Тромболитическая терапия в современной нейрохирургической
advertisement
Тромболитическая терапия в современной нейрохирургической практике Рожченко Л.В. Российский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова Развивающийся тромбоз является одной из основных причин весьма распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Образование тромба приводит к ухудшению или полному блокированию кровотока. Растворение внутрисосудистых тромбов происходит под действием плазмина. Этот трипсиноподобный фермент катализирует лизис фибрина с образованием растворимых продуктов, что приводит к восстановлению кровотока. Плазмин - ударное звено фибринолитической системы - образуется в результате активации его предшественника плазминогена под действием активаторов. Аналогично системе свертывания различают два пути активации плазминогена - внутренний и внешний (рис.1.). Ведущий внутренний механизм запускается теми же факторами, какие инициируют свертывание крови, а именно - фактором XIIa, который, взаимодействуя с прекалликреином и высокомолекулярным кининогеном плазмы (ВМК) активирует плазминоген [1]. Этот путь фибринолиза - базисный, обеспечивающий активацию плазминовой системы не вслед за свертыванием крови, а одновременно с ним. Он работает по "замкнутому циклу", так как образующиеся первые порции калликреина и плазмина подвергают протеолизу фактор XII, отщепляя фрагменты, под влиянием которых нарастает трансформация прекалликреина в калликреин. Заслуживает внимания то обстоятельство, что если в свертывании крови компонентам калликреин-кининовой системы отводится вспомогательная функция, то в гуморальном механизме фибринолиза это один из ведущих механизмов. Активация по внешнему пути осуществляется за счет тканевого активатора плазминогена (tРА), который синтезируется в клетках эндотелия, выстилающего сосуды. Секреция tРА из клеток эндотелия осуществляется постоянно и усиливается при действии разных стимулов: тромбина, ряда гормонов и лекарственных препаратов (адреналина, вазопрессина и его аналогов, никотиновой кислоты), стресса, шока тканевой гипоксии, хирургической травмы. Плазминоген и tРА обладают выраженным сродством к фибрину. При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием тройного комплекса (фибрин плазминоген tРА), все составляющие которого расположены так, что происходит эффективная активация плазминогена. Таким образом, плазмин образуется прямо на поверхности фибрина, который далее подвергается протеолитический деградации. Вторым природным активатором плазминогена является активатор урокиназного типа, синтезируемый почечным эпителием, который в отличие от тканевого активатора не имеет сродства к фибрину. Активация плазминогена при этом происходит на специфических рецепторах поверхности клеток эндотелия и ряда форменных элементов крови, непосредственно участвующих в образовании тромба. В норме уровень урокиназы в плазме в несколько раз выше уровня tРА, имеются сообщения о важной роли урокиназного активатора в заживлении поврежденного эндотелия [6]. Образующийся под действием активаторов плазминогена плазмин - активный короткоживущий фермент (время полужизни в кровотоке 0.1 с.), приводит к протеолизу не только фибрина, но и фибриногена, факторов свертывания V, VIII и других белков плазмы. Контролируют действие плазмина несколько ингибиторов, основным из которых является быстродействующий a2-антиплазмин, синтезируемый в печени. Он образует неактивный комплекс со свободным плазмином, попавшим в циркуляцию. Плазмин, образованный на фибрине или на поверхности клеток защищен от действия a2-антиплазмина. Из других ингибиторов фибринолиза, обладающих значительно более слабым действием, заслуживает упоминания a2макроглобулин и ингибитор С1-эстеразы. Последний ингибирует фактор XIIа, калликреин и отчасти плазмин, то есть специфически блокирует внутренний фибринолиз. Вторым механизмом ограничения фибринолиза является ингибиция активаторов плазминогена. Наиболее физиологически значимым является ингибитор активатора плазминогена эндотелиального типа (РАI-1). Он инактивирует как тканевой, как и урокиназный типы активаторов, синтезируется в клетках эндотелия, тромбоцитах и моноцитах. Секреция его усиливается при действии тканевого активатора плазмингена, тромбина, цитокинов, медиирующих воспаление, бактериальных эндотоксинов. Помимо ферментной фибринолитической системы в организме существует система неферментативного фибринолиза. Этот фибринолиз осуществляется комплексными соединениями гепарина с гормонами и компонентами свертывающей системы (особенно активен комплекс гепарин-антитромбин III - адреналин). Неферментативный фибринолиз особенно важен для поддержания жидкого состояния крови и предупреждения тромбообразования при стрессовых ситуациях, поскольку он трансформирует адреналин из фактора риска в компонент противосвертывающей системы. Неферментативный фибринолиз не ингибируется антиплазминами, в связи с чем он функционирует в физиологических условиях, уравновешивая субклинические сдвиги в системе гемостаза. Фармакологическое растворение сгустков крови может быть выполнено с помощью внутривенной или внутриартериальной инфузии активаторов плазминогена (рис.2.) [3, 55]. Среди существующих в настоящее время активаторов плазминогена выделяют пять поколений. Они существенно различаются между собой по своему составу и происхождению, однако их активирующее действие обусловлено протеолизом одной и той же пептидной связи плазминогена. При одинаковом для всех активаторов плазминогена каталитическом принципе действия, разные виды активаторов значительно различаются по сорбционной способности, определяющей распознавание и связывание активатора с зоной тромботического поражения. К первому и второму поколению относят природные активаторы плазминогена. Урокиназа и стрептокиназа представители первого поколения - не имеют заметного сродства к фибрину, приводят к интенсивной системной активации плазминогена, в