Острая и хроническая почечная недостаточность. Механизмы

ГОУ ВПО РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ
Медико-биологический факультет
Кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии
РЕФЕРАТ:
ОСТРАЯ И ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ.
МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК.
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ.
Выполнили
Студентки 4 курса
484 группы
Карасёва Е.
Кириллова 0.
Содержание
I Определение. Общие понятия………………………………………….3
II Острая почечная недостаточность…………………………………....3
 Этиология…………………………………………………………….3
 Изменение биохимических показателей………………………….5
 Клинические проявления………………………………………......7
 Течение ОПН…………………………………………………………7
III Хроническая почечная недостаточность……………………………8
 Этиология…………………………………………………………….8
 Эпидемиология ХПН………………………………………………..9
 Нарушения, сопровождающие ХПН………………………………9
 Клинические проявления………………………………………….17
 Течение ХПН………………………………………………………...18
IV Лечение хронической почечной недостаточности……………..…..19
V Лечение острой почечной недостаточности…………………………30
VI Использованная литература………………………………………….31
VII Современные научные направления поиска новых лекарств для
лечения хронической почечной недостаточности…………………….33
IX Современные научные направления поиска новых лекарств для
лечения острой почечной недостаточности……………………………35
I Определение. Общие понятия.
Почечная недостаточность - патологическое состояние, при котором почки частично
или полностью утрачивают способность поддерживать постоянство химического состава
внутренней среды организма. В результате в организме нарушаются содержание и
распределение воды и солей, задерживаются нелетучие кислоты и азотистые продукты
обмена. Возникают условия для артериальной гипертензии, анемии, кровоточивости,
дефицита витамина D, извращается гормональная регуляция (у детей задерживаются рост
и половое созревание). Устойчивое снижение функции почек на 70% и более ведет к
уремии - самоотравлению организма, сопровождающемуся вторичными нарушениями
обмена и прогрессирующей общей дистрофией.
Различают острую и хроническую почечную недостаточность.
II Острая почечная недостаточность.
Острая почечная недостаточность (ОПН) — неспецифический синдром,
развивающийся вследствие острой транзиторной или необратимой утраты
гомеостатических функций почек, обусловленной гипоксией почечной ткани с
последующим преимущественным повреждением канальцев и отеком интерстициальной
ткани. Синдром проявляется нарастающей азотемией, электролитным дисбалансом,
декомпенсированным метаболическим ацидозом и нарушением способности к выделению
воды. Тяжесть клинической картины ОПН определяется соотношением между степенями
вовлечения в патологический процесс канальцев, межуточной ткани и клубочков.
1. Этиолгоия
Различают функциональную и органическую ОПН.
Функциональная ОПН развивается при тяжелой лихорадке, инсульте, после
нейрохирургических операций как результат чрезмерного ускорения обмена и
образования шлаков, превышающего возможности очищения организма нормально
работающими почками. Выделяется достаточное количество мочи, она имеет высокую
плотность, однако в крови повышается концентрация мочевины. У больных отмечаются
плохой аппетит, сухость во рту, тошнота, сонливость. Функциональная ОПН не опасна
для жизни и требует лечения нарушенного обмена веществ (вливание 40% раствора
глюкозы, 600-800 мл в сутки).
Органическая ОПН обусловлена поражением паренхимы почек. Она может протекать в
легкой форме с достаточно большим диурезом, однако из-за недостаточного очищения
крови почками появляются типичные для уремии жалобы на тошноту, икоту, одышку.
При задержке воды и увеличении массы тела могут выслушиваться влажные хрипы в
легких, отмечаются артериальная гипертензия, сердцебиение.
Причины возникновения и прогрессирования ОПН патогенетически можно разделить на 3
группы: преимущественное нарушение почечной гемодинамики, внутрисосудистая
блокада почечного кровотока, первичные тубулоинтерстициальные повреждения.
Внутрипочечное нарушение гемодинамики
Внутрипочечное нарушение гемодинамики, как правило, является следствием
расстройства системного кровообращения при шоке любой этиологии или остро
возникающей гипоксии или гиперкапнии. Для развития органических изменений
необходимо, чтобы эти повреждающие факторы достигли критических величин и были
пролонгированы во времени (централизация кровообращения более 4 ч; артериальная
гипотензия ниже 60 мм рт. ст. — продолжительностью более 2 ч; содержание кислорода
менее 50 мм рт. ст. или рСО2 более 90 мм рт. ст. — свыше 8—12 ч).
Первичная внутрисосудистая блокада кровотока
Основой гемолитико-уремического синдрома (ГУС) является диссеминированное
внутрисосудистое свертывание. Подтверждением данной концепции служат обычно
возникающий при нем геморрагический синдром, обусловленный снижением содержания
тромбоцитов и факторов свертывания (коагулопатия потребления). Также возникает
рассеянный тромбоз сосудов многих органов, в особенности сосудов почек.
Интракапиллярный тромбоз вызывает порочный круг: переполнение прямых сосудов
почек --> нарушение оттока из юкстамедуллярных клубочков —> повышение
интерстициального давления в кортико-медуллярной зоне —> повышение давления в
дугообразных венах —> нарушение венозного оттока —> дальнейшее повышение
интерстициального давления.
Первичные повреждения тубулоинтерстициальной ткани почек
Первичные повреждения тубулоинтерстициальной ткани почек, приводящие к ОПН,
обусловлены тяжелыми электролитными расстройствами, воздействием
нефротоксических ядов и лекарственных веществ, а также вирусными и бактериальными
повреждениями почек. Считается, что паренхиматозное поражение почек, вызванное
приемом или вдыханием нефротоксических веществ, касается главным образом (но не
исключительно) проксимальных отделов нефрона. Эта избирательность, по-видимому,
связана с тем, что эпителий именно этого отдела имеет наиболее сложную
ультраструктуру, отличается большой физиологической активностью реабсорбции и
секреции токсических веществ. Механизм действия токсинов разный, но в конечном счете
все они вызывают тканевые ферментативные нарушения и изменения потребления
кислорода тканями. Нефротоксины также косвенно оказывают влияние на почечный
кровоток, при этом по времени оно менее продолжительное и несколько слабее, чем
воздействие факторов, возникающих при травматическом шоке.
Роль системы ренин—ангиотензин II
Значительную роль в поддержании ишемии коркового вещества отводят системе ренин—
ангиотензин II. Ангиотензин II (AT II) уменьшает почечный кровоток при ОПН
посредством канальцево-клубочкового механизма обратной связи. Согласно этой точке
зрения, нарушение канальцевой реабсорбции выявляется уже в начальной фазе ОПН, что
усиливает продукцию ренина, который стимулирует образование АТII. В дальнейшем
ATII вызывает снижение скорости клубочковой фильтрации путем повышения тонуса
эфферентных артериол, в результате чего до нормы снижается поступление жидкости к
macula densa. Снижение кровотока в корковом слое и переполнение кровью мозгового
вещества в значительной степени усиливают гипоксию нефрона, а также отек
интерстиция.
Механизмы повреждения клеток нефрона
Механизмы повреждения клеток нефрона связаны с молекулярными изменениями на
уровне клеточных мембран и цитоплазмы. Они представлены взаимосвязанными
процессами, обусловленными клеточным энергетическим дефицитом с недостатком
макроэргических соединений, нарушением энергозависимых калий-натриевого и натрийкальциевого насосов, накоплением ионов кальция в цитоплазме и митохондриях,
активацией внутриклеточных фосфолипаз и протеаз, разобщением окислительного
фосфорилирования, накоплением свободных кислородных радикалов с перекисным
окислением липидов. Финал этого процесса — мембранолиз и аутолиз клетки. Изучение
этих процессов при ОПН и их предотвращение и лечение в настоящее время еще не
вышли за пределы эксперимента. Можно предполагать, что исход ОПН тесно связан с
нарушениями клеточного метаболизма и путями его коррекции. Об этом свидетельствуют
положительные результаты использования при ОПН блокаторов кальциевых каналов.
2. Изменение биохимических показателей
Концентрация креатинина в сыворотке крови
Концентрация креатинина в сыворотке крови при ОПН увеличивается быстрее, чем
мочевины, всегда превышает 0,1 ммоль/л и быстро увеличивается по мере снижения
скорости клубочковой фильтрации.
Считается, что креатининемия может дать более точное представление о степени
нарушения функции почек, чем содержание мочевины.
Концентрация мочевой кислоты
Концентрация мочевой кислоты при ОПН повышается в крови медленнее, чем мочевины.
Концентрация аммиака
У большинства больных концентрация аммиака в крови повышается.Задержка
азотсодержащих веществ может вызвать слабо выраженное токсическое действие при
ОПН, однако не только азотемия является причиной уремической интоксикации. Одни
больные сравнительно легко переносят азотемию (толерантны к ней), а другие при
сравнительно низких цифрах содержания остаточного азота в крови впадают в
уремическое состояние (интолерантны к азотемии). Определенное значение в патогенезе
тяжелых проявлений уремической интоксикации играет дискалиемия.
Концентрация калия
При ОПН в период анурии повышается концентрация калия в плазме крови. Однако
гиперкалиемия развивается лишь у 1/2 больных. У некоторых больных, несмотря на
резкое уменьшение диуреза, концентрация калия в плазме даже снижается, развивается
гипокалиемия. На возникновение дискалиемии оказывают влияние и многие другие
факторы. Возможна значительная абсорбция ионов калия неповрежденными клетками.
Эта способность усиливается ионами натрия. При гипонатриемии отмечается выход ионов
калия из клеток. Ацидоз способствует гиперкалиемии, тогда как алкалоз увеличивает
переход ионов калия из плазмы в клетки. Углеводное голодание больного, применение
продуктов с солями калия, гиперкатаболизм, токсическая деструкция тканевых белков,
массивный гемолиз и особенно массивная травматическая деструкция мышечной ткани
способствуют переходу ионов калия из внутриклеточного сектора во внеклеточный и
быстрому нарастанию концентрации электролита в крови.
Повышение концентрации ионов калия в плазме может вызывать онемение конечностей,
ощущение покалывания слизистой оболочки полости рта, языка, снижение или отсутствие
сухожильных рефлексов, расстройство дыхания, судороги. Сердечно-сосудистая система
наиболее подвержена воздействиям дискалиемии, при которой нарушается электрическая
и механическая активность миокарда с соответствующими клиническими и
электрокардиографическими проявлениями.
Кальций
При ОПН гипокальциемия является почти постоянным и ранним признаком, несмотря на
повышенное выделение паратгормона. Клинические проявления даже при тяжелых
степенях гипокальциемии встречаются редко, возможно, из-за сопутствующего
метаболического ацидоза и тенденции к гиперкалиемии у больных.
Магний
Для ОПН довольно характерно развитие гипермагниемии, которая проявляется
сонливостью, а иногда даже и развитием коматозного состояния. Повышение содержания
ионов магния идет параллельно с увеличением содержания ионов калия и связано с
выходом последних из клеток.
Хлор
При ОПН имеется тенденция к снижению содержания хлора. Как правило, выраженная
гипохлоремия развивается при обильной рвоте. Обычно степень снижения концентрации
ионов хлора превышает степень снижения концентрации ионов натрия.
Фосфаты
При ОПН характерно значительное повышение содержания фосфатов в крови. Это
связано как с нарушением фильтрации, так и с увеличением катаболизма.
Сульфаты
При ОПН в период олигурии гиперсульфатемия нарастает более быстрым темпом, чем
увеличивается концентрация мочевины, достигая в 10—15 раз более высокой
концентрации, чем в норме.
Кислотно-основное состояние крови
При ОПН закономерно развитие метаболического ацидоза, что связано с увеличением
концентрации серной, фосфорной, некоторых органических кислот и водородных ионов в
крови, образующихся в процессе метаболизма.
У части больных показатель концентрации водородных ионов в моче находится в
пределах 5,5—6,5, что способствует подкислению мочи при сильно пониженной скорости
клубочковой фильтрации. Накопление ионов водорода неизбежно, если их недостаточная
почечная экскреция не уравновешивается выведением кислых валентностей при рвотах
или при промывании и отсасывании содержимого желудка. Наряду с метаболическим
ацидозом нередко развивается дыхательный алкалоз, который не всегда его компенсирует.
Ацидозу при ОПН соответствуют нарушения дыхания, которые Амбюрже назвал
гипервентиляционными дыхательными ритмами. Таким образом, последовательный
анализ причины ОПН и оценка перечисленных параметров позволяют косвенно оценить
степень поражения почек.
Расстройства в системе гемокоагуляции
При ОПН наиболее ранние клинические признаки — геморрагические высыпания,
небольшие экхимозы, положительные эндотелиальные пробы, которые являются
следствием сосудисто-тромбоцитарной недостаточности. Усиление геморрагического
синдрома наступает при значительном потреблении факторов свертывания крови и
чрезмерной активации фибринолиза при ДВС. На фоне кожных геморрагических
проявлений у части больных возникают желудочно-кишечные кровотечения.
3. Клинические проявления
Гипергидратация
Гипергидратация характеризуется прогрессивным нарастанием отеков вплоть до
анасарки, отека легких.
Синдром расстройств электролитного обмена
Синдром расстройств электролитного обмена в типичных случаях характеризуется
гипонатриемией, гипохлоремией, гипермагниемией, гиперфосфатемией,
гиперкальциемией в сочетании с клиническими симптомами, отражающими, прежде
всего, влияние этих нарушений на ЦНС и кровообращение (сомнолентность или кома,
судороги, нарушения сердечного ритма и др.). При ОПН можно было бы ожидать
гиперкалиемию как патогномоничный лабораторный признак.
Уремическая интоксикация
Уремическая интоксикация клинически проявляется в появлении кожного зуда,
беспокойства или заторможенности, неукротимых рвот, диареи, признаков сердечнососудистой недостаточности.
Анурия
Снижается клубочковая фильтрация с «внезапной» или постепенно нарастающей в
течение нескольких дней анурией.
4. Течение ОПН
В развитии ОПН можно выделить 4фазы:
1) Преданурическая
2) Фаза острой олигурии (функциональную почечную недостаточность,
преданурическую стадию ОПН), при которой ишемия, токсины, обструктивная уропатия
запускают механизмы, приводящие к повреждению нефрона, преимущественно его
канальцевого аппарата;
3) Полиурическая
4) Восстановительная
III Хроническая почечная недостаточность.
Хроническая почечная недостаточность(далее ХПН) является последней стадией
многих болезней почек, при которых в связи со склерозом почечной ткани теряется
способность поддерживать постоянство и целостность внутренней среды (гомеостаз)
организма. В отличие от ОПН для ХПН характерны неуклонное прогрессирование и
необратимость склеротических изменений в почках, нарушение их регуляторной,
экскреторной и биосинтетической функций.
1. Этиология
Теория «интактных нефронов»
В 1960 г. Н. Брикером была предложена теория «интактных нефронов» на основании
результатов экспериментов на животных и предшествующих исследований Р. Платт
(1952) о гомогенности нефронов при ХПН. Было показано, что при ХПН почки состоят из
уменьшенного количества нефронов, которые гипертрофированы и в основном
функционируют нормально. При двусторонних заболеваниях почек изменения ренальных
функций обусловлены не столько структурной дезорганизацией нефронов, сколько
адаптацией уменьшенного их количества для поддержания постоянства водного баланса и
гомеостатических констант. В соответствии с этой гипотезой отмечается, например,
гиперпродукция паратгормона в ответ на увеличенную фракционную экскрецию
фосфатов оставшимися нефронами.
Наиболее частыми причинами ХПН являются:
1. Заболевания, протекающие с преимущественным поражением клубочков почек
- ХГН, подострый гломерулонефрит.
2. Заболевания, протекающие с преимущественным поражением почечных
канальцев и ннтерстиция хронический пиелонефрит, интервальный нефрит.
3. Диффузные болезни соединительной ткани, СКВ, системная склеродермия,
узелковый периартериит, геморрагический васкулит.
4. Болезни обмена веществ сахарный диабет, амилоидоз, подагра,
гиперкальциемия.
5. Врожденные заболевания почек: поликистоз, гипоплазия почек, (синдром
Фанкони, синдром Альпорта и др.).
6. Первичные поражения сосудов злокачественная гипертония, стеноз
почечных артерий. гипертоническая болезнь .
7. Обструктивные нефропатии - мочекаменная болезнь, гидронефроз,
опухоли мочеполовой системы.
Самыми частыми заболеваниями почек, приводящими к развитию ХПН остаются
ХГН и хронический пиелонефрит. Они служат причиной терминальной почечной
недостаточности более чем у 80% больных.
2. Эпидемиология ХПН
Встречаемость ХПН (число больных на 1 млн населения) составляет примерно 150—200,
отражает в определенной степени уровень обеспеченности методами внепочечного
очищения.
Распространенность ХПН (число новых больных ХПН, которым требуется лечение
гемодиализом, на 1 млн населения в год) колеблется в очень широких пределах: от 18—19
до 67—84.
3. Нарушения, сопровождающие ХПН
1)Нарушения обмена веществ
Существует ряд общих положений о связи биохимических и других изменений с
клиническими проявлениями ХПН. При склерозировании 75—80 % нефронов теряется
способность к дальнейшей гипертрофии у оставшихся нефронов, что обусловливает
