон) за время
наблюдения и уровнями этих антител. Для антител к T3 r = -0,515 (р=0,022); для
антител к T4 r=-0,589 (р=0,014), что показывает устойчивое снижение
концентрации обоих видов антител у пациентов, получающих гормонотерапию.
В I подгруппе, по данным ИФА, наблюдалась отчетливая тенденция к
уменьшению количества АТ к тиреоидным гормонам (но данные были
недостоверны (р>0,05)). Снижение уровня антител под влиянием ГКС вполне
объяснимо их иммуносупрессивным воздействием, а также выраженным
противовоспалительным свойством. Отсутствие нормализации показателей АТ
при
лечении
ГКС
определяется,
вероятно,
тяжестью
течения,
высокой
активностью, наличием внесуставных проявлений, то есть значительными
сдвигами показателей иммунного статуса у больных, вошедших в эту группу.
С другой стороны на фоне приема ГКС отмечается более выраженное
снижение уровня всех тиреоидных гормонов, по всей вероятности, связанное с
нарушением функции передней доли гипофиза (табл. 16).
Глюкокортикоиды,
как
эндогенные,
секретирующиеся
в
ответ
на
стрессорные воздействия, так и экзогенные, являются мощными ингибиторами
секреции ТТГ и высвобождения гормонов из щитовидной железы, подавляют Т4 –
Т3 дейодирование. Кроме того, ГКС вызывают уменьшение уровня Т3 и Т4 за счет
нарушения внутрисосудистой доставки тиреоидных гормонов на периферию.
Прием
глюкокортикоидов
приводит
к
снижению
концентрации
тироксинсвязывающего глобулина, являющегося основным белком крови,
который связывает до 85% Т3 и Т4 и ограничивает в строгих пределах фракцию
свободных гормонов, регулируя скорость их доставки в свободный кровоток.
99
Таблица 16.
Динамика уровня тироксина и тийодтиронина в процессе лечения.
подгруппа
I
II
Время обследования Св. Т4, пмоль/мл
n
Св. Т3, пмоль/мл
До лечения
18,11,1
3,881,8
28 После лечения
14,00,9
3,26 0,33
До лечения
18,32,0
3,580,43
12 После лечения
15,860,5
4,310,38
Статистически значимое снижение уровня антител к T3 и Т4 наблюдалось
во II подгруппе (табл. 15, рис. 18), что можно связать с влиянием
экстракорпоральной терапии. Однако средние уровни антител к T3 и Т4 после
лечения не достигли показателей, характерных для здоровых лиц.
Среди больных СКВ, доля лиц, позитивных по антителам к Т4 к окончанию
пребывания в стационаре сократилась с 66% (n=43) до 46% (n=30); доля лиц,
позитивных по анти-Т3, снизилась с 45% (n=29) до 28% (n=18).
Что касается количества Т3 и Т4 то при использовании данных методов
лечения произошло снижение до нормы количества тироксина и возрастание до
нормальных значений уровня трийодтиронина.
Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии в
комплексном лечении больных СКВ базисных препаратов, являющихся основой
реабилитационных мероприятий и экстракорпоральных методов (плазмафереза),
приводящих
нормализации
к
значимому
уровня
снижению
тиреоидных
интенсивности
гормонов
и
антителогенеза,
уменьшению
активности
заболевания. Как известно, конечной целью терапии является остановка (или
замедление) развития деструктивных изменений суставов и компенсация
деятельности всех органов и систем.
100
5.5. Количество свободного тироксина и свободного трийодтиронина
сыворотки крови и антител к ним у больных в группе сочетанной патологии
СКВ и аутотиреоидные заболевания
Под нашим наблюдением в условиях стационара находилось 22 больных
СКВ с тиреоидной патологией.
В процессе исследований выявлено достоверное повышение содержания
антител Т3 и Т4 у больных СКВ с АТП по сравнению с донорами – 0,178±0,003
е.о.п.; 0,156±0,05 е.о.п. и 0,0450,01 е.о.п.; 0,0330,01 е.о.п. соответственно
(p<0,001). В группе обследованных больных в 100% случаев определялись
повышенные значения антител к Т4 и к Т3. Уровень исследуемых антител не
зависел от возраста и пола пациентов. Средние значения уровня св. Т 4 составили 23,42,6 пмоль/мл (достоверно по сравнению с донорами, p<0,05), св. Т3 – 2,9
0,77 пмоль/мл.
Были выявлены коррелятивные связи между содержанием уровня гормонов
и антител к Т3 и Т4 и индексом SLAM. При SLAM>10 достоверная корреляция
наблюдалась с уровнем АТ к Т4 (r=0,51, p=0,039) и обратная с уровнем св. Т3 (r=0,44, p=0,048). С уровнем АТ к Т3 и содержанием св. Т4 также отмечались
корреляционные связи с индексом SLAM (r=0,28, p=0,035 и r=0,26, p=0,029
соответственно).
Нами
было
выявлено
наличие
коррелятивной
взаимосвязи
между
содержанием антител к Т3 и Т4, уровнем АТ к нДНК и иммуноглобулинов.
Выраженность этой
связи
при сравнении
различных
показателей была
неодинаковой. Прямая корреляционная связь обнаружена при сравнении уровня
АТ к Т3 и Т4 с содержанием АТ к нДНК (r=0,35, р=0,03 и r=0,37, р=0,025) и
обратная с IgА (r= -0,34, р=0,046 и r= -0,35, р=0,05) и IgМ (r= -0,39, р=0,054 и r= 0,67, р=0,035), IgG с АТ к Т3 (r= -0,56, р=0,039). Во всех случаях корреляция была
101
достоверной. Слабая обратная корреляция была при сравнении уровня антител к
Т4 и содержанием IgG (r= -0,24, р=0,74), эта корреляция была недостоверной.
Для сравнения был проведен также корреляционный анализ между уровнем
общепризнанных АТ (АТ к ТПО и АТ к ТГ) и нДНК. Корреляционный анализ
показал наличие положительной линейной связи между концентрацией АТ к ТПО
и АТ к нДНК в сыворотке крови больных с АТП (коэффициент корреляции
Пирсона составил r= 0,701, p<0,001), а также АТ к ТГ и АТ к нДНК (r= 0,789, p <
0,05), что сравнимо и с изучаемыми показателями.
Таблица 17.
Количество тиреоидных гормонов и АТ к ним в зависимости от нозологии
Здоровые лица
30
Св. Т4
пмоль/мл
(Mm)
15,22,25
Пациенты
контрольной
группы
50
14,43±3,35
4,09±3,97*
0,06±0,05
0,072±0,005
Пациенты СКВ
(все формы)
65
18,64,67
3,010,58
0,1350,077*
0,1270,064*
Пациенты СКВ
без поражения
щитовидной
железы
43
16,164,67
3,30,71
0,1170,004*
0,1090,006*
Пациенты СКВ с
АТП
22
23,42,6*#
2,9 0,77
0,1780,003*#
0,1560,05*#
n
Св. Т3
пмоль/мл
(Mm)
3,510,44
АТ к Т4,
е.о.п
(Mm)
0,0450,01
АТ к Т3,
е.о.п.
(Mm)
0,0330,01
Примечание: * - достоверные различия с группой доноров;
#- достоверные различия между клиническими группами
При изучении содержания уровня антител к тиреоидным гормонам у
больных СКВ с АТП отмечаются достоверно более высокие показатели
102
содержания АТ к Т3 и АТ к Т4 (p<0,05) (0,1780,003 е.о.п. против 0,1170,004
е.о.п. для Т4 и 0,1560,05 е.о.п. против 0,1090,006 для Т3) у пациентов СКВ с
АТП, чем у больных СКВ без АТП (табл. 16).
5.6. Количество свободного тироксина и свободного трийодтиронина
сыворотки крови и антител к ним у больных с аутотиреоидной
патологией
Группа больных с аутотиреоидной патологией (АТП) состояла из 33
человек: из них 30,3% больных имели ХАИТ в фазе эутиреоза, 27,3% - первичный
гипотиреоз, 42,4% - пациенты с синдромом гипертиреоза (из них 28,6% смешанный токсический зоб (СТЗ) и 71,4% пациентов – ДТЗ). При исследовании
крови во всей группе больных с патологией щитовидной железы у 91% из них
обнаружен повышенный уровень антител к Т4 и у 85% - антитела к Т3.
Содержание специфических антител и концентрация тиреоидных гормонов
достоверно отличается от уровня таковых в группе здоровых людей - 0,196±0,107
е.о.п. для анти-Т4; 0,160±0,05 е.о.п. для анти-Т3 и 0,0520,008 е.о.п.; 0,0410,008
е.о.п. соответственно (p<0,001). Средние значения уровня св. Т4 составили –
31,025,16 пмоль/мл (достоверно по сравнению с донорами, p<0,01), св. Т 3 –
5,353,2 пмоль/мл (см. рис. 20, 21 и табл. 18). Практически у всех больных с АТП
выявлен повышенный титр анитиреоидных антител по сравнению со здоровыми
лицами (р<0,01). Лишь только в группе с гипотиреозом у 3 пациентов выявлены
не превышающие нормальные значения уровня антител к тироксину и у 4
пациентов - нормальные значения антител к трийодтиронину.
103
здоровые
СТЗ
ДТЗ
гипотиреоз
ХАИТ
св. Т4
св. Т3
0
10
20
30
40
50
60
Рисунок 20. Уровни гормонов щитовидной железы
у больных с различной
аутотиреоидной нозологией и у здоровых лиц.
Анти Т4
здоровые
гипертиреоз
гипотиреоз
ХАИТ, эутиреоз
Анти Т3
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
Рисунок 21. Уровни антител к гормонам щитовидной железы у больных с
различной аутотиреоидной нозологией и у здоровых лиц.
104
Выявлено также статистически достоверное увеличение содержания АТ к
Т3 и АТ к Т4 у больных с гипертиреозом
по сравнению с больными с
гипотиреозом (p<0,05) (см. табл. 18 и рис. 21).
Таблица 18.
Содержание специфических антител и концентрация тиреоидных гормонов
у больных с аутотиреоидной патологией и здоровых лиц
ТТГ
Св. Т4
Св. Т3
АТ к Т4
АТ к Т3
M
4,97#
31,45^
5,41#
0,196^
0,162^
больных

8,68
13,9
1,81
0,106
0,06
АТП
m
1,85
1,07
0,14
0,019
0,011
M
1,76*
15,4*
4,3*
0,185^
0,133^

1,0
3,8
0,6
0,09
0,023
m
0,3
1,23
0,2
0,027
0,008
M
23,3#
5,5#
1,8*
0,138^``
0,116^``
гипотирео-

12,7
3,39
0,51
0,075
0,02
зом
m
5,1
1,38
0,18
0,03
0,018
M
0,05#
51,6^
8,06^
0,209^``
0,188^``
гипертирео-

0,05
29,2
2,64
0,13
0,07
зом
m
0,016
7,54
0,7
0,035
0,019
M
2,72
15,2
3,51
0,052
0,041

0,044
2,25
0,44
0,008
0,008
m
0,001
0,74
0,21
0,004
0,004
n
Стат.
показ
атели
Вся группа
Пациенты в
33
10
эутиреозе
Пациенты с
Пациенты с
Здоровые
лица
9
14
35
Примечание: ^ - достоверные различия с группой доноров (p<0,001)
# - достоверные различия с группой доноров (p<0,05)
*- недостоверные различия с группой доноров (p>0,05)
``- достоверные различия между группами (p<0,05)
105
Количественное содержание антител к Т3 было ниже, чем содержание в
крови антител к Т4 (p>0,05), что объясняется наличием меньшего количества
свободных
форм
трийодтиронина
в
крови
или
даже
отсутствием
его
неизмененных форм.
Корреляционный анализ обнаружил наличие недостоверных отрицательных
связей между ТТГ и Т3 и Т4 (r=- 0,3, p=0,17 и r=- 0,26, р=0,23). Была выявлена
корреляция высокой степени между Т3 и Т4 (r=0,97,
p=0,0001) и между
антителами к Т3 и к Т4 (r=0,55, p=0,001), в то время как у доноров существенной
зависимости между Т3 и Т4 не отмечалось.
Таким
образом,
выявленные
особенности
подчеркивают
тесную
взаимосвязь между иммунологическими сдвигами при АТП и функциональными
нарушениями в системе гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа.
5.7. Диагностическое значение содержания антител тироксину и
трийодтиронину при системной красной волчанке
В процессе работы были выявлены повышенные уровни антител к гормонам
щитовидной железы (анти-Т3 и анти-Т4) в сыворотках крови пациентов. Вследствие
этого нами был выполнен анализ диагностического значения этих тестов с
использованием подгруппы больных СКВ с поражением щитовидной железы.
Группу сравнения составили больные другими ревматическими заболеваниями:
остеоартроз, подагра, реактивный артрит (рис.22, 23). Выбор нозологий был не
случайным. Согласно данным литературы [63, 88] и результатам наших
исследований, именно системные аутоиммунные заболевания соединительной
ткани, в частности СКВ, сопровождаются полиорганным поражением, включая
щитовидную железу.
106
0.4
конце нтрация Анти-Т4, е .о.п.
0.3
0.2
0.1
0.0
доноры
контроль
скв
Рисунок 22. Распространенность количества антител к тироксину в
зависимости от нозологии.
107
0.25
концентрация Анти-Т3 е.о.п.
0.20
0.15
0.10
0.05
доноры
контроль
скв
Рисунок 23. Распространенность количества антител к трийодтиронину в
зависимости от нозологии.
Трудности дифференциальной диагностики поражения щитовидной железы
при СКВ и сопутствующей тиреоидной патологии при других ревматических
заболеваниях из-за схожести клинических проявлений обусловила необходимость
построения характеристических кривых.
Характеристическая кривая содержания АТ к Т4 (рисунок 24) ограничивала на
ROC-графике площадь (AUC) равную 0,677 (95% ДИ =0,5215 - 0,8118). Отличие от
AUC равной 0,5 (диагностически незначимый тест) было статистически значимым
(р=0,034).
108
чувствительность,%
100
80
60
40
20
0
0
20
60
80
100
100 - специфичность,%
Рис. 24. Характеристическая (ROC) кривая определения диагностической ценности
исследования уровня антител к Т4 в дифференциальной диагностике
СКВ с поражением щитовидной железы и больных группы сравнения.
109
чувствительность, %
100
60
40
20
0
0
20
40
60
100
100 - специфичность, %
Рис. 25. Характеристическая (ROC) кривая определения диагностической ценности
исследования уровня антител к Т3 в дифференциальной диагностике
СКВ с поражением щитовидной железы и больных группы сравнения.
Характеристическая кривая содержания АТ к Т3 (рисунок 25) ограничивала на
ROC-графике площадь (AUC) равную 0, 665 (95% ДИ= 0,5301 -0,8008). Отличие от
AUC равной 0,5 (диагностически незначимый тест) было статистически значимым
(р=0,025).
Клинически значимые интервалы значений анти-Т3 и анти-Т4 вычисляли по
экстремумам
отношений
правдоподобия
положительного
и
отрицательного
результатов (таб.19). Для анти-Т4 максимальное значение LRP соответствовало
110
значению 0,220 е.о.п.; для LRN отчетливого пика выявлено не было. Для анти-Т3
наибольшее значение LRP (1,78) было выявлено для 0,200 е.о.п., этому же значению
соответствовало минимальное LRN – 0,49.
Таблица 19.
Сопоставление чувствительности и специфичности диагностических тестов
Чувствительность, Специфичность,
%
%
Анти-Т4 (>0,220 е.о.п.)