отличие от тканевого активатора плазминогена и проурокиназы, обладающих выраженным сродством к фибрину и активирующих плазминоген только на поверхности сгустка. С развитием технологии рекомбинантных ДНК и совершенствованием методов химического синтеза биомакромолекул было получено большое число новых производных, отличающихся от природных форм активаторов плазминогена и причисленных к третьему поколению. Модифицированная урокиназа фибриноген обладает более выраженным тромболитическим эффектом, чем урокиназа, пролонгированным пребыванием в кровотоке и слабым влиянием на системную активацию фибринолиза. Ретеплаза, ланотеплаза, Е6010 - мутантные формы тканевого активатора плазминогена, имеющие пролонгированное действие в кровотоке и повышенное тромболитическое действие при меньшем истощении гемостатических белков крови. Саруплаза - мутантная форма проурокиназы с повышенной каталитической активностью. Мутантный плазминоген превращается, в отличие от природного плазминогена, в плазмин тромбином. Химерные формы активаторов плазминогена получены методом генной инженерии. Принцип конструирования таких производных заключен в соединении каталитической части активаторов плазминогена, обеспечивающей образование плазмина с распознающими зону тромбоза фрагментами молекул других белков, способствующих связыванию и накоплению такого агента в зоне тромбоза. Первый тип химерных молекул состоит из фрагментов моноклональных антител против фибрина и проурокиназы низкой молекулярной массы. Активация урокиназного активатора осуществляется в этой биомолекуле тромбином, что делает эту химерную форму специфичной к свежим тромбам. Производные второго типа химерных активаторов представляют фрагменты моноклональных антител против фибрина, связанные с тканевым активатором плазминогена. На модели тромбоза у обезьян этот химерный белок вызывал более эффективный тромболизис по сравнению с тканевым активатором плазминогена и проурокиназой. Химерные производные третьего типа состоят из частей тканевого активатора плазминогена и каталитической части урокиназы. Эта форма осуществляет эффективный тромболизис в меньших дозах, чем природные активаторы. В химерных производных четвертого типа используют в качестве распознающей части Р-селектин и аннексин V. Р-селектин - белок синтезируемый эндотелием и тромбоцитами, обеспечивает адгезию тромбоцитов, ускоряя тромбообразование. Аннексин V нацеливает активатор плазминогена на тромб благодаря его способности прочно связываться с мембранами активированных тромбоцитов. В качестве каталитической части используют фрагменты тканевого активатора плазминогена и проурокиназы. Эти химеры практически не ингибируются РАI-1. Появление большого количества химерных форм ставит вопрос о реальности их применения. Сдерживающим фактором в этом направлении может быть высокая стоимость их производства и необходимость тщательной иммунологической оценки химер как принципиально новых биологических молекул. Активаторы плазминогена четвертого поколения получены комбинацией приемов биологического и химического синтеза. Тромболитические композиции, относимые к пятому поколению, предполагают комбинированное введение разных активаторов плазминогена с комплементарным механизмом действия и фармакокинетически различным профилем, достоверно способствует достижению эффективного тромболизиса in vitro [4, 5]. Например, применение тканевого активатора плазминогена как триггера тромболизиса и ковалентного конъюгата урокиназа фибриноген - как средства поддерживающего тромболитического действия, которым он обладает благодаря пролонгированному пребыванию в кровотоке, обеспечивает на модели венозного тромбоза у собак быстрый и значимый тромболитический эффект при умеренном истощении содержания гемостатических белков крови [4]. Названная композиция состоит из невысоких доз указанных компонентов, в 4-20 раз меньших, чем используемых для монотерапии. Такое уменьшение доз может существенно снизить стоимость тромболитической терапии, определяющую сдерживание ее распространение. В настоящее время четыре активатора плазминогена разрешены для клинического использования или находятся в стадии клинических испытаний - это стрептокиназа, урокиназа или двухцепочечный урокиназный тип активатора плазминогена, проурокиназа или рекомбинантный одноцепочечный урокиназный тип активатора плазминогена, рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (ретеплаза) [3, 4]. Первое в мире успешное клиническое применение тромболитического препарата для коронарного тромболизиса было осуществлено Чазовым Е.И. в 1975 году [6]. В современной нейрохирургической практике спектр применения тромболитической терапии достаточно широк. В таблице 1 представлены показания тромболитической терапии в нейрохирургической практике. Таблица 1 Применение тромболитической терапии в нейрохирургической практике Показания Лизис субарахноидальдых сгустков после разрыва церебральных аневризм для профилактики вазоспазма и гидроцефалии Лечение интраоперационных тромбоэмболических осложнений при выполнении эндоваскулярных вмешательств Лечение острых тромбозов церебральных артерий и синусов мозга (в сочетании с хирургическим лечением) Лечение внутри мозговых и внутрижелудочковых гипертонических и травматических гематом у взрослых и детей Противопоказания Внутренние кровотечения Инсульт в предшествующие 6 месяцев Геморрагические диатезы Острые травмы спинного мозга, грудной клетки или брюшной полости Желудочно-кишечные, гинекологические или урологические кровотечения в предшествующие 3 месяца Тяжелый перикардит Выраженная диабетическая ретинопатия Цирроз печени с варикозным расширением вен пищевода Артериальная гипертензия свыше 180/110 мм рт.