наличие лишь минимальных резервных возможностей почек, клинически проявляющееся
снижением толерантности к приему натрия хлорида, калия хлорида и воды, а также
быстрым развитием декомпенсации ХПН в стрессовых ситуациях. Кроме того,
клинические симптомы, биохимические и другие изменения при ХПН, независимо от ее
причины, связаны со следующими нарушениями:
1) с непосредственным ухудшением выделительной (гиперазотемия и другие.),
синтетической (снижение продукции эритропоэтина) и других функций почек;
2) с воздействием так называемых вторичных факторов, которое направлено на
компенсацию первичных нарушений (например, удаление солей кальция из костей с
целью компенсации ацидоза);
3) с поражением других органов и систем (развитие перикардита, гиперпаратиреоза),
обусловленным изменением жизнедеятельности каждой клетки организма с нарушенным
гомеостазом, связанным с воздействием первичных и вторичных патогенетических
факторов.
Продукты обмена веществ с потенциальным токсическим действием у больных с
ХПН:
Мочевина
Диаминоксидаза
Цианаты
Ароматические амины
Полипептиды
Средние молекулы
Метилгуанидины
Креатинин
Алифатические амины
Мочевая кислота
Глюкуроновая кислота
Пиридиновые нуклеотиды
Индикан
Липохромы
Фенолы
Паратгормон
Моноаминоксидаза
Глюкагон
Клиническим проявлениям обычно предшествуют нарушения обмена веществ, которые
нарастают с различной скоростью при медленном и быстром прогрессировании ХПН.
Отсутствие токсического действия креатинина или фенола, введенных в большом
количестве животным, предполагает выраженный суммарный эффект потенциально
токсических веществ при недостаточном их выведении из организма и при наличии
водно-электролитных расстройств.
Мочевина
У здорового взрослого при приеме с пищей в среднем 62,5 г/сут белка в результате
обменных процессов образуется около 10 г азота (азот мочевины составляет 40— 50%),
который экскретируется с мочой. В организме голодающего человека ежедневно
разрушается до 60 г тканевых белков (до 20 г азота). У больных с ХПН при обычном
режиме питания геперазотемия (повышение остаточного азота, креатинина, мочевины,
мочевой кислоты, аммиака, аминокислот) появляется при уменьшении количества
действующей паренхимы до 20 % от нормы.
В этих условиях в каждом из оставшихся нефронов уровень клубочковой фильтрации,
концентрация азота, его экскреция с мочой достигают максимальной величины. Однако
из-за уменьшения количества нефронов экскреция азота с мочой оказывается
недостаточной по сравнению с его продукцией, что ведет к гиперазотемии, которая
увеличивается по мере продолжающегося склероза почечной ткани.
При ХПН гиперазотемия обусловлена в основном повышением содержания мочевины (ее
доля составляет до 80 % от всего небелкового азота), с накоплением которой, помимо
диуретического эффекта, связывают появление у больных апатии, тошноты, головной
боли и других клинических симптомов.
Цианаты
Цианаты могут образовываться из мочевины. Ионы цианатов вступают в необратимую
реакцию с N-терминальной группой многих белков и при высоких его концентрациях
ингибируют многие энзимы, содержание которых в плазме становится намного меньше,
чем в клетке.
Гуанидины
В последние годы в развитии уремической интоксикации и геморрагического синдрома
придают определенное значение гуанидинам. При ХПН полипептиды, гуанидиновые
соединения и другие органические вещества накапливаются в тканях и в жидкостях
организма. Алифатические амины, глюкуроновая кислота, индикан, свободные и
связанные фенолы накапливаются больше в головном мозге, чем в жидкостях организма.
Предполагают, что задержка гуанидинсукциниловой кислоты (предшественник
креатинина) в условиях нарушения ее экскреции и азотистого обмена ведет к изменению
аденозиндифосфатной активации тромбоцитарного фактора III с последующей
кровоточивостью, а также к ингибированию трансформации лимфобластов в лимфоциты.
С гиперурикемией связывают так называемые уремические артриты. Некоторые авторы
показали ингибирование энзимов при введении ароматических и алифатических энзимов.
Линейная связь между изоэнзимом 8-карбоангидразы и клиренсом эндогенного
креатинина может быть одним из показателей адаптации к метаболическому ацидозу.
«Средние молекулы»
В последние годы уремическую токсичность связывают с веществами, имеющими
молекулярную массу 300—500 дальтон («средние молекулы»). Это предположение
основывается на известном факте о лучшем состоянии больных с ХПН (не было
нефропатии, остеодистрофии), которым проводили перитонеальный диализ, по сравнению
с больными, которым проводили гемодиализ, несмотря на высокую гиперазотемию.
Гемофильтрация и гемосорбция, которые способствуют элиминации средних молекул и
их подфракций, успешно применяются при гемодиализе у больных с ХПН. Однако
указанная гипотеза о токсическом действии средних молекул не подтверждена рядом
экспериментальных данных.
С высокой активностью паратгормона, свойственной ХПН, связывают зуд и изъязвления
кожи, импотенцию, гиперлипидемию, неврологические нарушения и поражение костей.
Водно-электролитные расстройства
При ХПН нарушается способность почек концентрировать мочу. При ограничении
жидкости возникают отрицательный водный баланс и гиперосмия; при избыточном ее
введении — положительный водный баланс и гипоосмия, гипонатриемия, клинически
проявляющиеся симптомами дегидратации и гипергидратации (отеки, гиперволемия). При
отсутствии учета количества введенной жидкости, которое должно быть равно объему
выведенной жидкости, у больных с ХПН легко развиваются вышеуказанные нарушения
водного баланса.
а) Нарушение баланса натрия
При ХПН нарушение баланса натрия приводит к уменьшению или увеличению его
содержания в организме. Гипонатриемия обусловлена осмотическим диурезом. В
развитии повышенной экскреции ионов натрия (солетеряющий синдром) с мочой при
ХПН определенное значение придается альдостерону и «натрийуретическому» гормону.
При солетеряющем синдроме выводится с мочой до 6—8 г/сут ионов натрия
(соответствует 12—16 г натрия хлорида), что составляет 59—66 % от количества,
профильтрованного в клубочках. Однако при снижении клубочковой фильтрации
происходит задержка ионов натрия, сопровождающаяся гипергидратацией, нарастанием
артериальной гипертензии.
При оценке показателей натрия в крови необходимо учитывать состояние водного
баланса, так как при внеклеточной гипергидратации возможна ложная гипонатриемия, а
при дегидратации — ложная гипернатриемия. Поэтому у больных с ХПН необходимо
периодическое исследование баланса натрия, который дает объективную оценку его
обмена. Необходимость коррекции нарушенного обмена натрия диктуется известным
фактом о том, что гипонатриемия вследствие недостаточного его введения или лечения
диуретиками ведет к гиповолемии и циркулярной недостаточности с последующим
ухудшением функции оставшихся нефронов и нарастанием гиперазотемии. В результате
задержки натрия отмечаются артериальная гипертензия, гиперволемия и отеки.
б) Нарушение обмена калия
У больных с ХПН нарушение обмена калия проявляется гипокалиемией или
гиперкалиемией, изменением содержания ионов калия в клетке, что сопровождается
расстройством функции скелетной мускулатуры, сердца и других органов. Гипокалиемия
(ниже 4 ммоль/л), которая нередко наблюдается при ХПН, проявляется полиурией и
может быть обусловлена повышенной секрецией калия в канальцах, а также может быть
следствием пониженной его абсорбции или увеличенной секреции в желудочно-кишечном
тракте.
Стойкая гиперкалиемия (свыше 6 ммоль/л), как правило, отмечается в терминальной
стадии ХПН и нередко является причиной остановки сердца в фазе систолы. Задержка
ионов калия в организме может быть обусловлена значительным снижением
фильтрационной функции почек, неспособностью канальцев секретировать ионы калия у
некоторых больных с ХПН и выраженной полиурией при недостаточном введении натрия
хлорида. Иногда причиной гиперкалиемии является снижение продукции ренина и
вторично — альдостерона или нечувствительность канальцев к альдостерону.
Внезапная гиперкалиемия может наблюдаться при остром метаболическом ацидозе,
катаболизме тканей, при неконтролируемом применении калийзадерживающих
препаратов у больных с ХПН.
Для объективной оценки обмена калия у больных с ХПН необходимо периодическое
исследование его баланса в связи с возможностью ложной гипер- и гипокалиемии в
условиях дегидратации и гипергидратации. В связи со значительной неустойчивостью
баланса калия при ХПН, даже при наличии у больных калийтеряющего синдрома,
необходима осторожность при коррекции нарушений этого электролита из-за легкой
смены гипокалиемии на гиперкалиемию, которая с большим трудом поддается терапии.
в) Фосфорно - кальциевый обмен
При ХПН нарушения фосфорно-кальциевого обмена зависят от ее этиологии и степени
выраженности.
Таким образом, при прогрессирующей ХПН нарушаются фосфорно-кальциевый гомеостаз
и баланс. В развитии нарушений фосфорно-кальциевого обмена важное значение имеют
снижение абсорбции кальция в кишечнике из-за недостаточной продукции биологически
активного метаболита витамина D [1,25 (ОН) 2 D] в склерозированных почках и
резистентности организма к обычным дозам витамина D, a также недостаточное
поступление кальция с пищей в связи с анорексией и особенностями диеты.
Гипокальциемия ведет к снижению биологически активного ионизированного кальция и к
увеличению содержания сывороточного паратгормона, что способствует резорбции
костей и нарушает канальцевую реабсорбцию ионов кальция. Баланс фосфатов затем
становится положительным, несмотря на развитие гиперфосфатурии. Кальцитонин
ингибирует выделение солей кальция из костей, индуцированное паратгормоном.
Нарушения фосфорно-кальциевого обмена у больных с ХПН клинически выражаются
различными формами остеопатии, которая значительно ухудшает их состояние, а также
кальцификацией мягких тканей. В эксперименте на крысах с ХПН обнаружено нарушение
обмена кальция не только в органах-мишенях (кости, почки, кишечник) для гормональной
его регуляции, но и в скелетных мышцах.
Нарушения кислотно-основного состояния (далее КОС)
Нарушения КОС у больных с ХПН чаще всего выражаются в метаболическом ацидозе,
который обусловлен снижением (примерно на 40 % и более) экскреции с мочой
кислотных валентностей по сравнению с их продукцией в процессе обмена веществ (в,
норме баланс должен быть нулевым).
При ХПН механизм развития ацидоза в основном обусловлен:
1) снижением клубочковой фильтрации, которое приводит к изменению количества
поступающих в канальцы бикарбонатов, фосфатов и других буферов с последующим
расстройством транспорта ионов натрия, водородных ионов и других ионов через стенку
канальцев;
2) нарушением способности канальцев секретировать водородные ионы; 3) уменьшением
канальцевой реабсорбции натрия гидрокарбонатов и потерей их с мочой.
При ХПН ежедневная потеря гидрокарбонатов повышена до 20—80 ммоль, что ведет к
повышению рН мочи и ограниченной экскреции кислот. Остается неясным механизм
потери бикарбонатов с мочой при ХПН.
Таким образом, при ХПН способность почек к подкислению мочи остается нормальной
или слабо сниженной благодаря почти ненарушенной экскреции титруемых кислот при
сравнительно небольшом угнетении синтеза аммония в канальцах. У больных с ХПН не
может выделяться максимально кислая (рН 4,0—4,5) моча вследствие уменьшения
количества действующих нефронов и из-за снижения уровня гидрокарбонатов в плазме
крови при повышенном выведении их с мочой.
По мере прогрессирования ХПН увеличивается задержка сульфатов, фосфатов и
органических радикалов. При этом компенсированный ацидоз (небольшое снижение
стандартных бикарбонатов при нормальном рН крови) переходит в декомпенсированную
стадию, сопровождающуюся снижением рН крови ниже 7,35. В этих условиях организм
использует экстраренальные защитные механизмы. В частности, при нарастании
концентрации водородных ионов в эктрацеллюлярной жидкости часть из них переходит
во внутриклеточную жидкость в обмен на ионы калия, содержание которого уменьшается
в клетках. Кроме того, с целью увеличения буферных оснований и, следовательно, для
компенсации метаболического ацидоза происходит мобилизация солей кальция из костей,
что ведет к развитию почечной остеомаляции.
Нарушения углеводного обмена
Углеводный обмен нарушен у многих больных с ХПН. Это выражается
гиперинсулинизмом натощак, «диабетическим типом» сахарной кривой или
«уремическим» псевдодиабетом, что проявляется в гипергликемии, уменьшении
содержания гликогена в печени и увеличении глюконеогенеза, напоминающего таковое
при высокобелковом питании. При ХПН увеличивается фракция остаточных или
редуцированных продуктов углеводного обмена, что может быть причиной ложной
гипергликемии. Толерантность к глюкозе отчасти связана со снижением чувствительности
к экзогенному инсулину. У этих больных отмечается снижение гликогенолитического
эффекта глюкагона. Очевидно, при ХПН увеличен полупериод жизни инсулина и
глюкагона.
Если периферическая утилизация глюкозы нарушена, изменяется ее внутриклеточный
метаболизм, а не ее трансмембранный транспорт. Запасы гликогена снижены не только в
печени, но и в мышцах. В противоположность инсулиновой интолерантности
чувствительность клеток к глюкагону повышена и коррелирует с гиперкреатининемией.
Указанные изменения углеводного обмена нормализуются после диализа даже у больных
после нефрэктомии.
Нарушения липидного обмена
Проатероматозный эффект дают триглицериды, концентрация которых увеличивается у
больных с ХПН. Обнаружена связь между гиперлипидемией и концентрацией
иммунореактивного инсулина. Необходимость коррекции липидных нарушений у этих
больных определяется связью гиперлипидемии с сердечно-сосудистыми заболеваниями,
которые являются причиной смерти у 56 % больных с ХПН.
2) Анемия
В 1906 г. М. А. Абельман отметил, что анемия может быть первым признаком ХПН.
По мнению А. Я. Ярошевского (1972), анемия является более точным показателем
поражения почек, чем функциональные пробы почек. Анемия наблюдается у 77,2 %
взрослых больных с ХПН.
Основным клиническим проявлением анемии является бледность слизистых оболочек и
кожи, которая приобретает грязновато-желтый оттенок, становится дряблой.
При ХПН анемия имеет важное значение в развитии нарушений кровообращения,
дыхания, деятельности нервной системы. Ускорение кровообращения с целью
компенсации гипоксии увеличивает нагрузку на сердце, появляются тахикардия и
систолический шум, метаболические нарушения в миокарде. При длительной и
выраженной степени тотальной ХПН могут быть признаки сердечной недостаточности.
В соответствии с современными представлениями патогенез анемии при ХПН отличается
сложностью, и ее развитие обусловлено воздействием ряда факторов:
1) снижением интенсивности эффективного эритропоэза;
2) уменьшением продукции эритропоэтина, который образуется в эпителии канальцев или
в юкстагломеруллярном аппарате;
3) увеличением образования ингибитора эритропоэза;
4) функциональной неполноценностью костного мозга, а в некоторых случаях — его гипои аплазией;
5) усилением гемолиза эритроцитов, в том числе в костном мозге, укорочением
длительности их жизни;
6) влиянием уремических токсинов (включая средние молекулы, паратгормон и др.);
7) нарушением метаболизма эритроцитов (железо, витамины B12, B6, фолиевая кислота,
медь, кобальт, белки), возникающим вследствие нарушения их всасывания в кишечнике
на фоне уремического энтероколита и недостаточного содержания указанных
ингредиентов в пище;
8) кровопотерями;
9) применением иммуносупрессивных препаратов (хлорбутин и др.) при
гломерулонефрите в начальной стадии ХПН.
К дополнительным причинным факторам относятся скрытые и явные кровотечения, а
также дефекты диетотерапии (недостаточное введение витаминов, солей железа и др.).
Известную роль в развитии анемии при ХПН играет гемолиз. Разрушение происходит
путем фрагментации и эритрофагоцитоза клетками ретикулоэндотелиальной системы;
небольшая часть эритроцитов лизируется непосредственно в кровеносном русле. Гемолиз
эритроцитов при ХПН, по-видимому, в основном обусловлен воздействием
внеэритроцитарных факторов, в том числе уремических токсинов (метилгуанидин,
паратгормон и др.), ацидоза, микроангиопатии.
Для нормального функционирования эритробластического ростка костного мозга
необходимо достаточное содержание ионов железа, дефицит которого у части больных с
ХПН является важным патогенетическим фактором в формировании анемии. При ХПН
вследствие гломерулонефрита с нефротическим синдромом дефицит железа обусловлен
значительным увеличением его экскреции с мочой. Содержание ионов железа в крови
зависит от скорости поступления его из кишечника, из депо и интенсивности утилизации.
Абсорбция железа в кишечнике взаимосвязана с балансом его в организме, со степенью
выраженности анемии и азотемии. Всасывание железа возрастает после кровопотери и
снижается при увеличенном его поступлении с препаратами железа и трансфузией
эритроцитов. По мере прогрессирования ХПН снижается содержание железа в крови.
Исключение составляет терминальная стадия почечной недостаточности, для которой
характерно повышение железа в крови.
Недостаток ионов железа, необходимого для синтеза гемоглобина, приводит не только к
уменьшению количества эритроцитов, образованных в костном мозге, но и к уменьшению
его содержания в каждом из них.
3) Остеопатия
Характеристика поражений костной ткани при ХПН была дана в 1911 г. Х.Флетчером. В
1943т. С.Лиу и Х.Чу отметили снижение абсорбции ионов кальция в кишечнике и
резистентность к физиологическим дозам витамина D при ХПН и предложили термин
