ФБГУ «Российский научный центр медицинской реабилитации
advertisement
ФБГУ «Российский научный центр медицинской реабилитации и курортологии» Минздрава России На правах рукописи ЩЕРБОВА ЗАЛИНА РОСТИСЛАВНА НЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ ДИСБИОЗА КИШЕЧНИКА В КОМПЕНСАЦИИ НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Специальность: 14.03.11 – восстановительная медицина, спортивная медицина, лечебная физкультура, курортология и физиотерапия Научный руководитель: Доктор медицинских наук Сергеев В.Н. Москва – 2014. ОГЛАВЛЕНИЕ Список сокращений ................................................................................................. 4 Введение ..................................................................................................................... 5 Глава 1. Обзор литературы ..................................................................................... 13 1.1. Роль микрофлоры желудочно-кишечного тракта в регуляции гомеостаза и обмена веществ ..................................................................................... 13 1.2. Факторы риска, патогенетические механизмы и клинические симптомы дисбиоза кишечника .................................................................................................... 26 1.3. Влияние дисбиоза кишечника на липидный обмен ..................................... 30 1.4. Дислипидемии: классификация и клиническая картина ............................. 33 1.5. Лечения дислипидемий, ассоциированных с дисбиозом кишечника ........ 37 1.6. Перспективы использования натуральных препаратов в коррекции микробиоценоза кишечника у пациентов с дислипидемиями ................................ 42 Глава II. Материалы и методы исследования ..................................................... 55 2.1. Материалы исследования ............................................................................... 55 2.2. Методы исследования ..................................................................................... 56 2.3. Антропометрические методы исследования ................................................ 58 2.4. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости ......................... 59 2.5. Биохимические исследования ........................................................................ 60 2.6. Методы исследования кишечного микробиоценоза .................................... 65 2.7. Статистическая обработка .............................................................................. 68 Глава III. Результаты исследования .................................................................... 69 3.1. Клинические результаты ................................................................................ 69 3.2. Результаты антропометрического исследования ......................................... 71 3.3. Результаты биохимического исследования .................................................. 72 3.4. Результаты копрологического исследования ............................................... 73 3.5. Результаты исследования кишечного микробиоценоза .............................. 74 2 Глава IV. Результаты применения натуральных препаратов в коррекции дисбиоза кишечника у пациентов с дислипидемиями: ближайшие и отдаленные результаты .................................................................. 75 4.1. Клинические результаты ................................................................................ 75 4.2. Результаты клинических и антропометрических исследований ................ 78 4.3. Результаты биохимического исследования .................................................. 82 4.4. Результаты исследования кишечного микробиоценоза .............................. 85 4.5. Результаты копрологического исследования .............................................. 88 Глава V. Обсуждение полученных результатов .................................................. 90 Выводы ........................................................................................................................ 104 Практические рекомендации .................................................................................. 105 Список литературы ................................................................................................... 106 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АД – артериальное давление САД – ситолическое артериальное давление ДАД – диастолическое артериальное давление ЧСС – чистота сердечных сокращений ЖКТ – желудочно – кишечный тракт ДЛ – дислипидемия ХС – холестерин ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты. ТГ – триглицериды ХКА – коэффициент атерогенности ИНСД – инсулинонезависимый сахарный диабет. СИБР – синдром избыточного бактериального роста. НЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени МС – метаболический синдром АЛТ – аланиновая трасаминаза АСТ – аспарагиноая трансаминаза ГГТП – гамма- глютамат – транспептидаза ЩФ – щелочная фосфатаза 4 ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Сегодня у специалистов не вызывает сомнений тот факт, что нарушение гомеостаза приводит к нарушениям в организме и является предопределяющим в развитии заболевания. В этой связи микрофлора является его важнейшим фактором и рассматривать патологию вне связи с микробиоценозом представляется абсурдным. В последнее годы накопилось достаточно знаний и опыта в диагностике и лечении большинства заболеваний человека, что связано с разработкой и внедрением принципов доказательной медицины, современных методов диагностики и производством эффективных лекарственных препаратов. Благодаря такой инновации в медицинской практике коренным образом изменились устоявшиеся взгляды на патогенез, принципы диагностики и лечения многих заболевани. (1, 2,4,5). Так, на сегодняшний день установлено, что микрофлора кишечника является составляющей частью организма человека, выполняет многочисленные жизненно важные функции и, закономерно, вовлекается в патологический процесс, происходящий на уровне целостного организма. (12, 21, 28, 36, 37). Нормальную микрофлору человека рассматривают как филогенетически сложившуюся систему множества микробиоценозов, характеризующихся определенным видовым составом. С одной стороны, микробиоценоз кишечника в норме обеспечивает гомеостаз макроорганизма на метаболическом, клеточном и молекулярно-генетическом уровнях, с другой стороны, симбионтная микрофлора может испытывать на себе отрицательные влияния множества факторов (экологических, стрессорных, инфекционных, антибиотиков, химиотерапии, радиационных воздействий, неполноценного питания и т.д.). В результате развиваются стойкие качественные и количественные нарушения видового спектра микробиоценоза и его инфраструктуры - дисбактериоз кишечника. (3, 11, 38). В силу большого разнообразия жизненно важных функций кишечной флоры в макроорганизме (антагонистическая по отношению к патогенным микробам; метаболическая, иммунномодулирующая, регуляторная), некоторые локальные и системные эффекты нарушения ее целостности сопровождаются нарушением 5 гомеостаза макроорганизма с последующим развитием широкого спектра патологических связей, обусловливающих различные заболевания и их осложнения. Микроэкологические нарушения в организме человека следует считать пусковыми механизмами нарушений обмена веществ, в том числе липидного обмена и патологических процессов, связанных с ними, таких как атеросклероз, желчнокаменная болезнь, функциональные расстройства органов пищеварения и др. (21, 28, 31, 98). К настоящему времени в ряде исследований установлено, что одной из функций микробиоты является участие в регуляции метаболизма желчных кислот и холестерина. Так, исследовани Tahrietal. (1996) при сравнительном исследовании Bifidobacteriumbreve и Lactobacillusamilovorus показали, что клетки обоих штаммов, растущие в питательной среде, содержащей бычью желчь или таурохолевую кислоту, способны удалять из неё ХС. Причём, для лактобацилл этот эффект был связан как с бактериальной ассимиляцией, так и с преципитацией. Для бифидобактерий оказалась характерной только преципитация (201). Возможным механизмам удаления ХС лактобациллами посвящены работы M.T. Liong (169) и Dilmi-Bouras (143). В работе J.R. Zhao (210) не только резюмируются полученные invitro данные, но и оцениваются возможные механизмы гипохолестеринемического эффекта пробиотиков в организме человека.Кроме того, установлено, что один из вариантов нарушения кишечной микрофлоры – Small Intestinal Bacterial Overgrowth Syndrome (SIBOS), этио-патогенетическим смыслом которого является избыточный бактериальный рост анаэробов в тонкой кишке (развивающийся часто вследствие подавления аутохтонной микрофлоры), приводит к ранней деконъюгации связанных желчных кислот в тощей кишке и образованию их токсичных эндогенных солей, что увеличивает возврат в печень практически до 100% выделенных в просвет тонкой кишки желчных кислот [3, 36, 83]. Это приводит к компенсаторному уменьшению по принципу «обратной связи» синтеза желчных кислот в гепатоцитах, вследствие чего повышается содержание ХС в плазме крови в связи с отсутствием необходимости восполнять ежедневные физиологические потери (фекальная экскреция) желчных кислот и ХС в нарушенном цикле энтерогепатической циркуляции (20, 21, 61, 66). Возникающая одновременно с этим нехватка желчных кислот в толстой кишке приводит к 6 прогрессированию дисбиотических нарушений, брожению, дисфункции баугиниевой заслонки и усилению микробной контаминации тонкой кишки с одной стороны, а с другой - к поступлению в кровь повышенного количества эндотоксина грамотрицательной микрофлоры, для связывания которого используются первоначально антиатерогенные липопротеиды высокой плотности [210]. Однако эти авторы считают, что само по себе «первичное» поражение печени и/или процессов желчевыделения (часто в результате холестероза желчного пузыря и его крайней формы - желчно-каменной болезни) приводит к снижению образования и выделения желчных кислот, а это, в свою очередь, в отсутствии «стерилизующих свойств желчи» к избыточному бактериальному росту в тонкой кишке. Порочный круг, таким образом, замыкается. С другой стороны, сердечно – сосудистые заболевания, основной причиной которых являются нарушения обмена липидов (дислипидемии), занимают не только ведущее место среди алиментарно зависимых неинфекционных заболеваний в популяции, но и являются одной из главных причин смертности. Так, если в 1900 году на долю сердечно-сосудистых заболеваний, как причины смертности, приходилось менее 10%, то к 2000 г. они уже стали основной причиной смертности. Вклад сердечно-сосудистых заболеваний в 2005 г. в структуру смертности составлял 56,4%, в 2007 г. - 56,6% (43, 143). В настоящее время в странах Евросоюза прямые и непрямые ежегодные экономические потери, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями составляют около 192 миллиардов евро. Статистика сердечно-сосудистых заболеваний по России также выглядит неутешительно: из 100 тысяч человек только от инфаркта миокарда ежегодно умирают 330 мужчин и 154 женщины, а от инсультов - 204 мужчины и 151 женщина. По данным Федеральной службы государственной статистики, сосудистые заболевания сосудов мозга занимают второе место в структуре смертности от болезней системы кровообращения (39%) и общей смертности населения (23,4%).[8]. Кроме того, дислипидемии и ассоциированные с ними метаболические заболевания включают в себя не только проблемы атеросклероза и его мультифокальных ишемических проявлений, но и алиментарно- конституциональное ожирение с метаболическими нарушениями в органах гепатобилиарной системы (желчнокаменная болезнь, холестероз желчного пузыря, 7 жировой гепатоз), панкреатопатия, панкреатогенной и эндокринной инсулиннезависимый сахарный области диабет), (липогенная заболевания, обусловленные развитием эндотелиальной дисфункции (эректильная дисфункция), патологию мочеполовой системы (липогенная нефропатия), поликистоз яичников, кохлеарные вестибулопатии [45,] и т. д, тем самым объединяя заболевания из многих областей медицины. Важность и целесообразность такой интеграции объясняется постоянным ростом и без того высокой частоты метаболических заболеваний как в виде отдельных самостоятельных нозологий, так и в сочетании друг с другом, с одной стороны, с другой — отсутствием единого этиопатогенетического подхода к их лечению.(105). Перечисленные заболевания, обусловленные дислипидемией, в практическом понимании далеко отстоят друг от друга. Главным органоммишенью при этом является печень. Основную роль в развитии морфофункциональных изменений играет ее ретикулоэндотелиальная система, действующая в тесной взаимосвязи с микрофлорой желудочно-кишечного тракта.. При этом патологический процесс не ограничивается органом-мишенью. [83,98). Кроме того, установлено, что микрофлора кишечника является важнейшим метаболическим и регуляторным органом, участвующем в кооперации с органами и клетками организма хозяина в поддержании гомеостаза холестерина и развитии гиперхолестеринемии .Кишечные микроорганизмы не только разрушают, но синтезируют холестерин, интенсивность синтеза зависит от степени колонизируемости организма микробными штаммами. Изменение липидного состава крови всегда отмечается на фоне глубоких микроэкологических нарушений в кишечнике. гидролитическую Кишечные или иную микроорганизмы, биохимическую проявляя протеолитическую, активность, способны либо модифицировать синтез регуляторных соединений, либо деградировать их, тем самым косвенно изменяя образование в печени холестерина и желчных кислот. Это доказывает, что микроорганизмы пищеварительного тракта вмешиваются в холестериновый метаболизм, воздействуя непосредственно на ферментные системы клеток хозяина, синтезирующих эндогенный холестерин. Отсюда следует, что для достижения более благоприятной ситуации с атеросклеротическими заболеваниями сердца и головного мозга, уменьшения смертности от них, 8 повышения средней повышения средней продолжительности жизни необходимо коренным образом изменить наше отношение к проблеме атеросклероза и связанных с ним заболеваний, например, доказать его этиопатогенетические механизмы, связанные с нарушением количественного и качественного состава симбионтной кишечной микрофлоры и, как следствие, нарушением ее регуляторного воздействия на холестериновый обмен и атерогенез и обратно (154). ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Разработать технологии корреции дисбиоза кишечника с использованием натуральных препаратов и определить предикторы эффективности их применения у пациентов с нарушениями липидного обмена. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Оценить связь между основными клиническими проявлениями дисбиоза кишечника с выраженностью соматических и психо-эмоциональных нарушений у пациентов с дислипидемиями. 2. Разработать и обосновать технологии коррекции дисбиоза кишечника с применением пребиотиков и пробиотиков. 3. Изучить в динамике основные параметры клинико – биохимических и инструментальных исследований у пациентов с нарушениями липидного обмена в процессе медицинской реабилитации с использованием предложенныж технологий. 4. Провести сравнительный анализ по эффективности влияния на липидный обмен коррекции дисбиоза с использованием разработанных технологий кишечника по непосредственным и отдаленным результатам наблюдения. 9 НАУЧНАЯ НОВИЗНА В работе впервые доказана корреляционная взаимосвязь между уровнем содержания бифидум бактерий и показателей липидограммы ( общего холестерина r=0,49; ЛПНП r= -0,41 ), на основании чего разработаны и апробированны технологии медицинской реабилитации пациентов с нарушениями липидного обмена посредством коррекции дисбиоза кишечника. Впервые в качестве предикторов оценки эффективности использования реабилитационных технологий у пациентов с дислипидемиями предложена оценка состояния кишечной микрофлоры (высокая корреляция с дислипидемией по бифидобактериям ). Доказано преимущество использования в коррекции дисбиоза кишечника у больных с дислипидемиями технологий включающих пребиотики. Доказана эффективность использования в коррекции дисбиоза кишечника технологий, включающих : гиполипидемическую диету, минеральную воду малой минерализации «Липецкий бювет», пребиотик Мукофальк и пробиотик Биовестин. Установлено, что основные эффекты реализуются за счет снижения атерогенных фракций ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП, повышения уровня холестерина антиатерогенной фракции липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), что сопровождается нормализацией исходно повышенного уровня коэффициента атерогенности (ХКА) и триглицеридов. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВНЕДРЕНИЮ Для практического здравоохранения предложены технологии коррекции дисбиоза кишечника, способствующие одновременно восстановлению нарушенных показателей липидного обмена. Полученные результаты позволяют рекомендовать включение исследования дисбиоза кишечника в стандарты обследования больных с дислипидемиями. Проведение коррекции лечения дисбиоза кишечника целесообразно включать в стандарты лечения и протоколы медицинской реабилитации больных с дислипидемиями при различных нозологиях – ишемическая болезнь сердца (ИБС), желчнокаменная болезнь, ожирение, инсулинонезависимый сахарный диабет (ИНСД), метаболический синдром и пр. 10 Разработанные методические рекомендации могут быть использованы в учебных программах профессиональной подготовки врачей гастроэнтерологов, кардиологов, терапевтов, эндокринологов. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Предложенные технологии коррекции дисбиоза кишечника, включающие гиполипидемическую диету, щелочную минеральную воду малой минерализации «Липетский бювет», пребиотики и пробиотики, способствуют, с одной стороны, восстановлению качественного и количественного состава симбионтной микрофлоры кишечника, нормализации на этом фоне переваривания пищи и ассимиляции нутриентов, с другой стороны, купированию психовегетативного и диспепсического синдрома выявляемого у данной категории больных. 2. Используемые технологии, позволяют повысить эффективность комплексных программ, направленных на нормализацию нарушенного липидного обмена, что сопровождается нормализацией исходно повышенного уровня общего холестерина и триглицеридов, на фоне повышения уровня холестерина антиатерогенной фракции ЛПВП и снижения уровня холестерина атерогенной фракции ЛПНП, а также снижения исходно повышенного уровня холестеринового индекса атерогенности. 3. Более выраженный терапевтический эффект- восстановление количественного и качественного состава симбионтной микрофлоры кишечника и нормализация нарушенных показателей липидограммы получен в группе исследования, где в качестве коррегирующей технологии была использована гипохолестериновая диета и пребиотик Мукофальк, как в сравнении с группой исследования где наряду с гипохолестериновой диетой использовался пробиотик Биовестин и группой контроля, пациенты которой получали только гипохолестериновую диету. Данный эффект сохранялся как по результатам как непосредственных, так и отдаленных результатов (3-6 и 12 месяцев). ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ Разработанные немедикаментозные технологии коррекции дисбиоза кишечника с сопутствующими нарушениями липидного обмена рекомендованы для включения в комплексные лечебно – профилактические программы в ряде поликлиник и санаторно-курортных учреждений города Воронежа и Воронежской области. 11 АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Апробация основных положений диссертации проводилась на российских симпозиумах, международных конференциях, национальных конгрессах в Москве, Санкт- Петербурге, Воронеже. Основные положения диссертации доложены на Славяно-Балтийском Форуме» (Санкт – Петербург, 2012, 2013); ежегодных Всероссийских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2010.2011, 2012, 2013); XV Всероссийском конгрессе диетологов (Москва, 2-4 июня 2014). ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 6 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Работа изложена на 122 страницах машинописного текста; иллюстрирована 9 рисунками и 15 таблицами. Диссертация состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, характеристику методов исследования и коррекции, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы, состоящего из 211 источников, из них 121 отечественных и 90 зарубежных авторов. 12 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Роль микрофлоры желудочно-кишечного тракта в регуляции гомеостаза и обмена веществ. Человек и его микрофлора представляют единую экологическую систему, сформировавшуюся в процессе эволюции как результат отбора определенных видов микробов, способных к колонизации слизистых – соответствующих экологических ниш в организме «хозяина», и находящихся в состоянии биологического равновесия. (110, 116). Все наши органы, контактирующие с внешней средой –кожа, пищеварительный тракт, дыхательные, мочевые пути и др., стали нишами обитания для адаптированных микроорганизмов, но содержимое этих ниш отделено от внутренней среды организма посредством эффективных барьерных механизмов. Микроорганизмы были первыми живыми организмами на земле, которые сумели превратить неорганические неактивные атомы и молекулы в органические соединения и живое вещество. Благодаря различным процессам, осуществляемым микроорганизмами (окисление и восстановление неорганических и органических соединений, минерализация, депонирование, образование и выделение хелатообразующих и комплексующих соединений, фракционирование изотопов и множества других) произошли все начальные этапы превращения природных химических элементов и их соединений в атомовиты. Именно микроорганизмы (вначале анаэробные, а затем аэробные) стали тем посредником между природными запасами питательных соединений (неорганических, а в последующем и органических) в окружающей среде и будущими простейшими, а со временем и высшими представителями растительного и животного мира. За многие миллионы лет существования эволюции биосферы атомовиты, абсорбируясь из почвы, воды, пищи и воздуха, стали не только частью структуры прокариотических и эукариотических организмов, флоры и фауны Земли, но и приобрели функции регуляторов синтеза белков и других макромолекул, действия многих ферментов, гормонов, клеточных медиаторов и других органических соединений эндогенного микрофлора человека и экзогенного является присхождения.(103). филогенетически 13 Нормальная сложившейся системой микробиоценозов, характеризующихся определенным видовым составом и занимающих тот или иной биотоп в организме человека и поддерживающих биохимическое метаболическое и иммунологическое равновесие с макроорганизм, необходимиое для сохранения здоровья. Микробиота имеет чрезвычайно важное общебиологическое значение для жизнедеятельности организма человека. (11,12.). В кишечнике здорового человека обитают более множество различных микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов), которые образуют сложную систему кишечного биоценоза. Аналогичные системы имеются и в других частях человеческого тела (поверхность кожи, полость конъюнктивы, половые органы и др. [(11,108)], однако, известно, что примерно 80% микроорганизмов, сосуществующих с организмом человека, обитают именно в кишечнике.В любом микробиоценозе, в том числе кишечном, всегда имеются постоянно обитающие виды бактерий (главная, автохтонная, облигатная, резидентная микрофлора) - 90%, а также добавочные (сопутствующая, факультативная) - около 10% [45, 49, 105]. Главная микрофлора толстой кишки включает в себя анаэробные бактерии родов Bacteroides, Bifidobacterium и бактерии семейства Lactobacillus. Сопутствующая популяция представлена кишечной палочкой, эубактериями, фузобактериями, энтерококками и пептококками. К остаточной микрофлоре относят стафилококки, клостридии, протей, грибы (3,116,118,). По современным представлениям, основную роль в поддержании нормального физиологического состояния микрофлоры ЖКТ играют бактерии семейств Lactobacillus и Bifidobacteria, не обладающие патогенными свойствами. Важной характеристикой этих микроорганизмов служит сахаролитический тип метаболизма. Принято считать, что у здорового человека характеристики патогенных или условнопатогенных имеют не более 15% кишечных микробов. Общее количество микроорганизмов в организме взрослого человека более чем в 10 раз превышает количество его собственных клеток. Количественное соотношение между различными микробными популяциями характеризуется определенной стабильностью и динамическим равновесием. Физиологическое равновесие качественного и количественного состава микрофлоры в условиях полного здоровья называется «эубиозом» или нормобиоценозом». 14 Согласно современным воззрениям, нормальная микрофлора человека представляет собой тонко настроенный «экстракорпоральный орган», состоящий из сотен хорошо адаптированных видов микроорганизмов, 60% которых приходится на миикробиоценозы желудка, тонкой кишки и толстого кишечника, 15 – 16% - на проксимальные отделы респираторного тракта и ротовую полость, 11%на урогенитальный тракт, остальная часть – на кожные покровы. Общая масса всех микроорганизмов, колонизирующих органы и ткани человека, равняется 3-5 кг, что составляет около 5 % массы тела. Микробиоценоз включает более 500 видов микроорганизмов. Нормофлора распределена неравномерно по общему количеству и видовому разнообразию в организме человека. (2, 3, 116, 118). С современных позиций нормальную микрофлору человека рассматривают как совокупность множества микробиоценозов, занимающих многочисленные экологические ниши на коже и слизистых всех открытых внешней среде полостей макроорганизма, необходимое для сохранения здоровья.Наиболее представительной и значимой для человека является микрофлора желудочно- кишечного тракта. Именно этот микробиоценоз является самым сложным в организме человека. В его состав входят представители 17 семейств, 45 родов и свыше 500 видов микроорганизмов. Макроорганизм и его микрофлора находятся в состоянии динамического равновесия. Взаимодействия между макроорганизмом и заселяющими его микробными ассоциациями носят характер симбиоза, то есть оказываются полезными для обеих сторон. На жизнедеятельность кишечной микрофлоры расходуется до 10% поступившей энергии и 20% объема принятой человеком пищи. Биомасса микроорганизмов, заселяющих кишечник взрослого здорового человека, составляет 2,5 – 3 кг (примерно 5% от его общего веса). (36, 37, 38, 178). Всю доступную для культивирования микрофлору кишечника условно подразделяют на облигатную (постоянную), факультативную (непостоянную) и транзиторную (случайную). Морфологическими исследованиями было установлено, что нормальная микрофлора желудочно – кишечного тракта образует различные биоценотические и метаболические ниши на слизистой оболочке, в толще слизистой оболочки и на поверхности пищевых остатков в просвете толстой кишки.(180). В настоящее время установлено, наличие в желудочно- кишечном тракте двух больших групп микроорганизмов, каждая из которых включает 15 различные виды микробов. отношением к Отличие этих групп друг от друга определяется эпителиальной выстилке слизистой оболочки. Бактерии, располагающиеся в просвете желудочно- кишечного тракта, обозначают как полостную микрофлору; мукозной микрофлорой обозначают пуляцию бактерий, связанную со структурой слизистой ЖКТ. Как правило, они располагаются у поверхности энтероцитов в надэпителиальном слое слизи, где осуществляются процессы так называемого микроорганизмы, пристеночного располагающиеся здесь, пищеварения. были По названы аналогии, «пристеночной микрофлорой». Между колониями микроорганизмов пристеночной микрофлоры и кишечной стенкой имеется тесная взаимосвязь, которую образуют микроколонии бактерий и продуцируемые ими экзополисахариды, муцин эпителиальные клетки слизистой оболочки и их гликокаликс, а также клетки стромы слизистой оболочки (фибробласты, лейкоциты, лимфоциты, нейроэндокринные клетки, клетки микроциркуляторного русла и пр. (11, 12.,28, 36). Структурная связь бактерий пристеночных колоний и кишечного эпителия осуществляется благодаря наличию специфических рецепторов на клетках слизистой, к которым адгезируются определенные виды бактерий, содержащих на своей поверхности лектины, ответственные за их адгезию к эпителию. В пределах микробно-тканевого комплекса происходит постоянный обмен генетическим материалом, регуляторными молекулами, фрагментами структурных генов, плазмидами. В результате микроорганизмы приобретают рецепторы и другие антигены, присущие макроорганизму и наоборот, феномен «взаимной молекулярной мимикрии». За счет указанных выше особенностей происходит формирование индивидуального варианта нормальной кишечной микрофлоры. Пристеночная (мукозная) микрофлора является более стабильной и принимает непосредственное участие в физиологических, детоксикационных, процессов, протекающих в синтетических, иммунных и других кишечнике.