ст. Многочисленные публикации, посвященные интратекальному фибринолизу у больных с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием, подтверждают эффективность такой терапии в предотвращении возникновения вазоспазма [23, 48, 49, 53, 71]. Свертывание излившейся их аневризмы крови приводит к нарушению ликворообращения и нарушению процесса очищения субарахноидального пространства от крови. Образующиеся при разрушении клеток крови биологически активные вещества поддерживают вазоспазм. Естественный процесс очищения ликвора от крови и продуктов ее распада продолжается от 20 дней до 1.5 -2 месяцев. Поскольку полное удаление сгустков крови из цистерн основания мозга хирургическим путем невозможно, послеоперационная интратекальная ирригация тромболитиков, позволяющая очистить от крови субарахноидальное пространство в течение 1 - 2 суток, является физиологичной и целесообразной [51, 59, 71]. Проведенные исследование свертывающей и фибринолитической активности ликвора и плазмы после разрыва аневризмы у больных с вазоспазмом выявило повышение концентрации РАI-1. Это обусловлено нарушением сосудистой проницаемости, активацией секреции его клетками эндотелия, тромбоцитами, фибробластами и приводит к замедлению растворения сгустков крови в базальных цистернах и прогрессированию вазоспазма [37]. Высокий уровень РАI-1 в ликворе может быть важным маркером развития и прогрессирования вазоспазма. Кроме того, у больных с развивающимся вазоспазмом в ликворе отмечено стойкое повышение комплекса тромбин-антитромбин III [19]. Последний в субарахноидальном пространстве может индуцировать секрецию эндотелиина [38], вторичное высвобождение серотонина, арахидоновой кислоты, фактора агрегации тромбоцитов [12], усиливая вазоспазм [23, 59]. Zabramski M. и соавт. [71] одним из первых сообщил об успешном применении tРА у 10 больных с разорвавшимися аневризмами (III и IV стадии по Hunt, Hess), оперированных в первые трое суток после кровоизлияния. Авторы вводили tРА в дозе 1.5 мг на три интрацистернальные инъекции (через 8 часов по 0.5 мг каждая ) и наблюдали полный лизис сгустков крови в базальных цистернах через 24 часа после операции без осложнений. Результатом явилось уменьшение степени вазоспазма у 9 из 10 больных. Kodama N. и соавт. [43] анализировал результаты субарахноидального применения урокиназы в сочетании с аскорбиновой кислотой после операции клипирования аневризмы. 217 пациентам (III группа по шкале Фишера) проводилась длительная интрацистернальная инфузия урокиназы в течение 2 - 18 дней (в среднем 9.9 дней) в дозе 120 IU/мл урокиназы и 4 мг/мл аскорбиновой кислоты со скоростью 30 мл/час. Впервые ирригация урокиназы в субарахноидальное пространство была использована Yoshida M. [43] для предотвращения вазоспазма. Интратекальное применение аскорбиновой кислоты, угнетающей способность оксигемоглобина вызывать вазоконстрикцию, впервые выполнено Omoto T. [43] в 1978 году. Использование такой тромболитической композиции продемонстрировало возможность снижения частоты вазоспазма до 3.7% и геморрагических осложнений до 1.9%. В 1994 году Usui M. и соавт. [67] опубликовали сообщение о 111 больных, оперированных в течение 48 часов после разрыва аневризмы, которым в послеоперационном периоде применялась тромболитическая терапия. При этом 60 пациентам проводилась длительная интрацистернальная ирригация урокиназы в дозе 60 000 IU в 500 мл физиологического раствора (120 IU/мл вводились с частотой 21 мл в час в течение 7 дней), 22 больных получали эндолюмбально tРА в дозе от 0.042 до 1мг через 24 часа после клипирования аневризмы, 29 больных составили контрольную группу. В исследовании авторы продемонстрировали эффективность интратекальной тромболитической терапии для очищения базальных цистерн и сильвиевой щели и уменьшения степени выраженности вазоспазма (частота вазоспазма в нелеченной группе была 50% , в группе с урокиназой - 22.9%, в группе tРА - 11.8%). Начало тромболизиса через 24 часа после операции, снижает риск возможных внутричерепных кровоизлияний до 0.9%. Kawada S. и соавт. [44] проанализировали результаты интрацистернального применения tРА у пациентов с внутричерепными аневризмами, у которых шейка аневризмы была эмболизирована ацетатом целлюлозы в первые трое суток после кровоизлияния. Введение tРА осуществлялось однократно через люмбальный дренаж в дозе 1 - 2 мг сразу после операции. Геморрагических осложнений не наблюдалось, а частота встречаемости вазоспазма составила 13%. Сообщения об интраоперационном болюсном применении tРА свидетельствуют о повышении риска геморрагических осложнений до 13%. Так, Findlay J. и соавт. [23], проанализировал 15 оперированных на аневризме больных (III стадия по Hunt и Hess), которым интраоперационно в базальные цистерны после клипирования аневризмы вводили 10 мг tРА. У всех пациентов по данным компьютерной томографии было отмечено полное очищение субарахноидального пространства от сгустков крови в течение 24 часов после операции, умеренно выраженный вазоспазм наблюдался у 5 (33%) больных, тяжелый вазоспазм совсем не отмечался. Ряд экспериментальных работ последних пяти лет был посвящен изучению сочетанного применения тромболитиков с веществами, являющимися их потенциальными помощниками [15]. Так, Kim C.J. и соавт. [42] в экспериментальном рандомизированном исследовании на обезьянах продемонстрировал эффективность предотвращения вазоспазма путем одномоментного введения tРА и препарата - антагониста эндотелиинового рецептора BQ-123. Доказана роль потенциальных вазоконстрикторных пептидов, так называемых эндотелиинов, в патогенезе вазоспазма. А-эндотелииновые рецепторы являются посредниками вазоконстрикции, а В-эндотелииновые рецепторы - посредниками вазодилатации [38, 48]. Эндотелиин -1 освобождается из эндотелия в ответ на непосредственную стимуляцию свободным гемоглобином и через Аэндотелииновые рецепторы индуцирует вазоспазм. Используя селективный антагонист этих рецепторов BQ123 в дозе 10 мг/кг в сутки в течение 7 дней в сочетании с tРА (по 1 мг три раза каждые 12 часов после кровоизлияния), удалось добиться полного очищения от сгустков крови субарахноидального пространства и уменьшение вазоспазма вдвое по сравнению с