«ренальная остеодистрофия». Очевидно, термин «остеопатия» более адекватен характеру
костных изменений при ХПН. Почечную остеопатию характеризуют изменения скелета в
виде фиброзного остеита, остеомаляции, остеосклероза, остреопороза и задержки роста.
В процессе метаболизма витамина D, который поступает в организм с пищей или
образуется в коже под действием ультрафиолетовых лучей, в печени синтезируется 25
(ОН) Dз под влиянием гидроксилазы. Циркулирующий в крови 25 (ОН) D3 является
предшественником 1,25-, который, будучи наиболее активным метаболитом витамина D,
образуется в проксимальных канальцах почек под действием 1-а-гидроксилазы. Не
исключается возможность образования в почках 25, 26-диоксихолекальциферола, а также
24, 25-дегидроксикальциферола, синтезу которого способствует нормо- или
гиперкальциемия.
Под действием 1,25-дегидроксихолекальциферола осуществляется абсорбция ионов
кальция в кишечнике, что подтверждается одномоментной повышенной фиксацией (70—
80% от введенного количества) радиоактивного препарата кальция в слизистой оболочке
кишечника. В абсорбции ионов кальция участвует кальцийсвязывающий белок.
Связь между гипокальциемией и нарушением метаболизма витамина D подтверждает
нормализация всасывания ионов кальция в кишечнике при введении больших доз
витамина D, что не достигается ни подщелачивающей диетой, ни снижением уровня
фосфатов в крови с помощью гипофосфатной диеты и препаратов алюминия и
подчеркивает резистентность больных с ХПН к физиологическим дозам витамина D.
4. Клинические проявления ХПН
 Астенический синдром: слабость, утомляемость, сонливость, снижение слуха,
вкуса.
 Дистрофический синдром: сухость и мучительный зуд кожи, следы расчесов на
коже, похудание, возможна настоящая кахексия, атрофия мышц.
 Желудочно-кишечный синдром: сухость, горечь и неприятный металлический
вкус во рту, отсутствие аппетита, тяжесть и боли в подложечной области после
еды, нередко поносы, возможно повышение кислотности желудочного сока (за
счет снижения разрушения гастрина в почках), в поздних стадиях могут быть
желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, паротит, энтероколит, панкреатит,
нарушение функции печени.
 Сердечно-сосудистый синдром: одышка, боли в области сердца, артериальная
гипертензия, гипертрофия миокарда левого желудочка, в тяжелых случаях —
приступы сердечной астмы, отека легких; при далеко зашедшей ХПН — сухой
или экссудативный перикардит, отек легких.
 Анемически -геморрагический синдром: бледность кожи, носовые, кишечные,
желудочные кровотечения, кожные геморрагии, анемия.
 Костно-суставной синдром: боли в костях, суставах, позвоночнике (вследствие
остеопороза и гиперурикемии).Поражение нервной системы: уремическая
энцефалопатия (головная боль, снижение памяти, психозы с навязчивыми
страхами, галлюцинациями, судорожными приступами), полинейропатия
(парестезии, зуд, чувство жжения и слабость в руках и ногах, снижение
рефлексов).
 Мочевой синдром: изогипостенурия, протеинурия, цилиндрурия, микрогематурия.
5. Течение ХПН
I стадия — латентная;
II стадия — стадия клинико-лабораторных проявлений:
а) компенсированная фаза;
б) декомпенсированная фаза
По Г. Маждракову и Н. Попову (1980)
IV Лечение
Лечение ХПН неотделимо от лечения заболевания почек, которое привело к почечной
недостаточности. В стадии, не сопровождающейся нарушениями почечных процессов,
проводят этиологическую и патогенетическую терапию, которая может излечить больного
и предотвратить развитие почечной недостаточности или привести к ремиссии и более
медленному течению заболевания. В стадии нарушения почечных процессов
патогенетическая терапия не утрачивает значения, но увеличивается роль
симптоматических методов лечения. Из консервативных методов лечения назначаются
мероприятия, на правленные на коррекцию тяжелых метаболических расстройств,
свойственных уремии, и симптоматическая терапия
Для правильного выбора адекватных методов лечения чрезвычайно важно учитывать
классификацию ХПН.
1. Консервативная стадия с падением клубочковой фильтрации до 40-15 мл/мин с
большими возможностями консервативного лечения.
2. Терминальная стадия с клубочковой фильтрацией около 15 мл/мин, когда должен
обсуждаться вопрос о внепочечном очищении (гемодиализ, перитонеальный диализ) или
пересадке почки.
Лечение ХПН в консервативной стадии
Лечебная программа при ХПН в консервативной стадии.
1. Лечение основного заболевания, приведшего к уремии.
2. Режим.
3. Лечебное питание.
4. Адекватный прием жидкости (коррекция нарушений водного баланса).
5. Коррекция нарушений электролитного обмена.
6. Уменьшение задержки конечных продуктов белкового обмена (борьба с азотемией).
7. Коррекция ацидоза.
8. Лечение артериальной гипертензии.
9. Лечение анемии.
10. Лечение уремической остеодистрофии.
11. Лечение инфекционных осложнений.
Лечение основного заболевания
Лечение основного заболевания, приведшего к развитию ХПН, в консервативной
стадии еще может оказать положительное влияние и даже уменьшить выраженность ХПН.
Особенно это относится к хроническому пиелонефриту с начальными или умеренно
выраженными явлениями ХПН. Купирование обострения воспалительного процесса в
почках уменьшает выраженность явлений почечной недостаточности.
Режим
Больному следует избегать переохлаждений, больших физических и эмоциональных
нагрузок.
Лечебное питание
Диета при ХПН основывается на следующих принципах:
 ограничение поступления с пищей белка до 60-40-20 г в сутки в зависимости от
выраженности почечной недостаточности;
 обеспечение
достаточной
калорийности
рациона,
соответствующей
энергетическим потребностям организма, за счет жиров, углеводов, полное
обеспечение организма микроэлементами и витаминами;
 ограничение поступления фосфатов с пищей;
 контроль за поступлением натрия хлорида, воды и калия.
Коррекция нарушений водного баланса
Если уровень креатинина в плазме крови составляет 0.35-1.3 ммоль/л, что соответствует
величине клубочковой фильтрации 10-40 мл/мин, и нет признаков сердечной
недостаточности, то больной должен принимать достаточное количество жидкости, чтобы
поддержать диурез в пределах 2-2.5 л в сутки.
В некоторых случаях при компенсированной стадии ХПН возможно появление симптомов
дегидратации вследствие компенсаторной полиурии, а также при рвоте, поносе.
Дегидратация может быть клеточной (мучительная жажда, слабость, сонливость, тургор
кожи снижен, лицо осунувшееся, очень сухой язык, увеличены вязкость крови и
гематокрит, возможно повышение температуры тела) и внеклеточной (жажда, астения,
сухая дряблая кожа, осунувшееся лицо, артериальная гипотензия, тахикардия). При
развитии клеточной дегидратации рекомендуется внутривенное введение 3-5 мл 5%
раствора глюкозы в сутки под контролем ЦВД. При внеклеточной дегидратации
внутривенно вводится изотонический раствор натрия хлорида.
Коррекция нарушений электролитного баланса
Прием поваренной соли больным ХПН без отечного синдрома и артериальной
гипертензии не следует ограничивать. Резкое и длительное ограничение соли ведет к
дегидратации больных, гиповолемии и ухудшению функции почек, нарастанию слабости,
потере аппетита. Рекомендуемое количество соли в консервативной фазе ХПН при
отсутствии отеков и артериальной гипертензии составляет 10-15 г в суткиПри развитии
отечного синдрома и выраженной артериальной гипертензии потребление поваренной
соли следует ограничить.
В полиурической фазе ХПН могут иметь место выраженные потери натрия и калия с
мочой, что приводит к развитию гипонатриемии и гипокалиемии.
При развитии гипокалиемии больному вводят калия хлорид внутрь в виде 10% раствора,
исходя из того, что 1 г калия хлорида (т.е. 10 мл 10% раствора калия хлорида) содержит
13.4 ммоль калия или 524 мг калия (1 ммоль калия = 39.1 мг).
При умеренной гиперкалиемии (6-6.5 ммоль/л) следует ограничить в диете продукты,
богатые калием, избегать назначения калийсберегающих диуретиков, принимать
ионообменные смолы (резониум по 10 г 3 раза в день на 100 мл воды).
При гиперкалиемии 6.5-7 ммоль/л целесообразно добавить внутривенное введение
глюкозы с инсулином (8 ЕД инсулина на 500 мл 5% раствора глюкозы).
При гиперкалиемии выше 7 ммоль/л имеется риск осложнений со стороны сердца
(экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада, асистолия). В этом случае, кроме
внутривенного введения глюкозы с инсулином, показано внутривенное введение 20-30 мл
10% раствора кальция глюконата или 200 мл 5% раствора натрия гидрокарбоната.
Борьба с азотемией
белкового обмена):
(уменьшение задержки конечных продуктов
А) Диета
При ХПН применяется диета с пониженным содержанием белка
Б) Сорбенты
Применяемые наряду с диетой сорбенты адсорбируют на себе аммиак и другие токсичные
вещества в кишечнике. В качестве сорбентов чаще всего используется энтеродез или
карболен по 5 г на 100 мл воды 3 раза в день через 2 ч после еды.
Энтеродез - препарат низкомолекулярного поливинилпирролидона, обладает
дезинтоксикационными свойствами, связывает токсины, поступающие в ЖКТ или
образующиеся в организме, и выводит их через кишечник. Усиливает почечный кровоток
и увеличивает диурез. Быстро выводится из организма почками (за 4 ч до 80%) и частично
кишечником
Противопоказания
Бронхиальная астма, острый нефрит, кровоизлияние в мозг
Побочные эффекты
Затруднение дыхания, гипотония, тахикардия
Иногда в качестве сорбентов применяют окисленный крахмал в сочетании с углем.
Широкое применение при ХПН получили энтеросорбенты - различные виды
активированного угля для приема внутрь.
Энтеросорбенты оболадают следующими свойствами: способствуют нормализации
микрофлоры кишечника, снижают содержание в крови билирубина и мочевины,
улучшают липидный обмен.
Карболен, Карболонг, Карбактин-адсорбенты на основе активированного угля.
Побочные эффекты
Применение адсорбентов, особенно длительное, может привести к развитию запоров,
нарушению всасывания витаминов, микроэлементов, белков и жиров.
Противопоказания
Адсорбенты не назначаются при гиперчувствительности, динамической кишечной
непроходимости.
В) Промывание кишечника, кишечный диализ
При уремии в кишечник выделяется за сутки до 70 г мочевины, 2.9 г креатинина, 2 г
фосфатов и 2.5 г мочевой кислоты. При удалении из кишечника этих веществ можно
добиться уменьшения интоксикации, поэтому для лечения ХПН используются
промывание кишечника, кишечный диализ, сифонные клизмы.
В целях развития послабляющего эффекта и уменьшения за счет этого интоксикации
применяются сорбит и ксилит. При введении их внутрь в дозе 50 г развивается
выраженная диарея с потерей значительного количества жидкости (3-5 л в сутки) и
азотистых шлаков.
Сорбит
Многоатомный спирт, участвуя в углеводном обмене, благоприятно влияет на функцию
печени, способствуя нормализации углеводного, липидного, пигментного, белкового
обмена, оказывает влияние на процессы желчеобразования и желчевыделения.
Препарат оказывает холеретическое и холецистокинетическое действие, стимулирует
выделение дуоденальной желчи и эндогенного панкреозимина, расслабляет сфинктер
Одди, вызывает высвобождение холецистокинина, способствующего сокращению
желчного пузыря и расслаблению сфинктера Одди.
Противопоказания
Учитывая особенности механизма действия, многоатомные спирты противопоказаны при
диарее любого генеза, а также при хронических колитах.
При отсутствии возможности для проведения гемодиализа применяется метод
управляемой форсированной диареи с использованием гиперосмолярного раствора Янга
следующего состава: маннитол - 32.8 г/л, натрия хлорид - 2.4 г/л, калия хлорид - 0.3 г/л,
кальция хлорид - 0.11 г/л, натрия гидрокарбонат - 1.7 г/л. За 3 ч следует выпить 7 л
теплого раствора (каждые 5 мин по 1 стакану). Диарея начинается через 45 мин после
начала приема раствора Янга и заканчивается через 25 мин после прекращения приема.
Раствор принимают 2-3 раза в неделю.
Г) Желудочный лаваж (диализ)
При снижении азотовыделительной функции почек мочевина и другие продукты
азотистого метаболизма начинают выделяться слизистой оболочкой желудка. В связи с
этим промывания желудка могут уменьшить азотемию. Перед промыванием желудка
определяют уровень мочевины в желудочном содержимом. Если уровень мочевины в
желудочном содержимом меньше уровня в крови на 10 ммол/л и более, экскреторные
возможности желудка не исчерпаны. В желудок вводят 1 л 2% раствора натрия
гидрокарбоната, затем отсасывают. Промывание производят утром и вечером. За 1 сеанс
можно удалить 3-4 г мочевины.
Д) Противоазотемические средства
Противоазотемические средства обладают способностью увеличивать выделение
мочевины. Несмотря на то, что многие авторы считают их противоазотемическое действие
проблематичным или очень слабым, эти лекарства получили большую популярность
среди больных с ХПН. При отсутствии индивидуальной непереносимости их можно
назначать в консервативной стадии ХПН.
Хофитол - очищенный экстракт растения цинара сколимус, выпускается в ампулах по 510 мл (0.1 г чистого вещества) для внутривенного и внутримышечного введения, курс
лечения - 12 инъекций.
Хофитол
способствует
повышению уровня общего белка сыворотки крови,
снижению содержания мочевины и креатинина в крови, повышению экскреции
креатинина с мочой, увеличении диуреза.
Механизм:
Предполагается, что антикатаболическое действие Хофитола связано с тем, что большая
часть аминокислот идет на построение белков и соответственно выключается из сферы
катаболизма, что, в свою очередь, приводит к уменьшению продукции аммиака и
уменьшению образования мочевины в печени. Подобный механизм действия Хофитола
подтверждается снижением активности аргиназы печени и повышением содержания
сульфгидрильных групп сыворотки крови у больных с ХПН II стадии.
Леспенефрил - получен из стеблей и листьев бобового растения леспедезы головчатой,
выпускается в виде спиртовой настойки или лиофилизированного экстракта для
инъекций.
Препарат снижает уровень азотистых продуктов в крови, а в случае их повышения –
способствует увеличению почечной фильтрации, повышает клиренс азотистых
соединений (мочевина, креатинин, мочевая кислота), увеличивает диурез, повышает
выделения натрия и в меньшей степени калия
Применяется внутрь по 1 -2 чайные ложки в день, в более тяжелых случаях - начиная с 2-3
до 6 чайных ложек в день.
Леспенефрил также выпускается в ампулах в виде лиофилизированного порошка.
Вводится внутривенно или внутримышечно (в среднем по 4 ампулы в день). Вводится
также внутривенно капельно в изотоническом растворе натрия хлорида.
Е) Анаболические препараты
Анаболические препараты применяются для уменьшения азотемии в начальных
стадиях ХПН, при лечении этими средствами азот мочевины используется для синтеза
белка. Рекомендуется ретаболил по 1 мл внутримышечно 1 раз в неделю в течение 2-3
недель.
Ретаболил- это препарат, близкий по строению к андрогенам, которые способны
стимулировать синтез белка в организме и угнетать процессы выведения азота
(положительный азотистый баланс).
В эту группу входят препараты: метандиенон (Метандростенолон), метандриол
(Метиландростендиол), нандролон (Нероболил, Феноболин).
Анаболические стероиды стимулируют синтез нуклеиновых кислот и белка в организме
(активизируя репаративные процессы в костной и мышечной тканях), оказывают
положительное влияние на азотистый обмен (задерживая азот в организме, уменьшая
экскрецию мочевины почками).
Кроме того, анаболические стероиды усиливают синтез эритропоэтина (антианемическое
действие), тормозят выведение калия, серы, фосфора, повышают реабсорбцию натрия и
воды.
Нандролон в больших дозах подавляет функции клеток Лейдига и уменьшает продукцию
половых гормонов за счет угнетения секреции гипофизом фолликулостимулирующего и
лютеинизирующего гормонов.
Клинически действие анаболических стероидов проявляется в повышении аппетита,
улучшении работоспособности, общего состояния пациентов, увеличении массы тела
(преимущественно за счет мышечной ткани).
Противопоказания
o
o
o
o
o
o
o
o
o
Гиперчувствительность.
Рак предстательной железы.
Рак грудных желез у мужчин.
Рак молочной железы у женщин.
Острая печеночная недостаточность.
Острый и хронический простатиты.
Порфирия.
Беременность.
Лактация.
Анаболические стероиды с осторожностью назначаются при:
o
o
o
o
o
o
o
Сахарном диабете.
Ишемической болезни сердца.
Сердечной недостаточности.
Инфаркте миокарда.
Аденоме предстательной железы.
Мигрени.
Эпилепсии.
Побочные эффекты
o
o
o
Со стороны эндокринной системы:
 Гинекомастия.
 Нарушения менструального цикла.
 Вирилизация.
 Преждевременное окостенение (у детей и подростков).
Со стороны ЖКТ:
 Диспепсия.
 Тошнота.
 Рвота.
 Диарея.
 Боли в животе.
 Повышение уровней печеночных трансаминаз в крови.
 Транзиторная желтуха.
 Гепатоцеллюлярная карцинома (при длительном применении).
Со стороны ЦНС:
 Депрессия.
 Нарушения сна.
 Судороги.
Меры предосторожности
Для достижения выраженного эффекта одновременно с анаболическими
препаратами пациенты должны получать с пищей адекватные количества белков,
жиров, углеводов, витаминов и минеральных веществ.
Взаимодействия
Анаболические стероиды усиливают эффекты антиагрегантов, антикоагулянтов,
инсулина и пероральных противодиабетических средств.
Коррекция ацидоза
Ярких клинических проявлений ацидоз обычно не дает. Необходимость его коррекции
обусловлена тем, что при ацидозе возможно развитие костных изменений за счет
постоянной задержки водородных ионов; кроме того, ацидоз способствует развитию
гиперкалиемии.
При умеренном ацидозе ограничение белка в диете приводит к повышению рН. В
нетяжелых случаях для купирования ацидоза можно применять соду (натрия