(1, 3, 117.) По характеру метаболизма симбионтную микрофлору кишечника делят на две группы: * сахаролитические виды (бифидобактерии, лактобациллы, некоторые кокки, пропионобактерии), метаболические функции которых способствуют поддержанию гомеостаза и нейтрализуют негативное влияние протеолитической флоры; 16 * протеолитические виды (бактероиды, эшеришии, клостридии, протей) в резальтате метаболизма которых образуются токсические вещества, в том числе ароматические аминокислоты, эндогенные канцерогены, сульфиды и пр. В норме общее количество анаэробных микроорганизмов (бифидобактерии, лактобациллы, бактероиды) в 1000 раз превышает число аэробных микроорганизмов (эшеришии, эубактерии, фузобактерии, кокки), что явлется необходимым условием для оптимального функционирования биотопа.(1, 3, 38, 111). Хотя до настоящего времени еще не сформулированы конкретные формы реализации взаимодействия макро- и микроорганизмов внутри эндоэкологической системы, большое количество экспериментальных и клинических фактов позволяет предположить, что одной из этих форм является взаимодействие человека и его микрофлоры на уровне сигнальных молекул.(11, 37, 109). На сегодняшний день установлено, что симбионтная микрофлора человека обладает огромным биологическим потенциалом, вполне достаточным для того, чтобы обеспечить и полную защиту организма хозяина, и его метаболическуя поддержку. В нормальных условиях симбионтного существования нормофлора кишечника выполняет в организме человека следующие функции: (108,118). 1. Детоксикационная. детоксицирующая способность По данным симбионтной некоторых микрофлоры исследователей, сопоставима с детоксицирующей способностью печени. Эти два основных детоксикационных органа макроорганизма участвуют в процессах печеночно – кишечной рециркуляции различных органических и неорганических соединений, в том числе желчных кислот и желчных пигментов. Установлено, что степень нарушения билирубинового обмена коррелирует со степенью и распространенностью микроэкологических и функциональных (Симбионтная микрофлора инактивирует микрофлоры, блокирует синтез нарушения токсины гистамина кишечника. и за (52,53.54). факторы счет агрессии торможение декарбоксилирования гистидина. При этом симбионтная микрофлора кишечника первой вступает во взаимодействие со всеми субстанциями, попадающими в организм естественным путем.(116, 209). 17 2.Защитная и иммуномодулирующая. (78). Одним из наиболее важных свойств кишечной микрофлоры является ее тесное взаимодействие с иммунной системой, конечным этапом которого является формирование неспецифической резистентности организма. Она обеспечивается целым рядом факторов, важнейший из которых – конкуренция с экзогенными бактериям за рецепторы связывания и факторы питания.(62, 149). В процессе взаимодействия микробиоценоза кишечника и лимфоидной системы кишечника большое значение отводится модулирующему влиянию кишечной микрофлоры на продукция цитокинов, обладающих в свою очередь, широким спектром биологического воздействия на функции системы пищеварения. Помимо цитокинов в качестве медиаторов действия бактериальных метаболитов и токсинов могут выступать гистамин, серотонин, простогландины, лейкотриены и пр. Бактериостатическое действие оказывают низкомолекулярные метаболиты сахаролитической микрофлоры, в первую очередь корткоцепочечные жирные кислоты (пропионовая, масляная, уксусная, молочная, муравьиная и др.), лактата и др.(3, 11. 21)..В проявлении антагонистической активности кишечных компенсалов факторами ингибирования считаются также лизоцим, перекись водорода, и антибиотикоподобные субстанции – бактериоцины – «естественные» антибиотики. флора Известно, что кроме антагонистического действия, сапрофитная играет существенную роль в функционировании слизистого фильтрационного барьера против бактерий и контаминирующих агентов, который имеет три линии защиты. Первая линия защиты включает слизь, бокаловидными клетками в виде слоя которая продуцируется высокогликолизированных белков, покрывает внутреннюю поверхность кишки и действует, с одной стороны, как смазочный материал, с другой – как защитный слой поверхности эпителиоцитов. Специфическим фактором защиты кишечника являются также антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса А, а именно к секреторному иммуноглобулину – sIgA, содержание которого в несколько раз выше, чем остальных иммуноглобулинов. Установлено, что sIgA принимает непосредственное участи в механизмах специфической защиты: ограничивает микробную адгезию к эпителиальным клеткам, осуществляет нейтрализацию токсинов вирусов и потенцирует действие других антибактериальных факторов – 18 лизоцима, лактоферрина, преоксидаз и муцина..(11,79,80). Кроме вышеперечисленных факторов, секретируются и другие химические вещества, подкрепляющие защитные свойства слизистого барьера.(132,134). .Этопростагландины E, F, I, которые улучшают продукцию и экскрецию защитной слизи, стимулируют адекватный кровоток в капиллярах слизистой оболочки, усиливают энергетический метаболизм в эпителиальных клетках. Энкефалины действуют на прекапиллярные сфинктеры, повышая потребление кислорода и кровоток в слизистой кишечника. (134).Установлено, что микрофлора кишечника обеспечивает ключевые сигналы для формирования собственного иммунитета и активно контролирует связанный с кишечником иммунный гомеостаз, с другой стороны, что для полного созревания самого крупного иммунного органа человека необходимо воздействие не столько антигенов пищи, нормофлоры.(140). Доказано, что существует феномен сколько антигенов иммунологической толерантности к нормофлоре, то есть отсутствие агрессии иммуноглобулина А и антибактериальных антител в отношении представителей облигатной микрофлоры кишечника, что позволяет ей адекватно существовать в организме хозяина.Отсюда становится понятным, что симбионная микрофлора организма и система иммунитета организма человека настолько тесно взаимосвязаны между собой, что любые отклонения в деятельности одной из них, будут неизбежно отражаться на состоянии и функции другой. (11, 21. 99, 108).. 3. Метаболическая. Исключительно важную роль играет нормофлора ЖКТ в регуляции процессов переваривания пищи и обмена веществ.Вырабатывая различные ферменты, микрофлора принимает участие в обмене углеводов, липидов, белков и нуклеиновых кислот. Считается, что микроорганизмы кишечника ежегодно перерабатывают до 50 кг материала эндогенного происхождения. Расщепление крахмала происходит в основном при участии бифидобактерий и бактероидов. Установлено, что из 20 г белка поступающего в кишечник, лишь 1 г выделяется с фекалиями, причем 60% выделяемого белка имеет микробное присхождение (108). Существуют данные о том, что в отличие от доступности углеводов в дистальном отделе толстой кишки существует дефицит белков и пептидов. (7, 11, 79). Источником белков является секрет бактерий, продукты лизиса муцина и десквамации эпителия. Также в ряде исследований 19 получены доказательства амилазной и казеинолитической активности бифидобактерий и лактобацил, и их участия в метаболизме желчных кислот, холестерина и ксенобиотикоа окружающей среды. Микроорганизмы, присутствующие в желудочно – кишечном тракте, не только участвуют в обеспечении организма хозяина энергетическими и пластическими соединениями, но и продуцируют значительное количество физиологически активных субстанций, гормоно-подобных соединений, медиаторов, контролирующих пищеварительные эндокринные функции и обмен веществ в в целом. На важную роль симбионтной микрофлоры в поддержании оптимального протекания метаболических процессов в организме указывал также академик А. И. Уголев. (112). .Согласно предложенной им теории адекватного питания, существует два типа нутриентов. Одни из них (первичные нутриенты) поступают из окружающей среды в составе пищи, тогда как другие (вторичные нутриенты) образуются в организме из предшественников под действием пищеварительных ферментов и других видов биотрансформации и биосинтеза (например, при участии нормофлоры ЖКТ). У человека образование и использование вторичных нутриентов играет существенную роль. Синтез вторичных нутриентов микрофлорой (как и многие другие ее биологические эффекты) представляет собой сложный каскадный биохимический процесс, который реализуется путем кооперативных взаимодействий нескольких видов В некоторых случаях, по-видимому, может иметь место последовательное действие ферментов пищеварительных секретов макроорганизма и ферментных систем микроорганизмов. Известно, что человеческий организм не способен самостоятельно синтезировать и запасать впрок некоторые необходимые для собственной жизнедеятельности соединения (витамины, некоторые органические кислоты, аминокислоты и др.), поэтому человек находится в большой зависимости от поступления этих биологически активных веществ из окружающей среды. Однако пищевой рацион является не единственным источником витаминов. Важнейшим поставщиком витаминов и некоторых других микронутриентов (по количеству, биодоступности и, следовательно, очередности усвоения) следует считать метаболитный комплекс, образуемый эндогенной нормофлорой ЖКТ. Витаминпродуцирующая функция флоры ЖКТ играет существенную роль в общем балансе витаминов в организмах различных видов животных и способна при 20 благоприятных условиях в значительной мере компенсировать определенные типы витаминных дефицитов. пропионобактериями, Известно, эубактериями, что витамин В-12 бифидобактериями и вырабатывается лактобациллами. Некоторые штаммы пропионобактерий образуют также фолиевую кислоту, а бактероиды синтезируют витамин К. (108, 116, 117). Включение витаминов, синтезированных кишечной микрофлорой, в метаболизм макроорганизма, происходит не только благодаря выделению витаминов, продуцированных микрофлорой, в полость кишечника, но и вследствие их высвобождения под воздействием эндо- и экзоферментов из клеток микроорганизмов, завершивших свой жизненный цикл.(117)..Липиды в кишечнике гидролизуются анаэробными и факультативными микроорганизмами с образованием длинно- и среднецепочечных жирных кислот, глицерина и галактозы, которые в дальнейшем подвергаются биогидрогенации с образованием различных насыщенных и ненасыщенных жирных кислот и дальнейшей метаболизации до конечных продуктов- летучих жирных кислот, углекислого газа и водорода. При участии бактероидов, лактобацилл, бифидобактерий и клостридий осуществляется метаболизм желчных кислот и холестерина с образованием копростанона, копростанола, холестенона в результате реакции гидрогенизации 5-й и 6-й двойной связи холестеринового ядра. Вырабатывая различные ферменты, микрофлора принимает участие в обмене белков, липидов, углеводов и нуклеиновых кислот.(108, 116, 117, 178). С 1935 г. существует гипотеза о том, что кишечная микрофлора участвует в холестериновом обмене. В 2001г. Карнейро Де Мура предложил теорию о нарушении микробного сообщества в толстой кишке как один из путей реализации нарушений липидного метаболизма [165). Чрезвычайно важным представляется участие микрофлоры толстой кишки в липидном метаболизме. Микробы метаболизируют ХС, поступивший в толстую кишку в копростанол и далее - в копростанон. Образующиеся в результате брожения ацетат и пропионат, всосавшись в кровь и достигнув печени, могут влиять на синтез ХС. В частности, показано, что ацетат стимулирует его синтез, а пропионат - тормозит. Третий путь влияния микрофлоры на обмен липидов в макроорганизме связан со способностью бактерий метаболизировать желчные кислоты, в частности, холевую кислоту (5, 23, 28, 30, 41, 46, 108). Невсосавшаяся в дистальных отделах подвздошной кишки 21 конъюгированная холевая кислота, в толстой кишке подвергается деконъюнгации микробной холеглицингидролазой и дегидроксилированию при участии 7-альфадегидроксилазы. Этот процесс стимулируется при повышении значений рН в кишке. Образовавшаяся деоксихолевая кислота связывается с пищевыми волокнами и выводится из организма. При повышении значений рН деоксихолевая кислота ионизируется и хорошо всасывается в толстой кишке, а при снижении — выводится. Всасывание деоксихолевои кислоты обеспечивает не только пополнение пула желчных кислот в организме, но таюке является важным фактором, стимулирующим синтез ХС. Повышение значений рН в толстой кишке, которое может быть связано с различными причинами, приводит к повышению активности ферментов, приводящих к синтезу деоксихолевой кислоты, к повышению ее растворимости и всасывания и, как следствие, повышение в крови уровня желчных кислот, ХС и ТТ. Одной из причин повышения рН может быть недостаток пребиотических компонентов в питании, нарушающих рост нормальной микрофлоры, в т.ч. бифидо- и лактобактерий [86, 97]. Также установлено, что покоящиеся и растущие клетки бифидобактерий в присутствии солей желчных кислот секретируют деконъюгазы, которые превращают таурин- и глицинсодержащие амиды желчных кислот в труднорастворимые осадки, связывающие толстокишечный холестерол и обеспечивающие экскрецию его с каловыми массами, уменьшают выход ХС из печеночных клеток за счет ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы, оказывают влияние на количество рецепторов для ЛГШП у форменных элементов крови. Аналогичные свойства отмечаются у лактобацилл и некоторых других кишечных микроорганизмов [5, 38, 40, 73, 76, 87,181,]. Стоит еще раз подчеркнуть, что трансформация ХС в экскретируемые формы происходит в присутствии желчных кислот, выход которых имеет свойство уменьшаться при паренхиматозных заболеваниях печени.Кроме того, доказано участие в липидном обмене короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), которые являются продуктами метаболизма аэробных и анаэробных бактерий [143, 144).. КЖК - основной продукт микробной ферментации углеводов, жиров и белков. КЖК - монокарбоновые кислоты с длиной цепи до 8 атомов углерода. К ним относятся уксусная, пропионовая, изомасляная, масляная, изовалериановая, 22 валериановая, изокапроновая и капроновая кислоты. Неразветвленные летучие жирные кислоты - уксусная, пропионовая и масляная - образуются при анаэробном брожении углеводов. В присутствии этих кислот тормозится развитие условно-патогенных штаммов, которые в большинстве своем обладают протеолитическим типом метаболизма. Подавление протеолитических штаммов сопровождается угнетением гнилостных процессов и подавлением образования аммиака, ароматических аминов, сульфидов, эндогенных канцерогенов. Образование разветвленных КЖК - изомасляной и изовалериановой происходит при метаболизме белков, из валина и лейцина соответственно. Кроме того, установлено что короткоцепо-цепочечные жирные кислоты (SCFA), могут выступать в качестве непосредственного энергетического субстрата для клеток толстого кишечника- колоноцитов. Доказано, что симбионтная микрофлора хозяина играет важную роль в процессах минерального обмена макроорганизма, а именно в регуляции абсорбции и экскреции натрия, калия, кальция, магния, фосфора, хлора, железа, цинак, марганеца, селена, меди др. Полагают, что механизмы абсорбции и акккумуляции катионов и анионов у бактерий – компенсалов гетерогенны. Например доказано, что некоторые штаммы лактобацил способны накапливать селен до концентрации 400 мг/г сухой биомассы. (108, 116,.194). 4. Морфофункциональная регуляция органов желудочно-кишечного тракта. Многочисленные исследования подтверждают, что микрофлора влияет на структурную характеристику органов пищеварения. Микроорганизмы кишечника оказывают влияние на формирование макро- и микроскопической структуры внутренних органов человека, что наиболее существенно отражается на анатомической структуре и некоторых функциях желудочно-кишечного тракта. В норме под влиянием индигенной микрофлоры кишечника человека в процессе ферментации углеводов и различных нутриентов образуется целый ряд низкомолекулярных метаболитов – короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), выполняющих в организме ряд важных функций, включая стимуляцию функций нормальной симбионтной микрофлоры. К КЖК с их изомерами относят уксусную (С2), пропионовую (С3), изомасляную (изоС4), масляную (С4), изовалериановую 23 (изоС5), валериановую (С5), изокапроновую (изоС6) и капроновую (С6) кислоты. -аланин, 5аминовалериановая и g-аминомасляная кислоты, ассоциируется с функцией анаэробной нормальной микрофлоры кишечника [3, 7, 99, 107). Многие продукты микробного метаболизма оказывают значимый эффект на процесс морфогенеза: летучие жирные кислоты служат источником питания мукозных клеток и энергосубстратом для колоноцитов; свободные желчные кислоты в просвете кишечника повышают скорость регенерации эпителия: масляная кислота, бутират, эстрогеноподобные субстанции, синтезированные нормофлорой ЖКТ, влияют на процессы пролиферации и дифференцировки эпителия слизистой ЖКТ. Доказано также, что и другие синтезированные микрофлорой биологически активные вещества, оказывают значимый эффект на процесс морфогенеза и функции ЖКТ. Например, окись азота, гистамин и др., выступая как нейропередатчики, регулируют моторную активность, ритмическую перистальтику и тонус гладкой мускулатуры кишечника. Масляная кислота, бутират, эстрогеноподобные субстанции, синтезированные микрофлорой, влияют на процессы пролиферации и дифференцировки эпителия, а окись азота тормозит перистальтику ЖКТ. В свою очередь установлено, что бактериальные энтеротоксины существенно влияют на клеточную проницаемость. (7, 21. 23, 34). Кроме активного участия кишечной нормофлоры в процессах морфогенеза, доказано её активное участие в регуляции кишечной моторики, в основе которой лежат несколько механизмов: продукция нормофлорой простагландинов; изменение метаболизма желчных кислот с преимущественным накоплением форм, схожих с рициновой кислотой касторового масла; выработка короткоцепочечных жирных кислот (SCFA): уксусной, пропионовой и молочной, сдвигающих рН толстой кишки в кислую сторону, при котором, с одной стороны, блокируется размножение гнилостных и патогенныз микроорганизмов, (16, 31, 209). 5. Психологические нарушения. Ряд метаболитов бактериального происхождения в физиологических и патологических условиях могут выступать в роли нейротрансмиттеров. Известно, что пищеварительный тракт по содержанию регуляторных аминов, пептидов и нейропептидов стоит на втором месте после мозговой ткани, причем на количество 24 и разнообразие вышеуказанных соединений активно влияет симбионтная кишечная микрофлора. (102, 107, 118). Важно заметить, что реагирует на микробные сигнальные агенты как органы и системы макроорганизма, так и микроорганизмы попадают под влияние медиаторов «хозяина», причем эти процессы осуществляются по механизму обратной связи. Так, известно, что ГАМК и глутамат продуцируются широким кругом бактерий, как факультативных, так и строго анаэробных: B. Fragаtilis, E. Coli (107, 108,). и всасываясь в толстой кишке, попадая в кровоток и достигая интрамулярных нервных спелений, где обнаружены их рецепторы, а также центральной нервной системы, могут влиять на формирование боли, двигательную активность, психическую сферу. ГАМКантистрессовый агент, участвующий в процессах центрального торможения, улучшающий динамику нервных процессов тормозящий в ЦНС, повышающий продуктивность мышления, улучшает память. Механизм физиологичесих эффектов ГАМК связывается со спосбностью этого нейротрансмиттера открывать ионные каналы мембран нервных клеток, вызывая гиперполяризацию нейронов и снижение их возбудимости, что приводит к уменьшению тревоги. ГАМК тормозит перистальтику кишечника, а глютамат, наоборот, активирует процессы возбуждения в ЦНС, увеличение двигательной активности, тонуса кишки. (108). Кроме того, в настоящее время важное значение придается нейротрансмиттеру серотонину (5- окситриптамину) в формировании взаимодействиях между макро- и микроорганизмами. Серотонин является биогенным амином, образующимся в организме при гидроксилировании L – триптофана. Он известен как важный сигнальный агент, участвующий в восприятии болевых стимулов, в подавлении болевой чувствительности в экстремальных ситуациях, в координации моторной деятельности внутренних органов, в эмоциональном поведении человека, в поддержании ритма сна и бодрствования (также как и производное серотонина – мелатонин), в терморегуляции многих других процессах. Установлено также, что у лиц страдающих депрессией, имеет место недостаток серотонина, являющегося важнейшим нейромедиатором в коре больших полушарий мозга. Серотонин известен как «гормон социальности», который способствует формированию взаимодействий отдельных клеток и целых многоклеточных организмов, стимулирует их к образованию социальных структур. При нарушении пула 25 серотонина возникают разнообразные патологические состояния – от снижения настроения до депрессии, развития булемии, мигрени, артериальной гипертензии и пр. Отсюда становится понятным, что действие широко использующиеся в клинической практике антидепрессантов основано на ингибировании обратного захвата серотонина. Поскольку многие вышеуказанные вещества вырабатываются компонентами микрофлоры кишечника человека, при ее изменениях (развитие дисбиоза) прерывается выделение адекватных сигнальных молекул, изменяются их концентрации, что, как было показано выше, может сопровождаться достаточно тяжелыми последствиями как в плане физиологического функционирования организма, так и в плане социального поведения человека, способствуя развитию заболеваний и патологических состояний. Микробиоценоз кишечника в норме обеспечивает гомеостаз макроорганизма на метаболическом, клеточном и молекулярно-генетическом уровнях. С другой стороны, микробиоценоз может испытывать на себе отрицательные влияния множества факторов (экологических, стрессорных, инфекционных, антибиотиков, химиотерапии, радиационных воздействий, неполноценного питания и т.д.). В результате развиваются стойкие качественные и количественные нарушения видового спектра микробиоценоза и его инфраструктуры - дисбактериоз кишечника.(2, 31, 37, 41, 137)). 1.2. Факторы риска, патогенетические механизмы и клинические проявления дисбактериоза кишечника. Дисбаланс эволюционно сложившейся экологической системы организма человека с представителями микромира (дисбиоз) несет для человека тяжелейшие последствия и изменяет состояние и функционирование не только иммунной системы, но всех жизненно важных систем и, в целом, гомеостаза.В последние годы наблюдается неуклонный рост дисбиозов кишечника, что обусловлено усилением негативного воздействия химических факторов, ухудшением экологической обстановки, повышением радиационного фона, возрастанием стрессорных воздействий, массовым, бесконтрольным применением антибиотиков 26 и химиотерапевтических препаратов, а также неполноценным питанием, голоданием и длительным применением препаратов для снижения веса. Становится понятным, что при превышении некоторой пороговой величины отрицательно воздействующих на организм токсических факторов микробиоценоз выходит из состояния равновесия, что приводит к развитию микроэкологических и иммунных нарушений. [37, 94, 185). Доказано, что при дибиозе кишечника происходят изменения метаболизма с активацией анаэробного гликолиза и гексозомонофосфатного шунта, сопровождается изменением трофологической базы колоноцитов, которые перестают употреблять летучие жирные кислоты и начинают использовать в качестве энергетического субстрата эндогенный метаболит –глюкозу. Происходит «автоматизация» эпителиальной подсистемы от макроорганизма, что порождает ряд факторов, приводящих не только к изменению метаболизма колоноцитов, но и к нарушению метаболический взаимоотношений с сахаролитическими взаимосвязей анаэробами, внутри а затем микробиоценоза. к нарушению Следовательно метаболических можно говорить о формировании «порочного круга», где дисбиоз кишечника способствует развитию метаболических нарушений, которые в свою очередь ухудшает состояние эндоэкологии кишечника (108, 109, 169). Развитие дисбактериоза кишечника различной этиологии отягощает течение основного заболевания. В ряде случаев впоследствии дисбактериоз становится определяющим фактором в формировании патологического процесса в организме. (31, 43, (108, 195). Дисбактериоз кишечника согласно ОСТ 91500.11.0004–2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» – это клинико- лабораторный синдром, возникающий при ряде заболеваний и клинических ситуаций и характеризующийся изменением качественного и (или) количественного состава нормальных микроорганизмов, их избыточным или недостаточным ростом, переходом различных видов в несвойственное им состояние, вызывающим метаболические, различные клинические синдромы. 27 иммунологические нарушения и Стадии клинического развития дисбиоза кишечника (21, 41, 76, 92): 1-я стадия – компенсированная (латентная): клинические проявления отсутствуют, изменяются соотношения показателей микрофлоры; 2-я стадия – субкомпенсированная: нарушается общее состояние, диспепсические расстройства; 3-я стадия – декомпенсированная: усиливаются симптомы общей интоксикации и диспепсии; снижается масса тела; кожные аллергические реакции; появляются трофические расстройства; генерализация процесса при крайнем ослаблении организма. Классификация дисбиоза кишечника Выделяют четыре степени: 1-я степень: характеризуется незначительными изменениями в аэробной части микробиоценоза (увеличение или уменьшение количества эшерихий). Как правило, кишечная дисфункция не наблюдается. 2-я степень: на фоне незначительного снижения содержания бифидобактерий выявляются количественные и качественные изменения эшерихий и увеличение условно-патогенных бактерий, псевдомонад и грибов рода Сandida . Наблюдается преходящая дисфункция кишечника. 3-я степень: снижается уровень оявления агрессивных свойств условно-патогенных микроорганизмов, возникает дисбифидофлоры, лактофлоры, резко изменяется количество эшерихий. Создаются условия для прфункция кишечника. 4-я степень: отсутствует бифидофлора, значительно уменьшается количество лактофлоры, изменение содержания кишечной палочки, возрастает число облигатных, факультативных и условно-патогенных микроорганизмов. Нарушается нормальное соотношение состава кишечного микробиоценоза. Указанные изменения способствуют развитию дисфункции желудочно-кишечного тракта, что приводит к деструктивным изменениям кишечной стенки, бактериемии, сепсису и др. Основнее клинические проявления дисбактериоза: Диспептический синдром . Наиболее постоянный синдром. Чаще всего проявляется диареей. Диарея при дисбактериозе обусловлена образованием в кишках большого количества деконъюгированных желчных кислот. Они 28 оказывают послабляющее действие, тормозят абсорбцию воды в кишечнике, вызывают структурные изменения его слизистой оболочки.. В избытке выделяется С02, вызывая метеоризм. Усиленное слизеотделение раздраженной стенкой кишки приводит к гниению. Образующийся при этом метан, сероводород, метилмеркаптан усиливают метеоризм. При усиленном брожении кал кашицеобразный, жидкий, пенистый, светлой окраски, с кислым запахом, вызывает жжение в заднем проходе.Больные предъявляют жалобы на вздутие живота, урчание в животе. Реже возникают запоры. Запоры, возникающие в основном при возрастном дисбактериозе, атеросклерозе и хронических колитах, обусловлены тем, что микрофлора утрачивает способность стимулировать перистальтику толстой кишки. Болевой синдром. Характеризуется болями в животе различного характера, различной локализации и степени выраженности. Можно выделить следующие виды болей: o Дистензионные боли - связанные с повышением давления в кишечнике. При поражении тонкой кишки боли чаще локализуются в околопупочной области. При дисбактериозе толстой кишки – в подвздошных областях, уменьшаются после дефекации в отхождения газов. o Спастические боли – схваткообразные, уменьшаются после дефекации. o Боли, обусловленные регионарным лимфаденитом – постоянные, локализующиеся слева, выше пупка, усиливаются после физической нагрузки и иногда после дефекации. Психовегетативный синдром. Характеризуется эмоциональной лабильностью, быстрой утомляемостью, сердцебиением, головными болями, колебаниями артериального давления, снижением аппетита, нарушением сна по глубине и продолжительности и т.