41,3
92,3
LRP
LRN
5,36
0,64
Анти-Т3 (>0,200 е.о.п.)
77,0
56,8
1,78
0,49
Анти-ТПО*
75,9
80,0
3,80
0,30
АТ к ТГ*
21-63
50-97
0,44
1,54
*- Фадеев В.В., 2006 [105].
Сопоставляя значения операционных характеристик, полученные нами для
антител к Т3 и Т4 и значения общепринятых лабораторных маркеров
аутотиреоидной патологии – антител к тиреопероксидазе и антител к
тиреоглобулину (АТ к ТГ) (табл.19.), можно заключить, что выявление антител к
тироксину в высокой концентрации (свыше 0,220 е.о.п.) характеризуется
значением
LRP,
превосходящим
существующие
тесты.
Следовательно,
определение анти-T4 можно рекомендовать для дифференциальной диагностики
аутоиммунного поражения ЩЖ при СКВ от поражения щитовидной железы
неаутоиммунного генеза.
Следовательно, определение антител к Т3 и Т4 в перспективе может быть
использовано для верификации диагноза аутоиммунной патологии щитовидной
железы на фоне СКВ наравне с антителами к ТПО и ТГ.
111
ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Системная красная волчанка – аутоиммунное ревматическое заболевание, в
основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к
неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных
тканей
и
развитию
аутоиммунного
и
иммунокомплексного
воспаления,
затрагивающего многие органы и системы [172].
В связи с полиорганностыо поражений при системной красной волчанке
возникает
необходимость
дифференциальной
диагностики
с
различными
заболеваниями [63]. Патогенетические механизмы, обусловленные нарушениями
иммунитета, приводят к развитию аутоиммунного патологического процесса [63,
84, 85, 69, 70]. Различные варианты клинического течения и активности
системной красной волчанки предполагают при назначении патогенетической
терапии дифференцированного подхода, основанного не только на оценке
активности, но и на преобладании клинических проявлений заболевания [34, 68]
с учетом разнообразных иммунологических нарушений.
Развитие
аутоиммунных
ревматических
заболеваний
связано
с
нарушениями в иммунной системе и проявляется утратой толерантности Т- и Влимфоцитов к аутоантигенам [68,91,86, 149], что приводит к активации
аутореактивных Т- и В-лимфоцитов с формированием воспалительной реакции и
повреждением
обладающих
собственных
регуляторной
тканей
организма.
активностью,
Большинство
принадлежат
к
Т-клеток,
субпопуляции
CD4+лимфоцитов, хотя и другие типы Т-клеток могут проявлять подобные
функции [173].
Прогресс молекулярной биологии и биотехнологии послужил основанием
для создания новых теорий и гипотез патогенеза аутоиммунных ревматических
заболеваний, в частности, теории микрохимеризма [145]. Доказана роль апоптоза
в патогенезе ревматических заболеваний, включая СКВ и ССД [86, 182, 183].
Выдвинута свободнорадикальная теория патогенеза СКВ [128, 224]. Продолжают
112
изучаться
механизмы
генетической
предрасположенности
человека
к
определенным заболеваниям [68, 121, 122], триггерной роли микроорганизмов в
развитии иммунного воспаления при ревматических заболеваниях [11, 68].
СКВ признана классическим примером аутоиммунного заболевания с
утратой
аутотолерантности,
поликлональной
активацией
В-лимфоцитов,
изменениями фенотипа лимфоцитов, продукцией широкого спектра аутоантител
(прежде всего, к компонентам клеточного ядра), формированием иммунных
комплексов, нарушениями в цитокиновой сети и развитием апоптоза [58, 63, 80,
91, 182]. В то же время сведения об иммунопатогенезе СКВ немногочисленны и
касаются описания преимущественно локальных комбинированных нарушений
эффекторных и регуляторных звеньев иммунной системы, сочетающихся с
развитием у больных аутоиммунного процесса и иммунодефицита [24].
Таким
образом,
большинство
исследований,
касающихся
иммунологических механизмов развития кожных и системных форм красной
волчанки, связано с изучением отдельных вопросов функционирования иммунной
системы. Систематических работ в этом направлении не выполнялось, многие
исследования
носят
противоречивый
характер.
Практически
отсутствуют
сведения относительно регуляции метаболических функций фагоцитов и
фенотипа лимфоцитов под влиянием ЦИК, цитокинов, аутоантител при разных
формах красной волчанки и склеродермии. С целью более полного понимания
механизмов развития кожных и системных форм красной волчанки и
склеродермии, разработки новых лабораторных подходов, дифференцирующих
эти заболевания, эффективного лечебного воздействия необходимо изучение
иммунологических нарушений и цитокитового профиля при каждом из них
отдельно, а также в сравнительном аспекте.
Тиреоидная патология — одна из ведущих проблем в здравоохранении
Российской Федерации в связи с широкой распространенностью, влиянием на
соматический статус, репродуктивное здоровье и интеллект населения. Среди
аутоиммунных заболеваний щитовидной железы наиболее распространенными и
113
клинически значимыми являются аутоиммунный тиреоидит и диффузный
токсический зоб [61]. Аутоиммунный тиреоидит представляет собой одну из
основных причин развития гипофункции щитовидной железы [64]. Частота
выявления аутоиммунного тиреоидита среди взрослого населения на территории
Российской Федерации составляет около 2%, а у женщин старше 60 лет достигает
10 %, что позволяет относить аутоиммунный тиреоидит к наиболее частым
тиреоидным заболеваниям [8, 102].
Диффузный токсический зоб является главной причиной развития синдрома
тиреотоксикоза и дебютирует в наиболее трудоспособном возрасте (20-50 лет)
[78]. Частота выявления диффузного токсического зоба в Российской Федерации
составляет 0,4 %, при этом женщины болеют в 10 — 20 раз чаще, чем мужчины
[30, 42, 104].
В патогенезе аутоиммунного тиреоидита и диффузного токсического зоба
ведущая роль принадлежит нарушениям в иммунной системе [44, 85, 214],
однако, сведения об изменениях иммунологических показателей носят достаточно
противоречивый характер. Применяемое на сегодняшний день лечение при
данных заболеваниях является симптоматическим и направлено на нормализацию
функционального состояния щитовидной железы. Кроме того, консервативная
тиреостатическая терапия диффузного токсического зоба в 20 — 40 % случаев
сопряжена с риском развития рецидива тиреотоксикоза, что требует поиска путей
повышения ее эффективности [78, 113].
Ряд исследований показал связь между аутоиммунными заболеваниями
щитовидной железы и системной красной волчанкой, но имеется очень мало
информации об изменении функции ЩЖ с течением времени у больных СКВ.
Kausman и соавт. сравнили иммунологические показатели пациентов с СКВ в
дебюте болезни или вскоре после установления диагноза СКВ и последующие
данные по этим показателям, а также иммунологические маркеры патологии
щитовидной железы. Тридцать один пациент (21%) был положительным по
наличию аутоантител к щитовидной железе. Последующие данные были
114
доступны на 20 из этих пациентов, в среднем в течение 7,9 лет. Двенадцать из 20
пациентов (60%) имели повышение уровня тиреоидных аутоантител, но восемь
(40%) были отрицательными по данным аутоантителам, по крайней мере, один
раз в течение периода наблюдения. Все пять случаев клинического заболевания
щитовидной железы, которые были диагностированы, и два из трех случаев
субклинического повышения тиреотропного гормона (ТТГ), произошли в группе
с положительным уровнем тиреоидных аутоантител. Автор также повторно
обследовал пациентов с первоначальными отрицательными значениями антител к
ЩЖ, (46 из 119 пациентов), в среднем через 6,2 лет, и обнаружил, что четыре
больных (9%) стали положительными по данным антителам. Один имел
повышенный уровень ТТГ. Автор заключает, что щитовидная железа вовлекается
в патологический процесс при СКВ [176].
В то же время накопленные сведения о содержании уровня тиреоидных
гормонов в плазме крови больных СКВ весьма противоречивы, а их
диагностическое значение при данном заболевании до настоящего времени
достаточно дискутабельно.
Клиническое значение аутоиммунного тиреоидита заключается в том, что
он, манифестируя у части больных синдромом тиреотоксикоза, в дальнейшем
является одной из ведущих причин развития гипотиреоза [3, 26, 105].
В результате тиреотоксикоза возникают осложнения со стороны сердечнососудистой системы (мерцательная аритмия, сердечная недостаточность и т.д.),
дистрофические изменения паренхиматозных органов, тирогенная относительная
надпочечниковая недостаточность, психические нарушения, дефицит массы тела
и т.д. При неадекватной тиреостатической терапии возможно развитие грозного
осложнения – тиреотоксического криза, нередко заканчивающегося летально в
результате острой сердечной недостаточности. Поэтому очень важно проводить
своевременную
диагностику
заболеваний,
протекающих
с
синдромом
тиреотоксикоза и обследовать больных, имеющих предрасполагающие факторы к
развитию АТП [42, 102, 140].
115
Что касается антител к тиреоидным гормонам, то они были описаны
сравнительно недавно и представляют собой недостаточно изученный класс
аутоантител [153]. В настоящем исследовании мы попытались оценить
диагностическую ценность определения концентрации Т3 и Т4 и антител к ним у
больных СКВ, а также изучить динамику этих показателей в зависимости от вида
проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий.
Найденные нами изменения уровня тиреоидных гормонов у больных СКВ
соответствуют имеющимся представлениям об их содержании в плазме крови при
данной патологии, описанных в последних работах 1998-2011 гг. [21, 99].
По данным Pyne и соавт. 2002, распространенность гипотиреоза (5,7%) у
лиц с СКВ была выше, чем в нормальной популяции (1%), в то время как
гипертиреоз (1,7%) существенно не отличался от общепопуляционных значений.
Уровень антитиреоиидных антител так же был выше - 68% против 14% в общей
популяции
(р<0,001).
Определялись
антимикросомальные
и
антитиреоглобулиновые антитела. Антитела были обнаружены с одинаковой
высокой частотой в подгруппе больных с гипертиреозом (80% больных), тогда
как в подгруппе с гипотиреозом уровень антимикросомальных антител
превалировал над антитиреоглобулиновыми антителами (64% против 41%) [190].
Следует отметить, что эутиреоидное состояние у данной категории больных
качественно отличается от такового у здорового контроля, так как на фоне
эутиреоза имеет место синдром низкого уровня Т3 (low Т3). Последний часто
выявляется
при
различных
системных
заболеваниях,
функциональной
недостаточности печени и почек, злокачественных новообразованиях и во всех
ситуациях, связанных с энергетической недостаточностью [21,163, 174].
По полученным данным имела место зависимость между выраженностью
функции щитовидной железы, с одной стороны и активностью процесса,
длительностью ревматического заболевания, частотой его обострения, с другой.
Отчетливо выраженные изменения нам удалось выявить у больных СКВ при
анализе одного из показателей тиреоидной функции — уровня трийодтиронина в
116
сыворотке крови, снижение которого было обнаружено у 68,4% больных. Уровень
Т3 статистически достоверно был снижен у больных СКВ с высокой активностью
процесса. Наибольшее снижение уровня Т3 в сыворотке крови также отмечалось
при длительном течении заболевания и частых обострениях его. Что касается
уровня тироксина, то его количество повышалось пропорционально снижению
трийодтиронина и зависело также от активности процесса и длительности
патологического процесса [62, 97].
По-видимому, у больных СКВ с тяжелым течением процесса имеет место
приобретенная неполноценность ферментных систем, принимающих участие в
синтезе и метаболизме тиреоидных гормонов [161, 192, 197]. В далеко зашедших
стадиях заболевания понижение показателей функции щитовидной железы
обусловлено ее морфологическими изменениями, характерными для СКВ —
фиброзом стромы, атрофией фолликулов, разрастанием соединительной ткани с
лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрацией, склерозом стенок сосудов [93]. В
результате экспериментальных и клинических исследований [142, 159, 209, 220]
было установлено, что любое острое стрессовое воздействие сопровождается
особым сочетанием тиреоидных показателей, характеризующимся снижением
трийодтиронина
тиреотропного
(Т3)
при
гормона.
нормальном
Сывороточный
или
даже
реверсивный
повышенном
Т3
уровне
(рТ3) повышен.
Пациенты клинически эутиреоидны. Данный феномен получил название «низкий
Т3-синдром» или «low-Т3», или «Euthyroid Sick Syndrom».
Важную роль в его развитии играют нарушения процессов превращения
тироксина в метаболически активную форму - трийодтиронин под действием
свободных радикалов и свободных жирных кислот [137, 141], а также
уменьшение продукции ТТГ в ответ на стимуляцию симпатоадреналовой и
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осей [151, 209, 225] (рис. 26).
117
Рис. 26. Схема регуляции высвобождения тиреоидных гормонов [225].
В основе развития синдрома низкого Т3 лежат следующие механизмы:
1) изменения периферического метаболизма и транспорта тиреоидных
гормонов;
2) нарушение секреции ТТГ;
3) нарушение дейодирования Т4 в печени.
Синдром низкого Т3 может быть обусловлен тяжелой нетиреоидной
патологией (инсульт, инфаркт, хроническая сердечная недостаточность и т. п.),
голоданием,
сепсисом,
различными
хирургическими
операциями,
трансплантацией костного мозга, травмами, стрессами и т. п. [18, 79, 89, 154,
221].
В настоящее время существует пять точек зрения, объясняющих развитие
low-Т3:
1) изменения концентраций ТГ представляют собой артефакты, при
правильном измерении содержания Т3 и Т4 было бы определено эутиреоидное
состояние;
2) наличие в сыворотке тяжелобольных ингибиторов связывания с белками
Т4;
118
3) в гипофизе за счет усиления местного дейодирования в условиях
тяжелейшего стресса уровень Т3 нормальный, в периферических органах —
сниженный [151];
4) уровни сывороточных гормонов фактически снижены, low-Т3: —
гипотиреоидное состояние, «выгодное» организму;
5) уровни сывороточных Т3 и Т4 снижены, имеется периферическая тканевая
недостаточность тиреоидных гормонов [138].
Существенную роль в формировании low-Т3 отводят цитокинам. Однако
точные механизмы снижения Т3 в сыворотке крови остаются до конца не
изученными. Так, например, A. Boelen et al. (1993) выявили сильную
корреляционную связь между уровнем Т3 в сыворотке и концентрацией
интерлейкинов-6, -8, -10, а также γ-интерферона [146]. У пациентов, находящихся
на стационарном лечении, отмечается падение уровня Т3 на фоне повышенного
содержания фактора некроза опухолей [18, 79, 89].
Оценку тиреоидного гомеостаза у тяжелобольных часто затрудняет
применение различных лекарственных препаратов. Содержание гормонов в крови
меняется под действием средств, которые могут влиять на секрецию ТТГ,
связывание с белками плазмы, дейодирование и клиренс тиреоидных гормонов,
таких
как:
дофаминомиметики,
глюкокортикоиды,
β-адреноблокаторы,
фуросемид, гепарин [18, 79, 89].
Эутиреоидный патологический синдром не проявление или признак
гипотиреоза. Характер сдвигов в гормональном статусе вторичен и определяется
не природой заболевания, а его тяжестью. У большинства больных с легкими или
среднетяжелыми нетиреоидными заболеваниями содержание T3 в сыворотке
снижено. При более тяжелых нетиреоидных процессах заметно снижается
уровень сывороточного T3, умеренно снижается содержание T4 сыворотки и
возрастает поглощение T3 [17, 95, 97, 108, 143].