контрольной группой. Kajimoto Y. и соавт. [40] исследовал в эксперименте на собаках эффективность одномоментного введения урокиназы в дозе 120 IU/мл со скоростью 4 мл/час и плазминогена в дозе 90 CU/мл. Поскольку даже после кровоизлияния в ликворе концентрация плазминогена в 10 раз ниже, чем в плазме, это может быть лимитирующим фактором при лизисе сгустков. Авторы заключают, что предварительное введение экзогенного плазминогена ведет к повышению литических свойств урокиназы, и следовательно, к снижению ее дозы. Это исследование тем более актуально, что эффект фибринолитиков дозозависим, а увеличение вводимой дозы повышает вероятность внутричерепного кровоизлияния [24, 53, 71]. Авторы также доказали, что вводимые в субарахноидальное пространство тромболитики не перемещаются в кровоток и вследствие этого отсутствует активация системного фибринолиза. Блокада базальных субарахноидальных пространств сгустками крови после разрыва аневризмы ведет к формированию нарушения абсорбции ликвора, стойкого повышение внутричерепного давления, нарушению ликвородинамики в первые недели после кровоизлияния [23]. Brinker T. и соавт. [10] исследовали влияние интратекального фибринолиза на развитие гидроцефалии, применяя tРА в дозе 3 мг однократно через 24 часа после экспериментального кровоизлияния. По сравнению с нелеченными животными, у кошек, получавших tРА, сопротивление резорбции ликвора значительно уменьшилось, размер желудочковой системы практически нормализовался. Таким образом, возможность фибринолитиков ускорять очищение субарахноидального пространства от крови, восстанавливая циркуляцию ликвора, облегчает течение вазоспазма и гидроцефалии. Hansen A. и соавт. [33] обнаружил высокий уровень РАI-1 в ликворе (94пг/мл) у части больных с острой гидроцефалией, которым проводилась тромболитическая терапия tРА. Известно, что повышение уровня РАI-1 ведет к угнетению фибринолиза в ликворе, увеличивая протяженность спаечного процесса в базальных цистернах [23, 53, 59]. Обнаружение высокого уровня РАI-1 в ликворе является важным прогностическим фактором развития хронической гидроцефалии после кровоизлияния, требующим для предотвращения ее введения более высоких доз тромболитиков [33]. Nieuwkamp D. J. [52] провел анализ результатов лечения 343 больных с тяжелым церебровентрикулярным кровоизлиянием (больные с первичным вентрикулярным кровоизлиянием были исключены из исследования). Внутрижелудочковые гематомы осложняют аневризматические субарахноидальные кровоизлияния у трети больных, а при гипертензивных внутримозговых кровоизлияниях прорыв крови в желудочки мозга встречается в 70 - 85% наблюдений. Частота летальных случаев при консервативном лечении была 78%, при использовании наружного вентрикулярного дренажа - 58%, при сочетании наружного вентрикулярного дренажа и фибринолитической терапии - 6%. Инвалидизация при консервативной терапии наблюдалась в 90% наблюдений, при наружном вентрикулярном дренаже - в 89%, при сочетании с фибринолитической терапией - в 34%. Приведенные данные свидетельствуют, что удаление внутрижелудочковых сгустков с помощью тромболитической терапии значительно улучшает результаты лечения. Не нашли подтверждения опасения развития геморрагических осложнений после тромболитической терапии: лишь у одного из 49 больных, получавших tРА (2%) повысился объем гематомы по данным КТ через 16 часов после инфузии. Оправдано использование тромболитиков для малотравматичного удаления внутримозговых гематом. Стереотаксическое удаление внутримозговых гематом с использованием последующего введения проурокиназы становится альтернативой открытой операции, причем риск повторных кровоизлияний минимальный, а хороший клинический эффект в раннем послеоперационном периоде и быстрый регресс неврологической симптоматики демонстрируется рядом авторов [2, 7, 57]. Имеются сообщения об успешном однократном применении 5 мг tРА для лечения травматических интравентрикулярных гематом, осложнившихся окклюзионной гидроцефалией [26]. Эндоваскулярные операции находят все большее применение в современной нейрохирургической практике. Выполнение эндоваскулярных вмешательств связано с риском немедленных и отсроченных тромбоэмболических и ишемических осложнений, обусловленных техническим аспектами процедуры. По данным Qureshi A. I. и соавт. [55], риск тромбоэмболических осложнений при диагностической ангиографии составил 1 - 2.6%, при эндоваскулярных окклюзиях отделяемыми спиралями - 8.2% (у 127 из 1547 пациентов). При эндоваскулярной окклюзии внутричерепных аневризм с использованием баллона риск тромбоэмболии повышался до 11 -19%. При эмболизации артериовенознх мальформаций частота ишемических нарушений, вызванных тромбоэмболией, эмболизирующими агентами и вазоспазмом составил 21% ( 213 из 1011 пациентов). Для лечения возникающих тромбоэмболических осложнений все чаще применяется селективное внутриартериальное применение тромболитиков . Успешным оказалось введение 500000 единиц урокиназы с помощью длительной внутриартериальной инфузии, которая дополняется механической фрагментацией сгустков или ангиопластикой, если фармакологическая реканализация сразу не эффективна [9]. Проурокиназа в дозе 6 - 9 мг также успешно применяется для внутриартериального тромболизиса [41]. Болюсное внутривенное применение гепарина до использования тромболитиков в дозе 70 IU/кг хорошо зарекомендовало себя, доза гепарина должна быть тестирована по количеству АПТВ до 1.5 - 2 раз по сравнению с контролем, а посттромболитическое использование гепарина предотвращает реокклюзию артерий. Однако, необходимо соблюдать осторожность при совместном введении высоких доз гепарина и tPA для снижения риска геморрагических осложнений, поскольку обнаружено прямое стимулирующее действие tРА-активности гепарином, вызывающим конформационные изменения в tРА и переводящем его в более доступную к взаимодействию с плазминогеном форму [46]. Cronqvist M. [18] описывает свою стратегию лечения и