п. Синдром мальабсорбции. У пациентов появляются признаки дефицита различных нутриентов (симптомы белково-энергетической недостаточности, гиповитаминозы, анемия, неврологические нарушения, гипокальциемия), а их выраженность определяется степенью нарушения всасывания. 29 Кроме того, при дисбиозе кишечника в 80% случаев у взрослых пациентов и у 93-98% детей с дисбактериозом кишечника отмечаются аллергические проявления. Могут отмечаться общие аллергические реакции в виде кожного зуда, крапивницы, отека Квинке, бронхоспазма, полиартралгий. (11.) При дисбактериозе кишечника происходит снижение резистентности организма, что приводит к нарушению компенсаторных механизмов защиты и повреждению слизистой оболочки кишечной стенки. В силу большого разнообразия жизненно важных функций кишечной флоры в макроорганизме (антагонистическая по отношению к патогенным микробам; метаболическая, иммунномодулирующая, регуляторная), некоторые локальные и системные эффекты нарушения ее целостности сопровождаются нарушением гомеостаза макроорганизма с последующим развитием широкого спектра патологических связей, обусловливающих различные заболевания и их осложнения. Отсюда ясно, что мерой профилактики таких патологических проявлений является восстановление равновесия экосистемы «макроорганизм – эндосимбиотные бактерии». (41, 61, 108). 1.3. Влияние дисбиоза кишечника на липидный обмен. Дислипидемии. Известно, что в регуляции липидного (холестеринового) обмена существенное значение имеет поддержание качественного и количественного состава микрофлоры кишечника .(5, 11, 12, 97, 108). Нарушение кишечной микрофлоры встречается у 90% больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями. Известно, что основой холестеринового гомеостаза является энтерогепатическая циркуляция холестерина. (5, 97, 98, 161, 181).. Холестерин, синтезируемый гепатоцитами, в составе желчных кислот поступает в кишечник, где вместе с холестерином пищи подвергается обработке ферментами поджелудочной железы. В дистальной части подвздошной кишки холестерин ресинтезируется и всасывается как в свободном виде, так и в составе хиломикронов. В кровоток поступают также триглицериды, образовавшиеся в результате расщепления пищевых жиров. Холестерин и триглицериды в кровотоке находятся в составе липопротеидов, выполняющих транспортную функцию. Липопротеиды низкой 30 плотности осуществляют транспорт холестерина и триглицеридов в периферическую клетку, липопротеиды высокой плотности переносят холестерин из клетки в печень для катаболизма. (83). Липидный состав крови всегда изменен на фоне глубоких микроэкологических нарушений в кишечнике. Микроорганизмы желудочно-кишечного тракта вмешиваются в холестериновый метаболизм, воздействуя непосредственно синтезирующие эндогенный на ферментные холестерин. системы Так, клеток пациента, бифидобактерии, ингибируя активность ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшают выход холестерина из гепатоцитов. Некоторые штаммы кишечных стрептококков усиливают катаболизм холестерина в желчные кислоты. Различные компоненты микробной клетки (эндотоксин, мурамилдипептиды, зимозан), альфа-интерферон и другие соединения микробного происхождения, синтез которых связан с микроорганизмами, способны индуцировать повышенный синтез холестерина в различных клетках организма человека, особенно у лиц, склонных к гиперхолестеринемии. (54, 58, 83, 108). Клетки кишечника не только синтезируют холестерин, но и продуцируют соединения, регулирующие его синтез в печени. Эти соединения (преимущественно белковой природы) могут воздействовать на клеточный синтез холестерина как прямо, так и опосредованно, влияя на образование в печени желчных кислот. Вследствие этого снижение в просвете кишечника холестерина и желчных кислот индуцирует образование различных гормонов, которые через энтерогепатическую циркуляцию стимулируют печеночный холестериногенез или превращение холестерина в другие биологически активные стерины, прежде всего в желчные кислоты. К настоящему времени доказано, что микрофлора хозяина является важнейшим метаболическим и регуляторным органом, участвующем в кооперации с органами и клетками хозяина в поддержании гомеостаза холестерина и развитии гиперхолестеринемии. (5,73,105,108). Кишечная микрофлора препятствует абсорбции холестерина из пищеварительного тракта. Изменение липидного состава крови всегда отмечается на фоне глубоких микроэкологических нарушений в кишечнике. Патогенез гиперхолестеринемии с позиций микробиоты представляется следующим образом. Нагрузка экзогенным холестерином превышает компенсаторные возможности регуляторных механизмов этого стерина в организме. Повышается синтез холестерина клетками органов и тканей хозяина, 31 нарушается транзит экзогенного и эндогенного холестерина по пищеварительному тракту и изменяется абсорбция холестерина и его производных из кишечника. Нарушаются трансформации холестерина в желчные кислоты и стероидные гормоны, в неабсорбируемые формы нейтральных стеринов или деструкции стеринов до конечных продуктов. Все это сопровождается усиленным синтезом холестерина микроорганизмами хозяина и нарушением процессов включения холестерина в мембраны клеток организма и микроорганизмов. (98, 178, 179, 184). Снижение в просвете кишечного тракта холестерина и желчных кислот индуцирует образование особых веществ, которые через портальную циркуляцию стимулируют печеночный холестериногенез или превращние холестерина в другие биологически активные стерины, прежде всего желчные кислоты. Многие кишечные бактерии активно деконъюгируют желчные кислоты. Свободные желчные кислоты уменьшают абсорбцию из кишечника холестерина. м.Многие аэробы способны разрушать только боковые цепи молекулы холестерина, а другие только деградируют промежуточные продукты метаболизма холестерина. При этом достигается до 93% деградации стероида.В ряде случаев микробы образовывают соединения, модифицирующие синтез стероидов, а также являются носителями генов ДНК, кодирующих продукцию холестериноксидазы. На примере исследования около 5000 штаммов кишечных палочек было установлено, что холестеринразрушающей способностью обладали 40% бактерий. (81, 83).. Формирование и прогрессирование дислипидемии, независимо от органа-мишени, необходимо рассматривать в тесной взаимосвязи с микробиотой пищеварительного тракта. Схематически это можно представить следующим образом: нарушение микроэкологии кишечника — накопление эндотоксинов в кишечнике — поступление эндотоксинов по портальной вене в печень — повреждение клеток ретикулоэндотелиальной системы печени — усиление патологического влияния токсикантов другого (не микробного) происхождения — нарушение функции гепатоцитов — дислипидемия — ассоциированные метаболические нарушения с развитием ряда таких заболеваний, как, например, холестероз желчного пузыря — «предвестника» желчнокаменной болезни. (54, 58, 83, 108, 116, 168). В 2001 г. Карнейро де Мура предложил теорию о нарушении микробного сообщества в толстой кишке как одном из путей реализации нарушений липидного 32 метаболизма. (165). Снижение детоксикационной функции микрофлоры кишечника отражается на функции печени, также важную роль в поддержании метаболизма холестерина играет способность микроорганизмов деконъюгировать желчные кислоты, в связи с чем усиленное размножение в подвздошной кишке таких бактерий (прежде всего анаэробных, обладающих повышенной деконъюгирующей активностью) приводит к повышенному обратному всасыванию ЖК (до 100%!) и, как следствие, снижению синтеза ЖК в гепатоцитах и увеличению концентрации холестерина в крови (так как он меньше используется для синтеза желчных кислот печенью) – возникает ДЛ. (35,52, 53, 54, 61 ). Из вышеизложенного следует, что по своей роли в поддержании гомеостаза кишечная микрофлора не уступает любому другому жизненно важному органу. (21, 36, 90. 118). Нарушения обмена липидов и липопротеинов (дислипидемия) являются важным фактором риска развития атеросклероза и его осложнений. Ежегодно в России умирает более миллиона человек от сердечно-сосудистых заболеваний, причем более половины от ИБС и 300-400 тысяч от атеросклеротического поражения сосудов головного мозга (инсультов), почечных и периферических артерий. Роль липидов и липопротеинов в развитии атеросклероза неоднозначна. Так, гиперхолестеринемия в большей мере ассоциируется с развитием коронарного атеросклероза. Гипертриглицеридемия в сочетании с низким уровнем холестерина ЛВП более характерна для лиц с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа и способствует развитию атеросклероза коронарных и нередко церебральных сосудов. 1.4 Дислипидемии: классификация и клиническая картина. Липидами крови являются свободный холестерин (простой липид, не связанный с жирными кислотами), эфиры холестерина, триглицериды, фосфолипиды и свободные жирные кислоты:Липиды транспортируются от места их синтеза в составе липопротеидных частиц - белковолипидных образований, в центре которых располагаются неполярные гидрофобные молекулы эфиров холестерина и триглицеридов, снаружи в виде монослоя - свободный холестерин, фосфолипиды и апобелки (40, 48, 53, 161, 168, 179, 181). Липопротеины различаются по своим размерам, плотности, электрофоретической подвижности, по количеству входящих в их состав липидов, 33 а также по виду апобелков, которые определяют возможность связывания липопротеинов с различными рецепторами, а также являются кофакторами ряда важных реакций, происходящих с участием липидов и липопротеидов. Основные липопротеины плазмы крови в порядке возрастания их плотности следующие: хиломикроны (ХМ), липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛПП), липопротеины низкой плотности (ЛНП), липопротеины высокой плотности (ЛВП); среди последних выделяют две подфракции ЛВП2 и ЛВП3. Липопротеины - это транспортные формы липидов в крови, образованные с участием апобелков.Главные апобелки в составе ЛВП - апо А-I и апо А-II. Как апо А-I, так и апо А-II являются лигандами для рецепторов печени. В клинической практике липидный профиль оценивается по содержанию в крови общих ХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ. (48, 53, 161, 168, 179, 181). Холестерин и ТГ в кровотоке находятся в составе липопротеидов, выполняющих транспортную функцию. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) осуществляют транспорт холестерина и триглицеридов в периферические клетки, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) переносят холестерин из клетки в печень. Тем не менее, решающая роль в атерогенезе отведена повышению уровня общего холестерина плазмы, нарушению реологических свойств крови, эндотелиальной дисфункции и воспалению. В клинической практике нередко определяют индекс атерогенности отношение ХС ЛНП к ХС ЛВП (использование этого показателя предложено академиком А.Н. Климовым). (40, 45, 58, 87, 113, 168). Апобелки обеспечивают взаимодействие липопротеинов с рецепторами клеток и коэнзимные функции.Чтобы ориентироваться в характере нарушений липидного обмена, пользуются классификацией ВОЗ, которая изначально была предложена американским биохимиком Фредриксоном (Fredrickson). В зависимости от повышения уровня липопротеинов и липидов выделяют 5 типов гиперлипидемий – таблица 1. 34 Таблица 1. Классификация гиперлипидемий ВОЗ. Примечание: ОХС - общий холестерин; ТГ - триглицериды; ЛП - липопротеины; Τ - повышение концентрации. * - IV фенотип является атерогенным, если ему сопутствует низкая концентрация ХС ЛПВП, а также другие метаболические нарушения (гипергликемия, инсулинорезистентность, нарушенная толерантность к глюкозе). При I типе дислипидемии в сыворотке определяется повышенная концентрация ХМ. Характерным является наличие сливкообразного слоя, образующегося за счет всплывания ХМ над прозрачным содержимым пробирки, постоявшей в течение нескольких часов в холодильнике при температуре +4°. Па тип - характеризуется повышенным содержанием ХС (изолированная гиперхолестеринемия). Уровень ТГ - нормальный. Пв тип - повышены уровни ХС, ТГ, ХС ЛНП и ХС ЛОНП. Па тип - неблагоприятный вид нарушений липидного обмена и ведет к развитию атеросклероза коронарных артерий. Этот фенотип может быть обусловлен целым рядом причин: семейная гиперхолестеринемия, полигенная гиперхолестеринемия, гипотиреоз, а также сахарный диабет I типа. Пв тип может быть проявлением как наследственных нарушений липидного обмена, так и ряда заболеваний (метаболический синдром, диабет II типа). III тип - повышена концентрация ХС и ТГ, ЛПП (тип уточняется с помощью электрофореза; на электрофореграмме выявляется широкая β-полоса). III тип редкая форма дислипидемии, к которой предрасположены лица, гомозиготные по 35 аллелю апо Е2. Установлено, что ЛПП этих субъектов плохо взаимодействуют с соответствующими рецепторами апо Е-апо В-100 печени. Патология проявляется ИБС, стенозом устья аорты, часто в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и другими липидными аномалиями, например семейной гиперхолестеринемией. IV тип - повышена концентрация только ТГ и ЛОНП. IV тип нередко наблюдается у больных с ожирением, диабетом 2 типа, но может отражать наследственный Выраженная дефект гена липопротеинлипазы гипертриглицеридемия может и привести печеночной к развитию липазы. острого панкреатита. Для V типа весьма характерны гипертриглицеридемия, хиломикронемия и, не всегда, гиперхолестеринемия. V тип встречается редко, в основе этого типа нарушений чаще всего лежит наследственный дефект апобелка С-II или плазменной липопротеинлипазы. Определение типа дислипидемии не устанавливает диагноз, но помогает понять характер нарушений липидного обмена и оценить их возможные последствия. Первичные дислипидемии необходимо дифференцировать от вторичных нарушений липидного обмена, которые являются следствием ряда заболеваний. Как правило, сахарный диабет, гипотиреоз, заболевания почек с явлениями почечной недостаточности, хронический алкоголизм, ожирение, прием ряда гормональных препаратов, неселективных β-блокаторов и тиазидных диуретиков могут сопровождаться нарушениями липидного обмена. Ранее считалось, для того чтобы скорректировать эти нарушения, достаточно лечить основное заболевание, но в настоящее время тактика изменилась - из-за высокой опасности развития сердечно-сосудистых осложнений в случаях вторичной дислипидемии рекомендуется назначать препараты, регулирующие липидный обмен, не дожидаясь эффекта от лечения основного заболевания. Нарушения липидного обмена нельзя рассматривать в отрыве от других, нелипидных факторов риска развития атеросклероза, которые в комбинации с дислипидемией многократно увеличивают опасность его быстрого прогрессирования. К нелипидным факторам риска относят: курение, артериальную 36 гипертонию, избыточный вес, малоподвижный образ жизни, возраст больного, отягощенную наследственность. Отдельно выделяют диабет 2 типа. На основании оценки факторов риска строится терапевтическая стратегия по долгосрочной немедикаментозной и медикаментозной терапии. 1.5. Медикаментозное лечение дислипидемий. Нарушения липидного обмена (дислипидемии) характеризующиеся в первую очередь повышенным содержанием в крови холестерина и триглицеридов, являются важнейшими факторами риска атеросклероза и связанных с ним заболеваний сердечно-сосудистой системы. Данный процесс усугубляется сопутствующим микробиоценозом кишечника, коррекцию которого необходимо включать в комплекс лечебно – профилактических мероприятий у пациентов с дислипидемиями. (5, 11,41, 64, 102). Согласно общепринятым в настоящее время воззрениям коррекцию дисбиоза кишечника у пациентов с дислипидемиями необходимо начинать с нормализации нарушенного липидного обмена, который в данной ситуации является приоритетным, а дисбиоз кишечника как сопутствующий синдром является вторичным к нарушению липидного обмена, хотя и усугубляет это нарушение.(35, 45, 87, 88, 116, 118). Поэтому, комплекс первоочередных терапевтических мероприятий при дислипидекмиях включает использование гиполипидемических фармакологических препаратов: статины, фибраты, секвестры желчных кислот, никотиновая кислота и ее производные и пр. на фоне гиполипидемической диеты. Основной целью коррекционных мероприятий медикаментозного лечения дислипидемия как фактора риска атеросклероза является снижение концентрации холестерина в крови и восстановление нарушенного обмена липидов в организме. (40, 45, 46, 50, 139, 148), Основная цель гиполипидемической диеты при дислипидемии – снижение уровня атерогенных липидов в крови при сохранении физиологической полноценности пищевого рациона. (207). В настоящее время существует огромное количество диетических рекомендаций. Принципы диетотерапии при наличии атерогенной дислипидемии у пациентов включают(47, 71, 87, 95. 148). 37 общий энергетический расклад принимаемой пищи с учётом рекомендаций, представленных ниже: белки - 15%, жиры - 30%, сложные углеводы – 55% общей калорийности; ограничение животных жиров за счет исключения из рациона питания жирных сортов мяса, птицы, молочных продуктов, субпродуктов , общее количество жира в суточном рационе (включая растительные жиры), должно быть не более 30% суточной калорийности, прием доля насыщенных жиров должна составлять < 7%; поступление холестерина с пищей в сутки < 200 мг; разнообразные свежие продукты и овощи более 400 г/сут; молоко и молочные продукты с низким содержанием жира: молоко и молочнокислые напитки должны быть жирностью не более 2,5%, творог 5,9, 11% жирности, сметана -10%, сыры –не выше 20% жирности. углеводы 55% (преимущественное употребление сложных углеводов, содержащихся в овощах, фруктах, цельнозерновых крупах и хлебобулочных изделий); быстрорастворимые углеводы, в том числе сахар должны составлять не более 10% суточной калорийности; соль 2-5 г/день; омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты 1-2%, содержащиеся в жирной морской рыбе (лосось, тунец, скумбрия) не реже 3-4 раз в неделю; (10, 4, 95, 108, 207). Клетчатка более 25г/сут; прием дополнительных 14г клетчатки ассоциируется с 10 % снижением общей калорийности и потерей веса на 1,9кг за 4 месяца (47, 136, 207). Однако следует помнить, что даже строгое соблюдение диеты, которое, безусловно, необходимо, позволяет снизить уровень ОХС не более чем на 10%. (190, 193). В настоящее время для коррекции нарушенного липидного используются следующие группы фармакологических препаратов: 1. ингибиторы ГМГ-КоАредуктазы – статины. 2. ингибитор абсорбции ХС в кишечнике – эзетимиб. 3. секвестранты желчных кислот – СЖК. 38 обмена 4. производные фиброевой кислоты – фибраты. 5. ниацин – никотиновая кислота. 1. Статины. На сегодняшний день статины, являются незаменимыми средствами для профилактики и лечения сердечно–сосудитых заболеваний, радикально улучшающими прогноз относительно жизни. Механизм действия статинов заключается в торможении синтеза холестерина в клетках организма и снижение концентрации холестерина в крови. Также статины стабилизируют атеросклеротическую бляшку и предотвращают возникновение осложнений связанных с ее разрушением.В соответствие с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению нарушений липидного обмена пациенты с повышением трансаминаз не более чем в три раза могут продолжать принимать статины. (75, 167). При этом желательно к терапии добавить препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), обладающей гепатопротективным, а также самостоятельным гиполипидемическим эффектом, в дозе 10–15 мг/кг массы тела (24,25,40,49,65,87). При повышении трансаминаз более чем в три раза рекомендуется провести лечение, направленное на восстановление функции гепатоцитов (УДХК и др.), а затем вернуться к приему статинов. Также, учитывая значительную роль кишечника в метаболизме липидов, в комплекс гиполипидемической терапии у больных с ЖБП необходимо включать препараты, нормализующие кишечную микрофлору (кишечные антисептики, пре– и пробиотики. (5. 67,68,76, 131, 208). Побочные реакции статинов это: головные боли, головокружения, диарея, запор, тошнота, вздутие живота, также возможны судороги, зуд кожи, нарушения сна. Статины также могут оказывать тормозящее влияние на процессы внутриклеточной передачи сигнала инсулина, приводя к снижению экспрессии ГЛЮТ–4 и дисрегулируя ГЛЮТ–1 в жировой ткани (75, 87, 204). Это способствует снижению инсулин–зависимого транспорта глюкозы в клетку и чувствительности к инсулину, что может вызвать возникновение нарушений толерантности к глюкозе, а в дальнейшем и ИНСД. Возможно также, что инсулинорезистентность, связанная со статинами, может привести к угнетению биосинтеза изопреноида – промежуточного продукта в создании холестерина. Кроме того, статины могут прямо влиять на секрецию инсулина, воздействуя на β– 39 клетку поджелудочной железы путем угнетения глюкозостимулируемого увеличения свободного цитоплазматического кальция и L–каналов для этого иона. (75, 87, 133, 135). Известно противовоспалительное действие статинов, и есть несколько небольших исследований, показывающих, что статины могут реально улучшить гистологические характеристики печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. (54, 55). При выборе статина необходимо учитывать профиль безопасности препарата. В этом свете выгодно отличается розувастатин (Мертенил), обладающий на сегодняшний день максимальной эффективностью при минимальной дозировке. Так, 10 мг Мертенила эквивалентны 40 мг симвастатина. Розувастатин (Мертенил) является синтетическим статином IV генерации. В ряде сравнительных исследований розувастатин превосходил все другие статины по гиполипидемической активности. Кроме того, препарат обладает выраженными плеотропными эффектами, в том числе снижает активность системного воспалительного ответа, который, как показано выше, является краеугольным камнем в патогенетической цепочке дисбиоз кишечника – поражение печени – дислипидемия. Результаты последних исследований даже позволяют рекомендовать статины в качестве патогенетической терапии неалкогольной ЖБП. Мертенил выгодно отличается от других статинов высокой липидоснижающей активностью, хорошим профилем безопасности, выраженными плеотропными эффектами, что делает его перспективным в применении у пациентов с атерогенной дислипидемией, в том числе с заболеванием печени. (54,145,206). 2. Эзетимиб.Относительно новым гиполипидемическим ЛС является эзетимиб. При поступлении в тонкий кишечник он действует как ингибитор всасывания холестерина, что приводит к уменьшению поступления последнего из кишечника в печень. После 2-недельного применения абсорбция холестерина в кишечнике снижается на 54% по сравнению с плацебо.Свой эффект эзетимиб проявляет после превращения в активный метаболит,который выводится с желчью. За счет кишечно-печеночного кругооборота T1/2 активного метаболита составляет около 22 часов, что позволяет применять ЛС 1 раз в сутки.Препарат хорошо переносится: нежелательные эффекты (головная боль, диспепсия) развиваются 40 редко. ЛС противопоказано при заболеваниях печени, повышении активности «печеночных» трансаминаз, во время беременности и лактации, а также в возрасте до 18 лет. 3. Секвестры желчных кислот - Колестирамин, Колестипол. Секвестры желчных кислот препятствуют всасыванию желчных кислот из желудочнокишечного тракта, что в свою очередь снижает уровень холестерина крови. Так же секвестры желчных кислот препятствуют всасыванию холестерина из пищевых продуктов. Сами лекарства из этой группы не всасываются в кровь и потому хорошо переносятся большинством пациентов. Побочные эффекты: тошнота, понос, запор, обострение язвенной болезни, обострение геморроя и др. 4. Фибраты (фенофибрат, гемфиброзил, ципрофибрат).Механизм действия этих препаратов до конца не выяснен. Они усиливают катаболизм ЛПОНП за счет активизации липопротеинлипазы эндотелия, увеличивают число липопротеиновых рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью. Одновременно они угнетают синтез ЛПНП и ЛПОНП, снижают поступление в кровь ЛПОНП и усиливают выведение холестерина с желчью. Помимо этого фибраты снижают уровень жирных кислот в плазме крови. Содержание холестерина и ЛПНП снижается на 10-15%, а концентрация ЛПВП несколько возрастает. Наконец, фибраты стимулируют антикоагулянтную и фибринолитическую систему крови. 5. Никотиновая кислота (эндурацин) Механизм действия никотиновой кислоты заключается в ускорении превращений жиров организма, что приводит к снижению их концентрации в крови, снижает уровень ТГ и повышает ЛПВП. Побочные эффекты: приливы жара, покраснение лица и верхней части туловища, зуд кожи, повышение уровня глюкозы крови, обострение язвенной болезни и гастрита, нарушения сердечного ритмы, образование камней в желчевыводящих путях. Опубликованные летом 2011 г. Европейские рекомендации по ведению пациентов с дислипидемией (188) внесли принципиально новые понятия в лечение этой патологии. Впервые в рекомендациях европейского уровня представлен ингибитор абсорбции холестерина — эзетимиб, рассмотрены вопросы применения эзетимиба в комбинированной гиполипидемической терапии с акцентом на эффективности и безопасности применения комбинации эзетимиб + аторвастатин 41 (50)..Наиболее широко и достоверно результаты эффективностии переносимости комбинации эзетимиб + аторвастатин представлены в рандомизированном двойном слепом исследовании, проведенном C.M. Ballantyneи соавторами (129, 130) Однако, результаты немецкого исследования, опубликованные 25 июля 2005 года в New England Journal of Medicine показывают, что снижающие уровень холестерина статины не только не помогают пациентам, страдающим дислипидемией, но могут вдвое повышать риск фатального инсульта. 1.6. Применение методов коррекции дисбиоза кишечника с использованием натуральных препаратов у пациентов с дислипидемиями. Микроэкологические нарушения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), или дисбактериоз кишечника, согласно ОСТу 91500.11.0004–2003 рассматриваются как клинико-лабораторный синдром, возникающий при ряде заболеваний и клинических ситуаций, характеризующийся изменением качественного и/или количественного состава нормальной микрофлоры, метаболическими и иммунными нарушениями, сопровождающимися у части больных клиническими проявлениями (7). Дисбактериозами страдают пациенты практически всех клиник и стационаров, жители экологически неблагоприятных регионов, нарушения нормальной микрофлоры которых формируются в результате воздействия на организм физических, химических, радиационных и других факторов (2, 12, 20, 56, 76). С учетом нестабильности терапевтического эффекта в коррекции нарушенного жирового обмена у пациентов с дисбиозом кишечника при использовании фармакологических средств, а также констатация многочисленных побочных эффектов на организм больных при использовании статинов актуальными является вопросы разработки технологий коррекции дисбиоза кишечника с использованием натуральных препаратов у пациентов с нарушениями жирового обмена (40, 45, 46, 65, 75, 133, 148). Методы лечения должны сводится к коррекции дисбиоза кишечника и восстановлении нарушенного липидного обмена для устранения факторов риска возникновения атеросклероза и его осложнений (ИБС, инсульта, НЖБП и пр.) у данной категории пациентов, путем изменения образа жизни, модифицирования и 42 персонификации питания и физической активности, отказа от вредных привычек и пр.(40, 46, 61, 71). В каждом конкретном случае перед врачом стоит задача выбора рациональной программы терапии с учетом не только этиологии и патогенеза заболевания основного заболевания или факторов риска заболевания, но и множества других аспектов: особенностей организма больного, его пола и возраста, наличия или отсуствия сопутствующей патологии, характера трудовой деятельности и пр. (10, 47, 95, 106). Учитывая доказанный факт, что дислипидемия является основным фактором атеросклероза и его осложнений, а традиционное лечение дислипидемии с применением фармакологических средств, с одной стороны, не дает стойкого и длительного терапевтического эффекта, с другой стороны негативно влияет на органы и системы организма, предложена комплексная технология коррекции дисбиоза кишечника у пациентов с дислипидемиями в состав которой входит гиполипидемическая диета., курсовой прием щелочной минеральной воды малой минерализации «Липецкий бювет», пребиотик Мукофальк и пробиотик Биовестин. 