В организме Т3 образуется из Т4 с помощью фермента 5'-дейодиназы. Т3
увеличивает сердечный выброс, воздействуя на все определяющие показатели
119
сердечной деятельности (преднагрузку, постнагрузку, сократимость и частоту
сердечных сокращений).
Важнейший эффект Т3, не связанный с геномом человека, - это оказание
влияния
на
сопротивление
гладкомышечных
клеток
сосудов
сосудов.
току
Этот
крови,
эффект
вызывая
Т3
расслабление
опосредован
через
эндотелиальную синтазу оксида азота. Оксид азота при избытке активирует
гуанозин (3',5'-циклический монофосфат) в гладкомышечных клетках сосудов с
последующим снижением потока кальция в клетку, релаксацией и снижением
PVR (резистентности легочных сосудов) [139].
Таким образом, возникает замкнутый круг – у больных с тяжелой
нетиреоидной патологией (в частности с СКВ) на фоне возникающего синдрома
низкого Т3, прогрессирует поражение сердечно-сосудистой системы. В свою
очередь,
проявления
сердечной
недостаточности
вызывают
изменения
преобразующих механизмов синтеза Т3 - rT3 [158, 196].
В экспериментальной сердечной недостаточности уровень дейодиназы III
типа, превращающей Т4 в rT4 и Т3 в Т2, был увеличен в 5 раз.
В серии из 199 больных с сердечной недостаточностью у 31% пациентов
определялся LOW-T3 синдром как снижение общего Т3. После годового
наблюдения сердечная и общая смертность была выше в группе с низким Т3 [196].
Свободный Т3 был самым сильным и независимым предвестником смерти
при
многофакторном
анализе.
Значение
низкого
Т3
как
предвестника
неблагоприятного прогноза было подтверждено в сравнительно недавнем
исследовании 311 пациентов с сердечной недостаточностью.
Уровень Т3 также соотносится с максимальным потреблением кислорода и
LVEF4 (фракция выброса левого желудочка). Экспериментальные модели Low-T3
синдрома обеспечили понимание того, как Т3 влияет на сердечную биологию.
После 4-х недельного ограничения калорийности питания уровень Т3 значительно
снизился, а Т4 остался неизменным. Эти изменения были связаны с дисфункцией
левого желудочка, снижением экспрессии SERCA2 (клеточный ген Ca2+-АТФазы
120
СПР в мышцах сердца) и сдвигом тяжелых цепей миозина в сторону более
медленных бета-изоформ. Добавление Т3 снизило сердечную дисфункцию [134,
196].
В модели острого инфаркта миокарда добавление Т3 восстановило функции
левого желудочка сердца, нормализовало некоторые нарушения регуляции генов
путем ингибирования апоптоза кардиомиоцитов.
Что касается клинических исследований, 23 пациента с сердечной
недостаточностью (ФВ 22%) получали Т3-инфузии от 6 до 12 часов. Сначала было
замечено снижение PVR, за которым последовал рост сердечного выброса [196].
Недавно было проведено контролируемое исследование в группе больных с
сердечной недостаточностью и низким Т3-синдромом (базальная FT3=1,74 пг/мл).
0,65 мг Т3-раствора нормализовал низкий уровень Т3, что привело к
значительному повышению ударного объема. Интересно, что снизился также
уровень таких циркулирующих в русле крови ключевых нейрогормонов и
биомаркеров, как норадреналин, альдостерон и про-В-типа натрийуретический
пептид [196].
Применение Т3 увеличивает ударный объём, но не работу сердца, что
свидетельствует о действии Т3 в основном на PVR и постнагрузку, не увеличивая
работу сердца и потребность в энергии [196].
Соответственно давление в малом круге и постнагрузка возрастает у
пациентов с гипотиреозом, в то время как по оценкам позитронно-эмиссионной
томографии механическая эффективность левого желудочка снижена.
В изолированном сердце Т3 увеличивает перфузию без повышения
потребности в кислороде. При этом отношение работы сердца к потреблению
кислорода миокардом улучшается. Способность Т3 уменьшать кислородную
стоимость сократимости является важным аспектом, учитывая, что энергетика
играет ключевую роль в прогрессировании кардиальной патологии.
Учитывая выше описанное, фактор наличия low-Т3 синдрома можно также
рассматривать в плане прогноза заболевания и жизни пациента [135, 196].
121
Таким образом, объяснима высокая частота поражения сердца в группе
больных, позитивных по антитиреоидным антителам.
Возможно, на первом этапе развития СКВ происходит повышение уровня Т3
в крови за счет адаптивно-компенсаторной реакции всего организма и
щитовидной железы на возросшую потребность в тиреоглобулине для поддержки
метаболических процессов в тканях в условиях болезни. Это обеспечивается
усилением конверсии Т4 в Т3, а также увеличением синтеза Т3 в щитовидной
железе. В неблагоприятных условиях для поддержания постоянства внутри и
околоклеточной среды требуется больше трийодтиронина, непосредственно
контролирующего энергетический обмен в тканях. Длительное усиленное
потребление Т3 ведет к его функциональной недостаточности и опосредованно
способствует формированию сочетанной патологии СКВ и АТП. В результате у
больных СКВ и АТП чаще встречается «неэффективная» зобная трансформация,
сопровождающаяся гипотиреоидным состоянием относительно трийодтиронина,
и гипертиреоидным состоянием относительно тироксина на фоне нормального
синтеза ТТГ [56, 65, 169, 206].
Избыточная концентрация тиреоидных гормонов способствует усилению
воспалительных реакций. Доказано, что чем ярче манифистирует инфекция,
приводящая к развитию СКВ, тем чаще повышается функция ЩЖ. Инфекция
даже в неактивном состоянии усиливает тиреоидную активность у 50% больных
[210]. Предполагается, что инфекция вызывает раздражение тиреоидной
паренхимы, гипофиза, гипоталамической области. С другой стороны, нарушение
нормальной деятельности ЩЖ сказывается на течении инфекционного процесса.
Это проявляется в различных обменных нарушениях, изменении калоригенеза и
потреблении кислорода тканями, деятельности центральной нервной системы и
других органов, а также в угнетении лимфоцитопоэза, снижении реактивности
организма и усилении неблагоприятного влияния инфекции на течение СКВ.
При вовлечении ЩЖ в течение СКВ происходит усиление патологического
процесса, утяжеление его течения, а также меняется тактика лечения данных
122
пациентов. Избыток тиреоидных гормонов приводит к нарушению процессов
формирования общего адаптационного синдрома, больные становятся торпидны к
любой
терапии.
Состояние
улучшается
при
постепенном
снижении
функциональной активности ЩЖ на фоне назначения лечения [132, 200]. С
другой стороны, это можно объяснить тем, что кроме аутоиммунных механизмов
в
повреждении
ЩЖ
важную
роль
играет
непосредственное
влияние
"провоспалительных" цитокинов: интерлейкина -1, 6, фактора некроза опухоли,
которые могут усиливать иммунные реакции, вступать во взаимодействие с
рецепторами тиреотропина и дополнительно стимулировать продукцию гормонов
ЩЖ [94, 164, 187]. Щитовидная железа экспрессирует интерлейкины, когда
подвергается воздействию циркулирующих иммунных комплексов (которые при
СКВ образуются в избыточном количестве), а цитокины в свою очередь,
стимулируют пролиферацию фибробластов, избыточную выработку коллагена и
гликозаминогликанов, приводящую к сужению суставной щели, образовании
костных выростов и снижению функциональной активности сустава [80, 123,
125]. Известно, что при СКВ повышена продукция цитокинов, в частности ИЛ-6.
А увеличение содержания в крови таких цитокинов, как интерлейкин-1,
интерлейкин-2, альфа-интерферон, гамма-интерферон, фактор некроза опухолей и
гранулоцитарный
колониестимулирующий
фактор,
может
сопровождаться
развитием гипотиреоза или тиреотоксикоза. Указанные изменения чаще носят
транзиторный характер и исчезают через несколько месяцев после нормализации
их уровня [156, 193].
При
гипотиреоза
заболеваниях,
(инфекция,
сопровождающихся
воспаление,
тяжелая
синдромом
травма,
эутиреоидного
состояние
после
хирургической операции или длительной интенсивной терапии), уровень ИЛ-6 в
крови часто повышен, при этом наблюдается его обратная корреляция с уровнем
Т3 [137, 148, 150].
Вопрос изучения антителообразования к тиреоидным гормонам при СКВ
привлекает внимание как более информативный. Предполагается, что нарушение
123
функций тироксина и трийодтиронина с развитием патологических клинических
состояний может быть обусловлено образованием аутоантител к ним.
В связи с этим, использование иммобилизированных форм гормонов ЩЖ в
иммунодиагностике различных форм СКВ представляется весьма актуальной
задачей,
направленной
на
улучшение
качества
диагностики
поражения
эндокринной системы при СКВ и обозначающей перспективы изучения
отдельных механизмов их патогенеза.
Мы
предположили,
что
аутоантитела
к
тиреоидным
гормонам,
прикрепляются там, где происходит диссоциация ионов йода, и при этом
соответственно
освобождаются
нековалентные
связи
для
возможного
взаимодействия с антителами, что изменяет нормальный метаболизм гормонов.
Антитела блокируют конверсию тироксина в трийодтиронин, вследствие этого
организм компенсаторно начинает вырабатывать повышенное количество Т4, но
из-за измененной структуры гормона вместо трийодтиронина образуется его
обратная форма - реверсивный Т3, что лабораторно проявляется снижением
уровня свободного Т3, но клинически не дает проявлений гипотиреоза. Таким
образом, объяснима и взаимосвязь, что чем больше количество антител, тем выше
содержание в крови тироксина и ниже уровень трийодтиронина.
Процесс образования рТ3 рассматривают как путь изъятия избыточного
количества тироксина из обмена веществ. Содержание рТ3 резко повышается при
состояниях, когда необходимо сберечь энергию, предохранить организм от
перегревания при голодании, повышении температуры тела, системных или
тяжелых заболеваниях, а также в пожилом и старческом возрасте [54, 130, 168]
(рис. 27).
Кроме того, уровень антител можно рассматривать в качестве критерия,
прогнозирующего развитие тиреоидной патологии у больных СКВ - чем выше
уровень анти-Т3 и анти-Т4 у больных без АТП, тем чаще у таких больных в
последующем развивалось поражение ЩЖ, по сравнению с пациентами,
имевшими низкий уровень антител к Т3 и Т4, тем тяжелее протекало основное
124
заболевание.
Рис. 27. Схема образования реверсивного Т3 в организме.
Таким образом, при поражении щитовидной железы у больных СКВ
отмечается активное антителообразование к тиреоидным гормонам, что отражает
процесс разрушения тиреоцитов и блокирования нормального процесса синтеза
гормонов антителами к ним.
Для выявления специфических аутоантител в сыворотках крови больных
СКВ нами был выбран иммуноферментный метод анализа с применением
иммобилизированных гранулированных антигенных препаратов с магнитными
свойствами на основе тиреоидных гормонов.
В
нашей
работе
иммобилизированных
полиакриламидного
мы
использовали
гранулированных
геля
с
включением
в
технологию
получения
препаратов
на
его
тироксина
структуру
основе
и
125
трийодтиронина, и магнитного материала ковалентным связыванием глютаровым
альдегидом с предварительно полученными инертными полиакриламидными
гранулами. Иммобилизация биологически активных веществ происходила в
поверхностном слое гранулы, что позволило создать высокую концентрацию
антигена в доступной распознаванию антителами зоне.
Гранулированные препараты имеют длительный срок хранения, а их
регенерация
предоставляет
возможность
неоднократного
применения.
Использование полученных иммобилизированных антигенов с повышенной
сорбционной емкостью значительно сокращает время постановки и проведения
иммуноферментного анализа аутоантител. Включение магнитного материала
позволяет ускорить и упростить ряд операций в иммуноферментном анализе,
улучшить качественные характеристики определений за счет управления
магнитным материалом с помощью аппаратов, создающих вектор магнитного
поля.
Следовательно, создание иммобилизированных препаратов с магнитными
свойствами упрощает постановку реакции, создает более высокую концентрацию
антигена в поверхностном слое гранулы, что способствует повышению
чувствительности иммунологических методов [29].
Таким образом, в результате проведенных исследований были разработаны
и
применены
в
варианте
твердофазного
иммуноферментного
анализа
иммобилизированные гранулированные препараты с магнитными свойствами на
основе тиреоидных гормонов. С их помощью нам удалось продемонстрировать
определенную диагностическую ценность исследования антител к Т3 и Т4 при
СКВ.
Применение
данного
показателя
позволило
усовершенствовать
иммунологическую диагностику СКВ и открыло дополнительные возможности
для оценки динамики течения и прогноза заболевания. Уровень АТ к гормонам
щитовидной железы может быть использован как индикатор эффективности
проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий, что дает возможность
осуществлять своевременную их коррекцию.
126
Стационарный этап реабилитации больных СКВ, несомненно, имеет
существенный вес в системе общего комплекса восстановительных мероприятий.
Как первичная, так и повторная госпитализация является последовательным
процессом, имеющим своей целью в максимально короткие сроки подавить
активность заболевания, остановить прогрессирование деструкции суставов и
предотвратить развитие декомпенсации деятельности органов и систем при
данном заболевании.
В нашем исследовании стационарный этап реабилитации включал в себя
терапию
противовоспалительными
и
базисными
препаратами,
симптоматическими средствами, а также методы экстракорпоральной терапии
(плазмаферез), ФТЛ, ЛФК и массаж.
Основу лечения СКВ составляют основные группы лекарственных средств:
глюкокортикостероиды, противовоспалительные и иммуносупрессивные.
1я группа больных получала комплексную терапию: ГКС в сочетании с
иммуносупрессорами: метотрексат (n=6; 21%), циклофосфан (n=2; 7%). В этой
группе отмечены выраженные изменения всех показателей: статистически
значимое снижение активности болезни в процессе лечения (с 5,6±1,4 баллов до
терапии до 3,8±0,8 после, р<0,01), АТ к Т3 и Т4 (р=0,07 и р=0,061). Выявлено
статистически значимое снижение СОЭ, СРБ, ЦИК (р<0,05). Выраженная
динамика
данных
обусловлена
значительным
противовоспалительным
и
иммуносупрессивным эффектами назначенных препаратов.
Во 2й группе больных результаты лечения носили более выраженный
характер: нами выявлено статистически значимое снижение активности болезни
(p<0,001), СОЭ, СРБ, ЦИК, а также изучаемых антител АТ к Т4 (р=0,026) и АТ к
Т3 (р=0,024). Такие результаты можно объяснить достаточно активной
противовоспалительной и иммуносупрессивной терапией в сочетании с курсом
плазмафереза.
По
данным
литературы,
отмечен
положительный
эффект
применения плазмафереза в комплексной терапии висцеральных поражений при
127
СКВ [41, 63]. Как известно, при процедуре происходит удаление из циркуляции
различных антител, ЦИК, продуктов метаболизма и т.д.
Проведение сорбции знаменуется существенным иммуномодулирующим
эффектом
(повышается
нормализуется
чувствительность
фагоцитарная
рецепторов
активность,
к
кортикостероидам,
стимулируется
синтез
антиидиотипических антител и т.д.), а непосредственное выведение иммунных
комплексов и антител из циркуляции приводит к уменьшению их перфузии через
сосудистую стенку, отложению их в тканях, позволяет ослабить или даже временно
разорвать цепь патологических реакций [29].
