Противоопухолевые свойства полисахаридов, выделенных из
реклама
Anticancer properties of polysaccharides isolated from fungi of the Basidiomycetes class Противоопухолевые свойства полисахаридов, выделенных из грибов класса базидиомицетов Marta Lemieszek1, Wojciech Rzeski Department of Medical Biology, Institute of Agricultural Medicine, Lublin, Poland Department of Virology and Immunology, UMCS Lublin, PolandWspolczesna Onkol 2012; 16(4): 285–289 Basidiomycete mushrooms represent a valuable source of biologically active compounds with anticancer properties. This feature is primarily attributed to polysaccharides and their derivatives. The anticancer potential of polysaccharides is linked to their origin, composition and chemical structure, solubility and method of isolation. Moreover, their activity can be significantly increased by chemical modifications. Anticancer effects of polysaccharides can be expressed indirectly (immunostimulation) or directly (cell proliferation inhibition and/or apoptosis induction). Among the wide range of polysaccharides with documented anticancer properties, lentinan, polysaccharide-K (PSK) and schizophyllan deserve special attention. These polysaccharides for many years have been successfully applied in cancer treatment and their mechanism of action is the best known. Грибы базидиомицеты представляют собой ценный источник биологически активных соединений, обладающих противораковыми свойствами. Эта функция в основном относится к полисахаридам и их производным. Противоопухолевый потенциал полисахаридов объясняется их происхождением, составом и химической структурой, растворимостью и методом изоляции. Кроме того, их деятельность может быть значительно увеличена за счет химической модификации. Противораковые свойства полисахаридов могут быть выражены косвенно (иммуностимуляция) или непосредственно (ингибирование пролиферации клеток и/или индукции апоптоза). Среди широкого ассортимента полисахаридов с документированными противораковыми свойствами, лентинан, полисахарид-K (PSK) и шизофиллан заслуживают особого внимания. Эти полисахариды в течение многих лет успешно применяются в лечении рака и механизмы их действия являются наиболее известными. Introduction Health benefits from consumption of mushrooms have been known for thousands of years. Mushrooms products have been used as dietary supplements or as medicines for over 2000 years in Far East countries (China, Japan, Korea, the Asian part of Russia) [1]. In contrast, in the Western world, mushrooms have been consumed primarily because of their taste and smell. In recent years, however, mushrooms have been in the center of attention for scientists worldwide as a source of biologically active compounds with a favorable impact on functioning of the human body. As a result of these studies the so-called “mycopharmaceuticals” or “fungal supplements” were introduced to the global markets. The scale and importance of this phenomenon emphasizes the fact that edible mushrooms have been included in the product group defined as “functional food”, i.e. food whose health benefit was documented by scientific research and whose favorable impact could not to attributed solely to the presence of nutrients traditionally deemed necessary[2–5]. 1 It has been known for centuries that some representatives of Basidiomycetes have anticancer properties. One of the first studies pertaining to the anticancer properties of this class of mushrooms was carried out by Lucas and coworkers, who successfully applied an extract obtained from Boletus edulis fruiting bodies in the treatment of Sarcoma 180 in mice (1957) [6]. Lucas’s team also isolated calvacin from Calvatia gigantea. In the 1960s, it was the most popular natural product with anticancer properties isolated from mushrooms [7]. Its effect was confirmed against many experimental tumors, including Sarcoma 180, mammary adenocarcinoma 755, leukemia L-1210 and HeLa cell lines [4]. Numerous studies have shown that the anticancer properties of biologically active compounds isolated from mushrooms are mostly attributed to olysaccharides [4, 8–12]. Their main source appears to be fungal cell walls. However, as shown in the study, chitin and chitosan have no anticancer activity [13]. Considering their chemical nature most mushroom polysaccharides with anticancer properties can be included in derivatives of (1→3), (1→6) β-glucans or (1→3) α-glucans [14]. These compounds are composed of a linear or branched chain made up of glucose molecules, and a side chain containing a different combination of other simple sugars, mainly glucuronic acid, xylose, galactose, mannose, arabinose, or ribose. Protein complexes are also very common. Glycans represents an equally large group of anticancer polysaccharides. Their molecules are created by monosaccharides other than glucose. In mushrooms most often there occur glycans containing arabinose, mannose, fucose, galactose, xylose, glucuronic acid and also glucose [12]. Введение Польза для здоровья от употребления в пищу грибов известна уже тысячи лет. Грибные продукты были использованы в качестве пищевых добавок или лекарственных препаратов на протяжении более 2000 лет в странах Дальнего Востока (Китай, Япония, Корея, азиатской части России). В отличие от этого, в западном мире грибы были использованы в первую очередь из-за их вкуса и запаха. В последние годы, однако, грибы были в центре внимания ученых во всем мире в качестве источника биологически активных соединений с благоприятным влиянием на функционирование человеческого организма. В результате этих исследований так называемые “микофармацевтики” или “грибные добавки” были представлены на мировые рынки. Масштаб и значение этого явления подчеркивает тот факт, что съедобные грибы были включены в группы продуктов, определяемых как “функциональные продукты питания”, т.