1. Питание - основа комплексной терапии. Оно должно быть оптимальным, физиологическим, полноценным и сбалансированным по набору основных ингредиентов и одновременно воздействовать на патогенетические механизмы заболевания. гиполипидемическая диета, У пациентов в которой с дислипидемиями исключены продукты используется с высоким содержанием холестерина и быстроусвояемых углеводов, в диету включены продукты с низким содержание животных жиров, а также продуктов, содержащие ненасыщенные жирные кислоты, в том числе ПНЖК класса омега - 3. (10, 46, 47, 95, 108, 121). Основная цель диеты при дислипидемии – снижение уровня атерогенных липидов в крови при сохранении физиологической полноценности пищевого рациона.(10, 25, 47, 108, 207). Кроме того диета должна решать и другую актуальную задачу – корректировать избыточный вес и ожирение, если таковые имеются у пациентов, для поддержания массы тела максимально приближенной к «идеальному весу», что значительно снижает риск развития ишемической болезни сердца, инсульта, диабета, гипертонии на фоне дислипидемии (87, 95, 106, 108, 121). 43 В данной ситуации из диеты исключаются стимуляторы аппетита (специи, маринады и пр.), а также продукты, содержащие быстроусвояемые углеводы (кондитерские изделия, конфеты, сдобнон печенье, торты, пироженое, мороженое, фрукты и ягоды, содержащие сахарозу ((виноград, бананы, инжир, хурму и пр.) сладкие напитки, квас, пиво, алкоголь. То есть диета становится не только гиполипидемической (гипохолестериновой), но и низкокалорийной. Необходимо рекомендовать пациенту частый (дробный режимприема пищи (4-5 раз в сутки), а также тщательное пережевывание пищи, для профилактики заболеваний системы пищеварения. (10 60, 95, 121,145, 188). .Изменение образа жизни благотворно влияет на липидный спектр: на каждый 1кг снижения массы тела концентрация общего холестерина (ОХС) снижается на 0,05 ммоль/л, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) – на 0,02 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) – на 0,015 ммоль/л, а уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) повышается на 0,009 ммоль/л (10, 45, 47, 49, 95, 108). Снижение веса на 5,6кг снижает на 58% риск дальнейшего прогрессирования нарушений жирового и углеводного обмена и риск развитие сахарного диабета 2 типа у больных с нарушением толерантности к глюкозе (42, 61, 71, 74, 136). Основные принципы диетотерапии у пациентов с дисбиозом кишечника с нарушением липидного обмена включают: 3. энергетический баланс (колчество энергии получаемой с рационом питания должно соответствовать ее расходу; 4. энерготраты покрываемые основными макронутриентами (белками, жирами и углеводами) должны быть следующими: на приходится белки - 15% суточной калорийности, жиры - 30%, сложные углеводы – 55% общей калорийности; причем на простые (быстроусвояемые) не более 10%. 5. количество жира (включая растительные жиры), содержащегося во всех потребляемых в течение суток продуктах < 30%, доля насыщенных жиров < 7%; 6. поступление холестерина с пищей в сутки < 200 мг; 7. разнообразные свежие продукты и овощи более 400 г/сут; 8. мясные продукты с высоким содержанием жира целесообразно заменять бобовыми, рыбой, птицей; 9. молоко и молочные продукты с низким содержанием жира и соли (кефир, сыр, йогурт) – ежедневно; 44 10. углеводы 55% (преимущественное употребление сложных углеводов, содержащихся в овощах, фруктах, цельнозерновых); 11. соль 2-5 г/день; 12. омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты 1-2% - содержатся в жирной морской рыбе (лосось, тунец, скумбрия) не реже 3-4 раз в неделю; (10, 46, 47, 96, 108, 207). Клетчатка более 25г/сут; прием дополнительных 14г клетчатки ассоциируется с 10 % снижением общей калорийности и потерей веса на 1,9кг за 4 месяца. Доказано, что даже строгое соблюдение диеты, которое, необходимо, позволяет снизить уровень ОХС не более чем на 10%. (10 95, 207). 2. Прием щелочных минеральных вод, на примере щелочной минеральной воды малой минерализации «Липецкий Бювет». Целебные свойства минеральных вод известны с давних времен. Природная натуральная вода, не подвергавшаяся искусственной минерализации и без различных добавок, принесет организму огромную пользу. Такие воды, находясь глубоко под землей, долгое время находились в соприкосновении с природными залежами минералов. Скальные породы постепенно насыщали молекулы воды ценными минералами, углекислым газом. Минеральная вода в зависимости от состава подразделяется на лечебную и столовую., лечебная содержит высокую концентрацию минералов и солей. Такую воду пьют и принимают лечебные ванны курсами, и только под наблюдением специалиста. А вот столовую можно пить всем. Минеральная вода очищает организм, помогает в работе кишечника, способствует выводу шлаков, токсинов. Ее назначают для лечения и профилактики болезней пищеварительного тракта. Достаточное количество воды в день помогает улучшению обмена веществ и способствует нормализации веса. Вода, в том числе и минеральная, влияет на жировой и углеводный обмен, способствует образованию АТФ кислоты, при распаде которой выделяется много энергии. В чем еще польза минеральной воды для организма Минеральная вода имеет противовоспалительный и бактерицидный эффект, способствует восстановлению нарушеного микробиоценоза кишечника при курсовом приенении. (63, 96), В большинстве лечебных минеральных вод одновременно содержится несколько ведущих анионов. В таких смешанных водах лечебное действие анионов 45 как бы сочетается. Благодаря такому суммированию лечебных свойств отдельных анионов соответствующим образом расширяются и показания для применения смешанных вод. Такие воды имеют большую ценность, так как редко встречаются изолированные заболевания одного какого-либо органа. Чаще в патологический процесс вовлекаются различные органы пищеварительной системы, а порой их заболевание сочетается с поражением органов другой системы. Так, например, часто хронические гастриты сопровождаются заболеваниями печени, желчевыводящих путей или сочетаются с нарушением обмена веществ. Для приема внутрь широко применяют воды, содержащие углекислый газ. Этот газ, попадая в желудочно-кишечный тракт, стимулирует секреторную и двигательную активность желудка и кишечника, способствует увеличению секреции желудочного сока. Воды, содержащие углекислоту, повышают аппетит, лучше утоляют жажду. Органические вещества минеральных вод имеют обычно нефтяное и торфяное происхождение. Основная часть органических веществ представлена битумами и гуминами. Органические вещества являются исходным продуктом жизнедеятельности микроорганизмов. Последние вырабатывают антибактериальные и гормоноподобные вещества, которые оказывают лечебное действие при внутреннем применении минеральных вод. Обычно такие воды малой минерализации широко применяются при лечении уролитиаза, мочекислых диатезов, а также при заболеваниях печени и желчных путей. Лечение минеральными водами улучшает кровообращение в печени, усиливает процессы желчеобразования и желчеотделения. Так, прием минеральной воды повышает в желчи концентрацию билирубина, холестерина, холевой кислоты. Под влиянием минеральных вод повышается количество панкреатических соков и уровень в них гидрокарбонатов. Поэтому назначение курса лечения минеральной водой прием что оказывает положительное коррегирующее не только на функции системы пищеварения, но и на нарушенный липидный обмен, способствуя нормализации повышенного уроня холестеина, триглицеридов и холестеринового индекса атерогенности. – нормализацию повышенного уровня холестерина. Назначение курса лечения питьевой минеральной водой оказывает существенное влияние на течение процессов репаративной регенерации. Минеральные воды своим катионноанионным составом и наличием газов стимулируют секрецию желудка, кишечника, 46 поджелудочной железы. Стимулирующее влияние минеральной воды на желудочную секрецию, связанное с раздражением самого желудка, именуется пилорическим действием. Это действие возникает через 10-15 мин после приема воды, когда она не успевает перейти в двенадцатиперстную кишку, а раздражает в основном только слизистую оболочку желудк и тормозит желудочную секрецию (63). Минеральная вода «Липецкий бювет». В 1703 году Петр 1 открыл липецкий источник, а с 1870 года липецкуу воду стали разливать по бутылкам, в 1913 году получен почетный диплом наВсероссийской гигиенической выставке, а с 2002года- возрождение скважины. По своим свойствам липецкая лечебно- столовая минеральная вода хлоридно- сульфатно- натриевая слабощелочная природная минеральная вода малой минерализации, обладает приятным слегка солоноватым вкусом и рекомендуется для лечения заболеваний системы пищеварения и нарушений обмена веществ. Питьевая вода «Липецкий бювет» за счет низкой минерализации рекомендуется для ежедневного приема в качестве воды для питья. Липецкая минеральная вода санатория «Липецкий курорт». Химический состав Липецкой лечебностоловой минеральной воды (в мг/л): Катионы: o натрий + калий Na+ + K+ — 1000– 1300 o магний Mg2+ — <100 o кальций Ca2+ — 50–150 Анионы: o гидрокарбонат HCO3– — 200–450 o сульфат SO42− — 1200–1700 o хлорид Cl− — 750–1000. 47 Показанием к внутреннему применению Липецкой минеральной лечебностоловой воды являются хронические гастриты с повышенной, нормальной и пониженной кислотностью, колиты без склонности к частым обострениям, гепатиты, холециститы, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, хронические панкреатиты.При реабилитации больных с заболеваниями печени вода улучшает процессы желчеобразования и желчевыведения, при дисбиозе кишечника, назначается, как средство, стимулирующее кишечник. При приеме внутрь гидрокарбонатные ионы тормозят АМФ-зависимое фосфорилирование гликолитических и липолитических ферментов. В результате снижается секреция хлористоводородной кислоты. Всасывание минеральной воды в основном происходит в верхних отделах кишечника. Всосавшись, минеральная вода действует также на рецепторы кровеносных сосудов. Действие минеральной воды не ограничивается только органами пищеварения или почек. Обладая специфическими биологическими свойствами, минеральная вода оказывает рефлекторное и гуморальное действие на различные органы и системы организма. Естественно, что в этот процесс включается и гормональная система, которая оказывает действие на иммунные процессы, ферментные системы, другие процессы обмена веществ. ). Начинают пить воду также с 80-100 мл и постепенно доводят до 200-250 мл. Пациенты всех трех групп принимали минеральную воду «Липецкий бювет» температурой 20-22 °С натощак за 30 минут до приема пищи, медленно, небольшими глотками 2 раза в день по 200 мл на прием. 3. Использование пре – и пробиотиков. Учитывая широкое распространение дисбиотических изменений кишечника в популяции россиян (согласно последним данным дисбиоз кишечника диагностируется более чем у 90% населения России), а также негативное влияние дисбиоза кишечника на профилактику и лечение заболеваний человека-усложнение и удлинение сроков лечебных и реабилитационных программ, необходимо наряду с лечением и профилактикой основного заболеваний проводить обязательную стабилизацию или корекцию нарушенной микрофлоры кишечника. Существующие на сегодняшний день пути воздействи, 48 направленные на восстановлени симбионтной микрофлоры кишечника, носят комплексный характер (22, 36, 43, 51, 68, 76, 85). Наряду с персонификацией и оптимизацией рацина питания и курсового минеральных вод предполагается использование пробиотиков, пребиотиков и синбиотиков.(2, 37, 86). Пробиотики– это живые микроорганизмы и вещества микробного происхождения, оказывающие при естественном способе введения позитивные эффекты на физиологические, биохимические и иммунные реакции организма хозяина через стабилизацию и оптимизацию функции его нормальной микрофлоры. Термин «пробиотики» впервые был введен в 1965 г. Лилли и Стиллуэллом; в противоположность антибиотикам, пробиотики были описаны как микробные факторы, стимулирующие рост других микроорганизмов. В 1989 г. Рой Фуллер подчеркнул необходимость жизнеспособности пробиотиков и выдвинул идею о их положительных действиях для пациентов.(2, 11, 37). Механизмы положительного эффекта пробиотиков (11, 78, 86, 88, 151): ингибирование роста потенциально патогенных микроорганизмов в результате продукции антимикробных субстанций; конкуренция с ними за рецепторы адгезии и питательные вещества; активация иммунокомпетентных клеток и стимуляция иммунитета; стимуляция роста индигенной флоры; нормализация рН, нейтрализация токсинов; восстановление и оптимизация функционирования биопленки слизистой оболочки кишечника; изменение микробного метаболизма, ведущее к повышению или снижению синтеза и активности бактериальных ферментов и как следствие продукции соответствующих метаболитов (летучих жирных кислот, глутамина, аргинина, витаминов, пептидогликанов и др.), оказывающих местное и системное воздействие на метаболическую активность различных органов и тканей, модулирующих морфокинетические и физиологические функции и биохимические реакции (41, 62, 92, 108, 118, 119, 137 Пребиотики– это препараты немикробного происхождения, способные оказывать позитивный стимуляцию роста или эффект на организм хозяина усиления метаболической через селективную активности нормальной микрофлоры кишечника.(51, 86)..К пребиотикам относятся неперевариваемые ингредиенты пищи, которые способствуют улучшению здоровья за счет 49 избирательной стимуляции роста и/или метаболической активности одной или нескольких групп бактерий, обитающих в толстой кишке. Чтобы компонент пищи был классифицирован как пребиотик, он не должен подвергаться гидролизу пищеварительными ферментами человека, а поступать в толстую кишку для селективной стимуляции роста и/или метаболической активации полезных, заселяющих толстый кишечник бактерий, приводя к нормализации их соотношения. (16, 51,86, 88). Наиболее известные пребиотики: • Пищевые волокна (Мукофальк, МКЦ) • Полисахариды (Инулин) • Олигосахариды (бобовые,злаки) • Лактулоза (Нормазе) • Олигосахариды грудного молока. Не вызывает никаких сомнений, что повышенный уровень холестерина является ключевым фактором риска развития атеросклероза. Наиболее эффективен профилактический подход, заключающийся в соблюдении адекватной диеты с включением необходимого пребиотического фактора, количества пищевых стимулирующего волокон, восстановление как важного симбионтной микрофлоры кишечника и ее регуляторной роли, направленной на поддержание гомеостаза и восстановлении нарушенного обмена веществ (16, 27, 36, 102). Мы рассмотрели механизмы пребиотического и гиполипидемического влияния на организм на примере Мукофалька-гидрофильных волокон из наружной оболочки семян подорожника Plantago ovata. Механизм снижения холестерина в сыворотке крови и нормализации липидного и углеводного обмена при использовании пищевых волокон связан с адсорбцией в кишечнике жиров, желчных кислот и холестерина. Эффективность гиполипидемического действия оболочки семян Plantago ovata была доказана в целом ряде (более 50) рандомизированных клинических исследований, где псиллиум назначался как в форме лекарственных препаратов (Мукофальк®), так и в виде обогащенных хлопьев для завтрака (мюсли). В среднем уровень холестерина снижался примерно на 10–15% .В одном из исследований больные с легкой или умеренной гиперлипидемией получали псиллиум 3 раза в день, что привело к снижению 50 уровня общего холестерина в среднем на 14,8%, а уровня ЛПНП – на 20,2%. Соотношение ЛПНП/ЛПВП улучшилось в среднем на 14,8% по сравнению с исходными значениями. Кроме того, изучалось, приводит ли прием псиллиума к снижению необходимой дозы ионообменных препаратов. Так, в исследовании с участием 121 пациента с умеренной гиперхолестеринемией было показано, что прием 2,5 г оболочки семян Plantago ovata и 2,5 г ионообменного препарата (колестипол)был так же эффективен, как и прием 5 г ионообменного препарата. Комбинированная терапия достоверно улучшала переносимость и уменьшала побочные эффекты. Результаты исследования показали, что регулярный прием препарата на основе оболочки семян Plantago ovata (Мукофальк®) дает возможность уменьшить требуемую дозу гиполипидемических препаратов, снижая таким образом риск побочных эффектов. Также, в настоящее время активно изучается возможность снижения дозы статинов (для уменьшения побочных эффектов) за счет СОВМЕСТНОГО назначения препаратов этой группы и псиллиума. Так, в последнем исследовании американских авторов было продемонстрировано, что прием псиллиума (Мукофальк) может быть показан для облегчения достижения целевых уровней ХС ЛПНП на фоне лечения низкими дозами статинов. Комбинированная гиполипидемическая терапия с использованием псиллиума позволяет избежать необходимости повышения дозы статинов, оказывающих доказанное негативное влияние на органы и системы организма человека. Мукофальк® достоверно снижает уровень холестерина в крови и может быть эффективно использован для длительной профилактической терапии, особенно у пациентов с легкой и умеренной гиперхолестеринемиями. Поэтому, в 1998 году Управление по контролю за продуктами и лекарственными средствами США (FDA) подтвердило, что пищевые волокна, такие как псиллиум (оболочка семян подорожника Plantago ovata), могут достоверно снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, и совместно с Американской кардиологической ассоциацией рекомендовало назначение псиллиума в качестве компонента лечебно-диетических гиперхолестеринемиях. В 2003 мероприятий году данная при легкой рекомендация подтверждена и Европейским медицинским агентством (EMEA). 51 и умеренной была также В России при исследовании гиполипидемического эффекта 6-месячного приема пребиотика Мукофальк в комплексной терапии метаболического синдрома (МС) на базе поликлиники ОАО "Газпром" в 2011 году у 30 пациентов с метаболическим синдромом, в ходе сравнительного анализа полученных результатов с группой пациентов (30 человек), получавших только диетическую терапию, установлено, что применение Мукофалька резко повышает эффективность лечения пациентов с МС. При этом положительное влияние препарата на снижение массы тела, регуляцию пищевого поведения, купирование симптомов кишечной диспепсии и восстановление частоты дефекации, а также на уровни тощаковой гликемии и липидного профиля проявляется на 3-м месяце терапии и сохраняется до конца 6-месячного наблюдения. Положительные данные, подтверждающтие гиполипидемический и бифидогенный эффект Мукофалька, получены и в исследовании, проведенном на базе Центрального НаучноИсследовательского Института Гастроэнтерологии, при изучении влияния препарата Мукофальк при 12-недельном лечении на клиническую картину у больных неосложненной дивертикулярной болезнью, качество жизни (КЖ), Препарат достоверно снижает показатели гиперлипидемии и может быть рекомендован как гиполипидемическое средство в режиме монотерапии при исходном уровне общего холестерина <6,4 ммоль/л.Рекомендованная доза для снижения уровня холестерина составляет 10–20 г псиллиума (Мукофалька) в день во время еды (что соответствует 3–6 пакетикам Мукофалька в день), лечение должно быть длительным не менее 2 месяцев. Гиполипидемическое действие псиллиума выражено в большей степени при приеме во время еды, чем при употреблении в перерыве между приемами пищи. (88). Помимо доказанного гиполипидемического эффекта при использования пребиотиков для коррекции дисбиоза кишечника у пациентов с дислипидемией, некоторые исследователи рекомендуют использовать в комплексных корекционных программах кишечного дисбиоза у пациентов с нарушением липидного обмена пробиотики, содержащие бифидобактерии или лактобактерии, либо их совокупность. К наиболее популярным препаратам пробиотикам используемым в комплексных коррекционных программах кишечного дисбиоза относятся: Линекс, Бифиформ, Биовестин, Пробифор, Бифидумбактерин форте и 52 др. В наших исследованиях мы решили оценить эффективность пробиотика Биовестин не только, как корректора дисбиоза кишечника, но и его возможный положительный терапевтический эффект на нарушенный липидный обмен у исследуемых пациентов. (22. 43, 86, 102). Биовестин - жидкий пробиотик, молочная эмульсия, содержащий живые в активной форме - бифидобактерии, а также продукты их жизнедеятельности, которые абсолютно физиологичны для человека и благотворно влияют на организм. Бифидобактерии усиливают перистальтику кишечника, способствуют полному перевариванию пищи, инактивируют нитраты, улучшают всасывание в кишечнике солей железа, кальция, витамина D. Они участвуют в синтезе витаминов К, тиамина, рибофлавина и других витаминов группы В, а также фолиевой, никотиновой и пантотеновой кислот, способствуют всасыванию жирорастворимых витаминов.Бифидобактерии, входящие в пробиоик Биовестин имеют выраженной антагонистической активностью в отношении к патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, подавляя рост и размножение токсигенных штаммов эшерихий, клебсиелл, протея, некоторых видов сальмонелл, шигелл, стафилококков, формировании стрептококков. иммунологической Бифидобактерии реактивности участвуют организма, в стимулируя образование защитных белков, и усиливают иммунитет. Гиполипидемический эффект при приеме Биовестина может быть обусловлен подавлением повышенного уровня условно патогенной микрофлоры в ЖКТ, купированием синдрома избыточного бактериального роста условно патогеной и патогенной микрофлоры за счет Бифидобактерий, входящих в состав препарата, восстановлением энтеропатической циркуляции желчных кислот и, как следствие нормализации нарушенного липидного (холестеринового) обмена, одной стороны, а также способностью кишечнаой микрофлоры препятствовать абсорбции холестерина из пищеварительного тракта, с другой. (82, 85, 86). .Показания к применению пробиотика Биовестин в комплексной терапии являются дисбиозы кишечника различного происхождения при различных нозологиях. Залогом успеха немедикаментозных мер служат регулярные дозированные физические нагрузки с периодичностью не менее 30-45 мин 4-5 раз в неделю. Увеличение физической активности является высокоэффективным методом лечения абдоминального ожирения (АО), нарушений липидного обмена, способствует значительному 53 уменьшению инсулинорезистентности (60, 190, 191). Положительный эффект аэробных физических нагрузок состоит в повышении функциональных резервов сердечно-сосудистой и дыхательной систем, в нормализации АД и массы тела, улучшении углеводного обмена, увеличении ЛПВП и снижении ЛПНП и триглицеридов [60, 61, 108, 163). Необходимо также отказаться от вредных привычек: курения и злоупотребления алкоголем.(40, 188) . 54 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материалы исследования. Для решения поставленных задач были проведены исследования у 90 пациентов с дислипидемиями и кишечным дисбиозом, без клинических проявлений атеросклероза. В исследовании принимали участие пациенты, возрастом от 40 до 70 лет, которые методом рандомизации с использованием таблиц «Случайных чисел» и в зависимости от используемых коррекционных нутритивно – метаболических средств были разделены на 3 равнозначные группы рисунок 1. Рисунук 1. Распределение больных по полу и возрасту в группах (n-90) 55 2.2. Методы исследования Для верификации диагноза (дисбиоза кишечника и дислипидемии) и оценки терапевтической эффективности применяемых коррегирующих процедур в динамике изучались жалобы и клиническая картина заболевания у исследуемых пациентов, а также использовался комплекс лабораторно-биохимических и инструментальных методов исследования: эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки, ультрасонографическое исследование органов брюшной полости, малого таза, щитовидной железы, копрологическое исследование. Для решения поставленных задач были включены и специальные методы исследования. Разработанная анкета-опросник, позволила выявить алиментарные факторы риска у исследуемых больных с дислипидемиями и дисбиозом кишечника, оценить индивидуальную переносимость пищевых продуктов, определить индивидуальные вкусовые пристрастия больных, оценить адекватность используемых режимов питания. Для оценки функции гепатобилиарной системы и внешнесекреторной функции поджелудочной железы использовали копрологическое исследование и исследование ферментов гаммаглютамат – транспептидазы (ГГТП) и амилазы в сыворотке крови. недостаточности Ранним диагностическим поджелудочной железы признаком является внешнесекреторной стеаторея –повышенное содержание в кале нейтрального жира и мыл, а также непереваренных мышечных волокон и жирных кислот. Она возникает при снижении панкреатической секреции на 10% по сравнению с нормой. (Урсова Н.И., 2005; Максимов В.А. и соавт., 2005). Лабораторная диагностика дисбиоза кишечника проводилась по методике, разработанной Эпштейн – Литвак Р.В., Вильшанской Ф. Л, 1970 и М.Э. Микельссар и соавт., 1972). В работе использовалась микробиологическая классификация дисбиоза кишечника, предложенная Куваевой И.Б. и Ладодо К.С. (1991). При обследовании больных важное значение придавалось выявлению характера болевых и психоэмоциональных ощущений, изучению данных анамнеза жизни и заболевания. При этом обращалось внимание на длительность 56 заболевания, предрасполагающие к обострению и поддерживающие хроническое течение заболевания факторы и предшествующее медикаментозное лечение. Всем больным проводились клинические – инструментальные и лабораторно – биохимические анализы крови, мочи, ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости (до и после курса лечения). При проведении первичного врачебного осмотра у всех исследуемых пациентов подробно собирался анамнез жизни и анамнез настоящего заболевания, жалобы на момент осмотра, анализировались и ситематизировались клинические симптомы для верификации основных синдромов, характерных для кишичного дисбиоза: болевого, диспепсического и психовегетативного (21, 53, 95). 1. Болевой синдром – основная его характеристика наличие мигрирующей боли в эпигастрии и по ходу кишечника, без иррадиации.. Характер боли – приступообразный, или же тупые, ноющий. Боль возникает чаще через 2-3 часа после приема пищи, но может быть и натощак. Боли имеют разную степень выраженности: от чувства давления и распирания в эпигастральной области до настоящих болей. Боли обычно появляются сразу после еды и держатся в течение нескольких часов. При этом они могут усиливаться или уменьшаться. Боли могут носить постоянный характер. Они обычно тупые, ноющие, умеренной силы, но иногда становятся интенсивными. Боли в эпигастральной области связаны с раздражением воспаленных интерорецепторов слизистой оболочки желудка при его растяжении. Общее состояние пациентов с дисбиозом кишечника и сопутствующей дислипидемией чаще всего не нарушается. 2. Диспептический синдром.Диспепсические симптомы могут иметь различную степень выраженности. После приема пищи пациент испытывает дискомфорт в эпигастральной области в виде тяжести и давления. Во рту ощущается неприятный металлический вкус. Отрыжка может иметь запах съеденной пищи. Изжога бывает разной степени интенсивности, чаще она проявляется чувством жжения в эпигастрии. У многих пациентов наблюдаются явления кишечной диспепсии. Чаще она проявляется в виде поносов, реже запоров. Поносы обусловлены нарушением секреторной функции желудка, в результате которого страдает процесс желудочного пищеварения, снижается бактерицидная активность желудочного сока, развивается кишечный дисбактериоз, 57 стимулируются процессы гниения в кишечнике. В основе запоров лежат нарушение моторики кишечника и склонность к спазмам. Болевой и диспепсический синдромы имеют сезонный характер (усиливаются осенью и весной). 3. Психовегетативный синдром. Все пациенты с дисбиозом кишечника и сопутствующей дислипидемией, эмоциональная как правило, лабильность, утомляемость,потливость, высказывают раздражительность, жалобы на быструю эпизоды сонливости. на фоне расстройств сна по глубине и продолжительности. Пациентов часто беспокоят головные боли различного характера, особенно при смене погоды, психоэмоциональных перегрузок, потливость. Аппетит у больных, как правило, чаще бывает снижен – «еда по необходимости». эмоциональная лабильность, астено-невротический синдром, вегетативные расстройства. 