Таким образом, при анализе эффективности различных сочетаний лечебных
мероприятий наиболее выраженные изменения как уровня антител к Т3 и Т4, так и
традиционных клинических и лабораторных показателей наблюдалось в группе
больных, получавших комбинацию базисных средствх и использование методов
экстракорпорального лечения, что говорит о существовании параллелизма между
динамикой изучаемых антител и клиническим состоянием пациентов и может
отражать влияние базисных препаратов на иммунопатогенез СКВ.
Выявленная динамика исследуемых показателей позволяет использовать
определение уровня АТ к тиреоидным гормонам в оценке эффективности лечебнореабилитационных мероприятий на стационарном этапе и прогнозировать
уменьшение возможного поражения щитовидной железы в процессе лечения СКВ.
Учитывая отсутствие полной нормализации концентрации антител к
изучаемым ферментам при выписке из стационара, что связанно с медленной
динамикой иммунологических показателей, следует рекомендовать больным СКВ
продолжение лечения в поликлинических условиях.
Следует отметить, что имевшие нарушения функции щитовидной железы у
больных СКВ в большинстве случаев не требовали назначения специфической
терапии аутотиреоидной патологии. Но надо подчеркнуть необходимость
применения у всех обследованных больных седативных препаратов, с помощью
128
которых купировались выраженные астено-невротические реакции, достаточно
частые у больных с сопутствующей тиреоидной патологией.
Как показывает многолетний опыт, из всех факторов, влияющих на течение
СКВ и способных изменяться под нашим воздействием, наибольший вес имеет
выбор оптимальной лечебно-реабилитационной тактики на начальном этапе
болезни. В связи с этим становится понятным, как негативно может сказаться
«отсроченный» диагноз на судьбе конкретного больного, и насколько важным
является принцип «ранней» диагностики СКВ и возможных поражений
внутренних органов.
Кроме того, по данным Вагаповой Г.Р. с соавт. 2007, предполагается
участие АТ к нДНК в формировании атрофического варианта АИТ и гипотиреоза,
что может служить еще одним аргументом в пользу обследования функции
щитовидной железы и назначения терапии левотироксином больным СКВ.
Определение
антител
к
тиреоидным
гормонам
(в
сочетании
с
концентрацией Т3 и Т4) может служить не только показателем активности
клинико – анатомической формы, характера течения, клинического варианта
СКВ, но и дополнительным критерием эффективности проводимой терапии.
Таким образом, при СКВ обнаружена группа аутоантител - антитела к
тиреоидным гормонам (тироксину и трийодтиронину), определение которых в
сыворотке
крови
иммобилизированных
иммуноферментным
форм
методом
магнитоуправляемого
с
использованием
сорбента
может
использоваться для уточнения отдельных звеньев иммунопатогенеза СКВ,
улучшения качества диагностики данного заболевания. Контроль за уровнем
антител к тиреоидным гормонам может служить критерием эффективности
проводимой терапии, что согласуется с данными литературы и позволяет нам
рекомендовать их использование для коррекции применения лекарственных
препаратов при СКВ.
129
ВЫВОДЫ
1.
Антитела к тироксину и трийодтиронину были выявлены у 100%
больных СКВ с поражением щитовидной железы, у 15% пациентов контрольной
группы и у 3% здоровых лиц. В группе больных СКВ без поражения щитовидной
железы антитела к тироксину были выявлены в 48% и к трийодтиронину - у 16%.
2.
У больных СКВ с поражением щитовидной железы эутиреоз был
выявлен в 36,3% случаев, субклинический гипотиреоз – в 31,8%, манифестный
гипотиреоз в 27,3%, гипертиреоз – в 4,5%. При этом, концентрация антител к
тироксину была наиболее высокой в подгруппе больных СКВ с гипотиреозом, а
антител к трийодтиронину – в подгруппе больных с эутиреозом.
3.
В группе больных СКВ была отмечена прямая корреляция между
активностью основного заболевания и концентрациями антител к тироксину и
трийодтиронину. При остром течении СКВ наблюдались боле высокие уровни
этих маркеров по сравнению с другими вариантами течения. Кроме того,
повышение антител к тироксину и трииодтиронину ассоциировалось с
поражением кожи, суставов, сердца.
4.
Определение антител к тироксину и трийодтиронину может быть
использовано для подтверждения аутоиммунного генеза поражения щитовидной
железы у больных СКВ. В этом аспекте диагностическая ценность определения
антител к тироксину выше, чем определения антител к трийодтиронину.
5.
Снижение
глюкокортикостероидов,
активности
СКВ
цитостатиков
и
в
результате
плазмафереза
применения
сопровождается
статистически значимым снижением уровней антител к тиреоидным гормонам и
нормализацией тиреоидного статуса: снижение до цифр здоровых лиц количества
тироксина
и
повышения
уровня
трийодтиронина.
Динамика
снижения
концентрации антител к трийодтиронину на фоне терапии была более
выраженной, чем для антител к тироксину. У больных, получавших плазмаферез,
динамика снижения уровня антител к тиреоидным гормонам была более
значимой.
130
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
При определении антител к тироксину и трийодтиронину методом
иммуноферментного
анализа
с
использованием
иммобилизированных
гранулированных антигенных препаратов верхней границей нормы следует
считать 0,1 единицы оптической плотности;
2.
Для верификации аутоиммунного генеза поражения щитовидной
железы у больных СКВ определение антител к тироксину является более
предпочтительным, чем определение антител к трийодтиронину. При этом
следует
руководствоваться
следующими
значениями
операционных
характеристик определения антител к тироксину: чувствительность 41,3%,
специфичность 92,3%, отношение правдоподобия положительного результата
5,36, отношение правдоподобия отрицательного результата 0,64;
3.
В связи со значительной частотой выявления антител к тироксину и
трийодтиронину при СКВ, что потенциально может исказить результаты
лабораторной оценки функции щитовидной железы, а также возможным
влиянием последней на эффективность лечения, у всех пациентов с СКВ
рекомендуется
использовать
комплекс
клинических,
лабораторных
и
инструментальных методов: обязательным определением гормонов щитовидной
железы (ТТГ, св.ТЗ и св.Т4), антитиреоидных антител, а также ультразвуковых
линейных и объемных параметров органа для своевременного выявления
тиреоидной патологии и назначения лечения для предотвращения формирования
гипотиреоза.
131
ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АГ
- антиген
АД
- артериальное давление
АКТГ
- адренокортикотропный гормон
АЛТ
-аланиновая трансаминаза
АМФ
- аденозинмонофосфат
Анти-ТПО
- антитела к тиреопероксидазе
АНФ
- антинуклеарный фактор
АОС
- антиоксидантная система
АСТ
-аспарагиновая трансаминаза
АТ
- антитела
АТП
- аутотиреоидная патология
БКМС
- болезни костно-мышечной системы
БСА
- бычий сывороточный альбумин
ВОЗ
- Всемирная Организация Здравоохранения
ГЛЖ
- гипертрофия левого желудочка
ГКС
-глюкокортикостероидные средства
ГМ-КСФ
- гранулоцитарно – макрофагальный колониестимулирующий
фактор
ДВС
- синдром диссеминированного внутрисосудистого
свертывания
132
ДИ
- достоверный интервал
ДНК
- дезоксирибонуклеиновая кислота
нДНК
- нативная (двуспиральная ДНК)
ДТЗ
- диффузный токсический зоб
ЖКТ
- желудочно-кишечный тракт
ЗФР
- забуференный физиологический раствор
ЗФРТ
- забуференный физиологический раствор с твином-20
ИБС
- ишемическая болезнь сердца
ИГАП
- иммобилизированные гранулированные антигенные
препараты с магнитными свойствами
ИК
- иммунные комплексы
ИЛ
- интерлейкин
ИПК
- иммуно-пероксидазный комплекс, конъюгат антивидового
иммуноглобулина с пероксидазой корня хрена
ИФА
- иммуноферментный анализ
КББ
- карбонат-бикарбонатный буфер
КТРГ
- кортикотропин-рилизинг гормон
ЛФК
-лечебно-физкультурный комплекс
ММП
- матриксные металлопротеиназы
МФ
- микросомальная фракция
133
НПВП
- нестероидные противовоспалительные препараты
ОАК
- общий анализ крови
ОАМ
- общий анализ мочи
ОФБ
- острофазовые белки
ОЦК
- объем циркулирующей крови
ПГ
- простагландин
ПГ ГС
- протеогликаны гепарансульфата
ПОЛ
- перекисное окислене липидов
РА
- ревматоидный артрит
РЗ
- ревматические заболевания
РИА
- радиоиммунный анализ
РФ
- ревматоидный фактор
св. Т3
- свободный трийодтиронин
рT3
- реверсивный (обратный) трийодтиронин
св. Т4
- свободный тироксин
СОЭ
- скорость оседания эритроцитов
СРБ
- С-реактивный белок
ССС
- сердечно-сосудистая система
СТГ
- соматотропный гормон
СТЗ
- смешанный токсический зоб
СЭФР
- сосудистый эндотелиальный фактор роста
134
ТГ
- тиреоглобулин
ТМБ
- тетраметилбензидин
ТПО
- тиреопероксидаза
ТТГ
- тиреотропный гормон
р-ТТГ
- рецептор к тиреотропному гормону
ТХ
-тиреоидит Хашимото
УЗИ
- ультразвуковое исследование
ФНО
- фактор некроза опухоли
ФК
- функциональный класс недостаточности суставов
ФТЛ
-физиотерапевтическое лечение
ХАИТ
-хронический аутоиммунный тироидит
ХПН
- хроническая почечная недостаточность
ЦИК
- циркулирующие иммунные комплексы
ЦНС
- центральная нервная система
ЧДД
-частота дыхательных движений
ЦП
-цветной показатель
ЧСС
- частота сердечных сокращений
ЩЖ
- щитовидная железа
ЭГДС
-эзофаго-гастро-дуоденоскопия
ЭКГ
- электрокардиография
135
ЭОК
-экстракорпоральное очищение крови
ЭОС
- электрическая ось сердца
ЭхоКГ
- эхокардиография, ультразвуковое исследование сердца
ЭЦД
- экстрацеллюлярный домен
HLA
-Human Leucocyte Antigens, антигены системы гистосовместимости человека
Ig
- иммуноглобулин
136
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Алейникова, Т.Л. Биохимия, руководство к практическим занятиям по
биологической химии / Т.Л. Алейникова, Г.В. Рубцова - М.: Высшая школа, 1988.
- 239 с.
2.
Алекберова, З.С. Системная Красная Волчанка: от прошлого к
будущему/ З.С. Алекберова// Научно-практическая ревматология. – 2009. - № 2,
приложение. С. 14-18.
3.
Андрюков, Б.Г. Эколого-гигиеническая оценка распространения
йоддефицитных состояний у населения Приморья /Б.Г. Андрюков - Владивосток:
Дальпресс, 2005. – 304 с.
4.
Антитела. Методы // Под ред. Д. Кэтти. - М.: Медицина, 1991.- В 2 т.,
Т.2 - 385 с.
5.
Ананьева, Л.П. Симптоматическая терапия боли при ревматических
заболеваниях/ Л.П. Ананьева //Консилиум. – 2002. – том 4. – N8. – с.416-425.
6.
Ассоциация межлокусных сочетаний генов HLA II класса с развитием
аутоиммунных заболеваний /Л.H. Бубнова, Т.В. Глазанова, И.Е. Павлова, М.В.
Беркос // Аллергология и иммунология. – 2001. – Т.2. – № 2. – С. 109.
7.
Аутоантитела к вазоативным пептидам и ангиопревращающему
ферменту у больных с системными заболеваниями соединительной ткани /
М.А.Мягкова, Р.М. Балабанова, Р.Т. Алекперов, и др. //Терапевтический архив. –
2001. – N 5. – С.20-25.
8.
Аутоиммунные
заболевания
щитовидной
железы:
состояние
проблемы /И.И. Дедов, Е.А. Трошина, С.С. Антонова, Г.Ф. Александрова, A.B.
Зилов //Проблемы эндокринологии. – 2002. – Т.48. – №2. – С.6-13.
9.
Бакурадзе, Н. Аутоиммунные нарушения функции щитовидной
железы /Н. Бакурадзе, Т. Абрамидзе, С. Табагари //Аллергология и иммунология.
2000. – Т.1. – № 2. – С.143.
137
10.
Балабанова, Р.М. Применение рекомбинантного а-интерферона в
терапии системной красной волчанки/ Р.М. Балабанова, М.Л. Станислав
//Клиническая фармакология и терапия. – 1999. – N 5. – С.15-19.
11.
Балабанова, P.M. Патогенетическое обоснование локальной терапии
при ревматических заболеваниях/ Р.М. Балабанова, М.Е. Запрягаева //РМЖ. –
2003. –№22. –С.1041-1043.
12.
Балаболкин, М.И. Достижения в изучении биосинтеза тиреоидных
гормонов /М.И. Балаболкин //Проблемы эндокринологии - 1988. - Т. 34, №2. – С.
46-50.
13.
Балаболкин,
М.И.
Эндокринология
/М.И.
Балаболкин.
–
М.:
Издательство «Универсум паблишинг», 1998. — 584 с.
14.
Бащинский,
С.Е.
Как
следует
представлять
данные
рандомизированных исследований /С.Е. Бащинский // Журнал международной
мед. практики. – 1997. – №1. – С.6-10.
15.
Биохимия. Учебник. /Под ред. Северина Е.С.
М.: ГЭОТАР-МЕД,
2004. - 779 с.
16.
Болотская, И.A. Клинико-иммунологическая характеристика больных
аутоиммунным тиреоидитом /И.A. Болотская, Т.П. Маркова// Иммунология и
клиническая иммунология. - 2002. - Т.З. - С. 175- 177.
17.
Браверман, Л.И. Болезни щитовидной железы: Пер. с англ. / Л.И.
Браверман. — М.: «Медицина», 2000.— С. 55-90.
18.
Будневский,
А.
В.
Синдром
нетиреоидных
заболеваний/А.В.
Будневский, Т.И. Грекова, В.Т. Бурлачук //«Клиническая тиреоидология». – 2004.
— Т. 2. — №2. — С. 5-9.
19.
Боровиков, В.П. STATISTICA. Статистический анализ и обработка
данных в среде Windows /В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. М.: «Филин», 1997.600 с.
20.
Вест, С.Дж. Секреты ревматологии. Пер. с англ. / С.Дж. Вест. – М.-
Спб.: Издательство «Бином» - «Невский диалект»,1999. – 768 С.
138
21.
Габитова,
Л.Р.
Показатели
тиреоидной
системы
и
обмена
протеогликанов у женщин больных первичным деформирующим остеоартрозом и
их динамика под влиянием лазеропунктуры: Автореф. дис. … канд. мед. наук:
03.00.04 / Габитова Лилия Рамильевна. – Уфа, 1998. – 26 с.
22.
Гайтан ,Э. Болезни щитовидной железы / Под ред. Л.И. Браверманна. -
М.: Медицина. 2000. - С. 359-375.
23.
Герасимов, Г.А. Сопоставление данных пальпации и ультразвукового
обследования при определении размеров щитовидной железы /Г.А. Герасимов, Р.
Гутенкунст // Пробл. эндокринол. 1992. - № 6. - С. 26 - 27.
24.
Глазанова,
Т.В.
Способность
иммунокомпетентных
клеток
периферической крови больных ревматоидным артритом и системной красной
волчанкой к синтезу цитокинов с про- и противовоспалительными функциями IL1B, TNFA, IL-6, IFNG и IL-10 / Т.В. Глазанова, Л.Н. Бубнова, В.И. Мазуров //
Цитокины и воспаление - 2002. - № 1. – С.25 -37.
25.