е. как еда, выгода которой для здоровья была документально подтверждена научными исследованиями и чье благотворное влияние нельзя отнести только к наличию питательных веществ, традиционно считаемых необходимыми. Было известно на протяжении столетий, что некоторые представители базидиальных грибов обладают противораковыми свойствами. Одно из первых исследований, относящихся к противораковыми свойствами этого класса грибов, было проведено Лукас и его коллеги, которые успешно применяется экстракт, полученный из плодовых тел Boletus edulis в лечении Саркомы 180 мышей (1957г.). Лукас команда также изолировали вещество кальвицин от Calvatia gigantea. В 1960-е годы это был самый популярный натуральный продукт с противораковыми свойствами, полученный из грибов. Его эффект был подтвержден в отношении многих экспериментальных опухолей, в том числе и саркомы-180, аденокарциномы молочной железы 755, лейкоза L-1210 и HeLa клеточных линий. Многочисленные исследования показали, что биологически активные соединения с противораковыми свойствами, выделенные из грибов, преимущественно относятся к полисахаридам. Основной их источник — оболочки грибных клеток. Однако, как показали исследования, хитин и хитозан не имеют противоопухолевой активности. С учетом их химической природы большинство полисахаридов грибов с противораковыми свойствами могут быть отнесены к производными (1→3), (1→6) β-глюканов или (1→3) αглюканов. Эти соединения состоят из линейной или разветвленной цепи молекул 2 глюкозы и боковой цепи, содержащей различные комбинации других простых сахаров, в основном глюкуроновой кислоты, ксилозы, галактозы, маннозы, арабинозы, рибозы. Белковые комплексы также очень распространены. Углеводы в равной степени представляет собой большую группу противоопухолевых полисахаридов. Их молекулы создаются не из глюкозы, а из других моносахаридов. В грибах наиболее часто встречаются углеводы, содержащие арабинозу, маннозу, фукозу, галактозу, ксилозу, глюкуроновую кислоту и глюкозу. Chemical structure and antitumor properties Depending on the source (each species and even strain has a slightly different set of polysaccharides), polysaccharides differ in chemical structure, molecular weight, branching rate and form, which affect their biological activity [5–18]. Anticancer properties of polysaccharides depend on: • sugar composition – anticancer properties of polysaccharides have been described in the case of hetero-β-glucans [19], heteroglycans [20], complexes of β-glucan-protein [21], α-manno-β-glucans, complexes of α-glucan-protein [19] and complexes of heteroglycan-protein [22, 23]; • molecular weight – high molecular weight glucans appear to be more effective than those of low molecular weight [8–10, 13]; • water solubility – water-soluble glucans are characterized by greater activity [24]; • glucose linkage – it is obvious that structural features such as β-(1→3) linkages in the main chain of the glucan and additional β-(1→6) branch points are needed for anticancer activity; β-glucans containing mainly β-(1→6) linkages have lesser activity [8–10]; • tertiary structure – it has been shown that the destruction of the tertiary structure of polysaccharides by denaturation substantially reduces or completely abolishes their biological activity [25–27]; • branching rate and form – it was shown that the highest activity characterized glucans where the value of branching degree in relation to the molecular weight is 0.20–0.33 [16, 17, 28, 29]; • presence of other ligands – e.g. galactose, mannose, fructose, xylose and arabinose, profitably affected anticancer properties of polysaccharides; in addition, protein ligands increase the anticancer potential [13]; • chemical modification – it is often carried out to improve the anticancer activity of polysaccharides and their clinical qualities by increasing their water solubility and ability to penetrate the intestinal wall after oral administration; the main procedures used for chemical improvement are Smith degradation (oxydo-reducto-hydrolysis), activation by formolysis, and carboxymethylation [8, 9, 23, 30–33]. Химическая структура и противоопухолевые свойства В зависимости от источника (у каждого вида грибы имеются различный набор полисахаридов), полисахариды отличаются по химической структуре, молекулярной массе, скорости и формой ветвления, которые влияют на их биологическую активность. Противоопухолевые свойства полисахаридов зависят от: • композиции сахаров - противоопухолевые свойства полисахаридов были описаны у гетеро-бета-глюканов, гетерогликанов, комплексов бета-глюкана-белка, альфа-маннобета-глюканов, комплексов альфа-глюкан-белка и комплексов гетерогликан-белка; • молекулярной массы - высокомолекулярные глюканы кажутся более эффективными, чем низкомолекулярные; • растворимости в воде - растворимые в воде глюканы характеризуются большей активностью; • глюкозных связей - очевидно, что структурные особенности таких, как β-(1→3) связей в главной цепи глюканового и дополнительные β-(1→6) точки ветвления необходимы для противоопухолевой активностью; β-глюканы, содержащие в основном β-(1→6) связи, имеют меньшую активность; • третичной структуры - было показано, что разрушение третичной структуры полисахаридов денатурацией существенно снижает или полностью отменяет их биологическую активность; 3 • скорости и формы ветвления - было показано, что высокой эффективностью характеризуется глюканы, где значение степени ветвления в отношении молекулярного веса составляет 0.20-0.33; • наличия других лигандов, например, галактозы, маннозы, фруктозы, ксилозы и арабинозы, повышающих противоопухолевые свойства полисахаридов; кроме того, белок лигандов тоже повышает противоопухолевый потенциал; • химической модификации - это часто осуществляется для повышения противоопухолевой активности полисахаридов и их клинической эффективности путем повышения их растворимости в воде и способности проникать через стенки кишечника после приема внутрь; основные процедуры, применяемые для химической улучшения, это Смит-деградация (oxydo-reducto-гидролиз), активация formolysis и carboxymethylation. The most popular anticancer agents derived from Basidiomycetes Major and still largely untapped source of potent new anticancer polysaccharides are higher