2.3. Антропометрические методы исследования Антропометрия отражает изменения измеряемых анатомических параметров, связанных с изменением нутриционного статуса. Масса тела – наиболее часто используемый параметр в клинической практике, хотя мы все еще далеки от идеального положения дел, когда каждый госпитализируемый или выписывающийся пациент имеет в эпикризе данные о массе тела. Весы должны быть доступными во всех отделениях лечебных учреждений и регулярно калиброваться. . 2.3.1.Индекс массы тела (ИМТ). Для оценки степени питания использовался стандартный антропометрический метод, включающий измерения веса и роста, подсчет ИМТ (индекс Кетле) по формуле: ИМТ = вес (кг)/рост (м2). За норму принимали показатели 18,5 – 24,5; показатели 25,0 - 29,5 расценивали как избыточный вес; показатели,превышающие 30, расценивали как ожирение, а показатели 18 и ниже расценивали как белково-энергетическую недостаточность (84, 106). 58 Отношение массы к росту – масса (кг)/рост2 (м2) – обычно выражается в такой форме, что позволяет сравнивать оба пола и большинство возрастных групп в следующих пределах значений: Классификация ИМТ Норма 18,5 – 24,9 Избыточная масса тела 25,0 – 29,9 Ожирение: 1 степень 30,0 – 34,9 2 степень 35,0 – 39,9 3 степень–высокая степень ожирения > 40,0 Дефицит массы тела (истощение) 1. степень (легкая) 17,0 – 18,5 2. степень (средняя) 15,0 – 16,9 3. степень (тяжелая истощения) < 15,0 Этот показатель приобретает еще большую информативность, если имеется возможность сравнить его текущее значение не только с вышеуказанными интервалами, но и с предыдущими сериями измерений этого показателя, сделанными у того же самого пациента. Выживание пациента с ИМТ < 10 у женщин и < 12 у мужчин наблюдается крайне редко, значения <20 хорошо выражают взаимосвязь с летальностью. У пожилых пациентов при снижении роста показатель ИМТ возрастает; таким образом, его значения <22 свидетельствуют о наличии истощения. (84,142). В своей работе мы получили следующие данные:у большинства пациентов был избыточный вес- ( 36%) и ожирение- (34%), что свидетельствовало о нарушении липидного обмена. 2.4. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости Эхография органов брюшной полости проводится утром натощак после ночного голодания, однако в экстренных ситуациях исследование может быть выполнено в любое время. Для проведения ультразвукового исследования органов брюшноц полости использовался ультразвуковой диагностический аппарат ALOKASSD-4000 (Япония). 59 В большинстве случаев особой подготовки не требуется, хотя у тучных пациентов, больных с выраженным метеоризмом качественный осмотр может быть затруднен. Для уменьшения помех, обусловленных наличием газа в кишечнике, рекомендуется в течение 2-3 дней соблюдение диеты, бедной клетчаткой, исключение из пищи продуктов, усиливающих газообразование в кишечнике. Помимо этого показан прием карболена, ферментных препаратов (фестал, дигестал). Очистительную клизму ставить нет необходимости. При обследовании в экстренном порядке, а также после еды, необходимо помнить о возможности выявления в желудке или в кишечнике дополнительных включений, обусловленных наличием содержимого в их просвете. (46, 49; 70, 95) визуализируются печень, желчный пузырь, брюшная аорта, поджелудочная железа, нижняя полая вена, чревный ствол, верхняя брыжеечная артерия, селезеночная вена и селезенка. УЗИ является незаменимым средством для диагностики и определения тактики лечения следующих заболеваний органов брюшной полости (40, 54, 70, 71). 2.5. Клинико – биохимические исследования. Клинический анализ крови (гемоглобин, эритоциты, цветной показатель, лейкоцитарная формула, лимфоциты, моноциты, СОЭ). Лимфоциты в количестве 900–1500 клеток/мм2 указывают на умеренную недостаточность питания, а значения < 900 клеток/мм2 свидетельствуют о тяжелой степени недостаточности питания. Клинический аналих крови исследовался с помощью гематологического анализатора Abacus 5 Diatron Австрия (179. 181). Биохимические анализы используются в медицине в тех случаях, когда болезнь имеет очевидную метаболическую основу (например, сахарный диабет, гипотиреоз) или когда биохимические изменения являются следствиенм заболевания (например, синдром мальабсорбции при заболеваниях желудочно- кишечного тракта, почечная недостаточность и пр). Биохимические анализы используются для диагностики, мониторинга, прогноза и скринингаБиохимические исследования помогают подтвердить или опровергнуть диагноз. Кроме того биохимические анализы широко используются для выявления субклинической стадии заболевания (скрининг), когда пациенты по внешним признакам здоровы, и для контроля за 60 течением заболевания и результатами лечения (мониторинг). Мы проводили исследование биохимических показателей (сахара крови, липидограммы, ферментов)на автоматическом биохимическом анализаторе FurunoCA-400 Япония. (59, 168, 179). . 2.5.1. Сахар (глюкоза) крови. Глюкоза один из важнейших компонетов крови, количество глюкозы в крови отражает состояние углеводного обмена в организме. Глюкоза почти поровну распределяется между плазмой и форменными элементами крови. Норма: содержание «истинной» глюкозы в сыворотке крови или плазме крови колеблется в пределах -65 – 110 мг% (СИ: 3,5-6,1 ммоль/л). Неспецифические симптомы нарушения метаболизма глюкозы – гипергликемия и гипогликемия. Гипергликемия (повышение содержания глюкозы)является частым симптомом при различных заболеваниях , прежде всего связанных с поражением эндокринной системы. (59, 179). Установлено, что инсулин индуцирует синтез ферментов гликолиза – гексокиназы, фофсфофруктокиназыи пируваткиназы. Инсулин является также индуктором гликогенсинтетазы. С другой стороны известно, что глюкокортикоиды – индукторы синтеза ключевых ферментов глюконеогенеза, а инсулин –супрессор их синтеза. Гипергликемия может при заболеваниях поджелудочной железы, при гипертиреозе, гиперфункции коры надпочечников (адренокортицизме), гиперпитуитаризме, иногда при заболеваниях печени. Гипогликемия- снижение содержания глюкозы в сыворотке крови имеет место при гиперинсулинизме, недостаточности функции надпочечников, гипопитуитаризме, иногда при печеночной недостаточности, функциональной гипогликемии на фоне приема гипогликемических препаратов, при белковоэнергетической недостаточности на фоне синдром мальабсорбции и пр. 2.5.2. Липидограмма. Липиды в плазме крови представлены, в основном, жирными кислотами, тирглицеридами, холестерином и фосфолипидами. Триглицериды – триацилглицеролы (ТГ) состоят из глицерина, этерифицированного тремя жирными кислотами с длинной цепью, такими как стеариновая (18 атомов углерода) или пальмитиновая (16 атомов углерода). ТГ 61 присутствуют в пищевых жирах и могут синтезироваться в печени и жировой ткани, обеспечивая организм запасной энергией, которая может быть мобилизована в случае необходимости (голодание). Триглицериды, входящие в состав клеточных мембран, содержат как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты. Холестерин (ХС) является важным в состав структуры мембран клеток, является предшественником стероидных гормонов, желчных кислот и внутриклеточных органелл. Холестерин присутсвует в пищевых жирах и может синтезироваться многими тканями, включая печень, причем механизм его синтеза находится под строгим метаболическим контролем. Холестерин экскретируется с желчью либо в неизменном виде, либо в виде продуктов метаболизма- желчных кислот. Поскольку липиды нерастворимы в воде, они транспортируются в плазме крови в комплексе с белками. Основным переносчиком свободных жирных кис лот (СЖК) является альбумин, в то время, как другие липиды циркулируют в составе липопротеинов – комплексов липидов со специфическими белками, известными как алипопротеины. Липопротеины классифицируются на основе их плотности, выявляемой при ультацентрифугировании и насчитыват четыре основных класса: 1) хиломикроны, переносящие экзогенные, т. е. пищевые жиры (в основном триглицериды из кишечника в периферические ткани; 2) липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), переносящие эндогенные триглицериды из печени в другим тканям; 3) липопротеины низкой плотности (ЛПНП), транспортирующие ХС из печени в периферические ткани; 4) липопротеины высокой плотности (ЛПВП), связанные с обратным транспортом ХС от перефирических тканей в печень, откуда он может выводиться. . Концентрацию общих триглицеридов и холестерина легко определяется в лаборатории; Общий холестерин < 5,2 ммоль/л, Холестерин ЛПНП < 4,0 ммоль/л, Холестерин ЛПВП > 1,0 ммоль/л, Триглицериды (натощак) < 2,0 ммоль/л. 62 Гиперхолестеринемия, когда она вызвана повышением концентрации ЛПНП, является важным фактором риска возникновении ИБС. Избыток ХС, в составе ЛПВП обеспечивает некоторую защиту от этой патологии. , тяжелой форме может способствовать развитию панкреатита. Кака гипархолестеринемифя, так и гипертриглицеридемия связаны с различными типами кожных отложений жира (скрининга (59, 179). 2.5.3. Ферменты (Энзимы). Для оценки функционального состояния печени исследовали в сыворотке крови уровни аспартат - и аланинтрансаминазы (АСТ и АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и гаммаглютаматтранспептиазы (ГГТП). Большинство ферментов, определяемых в плазме, являются внутриклеточными и освобождаются в кровь при повреждении клеточных мембран. Повышение трансаминазной активности свидетельствует о повреждении печеночных клеток, повышение уровня ЩФ свидетельствует о воспалительных заболеваниях ЖКТ и холестазе, а повышение уровня ГГТ – о повреждении гепатоцитов и холестазе (59, 146, 179), . А. Трансаминазы. С диагностической целью определяются два вида аминотрансфераз: аспартат- трансаминаза (АсАТ ) и аланинтрансаминаза (АлАТ), Оба фермента широко распространены в различных тканях организма, причем концентрация АлАТ ниже во всех тканях за исключением печени, где оба фермента присутствуют примерно в равных количествах.Норма: женщины АСТ и АЛТ < 31 ЕД/л; мужчины 6 АСТ , 47 ЕД/л а АЛТ -< 4 50ЕД/л . Активность трансаминаз повышается при холестазе, заболеваниях печени, панкреатите, инфаркте миокарда, заболеваниях скелетных мышц и пр., но обычно не более чем в 2-3 раза в сравнении с нормой. Значительное повышение активности трансаминаз наблюдается при острых вирусных гепатитах на фоне повреждения гепатоцитов (иногда в 10-20 раз выше нормы), причем активность АлАТ обычно превышает активность АсАТ. Очень высокая активность трансаминаз определяется также при тканевой гипоксии, синдроме сдавления и гемолизе, причем в данной ситуации активность АсАТ обычно превышает 63 активность АлАТ. Иногда имеет место повышение активности трансаминаз в 1,5 – 2 раза выше нормы без клинических симптомов повреждения тканей. В данной ситуации это может быть результатом психосоциальной, алиментарной, фармакологической нагрузки или алкогольного эксцесса и является прямым показанием для повторения анализов через одну или две недели.( 59, 179). Б. Гамма-глютаматтранспептидаза (ГГТП). Данный фермент присутствует в значительных концентрациях в печени, поджелудочной железе, почках. Активность фермента в плазме является чувствительным индикатором заболеваний гепатобилиарной системы, хотя он и не даёт возможности разграничивать холестатический и гепатоцеллюлярный типы патологии. Норма: мужчины 10,4 - 33,8 МЕ/л; женщины 8,8-22,0 МЕ/л..Активность ГГТП в плазме, как правило очень высока у пациентов с алкогольным поражением печени, причем повышенная активность фермента в плазме может оставаться повышенной в течение 3-4 недель воздержания от алкоголя, даже при отсутствии поражений печени. Кроме того, повышенная активность ГГТП в плазме определяется при холестатической болезни печени, гепатитах, панкреатитах, застойной сердечной недостаточности, у пациентов, получающих фармакологические препараты (антикоагулянты, фенобарбитал, фенитоин и т.п.), индуцирующие активность данного фермента. Г. Амилаза Фермент обнаружен в слюных железах и экзокринной части поджелудочной железы, а его тканеспецифические изоферменты можно разделить методом электрофореза или с использованием ингибиторов. Клиническое значение данного фермента связаны, в первую очередь, с дифференциальной диагностикой «острого живота». Норма <300 МЕ/л..Активность амилазы в плазме возрастает при панкреатитах, прободной язве двенадцатиперстной кишки, кишечной непроходимости. Следовательно, измерение активности ферментов в плазме явялется полезным диагностическим показателем, указывающим место и степень повреждения определенной ткани. 64 2.6. Методы исследования кишечного микробиоценоза. В клинической практике проводят восновном проводят в динамике копрологическое исследование и исследования количественного и качественного состава симбионтной микрофлоры кишечника. 2.6.1. Копрологическое исследование Копрологическое исследование до настоящего времени не потеряло своей актуальности и является стандартным методом, способным подвердить наличие функциональной недостаточности поджелудочной железы, желудка, кишечника, ассоциированной с дисбактеризом и определить дальнейшее направление диагностическог поиска. В исследовании важно обращать внимание на на следующие патологические признаки: стеаторею- определение в копрофильтратах нейтрального жира (стеаторея 1 типа), жирных кислот и мыл (стеаторея 2 типа), сочетание выше перечисленного (стеаторея 3 типа); креаторею – большое количество мышечных волокон; амилорею – множество крахмальных зерен. При дисбиозе, сопровождающемуся бродильной диспепсией, увеличено количество кала, кашицеобразный стул, реакция – кислая, в кале определяются мышечные волокна, мыла и жирные кислоты, увеличено количество выделяемых органических кислот. Положительный результат по обнаружению крахмала, переваренной и непереваренной клетчатки и иодофильной флоры. При дисбиозе с гнилостной диспепсией количество кала увеличено, отмечается его щелочная реакция, гнилостный запах, жидкий стул, определяется значительное количество поепечно-исчерченных мышечных волокон и соединительной ткани, положительная реакция на крахмал, непереваренную клетчатку, иодофильную флору и слизь. Резко увеличено количество выделяемого аммиака (10-14 усл.ед.). При дисбактериозах, проявляемых клиническим воспалением слизистой оболочки кишечника и сопровождающихся запорами, количество кала уменьшено, фрагментированный характер кала с неперевареваренными пищевыми остатками, реакция кала- щелочная, определяется слизь, много лейкоцитов, клеток кишечного эпителия.(79, 80, 86, 110, 161). 65 2.6.2. Исследование симбионтной микрофлоры кишечника. Для изучения микрофлоры кишечника наиболее часто используют классический бактериологический анализ кала. Это наиболее простое и доступное исследование, и хотя такой анализ отражает преимущественно только состав микрофлоры полости толстой кишки, по нарушениям в этом составе, особенно при явном снижении облигатной и увеличении условно-патогенной микробов, можно судить и о микробиоценозе желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в целом Анализ фекалий на дисбактериоз дает информацию о качественном и количественном составе микрофлоры дистальных отделов кишечника. зависимости от оснащения лаборатории, В наличия набора ряда селективных питательных сред, количество определяемых показателей колеблется от 14 до 25. На сегодняшний день, несмотря на высокую специфичность бактериологического метода, клиницисты считают его дорогостоящим, сложным, длительным по срокам выполнения. Чувствительность метода составляет 38-40%, что в два раза уступает газожидкостному хроматографическому анализу. (2, 3 21, 31, 37, 94) , В 2003 году разработан Отраслевой стандарт, где указаны нормативные значения количественного и качественного состава симбионтной микрофлоры тостого кишечника у здоровых людей.– Таблица 2. Таблица 2. Качественный и количественный состав микрофлоры толстого кишечника у здоровых людей (КОЕ/г фекалий)* ---------------------------------------------------------------------------------------------------Микроорганизмы Дети после года Пожилые и взрослые до 60 лет --------------------------------------------------------------------------------------------------------Бифидобактерии 10/9 - 10/10 10/9 – 10/10 Лактобактерии 10/6 – 10/7 10/6 – 10/7 Бактероиды 10/9 – 10/10 10/10 –10/11 Молочнокисл. стрепток. 10/6 – 10/7 10/6 – 10/7 Энтерококки 10/5 – 10\7 10/6 – 10/7 Фузобактерии 10/8 - 10/9 10/8 – 10/9 Эубактерии 10/9 - 10/10 10/9 - 10/10 66 Клостридии <10/5 E. cololi типичные 10/7 – 10/8 E. colli лактозонегат. Грибы рода Candida <10/5 10/7 – 10/8 <10/4 <10/4 10/4 – 10/6 10/4 – 10/6 Cтафилококки сапрофтный, эпидермальный <10/5 <10/4 <10/4 <10/4 Др. условнопатогенные энтеробактерии В настоящее время существуют два принципиально различных подхода для определения кишечной микрофлоры – прямой и косвенный. Прямые методы основаны на выявлении живой культуры. К ним относится посев тонкокишечного аспирата или биоптата на определенные питательные среды..Посевы изучают на наличие патогенных микроорганизмов и на нарушение соотношения различных видов микробов. Результаты исследования следует считать объективными при анализе роста изолированных колоний в том числе, если можно изучить морфологию и подсчитать количество колоний на чашку Петри. После идентификации проводят пересчет содержания микроорганизмов каждого вида на 1 г исследуемого материала. При обнаружении патогенной микрофлоры необходимо изучить ее чувствительность к антибактериальным препаратам и бактериофагам. Материалом для исследования является кал не позже 2 часов после дефекации.. Косвенные методы основаны на выявлении в выдыхаемом воздухе продуктов метаболизма бактерий – это различные дыхательные тесты. В мировой практике «золотым стандартом» диагностики считается посев микрофлоры из тонкой кишки, однако применение данной методики связано с технической сложностью, а также с колонизацией микроорганизмами дистальных отделов тонкой кишки, находящихся вне досягаемости эндоскопа. Поэтому наиболее перспективным направлением исследования кишечной микрофлоры остается проведение дыхательных тестов, к преимуществам которых можно 67 отнести возможность изучения микрофлоры на всем протяжении пищеварительного тракта и неинвазивность метода. В последние годы также получил достаточно широкое распространение метод определения микроорганизмов с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР-диагностика. Мы проводили лабораторную диагностику дисбиоза кишечника по методике, разработанной Эпштейн – Литвак Р.В., Вильшанской Ф. Л, 1970 и М.Э. Микельссар и соавт.,в 1972 году, которая заключалась в посеве биосубстрата на определенные пользоваласьмикробиологическая питательные классификация среды. В дисбиоза работе и кишечника, предложенная Куваевой И.Б. и Ладодо К.С. (1991). 2.7. Статистическая обработка. Весь полученный цифровой материал подвергнут статистическому анализу с помощью стандартных статистических программ, используемых при обработке биологических и медицинских данных STATGRAF и BMDP, с применением критериев параметрической показатель (Стюдента) и непараметрической статистики: сравнения двух частот, критерий Х2, Вилкоксона-Манна-Уитни, точного метода Фишера и коэффициентов корреляции 68 ГЛАВА III. Результаты собственных исследований 3.1. Клинические результаты Для решения поставленных задач были проведены исследования у 90 пациентов с дислипидемиями и кишечным дисбиозом, без клинических проявлений атеросклероза, которые методом рандомизации с использованием таблиц «Случайных чисел» и в зависимости от используемых коррекционных нутритивно – метаболических средств были разделены на 3 равнозначные группы рисунок 2. Пациенты контрольной группы (30 больных) в качестве коррегирующей терапии получали гиполипидемическую (гипохолестериновую) диету и щелочную минеральную воду, малой минерализации «Липецкий бювет», без газа по 200 мл 2 раза в день за 30 минут до еды , что служить базовым фоном для пациентов 1 и 2 групп исследования. Пациентам первой группы исследования (30 человек), наряду с гиполипидемической диетой и минеральной водой, в качестве коррегирующего средства использовался пробиотик Биовестин - биологически активная добавка к пище, молочная эмульсия, содержащая в живой активной форме бифидобактерии по 6 мл два раза в день, за 30 мин до еды (перед завтраком и ужином), курс приема препарата 90 дней. Пациентам второй группы исследования наряду с фоновым лечением назначался происхождения, пребиотик состоящий из Мукофальк оболочки относящийся к группе мягких пищевых волокон - семян препарат растительного подорожника овального, по 1 пакетику 3 раза в день после еды. Курсовое применение коррегирующих технологий у больных групп исследования и контрольной группы составило 3 месяца. Состав коррегирующих технологий представлен на рисунке 2. 69 Распределение наблюдаемых пациентов в зависимости от используемых нутритвно- метаболических средств. Пациенты первой исследуемой группы, 30 человек дополнительно к гиполипидемической диете и щелочной минеральной воде малой минерализации получали пробиотик Биовестин по 6 мл внутрь 2 раза в день Пациенты второй исследуемой группы, 30 человек дополнительно к гиполипидемической диете и щелочной минеральной воде малой минерализации получали пребиотик Мукофальк по 1 пакетику внутрь 3 раза в день Пациенты контрольной группы, 30 человек получали гиполипидемическую диету и щелочную минеральную воде малой минерализации «Липецкий бювет» без газа по 200 мл 2 раза в день за 30 мин до еды При обследовании пациентов важное значение придавалось изучению данных анамнеза жизни и жалоб на момент исследования, в том числе состава пищевого рациона и режима питания, уровня физической активности, характера выполняемой работы и т.п. При этом обращалось внимание на длительность физиологического дискосфорта, частоту обострений; предрасполагающие к обострению и поддерживающие хроническое течение физиолологического дискомфорта факторы. В результате, был проведен сравнительный анализ данных обследования пациентов в исходном состоянии и по завершению коррегирующей терапии (3 месяца), а также после 6 и 12 месяцев с начала курса лечения, с целью исследования отдаленных результатов. Так как выборка подчинялась нормальному закону распределения (p>0,05, по критерию Колмогорова-Смирнова), то анализ динамики был произведен парным критерием Стьюдента. Весь полученный цифровой материал подвергнут статистическому анализу с помощью стандартных статистических программ, используемых при обработке биологических и медицинских данных STATGRAF и критериев параметрической показатель BMDP, с применением (Стюдента) и непараметрической статистики: сравнения двух частот, критерий Х2, Вилкоксона-Манна-Уитни, точного метода Фишера и коэффициентов корреляции. Ведущими клиническими синдромами у исследуемых пациентов являлись: 70 диспепсический 90% ( 81 человек); психовегетативный – 87% (78 человек); болевой – 47%(42 человека). Частота выявляемых клинических синдромом: диспепсического, психовегетативного и болевого в исследуемых группах пациентов с дислипидемиями и сопутствующим дисбиозом кишечника представлена в таблице3. 71 Таблица 3. Частота основных клинических синдромом у пациентов исследуемых групп. Группы исследования Основные клнические синдромы Диспепсический N (%) Психовегетативный N (%) Болевой N (%) 1 –я иссл. группа 28 (92%) 27 (89%) 15 (51%) 2- я иссл. группа 27 (89%) 29 (96%) 14 (48%) группа контроля 27 (89%) 28 (93%) 16 (53%) Из данных таблицы 3 следует, что частота основных клинических синдромов: диспепсического, психовегетативного и болевого в исследуемых группах практически не различалась и носила недостоверный характер. 3.2. Результаты антропометрического исследования По результатам антропометрического исследования – рассчета индекса массы тела распределение исследуемых пациентов было следующим – рисунок 3. Из данных рисунка 2 следует, что среди исследуемых больных преобладали с избыточным весом (36%) и различной степенью ожирения (34%), что уже могло свидетельствовало о нарушении у них липидного обмена. Рисунок 2. Распределение больных по индексу массы тела (n-90) 72 3.3. Результаты биохимического исследования Для подтверждения наличия у исследуемых пациентов дислипидемии им были проведены биохимические исследования: сахара крови, показателей липидограммы и ферментов При проведении биохимических исследований у всех исследуемых больных исходно определялись нарушения показателей липидного обмена – таблица 4. Таблица 4. Показатели липидного обмена, сахара крови и ферментов у пациентов групп исследования и контроля до начала коррекционных мероприятий. Пациенты, принимавшие Мукофальк (n=30) 5,1±0,12 Пациенты, принимавшие Биовестин (n=30) Контроль(n=30) 4,84±0,11 4,92±0,58 Общий холестерин 6,4±0,12 (ммоль/л) ЛПВП (ммоль/л) 1,1±0,036 6,09±0,14 6,31±0,52 1,1±0,05 1,09±0,047 ЛПНП (ммоль/л) Триглицериды (ммоль/л) Коэффициент атерогенности Амилаза (ммоль/л) ГТТП (ммоль/л) 4,18±0,14 1,5±0,14 4±0,18 1,99±0,23 4,1±0,18 1,73±0,22 4,69±0,15 4,8±0,22 4,71±0,59 72,98±8,13 27,35±2,02 53,49±2,72 24,04±1,42 69,8±9,3 21,18±0,5 Показатели Глюкоза (ммоль/л) Из данных таблицы 4 следует, что в как в группах исследования так и контроля отмечается повышение уровня общего холестерина, за счет повышения холестерина атерогенной фракции ХС ЛПНП и снижения уровня холестерина антиатерогенной фракции липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Интегральным выражением нарушения липидного обмена являлся повышенный уровень коэффициента атерогенности (КА) у исследуемых больных до начала коррекционного воздействия. Так, в группе контроля, пациенты которой в качестве коррекционных мероприятий получали гтполипидемическую диету и минеральную воду Липецкий бювет, исходный уровень коэффициента атерогенности составил 4,71±0,59, в 73 группе исследования, больные которой получали гиполипидемическую диету, минеральную воду и пребиотик Мукофальк, исходный уровень коэффициента атерогенности был равен 4,69±0,15; а в группе исследования, получавшей пробиотик Биовестин, исходный уровень коэффициента составил 4,8±0,22. 3.4. Результаты копрологического исследования Проведение копрологического исследования у исследуемых пациентов с дислипидемиями различного генеза в сочетании с дисбиозом кишечника свидетельствовало об исходно нарушенной функции гепатобилиарной системы и внешнесекреторной функции поджелудочной, что сопровождалось нарушением переваривания пищи и ассимиляции нутриентов – таблица 5. Таблица 5. Результаты копрологического исследования исследуемых больных. Группы исследования Креаторея (%) Стеаторея (%) Амилорея (%) 1-я иссл. группа 100% 83% 100% 2-я иссл. группа 97% 83% 90% Группа контроля 100% 83% 93% Из данныз таблицы 5 следует, что при копрологическом исследовании у большинства исследуемых пациентов с дислипидемией и дисбиозом кишечника исходно выявлялись внешнесекреторной нарушения функции функции поджелудочной гепатобилиарной системы железы, выявленные причем и нарушения в переваривания пищи и ассимиляции нутриетов в исследуемых группах носили недостоверный характер. Так, у больных группы исследования, где в качестве коррегирующей технологии кишечного дисбиоза использовался Мукофальк выявлялись следующие нарушения: стеаторея 3 –в 83%, амилорея – в 90%, креаторея – 97%. У больных второй группы исследования выявлены следующие нарушения переваривающей способности: стеаторея 3 – в 83%, амилорея – в 100%, креаторея – 100%. и в группе контроля, соответственно, стеаторея 3 – в 83%, амилорея – в 93%, креаторея – 100%.. Полученные результаты согласуются с результатами (70, 203). 