Голья, Ф. Биологические эффекты 3,5-дийидотиронина. // Биохимия.
— 2005. — Т.70. —С.203-215.
26.
Гринева, Е. Н. Дифференциальная диагностика узлового зоба /Е.Н.
Гринева // Тиронет – 2002. - № 5- 6 //По материалам II всероссийского
тиреоидологического конгресса 20 – 21 ноября 2002.
27.
Гусева, Е. Ю. Иммунологические особенности аутоиммунных
заболеваний щитовидной железы: диссертация ... канд. мед. наук : 14.00.36 /
Гусева Евгения Юрьевна. - Екатеринбург, 2009.- 154 с.:
28.
Гусова,
З.Р.
Клинико-иммунологические
особенности
больных
аутоиммунным тиреоидитом. и эндемическим зобом / З.Р. Гусова, Л.П. Сизякина
// Аллергология и иммунология. 2002. - Т.З.- № 2. - С.305-308.
29.
Гонтарь И.П. Иммобилизированные гранулированные антигенные
препараты с магнитными свойствами в диагностике и лечении ревматоидного
артрита, системной красной волчанки и системной склеродермии (клинико-
139
экспериментальное исследование): Дисс. …д-ра мед. наук: 14.00.39/ Гонтарь Илья
Петрович – Волгоград, 2006. – 413 с.
30.
Дедов,
И.И.
Эндокринология:
Учебник
/И.И.
Дедов,
Г.А.Мельниченко, В.В. Фадеев. - М.: Медицина, 2000. - 632 с.
31.
Добролюбов, М.Ю. Особенности поражения щитовидной елезы у
больных СКВ: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.22/ Добролюбов Максим Юрьевич;
Оренбург, 2011. – 34 с.
32.
Заболеваемость населения России ревматическими заболеваниями в
начале нового столетия. /О.М. Фоломеева, Т.В. Дубинина, Е.Ю. Логинова, Е.О.
Якушева, Ш.Эрдес // Тер. архив. – 2003. - №5. – С.5-9.
33.
Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика /В.М.Зайцев, В.Г.
Лифляндский, В.И. Маринкин. - СПб.: «Издательство Фолиант», 2003. – 432 с.
34.
волчанки
Захарова, Е. В. Прогнозирование исходов системной красной
и
системных
васкулитов
с
экстраренальными
и
почечными
проявлениями: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05/Захарова Елена Викторовна;
Москва, 2005. - 165 c. :
35.
Зоткин, Е.Г. Системная красная волчанка /Е.Г.Зоткин // Клиническая
ревматология.: Руководство для врачей / Под ред. В.И. Мазурова. – 2-е изд.,
перераб. и доп. – СПб, ООО «Издательство Фолиант», 2005. – С.231-251.
36.
Иванова, М.М. Системная красная волчанка. /М.М. Иванова // Я.А.
Сигидин Диффузные болезни соединительной ткани (системные ревматические
заболевания): Руководство для врачей / Я.А. Сигидин, Н.Г. Гусева, М.М. Иванова
– М.: ОАО Издательство «Медицина», 2004. – С.253-340.
37.
Иванова, О.И. Особенности морфологии щитовидной железы при
хроническом аутоиммунном тиреоидите / О.И. Иванова, С.В. Логвинов, Т.В.
Соломатина // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - Т. 18. - № 2. - С. 7175.
140
38.
Изучение уровней гормонов, цитокинов и макроглобулинов в крови у
женщин с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы /H.A. Зорин, Т.П.
Маклакова, Т.В. Аппельганс и др. //Тер. архив. - 2008. -№11.- С. 61-63.
39.
Иммунофизиология /В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, В.Г. Климин, Е.В.
Лебедева. Екатеринбург, 2002. - 257с.
40.
К вопросу о диагностическом значении детекции аутоантител /B.В.
Базарный, Е.П. Амон, Н.С. Афонькина и др. //Медицинская иммунология. - 2004.Т.6.- №3-5.- С.278-279.
41.
Калинин А.П. Экстракорпоральная гемокоррекция в эндокринной
хирургии/ А.П. Калинин., М.И.Неймарк. М.: Медкнига. – 2007.- 205 с.
42.
Калинин, А.П. Современные аспекты тиреотоксикоза (лекция) / А.П.
Калинин, B.C. Лукьянчиков, Кхань Вьет Нгуен //Проблемы эндокринологии.2000. - Т. 46, № 4. - С. 23-26.
43.
Касаткина,
Э.П.
Диффузный
нетоксический
зоб
//Проблемы
эндокринологии. - 2001. - Т.47. - № 4. - С.3-6.
44.
Кандрор, В. И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и
апоптоз: Обзор / В.И.Кандрор // Пробл.эндокринологии. - 2002. - Том: 48, N : 1. С. 45-48.
45.
Кандрор В.И. Антитиреоидные антитела и аутоимунные заболевания/
В.И. Кандрор, И.О. Крюкова, С.И. Крайнова //Пробл.эндокринологии. - 1997. - С.
28-30.
46.
Кеттайл, В.М. Патофизиология эндокринной системы. Пер. с англ. /
В.М., Кеттайл, Р.А. Арки. - Ст-Петербург - М: Невский Диалект – БИНОМ. –
2001. – 336 с.
47.
Кетлинский С.А. Цитокины. / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. —
СПб. — ООО «Издательство Фолиант». — 2008. — 552с.
48.
Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов
по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых// И.И. Дедов,
Г.А. Мельниченко, Г.А. Герасимов, В.В. Фадеев, Н.А. Петунина, Г.Ф.
141
Александрова, Е.А. Трошина, Н.С. Кузнецов, В.Э. Ванушко // Клиническая
тиреоидология. - 2003. - Т. 1. - N 1. - С. 24-25.
49.
Клиническая эндокринология. Руководство / Под ред. Н. Т.
Старковой. — 3-е изд., перераб. и доп. — СПб.: Питер, 2002. — С. 170-176. — 576
с.
50.
Клиническая иммунология и аллергология: в 3 томах. - Т.2: Пер. с
нем. / Под ред. Л. Йегера. – М.: Медицина, 1990. – 560 С.,
51.
Клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова.
– М.: ГЭОТАР – Медиа, 2005. – 288 с.
52.
Клюквина, Н.Г. Дифференциальный диагноз при системной красной
волчанке / Н.Г. Клюквина // Русский мед. журнал – 2006. – Т.14. - №25. – С.18291835.
53.
Ковалева, Н.И. Аутоиммунный тиреоидит. Современные методы
диагностики и лечения. / Н.И. Ковалева, Н.А. Корнеева //Лекарственный вестник.
– 2006. - Том 3. - №7 (23). –стр. 23-25.
54.
Кузнецова,
И.
Ю.
Патогенетические
аспекты
взаимосвязи
функционального состояния щитовидной железы и соматической патологии у
жителей Севера в условиях природного йоддефицита: дис. … канд. мед. наук
14.00.16/ Кузнецова Ирина Юрьевна. – Новосибирск, 2004.- 165 с.
55.
Крайнова, С.И. Взаимодействие антител из сывороток больных
аутоиммунными
тиреопатиями
с
изолированнми
клетками
диффузного
токсического эутиреоидного узлового зоба / С.И. Крайнова, В.И. Кандор //
Проблемы эндокринологии. 1993. - Т.6. - С.46-49.
56.
Левченко, И.А. Субклинический гипотиреоз /И.А. Левченко, В.В.
Фадеев // Проблемы эндокринологии. 2002. - №2. — С. 13 - 22.
57.
Левит,
И.Д. Аутоиммунный
тиреоидит:
Этиология, патогенез,
клиника, диагностика, лечение. - Челябинск: Юж-Урал. кн. изд-во. - 1991. - 256 С.
142
58.
Лила, А.М. Роль иммунологических нарушений в патогенезе
ревматических болезней/ Иммунодефицитное состояние/ Под ред. В.С. Смирнова,
И.С. Фрейдлин// А.М. Лила, А.А. Новик - СПб: Фолиант, 2000.- С. 189-235.
59.
Лукьянчиков, B.C. Современные представления об этиологии и
патогенезе аутоиммунных эндокринопатий /B.C. Лукьянчиков, А.П. Калинин,
В.В. Лукьянчиков // Тер. архив. 1995. - Т. 67, № 10. - С. 3-6.
60.
Лухверчук,
Л.Н.
Иммунохимический
анализ
аутоантител
к
тиреоглобулину и тиреопероксидазе при различных формах гипотиреоза/ Л.Н.
Лухверчук, Н.В. Пивень // Медицинская иммунология. 2002. - Т. 4, №2. - С. 203.
61.
Лушников, Е.Ф. О классификации патологии щитовидной железы /
Е.Ф. Лушников // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48, № 4. - С. 3-5.
62.
Маркеры
гуморального
аутоиммунитета
при
аутоиммунных
эндокринных заболеваниях / Ю.М. Кеда, И.В. Крюкова, О.М. Смирнова и др. //
Вестн. РАМН. 1994. - № 12. - С. 33-39.
63.
Мазуров,
В.И.
Диффузные
болезни
соединительной
ткани:
руководство для врачей./ под ред. проф. В.И.Мазурова. – Спб.: СпецЛит, 2009. –
192с.
64.
МакДермотт, М.Т. (McDermott М.Т.) Секреты эндокринологии: Пер.с
англ. / М.Т. МакДермотт. - М.: «Бином», 1998. - 410 с.
65.
Международный курс по клинической тиреоидологии Европейской
тиреоидологической ассоциации в Москве / С.М. Захарова, A.B. Егоров, М.В.
Велданова, Д.В. Патрашев // Клин. и эксперимент. тиреоидология. 2003. - Т. 1, №
4. - С. 2-4.
66.
Мирсалимов, Ф.М. Изменения в иммунном статусе у лиц с
различными заболеваниями щитовидной железы / Ф.М. Мирсалимов, Ф.Х.
Саидова, М.Н. Багирова // Аллергология и иммунология. 2003.- Т.4, № 6. - С.127.
67.
Мягкова, М. А. Естественные антитела к гормонам /М.А.Мягкова -М.,
Материя-Медика, 2001.- 260 с.
143
68.
Насонов,
Е.Л.
Современные
направления
иммунологических
исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях
человека / Е.Л. Насонов // Тер. архив. 2001. - Т. 73, № 8. - С. 43-46.
69.
Насонов, Е.Л. Ревматология/ Е.Л. Насонов. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2008.
- 288 c.
70.
Никулин, Б.А. Пособие по клинической биохимии / Б.А. Никулин.-
М.: Гэотар-Медиа, 2007. - 256 c.
71.
Об апоптозе лимфоцитов крови при аутоиммунных тиреопатиях / Е. Б.
Кравец, О. И.Уразова, Ю. В.Недосекова, А. В. Рогалева // Проблемы
эндокринологии. – 2010. - №3: - с.16-20.
72.
Особенности
иммунного
статуса
у
больных
аутоиммунным
тиреоидитом /C.B. Белоусова, A.A. Савченко, В.Т. Манчук и др. // Медицинская
иммунология. 2003.-Т.5 —№3-4.— С.246-247.
73.
Особенности
иммунного
статуса
у
больных
аутоиммунным
тиреоидитом /Е.В. Попова, Л.А. Воропаева, Н.М. Никитина, А.И. Смолягин
//Иммунология Урала. 2003. - Т.З, № 1. - С. 53. - (III конференция иммунологов
Урала (Челябинск, окт., 2003)).
74.
Особенности
клинического
течения
иммунных
цитопений,
сопровождающихся повышенным титром аутоантител к микросомальному
антигену щитовидной железы /Ю.Е. Виноградова, А.П. Шинкаркина, Д.Л.
Виноградов, А.П. Поверенный //Tep. архив. —2004. —№3. – С. 81-85.
75.
Отдаленные
результаты
терапии
первичного
гипотиреоза
в
зависимости от иммунного статуса /A.B. Епишин, В.Е. Грыцив, Л.И. Сивак, Е.П.
Венгер // Проблемы эндокринологии. 1991. - Т. 37, № 5. - С. 7-9.
76.
Парамонова, О. В. Клинико-диагностическое значение определения
антител к тиреоидным гормонам у больных ревматоидным артритом в сочетании
с
поражением
иммуносорбентов:
щитовидной
железы
при
дисс. …канд. мед наук
Владиславовна.– Волгоград, 2008. -201 с.
помощи
14.00.39/
магнитоуправляемых
Парамонова Ольга
144
77.
Петунина, H.A. Клиника, диагностика и лечение аутоиммунного
тиреоидита / H.A. Петунина // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48, № 6. - С.
16-21.
78.
Петрова,
Н.Д.
Отдаленные
результаты
консервативного
и
оперативного лечения больных диффузным токсическим зобом /Н.Д. Петрова,
В.Н. Хомякова, Г.А. Мельниченко // Проблемы эндокринологии. -2000.- Т. 46,
№6.-С. 12-18.
79.
Применение препаратов тиреоидных гормонов для лечения узлового
зоба /Е.А. Трошина, Ф.М. Абдулхабирова, Л.А. Панченкова, Т.Е. Юркова, М.О.
Соловьева // Сб. науч. труд. - М.: РАЕН, МГМСУ. - Вып. № 12. - 2000. - С. 45 - 47.
80.
Продукция некоторых цитокинов у больных с аутоиммунными
заболеваниями щитовидной железы /Т. В. Глазанова, Л. Н. Бубнова, Е.М.Трунин и
др. //Проблемы эндокринологии – 2004. - №3. - С. 29-31.
81.
Проблемы
взаимосвязи
патологии
щитовидной
железы
и
ревматологических заболеваний/ Ф. В. Валеева., Т. А. Киселева., Г. Р. Ахунова
//Сибирский медицинский журнал. – 2011. – т. 26. – № 4. – с. 22-28.
82.
Ревматология: национальное руководство /Под ред. Е.Л. Насонова,
В.А. Насоновой.–М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2010. – 720 стр.
83.
Ревматические
болезни.
Руководство
для
врачей
/Под
ред.
В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. – М.: Медицина, 1997. – 520 с.
84.
Ройт, А. Б. Иммунология / А. Б. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл.– М.:
Мир, 2000.– 593c.
85.
Ройт, А.Б. К механизмам пролиферации и гибели тиреоцитов при
аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы / А.Б. Ройт, В.И. Кандрор, С.И.
Крайнова // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2006. - N9/10. - С.
56-61.
86.
Романова, Н. В. Нарушения в иммунной системе и цитокиновой сети
при различных формах красной волчанки и склеродермии: диссертация ... доктора
145
медицинских наук: 14.00.39/ Романова Надежда Витальевна.- Ярославль, 2007.–
294 с.:
87.
Серебряков, В. Г. Аутоиммунная патология щитовидной железы при
РА и СКВ/ В. Г. Серебряков //Ревматология.– 1991.– №1. –стр.30-33.
88.
Сигидин,
Я.А.
Диффузные
болезни
соединительной
ткани
/Я.А.Сигидин, Н.Г. Гусева, М.М. Иванова. – М.: Медицина, 2004. -453 с.
89.
Синдром гипотиреоза в практике интерниста: Метод, пособие / Е. А.
Трошина, Г. Ф. Александрова, Ф. М. Абдулхабирова, Н. В. Мазурина Под. ред. Г.
А. Мельниченко. –М., 2003.–29 с.
90.
Состояние классического и альтернативного путей активации Т-
лимфоцитов у больных системной красной волчанкой / А.А. Ярилин, Р.М.
Балабанова, М.М. Литвина, М.Ф. Никонова, М.Л. Станислав // Терапевтический
архив, 1999.-N 5.-С.30-34.