клинические исходы 19 (5.4%) тромбоэмболических осложнений, возникших в ходе эмболизации 352 внутричерепных аневризм, которым начата немедленная фибринолитическая терапия. Тромбоэмболические осложнения случились у 18 больных во время операции и у 1 больного в течение 1 часа после нее. Введение урокиназы в дозе 150 - 200000 IU со скоростью 20000 IU/ мин в течение 30-60 мин было предпринято, полная реканализация была достигнута у 10 (53%) пациентов, частичная у - 9 (47%). Из 14 больных (74%) с хорошим результатом у 9 была полная реканализация, у 5 частичная. Zeumer H. [72] сообщает о 96% реканализации острых тромбозов артерий, возникших в ходе эндоваскулярных вмешательств, Barnwell S.L. [9] - у 77%, Моri F. [50] - 45%, Hacke W. [31] - 44%, Sazaki O. [59] сообщает о полной или частичной реканализации у 74% пациентов. Осложнения фибринолитической терапии были у трех больных: двое имели повторный разрыв аневризмы (они были подвергнуты эмболизации в геморрагическом периоде аневризм), у одного больного развилась гематома в очаг ишемии. Чтобы избежать риска подобных осложнений фибринолитики могут быть применены только в случае полного выключения аневризмы из кровотока [14, 68]. При ангиопластике стенозированных магистральных церебральных артерий тромболитические осложнения составляют от 4.3% до 5.9% [55] и обусловлены миграцией в кровоток обрывков интимы или тромбов, образующихся на поврежденной интиме расширенной артерии. Известно, что после повреждения эндотелия тканевые факторы свертывания секретируются в течение 24 часов после повреждения, а повышенный уровень тромбина определяется спустя 72 часа. Восстановление поврежденнного эндотелия происходит за 2 недели, а способность синтеза и секреции активаторов плазминогена и РАI -1 возобновляется через 4 недели [16]. Возникающие после ангиопластики тромбозы церебральных артерий подлежат лечению тромболитиками. Локальный фибринолиз показан для постоперационных тромбозов внутренней сонной артерии с флоттирующими сгустками, распространяющимися до основания черепа. Противопоказаниями являются тромбозы с вовлечением лентикулостриальных артерий у больных с выраженными расстройствами сознания [40]. Внутриартериальное применение тромболитиков в таких случаях показано в очень ранней стадии (1.5 - 2 часа). Komiyama H. [45] предлагает сразу после диагностики осложнений вводить 5.2 мг tРА в 10 мл физиологического раствора и 5000 IU гепарина в течение 10 минут через диагностический катетер, подведенный к месту эмболии. Авторы рекомендуют в качестве дооперационной подготовки при выполнении ангиопластики профилактическое введение tРА. В результате исследований последних лет стало очевидным, что системная активация РАI-1 в плазме после баллонной ангиопластики или исходно высокий его уровень являются благоприятным прогностическим фактором в предотвращении рестенозов [16]. Напротив, обнаружение в плазме снижение комплекса тромбин-антитромбин III после инфузии tРА с последующим повышением его концентрации выше исходного уровня может быть прогностическим фактором риска ретромбозов после успешной реканализации. С тех пор как в 1996 году получено разрешение внутривенного применения tРА при острых ишемических инсультах в пределах 3 часов от начала заболевания.появилось большое число сообщений посвященных результатам лечения. Jahar R. [39] сообщил о применении урокиназы 26 больным с острым ишемическим инсультом в пределах 6 часов от начала заболевания. У 14 больных достигнут хороший результат, частичная или полная реканализация тромбированной артерии наблюдалось у 11 из 26 пациентов, внутричерепное кровоизлияние отмечено у 10 из 26 больных (трое из них умерли). Реканализация тромбированных артерий способствовала хорошим результатам лечения. Alberts M. J. [8] наблюдавший 100 больных с ишемическим инсультом, которые получали tРА в пределах 3 часов после начала заболевания, считает тромболитики новой стратегией терапии инсультов. Внутричерепные кровоизлияния, осложнившие тромболизис, автор наблюдал у 9% больных (из них 3% смертельных). Del Zoppo G. J. [19] наблюдал успешную реканализацию церебральных артерий после внутриартериального применения урокиназы и альтеплазы в 21 - 72% случаев. Wardlaw [68] отметил 46.8% хороших исходов среди 3435 больных с острым ишемическим инсультом, получавших tРА в пределах 3 часов от начала заболевания. Внутричерепные кровоизлияния отмечены в 6.2% наблюдений, 1.8% больных умерли и 29% были инвалидизированы. Qureshi A. I. [57] сообщил о 8 больных подвергнутых внутриартериальному суперселективному тромболизису tРА (в дозе 40 мг) через 1 8 часов от начала заболевания. Отчетливое улучшение отмечено у половины больных, внутричерепная геморрагия наблюдалась у двух пациентов. Ekseth K. и соавт. [21] сообщили об успешном лечении трех больных с тяжелым тромбозом дуральных синусов с помощью открытой тромбэкотомии дополненной локальным тромболизисом (8 мг tРА). Все больные вернулись к нормальной жизни, а между тем, по данным литературы летальность при тромбозах синусов достигает 49%. Неврологическое ухудшение, безуспешность адекватной антикоагулянтной терапии и интенсивного лечения является показанием к тромбэктомии и локальной тромболитической терапии. Fray J.L. [24] сообщил о 12 больных с тромбозами верхнего сагиттального, поперечного и сигмовидного синусов в сроки от 1 до 40 дней от начала заболевания, леченных с помощью длительного интрадурального введения tРА в дозе 1 - 2 мг в час. Средняя дозировка tРА была 46 мг (23 - 123 мг) в течение 29 часов, из 12 пациентов у 9 был полностью восстановлена проходимость синуса, геморрагические осложнения отмечены у 3 больных (одному из них произведена эвакуация гематомы). Horowits M. [36] сообщает о 13 больных успешно леченных интрадуральной инфузией урокиназы. Несмотря на присутствие до инфузии инфаркта мозга у 5 больных, четыре из которых были геморрагическими, длительное введение тромболитиков было произведено, и в 10 из 