74 3.5. Результаты исследования кишечного микробиоценоза При исследовании микрофлоры кишечника у 100% исследуемых пациентов с дислипидемиями выявлялся дисбиоз кишечника различной степени тяжести. Полученные результаты согласуются с данными большинства отечественных и зарубежных исследователей, что в настоящее время у 95 - 100% населения экономически развитых стран, в том числе и у населения России, выявляются количественные и качественные изменения в составе кишечной микрофлоры, то есть различная степень дисбиоза кишечника. (11, 117, 118, 210). Следовательно, в нарушениях липидного обмена у исследуемых пациентов, значительная роль, наряду салиментарными и психоэмоциональными факторами, принадлежала нарушениям количественного и качественного состава кишечной микрофлоры, то есть дисбиозу кишечника. Доказано, что некоторые кишечные бактерии обладают способностью полностью деструктурировать холестерин благодаря ферментативным системам. Превращение холестерина в воду и углекислый реакциях газ в этих химических идет с образованием 17 промежуточных метаболитов. Другим вариантом деградации холестерина является образование уксусной и пропионовой кислот. Многие аэробы способны разрушать только боковые цепи молекулы холестерина, а другие деградируют промежуточные продукты метаболизма холестерина. При этом достигается до 93% деградации стероида. На примере исследования 500 штаммов кишечных палочек было установлено, что холестериндеградирующей способностью обладают 40% бактерий, холестеринмодифицирующей – 28%, холестеринсинтезирующей – 32% бактериальных культур (41, 61, 85, 86, 97, 108). 75 ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОЙ КОРРЕКЦИИ ДИСБИОЗА КИШЕЧНИКА У ПАЦИЕНТОВ С ДИСЛИПИДЕМИЯМИ: БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ 4.1. Клинические результаты Лечебные мероприятия у больных с дислипидемиями и сопутствующим дисбиозом кишечника необходимо ориентировать по 4 основным направлениям: нормализации липидного метаболизма; восстановлению нарушенных метаболических функций печени; активизации функций ретикулоэндотелиальной системы; устранению дисбиоза толстой кишки. Все они в равной степени важные и выделить какое-то одно из них невозможно из-за тесной метаболической кооперации всех этих нарушений. Переносимость используемых для коррекции дисбиоза кишечника у пациентов с дислипидемиями пребиотика Мукофальк и пробиотика Биовестин была хорошей, негативных реакций на их применение не отмечалось. В основе гипохолестеринемического эффекта бифидобактерий, лежит способность последних образовывать короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) в результате ферментации полисахаридов (олигосахаридов), что сопровождается снижением рН толстой кишки, При низких значениях рН подавляется бактериальная деградация первичных желчных кислот, что ведет к изменению их кишечно-печеночной циркуляции и как следствие подавлению синтеза жирных кислот в печени. Это ингибирует образование в печени холестерина и снижает уровень плазменного холестерина (83, 90. 108, 179). Существует и другая точка зрения на механизм снижения холестерина. Холестерин и желчные кислоты легко преципитируют. Чем ниже рН среды, тем больше формируется копреципитатов холестерина и желчных кислот. Уменьшение в среде концентрации холестерина в присутствии лактобацилл обусловлено не ассимиляцией холестерина бактериями, а способностью последних вызывать деконъюгация желчных кислот, связывающих холестерин при низких значениях рН. 76 По результатам курсового использования технологий, коррегирующих кишечный микробиоценоз у больных с дислипидемиями (3 месяца), отмечался выраженный регресс клинической симптоматики в виде уменьшения или полного купирования психовегетативного и диспепсического синдромов. Однако в зависимости от химического состава используемых для коррекции кишечного дисбиоза препаратов, динамика изучаемый показателей была различной. Учитывая исходную количественную сравнимость выявления основных клинических синдромов: диспепсического, психовегетативного и болевого у исследуемых пациентов с дислипидемиями и дисбиозом кишечника, решено в качестве клинической оценки эффективности используемых коррегирующих технологий оценивать динамику диспепсическому синдрому – симптомокомплекса, свойственных по результатам ближайших и отдаленных результатов. Установлено, симптоматики, что свойственной наиболее выраженный диспепсическому регресс синдрому клинической по результатам ближайших и отдаленных результатов исследований отмечался у пациентов второй группы исследования, где для коррекции кишечного дисбиоза на фоне гиполипидемической диеты использовался пребиотик Мукофальк– таблица 6. Таблица 6. Динамика диспепсического синдрома во второй исследуемой группе, где для коррекции дисбиоза кишечника у пациентов с дислипидемиями использовался пребиотик Мукофальк. Показатели Исходно 3 месяца 6 месяцев Тошнота 7% 100% 100% Сухость во рту 93% 100% 100% Горечь во рту 90% 100% 100% Клиническая 97%* 77% 70% эффективность Вздутие живота лечения Метеоризм 17%* 87%* 77% Запор 67%* 100% 100% Понос 57%* 100% 100% Примечание: Сравнение произведено по критерию ӼІ,p<0,05. 12месяцев 77%* 100% 100% 73% 73% 100% 100% Из таблицы 6 следует, что при использовании в коррекции кишечного дисбиоза у пациентов с дислипидемией курсового приема пребиотика Мукофальк на фоне гиполипидемической диеты и щелочной минеральной воды малой 77 минерализации, происходит не только достоверное купирование исходно выявленного диспепсического симптомокомплекса в 83-100% случаев, но и сохранение достигнутого терапевтического эффекта по результатам отдаленных результатов через 6 и 12 месяцев наблюдения. Менее выраженный терапевтический эффект в купировании патологического диспепсического симптомокомлекса достигнут у пациентов группы исследования, где для коррекции кишечного микробиоценоза использовался пробиотик Биовестин–таблица 7. Таблица 7. Динамика диспепсического синдрома у пациентов первой группы исследования, где для коррекции дисбиоза кишечника использовался пробиотик Биовестин. Показатели Тошнота Сухость во рту Горечь во рту Клиническая эффективность Вздутие живота Метеоризм лечения Запор Понос Исходно 3 месяца 6 месяцев 12месяцев 100% 57%* 87% 17%* 57% 60%* 60%* 97% 73%* 100% 77% 63% 100% 100% 73%* 90% 87% 63%* 63% 90% 93% 100% 97% 100% 87% 77% 100% 100% Примечание: Сравнение произведено по критерию ӼІ,p<0,05. Из таблицы 7 следует, что использование пробиотика Биовестин в коррекции кишечного микробиоценоза сопровождается практически полным купированием диспепсического симптомокомплекса по окончанию курсового приема, сохранению достигнутого терапевтического эффекта по результатам ближайших наблюдений и рецидив диспепсических симптомов по результатам отдаленных наблюдений (через 12 месяцев). Нименьший терапевтический эффект в купировании диспепсического сиптомокомплекса отмечен в группе контроля, пациенты которой получали только гиполипидемическую диету –таблица 8. 78 Таблица 8. Динамика диспепсического синдрома у пациентов группы контроля, получавшех гиполипидемическую диету и минеральную воду Липецкий бювет. Показатели Тошнота Сухость во рту Горечь во рту Клиническая эффективность Вздутие живота лечения Метеоризм Запор Понос Из данных таблицы 8 Исходно 3 месяца 6 месяцев 12месяцев 93% 57%* 77% 19%* 57% 57%* 63%* 89% 73%* 73% 33% 77% 83% 83% 92%* 70% 78% 27%* 63% 90% 93% 37% 77% 67% 37% 73% 97% 87% следует, что при использовании только гиполипидемической диеты и щелочной негазированной минеральной воды малой минерализации Липецкий ассоциированного с бювет, у пациентов дислипидемией хотя с и дисбиозом отмечается кишечника уменьшение диспепсических жалоб после курсового приема деты, однако достигнутый результат значительно снижается при ближайшем наблюдении, а при отдаленном отмечается полное рецидивирование диспепсического симптомокомплекса. 4.2. Результаты клинических и антропометрических исследований При динамическом исследовании индекса массы тела после трехмесячного комплексного коррегирующего воздействия были получены следующие результаты в абсолютный единицах – таблица 9; рисунки 4, 5, 6, 7. Таблица 9. Динамика индекса массы тела после 3 –х месячного корегирующего воздейстия. 1 группа через 3 исходно мес 2 группа исходно через 3 мес 3 группа исходно через 3 мес Норма избыточный вес Ожирение 40% 60% 26,70% 46,70% 23,30% 36,70% 36,70% 26,70% 40% 36,70% 30% 16,70% 17.5% 13,30% 33,30% 16,70% 46,70% 40% 79 Рисунок 4. Динамика ИМТ у пациентов 1 группы исследования, получавших пробиотик Биовестин. Рисунок 5. Динамика ИМТ у пациентов 2 группы исследования, получавших пребиотик Мукофальк. 80 Из данных таблицы 9 и рисунков 4, 5, 6 следует, что через 3 месяца после проведения комплекчсных коореционных воздействий у пациентов как групп исследования, так и группы контроля отмечается снижение ИМТ у пациентов с избыточной массы тел и ожирением, однако процент снижения ИМТ в группах был неодинаковым и зависел от состава используемых коорекционных средств. Рисунок 6. Динамика ИМТ у пациентов контрольной группы. При сравнении полученных результатов (рисунок 7) наибольший процент снижения ИМТ (36,7%) отмечен у пациентов 2 группы исследования, которые на фоне гиполипидемической диеты и щелочной минеральной воды Липецкий бювет для коррекции дисбиоза кишечника получали пребиотик Мукофальк, В группе исследования, получавшей пробиотик Биовестин, процент снижения ИМТ был ниже и составил 30%, наиболее низкий процент снижения ИМТ (23,3%) установлен в группе контроля, пациенты которой получали гиполипидемическую диету и щелочнуб минеральную воду малой минерализации Липецкий бювет. 81 Рисунок 7. Сравнительная динамика ИМТ у пациентов групп исследования и контроля под влтянием коорегирующих технологий. При динамическом исследовании показателей липидограммы, сахара крови и ферментов на основание ближайших и отдаленных результатов, при использовании различных технологий коррекции кишечного дисбиоза у пациентов с дислипидемиями, в группах исследования и контрольной группе получены следующие результаты. Через 3 месяца наблюдения (Таблица 9) в исследуемой группе пациентов с дислипидемией, получавших пребиотик Мукофальк, отмечалась достоверная нормализация нарушенных показателей липидограммы и ферментов, характеризующих внешнесекреторную функцию поджелудочной железы, более выраженная как в сравнении с группой исследования, получавшей пробиотик Биовестин, где также отмечались достоверная нормализация нарушенных показателей липидограммы, так и группой контроля.в которой не отмечено терапевтического эффекта от использования гиполипидемической диеты на нарушенные показатели липидограммы. Так, динамика показателей липидограммы в группе исследования, получавшей пребиотик Мукофальк была следующей: общий холестерин (до лечения - 6,4±0,12ммоль \л,; после лечения - 5,22±0,12*ммоль/л); динамика уровня холестерина антиатерогенной фракции ЛПВП (до лечения 1,1±0,036 ммоль/л, после лечения – достоверное увеличение до 1,6±0,05* ммоль/л), в результате лечения достоверно снизился 82 коэффициент атерогнности с 4,69±0,15 до 2,39±0,14* и исходно повышенный уровень амилазы с 72,98±8,13 до 52,9±5,43* мммоль/л. В группе исследования, получавшей синбиотик Биовестин, динамика аналогичных показателей была следующей: уровня общего ХС – до лечения 6,09±0,14 ммоль/л; после лечения - 5,05±0,13*ммоль/л, а в группе контроля, соответственно, 6,31±0,52 ммоль/л –до лечения и 6,35±0,31ммоль/л после лечения. Уровень ХС ЛПВП до лечения, в группе получавшей Биовестин составил 1,1±0,05 ммоль/л. После лечения достоверно увеличился до 1,43±0,06*ммоль/л, а в группе контроля уровень ХС ЛПВП колебался на уровне 1,09±0,047 ммоль/л до лечения и 1,14±0,038 ммоль /л после лечения. Уровень коэффициента атерогенности в группе исследования, получавшей симбиотикБиовестин до лечения равнялся 4,8±0,22, после лечения 2,72±0,14; в группе контроля, соответственно -4,71±0,59 – до лечения и 3,25±0,96 после лечения, то есть снижения уровня коэффициента атерогенности было недостоверным. 4.3. Результаты биохимического исследования Таблица 10. Динамика показателей липидного обмена, сахара и ферментов крови у пациентов групп исследования и контроля через 3 месяца наблюдения. Показатели Глюкоза (ммоль/л) Общий холестерин (ммоль/л) ЛПВП (ммоль/л) ЛПНП (ммоль/л) Триглицерид ы (ммоль/л) Коэффициент атерогенности Амилаза (ммоль/л) ГТТП (ммоль/л) Пациенты, принимавшие Мукофальк (n=30) В начале Через3 месяца 5,1±0,12 4,72±0,09 Пациенты, Контроль принимавшие (n=30) Биовестин (n=30) В начале Через 3 В начале Через 3 месяца месяца 4,84±0,11 4,66±0,08 4,92±0,58 4,88±0,28 6,4±0,12 5,22±0,12* 6,09±0,14 5,05±0,13* 6,31±0,52 1,1±0,036 1,6±0,05* 1,1±0,05 1,43±0,06* 1,09±0,047 1,14±0,038 4,18±0,14 3,14±0,11 4±0,18 2,91±0,11 4,1±0,18 4,45±0,24 1,5±0,14 1,11±0,12 1,99±0,23 1,57±0,18 1,73±0,22 2,03±0,37 4,69±0,15 2,39±0,14* 4,8±0,22 2,72±0,14 4,71±0,59 3,25±0,96 72,98±8,1 3 27,35±2,0 2 52,9±5,43* 53,49±2,72 48,49±2,53 69,8±9,3 72,44±2,98 19,5±0,61* 24,04±1,42 19,95±0,83 21,18±0,5 23,74±0,93 83 6,35±0,31 Примечание: Данные представлены в виде среднего (Xср) и стандартного отклонения (ớ) *анализ динамики показателей произведен по парному критерию Стьюдента (p<0.05). Через 6 месяцев наблюдения за динамикой показателей липидограммы, сахара крови и ферментов получены следующие резуьтаты – таблица 10. Таблица 11.Динамика показателей липидного обмена , сахара и ферментов крови у пациентов групп исследования и контроля через 6 месяцев наблюдения. Показатели Глюкоза (ммоль/л) Общий холестерин (ммоль/л) ЛПВП(ммоль/л ЛПНП (ммоль/л) Триглицериды (ммоль/л) Коэффициент атерогенности Амилаза (ммоль/л) ГТТП (ммоль/л) Пациенты, принимавшие Мукофальк (n=30) Через 6 В начале месяцев 5,1±0,12 4,78±0,07 Пациенты, принимавшие Биовестин (n=30) Через 6 В начале месяцев 4,84±0,11 4,69±0,08 Контроль (n=30) Через6 месяцев 4,93±0,31 В начале 4,9±0,58 6,4±0,12 5,21±0,08* 6,09±0,14 5,72±0,09 1,1±0,036 1,65±0,08* 1,1±0,05 1,17±0,02* 1,12±0,17 1,16±0,17 4,18±0,14 2,78±0,08* 4±0,18 3,12±0,11 4,13±0,81 3,81±0,63 1,5±0,14 0,97±0,07 1,53±0,14 1,71±0,22 1,63±0,56 4,69±0,15 2,09±0,09* 4,8±0,22 1,99±0,23 5,93±0,52 6,15±0,39 3,87±0,06* 4,71±0,59 4,17±1,2 72,98±8,13 54,3±4,61* 53,49±2,72 50,69±2,89 59,8±9,3 63,3±3,13 27,35±2,02 19,2±0,64* 24,04±1,42 19,97±0,82 21,18±0,5 26,63±1,09 Примечание: Данные представлены в виде среднего (Xср) и стандартного отклонения (ớ), *анализ динамики показателей произведен по парному критерию Стьюдента (p<0.05). Из данных таблицы 11 следует, что в группе исследования получавшей пребиотик Мукофальк для коррекции кишечного дисбиоза наблюдения уровень исследуемых показателей и через 6 месяцев липидограммы: общего холестерина (5,21±0,08* ммолья\л); холестерина антиатерогенной фракции ЛПВП (1,65±0,08* ммоль/л); коэффициента атерогенности (2,09±0,09*) и ферментов (амилаза- 54,3±4,61* ммоль/л) оставался на уровне нормальных значений, достоверно отличаясь от нарушенных значений, определяемых до лечения. Динамика аналогичныхпокателей в группе исследования, получавшей пробиотик Биовестин была менее выраженной и достоверно отличалась от исходных лишь 84 при исследовании ХС ЛПВП и коэффициента атерогенности. В группе контроля не выявлено динамики исследуемых показателей в сравнении с исходными (до лечения). Через 12 месяцев наблюдения за динамикой показателей липидограммы, сахара крови и ферментов получены следующие результаты – таблица 6. Таблица12. Динамика показателей липидограммы, сахара и ферментов крови у пациентов групп исследования и контроля через 12 месяцев наблюдения. Показатели Глюкоза (ммоль/л) Общ.холестер. (ммоль/л) ЛПВП;ммоль/л ЛПНП (ммоль/л) Триглицериды (ммоль/л) Коэффициент атерогенности Амилаза (ммоль/л) ГТТП (ммоль/л) Пациенты, принимавшие Мукофальк (n=30) Через 12 В начале месяцев 5,1±0,12 4,89±0,06 Пациенты, принимавшие Биовестин (n=30) Через 12 В начале месяцев 4,84±0,11 4,8±0,07 Контроль (n=30) В начале 4,9±0,58 Через 12 месяцев 4,89±1,25 6,4±0,12 5,44±0,11* 6,09±0,14 5,7±0,8* 1,1±0,036 1,5±0,04* 1,17±0,05* 1,12±0,17 1,15±0,18 4,18±0,14 2,63±0,08* 4±0,18 3,08±0,1 3,93±0,81 3,83±1,02 1,5±0,14 1,04±0,07 1,99±0,23 1,9±0,17 1,61±0,22 2,03±0,71 4,69±0,15 3,3±0,12* 4,8±0,22 3,79±0,09 4,71±0,59 4,76±1,63 1,1±0,05 5,93±0,52 6,19±0,95 72,98±8,13 63,4±4,69 53,49±2,72 58,08±4,24 59,8±9,3 27,35±2,02 20,6±0,71 24,04±1,42 20,4±0,62 63,44±4,16 21,18±0,5 24,21±1,83 Примечание: Данные представлены в виде среднего (Xср) и стандартной ошибки среднего (m), *анализ динамики показателей произведен по парному критерию Стьюдента (p<0.05). Из данных таблицы 12 следует, что по данным отдаленных наблюдений (через 12 месяцев) после коррекции дисбиоза в группах исследования и группе контроля у пациентов с дислипидемиями отмечается негативная динамика показателей липидограммы. В группах исследования, как в группе исследования, получавшей Мукофальк отмечается нарастание уровня общего холестерина до 5,44±0,11* ммоль/л, так же как и в группе исследования, получавшей пробиотик Биовестин до 5,7±0,8*. ммоль/л., а в группе контроля, соответственно, до 6,19±0,95 ммоль/л. Однако в группе исследования, получавшей пребиотик Мукофальк, по 85 данным отдаленных наблюдений отмечено сохранение нормальных значений антиатерогенной фракции ХС ЛПВП (1,5±0,04* ммоль/л) и индекса атерогенности на уровне 3,3±0,12.*. В группе исследования, получавшей для коррекции дисбиоза кишечника пробиотик Биовестин, как и в группе контроля, получавшей гиполипидемическую диету, по данных отдаленных результатов отмечается снижение уровня холестерина антиатерогенной фракции ЛПВП и нарастание уровня и нарастание на этом фоне коэффициента атерогенности, что нами расценивалось как неблагоприяная тенденция а именно как фактор риска, свидетельствующицй о возможности рецидива патологического процесса. Опираясь на доказанные факты что количество и соотношение различных штамов бифидум бактерий при исследование кишечного микробиоценоза могут являться биологическим предиктором прогноза эффективности используемых технологий коррекции липидного обмена, дисбиоза был кишечника проведен и компенсации сравнительный нарушенного динакмический анализ количества пациентов с нормальным уровнем бифидобактерий в исследуемых и контрольной группах по данным ближайших и отдаленных рзультатоы.- таблица 13 и рисунок 4 (1, 5, 21, 22, 41). 4.4. Результаты исследования кишечного микробиоценоза Таблица 13.Динамика уровня бифидобактерий у пациентов 1, 2, 3 групп под влиянием проведенного лечения через 3, 6 и 12 месяцев наблюдения. Показатели Биовестин Клиническая эффективность Мукофальк лечения Контрольная Исходно 6% 13% 5% 3 месяца 100% 100% 17% 6 месяцев 13%* 96% 10% 12 месяцев 10%* 93% 8% Примечание: Сравнение произведено по критерию ӼІ,p<0,05. Из данных таблицы 13 следует, что в группах исследования в конце курса коррекции дисбиоза кишечника (через 3 месяца) произошло восстановление уровня бифидобактерий до референтных значенеий, что косвенно свидетельствовало и о положительной динамике исходно нарушенных показателей липидограмм, в 86 группе контроля, получавшей гиполипидемическую диету, не отмечено достоверной коррекции дисбиоза кишечника. 120% 100% 80% Биовестин 60% Мукофальк 40% 20% 0% Исходно 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев Рисунок 8. Динамика уровня бифидобактерий кишечника у пациентов групп исследования и контроля под влиянием проведенного лечения через 3, 6 и 12 месяцев наблюдения Сравнение произведено по критерию ӼІ,p < 0,05. Через 6 и 12 месяцев наблюдения, в группе исследования, принимавшей пробиотик Биовести, отмечено выраженное снижение количества бифидобактерий, что было сопоставимо с группой контроля, и расценивалось нами как неблагоприятная тенденция и фактор риска формирования как кишечного дисбиоза, так ивозможных нарушений липидного обмена. В группе исследования, принимавшей пребиотик Мукофальк, через 6 и 12 месяцев наблюдения уровень бифидобактреий оставался в пределах референтных значений. (p<0,05. по критерию ӼІ). На графике представлены количество лиц у которых количество бифидобактерий составляют норму, в результате приема мукофалька и биовестина в динамике. Параллельно с исследованием динамики уровня бифидобактерий под влиянием технологий коррекции кишечного дисбиоза, исследовали динамику патогенной флоры кишечника, уровень которой обычно нарастает при уменьшении 87 количества симбионтной нормофлоры кишечника и снижается при повышении ее уровня. - таблица 14 и рисунок 9. Таблица 14.Динамика патогенной флоры кишечника (количество пациентов с нормальными значениями) в результате применения препаратов Биовестин и Мукофальк. Показатели Биовестин Клиническая эффективность Мукофвальк лечения Контрольная Исходно 3 месяца 70%* 100% 56%* 100% 83% 85% 6 месяцев 12 месяцев 100% 100% 100% 100% 84% 83% Примечание: Сравнение произведено по критерию ӼІ,p<0,05. В ходе дальнейшего исследования было доказано снижение уровня патогенной микрофлоры (p<0,05, по критерию ӼІ) в результате применение разработанных коррекционных т енхнологий, включающих пребиотик Мукофальк (1 группа) и пробиотик Биовестин (2 группа) на фоне гипокалорийной диеты. 120% 100% 80% Биовестин Мукофальк 60% 40% 20% 0% Исходно 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев Рисунок 9. Динамика уровня патогенной флоры кишечника (количество пациентов с нормальными значениями) в результате применения пробиотика Биовестин и пребиотика Мукофальк. 88 Данные динамически я копрологического исследования у больных групп исследования и контрольной группы установлено под влиянием коррегирующей терапии отражены в таблице 15. Из данных таблицы 15 следует, что лучшая положительная динамика нарушенных показателей копрограммы как по данным ближайших, так и отдаленных результатов отмечалась в группе исследования, больные которой принимали пребиотик Мукофальк. 4.5. Результаты копрологического исследования Таблица 15. Динамика показателей копрологического исследования у пациентов исследуемых и контрольной группы: ближайшие и отдаленные результаты. Исследуемые показатели Группы исследования 1 группа исслед. 2 группа исслед. Контрольная группа 3 мес. 12 мес. 3 мес. 12 мес. 3 мес. 12 мес. Креаторея 100% 100% 100% 100% 100% 100% Стеаторея 97% 87% 97% 97% 87% 83% Амилорея 97% 88% 97% 93% 97% 85% Купирование стеатореи данной исследуемой группе отмечалась в 97% случаев (по данным ближайшего исследования и сохранялось на данном уровне и по данным отдаленных наблюдений (через 12 месяцев), купирование креатореи отмечалось у всех больных (100%), а амилореи 97 % случаев по данным ближайших наблюдений и сохранялось в 93% случаев по данным отдаленных н аблюдений. В группе исследования, получавшей пробиотик Биовестин получены несколько худшие результаты. Так, стеаторея купировалась в 97% случаев (по данным ближайших наблюдений и положительный терапевтический ээфект сохранялся в 87% по данным отдаленных наблюдений, амилорея купировалась также в 97 % случаев по данным ближайших и в 88% случаев по данным отдаленных результатов., а креаторея в 100% случаев.У больных группы контроля, получавших гиполипидемическую диету динамика патологических показателей копроллогического исследования была следующей: стеаторея купировалась 87% случаев по сравнению с исходными цифрами (по результатам 89 ближайших наблюдений) и полученный результат сохранялся в 83% случаев по данным отдаленных результатов., амилорея купировалась 97% случаев по данным ближайших наблюдений, а по данным отдаленных наблюдений купирование амилореи установлено лишь 85% случаев, креаторея в группе контроля купироваласьу в в 100% случаев как по данным ближайших, так и отдаленных результатов. 90 ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Сердечно-сосудистые заболевания, основной причиной которых являются нарушения обмена липидов (дислипидемии), с одной стороны, занимают лидирующее место среди алиментарно зависимых неинфекционных заболеваний в популяции, с другой стороны, являются одной из главных причин смертности. Дислипидемии и ассоциированные с ними метаболические заболевания включают в себя не только проблемы атеросклероза и его мультифокальных ишемических проявлений ИБС, инсульта и т.л.), но и алиментарно-конституциональное ожирение с метаболическими нарушениями в органах гепатобилиарной системы (желчнокаменная болезнь, холестероз желчного пузыря, жировой гепатоз), панкреатогенной и эндокринной области (липогенная панкреатопатия, инсулиннезависимый сахарный диабет), заболевания, обусловленные развитием эндотелиальной дисфункции (эректильная дисфункция), патологию мочеполовой системы (липогенная нефропатия), поликистоз яичников и т. д, тем самым объединяя заболевания из многих областей медицины. В настоящее время доказано, у пациентов с нарушениями липидного обмена в 90% случаев диагностируются дисбиозы кишечника, то есть нарушения количественного и качественного состава микрофлоры ЖКТ, (72,76. 97) то есть микрофлора кишечника является важным метаболическим и регуляторным органом, участвующим в кооперации с другими нейро-эндоеринными регуляторными механизмами организма в поддержании гомеостаза холестерина, триглицеридов и жирных кислот и развитии гиперхолестеринемии.(2, 6, 11)..Липидный состав крови всегда изменен на фоне глубоких микроэкологических нарушений в кишечнике. Известно, что использование фармакологических средств в коррекции нарушений липидного обмена у пациентов с дисбиозом кишечника, с одной стороны, сопровождается нестабильностью терапевтического эффекта, что требует в значительном проценте случаев постоянныго использования, с другой стороны, их использовании, оказывает негативные побочные эффекты на органы и системы организма. Например, при использовании статинов могут возникать головные боли, головокружения, диарея, запоры, тошнота, вздутие живота, также возможны 91 судороги, зуд кожи, нарушения сна, гепатотоксичность, инсулинорезестентность. Статины оказывают тормозящее влияние на процессы внутриклеточной передачи сигнала инсулина, приводя к снижению экспрессии ГЛЮТ–4 и дисрегулируя ГЛЮТ–1 в жировой ткани (75, 87, 125, 183, 204). Это способствует снижению инсулин–зависимого транспорта глюкозы в клетку и чувствительности к инсулину, что может вызвать возникновение нарушений толерантности к глюкозе, а в дальнейшем и ИНСД. Поэтому актуальными является вопросы разработки комплексных немедикаментозных технологий коррекции дисбиоза кишечника у пациентов с дислипидемии, суть которых должна сводится к коррекции дисбиоза кишечника и восстановлении нарушенного липидного обмена, для устранения факторов риска возникновения атеросклероза и его осложнений (ИБС, инсульта, НЖБП и пр.) у данной категории пациентов, путем изменения образа жизни, модифицирования и персонификации питания и физической активности, отказа от вредных привычек и пр. (10, 46,47 87, 95). Целью нашей работы было научное обоснование применения и разработка комплексных технологий коррекции дисбиоза кишечника в компенсации нарушений липидного обмена, а также сравнительная оценка эффективности используемых комплексных коррекционных технологий содержащих пре – и пробиотики. В работе решались следующие задачи: оценивалась связь между основными клиническими проявлениями дисбиоза кишечника с выраженностью соматических и психоэмоциональных нарушений у пациентов с дислипидемиями, влияние используемых корреционных технологий на основные клинические синдромы: диспепсический, болевой и психовегетативный; динамику показателей липидограммы, сахара крови и ферментов, показатели копрограмм и микрофлоры кишечника. Основой разработанных нами технологий коррекции дисбиоза кишечника в компенсации нарушений липидного обмена является гиполипидемическая диета. Общий энергетический расклад принимаемой пищи с учётом рекомендаций, представленных ниже: белки - 15%, жиры - 30%, сложные углеводы – 55% общей калорийности. В диете ограничивались животные жиры за счет исключения из 92 рациона питания жирных сортов мяса, птицы, молочных продуктов, субпродуктов. Общее количество жира в суточном рационе (включая растительные жиры), составляло не более 30% суточной калорийности, причем ндоля насыщенных жиров составляла не более 5-7%. Ограничение животных жиров помогало ограничивать поступление холестерина с пищей за сутки на уровне 200 мг и ниже. В диете также ограничивались продукты с высоким гликемическим индексом (сладости, кондитерские изделия, сладкие напитки, квас, пиво, алкоголь и пр, учитывая исходно значительный процени среди исследуемых пациентов лиц с избыточной массой тела и ожирением. . На долю этих продуктов приходилось не более 10% суточной калорийности, на долю же сложных углеводов приходилось 55% суточной калорийности (крупы, офощи и фрукты). В питании широко использовались продукты, содержащие липотропные (снижающие уровень жиров и холестерина) продукты: морепродукты, овощи и фрукты, низкожирные молочнокислые продукты и пр. По мнению академика А. А. Покровского, пища, являясь источником сотен и тысяч эссенциальных нутиентов, при адекватном рационе питания оказывает мощное лечебно – профилактическое действие на органы и системы организма, способствуя не только востановлению нарушенного гомеостаза и систем регуляции, но потенцируя оздоровительные эффекты других немедикаментозных методов оздоровления в комплексных коррекционных программах. (10, 87, 95, 207). Коррекционное действие гиплипидемической диеты на дисбиоз кишечника и нарушенные показатели липидного обмена у пациентов связаны с наличием в рационе питания пищевых волокон, обладающих, с одной стороны, прямым гиполипидемическим эффектом за счет связывания в просвете кишечника холестерина, блокированием его всасывания и стимуляцией кишечной моторики, с другой, за счет пребиотического действия, способствующего восстановлению нормофлоры ЖКТ (бифидум- и лактобактерий) и, как следствие, ее многочисленным гиполипидемическим (гипохолестерионвым) эффектам, механизмы которых описаны ранее. Показано, что прием дополнительных 14г клетчатки ассоциируется с 10%снижением общей калорийности и потерей веса на 1,9кг за 4 месяца (10, 87, 95, 108, 207). 