Basidiomycetes. This was confirmed by extensive research done by Chinese and Japanese scientists, who have shown that most if not all Basidiomycetes contain biologically active polysaccharides. Studies were performed on animals with Sarcoma 180 and Ehrlich cancer [11]. So far, the best characterized were three polysaccharides, which for nearly 50 years have been commercially available: lentinan, PSK (Krestin) and schizophyllan [8, 34]. Lentinan is a highly purified polysaccharide fraction isolated from Lentinus edodes (Shiitake). Considering its chemical nature it is classified as a β-glucan. Its main chain is formed of glucose units linked by β-(1→3) glycosidic bonds, while side chains are connected with the main chain by β-(1→6) glycosidic bonds [9]. It is an approved, commonly used, anticancer drug in Japan. It is generally administered in conjunction with other conventional pharmaceutical drugs in cancer therapy, e.g. against bowel, liver, stomach, ovarian and lung cancer. It increases the effectiveness of therapy and thus patients’ survival [35]. Experimental studies have shown that administration of lentinan prevents oncogenesis induced chemically or by viruses, as well as preventing metastasis [25, 36–38]. Krestin (PSK) is a polysaccharide isolated from Trametes versicolor. Apart from the sugar which is β-glucan, PSK also consists of peptide. The sugar part is composed of the main chain created by glucose units linked by β-(1→3) glycosidic bonds, while in the side branches occur β-(1→6) glycosidic bonds [9]. Like lentinan it is a very popular drug in Japan. Numerous clinical studies have shown that its administration increases the effectiveness of chemotherapy in patients suffering from breast, liver, prostate, stomach, lung, and colon cancer. Alone, as an anticancer drug, it is used in veterinary medicine against adenosarcoma, fibrosarcoma, mastocytoma, plasmacytoma, melanoma, sarcoma, carcinoma, mammary cancer, colon cancer, and lung cancer [35]. Schizophyllan is obtained from Schizophyllum commune. In terms of chemical structure, i.e. the composition of sugars and their manner of linking, it is similar to lentinan. The commercial name of this β-glucan is Sonifilan [9]. This product is used in the treatment of stomach and neck cancer [2]. Additionally, it is administered during radiotherapy due to its radioprotective properties. Schizophyllan restores mitosis of bone marrow cells previously suppressed by gamma radiation [39–41]. Polysaccharides derived from other Basidiomycetes also exhibit pro-healthy properties. Lot of scientific reports have confirmed their ability to prevent carcinogenesis and metastasis, and inhibit the development of existing tumor lesions [25, 36–38]. Наиболее популярные противоопухолевые препараты, полученные из Базидиомицетов Крупным и в значительной степени неиспользованным источником мощных новых противораковых полисахаридов являются высшие базидиальные грибы. Это подтвердили всесторонние исследования китайских и японских ученых, которые показали, что большинство, если не все, базидиальные грибы содержат биологически активные полисахариды. Исследования проводились на животных с саркомой 180 и рака Эрлиха. До сих пор лучше всего характеризуется три полисахарида, которые уже почти 50 лет находятся в продаже: lentinan, PSK (крестин) и schizophyllan. 4 Лентинан представляет собой высокоочищенную фракцию полисахаридов, выделенных из Lentinus edodes (Шиитаке). По химической природе они классифицируется как бета-глюканы. Его основную цепь образует молекулы глюкозы с привязанными β(1→3) гликозидными связями, в то время как боковые цепи соединены с главной цепью β-(1→6) гликозидными связями. Лентинан - это утвержденный, широко используемый противоопухолевый препарат в Японии. Обычно его назначают в сочетании с другими традиционными фармацевтическими препаратами в терапии рака, кишечника, печени, желудка, яичников и легких. Это повышает эффективность терапии и, таким образом, выживаемость пациентов. Экспериментальные исследования показали, что применение лентинана предотвращает химически индуцированный или вирусный онкогенез, а также предотвращает метастазирование. Крестин (PSK) - это полисахарид, выделенный из Trametes versicolor (Траметеса). Кроме сахара, который является бета-глюканом, PSK также состоит из пептида. Сахарная часть состоит из главной цепи, состоящей из молекул глюкозы, связанных β-(1→3) гликозидными связями, и боковых ответвлений с β-(1→6) гликозидными связями. Крестин, как и лентинан, очень популярное лекарство в Японии. Многочисленные клинические исследования показали, что его примение повышает эффективность химиотерапии у больных, страдающих раком молочной железы, печени, предстательной железы, желудка, легких, толстой и прямой кишки. Самостоятельно в качестве противоопухолевого препарата он используется в ветеринарии при аденосаркоме, фибросаркоме, мастоцитоме, плазмоцитоме, меланоме, саркоме, раке молочной железы, толстой кишки, а также при раке легких. Шизофиллан получен из гриба Schizophyllum commune. С точки зрения химической структуры, т.е. состава сахаров и их связей, это вещество похоже на лентинан. Коммерческое название этого бета-глюкана — Sonifilan. Этот продукт используется при лечении рака желудка и рака шейки матки. Кроме того, ее применяют во время лучевой терапии из-за его радиопротекторных свойств. Шизофиллан восстанавливает митоз клеток костного мозга, которые были подавлены гамма-излучением. Полисахариды, извлекаемые из других базидиомицетов, также демонстрируют полезные свойства для здоровья. Много научных докладов подтверждают их способность предотвращать канцерогенез и метастазирование и тормозить развитие уже существующих опухолей. Mechanisms of action The diversity of the polysaccharides and their derivatives is reflected in the diversity of their mechanisms of action. Generally there are two basic mechanisms of polysaccharide action against tumor cells: indirect action (immunostimulation) and direct action (inhibition of tumor cell growth and apoptosis induction). Механизмы действия Разнообразие полисахаридов и их производных отражается и в разнообразии их механизмов действия. В целом существует два основных механизма действия полисахаридов против раковых клеток: непрямое действие (иммуностимуляция) и прямое действие (торможение роста опухоли и индукция апоптоза). 