гидрокарбонат) внутрь в суточной дозе 3-9 г или натрия лактат 3-6 г в сутки. Натрия
лактат противопоказан при нарушениях функции печени, сердечной недостаточности и
других состояниях, сопровождающихся образованием молочной кислоты. В нетяжелых
случаях ацидоза можно использовать также натрия цитрат внутрь в суточной дозе 4-8
г. При выраженном ацидозе вводится натрия гидрокарбонат внутривенно в виде 4.2%
раствора.
При использовании натрия гидрокарбоната уменьшается ацидоз и вследствие этого
количество ионизированного кальция также снижается, что может привести к появлению
судорог. В связи с этим целесообразно внутривенное введение 10 мл 10% раствора
кальция глюконата.
Нередко при лечении состояния выраженного ацидоза применяют трисамин. Его
преимущество заключается в том, что он проникает в клетку и корригирует
внутриклеточный рН. Однако многие считают применение трисамина противопоказанным
при нарушениях выделительной функции почек, в этих случаях возможна тяжелая
гиперкалиемия. Поэтому трисамин не получил широкого применения как средство для
купирования ацидоза при ХПН.
Относительными противопоказаниями к вливанию щелочей являются: отеки,
сердечная недостаточность, высокая артериальная гипертензия, гипернатриемия. При
гипернатриемии рекомендуется сочетанное применение соды и 5% раствора глюкозы в
соотношении 1:3 или 1:2.
Лечение артериальной гипертензии
Артериальная гипертония – один из основных факторов, ускоряющих прогрессирование
ХПН, - в большинстве случаев связана с задержкой натрия и воды (объемнатрийзависимая), поэтому для лечения крайне важны индивидуальные рекомендации по
соблюдению водно-солевого режима, определяемые с учетом выраженности полиурии и
суточной экскреции натрия с мочой.
Лечение артериальной гипертонии, которое у больных ХПН должно быть длительным и
непрерывным, следует начинать с малых доз с постепенным увеличением до
терапевтического уровня, так как резкое снижение АД может привести к гиповолемии и
усугубить ХПН (одномоментное снижение АД от исходного уровня не должно превышать
25%).
АД следует удерживать в пределах 130-150/80-90 мм рт. ст. У большинства больных с
консервативной стадией ХПН артериальная гипертензия выражена умеренно, т.е.
систолическое АД колеблется в пределах от 140 до 170 мм рт. ст., а диастолическое - от 90
до 100-115 мм рт. ст. Злокачественная артериальная гипертензия при ХПН наблюдается
нечасто.
Для коррекции
артериальной гипертензии
применяются практические все группы
антигипертензионных средств:
1. Нейротропные средства:
А) Средства, понижающие тонус вазомоторных центров:
- клофелин
- гуанфацин
- метилдофа
- моксонидин
Их гипотензивный эффект связан со стимулирующим влиянием на постсинап тические
альфа-адренорецепторы и имидозолиновые I-1рецепторы нейронов ядер солитарного
тракта в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга. Что приводит к
угнетению нейронов вазомоторного центра продолговатого мозга и снижению тонуса
симпатической иннервации. В результате происходит подавление спонтанной
эфферентной импульсации в преганглионарных симпатических волокнах, одновременно
повышается тонус блуждающих нервов.
Побочные эффекты:
- сидативный эффект
- снотворный эффект
- снижение температуры тела
Б) Агонисты имидазолиновых I-1рецепторов:
- Моксонидин
- Рилменидин
Механизм: Препятствует активации сосудодвигательного центра, а также снижает в
крови активность ренина, содержание норадреналина, адреналина, ангиотензина 2,
альдостерона.
Как блокаторы антипорта Na+/H+ в апикальной мембране проксимальных канальцев
почек тормозят реабсорбцию ионов натрия и воды.
Побочный эффект - сухость во рту.
В) Ганглиоблокаторы:
- Пентамин
- Гигроний
Применяются редко, так как не обладают избирательным влиянием только на
симпатические ганглии.
Г) Симпатолитики:
- Резерпин
Д) Блокаторы рецепторов:
а) альфа-адреноблокаторы:
- неселиктивные
Фентоламин
Тропафен
б) селективыне блокаторы альфа 1-адренорецепторов
Празозин
Однако, при лечении ХПН чаще используются бета-адреноблокаторы:
- Анаприлин
- Надолол
- Атенолол
- Бетаксолол
- Небиволол
Эти препараты устраняют рефлекторное повышение симпатического тонуса. Они
понижают сердечный выброс и снижают ОПСС . Кардиоселиктивные бетаадреноблокаторы уменьшают протеинурию.
2. Средства, влияющие на РААС.
А) Ингибиторы АПФ:
- Каптоприл
- Эналаприн
- Лизиноприл
- Фозиноприл
Ингибиторы АПФ подавляют ключевой фермент РААС , связывая ионы цинка в его
активном центре. Основное их действие связано с уменьшением образования
ангиотензина 2, при этом снижается ОПСС, уменьшаются симпатические влияния, а
также высвобождение альдостерона, что приводит к меньшей задержке ионов натрия и
сокращению объема экстрацеллюлярной жидкости. Каптоприл замедляет также
инактивацию брадикинина, вызывающего сосудорасширяющий эффект.
Б) Блокаторы ангиотензиновых рецепторов
- Лозартан
- Ирбесартан
- Балсартан
Препараты устраняют все эффекты ангиотензина 2. Побочные эффекты : головная
боль, головокружение.
3. Миотропные средства
А) Блокаторы кальциевых каналов,:
-Дилтиазем
-Фенигидин
- Лацидипин
Снижают тонус гладких мышц сосудов, что приводит к гипотензии.
Побочные эффекты: головная боль, головокружение.
Б) Активаторы калиевых каналов:
- Миноксидил
- Диазоксид
Вызывают гиперполяризацию мембраны гладкомышечных клеток, что снижает
поступление внутрь клеток ионов кальция, что приводит к гипотензивному эффекту.
Побочные эффекты: гирсутизм лица.
В) Донаторы окиси азота:
- Натрия нитропруссит
Механизм: высвобождающиеся из препарата окись азота стимулирует цитозольную
гуанилатциклазу, повышает содержание цГМФ, уменьшает концентрацию свободных
ионов кальция – благодаря этому снижается тонус гладких мышц сосудов.
4. Диуретики
Оказывают прямое влияние на функциональное состояние нефронов, повышают
натрийурез и диурез.
А) Диуретики, повышающие фильтрацию в клубочках:
- Теофиллин
- Эуфиллин
- Теобромин
Теофиллин блокирует А1-рецепторы аденозина, устраняет из тормозящее влияние
на активность аденилатциклазы.
Эуфиллин увеличивает кровоснабжение почек, стимулирует клубочковую
фильтрацию, сокращает контакт нефроцитов с мочой.
Б) Диуретики, тормозящие риабсорбцию проксимальных извитых канальцев.
-Диакарб
Механизм : с помощью сульфонамидной группы ингибирует цинксодержащий
активный центр карбоангидразы, при этом нарушается дегидратация угольной кислоты в
первичной моче и сниджается риабсорбция натрия.
В) Диуретики, тормозящие реабсорбцию в петле нефрона:
- Фуросемид
- Буметанид
- Ксипамид
- Пиретанид
- Торасемид
Механизм: в апекальной мембране нефроцитов они ингибируют симпорт Na+-K+-2Cl, блокируя участок связывания Cl- на белке- симпорте. Также повышается синтез ПГЕ и
простациклина из арахидоновой кислоты. Эти метаболиты расширяют почечную артерию
и улучшают кровоснабжение почек. В нефроцитах диуретики инактивируют Na+-K+АТФазу базальной мембраны, аденилатциклазу, фосфодиэстеразу, дегидрогеназу ПГ.
Они увеличивают экскрецию ионов натрия, калия, магния, кальция,хлора.
Комбинация препаратов с различными механизмами антигипертензивного действия
позволяет добиваться эффекта без применения высоких доз медикаментов.
Рекомендуемые комбинации: ингибитор АКФ + салуретик + бета-блокатор; антагонист
кальция + бета-блокатор + симпатолитик на фоне ограничения соли и т. д.
Для купирования гипертонического криза при ХПН внутривенно вводят фуросемид или
верапамил, сублингвально применяют каптоприл, нифедипин или клофелин. При
отсутствии эффекта от лекарственной терапии применяют экстракорпоральные методы
выведения избытка натрия: изолированную ультрафильтрацию крови, гемодиализ.
Лечение анемии
Большинство больных с ХПН удовлетворительно переносят анемию со снижением
уровня гемоглобина даже до 50-60 г/л, так как развиваются приспособительные реакции,
улучшающие кислородно-транспортную функцию крови. Основные направления лечения
анемии при ХПН следующие:
1) Лечение препаратами железа
Препараты железа принимаются обычно внутрь и лишь при плохой переносимости
и желудочно-кишечных расстройствах их вводят внутривенно или
внутримышечно. Наиболее часто назначаются ферроплекс по 2 таблетки 3 раза в
день после еды; ферроцерон по 2 таблетки 3 раза в день; конферон по 2 таблетки 3
раза в день; ферроградумент, тардиферон (препараты железа продленного
действия) по 1-2 таблетки 1-2 раза в день.
Препараты железа принимаются обычно внутрь и лишь при плохой переносимости
и желудочно-кишечных расстройствах их вводят внутривенно или
внутримышечно. Наиболее часто назначаются ферроплекс по 2 таблетки 3 раза в
день после еды; ферроцерон по 2 таблетки 3 раза в день; конферон по 2 таблетки 3
раза в день; ферроградумент, тардиферон (препараты железа продленного
действия) по 1-2 таблетки 1-2 раза в день
2) Лечение рекормоном
Рекомбинантный эритропоэтин - рекормон применяется для лечения недостатка
эритропоэтина у больных с ХПН. Одна ампула препарата для инъекций содержит
1000 МЕ. Препарат вводится только подкожно, начальная доза составляет 20 МЕ/кг
3 раза в неделю, в дальнейшем при отсутствии эффекта число инъекций
увеличивается на 3 каждый месяц. Максимальная доза составляет 720 ЕД/кг в
неделю. После повышения гематокрита на 30-35% назначают поддерживающую
дозу, которая равна половине той дозы, на которой произошло увеличение
гематокрита, препарат вводится с 1-2-недельными перерывами.
Побочные действия рекормона: повышение АД (при выраженной артериальной
гипертензии препарат не применяется), увеличение числа тромбоцитов, появление
гриппоподобного синдрома в начале лечения (головная боль, боли в суставах,
головокружение, слабость).
Лечение эритропоэтином является на сегодняшний день наиболее эффективным
методом лечения анемии у больных ХПН. Установлено также, что лечение
эритропоэтином оказывает положительное влияние на функцию многих эндокринных
органов :подавляется активность ренина, снижается уровень альдостерона в крови,
увеличивается содержание в крови предсердного натрийуретического фактора,
снижаются также уровни СТГ, кортизола, пролактина, АКТГ, панкреатического
полипептида, глюкагона, гастрина, повышается секреция тестостерона, что наряду со
снижением пролактина оказывает положительное влияние на половую функцию
мужчин.
4)
Переливание
эритроцитарной
массы
Переливание эритроцитарной массы производится при тяжелой степени анемии (уровень
гемоглобина ниже 50-45 г/л).
5)
Поливитаминотерапия
Целесообразно применение сбалансированных поливитаминных комплексов (ундевит,
олиговит, дуовит, декамевит, фортевит и др.).
Лечение уремической остеодистрофии
1) Поддержание близкого к нормальному уровня кальция и фосфора в крови
Обычно содержание кальция в крови снижено, а фосфора повышено. Больному
назначаются препараты кальция в виде наиболее хорошо усваивающегося карбоната
кальция в суточной дозе 3 г при клубочковой фильтрации 10-20 мл/мин и около 5 г в
сутки при клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин.
Необходимо также уменьшить потребление фосфатов с пищей (они содержатся в
основном в богатых белком продуктах) и назначить препараты, уменьшающие всасывание
фосфатов в кишечнике. Рекомендуется принимать алмагель по 10 мл 4 раза в день, в его
состав входит алюминия гидроксид, который образует с фосфором нерастворимые
соединения, не всасывающиеся в кишечнике.
2) Подавление гиперактивности паращитовидных желез
Этот принцип лечения осуществляется приемом кальция внутрь (по принципу обратной
связи это тормозит функцию паращитовидных желез), а также приемом препаратов
витамина D - масляного или спиртового раствора витамина D (эргокальциферола) в
суточной дозе от 100,000 до 300,000 МЕ
Лечение инфекционных осложнений
Появление инфекционных осложнений у больных с ХПН приводит к резкому снижению
функции почек. При внезапном падении клубочковой фильтрации у нефрологического
больного надо в первую очередь исключить возможность инфекции. При проведении
антибактериальной терапии следует помнить о необходимости понижать дозы препаратов,
учитывая нарушение выделительной функции почек, а также о нефротоксичности ряда
антибактериальных средств. Наиболее нефротоксичны антибиотики аминогликозиды
(гентамицин, канамицин, стрептомицин, тобрамицин, бруламицин). Сочетание этих
антибиотиков с диуретиками усиливает возможность токсического действия. Умеренно
нефротоксичны тетрациклины.
Не являются нефротоксичными следующие антибиотики: левомицетин, макролиды
(эритромицин, олеандомицин), оксациллин, метициллин, пенициллин и другие
препараты группы пенициллина. Эти антибиотики могут назначаться в обычных дозах.
При инфекции мочевыводящих путей предпочтение также отдается цефалоспоринам и
пенициллинам, секретирующимся канальцами, что обеспечивает их достаточную
концентрацию даже при снижении клубочковой фильтрации
Основные принципы лечения ХПН в терминальной стадии
Применяются активные методы лечения:
Перитонеальный диализ
Этот метод лечения больных с ХПН заключается во введении в брюшную полость
специального диализирующего раствора, в который благодаря концентрационному
градиенту через мезотелиальные клетки брюшины диффундируют различные вещества,
содержащиеся в крови и жидкостях организма.
Перитонеальный диализ можно применять как в ранних периодах терминальной
стадии, так и в заключительных периодах ее, когда гемодиализ невозможен.
Гемодиализ
Гемодиализ - основной метод лечения больных с ОПН и ХПН, основанный на диффузии
из крови в диализирующий раствор через полупрозрачную мембрану мочевины,
креатинина, мочевой кислоты, электролитов и других веществ, задерживающихся в крови
при уремии. Гемодиализ проводится с помощью аппарата "искусственная почка",
представляющего гемодиализатор и устройство, с помощью которого готовится и
подается в гемодиализатор диализирующий раствор. В гемодиализаторе происходит
процесс диффузии из крови в диализирующий раствор различных веществ.
Пересадка ночки
Пересадка почки - оптимальный метод лечения ХПН, заключающийся в замене
пораженной необратимым патологическим процессом почки неизмененной почкой.
Подбор донорской почки производят по системе HLА-антигенов, наиболее часто берут
почку от однояйцевых близнецов, родителей больного, в ряде случаев от лиц, погибших в
катастрофе и совместимых с больным по НLА-системе.
V Лечение острой почечной недостаточности
Лечение проводится по следующей схеме:
1. Устранение всех причин снижения функции почек, поддающиеся специфической
терапии, включая коррекцию преренальных и постренальных факторов
2. Необходимо устойчивой величины объема выделяемой мочи
3. Консервативная терапия:
Больным со слабой степенью метаболического ацидоза, связанного с острой почечной
недостаточностью, лечение не назначают, за исключением лиц, у которых концентрация
бикарбоната в сыворотке крови не снижается менее 10 мэкв/л. Попытка восстановить
кислотно-основное состояние путем срочного введения щелочей может снизить
концентрацию ионизированного кальция и спровоцировать развитие тетании.
Гипокальциемия обычно протекает бессимптомно и редко требует специфической
коррекции. Гиперфосфатемию следует контролировать при помощи перорального
введения 30—60 мл гидроокиси алюминия 4—6 раз в сутки, поскольку при величине
произведения кальций х фосфор более 70 развивается кальциноз мягких тканей
При продолжающейся гипотонии (после восполнения кровопотери) целесообразно
внутривенное капельное введение 1 мл 0,2%-ного раствора норадреналина в 200 мл
изотонического раствора хлорида натрия. При острых отравлениях, наряду с
противошоковой терапией, принимают меры по удалению яда из организма. При
массивном внутри-сосудистом гемолизе, если гематокрит ниже 20%, производят заменное
переливание крови (или плазмы). Если причиной острой почечной недостаточности
является бактериальный шок, то, кроме противошоковых мероприятий, назначают
антибиотики.
В самом начале заболевания острой почечной недостаточностью внутривенно вводят
10%-ный раствор маннитола из расчета 1 г на 1 кг массы тела больного. При
продолжающейся 2-3 суток анурии лечение маннитолом нецелесообразно. В начальном
периоде олигурии - анурии диурез стимулируют фуросемидом (внутривенно по 160 мг 4
раза в сутки). Если диурез увеличивается, то применение фуросемида продолжают.
4 .Диализная терапия
VI Использованная литература
1) В. С. Тимохов; В. П. Лебедев «Краткая Медицинская Энциклопедия»
2) В. И. НАУМОВА, А. В. ПАПАЯН «Почечная недостаточность у детей»
VI I НАУЧНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВ ДЛЯ
ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛ-ГИДРОКСИЛАЗЫ
Гипоксия-индуцированный фактор (HIF) представляет собой гетеродимерный
транскрипционный фактор, состоящий из кислород-зависимой α-субъединицы и
конститутивно экспрессирующейся β-субъединицы, которая играет центральную роль в
клеточной адаптации к гипоксии посредством транскрипционной регуляции их целевых
Недавние исследования показали, что гипоксия клеток почечных канальцев участвует в
прогрессировании хронической почечной недостаточности, и что HIF, активированная в
экспериментальных тканях, может служить защитным фактором от развития
ишемического инфаркта почки.
Экспрессию α-цепи HIF можно регулировать на пост-транскрипционном уровне и
гидроксилирование одного или двух остатков пролина пролил-гидроксилазными
доменами (PHDs) является критическим этапом кислород-зависимой деградации HIF-αсубъединицы.
И наоборот, условия, препятствующие ферментативной активности пролил-гидроксилазы,
позволяют пролонгировать действие HIF.
Создание ингибиторов пролил-гидроксилазы – перспективное направление в создании
лекарств для лечение хронической почечной недостаточности. [1]