91.
Сперанский, А.И. Аутоиммунные маркеры диагностики системной
красной волчанки (СКВ) и смешанного заболевания соединительной ткани
(СЗСТ) /А. И. Сперанский, С.М.Ливанова //Аллергология и иммунология.– 2000.Т. 1.– № 2. –С.15.
92.
Сперанский,
А.И.
Аутоиммунные
болезни
(клинические
и
теоретические аспекты) /А.И. Сперанский, С.М. Иванова //Аллергология и
иммунология. – 2002. – Т.З.– № 1. – С.62-83.
93.
Струков, А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия/ А.И.Струков,
В.В. Серов. – М.: Медицина, 1993. – 688 с.
94.
Субпопуляционные
сдвиги
Т-лимфоцитов
при
аутоиммунных
тиреоидитах /Н.В. Гончарова, А.П. Шкода, С.М. Космачева и др. // Медицинская
иммунология. –2003. - Т. 5.–№ 3-4. - С. 251.
95.
Терещенко, И.В. Патогенез, диагностика и лечение субклинического
гипотиреоза / И.В. Терещенко // Клин. мед. — 2000. — №9. — С. 8-13.
146
96.
Терещенко, И.В. Актуальные вопросы аутоиммунного тиреоидита
/И.В. Терещенко, Н. В. Каюшева. // IV съезд иммунологов и аллергологов СНГ:
материалы съезда. –2001. - Т.2. - С. 120-123.
97.
Трошина, Е.А. Синдром эутиреоидной патологии (Euthyroid sick
syndrome) / Е.А. Трошина, Ф.М. Абдулхабирова // Пробл. эндокринол. — 2001. —
№6. — С. 34-36.
98.
Тюрин, Ю.Н. Анализ данных на компьютере. /Ю.Н. Тюрин, А.А.
Макаров – М.: Финансы и статистика, 4-е изд. Учебное пособие. – 2013. – 368 с.
99.
Турмухамбетова, Б.Т. Особенности течения остеоартроза у лиц с
эндемическим увеличением щитовидной железы: Автореф. … канд. мед. наук :
14.00.39/ Турмухамбетова Балслу Турмурадовна. - Оренбург, 2000. – 26 с.
100. Фаворова О.О. Аутоиммунные заболевания как следствие утраты
иммунной системой способности отличать "свое" от "чужого" /О.О.Фаворова
/Соросовский образовательный журнал – 1998. - № 2. - С. 2 - 8.
101. Фадеев, В.В. Антитела к рецептору ТТГ в дифференциальной
диагностике токсического зоба /В.В. Фадеев //Проблемы эндокринологии. - 2005.
-Т.51.- №4. - С. 10-18.
102. Фадеев,
В.В.
Йододефицитные
и
аутоиммунные
заболевания
щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита (эпидемиология,
диагностика, лечение): Автореф. дис. ...… д-ра мед. наук: 14.00.03/ Фадеев
Валентин Викторович.– М., 2004.–47 с.
103. Фадеев, В.В. Аутоиммунный тиреоидит. Первый шаг к консенсусу
/В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко, Г.А. Герасимов //Проблемы эндокринологии. –
2001. - Т. 47.– № 4. - С. 7-13.
104. Фадеев, В.В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого
йодного дефицита: эпидемиология, диагностика, лечение./ В.В. Фадеев.– М.:
Видар-М., 2005. - 240 с.
147
105.
Фадеев, В.В. Классификация и общие подходы к диагностике
заболеваний щитовидной железы /В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко //Справочник
тиреоидолога - 2007. - № 2. – С. 1-8.
106.
Фадеев,
В.
В.
К
обсуждению
классификации
заболеваний
щитовидной железы / В. В. Фадеев, Г. А. Мельниченко //Клиническая и
экспериментальная тиреоидология – 2003. -Т. 1, №4. - С. 1-12.
107. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология: основы доказательной
медицины: Пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. - М: Медиа Сфеpа,
1998. - 347 с.
108. Функциональные нарушения тиреоидного статуса в практике врача
Мадянов И.В., Кичигин В.А., Кублов А.А. и др. /Информ. -метод. письмо. —
Чебоксары, 2004.— 15 с.
109. Хаитов,
P.M.
Иммунология
/P.M.
Хаитов,
Г.А.
Игнатьева,
И.Г.Сидорович. - М., 2000. – 429с.
110. Хмельницкий, O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика
заболеваний щитовидной железы: руководство / O.K. Хмельницкий. — СПб:
СОТИС, 2002. — 288с.
111. Чистяков, Д. А. Генетические маркеры диффузного токсического зоба
/ Д.А. Чистяков, К.В.Савостьянов // Проблемы эндокринологии. – 2001. -Т.2. С.3-4.
112. Чиркин, А.А. Диагностический справочник терапевта / А.А.Чиркин,
А.Н. Окороков, И.И. Гончарик– Мн.: Беларусь,1992. – 688 С.
113. Шарипова,
З.Ф.
Иммунный
и
микроэлементный
статус
при
аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы . Дисс. …канд. мед. наук:
14.00.36/Шарипова Зульфия Фатиховна, –Уфа., 2009.– 104 с.
114. Шустов,
С.Б.
Функциональная
и
топическая
диагностика
в
эндокринологии / С.Б. Шустов, Ю.Ш. Халимов // СПб.: Издательство "ЭЛБИ
СПб", 2001.- С. 67-103.
148
115. Шустов,
С.Б.
Лабораторно-инструментальная
диагностика
аутоиммунного тиреоидита у подростков / С.Б. Шустов, В.В. Сергеева // Вестник
Санкт-Петербургской гос. мед. академии им. И.И. Мечникова. -2002. № 3. - С. 4648.
116. Элиот, Д. Справочник биохимика / Д. Элиот. – М., 1991. – 675 с.
117. Энциклопедия клинических лабораторных тестов /Под ред. Н.Тица –
М., 1997. - 463 с.
118. Эрдес, Ш. Некоторые вопросы статистического анализа результатов
клинических исследователей /Ш. Эрдес //Научно-практическая ревматология –
2000. - №2. – С.74-77.
119. Эрдес, Ш.Ф. Проблема ревматических заболеваний в России / Ш.Ф.
Эрдес, О.М. Фоломеева // РМЖ, 2004 г.–№ 20.–с.1121-1123.
120. Ярилин, A.A. Основы иммунологии: Учебник / A.A. Ярилин.– М.:
Медицина. -1999.-607с.
121. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принцип ее функционирования в
норме и патологии/ A.A. Ярилин //Иммунология.– 1997.– №.5.–С.7-13.
122. Ярилин
А.А.
Контактные
межклеточные
взаимодействия
при
иммунном ответе/ A.A. Ярилин //Мед. иммунол. –1999.–№1.– С.37-46.
123. Ярилин А.А. Интерлейкин-7 и другие лимфопоэтины/ A.A. Ярилин
//Иммунология.– 2000.–№1.– С.4-13.
124. A monoclonal thyroid-stimulating antibody / T. Ando, R. Latif, A. Pritsker,
T. Moran, Y. Nagayama, T.F. Davies // J Clin Invest. 2002. - V.ll0, № 11. - P.166716674.
125. Advances in Thyroid Eye Disease. International Satellite Symposium of 25
Annual Meeting of the Thyroid Association //Thyroid. - 1998.-Vol.8.- P.407-471.
126. Acamizu Т. Antithyrotropin receptor antibody: an update / Т. Acamizu //
Thyroid. 2001. - V.ll, № 2. - P.1123-1134.
149
127. Accuracy of free thyroxine measurements across natural ranges of
thyroxine binding to serum proteins / R. Wang, J.C. Nelson, R.M. Weiss, R.B. Wilcox //
Thyroid. 2000. - Vol. 10. - P. 31 - 39.
128. Ahsan, H. Oxygen free radicals and systemic autoimmunity / H. Ahsan, A.
Ali, R. Ali //din. Exp, Immunol. 2003. -Vol. 131. № 3. - P 398-404
129. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of
nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and
knee. Hochberg M.C., Altman R., April K. et al. // Arthritis Care and Research. 2012.
Vol. 64. P. 465–474.
130. American Thyroid Association Guidelines for Detection of Thyroid
Dysfunction. //Ladenson PW, Singer PA, Aink B and others.// Arch Inten Med 2000.–
№160.р.1573-1575.
131. Antibodies from patients with autoimmune thyroid disease do not interfere
with the activity of the human iodide symporter gene stably transfected in CHO cells. //
M.Tonacchera, P.Agretti, G.Ceccarini, et al. //Eur. J. Endocrinol. — 2001 — Vol. 144.
— P. 611 — 618.
132. Antythyroid peroxidase antibodies in thyroid diseases / S.Mariotti, P.
Caturegli, P. Piccolo, et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 1990. - V. 71. - P. 661-669.
133. Autoantibodies to alfa-fodrin in patients with Hashimoto thyroiditis and
Sjögren's syndrome: possible markers for a common secretory disorder. // A. Szanto , I.
Csipo , I. Horvath , et al. //Rheumatol Int. 2008.– №28(11). –Р.1169-1172.
134. Bacci, V. The relationship between serum triiodothyronine and thyrotropin
during systemic illness / V. Bacci, G.C. Schussler, T.B. Kaplan // J. Clin. Endocrinol.
Metab. 1982. - №54. - P. 1229 - 1235.
135. Beckett, G. Thyroid function and thyroid function tests in non-thyroidal
illness. // CPD Bulletin: Clinical Biochemistry. — 2006. — V.7. — P.107-116.
136. Bouza, E. Infections in systemic lupus erythematosus and rheumatoid
arthritis / E. Bouza, J.G-L. Moya, P. Munoz // Infect Dis Clin North Am. – 2001. –
Vol.15.–N.2. – P.258-314
150
137. Boelen, A. Association between serum interleukin-6 and serum 3,5,3triiodothyronine in nonthyroidal illness /A. Boelen, M.C. Ptetvoet-Ter Schiphorst,
W.M. Wiersinga //J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1993. - №77. – Р. 1695—1699.
138. Burmeister, L.A. Reverse T3 does not reliably differentiate hypothyroid
sick syndrome from euthyroid sick syndrome / L.A. Burmeister // Thyroid.– 1995. Vol.5. - P. 435 -442.
139. Cardiopulmonary bypass and thyroid function: a "euthyroid sick syndrome"
/ F.W. Holland, P.S. Brown, B.D. Weintraub, R.E. Clark et al. // Ann. Thorac. Surg.–
1991.-Vol.52.-P. 46-50.
140. Cardiovascular effects of hyperthyroidism and their treatment / E. Tielens,
T.J. Visser, G. Hennemann, A. Berghout // Ned. Tijdschr. Geneeskd.– 2002. - Vol.11.P. 890- 893.
141. Chan, P.H. Antioxidant-dependent amelioration of brain injury: role of
CuZn-superoxide dismutase / P.H. Chan //J Neurotrauma.– 1992 .–№9 Suppl 2.–Р.417423.
142. Chioléro, R. Endocrine response to brain injury. Review./ R. Chioléro, M.
Berger // New Horiz.–1994.– №2(4).–Р. 432-42.
143. Chopra, I. Clinical review: euthyroid sick syndrome: is it a misnomer?/ I.
Chopra // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — V.82, No.2. — P.329-334.
144. Сlusters of clinical and immunologic features in systemic lupus
erythematosus: analysis of 600 patients from a single center?/ J.Font, R.Cervera,
M.Ramos-Casals et al.// Semin. Arthritis Rheumn. – 2004. – Vol.33. – P.217-230.
145. Chimerism in systemic lupus erythematosus--three hypotheses/ I.C. Kremer
Hovinga, M. Koopmans, E. de Heer , J.A. Bruijn, I.M. Bajema// Rheumatology
(Oxford).– 2007.– №46(2)–Р.200-208.
146. Contribution of interleukin-12 to the pathogenesis of nonthyroidal illness /
A.Boelen, J.Kwakkel, M.Platvoet-Ter Schiphorst, A.Baur, J.Kohrle, W.Wiersinga //
Hormone and Metabolic Research. — 2004. — V.36. — No.2. — P. 101-106.
151
147.
Davis, J. The Relationship Between Precision-Recall and ROC Curves / J.
Davis, M. Goadrich // Proc. Of 23 International Conference on Machine Learning.–
Pittsburgh, PA.– 2006.
148. Davies, P.H. Inflammatory cytokines and type I 5'-deiodinase expression in
phi1 rat liver cells / P.H. Davies, M.C. Sheppard, J.A.
Franklyn //Mol.Cell
Endocrinol.–1997.-№129. – Р.191-198.
149. Davidson, A. Autoimmune disease /A. Davidson, N. Diamond // New Fiigl Med.– 2001. - Vol. 345. - P 340-350.
150. De Groot L. "Non-thyroidal illness syndrome" is functional central
hypothyroidism, and if severe, hormone replacement is appropriate in light of present
knowledge/ L. De Groot // J. Endocrinol. Invest. — 2003. — V.26. -P.1163-1170.
151. De Groot L. Non-thyroidal illness syndrome is a manifestation of
hypothalamic-pituitary disfunction, and in view of current evidence, should be treated
with appropriate replasement therapies/ L. De Groot // Crit. Care Clin. — 2006. —
V.22, No. 1. — P.57-86.
152. Demers,
L.M.
Практические
рекомендации-
по
лабораторному
исследованию функции щитовидной железы / L.M. Demers, Spenser S.A. //
Проблемы эндокринологии. 2004. - Т. 50, № 4. - С. 29-39.
153. Després, N. Antibody interference in thyroid assays: a potential for clinical
misinformation / N. Després, A. M. Grant //Clinical Chemistry - 1998. -№44. - Р. 440454.
154. Diseases of the Thyroid: edited byLewis E. Braverman MD. /Humana
Press, Totowa.– 2003.
155. Drexhage, H.A. The spectrum of thyroid autoimmune diseases:
pathogenetic mechanisms/ H.A. Drexhage// Thyroid International. - 1994. - № 4. - 16 p.
156. Effects of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-6
on type I iodothyronine 5'-deiodination in rat thyroid cell line, FRTL-5 / H. Hashimoto,
N. Igarashi, T. Miyawaki, T. Sato // J. Interferon. Cytokine. Res. – 1995. -№15. –
Р.367-375.
152
157. Elkon, K. Autoantibodies in systemic lupus erythematosus/ K. Elkon //
Curr. Opin. Rheumatol. – 1995. – Vol.7. – Р.384-396.
158. Effects of subclinical thyroid dysfunction on the heart /B. Biondi, E.A.
Palmieri, G. Lombardi, S. Fazio // Ann. Intern. Med. 2002. - Dec. - Vol. 3; 137(11).-P.
904-914.
159. Endocrine abnormalities in severe traumatic brain injury--a cue to
prognosis in severe craniocerebral trauma? /J.M. Hackl, M. Gottardis, C. Wieser, E.
Rumpl , C. Stadler, S. Schwarz , R. Monkayo //Intensive Care Med. –1991.–№17(1).–
25-29.
160. Ethgen,
O.
Degenerative
musculoskeletal
disease/
O.Ethgen,
J.–
Y.//Reginster Ann.Rheum. Dis.–2004.–№63.1. р.1–3.
161. Euthyroid sick syndrome in acute ischemic syndromes / H.N. Pavlou, P.A.
Kliridis, A.A. Panagiotopoulos, C.P. Goritsas et al. // Angiology. 2002. - Vol. 53 (6). P. 699 - 707.