5 Indirect action Indirect action is based on stimulation of host defense mechanisms, primarily on activation of T and B lymphocytes, macrophages and natural killer (NK) cells [15, 16, 18, 28]. Many mushroom β-glucans have been shown to stimulate production of interferons (IFNs), interleukins (ILs), and others cytokines. These are regarded as the first line in the host defense system, and may themselves successfully transform cells prior to the establishment of fully fledged humoral and cell-mediated immune responses [42]. Studies have shown that β-glucans induce the body’s response by binding to membrane receptors on immunologically competent cells [43]. One of the most important β-glucan receptors is CR3 receptor (syn. Mac-1, CD11b/CD18) [44, 45]. This receptor occurs commonly on the surface of immune effector cells, such as macrophages, neutrophils, NK cells and K cells. CR3 is able to recognize opsonin iC3b, which often presents on the cancer cells’ surface. Simultaneous connection to the CR3 complement component iC3b and β-glucan induces stimulation of phagocyte activity, while the lack of any of these components prevents cytotoxicity induction [44, 46, 47]. Numerous reports have suggested that polysaccharides enhance the ability of immune cells to recognize tumor cells as foreign and thereby enhance the effectiveness of host defense mechanisms [48]. The best documented immune stimulating properties have been described in the case of lentinan, PSK and schizophyllan. Непрямое действие Непрямое действие основано на стимуляции главных защитных механизмов и в первую очередь на активацию Т-и B-лимфоцитов, макрофагов и естественных киллеров (NK-клеток). Много грибных β-глюканов, как было показано, стимулируют выработку интерферонов (ИФНС), интерлейкинов (ILs) и других цитокинов. Они рассматриваются в качестве первой линии в хост-системе обороны и могут сами успешно трансформировать иммунные клетки до создания полноценного гуморального и клеточного иммунного ответа. Исследования показали, что β-глюканы вызывают реакции организма путем привязки к мембранным рецепторам на иммунокомпетентных клетках. Одним из наиболее важных рецепторов для бета-глюканов является CR3-рецептор (syn. Mac-1, CD11b/CD18). Этот рецептор часто возникает на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, таких как макрофаги, нейтрофилы, NK-клеки и K-клетки. CR3 в состоянии признать опсонин iC3b, который часто представлен на поверхности раковых клеток. Одновременное подключение к CR3 компонента комплемента iC3b и бета-глюкана индуцирует стимуляцию фагоцитарной активности, в то время как отсутствие любого из этих компонентов предотвращает индукцию цитотоксичности. Многочисленные отчеты показали, что полисахариды усиливают способность клеток иммунной системы распознавать опухолевые клетки, как чужеродные, и тем самым повышать эффективность механизмов защиты организма от рака. Лучше всего исследованы и задокументированы иммуностимулирующие свойства лентинана, PSK и шизофиллана. Direct action Besides the indirect action, several polysaccharides have shown direct effects on cancer cells. Many in vitro and in vivo studies have suggested that polysaccharides inhibit tumor cell proliferation and/or induce their death by apoptosis [16, 17, 28, 29, 72]. One of the best described mechanisms of direct anticancer action of polysaccharides extracted from Basidiomycetes is modulation of NF-κβ activity. Excessive activation of NF-κβ is observed in many types of cancer. Active NF-κβ promotes tumor growth by increasing the transcription of genes that induce cell proliferation, inhibit apoptosis, or promote angiogenesis and metastasis [73]. It was proven that polysaccharides inhibit phosphorylation of and/or degradation of the inhibitor of NF-κβ (Iκβα) [4, 19, 28, 74–77], which prevents activation of the transcription factor and consequently the expression of its subordinate genes [78, 79]. In addition to NF-κβ pathway modulation, polysaccharides may also affect cancer cells in other ways. An excellent example of that is the protein complex of polysaccharide extracted from Trametes versicolor known as PSP. It was demonstrated that PSP induced cell cycle arrest at restrictive points G1/S and G2/M in leukemia cells U-937 and breast 6 cancer cells MDA-MB-231, and also inhibited antiapoptotic proteins, resulting in repression of cell division and increase of apoptosis [80, 81]. However, in leukemia cells HL-60, PSP elicited a similar effect through decrease of NF-κβ level and expression of ERK kinase [81]. Прямое действие Кроме непрямого действия некоторые полисахариды показали прямое действие на раковые клетки. Многие исследования in vitro и in vivo показали, что полисахариды подавляет распространение опухолевых клеток и/или вызывают их смерть — апоптоз. Лучше всего описан механизм прямого противоракового действия полисахаридов, извлеченных из базидиомицетов, - модуляция NF-κβ активности. Чрезмерная активация NF-κβ наблюдается при многих видах рака. Активация NF-κβ способствует росту опухоли путем увеличения транскрипции генов, которые индуцируют пролиферацию клеток, ингибирует апоптоз или стимулируют ангиогенез и метастазирование. Было доказано, что полисахариды подавляет фосфорилирование и/или деградации ингибитора NF-κβ (Iκβα), который препятствует активации транскрипционного фактора и, следовательно, проявления подчиненных ему генов. В дополнение к NF-κβ пути модуляции, полисахариды также могут влиять на раковые клетки и другими способами. Отличным примером этого является белковый комплекс полисахаридов, извлеченные из Trametes versicolor известный как PSP. Было продемонстрировано, что PSP приводит к нарушению клеточного цикла в стадии G1/S и G2/M в лейкозных клеток U-937 и клетках MDA-MB-231 