ПЕПТИДНЫЕ ЛОВУШКИ ДЛЯ БЛОКИРОВКИ (ПРО) РЕНИНОВЫХ
РЕЦЕПТОРОВ
Открытие (про)ренинового рецептора показала новую функцию ренинапроренина как
лигандов к этому рецептору в добавление к их предшественникам.
Связывание ренина и проренина с (про)рениновым рецептором идет по двум основным
путям: 1) ангиотензин II-зависимый путь как результат ферментативной активации
ренина/проренина и 2) ангиотензин II-независимый путь с участивем внутриклеточных
гиперхтрофических, гиперпластических и профибротических сигналов.
Специфический блокатор этого рецептора был обнаружен путем идентификации
аминокислотных прорениновых сегментов, которые связываются с рецептором и ведут к
непротеолитической блокировке его перехода в активную форму. А пептид, содержащий
эту последовательность, обнаруживает способность блокировать связывание ренина с его
рецептором.
Однако, на экспериментальных моделях было показано, что максимальный эффект
блокаторов (про)рениновых рецепторов достигается только для лечение хронической
почечной недостаточности с не слишком высоким содержанием ренина в плазме. [2]

ПРЕПАРАТЫ-ПРОТЕКТОРЫ ЭЕНДОТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК
Велика важность защиты эндотелиальных клеток от повреждения, поскольку нарушение
их функций является важнейшим событием для генерации и прогрессии ХПН.
В последнее время клинические исследования показали, что нифедипин, один из
антигипертензивных препаратов, выступает в качестве защитного агента эндотелиальных
клеток (ECS). Нифедипин, как было выяснено, частично разлагаются на
нитрозонифедипин, обладающий высокой реакционной активностью против липидных
радикалов, полученных in vitro. Тем не менее, все еще неясно, является ли нифедипин
повреждающим агентом для эндотелия.
Не смотря на это, нитронифедипин показывает хороший эффект в экспериментах:
1) Компенсирует цитотоксическое действие гидропероксида на клеточную культуру
человеческих клубочковых эндотелиальных клеток (HGECs).
2) Подавляет экспрессию ФНО-α-индуцированной адгезивной молекулы-1 в HGECs.
3) У крыс с индуцированной Nω-нитро-L-аргинином (L-NAME) гипертензией
применение нитронифедипина усилило не только ацетилхолин-индуцированную
вазодилятацию, а также привело к увеличению уровня сывороточного креатинина в
моче. [3]