162. EULAR evidence based recommendations for the management of hand
osteoarthritis – report of a task force of the EULAR Standing Committee for
International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Zhang W., Doherty
M., Leeb B.F et al. // Ann. Rheum. Dis. –2007. –Vol. 66. –P. 377–388.
163. Evidence suggesting that the sympathetic nervous system mediates
thyroidal depression in turpentine-induced nonthyroidal illness syndrome. / R.J. Boado ,
H.E. Romeo , H.E. Chuluyan et al. // Neuroendocrinology. –1991.– №53(4).–Р.360364.
164. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and
coagulation, fibrinolytic, and complement pathways /S.J. van Deventer, H.R.Buller,
J.W. ten Gate et al. // Blood - 1990. - №76. – Р.2520 - 2526.
165.
Fernando M.M.A. How to monitor SLE in routine clinical practice /
M.M.A. Fernando, D.A. Isenberg // Ann. Rheum. Dis. – 2005. – Vol.64.–№4. – P.524527.
153
166. Fawcett, T. ROC Graphs: Notes and Practical Considerations for
Researchers / T. Fawcett // Kluwer Academic Publishers, 2004.
167. Jacobson, E.M. The genetic basis of thyroid autoimmunity / E.M.Jacobson,
Y.Tomer // Thyroid. 2007 - V.l7, № 10. - P.949-961
168. Jennifer, L. Molecular Pathology of Endocrine Diseases/ L. Jennifer.– Hunt
Springer Science+Business Media, London,2010–128 р.
169. Inability to detect an inhibitor of thyroxine-serum protein binding in sera
from patients with non-thyroidal illness/ C.Mendel, C.Laughton, F. McMahon,
R.Cavalieri // Metabolism. — 1991. — V.40.–№5. — P.491-502.
170. Gartner, R. Modern diagnostic approach to autoimmune thyroiditis/ R.
Gartner// MMW Fortschr Med. — 2006. — Vol. 148, №16. — P. 43-45.
171. Goh, K. L. Thyroid disorders in systemic lupus erythematosus /K.L.Goh, F.
Wang //Ann. Rheum. Dis. – 1986. – Vol. 45, №7. – Р. 579-583.
172. Greenberg, B. Systemic lupus erythematosus: measures to keep this
unpredictable disease under control/ B.Greenberg, M.Michalska // Postgrad. Med. –
1999. – Vol.106.№6. – Р.213-223.
173. Giltiet, M. Generation of human CD8 T regulatory cells by CD40 ligandacUvated plasmacytoid dendritic cells. / M. Gilliet. Y. V. Liu // J. Exp. Med. -2002.–
Vol. 195. - P. 695-701.
174. Hennemann, G. Causes and effects of the low T3 syndrome during caloric
deprivation and non-thyroidal illness: an overview / G. Hennemann, R. Docter, E.P.
Krenning // Acta Med. ICaust. –1988. - Vol.15. P. 42 - 45.
175. Hochberg, M.C. Systemic lupus erythematosus (Review)/ M.C. Hochberg
// Rheum. Dis. Clin. North. Am. – 1990. – Vol.16. – Р.617-639.
176. Kausman, D. Thyroid autoimmunity in systemic lupus erythematosus: the
clinical significance of a fluctuating course / D.Kausman, D. A. Isenberg
//Rheumatology.– 1995.–Vol. 34.–№4. –P. 361-364.
177. Lazarus, J.H. Postpartum thyroiditis/ J.H. Lazarus / Thyroid International.
- 1996. - № 5. – p. 12.
154
178. Life without T4 to T3 conversion: studies in mice devoid of the 5'deiodinases/ V.Galton, M.Schneider, A.Clark, D.St.Germain // Endocrinology. — 2009.
—V.150.– №.6. — P.2957-2963.
179. Linkage at 5q14.3-15 in multiplex systemic lupus erythematosus pedigrees
stratified by autoimmune thyroid disease/ B. Namjou, J.A. Kelly, J. Kilpatrick et al.
//Arthritis Rheum. –2005.–№52(11).–Р.3646-3650.
180. McClain, M.T., The role of Epstein-Barr virus in systemic lupus
erythematosus/ M.T.McClain, J.B.Harley, J.A. James // Frontiers in Bioscience 6. –
2001. – №1. – Р.137-147.
181. Mikdashi, J. Predictors of neuropsychiatric damage in systemic lupus
erythematosus: data from the Maryland lupus cohort / J. Mikdashi, B.Handwerger //
Rheumatology (Oxford). – 2004. – Vol.43. – P.1555-1560.
182. Mok, C.C. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. / C.C. Mok. C.S.
Lau // J. Clin. Pathol. –2003. - Vol. 56. № 7. - p. 481-490.
183. Мок, С.С. Profile of sex hormones in male patients with systemic lupus
erythematosus. // С.С. Мок, C.S. Lau // Lupus. –2000. - Vol. 9. - P. 252-257.
184. Navratil, J.S. Apoptosis, clearance mechanisms, and the development of
systemic lupus erythematosus / J.S. Navratil, J.M. Ahearn // Cur. Rheum. Reports. –
2001. – Vol.3. – Р.191-198.
185. Nakashima, H. The combination of polymorphisms
within interferon-
gamma receptor 1 and receptor 2 associated with the risk of systemic lupus
erythematosus. // FEBS Lett. – 1999. – Vol.453.№1-2. – P.187-190.
186. Ochi,Y. Demonstration of anti TSH antibody in TSH binding inhibitory
immunoglobulin-positive sera of patients with Grave's disease / Y. Ochi, M. Hamazu,
Y. Kajita. // Clin Endocrinol. –2002. - V.56.–№ 3. -P.405-412.
187. Papanicolaou, D.A. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human
disease / D.A. Papanicolaou, R.L. Wilder, S.C. Manolagas.//Ann. Intern. Med. – 1998. –
Vol. 128. - P. 127-137.
155
188. Pearce, E.N. Subclinical thyrotoxicosis / E.N. Pearce, L.E. Braverman //
Thyroid International. –2001. - № 5. – Р.12.
189. Picavet, H.S.J., Hazes J.M.W. Prevalence of reported musculoskeletal
diseases is high/ H.S.J.Picavet, J.M.W. Hazes //Ann.Rheum.Dis.–2003.–№62(7).– Р.
644–650.
190. Pyne, D. Autoimmune thyroid disease in systemic lupus erythematosus/ D.
Pyne, D. A.Isenberg. //Ann Rheum Dis. –2002.–№ 61.–Р.70-72.
191. Pisetsky, D.S. Anti-DNA and autoantibodies. // Curr Opin Rheumatol, –
2000, – Vol.12, N.5, – pp.364-368
192. Reduced tissue thyroid hormone levels in fatal illnesses. // R.Arem, J.
Wiener, S.Kaplan, H.Kim, S.Reichlin, M.Kaplan// Metabolism. — 1993. — V.42. —
P.1102-1108.
193. Reversibility of thyroid dysfunction induced by recombinant alpha
interferon in chronic hepatitis C / E. Baudin, P. Marcellin, M. Pouteau et al. //Clin.
Endocrinol. – 1993. - №39. – Р.657-661.
194. Robbins, J. An unusual instance of thyroxine binding by human serum
gamma globulin /J. Robbins, J.E. Rall, R.W. Rawson //Journal of Clinical
Endocrinology and Metabolism -1956. – Vol.16, №5. – Р.573-579.
195. Rose, N.R., Antibodies to thyroglobulin in health and disease/ N.R. Rose,
C.L. Burek // Appl. Biochem. Biotechnol. — 2000 — Vol. 83. — P. 245 — 251.
196. Saccà L., Heart Failure as a Multiple Hormonal Deficiency Syndrome /
L.Saccà //Circulation: Heart Failure.–2009.– №2. –Р.151-156.
197. Sick euthyroid syndrome is associated with decreased TR expression and
DNA binding in mouse liver/ A.Beigneux, A.Moser, J.Shigenaga, C.Grunfeld,
K.Feingold // American Journal of Physiology and Metabolism. –2003.–V.284. –№l. –
P.E228-E236.
198. Sinclair, D. Clinical and laboratory aspects of thyroid autoantibodies/ D.
Sinclair // Ann Clin Biochem. — 2006. — Vol. 43. — P. 173-183.
156
199. Systemischer Lupus erythematosus mit Multiorganbeteiligung, Hirnodem
und letalem Ausgang / M.E. Sprinzl, A. Elze, Th. Kerz u.a. // Zeitschrift fur
Rheumatologie. – 2003. – Vol.62.№1. – P.102.
200. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis
and management. // M.I. Surks, E. Ortiz, G.H. Daniels and others.// JAMA .–2004.–
291(2).–Р. 228-238.
201. Swinscow, T.D.V. Statistics at Square One. / T.D.V. Swinscow // 9 ed BMJ Publishing Group. – 1997. - 112 p.
202. The superiority of antimicrosomal over antithyroid antibodies for detecting
Hashimoto thyroiditis/ R.A. Nordyke, F.I. Gilbert, L.A. Miyamato et al. //Arch Intern
Med. –1993.–153(7).–Р. 862-865.
203. The aging thyroid / S.Mariotti, C.Franceschi, A.Cossarizza, A. Pinchera //
Endocrine Rev. — 1995 — Vol. 16. — P. 686 — 715.
204. Tsao BP, Grossman JM. Genetics and systemic lupus erythematosus. //
Curr Rheumatol Rep, – 2001, – Vol.3, N.3, – pp.183-190.
205. T- cell epitope mapping of the Smith antigen reveals that highly conserved
Smith antigen motifs are the dominant target of T cell immunity in systemic lupus
erythematosus / B.L. Talken, K.R.Schafermeyer, C.W.Bailey // J. Immunol. – 2001. –
Vol.167. №.1. – Р.562-568.
206. The «euthyroid sick syndrome»: incidence, risk factors and prognostic value
soon after allogeneic bone marrow transplantation/ P.Vexiau, P. Perez-Castiglioni, G.
Socie et al.// Br. J. Hematol. –1995. –Vol. 85. –P. 778-782.
207. Thyroid disorders in Korean patients with systemic lupus erythematosus/
D.J. Park, C.S. Cho, S.H. Lee, et al.// Scand J Rheumatol. –1995.–24(1).–Р.13-17.
208. Thyroid-stimulating monoclonal antibodies / J. Sanders, J. Jeffreys, H.
Depraetere, T. Richards, M. Evans, Y. Oda, J. Furmaniak, B. Rees Smith // Thyroid.–
2002. - V.12, № 12. - P. 1043-1050.
157
209. Transiently decreased sialylation of thyrotropin (TSH) in patient with
euthyroid sick syndrome / J. Magner, P. Roy, L. Fainter et al. // Thyroid. 1997. -Vol.7. №1.- P. 55-62.
210. Thyroglobulin-Thyroperoxidase Autoantibodies Are Polyreactive, Not
Bispecific: Analysis Using Human Monoclonal Autoantibodies / F.Latrofa et al. // The
Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. — 2003. — Vol. 88, №1. — P. 371378.
211. Thyroid Dysfunction in Patients with Systemic ConnectiveTissue Disease
/Heba Sayed Assal, Ashraf Elsherbiny, Ahmed Alsayed, Mohamed and all. /
Macedonian Journal of Medical Sciences. –2009.–Vol.15. –№2(3).–Р. XX-XXII.
212. Visser, T. Thyroid hormone transport by monocarboxylate transporters/ T.
Visser // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — V.21, No.2. — P.223236.
213. Volpe, R. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы / R. Volpe
// Болезни щитовидной железы, пер. с англ. / под ред. Л.И. Бравермана. М.:
Медицина, 2000. - С. 140-172.
214. Volpe ,R. Autoimmune thyroiditis. / In: Thyroid function and disease. Eds.
Burrow G.N., Oppenheimer J.H., Volpe R. - Philadelphia, W. B. Sounders Company. 1989. - P. 191-207.
215. Volumetrie der Schilddrüsenlappen mittels Real-time Sonographie
/J.Brunn, U. Block, G. Ruf et al. //Deutsche Medizinische Wochenschrift. — 1981. —
Bd. 106. — S. 1338-1340.
216. Vratsanos, G. Systemic lupus erythematosus / G. Vratsanos, I. Kang, J.
Craft // Samter’s Immunologic Diseases. – 6th ed.: In 2 vol. Vol. 2 / Ed. by K.F. Austen,
M.M.
Franc,
J.P.
Atkinson,
H.
Cantor.
–
Philadelphia
etc.:
Lippincott
Williams&Wilkins, 2001. – P.475-495.
217. Wither, J., Vukusic B. T-cell tolerance induction is normal in the (NZB х
NZW) F1 murine model of systemic lupus erythematosus/ J. Wither, B. Vukusic
//Immunology. – 2000. – Vol.99.№3. – Р.345-351
158
218. Wallace, D.J. Systemic lupus erythematosus: clinical aspects and therapy /
D.J.Wallace, A.L. Metzger. In W.J. Koopman (Ed.) / Arthritis and Allied Conditions,
13th ed. – 1997. – Р.1325-1347.
219. Wallaschofski,
hyperthyroidism
between
H.
TSH-receptor
Grave's
disease
autoantibodies
and
toxic
differentiation
multinodular
goiter
of
/
H.Wallaschofski, T. Kuwert, T. Lohmann // Exp Clin Endocr Diab. - 2004. -V.112.–№
4. - P. 171-174.
220. Wang , G.L. Changes of immunoreactive TRH in cerebrospinal fluid and
plasma after acute head injury and its clinical significance/ G.L. Wang, C. Zhu //Chin
Med J (Engl).– 1991.– №104(9). –Р.764-769.
221. Wartofsky, L. Alterations in thyroid function in patients with systemic
illness: The "Euthyroid sick syndrome"/ L. Wartofsky, K.Burman // Endocrine Rev. —
1982. — V.3, No.2. — P.164-217.
222. Wen, W.B. Autoantibodies highly increased in patients with thyroid
dysfunction / W.B. Wen, F.Y. Liu // Cell Mol Immunol.– 2007 - V.4.–№ 3. - P.233236.
223. White, B. Immunopathogenesis of systemic sclerosis/ B. White // Rheum.
Dis. Clin. North. Am. – 1996. - №22. – Р.695-708.
224. Waris, G. Immunogemcity of superoxide radical modified-DNA: studies on
induced antibodies and SLE anti-DNA autoantibodies. / G. Waris, К Alam. //Life Sci.
2004 - Vol. 75, to 22- P 2633-2642.
225. Woolf, PD. Hormonal responses to trauma/ P.D. Woolf // Crit Care Med.–
1992.– №20(2). –Р.216-226.
226. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the
classification of systemic lupus erythematosus / M.C. Hochberg and al.// Arthritis
Rheum. – 1997. – Vol.40. – Р.1728.
227. Zhang, W., OARSI recommendations for the management of hip and knee
osteoarthritis, Part I: Critical appraisal of existing treatment guidelines and systematic
159
review of current research evidence/ W.Zhang, R.W. Moskowitz, G. Nuki //
Osteoarthritis Cartilage.– 2007. –Vol. 15. –P. 981–1000.
228. Zweig, M.H. ROC Plots: A Fundamental Evaluation Tool in Clinical
Medicine / M.H. Zweig, G. Campbell // Clinical Chemistry - 1993. -Vol. 39.–№4. – Р.
561-577.
160
ПРИЛОЖЕНИЯ
161
Приложение 1.