рака молочной железы, а также подавляет антиапоптозные белки, что приводило к увеличению апоптоза раковых клеток. В лейкозных клетках HL-60 PSP вызвал аналогичный эффект за счет снижения уровня NFκβ и экспрессии киназ ERK. Lentinan Studies have shown that lentinan stimulates the proliferation of blood mononuclear cells such as lymphocytes, monocytes and macrophages [49, 50]. Furthermore, it also stimulates the maturation and differentiation of cells involved in host defense mechanisms. Lentinan is also able to increase the reactivity of immune cells and stimulate them to secrete cytokines, hormones and/or other biologically active substances. As a result of such properties, lentinan increases the body's resistance to malignant transformation [51, 52]. Lentinan has been described as an adjuvant focused on T cells [53]. It shifts the balance of Th1/2 towards Th1 by a significant increase of IL-12 production [54]. It intensifies macrophage phagocytosis and increases the secretion of cytokines, particularly tumor necrosis factor α (TNF-α) by the activation of NF-χ2 [55, 56]. Its stimulating effect on the population of NK cells was also observed [57]. Plentiful evidence suggests that lentinan stimulates dendritic cells, which is essential for immunomodulation and antitumor activity of this agent. Dendritic cells in collaboration with K cells play a key role in the elimination of tumor cells [52]. Additionally, it was observed that lentinan treatment in patients suffering from stomach cancer inhibits prostaglandin synthesis, which compounds in many cases leading to a slowdown of T lymphocyte differentiation, as well as inhibition of Treg cell activity [49]. At the same time, increased levels of activated and cytotoxic T lymphocytes were observed in the spleen [50] as well as stimulation of peripheral blood mononuclear cells to produce interleukin 1α (IL-1α), IL-1β and TNF-α [52]. Lentinan ability to stimulate IL-1 release has been demonstrated in other tumor types [51]. Additionally, many other interesting biological activities of lentinan have been described, including increased nonspecific inflammatory response evidenced by stimulated production of acute phase proteins [58] and inhibition of the complement system [54]. Лентинан Исследования показали, что лентинан стимулирует пролиферацию мононуклеарных клеток крови, таких как лимфоциты, моноциты и макрофаги. Кроме того, он также стимулирует созревание и дифференцировку клеток, участвующих в защитных механизмах. Лентинан также способен повышать реактивность иммунных клеток и стимулировать их к выработке цитокинов, гормонов и/или других биологически активных 7 веществ. В результате таких свойств лентинан повышает устойчивость организма к злокачественной трансформации. Лентинан был описан в качестве адъюванта, сосредоточенном на Т-клетках. Он смещает баланс Th1/2 в сторону Th1 за счет повышения производства IL-12. Он ускоряет макрофагальный фагоцитоз и повышает секрецию цитокинов, в частности, фактора некроза опухоли Альфа (TNF-a) путем активации NF-χ2. Отмечено также его стимулирующее воздействие на популяцию НК-клеток. Многочисленные доказательства свидетельствуют о том, что лентинан стимулирует дендритные клетки, которые необходимы для иммуномодулирующей и противоопухолевой активности данного организма. Дендритные клетки в сотрудничестве с K-клетками играют ключевую роль в ликвидации опухолевых клеток. Кроме того, было отмечено, что лечение лентинаном пациентов, страдающих от рака желудка, угнетает синтез простагландинов, что ведет к замедлению дифференциацию Тлимфоцитов, а также торможению активности Treg-клеток. В то же время, повышение уровня активации и цитотоксичности Т-лимфоцитов наблюдалось в селезенке, также как и стимулирование производства мононуклеарными клетками периферической крови интерлейкинов 1A (ил-1A), ил-1b и TNF-a. Способность лентинана стимулировать IL-1 была продемонстрирована на других типах опухолей. Кроме того, были описаны многие другие интересные биологические свойства лентинана, в том числе повышение неспецифических воспалительных реакций через стимуляцию выработку белков острой фазы и ингибирования системы комплемента. Krestin It has been demonstrated that krestin PSK stimulates components of both cellular and humoral immunity [59]. After injection of PSK at the tumor site, its direct interaction with tumor cells and induction of an inflammatory response leading to elimination of transformed cells have been observed [60]. Increased numbers of immunologically competent cells and a rise in dendritic and Tc cells capacity of tumor infiltrate were noted in patients who received PSK. Krestin affects the phenotypic and functional maturation of dendritic cells from human CD14+ cells [61], and stimulates the phagocytic activity of macrophages [41]. In addition, it stimulates expression of TNF-α, IL-1, IL-6, and IL-8 [62–65]. These cytokines induce reactions leading to the stimulation of T cell cytotoxicity against tumor cells, intensification of antibody production by B cells, or induction of receptor expression for IL-2 on T cells [63]. The study indicated that antitumor activity of PSK relies on its ability to stimulate T cells and antigen-presenting cells, which allows efficient recognition and destruction of tumor cells [59, 66]. Крестин Показано, что крестин (PSK) стимулирует компоненты клеточного и гуморального иммунитета. После инъекции PSK в опухоль наблюдались его прямое взаимодействие с клетками опухоли и индукция воспалительной реакции, ведущая к ликвидации трансформированных опухолевых клеток. Увеличение числа иммунологически компетентных клеток и рост проникновения в опухоль дендритных и Тс-клеток было отмечено у пациентов, которые получали PSK. Крестин влияет на фенотипическое и функциональное созревание дендритных клеток из человеческих CD14+-клеток и стимулирует фагоцитарную активность макрофагов. Кроме того, он стимулирует экспрессию TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8. Эти цитокины вызывают реакции, приводящие к стимуляции цитотоксичности