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) является частым осложнением почечной
болезни. При хронической почечной недостаточности развивается гипертония и
дислипидемия, которая, в свою очередь, может внести свой вклад в прогрессирование
почечной потологии. Существует общее мнение относительно того, что эндотелин-1 (ET1), который действует через два подтипа рецепторов ЕТА и ETB, играет важную
физиологическую роль в регуляции нормальной функции сердечно-сосудистой системы, и
что чрезмерное производство ET-1 связано с развитием СС-патологии.
Хотя селективные ЕТА или неселективные ETA / ETB антагонисты этих рецепторов были
признаны в качестве потенциальной стратегии для лечения некоторых сердечнососудистых заболеваний, остается неясным, какой из антагонистов подходит для людей с
ХПН.
Выводы многих исследований четко свидетельствуют о том, что блокада ЕТ рецепторов, в
частности, ЕТА -рецепторов, не только сдерживает прогрессирование ХПН, но и
уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Однако фармакологическая блока или генетический недостаток ETB-рецепторов может
усугубить ХПН и сердечно-сосудистую патологию в некоторых экспериментальных
моделях крыс.
Кроме того, данные о пациентах с ХПН также позволяют предположить, что выборочная
блокада ETA-рецепторов и неселективная ETA / ETB- блокада снижает кровяное
давление. Избирательную ETA-блокаду всё же желательно дополнить воздействием на
почечную гемодинамику.
Таким образом, по крайней мере, в лечении ХПН, эти выводы поддерживают идею о том,
что неселективная ETA / ETB-блокада менее предпочтительна, чем селективная
ETA-блокада. [4]

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДОВ
Существует все больше свидетельств в подтверждение того, что ренопротективное
действие блокады минералокортикоидных рецепторов (MR) проявляется независимо от
действия блокаторов ренин-ангиотензиновой системы. MR экспрессируются не только в
тубулярных клетках, но и в других почечных клеток, включая мезангиальные клетки,
подоциты и интерстициальные фибробласты.
Исследования на экспериментальных животных показали, что MR-блокаторы
предотвращают альдостерон-индуцированную протеинурию, повреждение клубочков и
тубулоинтерстициальный фиброза.
IN VITRO исследования также показали, что MR-блокаторы препятствуют альдостерониндуцированному повреждениюклеток почек. Последние клинические исследования
свидетельстуют о том, что применение с MR блокаторов ослабляет развитие протеинурии
у пациентов с хронической болезнью почек (ХПН) и гипертонией, независимо от
изменения давления. В некоторых случаях, MR-блокаторы показали достаточно сильный
ренопротективный эффект в условиях, когда уровень альдостерона не повышенный.
Это говорит о перспективности разработки лекарств для лечения ХПН на основе MRблокаторов.[5]

СТАТИНЫ ДИСЛИПИДЕМИИ
Большинство исследований показывают, что лечение статинами дислипидемии хоть и
снижает смертность при ХПН, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями, всего
лишь несколько исследований доказали эффективность лечения статинами.
Снижение концентрации холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов
были значительно снижены только у больных, которые получили росувастатин.
Лечение росувастатином, в дополнение к его благотворному влиянию на уровень
холестерина, привел так же к снижению максимального IMT (то есть к снижению массы
тела) и изменил воспалительный статус этих больных. [6]
IX СОВРЕМЕННЫЕ НАУЧНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКА НОВЫХ
ЛЕКАРСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОЙ ПОЧЕЧНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ
ОПН – тяжелое заболевание, сопровождающееся большим числом разнообразных
молекулярных ответов, которые являются "неадекватными". Эти процессы приводят к
повреждению эндотелиальных и эпителиальных клеток почечного аппарата.
Патогенные факторы, такие, как вазоконстрикция, лейкостаз, сосудистые пробки, апоптоз,
а также отклонения в иммунной модуляции и факторах роста требуют сложной
лекарственной коррекции.
I Антиапоптотические/антинекротические агенты

ИНГИБИТОРЫ КАСПАЗ
Каспазы являются представителями семейства протеаз, которые участвуют в
инициировании и осуществлении этапов апоптоза. Неселективные и селективные
ингибиторы каспаз представляют собой эффективные средства компенсации
травмирующего действия на почки при ишемии (или ОПН-индуцированной
эндотоксемии).
Ингибиторы панкаспазы находятся в ранней стадии клинических испытаний.

МИНОЦИКЛИН.
Миноциклины являются вторым поколением тетрациклиновых антибиотиков,
безопасность котрых подтверждена клиническими испытаниямии. Миноциклин проявляет
антиапоптическую и противовоспалительную активность.
При ведении за 36 часов до наступления ишемии почек миноциклина, снижается уровень
апоптоза тубулярных клеток и освобождение цитохрома С, p53 и BAX из митохондрий.
Кроме того, миноциклин снижает воспаление почек, а также уменьшает микрососудистую
проницаемость.

ГУАНОЗИН И ПИФИТРИН-α (ИНГИБИТОРЫ p53).
Экспериментально была показана способность GTP снижать Апоптоз тубулярных клеток
почек посредством ингибирования экспрессии p53.
Пифитрин-α, новый ингибитор p53, также приводит к снижению Апоптоз клеток
почечных канальцев и сохраняют функцию почек. Так же это соединение сейчас проходит
клинические испытания в терапии рака.

ИНГИБИТОР ПОЛИ- ADP-РИБОЗИЛ-ПОЛИМЕРАЗЫ
Ингибитор поли-АДФ-рибозил полимеразы (PARP) является убиквитиновым ядерным
ферментом, который участвует в репарации ДНК. Парадоксально, но чрезмерная
активация PARP при повреждении клеток, приводит к истощению внутриклеточных NAD
+ и ATP, что в конечном счете приводит к гибели клеток. Сверхактивация PARP как было
выяснено, играет определенную роль в патогенезе некоторых заболеваний почек, сердца и
мозга. Ингибирование PARP позволяет сократить повреждения почечных клеток.
II «Мусорщики» свободных радикалов (Scavengers)

ДЕФЕРОКСАМИН.
Ключевой особенностью начала ОПН является генерация активных форм кислорода.
Железный хелатор дефероксамин является широко известным «мусорщиком» свободных
радикалов. В некоторых моделях ОПН была доказана эффективность дефероксамин.
Защитный эффект дефероксамина в различных моделях свидетельствует о центральной
роли свободных радикалов в развитии ОПН. В данный момент проводятся клинические
исследования, направленные на подтверждение эффективности хелаторов для лечения
ОПН.

III Антисептики
ЭТИЛ ПИРУВАТ
Пируват был известен как мощный антиоксидант и «мусорщик» эндогенных свободных
радикалов, и их производных. Этил пируват снижает уровень смертности
экспериментальных животных, сокращает повреждение почек от гипоксии.

АКТИВИРОВАННЫЙ ПРОТЕИН С
Активированный протеин С (АРС) является физиологическим антикоагулянтом,
синтезируемый тромбин-тромбомодулиновым комплексом в эндотелиальных клеток. В
дополнение к его влиянию на свертывание крови, APC, как было показано, имеет
противовоспалительное, антиапоптическое действие.

ИНСУЛИН.
Инсулинорезистентность и гипергликемия являются общими чертами у критически
больных пациентов с ОПН. Эндотелиальная дисфункция, последующая гиперкоагуляция
и дислипидемия, обычно наблюдаются у критически больных пациентов с ОПН, и
частично компенсируются применением инсулина независимо от содержания сахара в
крови.
IV Факторы роста

РЕКОМБИНАНТНЫЙ ЭРИТРОПОЭТИН
Эритропоэтин обладает антивоспалительным и антиапоптическим эффектами при
ишемическом повреждении головного мозга, спинного мозга и других органов. Такой
эффект достигается за счет снижения некроза и апоптоза тубулярных клеток почек.
Эритропоэтин является энхансером пролиферации тубулярных клеток а так же
мобилизирует и активирует пролиферацию эндотелиальных клеток-проджениторов
(предшественников) в костном мозге, что выражается в восстановлении тканей.