12 наблюдений увенчалось хорошим клиническим результатом. Даже простой перечень нейрохирургических заболеваний, при которых тромболитическая терапия может быть использована, заставляет говорить сегодня о нереализованных возможностях. Безусловно необходимым является применение фибринолитиков для немедленного устранения тромбоэмболических осложнений внутрисосудистых вмешательств, встречающихся в 5.4% - 21%. Возможность селективного внутриартериального введения тромболитиков через операционный катетер позволяет использовать средние дозы - 500 тыс. - 1000 тыс. IU урокиназы, 6 - 9 мг проурокиназы и 5 - 20 мг tРА в сочетании с болюсным применением 5000 - 7000 IU гепарина. Уменьшение частоты ишемических инсультов, осложняющих минимально инвазивные хирургические операции при развитии тромбоэмболических осложнений, благодаря использованию тромболитиков достигает 50 - 90%. Стоит обратить внимание на то, что для интратекального лизиза субарахноидальных внутримозговых и внутрижелудочковых сгустков используются значительно меньшие дозировки - 0.33 - 1.5 мг tPA и до 60 тыс. IU урокиназы. Это объясняется значительно большей продолжительностью полужизни тромболитиков в ликворе, чем в крови (tPA существует в кровотоке 5 - 8 минут, а в ликворе до 3 часов). Отсутствие системных геморрагических осложнений, небольшой процент внутричерепных геморрагий (0.9 - 2%) при очевидном клиническом эффекте, свидетельстуют о перспективности этого направления. Острые тромбозы синусов твердой мозговой оболочки ведут к 49% летальности. При использовании длительной интрадуральной инфузии значительных доз tPA - от 8 до 120 мг - достигается восстановление проходимости синусов в 75 - 80% наблюдений при частоте геморрагических осложнений до 20%. Несколько менее отрадными являются публикации о применении тромболитиков для лечения острых ишемических инсультов, вызванных тромбозами и грубыми стенозами магистральных сосудов мозга. Надо принимать во внимание неотлаженную организацию неотложной помощи этой категории больных. Доставка больного в специализированный стационар и выполнение диагностической ангиографии в пределах 3 часов от начала заболевания до применения троболитиков далека от сегодняшней реальности. Использование внутривенно высоких доз фибринолитиков (более 40 мг tРА, 1500 тыс. IU урокиназы или стрептокиназы) приводит к реканализации тромбированных артерий и улучшению результатов лечения в 42 - 47% наблюдений. Внутричерепные кровоизлияния при этом случаются в 9 - 38% наблюдений, каждое третье из них смертельное. Подводя итог выше изложенному, можно с уверенностью сказать, что тромболитики, являющиеся естественной биологической защитной системой, займут в скором будущем достойное место в нейрохирургической практике. Дальнейшая отработка показаний и необходимых терапевтических дозировок тромболитиков, использование тромболитических композиций, ведущее к снижению стоимости тромболитической терапии, позволит в будущем наименее травматично и достаточно успешно справляться с рядом серьезных осложнений нейрохирургических заболеваний. Обзор литературы посвящен современным представлениям о возможном применении тромболитической терапии в нейрохирургической практике. Так, быстрое растворение сгустков крови в субарахноидальном пространстве уменьшает частоту встречаемости и тяжесть вазоспазма и гидроцефалии после разрыва церебральных аневризм. Успешно используются фибринолитики для лечения интраоперационных тромбоэмболических осложнений при выполнении эндоваскулярных вмешательств, для лечения острых тромбозов церебральных артерий и синусов мозга. Стереотаксическое удаление внутримозговых и внутрижелудочковых гипертонических и травматических гематом у взрослых и детей с последующим введением тромболитиков становится альтерантивой открытой операции. Система фибринолиза - защитный механизм, предложенный нам природой - скоро станет надежным помощником в неотложной нейрохирургии, а дальнейшая разработка схем и доз введения тромболитиков позволит минимизировать возможные геморрагические осложнения. ЛИТЕРАТУРА 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Гемостаз. Под редакцией Петрищева Н.Н., Папаян Л.П. Санкт-Петербург.1999.117 с. Гущанский С.С., Морозов В.В. Стереотаксическое удаление и локальная фибринолитическая терапия нетравматических интрацеребральных гематом как метод выбора. // Нейрохирургия. 2000.- №4.- С.18-21. Максименко А.В. Активаторы плазминогена третьего поколения. Новое направление изучения. // Биоорганическая химия.1999.- т.25.- №8.- С.563-571. Максименко А.В., Тищенко Е.Г. Комбинированный тромболизис - новое направление исследования активаторов плазминогена третьего поколения. //Вопросы биологической медицинской и фармалогической химии. -2000.- №1- С.1-10. Максименко А.В., Тищенко Е.Г., Добровольский А.Б. Стратегия тромболиза: сочетаное действие активаторов плазминогена. Тромболитические композиции. //Химико-фармалогический журнал. 1998.- т.32.- №4.- С. 12-13. Панченко Е.П. Тромболитические средства. Часть 3. // Клиническая фармакология и терапия. 1998.- №7. -С.84-88. Сарибекян А.С., Полякова Л.И. Пункционная аспирация гипертензивных внутрмозговых гематом с использованием локального фибринолиза. // Материалы 2 съезда нейрохирургов Российской Федерации. Нижний Новгород.- 1998. - С.193-194. Аlberts MJ. Hyperacute stroke therapy with tissue plasminogen activator. // Am.J Cardiol. - 1997. -Vol.80. -N28. -P.29-39. Barnwell SL, Clark WM, Nguyen TT. O'Neill OR, Wynn ML, Coull BM: Safety and efficacy of delayed intraarterial urokinase therapy with mechanical clot disruption for thromboembolic stroke. // AJNR Am.J Neuroradiol.-1994.- N5.-P.1817-1822. 10. Brinker-T., Seifert V., Dietz H. Subacute hydrocephalus after experimental subarachnoid hemorrhage: its prevention by intrathecal fibrinolysis with recombinant tissue plasminogen activator. // Neurosugery. 1992. -N31. -P.301-311. 