93 Второй составляющей разработанных нами коорекционных технологий дисбиоза кишечника у пациентов с дислипидеми, являлся курсовой прием негазированной щелочной воды малой минерализации «Липецкий бювет», прием которой усиливает терапевтический эффект гиполипидемической диеты у пациентов с дисбиозом кишечника и нарушением жирового обмена. Терапевтический эффект курсового приема минеральной воды у исследуемых нами пациентов применения обусловлен доказанной терапевтической эффективностью их при лечении уролитиаза, мочекислых диатезов, а также при заболеваниях печени и желчных путей. Лечение минеральными водами улучшает кровообращение в печени, усиливает процессы желчеобразования и желчеотделения. Так, прием минеральной воды повышает в желчи концентрацию билирубина, холестерина, холевой кислоты, что будет сопровождаться восстановлением кишечного микробиоценоза, с одной сторны, и нарушенного липидного обмена, с другой. Так назначение курса лечения минеральной водой оказывает положительное коррегирующее влияние на функции системы пищеварения и на нарушенный липидный обмен, способствуя нормализации повышенного уроня холестеина, триглицеридов и холестеринового индекса атерогенности. (63). Щелочная минеральная вода малой минерализации Липецкий бювет без газа назначалась пациентам по 200 мл 2 раза в день за 30 минут до еды, курсовой прием составил 3 месяца. Использование гиполипидемической диеты и щелочной воды малой минерализации «Липецкий бювет» без газа служило базовым фоном лечебных программ у всех пациентов. Для коррекции дисбиотических изменений у части исследуемых нами пациентов с дислипидемиями (60 человек), которые были разделены на две исследуемые группы по 30 человек, мы включали в комплексные коррекционные программы пребиотики и пребиотики, учитывая доказанную эффективность при их приеме на восстановление нарушенного микробиоценоза кишечника. (17, 19, 37, 115, 119). Пациенты первой группы исследования в составе комплексной корекционной технологии дисбиоза кишечника получали пробиотик Биовестин, который назначался по 6 мл два раза в день, за 30 мин до еды (перед завтраком и 94 ужином), курс приема препарата 90 дней. Терапевтический эффект приема пробиотика Биовестин у пациентов с дисбиозом кишечника и дислипидемией обусловлен связан микроорганизмов в с ингибирование результате роста продукции потенциально патогенных антимикробных субстанций; конкуренция с ними за рецепторы адгезии и питательные вещества; активация иммунокомпетентных клеток и стимуляция иммунитета; стимуляция роста индигенной флоры;нормализация рН, нейтрализация токсинов. (31, 37, 41, 89). восстановление и оптимизация функционирования биопленки слизистой оболочки кишечника; изменение микробного метаболизма, ведущее к повышению или снижению синтеза и активности бактериальных ферментов и как следствие продукции соответствующих метаболитов (летучих жирных кислот, глутамина, аргинина, витаминов, пептидогликанов и др.), оказывающих местное и системное воздействие на метаболическую активность различных органов и тканей, модулирующих морфокинетические и физиологические функции и биохимические реакции.(1, 68, 86, 94, 108, 137). Пациентам второй группы исследования наряду с фоновым лечением назначался пребиотик Мукофальк, на основе гидрофильных волокон оболочки семян Plantago ovata по 1 пакетику 3 раза в день после еды. С учетом наших результатов, мы можем согласиться, что пребиотики оказывают положительный эффект на организм хозяина через селективную стимуляцию роста или усиления метаболической активности нормальной микрофлоры кишечника ,что согласуется с результатами полученных данных отечественных и зарубежных авторов, например, эффективность гиполипидемического действия оболочки семян Plantago ovata была доказана в целом ряде (более 50) рандомизированных клинических исследований, где псиллиум назначался как в форме лекарственных препаратов (Мукофальк®), так и в виде обогащенных хлопьев для завтрака (мюсли). В среднем уровень холестерина снижался примерно на 10–15%. В одном из исследований больные с легкой или умеренной гиперлипидемией получали псиллиум 3 раза в день, что привело к снижению уровня общего холестерина в среднем на 14,8%, а уровня ЛПНП – на 20,2%. Соотношение ЛПНП/ЛПВП улучшилось в среднем на 14,8% по сравнению с исходными 95 значениями (1, 86, 88, 99). Комбинированная гиполипидемическая терапия с использованием псиллиума позволяет избежать необходимости повышения дозы статинов, оказывающих доказанное негативное влияние на органы и системы организма человека (88). При обследовании заболеваний были взяты желудочно-кишечного группы тракта. В пациентов результате, без был обострения проведен сравнительный анализ данных обследования пациентов в исходном состоянии и по завершению коррегирующей терапии (3 месяца), а через 6 и 12 месяцев с начала курса лечения, с целью исследования отдаленных результатов. Так как выборка подчинялась нормальному закону распределения (p>0,05, по критерию Колмогорова-Смирнова), то анализ динамики был произведен парным критерием Стьюдента. Весь полученный цифровой материал подвергнут статистическому анализу с помощью стандартных статистических программ, используемых при обработке биологических и медицинских данных STATGRAF и критериев параметрической показатель BMDP, с применением (Стюдента) и непараметрической статистики: сравнения двух частот, критерий Х2, Вилкоксона-Манна-Уитни, точного метода Фишера и коэффициентов корреляции. Ведущими клиническими синдромами у исследуемых нами пациентов являись : диспепсический 90% ( 81 человек); психовегетативный – 87% (78 человек); болевой – 47% (42 человека). Причем частота встречаемости этих синдромов в группах исследования и контроля достоверно не различалась. Вывод: Диспептический синдром не только чаще всего встречается, но и первым проявляется при заболевании, а психо-вегетавный появляестся позже при хроническом заболевании. При проведении коррекции дисбиоза у пациентов с дислипидемиями с помощью комплексных немедикамениозных технологий, лучшая достоверная положительная динамика основных клинических сиендромов по данным непосредственных 96 результатов исследования (после 3 –месячного курсового лечения) отмечалась у пациентов второй группы исследования пациенты которой наряду с гиполипидемической диетой и щелочной водой малой минерализации Липецкий бювет принимала пребитик Мукофальк. Так часта купирования диспепсических жалоб у пациентов этой группы после трехмесячного лечения составила от 73 до 100%, что достоверно отличалось от результата пациетов 1 группы, получавших наряду с гиполипидемическкой диетой и минеральной водой Липецкий бювет. этот показатель колебался в пределах 73-93%, а в группе контроля, соответственно67 до 87 %. Полученные нами результаты согласуются с результатами отечественных и зарубежных исслдователей, что коррекция дисбиоза кишечника с использованием адекватной диеты, (95, 108). пре- и пробиотиков сопровождается купированием основных клинических синдромов: диспепсического болевого, и психовегетативногоза счет восстановления количественного и качественного состава микрофлоры ЖКТ и, как следствие, нормализации процессов переваривания пищи, ассимиляции нутриентов и регуляции функции системы пишеварения.(37, 89, 92, 117, 118). При оценке биохимических показателей после использованияя 3 месячных коррекционных программ установлено, что наиболее достоверная положительная динамика показателей липидограммы-снижение уровня общего холестерина с 6.4±0,12 до 5,22±0,12* ммол/л; ХС ЛПНП (атерогенной фракции с 4,18±0,14 до 3,14±0,11 ммоль, на фоне повышения ХС ЛПВП (антиатерогенной фракции) с 1,1±0,036 до 1,6±0,05* моль/л и достоверного снижения индекса атерогенности с 4,69±0,15 до 2,39±0,14*. Отмечего также снижение ТГ с 1,5±0,14 до до 1,11±0,12 ммоль/л и сахара крови с 5,1±0,12 до 4,72±0,09. При динамической оценке уровня ферментов до и после трехмесячной коррекции отмечено их достоверное снижение: уровень амилазы снизился с ГГТП с 27,35±2,02 72,98±8,13 до 52,9±5,43* мммоль/л.; а до 19,5±0,61* моль/л., что косвенно свидетельствовало о нормализации функции гепатобилиарной ситемы и внешнесекреторной функции Полученные нами результаты по эффективности использования пребиотика Мукофальк в коррекции дисбиоза кишечника связаны с тем, что он является активным трофологическим субстратом для бифидум и лактобактерий и лактогенны, способствуя восстановлению их нормального уровня. Эти данные 97 подтверждаются многочисленными публикациями отечественных и зарубежных исследователей..(7, 56, 88, 137). Полученные нами гиполипидемические эффекты при приеме пробиотика Мукофалька также подтверждаются многочислннными публикациями. В 1998 году Управление по контролю за продуктами и лекарственными средствами США (FDA) подтвердило, что пищевые волокна, такие как псиллиум (оболочка семян подорожника Plantago ovata), могут достоверно снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и совместно с Американской кардиологической ассоциацией рекомендовало назначение псиллиума в качестве компонента лечебно-диетических мероприятий при легкой и умеренной гиперхолестеринемиях. В 2003 году данная рекомендация была также подтверждена и Европейским медицинским агентством (EMEA). В группе исследования, где наряду с гиполипидемической диетой и минеральной водой «Липецкий бювет» для коррекции кишечного дисбиоза у пациентоы с дислипидемией использовался пробиотик Биовестин, после трехмесячного коррекционного курса достигнута менее выраженная достоверная нормализация исследуемых показателей, чем в группе исследования,получавшей пробиотик Мукофальк. Так. Общий холестерин достовернр снизился с 6,09±0,14 до 5,05±0,13* моль/л, за счет недостоверного снижения ХС ЛПНП с 4±0,18 до 2,91±0,11ммоль/л и достоверного повышения холестерина антриатерогенной фракции ЛПВП с 1,1±0,05 до 1,43±0,06* моль/л, что сопровождалось также нормализацией (снижением) КА с 4,8±0,22 до 2,72±0,14. В результате использования комплексной коррекии хоть и отмечается снижение сахара кровии ферментов (амилазы и ГГТП), но снижения носят недостоверный характер. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований других авторов, свидетельствующих о том, что включение пробиотиков в комлексные коррекционные программы при нарушениях липидного обмена, способствует восстановлению нарушенной симбионтной микрофлоры кишечника, восстановлению на этом фоне энтерогепатической циркуляции желсных кислот и, как следствие нормализации нарушенного липидного (холестеринового) обмена. У пациентов группы контроля, которым в качестве коррекционных мероприятий использовалась гиполипидемическая диета и щелочная минеральная 98 вода малой минерализации Липецкий Бювет, после 3 месячного коррекционного курса исследуемые биохимические показателеи (сахар крови, лпоказатели липидограммы и ферментов амилазы и ГГТП) праактически не претерпели существенных изменений.. По данным отдаленных наблюдений (через 12 месяцев) после коррекции дисбиоза в группах исследования и в группе контроля у больных с дислипидемиями отмечается негативная динамика показателей липидограммы. В группах исследования, как в группе исследования, получавшей Мукофальк отмечается нарастание уровня общего холестерина до 5,44±0,11* ммоль/л, так же как и в группе исследования, получавшей пробиотик Биовестин до 5,7±0,8*. ммоль/л., а в группе контроля, соответственно, до 6,19±0,95 ммоль/л. Однако в группе исследования, получавшей пребиотик Мукофальк, по данным отдаленных наблюдений отмечено сохранение нормальных значений антиатерогенной фракции ХС ЛПВП (1,5±0,04* ммоль/л) и индекса атерогенности на уровне 3,3±0,12.*. В группе исследования, получавшей для коррекции дисбиоза кишечника пробиотик Биовестин, как и в группе контроля, получавшей гиполипидемическую диету, по данных отдаленных результатов отмечается снижение уровня холестерина антиатерогенной фракции ЛПВП и нарастание уровня ХС ЛПНП (атерогенной фракции), что сопровождалось повышением уровня КА, что нами расценивалось как неблагоприяная тенденция, а именно как фактор риска, способствующий развитию атеросклероза. (5, 90, 97, 144, 156). Наши данные соответствуют тому факту, что количество и соотношение различных штамов микробиоценоза бифидум могут бактерий являться при исследование биологическим предиктором кишечного прогноза эффективности используемых технологий коррекции дисбиоза кишечника и компенсации нарушенного липидного обмена, был проведен сравнительный динамический анализ количества пациентов с нормальным уровнем бифидобактерий в исследуемых и контрольной группах по данным ближайших и отдаленных результатов (5, 21, 73, 85, 201). Так, в группах исследования по итогам 3-хмесячного коррекционного курса кишечного дисбиоза у пациентов с дислипидемиями установлено восстановление 99 уровня бифидобактерий до референтных значенеий, что косвенно свидетельствовало и о положительной динамике исходно нарушенных показателей липидограмм, в группе контроля, получавшей гиполипидемическую диету, не отмечено достоверной коррекции дисбиоза кишечника. Через 6 и 12 месяцев наблюдения, в группе исследования, принимавшей пробиотик Биовести, отмечено выраженное снижение количества бифидобактерий, что было сопоставимо с группой контроля, и расценивалось нами как неблагоприятная тенденция и фактор риска формирования как кишечного дисбиоза, так и возможных нарушений липидного обмена. В группе исследования, принимавшей пребиотик Мукофальк, через 6 и 12 месяцев наблюдения уровень бифидобактреий оставался в пределах референтных значений. (p<0,05. по критерию ӼІ).(86, 87, 88, 137, 148). При анализе копрлогического исследованияу пациентов установлено, что лучшая положительная динамика нарушенных показателей копрограммы как по данным ближайших, так и отдаленных результатов отмечалась в группе исследования, больные которой принимали пребиотик Мукофальк. Так, купирование стеатореи данной исследуемой группе отмечалась в 97% случаев (по данным ближайшего исследования и сохранялось на данном уровне и по данным отдаленных наблюдений (через 12 месяцев), купирование креатореи отмечалось у всех больных (100%), а амилореи 97 % случаев по данным ближайших наблюдений и сохранялось в 93% случаев по данным отдаленных наблюдений. В группе исследования, получавшей пробиотик Биовестин получены несколько худшие результаты. Так, стеаторея купировалась в 97% случаев (по данным ближайших наблюдений и положительный терапевтический ээфект сохранялся в 87% по данным отдаленных наблюдений, амилорея купировалась также в 97 % случаев по данным ближайших и в 88% случаев по данным отдаленных результатов., а креаторея в 100% случаев.У больных группы контроля, получавших гиполипидемическую диету динамика патологических показателей копроллогического исследования была следующей: стеаторея купировалась 87% случаев по сравнению с исходными цифрами (по результатам ближайших наблюдений) и полученный результат сохранялся в 83% случаев по данным отдаленных результатов., амилорея купировалась 97% случаев по данным ближайших наблюдений, а по данным отдаленных наблюдений купирование 100 амилореи установлено лишь 85% случаев, креаторея в группе контроля купироваласьу в в 100% случаев как по данным ближайших, так и отдаленных результатов. Таким образом в динамики клинических, результате проведенной нами комплексной оценки функциональных, и клинико – лабораторных и биохимических исследований у пациентов с дисбиозом кишечника и нарушениями липидного обмена под влиянием разработанных комплексных реабилитационных технологий, включающих гиполипидемическую диету, щелочную минеральную воду малой минерализации Липецкий бювет, а также пребиотик Мукофальк и пробиотик Биовестин, установлено достижение различной степени терапевтического эффекта у исследуемых пациенов. Наиболее показательные терапевтические результаты по данным как ближайших, так и отдаленных исследований, получены у пациентов второй исследуемой группы, которой в качестве коррекционного воздействия использовали гиполипидемическую диету, щелочную минеральную воду малой минерализации Липецкий бювет и пребиотик Мукофальк. У пациентов первой группы исследования, получавших для коррекции микробиоценоза кишечника гиполипидемическую лиету, минеральную воду Липецкий бювет и пробиотик Биовестин и группы контроля, получавших лишь гиполипидемическую диету и минеральную воду отмечалась достоверная положительная динамика лишь отдельных показателй по данным ближайших результатов исследования и которые по данным отдаленных результатов почти не отличались от исходных показателей пациентов до коррекционных вмешательств. Следовательно можно говорить о целенаправленной терапии кишечного микробиоценоза в компенсации нарушений липидного обмена с использованием реабилитационных технологий, включающих гиполипидемическую диету,щелочную минеральную воду малой минерализации Липецкий бювет и пребиотик Мукофальк. Предложенная коррегирующая технология не только не оказывает негативного побочного влияния на органы и системы организма, но может рассматриваться в качестве этиопатогенетического адекватного метода воздействия у данной категории нациентов. Таким образом, предложенная кишечника у пациентов с нами технология коррекции дисбиоза нарушениями 101 липидного обмена является высокоэффективным адекватным лечебно-профилактическим этиопатогенетическим методом, реабилитационным обладающим выраженным трофикорегенераторным действием, способным не только улучшить клиническое состояние пациента, но и предупредить развитие атеросклероза и связанных с ним осложнений у пациентов с дислипидемиями, а полученные результаты дают основание рекомендовать его не только для профилактики развития атеросклероза у больных с дислипидемиями, но и для лечения больных с атеросклерозом и его осложнениями (ИБС, постинфактныйкардиосклероз, инсульт, и пр.). Отдаленные результаты изучались методом анкетирования . Таким образом, полученные нами результаты курсового применения программ коррекции кишечного дисбиоза у пациентов с дислипидемиями на этапе реабилитации, доказывают преимущество их комплексного применения, что позволяет оказывать корригирующее влияние на основные этиопатогенетические механизмы, способствующие возникновению и поддерживающих нарушения липидного обмена. 102 ВЫВОДЫ 1. У 90% обследованных пациентов с дислипидемиями и дисбиозом кишечника были диагностированны проявления диспептического синдрома, у 87% психо-вегетативного у 47% болевого синдромов. 2. Применение разработанных технологий коррекции дисбиоза кишечника у пациентов с нарушением липидного обмена, включающие гиполипидемическую диету, щелочную минеральную воду, пребиотики и пробиотики показала клиническую эффективность в отношении коррекции липидных нарушений- норма липидемии достигнута 97%. 3. Использование разработанных технологий коррекции дисбиоза кишечника у больных с нарушением липидного обмена сопровождалось восстановлением количественного и качественного состава кишечной микрофлоры у 100% пациентов, купирование диспептического и психовегетативного синдрома у 97% пациентов, болевого - у 100% пациентов. 4. Сравнительная оценка использования коррегирующих технологий показала преимущество технологии, включающей пребиотик Мукофальк (группа 2), в сравнении с пробиотиком Биовестин (группа 1 ), применение которого способствовало улучшению психосоматического состояния у 100% пациентов, а в группе 1- 93%. Достоверная нормализация показателей липидограммы была получена в группе 2 : общий холестерин (до лечения - 6,4±0,12ммоль \л,; после лечения - 5,22±0,12*ммоль/л); динамика уровня холестерина антиатерогенной фракции ЛПВП (до лечения 1,1±0,036 ммоль/л, после лечения – достоверное увеличение до 1,6±0,05* ммоль/л), в результате лечения достоверно снизился коэффициент атерогнности с 4,69±0,15 до 2,39±0,14* Динамика аналогичныхпокателей в группе исследования, получавшей пробиотик Биовестин была менее выраженной и достоверно отличалась от исходных лишь при исследовании ХС ЛПВП и коэффициента атерогенности. В группе контроля не выявлено динамики исследуемых показателей в сравнении с исходными 5. Устойчивый результат в отдаленном периоде в коррекции кишечного дисбиоза и нормализации липидного обмена получен при использовании технологии включающей пребиотик Мукофальк. Данное обстоятельство позволяет рекомендовать коррекционную технологию, включающую пребиотик Мукофальк, 103 в комплексные реабилитационные программы коррекции нарушения липидного обмена для повышения их терапевтической эффективности. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для практического здравоохранения предложены технологии коррекции дисбиоза кишечника, способствующие одновременно восстановлению нарушенных показателей липидного обмена. 2.Полученные результаты позволяют рекомендовать включение исследования дисбиоза кишечника в стандарты обследования больных с дислипидемиями. 3.Проведение коррекции лечения дисбиоза кишечника целесообразно включать в стандарты лечения и протоколы медицинской реабилитации больных с дислипидемиями при различных нозологиях – ишемическая болезнь сердца (ИБС), желчнокаменная болезнь, ожирение, инсулинонезависимый сахарный диабет (ИНСД), метаболический синдром и пр. 4.Разработанные методические рекомендации могут быть использованы в учебных программах профессиональной подготовки врачей гастроэнтерологов, кардиологов, терапевтов, эндокринологов. 104 ИСПОЛЪЗУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1.Актуальные вопросы коррекции микробиоценоза кишечника. Учебнометодическое пособие. СПб, 2012 год. 2.Ардатская М. Д. Дисбактериоз кишечника : понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции // Consilium medicum. – 2008. – Т. 10, № 8. – С. 86–92. 3.Ардатская М.Д. Микробиоценоз кишечника и его роль в развитии и поддержании заболеваний желудочно-кишечного тракта // Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология. – 2010; 313: 68. 4. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции // Гастроэнтерология, приложение к журналу Consilium Medicum. – 2006. – Т. 8. 5. Арутюнов Г. А., Кафарская Л. И., Власенко В. К. и др. Био- ценоз кишечника и сердечно-сосудистый континуум// Сердечная недостаточность. – 2004. 6..Антонов А.М., Халфен Э.Ш. О патогенезе атеросклероза // В кн.: Проблемы кардиологии и нефрологии. — Казань, 1973. – с.93. 7. Актуальные вопросы коррекции микробиоценоза кишечника. Учебно- методическое пособие. СПб, 2012 год. 8. Анестедиади В.Х. Об изменении аорты и артерий на ранних стадиях атеросклероза // Бюлл экспер биол. и медиц. 1962- №7- с. 21. 9. Абакумова Ю.В., Корсунова Е.Н., Ардаматский Н.А. Диагностика неинфекционных и инфекционных процессов вирусной и бактериальной природы // В кн. Врачевание и его методология Под ред Н.А. Ардаматского — Саратов 1996 – С.36. 10. Бобровницкий И.П., Сергеев В.Н. Значение коррекции пищевого статуса в восстановительных и профилактических целях. // Вестник восстановительной медицины. - №5 (33).-2009- С.106-107.; 11. Бабин В.Н., Минушкин О.Н., Дубинин А.В.. Молекулярные аспекты симбиоза в системе хозяин- микрофлора. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1998.-№6-С.76-82.. 12. Бондаренко В. М. Дисбактериоз.- М. :.Медицина., 1994.- 334.. 105 13. Белкин А.А., Волкова Л.И., Лейдерман И.Н. Инсульт: Клинико- организационное руководство по оказанию медицинской помощи пациентам с острым нарушением мозгового кровообращения (профилактика, диагностика, лечение) на догоспитальном и госпитальном этапах - Екатеринбург: Изд-во УрГУ, 2006. - 127 с. 14. Бокерия Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия - 2010. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения / Л.А. Бокерия, Р.Г. Гудкова. - М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2011. - 192 с. 15. Бельмер С.В., Гасилина Т.В. Кишечная микрофлора и антибактериальная терапия. // Consilium Medicum // Педиатрия. – 2005. – № 1. – С. 14–16. 16. Бельмер С.В., Малкоч А.В. Кишечная микрофлора и значение пребиотиков для ее функционирования // Лечащий врач. – 2006. – № 4. – С. 60–65. 17. Бондаренко В.М., Грачева Н.М. Пробиотики, пребиотики и синбиотики // Фарматека. – 2003. – Т. 70, №7: С. 56–63. 18. Бондаренко В. М. Пребиотическое и противоинфекционное действие лактулозосодержащих препаратов// Фарматека. – 2004. – № 11. – С. 1–5 19. Бондаренко В. М., Воробьев А. А. Дисбиозы и препараты с пробиотической функцией// Журнал микробиологии. – 2004. – № 1. – С. 84–92. 20. Бондаренко В. М., Грачева Н. М., Мацулевич Т. В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. 21. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клиниколабораторный синдром: современное состояние проблемы. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006. 22. Бондаренко В.М., Шапошникова Л.И. Клинический эффект жидких симбиотических биокомплексов, содержащих физиологически активные клетки бифидобактерий и лактобацилл / М.: Тверь-Триада. – 2009; 96 с. 23. Бондаренко В.М. Роль условно-патогенных бактерий при хронических процессах различной локазизации / М.: Тверь-Триада. – 2011; 88 с. 24. Буеверова Е.Л. Нарушения липидного обмена у больных с метаболическим синдромом: Дис….канд. мед.наук. Москва, 2009; 174с. 25. Буеверов А.О., Маевская М.В., Широкова Е.Н. Неалкогольный стеатогепатит.М.: ММА им. И.М. Сеченова – 2005.- 16 с. 106 26. Бочков И.А., Юрко Л.П., Юдицкая Н.М. Состояние микрофлоры толстой кишки у детей раннего возраста (по материалам амбулаторных обследований)// Инфекц. болезни. 2004. т.2. №3. С.83-85. 27. Вахитов Т.Я., Петров Л.Н., Бондаренко В.М. Концепция пробиотического препарата, содержащего оригинальные микробные метаболиты// Журн. микробиол. 2005. №5. С.108-114. 28. Всемирная Гастроэнтерологическая Ассоциация: Практические рекомендации. Пробиотики и пребиотики. – Май 2008; 29. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические основы проблемы // Журнал неврологии и психиатрии. Приложение «Инсульт». - 2001. - Вып. 1. - С. 34-40. 30. Воробьев А. А., Бондаренко В. М., Лыкова Е. А. и др. Микроэкологические нарушения при клинической патологии и их коррекция бифидосодержащими пробиотиками// РЖГГК. – 2004. – № 4. – С. 13–17. 31. Воробьев А. А., Несвижский Ю. В., Липницкий Е. М. и др. Исследование пристеночной микрофлоры желудочно-кишечного тракта у человека в норме и при патологии// Вестник РАМН. – 2004. – № 2. – С. 43–47. 32. Вихерт А.М., Розинова В.Н. Морфология ранних стадий атеросклероза //Арх патол.- 1983- №6- с. 3. 33. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России // Журнал неврологии и психиатрии. Приложение «Инсульт». - 2003. - Вып. 9. - С. 3-10. 34. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение: Руководство для врачей / Под ред. А.В. Калинина и А.И. Хазанова.—М.: Миклош, 2009. — 600 с. 35. Ганелина И.Е., Комарова И.Н., Криворученко И.В., Липовецкий Б.М. Обмен липидов и атеросклероз.- Л., М.: Наука, 1965.- 254 с. 36. Гриневич В.Б. Современные представления о значении кишечного микробиоценоза человека и способы коррекции его нарушений В.Б. Гриневич, М.М. Захарченко Новые Санкт–Петербургские врачебные ведомости. 2003.–№3.– С. 13–20. 37. Гриневич В.Б., Успенский Ю.П., Добрынин В.М. и др. Клинические аспекты диагностики и лечения дисбиоза кишечника в общетерапевтической практике. СПб., 2003; с. 36.; 107 38. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры, клини-ческое значение и вопросы терапии (методическое пособие).М.,2000.- 224 с. 39. Давыдовский И.