ФАКТОР РОСТА ГЕПАТОЦИТОВ
Фактор роста гепатоцитов (HGF), может способствовать росту, подвижности и
морфогенезу различных типов клеток. HGF и его рецепторы экспрссируются и в почечной
ткани. HGF приводит к сокращению количества лейкоцитарно-эндотелиальных
взаимодействий и, как следствие, снижению воспаления, а также подавляет апоптоз
тубулярных клеток почек.
V Вазодилятаторы

ВЫСВОБОДИТЕЛИ ОКИСИ УГЛЕРОДА И БИЛИРУБИН
Индукция гемоксигеназы (HO) играет центральную роль в продукции монооксида
углерода (CO) и мощного антиоксиданта билирубина, через которые НО осуществляет
свои протективные эффекты.
В экспериментах на мышах было показано уменьшение поврежденных почечных клеток
при введении за 1 час до возникновения ишемии доноров СО –
трикарбонилхлорорутениум(II) ([Ru(CO)3Cl2]2) или
трикарбонилхлоро(глицинато)рутениум(II) ) ([Ru(CO)3Cl(glycinate)].
Билирубин показал аналогичные результаты, однако, при одновременном использование
билирубина и СО эти соединения действуют в синергизме друг с другом.
VI Противовоспалительные препараты

АНАЛОГИ СФИНГОЗИН-1-ФОСФАТА
Сфингозин-1-фосфат (S1P) является специфическим лигандом для семейства G-белоксвязанных эндотелиальных рецепторов (с S1PR 1 до 5), вызывающим разнообразные
клеточные сигнальные ответы. S1PR регулирует различные биологические процессы, в
зависимости от их структуры и типом G-белка,с которым он связан.
S1P связывается с рецепторами или выступает в качестве вторичного посредника
(месенджера), усиливая выживаемость клеток, ингибирует апоптоз и препятствует адгезии
клеток и движению. Аналог S1P - FTY720 - выступает в качестве агониста четырех S1Pрецепторов, которые приводят к секвестрации лимфоцитов во вторичной лимфоидной
ткани.

A2A-АГОНИСТЫ И ДРУГИЕ АНАЛОГИ АДЕНОЗИНА
Аденозин связывается с рецепторами, относящимися к семейству G-белокассоциированным рецепторам, которые включают в себя четыре подтипа: A1, А2А, А2В и
A3Rs. Селективная активация А2А-рецепторов уменьшает деструкцию в непочечной
ткани, в том числе сердце, печени, спинном мозге, легких и головнм мозге. В настоящее
время исследуются эффекты А2А-селективного агониста - ATL146e.

ИНГИБИТОРЫ ИНДУЦИБЕЛЬНО NO-СИНТЕТАЗЫ
Роль оксида азота (NO) и NO-синтетазы (NOS) был подробно изучен во многих
исследованиях. Неселективный NOS-ингибитор (N-метил-L-аргинин), был изучен в III
фазе клинических испытаний у септических больных. Это исследование было прекращено
досрочно по данным мониторинга безопасности из-за превышения смертности в
исследуемой группе. Более селективный ингибитор NOS в данный момент проходит
клинические испытания.

ФИБРАТЫ
Рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (PPAR) являются
транскрипционными факторами, которые регулируют обмены глюкозы и липидов.
Недавние исследования обнаружили, что PPAR играть важную роль в воспалении и
иммунном ответе. Предварительная обработка животных фибратами (PPAR-лигандами)
уменьшили почечную дисфункцию, что сопровождалось подавлением NF-κB активации,
экспрессии цитокинов/хемокинов, а также инфильтрации нейтрофилами, что
свидетельствует о том, что защитный эффект фибратов опосредован через
антивоспалительное действие.

ДРУГИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Антагонисты нейтрофил-желатиназа-связанный липокалин, IL-6 и C5a , ИЛ-10, αмеланоцит-стимулирующий гормон и другие потенциальные соединения, которые имеют
несколько механизмов защиты тканей и могут быть полезным в лечении ОПН.
Сводная таблица
Механизм
Антиапоптотические/антинекротические
Противовоспалительные
Антисептические
Факторы роста
Вазодилятаторы
Лекарственный препарат
Ингибиторы каспаз
Неселективные ингибиторы каспаз
Селективные ингибиторы каспазы 3 и 7
Selective caspase 1 inhibitors
Миноциклин
Гуанозин
Пифитрин-α
PARP-ингибиторы
Аналоги сфингозин-1-фосфата
Агонисты аденозин-2А
2A
α-MSH
IL-10
Фибраты
PPAR- агонисты
Миноциклин
Активированный протеин С
iNOS-ингибиторы
Инсулин
Активированный протеин С
Этил-пируват
Рекомбинантный эритропоэтин
Фактор роста гепатоцитов
Высвободители СО и билирубин
Антагонисты эндотелина
Фенолдопам
ANP
ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ МАТЕРИАЛЫ:
1. Journal of Pharmacological Sciences
Vol. 109 (2009) , No. 1 pp.24-31
Drug Discovery for Overcoming Chronic Kidney Disease (CKD): Prolyl-Hydroxylase
Inhibitors to Activate Hypoxia-Inducible Factor (HIF) as a Novel Therapeutic Approach in
CKD
1) Division of Nephrology and Endocrinology, University of Tokyo Hospital and School of
Medicine, Japan
ABSTRACT: Hypoxia-inducible factor (HIF) is a heterodimeric transcription factor composed
of an oxygen-dependent α-subunit and constitutively expressed β subunit, which plays a central
role in cellular adaptation to hypoxia by transcriptionally upregulating its target genes involved
in angiogenesis, erythropoiesis, glycolysis, and so on. Recent studies demonstrated that hypoxia
in the tubulointerstitium is involved in the pathology of progressive renal diseases and that HIF,
which is activated in experimental kidney diseases, may serve to protect tubulointerstitium from
the ischemic insult. The expression of HIF α-chains is post-translationally regulated and
hydroxylation at one or two of the conserved proline residues by prolyl-hydroxylase domains
(PHDs) is a critical step for the oxygen-dependent recruitment of the von Hippel–Lindau gene
product (pVHL), a recognition component of the E3 ubiquitin ligase complex, and degradation
of HIF-α. Conversely, modalities to inhibit the enzymatic activities of PHDs have been shown to
activate HIF irrespective of oxygenation status and are regarded as candidate targets of
pharmacological approaches against chronic kidney diseases characterized by hypoxia.
http://www.jstage.jst.go.jp/article/jphs/109/1/109_24/_article
2. Journal of Pharmacological Sciences
Vol. 109 (2009) , No. 1 pp.20-23
Drug Discovery for Overcoming Chronic Kidney Disease (CKD): New Therapy for CKD
by a (Pro)Renin-Receptor–Blocking Decoy Peptide.
1) Departments of Anti-Aging Medicine & Endocrinology and Internal Medicine, Keio
University School of Medicine, Japan
ABSTRACT: Discovery of the (pro)renin receptor uncovered a novel function of renin/prorenin
as the receptor ligands in addition to the enzyme and its precursor. The bindings of renin and
prorenin to the (pro)renin receptor trigger two major pathways: the angiotensin II–dependent
pathway as a result of the enzymatic activation of renin/prorenin and the angiotensin II–
independent intracellular pathway involving hypertrophic, hyperplastic, and profibrotic signals.
A specific blocker of the receptor was discovered through identification of the amino acid
sequence of prorenin prosegment that binds to the receptor and leads to non-proteolytic
conversion of prorenin to its active form. A peptide containing this sequence was found to block
the binding of prorenin to its receptor. Its infusion in animal models of diabetes and low-renin
hypertension significantly inhibited the development and progression of nephropathy, but
(pro)renin receptor blockade had no benefit in the clipped kidney of 2K1C rats or rat models of
high-renin hypertension. Since renin is still active without a (pro)renin receptor, (pro)reninreceptor blockade elicits a maximum benefit under low-renin conditions. Thus, (pro)reninreceptor blockade can be a useful therapy for chronic kidney disease with low renin levels in the
plasma.
http://www.jstage.jst.go.jp/article/jphs/109/1/109_20/_article
3. Journal of Pharmacological Sciences
Vol. 109 (2009) , No. 1 pp.14-19
Drug Discovery for Overcoming Chronic Kidney Disease (CKD): Development of Drugs on
Endothelial Cell Protection for Overcoming CKD
1) Department of Pharmacology, The Institute of Health Bioscience, The University of
Tokushima Graduate School, Japan
2) Department of Pathological Science and Technology, The Institute of Health Bioscience, The
University of Tokushima Graduate School, Japan
3) Department of Medical Pharmacology, The Institute of Health Bioscience, The University of
Tokushima Graduate School, Japan
ABSTRACT: Chronic kidney disease (CKD) is becoming a major public health problem
worldwide. It is important to protect endothelial function in CKD treatment because injury of the
endothelium is a critical event for the generation and progression of CKD. Recently, clinical
studies showed that nifedipine, an antihypertensive drug, acts as a protective agent of endothelial
cells (ECs). Nifedipine is reported to partially decompose to a nitrosonifedipine that has high
reactivity against lipid-derived radicals in vitro. However, it is still unclear whether
nitrosonifedipine is a biologically active agent against endothelial injury. We observed that
nitrosonifedipine was converted to radical form by reaction with cultured ECs. The cumene
hydroperoxide mediated cytotoxity was reduced by nitrosonifedipine in cultured human
glomerular ECs (HGECs). Also nitrosonifedipine suppressed the expression of TNF-α–induced
intercellular cell adhesion molecule-1 in HGECs. Chronic administration of Nω-nitro-L-arginine
methyl ester (L-NAME) caused systemic arterial hypertension, endotherial injury, and renal
dysfunction. In L-NAME–induced hypertensive rats, nitrosonifedipine treatment improved not
only the acetylcholine-induced vasodilation of the aortic rings, but also renal dysfunction such as
increasing the levels of serum creatinine and urinary protein excretion. Our preliminary data
suggest that nitrosonifedipine is a new and useful drug for the treatment of CKD involving
ameliorating effects on EC disorder.
http://www.jstage.jst.go.jp/article/jphs/109/1/109_14/_article
4. Journal of Pharmacological Sciences
Vol. 109 (2009) , No. 1 pp.7-13
Drug Discovery for Overcoming Chronic Kidney Disease (CKD): The Endothelin ETB
Receptor / Nitric Oxide System Functions as a Protective Factor in CKD
1) Laboratory of Pathological and Molecular Pharmacology, Osaka University of Pharmaceutical
Sciences, Japan
ABSTRACT: Accelerated cardiovascular disease (CVD) is a frequent complication of renal
disease. Chronic kidney disease (CKD) develops hypertension and dyslipidemia, which in turn
can contribute to the progression of renal failure. There is general agreement that endothelin-1
(ET-1), which acts through the two subtypes of receptor ETA and ETB, plays important
physiological roles in the regulation of normal cardiovascular function and that excessive ET-1
production is linked to CVD and CKD. Although selective ETA or nonselective ETA/ETB
receptor antagonisms have been recognized as a potential strategy for treatment of several
cardiovascular disease, it remains unclear which of the antagonisms is suitable for the
individuals with CKD because upregulation of the nitric oxide (NO) system via ETB receptor is
responsible for renal function such as natriuresis, diuresis, and glomerular hemodynamics. Our
findings clearly indicate that the blockade of ET receptors, in particular ETA-receptor
antagonism, not only produces a potential renoprotective effect in CKD but also reduces the risk
of CVD. In contrast, pharmacological blockade or genetic deficiency of ETB receptor seems to
aggravate CKD and CVD in several experimental models of rats. Moreover, preliminary
evidence in patients with CKD also suggests that both selective ETA- and nonselective
ETA/ETB-receptor blockade decreases blood pressure but that selective ETA blockade has
additional desirable effects on renal hemodynamics. Thus, at least in CKD, these findings
support the notion that ETB receptor–mediated actions produce a renoprotective effect and that
nonselective ETA/ETB-receptors blockade seem to offer no advantage over selective ETA
antagonism, and if anything may potentially reduce the benefits.
http://www.jstage.jst.go.jp/article/jphs/109/1/109_7/_article
5. Journal of Pharmacological Sciences
Vol. 109 (2009) , No. 1 pp.1-6
Drug Discovery for Overcoming Chronic Kidney Disease (CKD): Pharmacological Effects
of Mineralocorticoid-Receptor Blockers
1) Department of Pharmacology, Faculty of Medicine, Kagawa University, Japan
2) Department of Pharmacology, Bangladesh Agricultural University, Bangladesh
3) Department of CardioRenal and Cerebrovascular Medicine, Faculty of Medicine, Kagawa
University, Japan
ABSTRACT: There is increasing evidence demonstrating that the renoprotective effects of
mineralocorticoid receptor (MR) blockade are independent of the effects exerted by reninangiotensin inhibitors. MR is expressed not only in tubular cells but also in other renal cells
including glomerular mesangial cells, podocytes, and renal interstitial fibroblasts. Animal
experiments have shown that MR blockers prevent aldosterone-induced proteinuria, glomerular
injury, and tubulointerstitial fibrosis. In vitro studies have also demonstrated that MR blockers
inhibit aldosterone-induced renal cell damage. Recent clinical studies have shown that treatment
with MR blockers attenuates the development of proteinuria in patients with chronic kidney
disease (CKD) and hypertension, independent of changes in blood pressure. In some cases, MR
blockers elicit potent renoprotective effects in conditions where aldosterone levels are not
elevated. These data suggest that treatment with MR blockers may possibly present an effective
therapeutic strategy for patients with CKD.
http://www.jstage.jst.go.jp/article/jphs/109/1/109_1/_article
6. Internal Medicine
Vol. 47 (2008) , No. 17 pp.1505-1510
Effects of Lipid-Lowering Therapy with Rosuvastatin on Atherosclerotic Burden in
Patients with Chronic Kidney Disease
1) Department of Medicine, Kidney Center, Tokyo Women's Medical University
(Received for publication March 26, 2008)
(Accepted for publication May 9, 2008)
Abstract
Objective Although previous studies suggest that treatment of dyslipidemia with statins reduces
mortality and morbidity that are associated with cardiovascular disease, only a few studies have
examined the efficacy of statins on atherosclerotic status in patients with chronic kidney disease
(CKD).
Materials and Methods A 12-month, prospective, randomized study was designed to assess the
efficacy of rosuvastatin in reducing circulating atherosclerotic parameters and renal function in
patients with CKD. Thirty-eight patients with CKD and LDL cholesterol levels ≥100 mg/dL
were randomly assigned to receive 2.5 mg/dL rosuvastatin (group A, n=22) or nonrosuavastatin
therapy (group B, n=16). Lipid profile, estimated glomerular filtration rate (eGFR), high
sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), and intima-media thickness (IMT) were measured before
and 12 months after rosuvastatin was added to the treatment.
Results Total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, remnant-like particle-cholesterol
and triglycerides were significantly reduced only in patients who received rosuvastatin. These
parameters remained unchanged in patients who were not treated with rosuvastatin. eGFR was
significantly increased from 50.7±18.7 mL/min/1.73 m2 to 53.3±20.1 mL/min/1.73 m2 and a
significant reduction of U-P was detected in group A patients (0.17±0.29 vs. 0.13±0.3 g/day;
p<0.01). In addition to the hypolipidemic effect, rosuvastatin treatment significantly reduced hsCRP (p=0.0054). Moreover, maximal IMT at the baseline (1.89±0.98 mm) decreased
significantly to 1.75±0.87 mm at 12 months (p=0.0231).
Conclusion Rosuvastatin treatment, in addition to its beneficial effect on cholesterol levels,
reduced maximal IMT and modified the inflammatory state of these patients.
http://www.jstage.jst.go.jp/article/internalmedicine/47/17/47_1505/_article
7. Published ahead of print on January 17, 2007
Clin J Am Soc Nephrol 2: 356-365, 2007
© 2007 American Society of Nephrology
Pharmacologic Treatment of Acute Kidney Injury: Why Drugs Haven’t Worked and What
Is on the Horizon
Sang Kyung Jo, Mitchell H. Rosner, and Mark D. Okusa
Department of Medicine, University of Virginia, Charlottesville, Virginia
Abstract
Current strategies to limit the extent of injury in acute renal failure are based on extensive studies
that identified cellular and molecular mechanisms of acute kidney injury. Despite successes in
various animal models, translation to human studies has failed or studies are inconclusive. This
review describes past failures and barriers to successful clinical trials. It also focuses on
promising preclinical studies using novel compounds that currently are in or close to human
investigation. Implementation of previous or novel compounds in well-designed clinical trials
provides hope for the successful treatment of this devastating disorder.
What Drugs Are on the Horizon?
Given the failure of multiple pharmaceutical agents in the therapy of AKI, novel agents are
needed in well-designed clinical trials. A number of drugs and investigational compounds seem
promising in preclinical studies (Table 2), and promising investigational compounds are used in
clinical trials for a variety of indications. When possible, we have indicated whether these agents
are in human studies for other indications because this may facilitate human investigation for
AKI.
Antiapoptosis/Necrosis Agents
Caspase Inhibitors. Caspases are a family of proteases that are involved in the initiation and
execution phase of apoptosis. Nonselective and selective caspase inhibitors are effective in
attenuating renal injury in ischemia- or endotoxemia-induced AKI when administered before or
at the time of injury (22,42,43). Pancaspase inhibitors are in early clinical trials (44), and early
targets include hepatitis C and orthotopic liver transplantation.
Minocycline. Minocyclines are second-generation tetracycline antibiotics with proven human
safety data. Minocycline is known to have antiapoptotic and anti-inflammatory effects. When
administered 36 h before renal ischemia, minocycline reduced tubular cell apoptosis and
mitochondrial release of cytochrome c, p53, and bax (45). Furthermore, minocycline reduced
kidney inflammation and also microvascular permeability (46). Minocycline has been used in
clinical trials for rheumatoid arthritis (47) and is undergoing testing in phase I/II clinical trials for
amyotrophic lateral sclerosis (48).
Guanosine and Pifithrin- (p53 Inhibitor). GTP salvage by exogenous administration of guanosine
reduced renal tubular cell apoptosis, an effect that was associated with inhibition of p53
expression (49). Pifithrin-, a novel p53 inhibitor, also led to decreased tubule cell apoptosis and
preserved renal function (50). This agent is nearing clinical trials in cancer therapy.
Poly ADP-Ribose Polymerase Inhibitor. Poly ADP-ribose polymerase (PARP) is a ubiquitous
nuclear enzyme that participates in DNA repair (51,52). Paradoxically, excessive activation of
PARP from cellular injury leads to intracellular NAD+ and to ATP depletion, ultimately
resulting in cell death. PARP overactivation has been known to play a role in the pathogenesis of
IRI to kidney, heart, and brain (53–55). Inhibition of PARP immediately at reperfusion reduced
injury. PARP inhibitors are in clinical trials for breast cancer (phase 1) and cardiac reperfusion
injury (phase II).
Free Radical Scavengers
Deferoxamine. A key early feature of AKI is the generation of reactive oxygen species. The iron
chelator deferoxamine is a widely known free radical scavenger. In several models of AKI,
deferoxamine was proved effective (56–59). The protective effect of deferoxamine in various
models suggests the central role of free radicals in AKI. Studies in AKI are planned to test the
efficacy of iron chelation.
Antisepsis
Ethyl Pyruvate. Pyruvate has been known as a potent endogenous antioxidant and free radical
scavenger, and its derivative, ethyl pyruvate, proved to be effective in reducing mortality in
animal models of lethal hemorrhagic shock and systemic inflammation caused by endotoxemia
or sepsis (60). In addition to an effect on mortality, ethyl pyruvate reduced kidney injury using
the technique cecal ligation puncture as a model of sepsis (61). Ethyl pyruvate is a widely used
food additive and has been shown to be safe in phase I clinical trials. It now is being tested in a
phase II trial in patients who undergo cardiopulmonary bypass surgery.
Activated Protein C. Activated protein C (APC) is a physiologic anticoagulant that is generated
by thrombin-thrombomodulin complex in endothelial cells. In addition to its effect on
coagulation, APC has been shown to have anti-inflammatory, antiapoptotic effects (62,63). APC
also attenuated renal IRI by inhibiting leukocyte activation (64). APC is approved by the Food
and Drug Administration for treating patients who have severe sepsis and an Acute Physiology,
Age, Chronic Health Evaluation (APACHE) score of 25 or higher.
Insulin. Insulin resistance and hyperglycemia are common in critically ill patients, and intensive
insulin therapy that targeted blood glucose level between 80 and 110 mg/dl reduced the
incidence of AKI that required dialysis or hemofiltration (65). The relationship of hyperglycemia
and adverse outcome in critically ill patients with AKI also was observed recently in a subgroup
analysis of the PICARD study (66). The mechanism for clinical benefit may relate to the dosage
of insulin as opposed to glycemic control (67). Endothelial dysfunction and subsequent
hypercoagulation and dyslipidemia, commonly observed in critically ill patients, are corrected
partially by insulin independent of its blood glucose–lowering effect (67,68). However, despite
these promising results, the effect of intensive insulin treatment in the setting of AKI has not
been tested and needs to be confirmed in appropriately powered, randomized, clinical trials.
Growth Factors
Recombinant Erythropoietin. Erythropoietin has been shown to have anti-inflammatory and
antiapoptotic effects in ischemic brain damage, spinal cord injury, and retinal damage (69).
Exogenously administered erythropoietin before or at the time of reperfusion reduced kidney
injury by reducing tubular necrosis and apoptosis (70–72). It enhanced tubular proliferation in
cisplatin-induced AKI (73) and also mediated mobilization and proliferation of endothelial
progenitor cells from the bone marrow that has been shown to participate in tissue repair (74,75).
Clinical use of recombinant erythropoietin should facilitate translation to human PKI.
Hepatocyte Growth Factor. Hepatocyte growth factor (HGF) can promote cell growth, motility,
and morphogenesis of various types of cells (76,77). Renal expression of HGF and its receptor,
c-met, increases after IRI, and exogenous administration of HGF reduces renal injury and
accelerates renal regeneration in a murine model of AKI (78–80). The mechanism of protection
is thought to involve a decrease in leukocyte–endothelial interaction with reduced inflammation
and also a decrease in tubular cell apoptosis (81). Currently, phase I/II study of recombinant
human HGF in fulminant hepatic failure patients and another phase II study of HGF via plasmid
vector in patients with critical limb ischemia and peripheral ischemic ulcer are under way.
Experience in these clinical trials may shed light on human AKI.
Vasodilators
Carbon Monoxide Release Compounds and Bilirubin. In a seminal study, Nath et al. (82) found
that heme oxygenase (HO) induction played a central role in limiting the extent of myoglobininduced AKI. HO activity leads to the production of carbon monoxide (CO) and a potent
antioxidant, bilirubin, and it is thought that the protective effect of HO activation is through these
factors (82,83). In renal IRI administration of CO donor compounds
tricarbonyldichlororuthenium(II) dimer ([Ru(CO)3Cl2]2) or
tricarbonylchloro(glycinato)ruthenium(II) ([Ru(CO)3Cl(glycinate)] 1 h before the onset of
ischemia significantly decreased the levels of plasma creatinine 24 h after reperfusion as
compared with vehicle-treated mice (84). This suggests that CO itself may be protective and
limit renal damage in ischemia-induced AKI (84). Bilirubin also has been shown to reduce
kidney injury from IRI (85), and when biliverdin and CO are used in combination, they are
synergistic in improving heart allograft survival (86).
Endothelin Antagonist. A potent vasoconstrictor, endothelin-1 (ET-1), has been implicated to
play important roles in animal models of AKI or radiocontrast nephropathy (87,88). ET-1
mediates its biologic effects by binding to ETA or ETB receptors. In rat kidney, ETA receptor
stimulation is known to mediate vasoconstriction, whereas ETB receptor activation also can
mediate vasodilation by generation of nitric oxide and prostacyclin (89,90). In addition, ET-1
can stimulate the expression of adhesion molecules and the production of cytokines from
monocytes and neutrophils, suggesting the possible role of ET-1 in inflammation in AKI (91).
Several studies demonstrated the beneficial effect of selective ETA or nonselective endothelin
receptor antagonist in ischemic AKI, but the major limitation of those studies is that endothelin
receptor antagonist was administered before injury. Administration of the drug at later time point
during the reperfusion was ineffective. However, Wilhelm et al. (92) recently showed that
tezosertan, a dual ET-1 receptor antagonist, attenuated renal injury even when administered after
ischemia.
Anti-Inflammatory Drugs
Inflammatory cells, including polymorphonuclear cells, monocytes, macrophages, and T cells,
have received considerable attention as important contributors to ischemic acute renal failure.
Several new compounds seem to be effective in reducing injury for ischemia-reperfusion through
direct action on leukocytes.
Sphingosine 1 Phosphate Analogs. Sphingosine 1 phosphate (S1P) is a specific ligand for a
family of G protein–coupled endothelial differentiation gene receptors (S1PR 1 through 5) that
evoke diverse cellular signaling responses. S1PR regulate different biologic processes depending
on their pattern of expression and the diverse G proteins present. S1P binds to receptors or acts
as a second messenger to stimulate cell survival, inhibit cell apoptosis, and inhibit cell adhesion
and movement (93). An S1P analog, FTY720, acts as an agonist at four S1PR, which lead to
sequestration of lymphocytes in secondary lymphatic tissue (94). In studies of kidney IRI,
FTY720 or similar compounds produced lymphopenia and renal tissue protection (95) (96). With
discovery of new S1P analogs, more potent and selective agents will be available for preclinical
and clinical studies (97). Recently, in a phase II study, FTY720 reduced the number of lesions
that were detected on magnetic resonance imaging and clinical disease activity in patients with
multiple sclerosis (98).
A2A Agonists and Other Adenosine Analogs. Adenosine binds to receptors, which are members
of the G protein–coupled receptor family that includes four subtypes: A1, A2A, A2B, and A3Rs
(99). Selective activation of A2ARs reduces parenchymal injury in nonrenal tissue, including
heart, liver, spinal cord, lung, and brain (100–102). The selective A2AR agonist ATL146e is
highly protective against IRI of kidney and reduces injury by 70 to 80% (103–105). After
administration either before or immediately at the onset of reperfusion, ATL146e alone or in
combination with a phosphodiesterase inhibitor reduced renal injury (106). ATL146e is in
human clinical studies for cardiac imaging, and current efforts are directed toward human
clinical studies in AKI. Additional studies demonstrate that strategies that use A1 agonists or A3
blockers may be effective in AKI (107,108).
Inducible Nitric Oxide Synthase Inhibitors. The role of nitric oxide (NO) and nitric oxide
synthases (NOS) has been studied extensively. Both in vivo and in vitro studies point toward the
important role of inducible NOS in mediating injury to proximal tubules (109). A nonselective
NOS inhibitor (N-methyl-l-arginine) has been studied in a phase III clinical trial in septic
patients (110). This study was stopped prematurely by the data safety monitoring board because
of an excess of mortality in the N-methyl-l-arginine group. More selective inducible NOS
inhibitors are currently used in human investigation for a variety of indications.
Fibrates. Peroxisome proliferator–activated receptors (PPAR) are transcription factors that
regulate glucose and lipid metabolism. Recent studies indicated that PPAR play an important
role in inflammation and immunity (111). Pretreatment of animals with fibrates (PPAR- ligand)
ameliorated cisplatin-induced renal dysfunction, and this was accompanied by suppression of
NF-B activation, cytokine/chemokine expression, and neutrophil infiltration, suggesting that the
protective effect of fibrates is mediated through its anti-inflammatory effect (112).
Other Compounds. Neutrophil gelatinase–associated lipocalin (113), IL-6 and C5a antagonists
(114), IL-10 (115), and - melanocyte–stimulating hormone (116) are other potential compounds
that have multiple mechanisms of tissue protection and may be beneficial in human AKI.
http://cjasn.asnjournals.org/cgi/content/full/2/2/356