Т-клеток в отношении опухолевых клеток, усилению выработки антител B-клетками или индукции экспрессии рецептора для Ил-2 на Т-клетках. В исследовании указано, что противоопухолевая активность PSK зависит от его способности стимулировать Т-клетки и антиген-презентацию клеток, 8 которые позволяют эффективно распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Schizophyllan Schizophyllan’s chemical structure and mechanism of action are very similar to lentinan. Its antitumor action is based on the modulation of the immune response [66]. Like lentinan, antitumor properties of schizophyllan appear only in the presence of T cells, which has been proven in studies performed on mice with sarcoma 180. Administration ofcyclosporine A (T cell suppressor) to mice resulted in the abolition of anticancer properties of both agents [67, 68]. Schizophyllan stimulates production of acute phase proteins and CSF, resulting in incitement of macrophage, peripheral blood mononuclear cell and lymphocyte proliferation as well as stimulation of the complement system [69]. Moreover, this formulation increases the production of Th lymphocytes and macrophages [69]. It is characterized by strong activation of phagocytes, increases the production of reactive oxygen species, proinflammatory cytokines IL-6, IL-8 and TNF-α, and also increases the expression of CD11b and CD69L markers on leukocytes’ surface [70, 71]. Шизофиллан Шизофиллан по химической структуре и механизму действия очень похож на лентинан. Его противоопухолевое действие основано на модуляции иммунного ответа. Как и у лентинана, противораковые свойства шизофиллана проявляются только в присутствии Тклеток, что было доказано в исследованиях, проведенных на мышах с саркомой 180. Применение ofcyclosporine A (супрессора T-клеток) на мышах привело к отмене противораковых свойств обеих агентов. Шизофиллан стимулирует выработку белков острой фазы и CSF, в результате чего происходит возбуждение макрофагов, мононуклеарных клеток периферической крови и пролиферация лимфоцитов, а также стимулирование системы комплемента. Кроме того, этот препарат увеличивает производство Th-лимфоцитов и макрофагов. Это приводит к сильной активации фагоцитов, увеличивает продукцию активных форм кислорода, провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и TNF-a, а также усиливает экспрессию CD11b и CD69L маркеров на поверхности лейкоцитов. References 1. Chang ST, Buswell JA. Mushroom nutriceuticals. World J Microb Biotech 1996; 12: 473-6. 2. Hobbs ChL. Medicinal Mushrooms: An Exploration of Tradition, Healing and Culture. Botanica Press, Williams, OR 1995. 3. Rajewska J, Bałasińska B. Związki biologicznie aktywne zawarte w grzybach jadalnych i ich korzystny wpływ na zdrowie. Postępy Hig Med Dosw 2004; 58: 352-7. 4. Wasser SP, Weis AL. Medicinal properties of substances occurring in higher Basidiomycetes. Int J Med Mushr 1999; 1: 31-62. 5. Wasser SP, Weis AL. Therapeutic effects of substances occurring in higher Basidiomycetes mushrooms: amodern perspective. Critical Rev Immunol 1999; 19: 65-96. 6. Lucas EH, Montesano R, Pepper MS, Hafner M, Sablon E. Tumor inhibitors in Boletus edulis and other holobasidiomycetes. Antibiot Chemother 1957; 7: 1-4. 7. Lucas EH, Byerrum M, Clarke DA, Reilly HC, Stevens JA, Stock CC. Production of oncostatic principles in vivo and in vitro by species of the genus Calvatia. Antibiot Annu 1958; 6: 493-6. 8. Mizuno T. Development of antitumor polysaccharides from mushroom fungi. Foods Food Ingred J Jpn 1996; 167: 6985. 9. Mizuno T. The extraction and development of antitumoractive polysaccharides from medicinal mushrooms in Japan. Int J Med Mushrooms 1999; 1: 9-29 10. Mizuno T. Bioactive substances in Hericium erinaceus (Bull. Fr.) Pers. (Yamabushitake), and its medicinal utilization. Int J Med Mushrooms 1999; 1: 105-19. 11. Reshetnikov SV, Wasser SP, Tan KK. Higher Basidiomycota as a source of antitumor and immunostimulating polysaccharides. Int J Med Mushrooms 2001; 3: 361-94. 12. Wasser SP. Medicinal mushrooms as a source of antitumor and immunomodulating polysaccharides. Appl Microbiol Biotechnol 2002; 60: 258-74. 13. Mizuno T. Yamabushitake, Hericium erinaceum: bioactive substances and medicinal utilization. Food Rev Intern 1995; 11: 173-8. 9 14. Gorin PAJ, Barreto-Berger E. The chemistry of polysaccharides of fungi and lichens. W: The polysaccharides. Aspinall GO (ed.). Academic Press, Orlando 1983; 365-409. 15. Augustin J. Glucans as modulating polysaccharides:thei characteristics and isolation from microbiological sources. Biologia 1998; 53: 277-82. 16. Bao X, Duan J, Fang X, Fang J. Chemical modifications of the (1→3)- α-D-glucan from spores of Ganoderma lucidum and investigation of their physicochemical properties and immunological activity. Carbohydrate Res 2001; 336: 127-40. 17. Tao Y, Zhang L, Cheung PCK. Physicochemical properties and antitumor activities of watersoluble native and sulfated hyperbranched mushroom polysaccharides. Carbohydrate Res 2006; 341: 2261-9. 18. Zhang P, Cheung PCK. Evaluation of sulfated Lentinus edodes α-(1,3)-D-glukan as a potential antitumor agent. Biosci Biotechnol. Biochem 2002; 66: 1052-6. 19. Mizuno T, Saito H, Nishitoba T, Kawagishi H. Anti-tumoractive substances from mushrooms. Food Rev Int 1995; 11: 23-61. 20. Gao QP, Seljelid R, Chen HQ, Jiang R. Characterization of acidic heteroglycans from Tremella fuciformis Berk. with cytokine stimulating activity. Carbohydr Res 1996; 288: 135-42. 21. Kawagishi H, Kanao T, Inagaki R, Mizuno T, Shimura K, Ito H, Hagiwara T, Hakamura T. Formulation of a potent antitumor (1→6)-beta-D-glucan-protein complex from Agaricus blazei fruiting bodies and antitumor activity of the resulting products. Carbohydr Polym 1990; 12: 393-404. 22. Zhuang C, Mizuno T, Shimada A, et al. Antitumor protein-containing polysaccharides from a Chinese mushroom Fengweigu or Houbitake, Pleurotus sajor-caju (Fr.) Sing. Biosci Biotechnol Biochem1993; 57: 901-6. 