Диагностические критерии СКВ (ACR, редакция 1997 года)
№
Критерий
Определение
1
Высыпания в Фиксированная эритема, плоская или приподнимающаяся,
на скуловых дугах с тенденцией к распространению на
скуловой
назолабиальные складки
области
2
Дискоидные
высыпания
3
Фотосенсибилизация
Эритематозные приподнимающиеся бляшки с кератотическим шелушением и фолликулярными пробками; на
старых очагах могут встречаться атрофические рубчики
Кожные высыпания как результат необычной реакции на
инсоляцию по данным анамнеза или наблюдения врача
4
Язвы
полости рта
Язвы во рту или носоглоточной области, обычно безболезненные, наблюдаемые врачом
Артрит
Неэрозивный артрит двух или более периферических
суставов, характеризующийся болезненностью, отёком
или выпотом
5
6
Серозит
7
Поражение
почек
8
Неврологические нарушения
9
Гематологические нарушения
Плеврит (плевральная боль в анамнезе, шум трения плевры
при аускультации, плевральный выпот), и/или
Перикардит (шум трения перикарда, выслушиваемый
врачом, выпот в перикарде, ЭхоКГ-признаки)
Стойкая протеинурия более 0,5 г/сут (3+ при полуколичественной оценке) и/или
Цилиндрурия (эритроцитарные, гемоглобиновые, зернистые
или смешанные цилиндры)
Судороги или психоз, не связанные с приёмом лекарственных средств или метаболическими нарушениями
вследствие уремии, кетоацидоза, электролитного
дисбаланса
Гемолитическая анемия (с ретикулоцитозом) или
Лейкопения (менее 4 109/л) при 2 и более исследованиях
или
Лимфопения (менее 1,5 109/л) при 2 и более исследованиях
или
162
Тромбоцитопения (менее 100 109/л), не связанная с
приёмом лекарственных средств
Наличие антител к нативной ДНК в повышенных титрах
или
Наличие антител к Sm-антигену или
Наличие антифосфолипидных антител:
Иммунные
нарушения
- повышенный титр антител к кардиолипину (IgM, IgG);
- выявление волчаночного антикоагулянта стандартными
методами;
- ложноположительная серологическая реакция на сифилис
в течение как минимум 6 мес при подтверждённом
отсутствии сифилиса с помощью реакции
иммобилизации бледной трепонемы или теста абсорбции
флюоресцирующих антитрепонемных антител
Повышение титра антинуклеарных антител, выявленных
Антинуклеар
методом иммунофлюоресценции или сходным с ним, не
11
ные антитела
связанное с приёмом лекарственных средств, способных
вызвать лекарственный волчаночноподобный синдром
10
При наличии у больного 4 и более критериев в любом сочетании,
одновременно или последовательно, диагноз СКВ считают достоверным.
163
Приложение 2.
Форма для подсчета индекса активности СКВ
Systemic Lupus Activity Measure (SLAM)
НЕТ
ИЛИ
НОРМА
ЛЕГКАЯ
ПАТОЛОГИЯ
УМЕРЕННАЯ
ТЯЖЕЛАЯ
КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЕ
1.
Потеря веса
0
2.
Слабость
0
3.
Лихорадка
0
1
<10% массы
тела
1
Нет ограничения
активности
1
37,5 -38,5°С
3
>10% массы
тела
3
Ограничени
е
активности
3
>38,5°С
ПОКРОВЫ
4.
5.
6.
7.
Язвы во рту/носу или
капилляриты ногтевого ложа
или малеолярная сыпь или сыпь
в результате фоточувствительности или
инфаркты ногтей
Алопеция
0
1
Имеются
0
Эритематозные или
макулопапулезные высыпания
или дискоидная волчанка или
глубокая волчанка или
буллезные элементы
Васкулит
(лейкоцитокластический
васкулит, крапивница,
пальпируемая пурпура,
сетчатое ливедо, язвы или
панникулит)
0
1
Потеря волос
при
травматизации
1
<20% общей
поверхности
тела
2
20–50% общей
поверхности
тела
0
1
<20% общей
поверхности
тела
2
20–50% общей
поверхности
тела
2
Спонтанная
потеря волос
3
>50%
общей
поверхност
и тела
3
>50%
общей
поверхност
и тела
ГЛАЗА
8.
Цитоидные тельца
0
1
Имеются
9.
Геморрагии (сетчатки или
сосудистой оболочки) или
эписклерит
Воспаление или отек диска
зрительного нерва
0
1
Имеются
0
1
Имеются
10.
3
Острота
зрения <0,1
3
Острота
зрения <0,1
3
Острота
зрения <0,1
или выпадение полей
зрения
РЕТИКУЛОЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ СИСТЕМА
11.
Диффузная лимфаденопатия
(шейные, подмышечные,
паховые)
0
1
Небольшие
2
> 1х1,5 см
НЕТ
ДАННЫХ
164
12.
Гепато- или спленомегалия
0
1
Пальпируется
только
на вдохе
2
Пальпируется
без вдоха
ДЫХАТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА
13.
Выпот в плевру / плеврит
0
1
Затруднени
е дыхания
или боль
только при
напряжении.
Физикальное
обследование в норме
2
Затруднение
дыхания или
боль при движениях, ослабление дыхания,
укорочение
перкуторного
звука в нижней
доле
14.
Пневмонит
0
1
Инфильтраты только
на
рентгенограммах
2
Затруднение
дыхания при
движениях
3
Затруднени
е дыхания
или боль в
покое,
ослабление
дыхания,
укорочение
перкуторно
го звука в
нижних и
средних
долях
3
Затруднени
е дыхания в
покое
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
15.
Синдром Рейно
0
16.
Гипертензия
0
17.
Кардит
0
1
Имеется
1
Диастолическое АД
90-105
1
Перикардит
по ЭКГ и/или
шум трения
перикарда
и/или выпот
при ЭхоКГ,
симптомов
нет
2
Диастолическое АД
105-115
2
Боль в груди
или аритмия
3
Диастолическое АД
>115
3
Миокардит
с
недостаточностью кровообращени
я и/или
аритмией
1
Жалобы
2
Ограниченная
боль
3
Перитонеал
ьные
симптомы /
асцит
0
1
Единичная
ТИА
2
Множественные
ТИА / ОИНД,
или множественный мононеврит
или невропатия
ЧМН или хорея
3
ОНМК /
миелит,
окклюзия
сосудов
сетчатки
0
1
1-2 эпизода
в месяц
2
Чаще 2 раз в
месяц
3
Эпилептический
статус
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ
18.
Абдоминальная боль (серозит,
пан-креатит, ишемия
кишечника и т.д.)
0
НЕЙРО-МЫШЕЧНАЯ СИСТЕМА
19.
20.
Синдром инсульта (включает
мно-жественный мононеврит,
транзиторные ишемические
атаки (ТИА), обратимый
ишемический неврологический
дефицит (ОИНД), острое
нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), тромбоз сосудов
сетчатки)
Синдром инсульта (включает
мно-жественный мононеврит,
транзиторные ишемические
атаки (ТИА), обратимый
ишемический неврологический
дефицит (ОИНД), острое
165
21.
нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), тромбоз сосудов
сетчатки)
Дисфункция коры головного
мозга
0
22.
Головные боли, включая
мигренозные эквииваленты
0
23.
Миалгия / миозит
0
1
Легкая
депрессия /
расстройств
о личности
или
дефицит
познаватель
ной сферы
1
Симптомы
или преходящий неврологический
дефицит
1
Жалобы
2
Дефицит восприятия или
тяжелая депрессия или
выраженные
нарушения
познавательной
сферы
2
Нарушают
нормальную
активность
2
Ограничение
активности
3
Психоз
или
деменция
или кома
3
Невыносимые / асептический
менингит
3
Невыносимые
СУСТАВЫ
24.
Боли в суставах из-за синовитов
и/или теносиновитов
0
1
Артралгия
2
Признаки
воспаления
3
Ограничение
движений
ДРУГИЕ
25.
(внесите правила использования и
шкалу)
ЛАБОРАТОРНЫЕ
26.
Гематокрит
27.
Лейкоциты
28.
Лимфоциты
29.
Тромбоциты
30.
СОЭ (по Вестергрену)
31.
Креатинин сыворотки или
клиренс креатинина
32.
Мочевой осадок
Значение индекса SLAM ________
0
> 35
0
>3,5109
0
1500 –
4000 в мл
0
>150 000
0
<25
0
0,5 - 1,3
мг/дл или
80 -100%
0
1
30-35
1
3.5 - 2.0109
1
1499 – 1000
в мл
1
150 000 –
100 000
1
25–50
1
1,4 - 2 мг/дл
или 79 - 60%
2
25-29.9
2
2.0 - 1.0109
2
999–500 в мл
3
<25
3
<1.0109
3
<499 в мл
2
99 000–50
000
2
51–75
2
2,1 - 4 мг/дл
или 30 - 60%
3
<50 000
1
Более 5 эритроцитов
и/или лейкоцитов в п./зр
и/или 0-3 зернистых и/или
клеточных
цилиндра в
п./зр и/или
протеинурия
1-2+ и/или
суточная протеинурия менее 500 мг/л
2
Более 10
эритроцитов
и/или лейкоцитов в п./зр
или более 3
зернистых
и/или клеточных цилиндров в п./зр
и/или протеинурия 3-4+
и/или суточная протеинурия 0,5–3,5
г/л
3
>75
3
> 4 мг/дл
или <30%
3
Более 25
эритроцитов и/или
лейкоцитов в п./зр
и/или эритроцитарные
цилиндры в п./зр
и/или протеин-рия
>4+ и/или суточная
протеинурия более
3,5 г/л
166
Приложение 3.
Форма для подсчета индекса активности СКВ
Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI)
ВЕС
ДЕСКРИПТОР
ОПИСАНИЕ
8
Судороги
Недавнее появление судорог. Исключить метаболические, инфекционные и лекарственные причины
8
Психоз
Нарушение восприятия действительности. Включает галлюцинации, бред, нарушение
мыслительных процессов, дезорганизованное, странное, кататоническое поведение.
Исключить уремию и лекарственные причины
8
Органическое
поражение мозга
Нарушенные мыслительные функции с нарушением ориентации, памяти или других
функций интеллекта с быстрым развитием и изменчивыми проявлениями. Включает
затемнение сознания с затруднением способности к фокусированию и удержанию
внимания плюс не менее 2 признаков из следующих: нарушение восприятия, нарушенная
речь, инсомния, сонливость, повышенная или сниженная психомоторная активность.
Исключить другие причины.
8
Нарушение зрения
Изменения сетчатки вследствие СКВ. Включает цитоидные тельца, серозные экссудаты
или геморрагии, неврит оптического нерва. Исключить гипертензию и другие причины.
8
Нарушение ЧМН
Появившаяся сенсорная или моторная нейропатия ЧМН
8
Волчаночные
головные боли
Тяжелые стойкие боли, могут быть мигренозными, но обязательно не отвечают на
наркотические анальгетики
8
ОНМК
Недавние ОНМК. Исключить атеросклероз
8
Васкулит
Изъязвления, гангрена, инфаркты ногтей, болезненные узелки пальцев, геморрагии от
жгута или подтверждение васкулита при биопсии или ангиографии
4
Артрит
Более 2 суставов болезненны и имеют признаки воспаления
4
Миозит
Боли / слабость в проксимальных мышцах, сопровождающиеся повышенной креатинфосфокиназой/альдолазой или подтверждение миозита при ЭМГ или биопсии
4
Цилиндрурия
Зернистые или эритроцитарные цилиндры в мочевом осадке
4
Гематурия
Более 5 эритроцитов в п/зр. Исключить камни, инфекцию, другие причины
4
Протеинурия
Недавнее появление или увеличение протеинурии более 0,5 г/сут.
4
Пиурия
Более 5 лейкоцитов в п/зр. Исключить инфекцию
2
Новые высыпания
Появление или обострение сыпи воспалительного типа
2
Алопеция
Появление или обострение потери волос любого типа
2
Язвы на слизистых
Появление или обострение язв во рту или носу
2
Плеврит
Боль плеврального типа с шумом трения плевры или выпотом или утолщением плевры
2
Перикардит
Перикардиальная боль плюс шум, выпот, ЭКГ или ЭхоКГ подтверждение
2
Снижение
комплемента
Снижение СН50, С3 или С4 ниже нормы для данной лаборатории
2
Антитела к дс-ДНК
Повышение уровня антител к двухспиральной (нативной) ДНК. Более 25% связывания
методом Farr или выше нормы другим методом
1
Лихорадка
Температура тела выше 38С. Исключить инфекцию.
1
Тромбоцитопения
Менее 100 000 в мл.
1
Лейкопения
Менее 3000 лейкоцитов в мл. Исключить лекарственные причины.
Значение индекса SLEDAI ________
167
Приложение 4.
Форма для подсчета индекса необратимого повреждения организма
Systemic Lupus International Collaborating Clinic /ACR Damage Index (SLICC)
ПАРАМЕТР
ГЛАЗА (ЛЮБОЙ ГЛАЗ, КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА): Любая катаракта по любой причине
Изменения сетчатки или атрофия оптического нерва
НЕЙРОПСИХИАТРИЧЕСКИЕ: Нарушение мышления или большой психоз
Судороги, требовавшие терапии в течение 6 месяцев
Острое нарушение мозгового кровообращения в любое время (считать 2, если >1)
ВЕС
1
1
1
1
1 (2)
Нейропатия ЧМН или периферических нервов (исключая оптический)
1
Поперечный миелит
1
ПОЧКИ: Измеренная или оцененная скорость клубочковой фильтрации <50%
1
Протеинурия 3,5 г/сут и более
1
Терминальная ХПН (ESRD) вне зависимости от диализа или трансплантации
3
ЛЕГКИЕ: Легочная гипертензия (увеличение правого желудочка, акцент на легочной артерии)
1
Легочный фиброз (физикально и радиографически)
1
Сморщенное легкое (радиографически)
1
Плевральный фиброз (радиографически)
1
Инфаркт легкого (радиографически)
1
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ: Стенокардия или операция аорто-коронарного шунтирования
Инфаркт миокарда в любое время (считать 2, если >1)
1
1 (2)
Кардиомиопатия (дисфункция желудочков)
1
Поражение клапанов (диастолический или систолический шум градации 3/6 или более)
1
Перикардит в течение 6 месяцев или перикардиэктомия
1
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ СОСУДЫ: Перемежающая хромота в течение 6 месяцев
Потеря малого участка тканей (подушечка пальца)
Значительная потеря тканей (т.е. пальца, конечности и т.д.) (считать 2, если >1)
Венозный тромбоз с отеком, изъязвлениями или венозной недостаточностью
ЖКТ: Инфаркт или резекция кишечника ниже 12-ти перстной кишки, селезенки, печени, желчного пузыря по любой причине (считать 2, если >1)
1
1
1 (2)
1
1 (2)
Мезентериальная недостаточность
1
Хронический перитонит
1
Стриктуры или хирургическое вмешательство на верхнем отделе ЖКТ в любое время
1
КОСТНО-МЫШЕЧНЫЕ: Атрофия или слабость мышц
Деформирующий или эрозивный артрит (включая обратимые деформации, исключая аваскулярный некроз)
Аваскулярный некроз (считать 2, если >1)
Остеомиелит
КОЖА: Хроническая рубцовая алопеция
1
1
1 (2)
1
1
Выраженные рубцовые изменения за исключением кожи головы или подушечек пальцев
1
Изъязвления кожи (исключая тромбоз) более 6 месяцев
1
Недостаточность яичников
1
Диабет (вне зависимости от лечения)
1
Злокачестваенные новообразования (исключая дисплазию) (считать 2, если >1 локализации)
1 (2)
168
Приложение 5.
169
Приложение 6.
170
Приложение 7.