В. Патологическая анатомия и патогенез болезней человека М. — 1956. 40. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, III пересмотр 2007. Кардиоваск. тер. и профилак. (Прил.). 41. Дисбиоз кишечника. Руководство по диагностике и лечению/ под редакцией проф. Е.И.Ткаченко, проф. А.Н.Суворова.- СПб.: СпецЛит, 2007.- 238 с. 42. Дильман В.М. Четыре модели медицины. - М. 1987. 43. Дисбактериозы кишечника, причины возникновения, диагностика, применение бактерийных биологических препаратов (пособие для врачей и студентов)/ Грачева Н.М., Ющук Н.Д.. Чуприна Р.П, и др. –М., 1999.- 45с. 45. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николаенко С.А. Дислипопротеидемии: клиника, диагностика, лечение: Учеб. пособие. – М.: Рос. гос. мед. Университет, 2000. 46. Драпкина О.М., Клименков А.В., Ивашкин В.Т. Новые методы лечения дислипидемии. Российские медицинские вести. 2007; 2:18-25. 47. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Питание и сердечно-сосудистые заболевания. /Трудныйпациент. 2006; 4 (8):43-8. 48. ДрапкинаО.М. Неалкогольный стеатогепатит. Рациональная гепатопротекция. Медицинскийвестник. 2006; 42:14-5. 49. Долженко М.Н. Пациент с ишемической болезнью сердца и хроническимс театогепатитом: как проводить гиполипидемическую коррекцию. УкраинскийМедЖурнал. 2007; 57(1):8-11. 50. Затейщиков Д.А. (2007) Интенсивная гиполипидемическая терапия: комбинация статина и эзетимиба (Эзетрола). Фарматека, 19 (153): 14–1. 51. Зрячкин Н.И. Новый подход к классификации пребиотиков, пробиотиков и синбиотиков // Фарматека. — 2007. — № 2(137). — С. 58-61. 52. Иванченкова Р.А. Свиридов А.В. Патогенез холестероза желчного пузыря: обзор. Клин. Мед. 2002; 2:14–19. 108 53. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей / Рук-во для врачей. – ИД «М-Вести». – 2002. 54. Ильченко А.А. Заболевания желчного пузыря и желчных путей. – М. : Анахарсис, 2006. – 448 с 55. Ильченко А.А. Желчнокаменная болезнь. –М.: Анахарсис, 2004. – 200 с. 56. Киселёв С.А., Чичерин Д.С., Харитонов Д.В. Пребиотики: новая стратегия лечения дисбактериоза // Качество жизни. Медицина. - 2004. - №2 (5). - С.70-.71 57. Кудашев С.Г. Экспериментальное обоснование нового способа профилактики хирургической инфекции огнестрельных ран // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Оренбург. - 2000. - 25 с. 58. Климов А.Н. Аутоиммунная теория атерогенеза и концепция модифицированных липопротеинов // Вестн. АМН СССР –1990- №1- с. 30. 59. Комаров Ф.И.. Коровин Е.Ф. Биохимические показатели в клинике внутренних болезней.: Справочник – М.: МЕДпрес, 2000.-232 с. 60. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Буеверов А.О., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома. Клиническиеперспективыгастроэнтерологии, гепатологии. 2005; 4:24-7. 61. Корочина И.Э. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома (Обзор литературы) РЖГГК 1,2008, 26–37. 62. Копанев Ю.А. Взаимосвязь функции местного иммунитета и микробиоценоза кишечника, возможности иммунокоррекции дисбактериоза // Лечащий врач. – 2009. – № 9. – С. 66–69. 63. Коррекция нарушений микробиоценоза кишечника у детей минеральной водой курорта «Варзи-Ятчи» //Достижения и перспективы научных исследований: Сб. научных трудов ИГМА. -Ижевск, 2001. - С. 127-129. (соавт. Эдемская И.В., Дуева C.B., Щепина Л.Ю). 64. Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. Синдром избыточного бактериального роста // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2010. – Т. 20, № 5. – С. 63–68. 65. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А.,Самсонова Н.Г., Черкашова Е.А., Мельникова Н.В. Гиполипидемическая терапия у больных с неалкогольной жировой болезнью печени Кардиосоматика 1(1), 38–45.. 109 66. Ливзан М.А., Костенко М.Б. Пробиотики в практике врача-терапевта // Consilium medicum. Гастроэнтерология. — 2008. — № 1. — С. 50-52. 67. Малов В.А., Гюлазян Н.М. Микробиоценоз желудочно-кишечного тракта: современное состояние проблемы // Лечащий врач.— 2007.— № 6.— С. 10-13. 68. Можина Т.Л. Роль и место пробиотических препаратов в современной медицине (по материалам руководства Probiotics and prebiotics, 2008) // Сучасна гастроентерологія. — 2009. — № 1(45). — С. 1-13. 69. Маев И.В., Самсонов А.А. Терапевтическая тактика при синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке // Consilium Medicum. – 2007. – № 7. – С. 44– 50. 70. Максимов В.А. и соавт.Билиарная недостаточность – этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение: Монография.- Издательскоетоварищество «АдамнтЪ», 2008-232 с. 71. Мельникова Н.В. Гиполипидемическая терапия у больных с неалкогольной жировой болезнью печени Кардиосоматика 1(1), 38–45. 72. Маянский А.Н. Дисбактериоз: иллюзии и реальность // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2000. - Т. 2, №2. 73. Минушкин О.Н., Прописнова Е.П, Холестероз желчного пузыря (обзор) Кремлевская больница 2000; 1:55–57. 74. Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Эпидемиологические аспекты метаболического синдрома. // Кардиология, 2004.- № 9.- С. 15. 75. Мамедов М.Н. Проблемы использования статинов в России. ConsiliumMedicum. 2007; 9: 5. 76. Немцов В.И. Нарушения состава кишечной микрофлоры и метаболический синдром Клинико–лаборатонрый консилиум, № 1 (32) апрель 2010. 77. Никитенко М.В. Новая форма препарата «споробактерин жидкий» и изучение её эффективности при лечении дисбактериозов кишечника // Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Оренбург. - 2004. - 24 с. 78. Николаева Т.Н., Зорина В.В., Бондаренко В.М. Иммуностимулирующая и антиканцерогенная активность нормальной лактофлоры кишечника // Эксперим. клин. гастроэнтерол. – 2004. – № 4. – С. 39–43 110 79. Осипов Г. А., Парфенов А. И., Верховцева Н. В. и др. Клиническое значение исследование микроорганизмов слизистой оболочки кишечника культурально биохимическим и хромато-масс-спектрометрическим методами// Экспер. и клинич. гастроэнтерология.2004. 80. Осипов Г.А., Парфенов А.И., Богомолов П.О. Сравнительное хромато-массспектрометрическое исследование состава химических маркеров микроорганизмов в крови и биоптатах слизистой оболочки кишечника // Рос. гастроэнтерол. журн. – 2001. – № 1. – С. 54–69. 81. Покровский В.И. Медицинская микробиология. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 82. Применение БАД "Биовестин-лакто" в комплексном лечении больных артериальной гипертензией в сочетании с гиперхолестеринемией /Методические рекомендации - Новосибирск -2003); 6 (6): 406–9.; 83. Петухов В. А. Нарушение функций печени и дисбиоз при липидном дистресссиндроме Савельева и их коррекция пробиотиком Хилак-форте// РМЖ. – 2002. – Т. 10, № 4. – С. 77–89. 84. Пугаев А.В., Ачкасов Е.Е.Оценка состояния питания и определение потребности в нутритивной поддержке.-М.: ПРОФИЛЬ, 2007 - с. 96. 85. Петров Л.Н. с соавт. Бактериальные пробиотики: биотехнология, клиника, алгоритм выбора / СПб: ФГУП Гос. НИИ ОЧБ. – 2008; с. 31. 86. Пробиотики и пребиотики / Всемирная гастроэнтерологическая организация (WGO). Практические рекомендации. 2008; 3.Петров Л.Н. с соавт. Бактериальные пробиотики: биотехнология, клиника, алгоритм выбора / СПб: ФГУП Гос. НИИ ОЧБ. – 2008; с. 31. 87. Рекомендации по лечению дислипидемий Рабочая группа Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2012; приложение №1. 88. Радченко В.Г., Суворов А.Н., Ситкин С.И., Селиверстов П.В., Тетерина Л.А. Эффективность применения пребиотика Мукофальк у пациентов с хроническими заболеваниями печени и печеночной энцефалопатией на фоне дисбиоза толстой кишки / СПб. – 2010; 40 с. 111 89. Радченко В.Г., Ситкин С.И., Селиверстов П.В. Принципы диагностики и лечения дисбиоза кишечника у больных хроническими заболеваниями печени / СПб. – 2010; 36 с. 90. Радченко В.Г., Сафроненкова И.Г., Селиверстов П.В., Ситкин С.И. Клинические аспекты диагностики и лечения дисбиоза кишечника у больных хроническими заболеваниями печени / СПб. – 2009; 28 с. 91 Радченко В.Г., Суворов А.Н., Ситкин С.И., Селиверстов П.В., Тетерина Л.А. Эффективность применения пребиотика Мукофальк у пациентов с хроническими заболеваниями печени и печеночной энцефалопатией на фоне дисбиоза толстой кишки / СПб. – 2010; 40 с. 92. Селиверстов П.В. Дисбиоз кишечника и пути коррекции у больных с хроническими заболеваниями печени // Автореф. дис… д-ра мед. наук. – СПб. – 2011; 23 с. 94. Седов А. Медицинская микробиология: конспект лекций для ВУЗов. – М.: ПРИОР, 2007. 95. Сергеев В.Н., Бобровницкий И.П. Влияние оптимизации рационов питания больных первичным хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки на динамику основных клинических синдромов, нейроэндокринный и психологический статус.//Вестник восстановительной медицины.- №1 -2010- С. 24 – 30. 96. Сокова С.В. Влияние минеральной воды курорта «Варзи-Ятчи» на состояние кишечного микробиоценоза у детей с атопическим дерматитом //Детская гастроэнтерология 2001: Мат. 8-й конференции «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». - Москва, 2001. - С. 111-113. (соавт. Ислентьева И.В., Дуева C.B., Щепина Л.Ю). , 97. Самсонова Н.Г., Звенигородская Л.А., Черкашова Е.А., Лазебник Л.Б. Дисбиоз кишечника и атерогенная дислипидемия Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2010 (3) ,3 88–94. 98. Савельев В.С., Петухов В.А. и др. Внепеченочные билиарные дисфункции при липидном дистресс–синдроме: этиопетогенез ,диагностика и принципы лечения. РМЖ 2002;9: 56–62 112 99. Сучасні погляди на проблему дисбіозу кишечника та терапевтичні аспекти відновлення еубіозу: Посібник для лікарів/ За ред. Г. В. Дзяка, І. І. Гриценко, Л. Р. Шостакович-Корецької, В. І. Залевського. – К., 2004. 100. Сокова С.В. Влияние минеральной воды курорта «Варзи-Ятчи» на состояние кишечного микробиоценоза у детей с атопическим дерматитом //Детская гастроэнтерология 2001: Мат. 8-й конференции «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». - Москва, 2001. - С. 111-113. (соавт. Ислентьева И.В., Дуева C.B., Щепина Л.Ю). 101.Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций /П/ред. Д.С. Саркисова – М. 1987. 102. Скрипник И.Н. Функциональная роль микробиоты кишечника и дифференцированные подходы к коррекции нарушений микробиоценоза // Здоров’я України. — 2009. — № 6/1. — С. 51-53. 103. Скальный А.В. Микроэлементы для вашего здоровья-2-е изд., испр. И доп. – М: Издательский дом «ОНИКС 21 век»,2004.-320 с.). 104. Сусеков А.В. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза:30 лет спустя. Consilium Medicum. 2006; 7(11):24-7. 105. Стародубцева О.С., Бегичева С.В. использованием информационных технологий // фундаментальные исследования. – 2012. – № 8 (часть 2). – стр. 424427); 106. Тутельян В.А., Гаппаров М.Г., Попова Т.С…..Сергеев В.Н. и др. Способ определения пищевого статуса и методы его коррекции специализированными продуктами питания в условиях стационарного и санаторно-курортного лечения. /Методическое письмо. Минздравсоцразвития Р.Ф, Департамент развития медицинской помощи и курортного дела.-Москва-2004.-39 с. 107. Тамм А.О., Вия М..П., Микельсаар М.Э., Сийгур У.Х. Метаболиты кишечной микрофлоры в диагностике дисбиоза кишечника.//Антибиотики и мед. биотехнол. 1987.- 32 (3)- С.191-195. 108. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. Питание, микробиоцено и интеллект человека. СПБ.:СпецЛит-2006-590 с. 109. Урсова Н.И. Микробиоценоз открытых биологических систем организма 113 процессе адаптации к окружающей среде //Русский медицинский журнал. Детская гастроэнтерология и нутрициология.-2—4.- Т.12.- №16. С. 957 – 959 110. Урсова Н.И. Дисбактериозы кишечника у детей: руководство для врачей.-М.: ООО «Компания БОРГЕС», 2006.-239 с. 111. Урсова Н.И. Базовые функции кишечной микрофлоры и формирование микробиоценоза у детей // Практика педиатра. – 2006. – № 3. – С. 54–56. 112. Уголев А.М. Естественные технологии биологических систем. – Л.: Наука, 1987. 317 с. 113. Чазов Е.И. Клеточные и молекулярные механизмы атеросклероза // Терап арх 1982 – № 11. 114. Харченко Н.В., Бабак О.Я. Гастроентерологія. — К., 2007. — С. 522-531. 115. Христич Т.Н. Значение микрофлоры кишечника и новые возможности коррекции микробиоце-ноза // Новости медицины и фармации. — 2009. — № 16(290). — С. 10-11. 116. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т.1: Микрофлора человека и животных и ее функции– М.: ГРАНТЪ,998.-228 с.. 117. Шендеров Б.А. Микробиоценозы человека и функциональное питание. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. Колопроктологии.-2001.-Т.4. № 11 (прил.14) -С. 78-90). 118. Шендеров Б.А. Микрофлора пищеварительного тракта - важнейший фактор поддержания гомеостаза хозяина //Клиническое питание.-2005.-№2.- С. 2-50. 119. Шульпекова Ю.О. Применение пробиотиков в клинической практике // Рус. мед. журн. – 2003. – Т. 5, № 1. – С. 28–32. 120. Шептулин А.А. Синдром избыточного роста бактерий и «дисбактериоз кишечника»: их место в современной гастроэнтерологии. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999; 3: 51–54. 121. Щербова З.В. и соавт.Дифференцировапнный подход к использованию нутритивно – метаболических средств при хроническом гас- тродуодените и язвеннойболезни 12 –перстной кишки на реабилитационном этане.//Терапевт-52013-С31-41. 114 122. Ahmad M.S. Butyrate and glucose metabolism by colonocytes in experimental colitis in mice M.S. Ahmad, S. Krishnan, B.S. Ramakrishna [et al.] Gut. 2000. Vol. 46. P. 493–499 123. Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G, Dans LF. Probiotics for treating infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2004;(2): 124. Argo C., Loria P., Caldwell S.H., Lonardo A. Statins in liver disease: A molehill, an iceberg, or neither? Hepatology. 2008;48:662–669. 125. Albert M.A., Danielson E., Rifai N., et al. Effect of Statin Therapy on C–Reactive Protein Levels: The Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE): A Randomized Trial and Cohort Study. JAMA. 2001;286:64–70. 126. Backhed F., Manchester J.K., Semenkovich C.F., Gordon J.I. Mechanisms underlying the resistance to diet–induced obesity in germ–free mice // Proc Natl Acad Sci US. 2007, Jan 16; 104 (3): 979–984. 127. Bosch J., Garcia-Pagan J. Complications of cirrhosis. Portal hypertenstion // Hepatology. – 2000; 32: 141–56. 128. Bellantani S., Saccoccio G., Masutti F. el ul. Prevalence and risk factors for hepatic steatosis in northern Italy // An. Intern. Med. – 2000; 132: 112–7. 129. Ballantyne C.M., HouriJ., Notarbartolo A. et al.; EzetimibeStudyGroup (2003) Effectof ezetimibecoadministeredwithatorvastatinin 628 patientswithprimaryhypercholest erolemia: a prospective, randomized, double-blindtrial. Circulation, 107(19): 2409–2415. 130. Ballantyne C.M., Weiss R., Moccetti T. et al.; EXPLORER Study Investigators (2007) Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study). Am. J. Cardiol., 99(5): 673–680 131. Bosner M.S., Lange L.G., StensonW.F. et al. Percent cholesterol absorption in normal women and men quantified with dual stable isotopic tracers and negative ion mass spectrometry // J. Lipid Res.– 1999. – Vol. 40. – P. 302–308. 132. Bennett A., Hensby C.N. et al Metabolites of arachidonic acid formed by human gastrointestinal tissues fnd their actions onn the muscle layers // Br. J. Pharmacol. 1981; 74: 435 – 444; 133. Browning J. Statins and hepatic steatosis: Perspectives from the Dallas Heart Study. Hepatology. 2006;44:466–471. 115 134. Bland P.W. et al. Isolation and purification of human large bowel mucosal lymphoid cells: effect of separation technique on functional characteristics//Gut. 1979; 20: 1037- 46 135. Chalasani N., Aljadhey H., Kesterson J., et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology. 2004;126:1287–1292. 136. Chipkin S., Black S., Braun B. The balance between exercise and diet: impact on insulin sensitivity. Current Opinion in Endocrinology and Diabetes. 2005; 12:152-6. 137. Czyan, h., YAn, Y.U., Lyu, n CHeni, h, Effect exopolysaccharide from Bifidobacterium bifidum onhutchesof the cancer ofthebelly oftheperson andtelomer asyinversetranscriptasy; 138. Gibson R. S. Prinsiples of nutritional assessment 1990. New York: Oxford University Press, 1990. 139. Davidson M. The mobil lipid clinic. Lippincott Williams&Wilkins: Philadelphia, 2002; 61–133. 140. DucjmannR., LaiserI., Hermannetal. Tolerance axists towards resident intestinal flora but is broken in active inflammatory bowel disease //-Clin. Exp. Immunol. 1995; 102: 448 – 455; 141. Deshpande G, Rao S, Patole S. Probiotics for prevention of necrotising enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: systematic review of randomised controlled trials. Lancet 2007;369:1614–20. 142. Detsky A. S., McLaughlin J. R., Baker J. R. et al. Whatissubjective global assessment fnutritional status // JPEN 1987. 11: 8. Durnin J. V., Womersly J. Body fat assessed from total body density and its estimation from skinfold thickness: measurements on 481 men and women aged from 16 to 72 years // Br. J. Nutr. 1974. 32: 77. 143. Dilmi-BourasA. Assimilation (invitro) ofcholesterolbyyogurtbacteria // Ann. Agric. Environn. Med. - 2006. - №13 (1). - P. 49-53. 144. Endo T., Nakano M. Effects of a probiotic on the lipid metabolism of cocks fed on a choleste. 145. Eidelman R.S., Lamas G.A., Hennekens C.H. The New National Cholesterol Education Program Guidelines. Clinical Challenges for More Widespread Therapy of Lipids to Treat and Prevent Coronary Heart Disease. ArchInternMed. 2002; 162:2033-6. 116 146. Enzymes andiso enzymesin pathogenesis and diagnosis. Advances in Clinical Enzymology, vol.5. Bazel: Karger.; 2.Moss d.W. (1982) Isoenzymes. London: Vhapman&Hall. 147. Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N. et al. Diversity of the human intestinal microbial flora// Scince. 2005; 148. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal. 2003; 24:1601-10.) : 149. Fons M., Gomez A., Karjalainen T. Mechanism sofcolonization and colonization resistance of thedigestivetract//Microbial. Ecol. HealthDis. Suppl. 2000. 2: 240 – 246.). 150. Floch MH, Madsen KK, Jenkins DJ, et al. Recommendations for probiotic use. J Clin Gastroenterol 2006;40:275–8. 151. Fedorak RN, Madsen KL. Probiotics and prebiotics in gastrointestinal disorders. Curr Opin Gastroenterol 2004;20:146–55. 152. Farrel R.E., LaMont J.T. Microbial factor in inflammatory bowel disease// Gastroenterol Clin North Am. 2002; 31: 41-62. 153. Floch M.H., Hong-Curtiss J. Probiotics and functional foods in gastrointestinal disorders// Curr. Gastroenterol. Rep. 2001; 3: 343-350. 154. GrillJ.P., CayuelaC., AntoineJ.M., SchneiderF. Effects of Lactobacillus amylovorus and Bifidobacterium breve oncholesterol. Lett. Appl. Microbiol. 2000; V 31 (2): 154 – 156. 155. Collins M.D., Gibson G.R. Probiotics, prebiotics and synbiotics: approaches for modulating the microbial ecology of the gut// Am J Clin Nutr. 1999; 156. Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr 1995;125:1401–12. 157. Guigoz Y., Vellas B., Garry P. J. Assessment of nutritional status of the elderly: the mini-nutritional assessment as part of the geriatric evaluation // Nutrition Reviews. 1996. 54 (1): 59. 158. Guyonnet D, Chassany O, Ducrotte P, et al. Effect of a fermented milk containing Bifidobacterium animalis DN-173 010 on the health-related quality of life and symptoms in irritable bowel syndrome in adults in primary care: a multicentre, randomized, doubleblind, controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:475–86. 117 159. Hunningshake D. B. (ed.) (1994) Lipid disorders, The Medical Clinics of North America, 78, 1-266. 160. Hickson M, D’Souza AL, Muthu N, et al. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ 2007;335(7610):80. 161. Хендерсон Дж.М. Патофизиолгия органов пищеварения. Пер. с англ. – М. СПб.: «Издательство БИНОМ» - « Невский диалект». 1999.- 286 с. 162. Hayden M.R., Tyagi S.C. Isolated low high density lipoproteincholesterol (HDL– C): implications of global risk reduction. Case report and systematic scientific review // Cardiovasc. Diabetol. – 2005.– Vol. 4. – P. 1. 163. Heaton KW. The role of the large intestine in cholesterol gallstone formation.// Bile acids in hepatobiliary diseases. Ed.: TCNorthfield, HA Ahmed, RP Jazrawl, PL ZeutlerMunro. Kluwer Publisher,Dordrecht. 2000.- P.192–199 164. Jenkins DJA, Kendall CWC, Vuksan V. Inulin, Oligofructose and Intestinal Function.//J. Nutr.- 1999.-Vol.129.- 143. 165. Карнейро де Мур М.. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. – 2001. – № 2. – С. 12-1 166. Kohli P, Greenland P. Role of the metabolic syndrome in risk assessment for coronary heart disease. JAMA. 2006; 295:819–21 167. Kanda M., Satoh K., Ichihara K. Effects of Atorvastatin and Pravastatin on Glucose Tolerance in Diabetic Rats Mildly Induced by Streptozotocin // Biol Pharm Bull, 2003; 26:1681–1684. 168. Lipids // MOH Clinical Practical Guidelines 7. – 2001. – P. 52. 169. LiongM.T., ShahN.P. Acid and biletolerancе and cholesterol removalability of lactobacillistrains. J. DairySci. 2005; V 88 (1): 55 - 66. 170. Lirussi F, Mastropasqua E, Orando S, Orlando R. Probiotics for non-alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(1): 171. Lemberg DA, Ooi CY, Day AS. Probiotics in paediatric gastrointestinal diseases. J Paediatr Child Health 2007;43):331–6. 172. Lenoir-Wijnkoop I, Sanders ME, Cabana MD, et al. Probiotic and prebiotic influence beyond the intestinal tract. Nutr Rev 2007;65:469–89 118 173. Ley R.E., Backhed F., Turnbaugh P., Lozupone C.A., Knight R.D., Gordon J.I. Obesity alters gut microbial ecology. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102 :11070–11075. 174. Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006; 444 :1022–1023. 175. Lopez A.D., Mathers C.D., Ezzati M. et al.: Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: Sistematic analysis of population health data. Lancet. - 2006. №367. - Р. 1747-1757. 176. Menge H. Ökologie des Darmes // Gastroenterologie / Hreg H. Goebell. – München; Wien; Baltimore, 1992. – Bd A-B. – S.60–64. 177. Meurman JH, Stamatova I. Probiotics: contributions to oral health. Oral Dis 2007;13:443– 51. 178. Macfarlane G.T. ,Macfarlane S. Human colonicmicrobiota: ecology, physiology and metabolic potential ofbacteria //Scand. J.gastroenterol.–1997/-Vol/32/ suppl. 222.- P 3-9. 179. Маршал В.Дж. Клиническая биохимия/Пер. с англ. – М. – СПб.: «Издательство БИМНОМ»_ Невский Диалект».2000.- 358 с. 180. MacfarlanS., CummingG.H.., MacfarlanG.t. Bacterial colonization of surfacesin largeintestine // GibsonG.R., RoberfroidM. (eds). Colonicmicroflora. Nutrition and health. London, Charman&Hall, 1999.P. 71- 87. 181. Мак–Мюррей У. Обмен веществ у человека. Основы учения о взаимосвязи биохимии с физиологией и патологией. – М.: Мир, 1980.– С. 237–262. 182. Montalto M, Curigliano V, Santoro L, et al. Management and treatment of lactose malabsorption. World J Gastroenterol 2006;12:187–91. 183. Osaki F., Ikeda S., Suehiro T., Ota K., Ui K., Kunon Y., Hashimoto K. Effect of statins on glucose metabolism (in Japanese, with title translated by the authors) // Jpn J Clin Exp Med, 2005; 82:359–363. 184. Obesity alters gut microbial ecology. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102 :11070– 11075. 185. O’Mahony L, McCarthy J, Kelly P, et al. Lactobacillus and Bifidobacterium in irritable bowel syndrome: symptom responses and relationship to cytokine profiles. Gastroenterology 2005;128:541–51. 119 186. Plummer S, Weaver MA, Harris JC, et al. Clostridium difficile pilot study: effects of probiotic supplementation on the incidence of Clostridium difficile diarrhoea. Int Microbiol 2004;7:59–62. 187. Quigley EMM, Flourie B. Probiotics and irritable bowel syndrome: a rationale for their use and an assessment of the evidence to date. Neurogastroenterol Motil 2007;19:166–72 188. Reiner Z., CatapanoA.L., DeBacker G. et al. (2011) ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur. HeartJ., 32(14): 1769–1818. 189. Rakoff –NahoumS., PaglinoJ., Esllami – VarzanehF. etal. Recognition of Commensal microflora by Toll- Like Receptors is reguired for intestinal homeostasis //Cell. 2000; 118: 229 – 41). 190. Ross R., Dagnone D., et al. Reduction in obesity and related co morbid conditions after diet-induced weight loss or exercise-induced weight loss in men: a randomized controlled trial. Ann Intern Med. 2000; 133:92-103. 191. Ross R., Yanssen I., et al. Exercise-induced reduction in obesity and insulinresistent in women: a randomised controlled trial. Obes Res. 2004; 12:789-98. 192. Roberfroid M.B. Prebiotics and probiotics: are they functional foods.Am J Clin Nutr 2000: 71(6)Suppl: 1682–87. 193. Ryan D. Risk and benefits of weight loss: challenges to obesity research. EuropeanHeartJournalSupplements (SupplementL). 2005; 7:27-32; 194. Sazawal S, Hiremath G, Dhingra U, Malik P, Deb S, Black RE. Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analysis of masked, randomised, placebo-controlled trials. Lancet Infect Dis 2006;6:374–82. 195. Sazawal SG, Hiremath U, Dhingra P, Malik P, Deb S, Black RE. Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analysis of masked randomised, placebo-controlled trials. Lancet Infect Dis 2006;6:374–82. 196. Salonen J.T., Salonen R., Seppdnen K. et al. High density lipoprotein, HDL2 and HDL3 subfractions and the risk of acute myocardial infarction: a prospective population study in Eastern Finnish men // Circulation. – 1991. – Vol. 84. – P. 129–139. 120 197. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R., Wedel H., Beevers G., Caulfield M., Collins R., Kueldsen S.E., Krisinsson A., McInnes G.T., Nieminen M., O`Brien E., Ostergren J. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower–than–average cholesterol concentrations, in the anglo– scandinavial cardiac outcomes trial. Lipid lowering arm (ASCOT–LLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet, 2003; 361: 1149–1158. 198. Siebler J., Gall P. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease. WorldJGastroenterol. 2006; 12(14):2161-7. 199. Sykora J, Valeckova K, Amlerova J, et al. Effects of a specially designed fermented milk product containing probiotic Lactobacillus casei DN-114 001 and the eradication of H. pylori in children: a prospective randomized double-blind study. J Clin Gastroenterol 2005;39:692– 8. 200. Thompson G. R/ (1989) A Handbook of Hyperlipidaemia. London: Current Scienc. 201. Tahrietal K., GrillJ.P, SchneiderF. Bifidobacteria strainbehaviortoward cholesterol: coprecipitation withbilesalt sandassimilation. Curr. Microbiol. 1996; V 33 (3): 187 – 93; 202. Tarquini R., Lazzeri C., Boddi M., Non–alcoholic fatty liver disease: a new challenge for cardiologists].G Ital Cardiol (Rome). 2010 Sep;11(9):660–9. Review. Italian. 203. Tarquini R., Lazzeri C., Boddi M., Non–alcoholic fatty liver disease: a new challenge for cardiologists].G Ital Cardiol (Rome). 2010 Sep;11(9):660–9. Review. Italian. 204. Takaguri A., Satoh K., Itagaki M., Tokumitsu Y., Ichihara K. Effects of Atorvastatin and Pravastatin on Signal Transduction related to Glucose Uptake in 3T3L1 Adipocytes // J Pharmacol Sci, 2008, 107, 80–89. 205. Van Loo JV, Gibson GR, Probert HM, Rastall RA, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: updating the concept of prebiotics. Nutr Res Rev 2004;17:259–75. 206. Vuppalanchi R., Teal E., Chalasani N.. Patients with Elevated Baseline Liver Enzymes Do Not Have Higher Frequency of Hepatotoxicity from Lovastatin than Those with Normal Baseline Liver Enzymes. Am J Med Sci. 2005;329:62–65. 207. World Health Organisation. Diet, nutrition and the prevention chronic disease. Report of a Joint/FAO Expеrt Consultation. Geneva. WHO. 2003. 121 208. Wigg A.J., Robert – Thompson J. G., Dymock R.B. The role small intestinal bacterial over–growth, intestinal permeability, endotoxaemia and tumor necrosis factor – alfa in a pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. // Gut. – 2001. – Vol. 48, N 2. – P. 206 – 211 209. Yaeshima T. Benefits of bifidobacteria to human health //Bulletin of the IDF. – 1996.- №313.- Р.36-42. 210. Zhao J.R., Yang H. Progress in the effect of probiotics on cholesterol and its mechanism. WeiShengWuXueBao. 2005; V 45 (2): 315 - 319. 211. Zoetendal EG, Cheng B, Koike S, Mackie RL. Molecular microbial ecology of the gastroin–testinal tract from phytogeny to function // Curr Issues Intest Microbiol – 2004 – Vol 5, N 1. – P. 31 –45. 122