11. Barr JD, Horownitz MB, Mathis JM, Sclabassi RJ, Yonas H. Intraoperative urokinase infusion for embolic stroke during carotid endarterectomv. // Neurosugery. -1995. -N36. -P.606-611. 12. Berg-Dammer E, Henkcs H, Nahscr H.C, Kunhc D. Thromboembolic occlusion of the middle cerebral artery due to angiography and endovascular procedures: safety and efficacy of local inra-arterial fibrinolysis. // Cerebrovasc Dis. -1996. -N6. -P.222-230. 13. Bousser MG. Chiras J, Bonas I, Castaigne P: Cerebral venous thrombosis: A review of 38 cases. // Stroke. 1985. -N16. -P.199-213. 14. Brott TG, Halcy EC Jr, Levy DF, et al Urgent therapy for stroke. I: pilot study of tissue plasminogen activator administration within 90 minutes. // Stroke. -1992.- N23. -P.632-640. 15. Carmeliet P, Moons L, Herbert JM, Crawley J, Lupu F, Lijnen R, Collen D. Urokinase but not tissue plasminogen activator mediates arterial neointima formation in nice. // Circ Res.-1997. -N.81. -P. 829-839. 16. Chris G., Kostner K. Plasmin activation system in restenosis: role in pathogenesis and clinical prediction? // J Tromb Trombolysis.-1999.-N3.-P.277-285. 17. Criado FJ, Wellons E, Clark NS: Evolving indications for and early results of carotid artery stenting. // Am J Surg.-1997.-N.174.-P.111-117. 18. Cronqvist M, Pierot L, Boulin A, Cognard C, Castaings L, Moret J: Local intraarterial fibrinolysis of thromboemboli occurring during endovascular treatment of intracerebral aneurysm: A comparison of anatomic results and clinical outcome. // AJNR Am J Neuroradiol 1998. -N19. -P.157-165. 19. Del Zoppo G.J. Trombolitic therapy in treament of stroke. // Drugs. -1997. Vol.54. -N3. - P.90-99. 20. Del Zoppo GJ. Higashida RT, Furlan AJ. Pessin MS, Rowley HA, Gent M: PROACT: A Phase II randomized trial of recombinant pro-urokinase by direct arterial delivery in acute middle cerebral arterv stroke-PROACT Investigators: Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. // Stroke. 1998. -N.29. -Р. 411. 21. Ekseth K., Bostrom S. Reversibility of severe sagitall sinus thrombosis with open surgical trombectomy combined with local infusion of tissue plasminogen activator: technical case report. // Neurosurg. -1998. Vol.43. -N4. -P.960-965. 22. Endo S, Kuwayama N, Hirashima Y, Akai T, Nishijima M. Takaku A: Results of urgent thrombolysis in patients with major stroke and atherothrombotic occlusion of the cervical internal carotid artery. // AJNR Am J Neuroradiol. -1998. -N19. -P.1169-1175. 23. Findlay JM, Kassell NF, Weir BKA, Haley EC Jr. Kongabel G. Germanson T, Truskowski L, Alves WM. Hoi-ness RO, Knuckey NW. Yonas H, Steinberg GK. West M. Winn HR, Ferguson G. A randomized trial of intra-operative, intracisternal tissue plasminogen activator for the prevention of vasospasm. Neurosurgery. -1995.-Vol.37. -P.168-178. 24. Fray Y.L., Muio G.J., MeDongall G.G., Dean B.L. Cerebral venous thrombosis: combined intrathrombug rtPA and intravenous heparin (see comments). // Stroke. - 1999. -Vol.30. -N3. -P.489-494. 25. Gil-Peralta A. Mayol A, Marcos JR. Gonzalez A, RuanoJ, Boza F. Duran F: Percutaneous transluminal angioplasty of the symp-tomatic atherosclerotic carotid arteries: Results, complications and follow-up. // Stroke -1996. -N.27. -P.2271-2273. 26. Grabhb P.A. Traumatic intraventricular hemourhage activator: techaical case report. // Neurosurg. -1998. N.43(4). -P.966-969. 27. Graves VB, Strother CM, Duff TA, Peri J: Early treatment of ruptured aneurysms with Guglielmi detachable coils: Effect on subsequent bleeding. // Neurosurg. -1995. -N.37-P.640-647. 28. Griesemen D.A., Treodorou A.A., Berg R.A., Spera T.D. Zocal fibrinolysis in cerebral venous trombosis. // Neurosurgery. -1994. -Vol.-10. -N.1, -P.78-80. 29. Grijscels EWM, Bonten MJM, Lenderink T, et al. Prehospital thrombolytic therapy with either alteplase or streptokinase. Practical applications, complications and long-term re-sults in 529 patients. // Eur Heart J. 1995. -N.16. -P.1833-1838. 30. Gurian JH, Martin NA. King WA, Duckwiler GR, Guglielmi G. Vinuela F: Neurosurgical management of cerebral aneurysms following unsuccessful or incomplete endovascular emboliza-tion. // J Neurosurg. 1995. -N.83.-P.843-853. 31. Hacke W, Zeumer H, Ferbcrt A, Bruckmann H, del Zoppo GJ. Intra-arterial thrombolytic therapy improves outcome in patients with acute vertebrobasilar occlusive disease. // Stroke 1998. -N19. -P.1216-1222. 32. Halcy EC, Levy DE, Brolt TG, et al. Urgent therapy for stroke. II: Pilot study of tissue plasminogen activator administrated 91-180 minutes from onset. // Stroke. -1992. -N. 23. -P.641-645. 33. Hansen A.R. CNS fibrinolysis a rewiew of the literature with a pediatric emphasis. // Pediatr-Neurology. 1998. -Vol.18. -N.1. - P.15-21. 34. Henry M., Amor M., Masson I., Henry I., Tzvetanov K., Chati Z., Khanna N. Angioplasty and stenting of the extracranial carotid arteries. // J Endovasc Surg. - 1998. -N.5. -P.293-304. 35. Hirashima Y., Endo S., Horie Y., Kurimoto M. Indication for cisternal irrigation with urokinase in postonepative patients with aneurismal subarachnoid haemorrhage. Br.J. Neurosurgery. -1996. -Vol.10. N.5. - P.477-481. 36. Horowitz MB, Purdy P. Unwin H: Treatment of dural sinus thrombosis using selective catheterization and urokinase. // Ann Neurol.-1995. -N.38. -58-67. 37. Ikeda K Asakura H Futami K Coagulative and fibrinolytic activation in cerebrospinal fluid and plasma after subarachnoid hemorrhage. // Neurosurgery. -1997. -Vol.41. -N2. -P. 344 -350. 38. Itoh S. Sasaki T. Asai A. Kuchino Y Prevention of delayed vaso-spasm by an endothclin ETA, receptor antagonist. BQ-123 change in ETA receptor mRNA expression in a canine subarachnoid hemor-rhage model. // Neurosurgery. -1994. -N81. -P.759-764. 39. Jahan R., Duckwiler G.R., Kidwell C.S. Intraarterial thrombolysis for treament of acute stroke: experience in 26 patients with long-term follow-up. // AJNR Am J Neuro-radiol.-1999.-N20.-1291-1299. 