23. Mizuno T, Yeohlui P, Kinoshita T, Zhuang C, Ito H, Mayuzumi Y. Antitumor activity and chemical modification of polysaccharides from Niohshimeji mushroom, Tricholoma giganteum. Biosci Biotechnol Biochem 1996; 60: 30-3. 24. Manzi P, Pizzoferrato L. Beta-glucans in edible mushrooms. Food Chem 2000; 68: 315-8. 25. Maeda YY, Watanabe ST, Chihara C, RokutandaM. Denaturation and renaturation of a β-1,6; 1,3-glucan, lentinan, associated with expression of T-cell-mediated responses. Cancer Res 1988; 48: 671-5. 26. Yanaki T, Ito W, Tabata K, Kojima T, Norizuye T, Takano N, Fujita H. Correlation between the antitumor activity of a polysaccharide schizophyllan and its triple-helical conformation in dilute aqueous solution. Biophys Chem 1983; 17: 33742. 27. Yanaki T, Ito W, Tabata K. Correlation between antitumor activity of schizophyllan and its triple helix. Agric Biol Chem 1986; 509: 2415-6. 28. Ooi VEC, Liu F. Immunomodulation and anti-cancer activity of polysaccharide-protein complexes. Curr Med Chem 2000; 7: 29. Zhang M, Cui SW, Cheung PCK, Wang Q. Antitumor polysaccharides from mushrooms: a review on their isolation process, structural characteristics and antitumor activity. Trends in Food Sci Technol 2007; 18: 4-19. 30. Karácsonyi S, Kuniak L. Polysaccharides of Pleurotus ostreatus: isolation and structure of pleuran, an alkaliinsoluble β-D-glucan. Carbohydr Polym 1994; 24: 107-11. 31. Kuniak L, Karácsonyi S, Augusti J, Ginterová A, Széchényl S, Kravarik D, Dubaj J, Varjú J. A new fungal glucan and its preparation. World Patent 9312243, Date of Patent 24.06.1993. 32. Paulik S, Svrcec, Mojisová J, Durove A, Benisek Z, Húska M. The immunomodulatory effect of the soluble fungal glucan (Pleurotus ostreatus) on delayed hypersensitivity and phagocytic ability of blood leucocytes in mice. J Vet Med B 1996; 43: 12935. 33. Zhuang C, Mizuno T, Ito H, Shimura K, Sumiya T. Chemical modification and antitumor activity of polysaccharides from the mycelium of liquid-cultured Grifola frondosa. Nippon Shokuhin Kogyo Gakkaishi 1994; 41: 733-40. 34. Miles PG, Chang ST. Mushroom biology. Concise basics and current developments. World Scientific, Singapore, New Jersey, London, Hong Kong 1997; 194. 35. Mahajna JA, Yassin M, Wasser SP. Mushrooms extracts having anticancer activity. USA Patent US 7,258,862 B2, Date of Patent 21.08.2007. 36. Chihara G, Maeda Y, Hamuro J, Sasaki T, Fumiko F. Inhibition of mouse Sarcoma 180 by polysaccharides from Lentinus edodes (Berk.)Sing. Nature 1969; 222: 687-8. 37. Chihara G, Hamuro J, Maeda YY, Arai Y, Fukuoka F. Fractionation and purification of the polysaccharides with marked antitumor activity, especially lentinan, from Lentinus edodes. Cancer Res 1970; 30: 2776-81. 38. Ikekawa T, Uehara N, Maeda Y, Nakanishi M, Fukuoka F. Antitumor activity of aqueous extracts of edible mushrooms. Cancer Res 1969; 29: 734-5. 39. Brown G, Siamon G. Immune recognition: A new receptor for β-glucans. Nature 2001; 413: 36-7. 40. Herre J, Gordon S, Brown GD. Dectin-1 and its role in the recognition of β-glucans by macrophages. Mol Immunol 2004; 40. 41. Zhu D. Recent advances on the active components in Chinese medicines. Abstr Chin Med 1987; 1: 251-86. 42. Borchers AT, Stern JS, Hackman RM, Keen CL, Gershwin ME. Mushrooms, tumors, and immunity. Proc Soc Exp Biol 10 Med 1999; 221: 281-93. 43. Czop JK, Austen KF. Properties of glycans that activate the human alternative complement pathway and interact with the human monocyte beta-glucan receptor. J Immunol 1985; 135: 3388-93. 44. Ross GD, Vetvicka V, Yan J, Xia Y, Vetvickova J. Therapeutic intervention with complement and beta-glucan in cancer. Immunopharmacology 1999; 42: 61-74. 45. Xia Y, Vetvicka V, Yan J, Hanikyrova M, Mayadas T, Ross GD. The betaglucan-binding lectin site of mouse CR3 (CD11b/CD18) and its function in generating a primed state of the receptor that mediates cytotoxic activation in response to iC3b-opsonized target cells.J Immunol 1999; 162: 2281-90. 46. Vetvicka V, Thornton BP, Wieman TJ, Ross GD. Targeting of NK cells to mammary carcinoma via naturally occurring tumor cellbound iC3b and beta-glucan-primed CR3 (CD11b/CD18). J Immunol 1997; 159: 599-605. 47. Yan J, Vetvicka V, Xia Y, Coxon A, Carroll MC, Mayadas TN, Ross GD. Beta-glucan, a “specific” biologic response modifier that uses antibodies to target tumors for cytotoxic recognition by leukocyte complement receptor type 3 (CD11b/CD18). J Immunol 1999; 163: 3045-52. 48. Hamuro J, Chihara G. Lentinan, a T-cell oriented immunopotentiator: its experimental and clinical applications and possibile mechanism of immune modulation. W: Immunomodulation agents and their mechanisms. Fenichel RL, Chirigos MA (eds.). Dekker, New York 1985; 409-36. 49. Aoki T. Lentinan. In: Immunology Studies: Immune modulation agents and their mechanisms. Vol. 25. Femchel RL, Chirgis MA (eds.). 1984;62-77. 50. Hobbs C. Medicinal value of Lentinus edodes (Berk.) Sing. (Agaricomycetideae). A literature review. International Journal of Medicinal Mushrooms 2000; 2: 287-302. 51. Chihara G, Maeda YY, Taguchi T, Hamuro J. Lentinan as a host defence potentiator (HDP). International Journal of Immunotherapy 1989; 5: 145. 52. Chihara G. Immunopharmacology of Lentinan, a polysaccharide isolated from Lentinus edodes: its application as a host defense potentiator. International Journal Oriental Medicine 1992; 17: 57-77. 53. Wang GL, Lin ZB. The immunomodulatory effect of lentinan. Yao Xue Xue Bao 1996; 31: 86-90. 54. Lull C, Wichers HJ, Savelkoul HFJ. Antiinflamatory and immunomodulating properties of fungal metabolites. Mediators of inflammation 2005; 2: 63-80. 55. Hamuro J. Anticancer immunotherapy with perorally effective lentinan. Gan To Kagaku Ryoho 2005; 32: 12095. 56. Kerekgyarto C, Virag L, Tanko L, Chihara G, Fachet J. Strain differences in the cytotoxic activity and TNF production of murine macrophages stimulated by lentinan. Int J Immunopharmacol 1996; 18: 347-53. 57. Takada K, Okumara K. CAM and NK cells. eCAM 2004; 1: 17-27. 58. Suga T, Maeda YY, Uchida H, Rokutanda M, Chihara G. Macrophagemediated acute-phase transport protein production induced by Lentinan. International Journal of Immunopharmacology 1986; 8: 691. 59. Tzianabos A. Polysaccharide immunomodulators as therapeutic agents: structural aspects and biologic function. Clinical Microbiology Reviews 2000; 13: 523-33. 60. Mizutani Y, Yoshida O. Activation by the protein-bound polysaccharide PSK (krestin) of cytotoxic lymphocytes that act on fresh autologous tumor cells and T24 human urinary bladder transitional carcinoma cell line in patients with urinary bladder cancer. J Urol 1991; 145: 1082-7. 61. Nio Y, Shiraishi T, Tsubono M, Morimoto H, Tseng CC, Imai S, Tobe T. In vitro immunomodulating effect of proteinbound polysaccharide PSK on peripheral blood, regional nodes, and spleen lymphocytes in patients with gastric cancer. Cancer Imunol Immunother 1991; 32: 335-41. 62. Hsieh TC, Wu JM. Cell growth and gene modulatory activities of Yunzhi (Windsor Wunxi) from mushroom Trametes versicolor in androgen-dependent and androgen-insensitive human prostate cancer cells. Int J Oncol 2001; 18: 81-8. 63. Kato M, Hirose K, Hakozak M et al. Induction of gene expression for immunomodulating cytokines in peripheral blood mononuclear cells in response to orally administered PSK, an immunomodulating protein-bound polysaccharide. Cancer Immunol Immunother 1995; 40: 152-6. 64. Liu F, Fang MC, Ooi VEC, Chang ST. Induction in the mouse of gene expression of immunomodulating cytokines by mushroom polysaccharide-protein complexes. Life Science 1996; 58: 1795-803. 65. Sakagami H, Sugaya K, Utsumi A, Fujinaga S, Sato T, Takeda M. Stimulation by PSK of interleukin-1 production by human peripheral blood mononuclear cells. Anticancer Res 1993; 13: 671-5. 66. Okazaki M, Adach Y, Ohno N, Yadomae T. Structure-activity relationship of (1-3)-β-Dglucan in the induction of cytokine production from macrophages in vitro. Biological Pharmacological Bulletin 1995; 18: 1320-7. 67. Kraus J, Franz G. β(1-3) Glucans: anti-tumour activity and immunostimulation. W: Fungal Wall and Immune Response. Latge JP, Boucias D (eds.). NATO ASI Series H53, Springer, Berlin 1991; 39-42. 68. Kraus J, Franz G. Immunomodulating effects of polysaccharides from medicinal plants. W: Microbial Infections. Friedman H, Klein TW, Yamaguchi H (red.). Plenum Press, NewYork 1992; 299-308. 69. Bohn JA, BeMiller JN. (1-3)-β-D-Glucans as biological response modifiers: a review of structure-functional activity 11 relationships. Carbohydrate Polymers 1995; 28: 3-14. 70. Falch BH, Espevik T, Ryan L, Stokke BT. The cytokine stimulating activity of (1→3)-beta-Dglucans is dependent on the triple helix formation. Carbohydr Res 2000; 329: 587-96. 71. Kubala J, Ruzickova J, Nickova K, Sandula J, Ciz M, Lojek A. The effect of (1→3)-beta-D-glucans, carboxymethyloglucan and schizophyllan on human leukocytes in vitro. Carbohydr Res 2003; 338: 2835-40. 72. Smith JE, Rowan NJ, Sullivan R. Medicinal mushrooms: a rapidly developing area of biotechnology for cancer therapy and other bioactivities. Biotech Letters 2002; 24: 1839-45. 73. Ravi R, Bedi A. NF-kappa B in cancer-a friend turned foe. Drug Resist Update 2004; 7: 53-67. 74. Ohno N, Miura NN, Nakajima M, Yadomae T. Anti-tumor 1,3-β-glucan from cultured fruit body of Sparassis crispa. Biol Pharm Bull 2000; 23: 866-872. 75. Ohno N, Nameda S, Harada T et al. Immunomodulating activity of a ß-glucan preparation, SCG, extracted from a culinary-medicinal mushroom, Sparassis crispa Wulf. : Fr. (Aphyllophoromycetidae), and application to cancer patients. Int J Med Mushr 2003; 5: 359-68. 76. Yoshida I, Kiho T, Usui S, Sakushima M, Ukai S. Polysaccharides in fungi. XXXVII. Immunomodulating activities of carboxymethylated derivatives of linear (1-3)-alpha-d-glucans extracted from the fruiting bodies of Agrocybe cylindracea and Amanita muscaria. Biol Pharm Bull 1996; 19: 114-21. 77. Yoshioka Y, Ikekawa T, Noda M, Fukuoka F. Studies on anti-tumor activity of some fractions from Basidiomycetes. I. An anti-tumor acidic polysaccharide fraction of P. ostreatus (Fr.) Quél. Chem Pharm Bull 1972; 20: 1175-80. 78. Escárcega RO, Fuentes-Alexandro S, García-Carrasco M, Gatica A, Zamora A. The transcription factor nuclear factorκB and cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2007; 19: 154-61. 79. Sheikh MS, Huang Y. Death receptor activation complexes: it takes two to activate TNF receptor 1. Cell Cycle 2003; 2:550-2. 80. Chow LW, Lo CS, Loo WT, Hu XC, Sham JS. Polysaccharide peptide mediates apoptosis by up-regulating p21 gene and downregulating cyclin D1 gene. Am J Chin Med 2003; 31: 1-9. 81. Hsieh T, Wu P, Park S, Wu JM. Induction of cell cycle changes and modulation of apoptogenic/anti-apoptotic and extracellular signaling regulatory protein expression by water extracts of I'm-YunityTM (PSP). BMC Complement Altern Med 2006. Summary For centuries, mushrooms in the Western world have been treated only as a tasty supplement to the daily diet. Far Eastern medicine has created a foundation for their therapeutic use. The last half-century is a period of a flourishing new field of medicine – mycopharmacology. The scientific approach to compounds contained in mushrooms allowed the isolation of many valuable active substances which are used in the prevention and treatment of lifestyle diseases, including cancer. Резюме На протяжении веков грибы в западном мире воспринимались только как вкусная добавка к ежедневному рациону. Дальневосточная медицина создала основу для их терапевтического применения. Последние пол-века - это период расцвета новой области медицины микофармакологии (фунготерапии). Научные исследования привели к открытию в грибах многих полезных ингредиентов, которые используются в профилактике и лечении различных болезней образа жизни, в том числе и рака. …..................................................................................................................................... Перевод: доктор Лыжин А.А. Центр Фунготерапии (Грибная аптека) г.Челябинск, ул.Блюхера, 51 тел.: (351) 225-17-05, 230-31-49 Июнь, 2014 www.фунго.рф 12,1,10,3,8,5,2,11,4,9,6,7 12