40. Kayimoto Y., Ohta T. Comparison of intrathecally administred urokinase, tissue-type plasminogen activatir, and combination of urokinase and lysine plasminogen for clot lysis after experimental subarachnoid hemorrhage in dogs. // Newrosurg. -1997. Vol.40. N.3.- P.572-577. 41. Kesava P. Graves V, Salamat S, Rappe A: Intraarterial thrombolysis in a pig model: A preliminary note. // AJNR Am J Neuro-radiol. -1997. -N.18. P.915-920. 42. Kim C.I. Bassiony M. Effect of BQ-123 and tissue plasminogen activator on vasospasm after subarachnoid hemorrhage in monkeys. // Stroke.-1996.-Vol.27.-N9.-P.1629-1633. 43. Kodama N., Susaki T., Kawakann M., Sato M., Asari J., Cisternal irrigation therapy with urokinase and ascorbic acid for prevention of vasospasm after aneuresnal subarachnoid hemorrhage. Outcome in 217 patietns. // Surg.Newrol. -2000. -Vol.53. -N.2. -P. 110-118. 44. Kawada S., Kinesgasa K., Meduio T., Hirotzuno N. Experemental study of infracisternal administration of tissue-type plasminogen activator followed by cerebriospinal fluid drainage in the ultra-eraly statge of subarachnoid hacmoirhage. // Acta Neurochir (Wien).-1999.-Vol.141. -N.12.- P.1331-1338. 45. Komiyama M., Nishio A., Nishijiama Y. Endovascular treatment of acute thrombotic occlusion of the cervical internal carotid artery asssociated with embolic occlusion of the middle cerebral artery: case report. // Neurosurg. -1994.-N.2. -P.359-364. 46. Liang J.F., Li Y., Yand V.C. The potential mechanism for the effect of heparin on tissue plasminogen activator-mediated plasminogen activation. // Tromb Res. - 2000. Vol.1, 97. -N.5. -P. 439-358. 47. Manzen A., Whitelow A., Kapp C. Cerebrospinal fluid plasminogen activator infribitor-1: a prognostic factor in posthaemorragic hydrocephalus. // Acta pediatr. -1997. -Vol.86. -N.9. -P.995-998. 48. Mizoi K, Yoshimoto T, Fujiwara S, Sugawara T. Takahashi A. Koshu K. Prevention of vasospasm bv clot removal and intrathe-cal bolus injection of tissue-type plasminogen activator. Preliminarv report. // Neurosurg. -1991.-N.28. -P.807-813. 49. Mizoi K, Yoshimoto T, Takahashi A, Fujiwara S, Koshu K, Sugawara T. Prospective study on the prevention of cerebral vasospasm by intrathecal fibrinolytic therapy with tissue-type plasminogen activator. // J Neurosurg. -1993.-N.78.-P.430-7. 50. Mori F, Tabuchi M, Yoshide T, Yamadori A. Intracarotid urokinase with thromboembolic occlusion of the middle cerebral artery. // Stroke. -1998. -N.19.-P.802-812. 51. Neuhaus KL, Feuerer W, Jeep-Tebbe S, Niederer W, Vogt A, Tebbe U. Improved thrombolysis with a modified dose regimen of recombinant tissue-type plasminogen activator.// J Am Coil Cardiol. -1989. N.14. -P.1566-1569. 52. Niewkamp D.J., de Gansk, Renkelg J. Treatment and outcame of severe intraventricular extension in patients with subarachnoid or intracerebral hemorrhage: systematic review of the literature. // Newrology. 2000.-N.247. -P.117-121. 53. Ohman J, Servo A. Heiskanen 0. Effect of intrathecal fibrinolytic therapy on clot lysis and vasospasm in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. // J Neurosurg.- 1991. -N.75. -P.197-201. 54. Pannel R, Black J, Gurevich V. Complementary modes of action of tissue-type plasminogen activator and prourokinase by which their synergistic effect on clot lysis may be explained. // J Clin Invest. 1988;81:853859. 55. Qureshi A.I., Luft A.R., Sharna M., Guterman L.R., Horkins L.N. Prevention and treatment of tromboembolic and ischemic complications associated with Endovacular Procedures: Part I Pathophysiological and pharmocological Features. // Neurosurgery.- 2000. -V.46. -N6. -P.1344-1359. 56. Qureshi A.I., Luft A.R., Sharma M., Guterman L.R., Horkins L.N. Prevetion and Treatmont of Tromboembolic and Ischemic Complications Associated with Endovacular Procedures: Part II - Clinical Aspects and Recommendation. // Neurosurgery. -2000. - V.46. -N.6, -P.360-1366. 57. Qreshi I., Suri K., Sharma M. Intraarterial tissue plasminogen activator for ischemic stroke: an acceleration dosing regimen. // Newrosurgery. -2000. -V.47. -N2. - P.1140-1145. 58. Rohde V, Schaller C, Hassler WE. Intraventricular recombinant tissue plasminogen activator for lysis of intraventricular hemorrhage. // J Neu-rol Neurosurg Psychiatry. - 1995. -N.58. -P.447-451. 59. Sasaki 0, Takeuchi S, Keikc T, Keizumi T, Tanaka R. Fibrinolytic therapy for acute embolic stroke: intravenous, intracarolid and intra-arterial local approaches. // Neurosugery. 1995. -N.36.-P.246-253. 60. Scott JA, Pascuzzi RM, Hall PV, Becker Gl: Treatment of dural sinus thrombosis with local urokinase infusions. // J Neurosurg.- 1988. -N.68. -P.284-287. 61. Seifert V, Eisert WC, Stoike D, Coetz C: Efficacy of single intra cisternal bolus injection of recombinant tissue plasminogen activator to prevent delayed cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage. // Neurosurgerv. -1989. N.25. -P.590-598. 62. Stopke D, Seifert V: Single intracistemal bolus injection of recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: Preliminary assessment of efficacy and safety in an open clinical study. // Neurosurgery -1992. -N.30. -P.877-881. 63. Theron I, Courtheoux P, Casasco A, Alachkar F, Notan F, Ganem F, Maiza D: Local intraartenal fibrinolysis in the carotid territory. // AJNR. -1989. -N.10. -P.753-765. 64. Todo T, Usui M, Takakura K. Treatment of severe intraventricular hemorrhage by intraventricular infusion of urokinase. // J Neurosurgery. -1991. -N.74. -P.81-86. 65. Treggiari-Venzi M.M., Sutery H.M., Romand Y.A. Review of medical prevention of vasospasm after aneurysmal subrachnoid: A Problem of Neurointensive Care. // Neurosurgery. -2001. -Vol.48. -N2. P.249-262. 66. Ujnen HR. Collen D: Fibrinolytic agents: Mechanisms of activity and pharmacology. // Thromb Haemost. 1995. -N.74. -P.387-390. 67. Usui M, Saito N, Hoya K, Todo T: Vasospasm prevention with postoperative intrathecal thrombolytic therapy: A retrospective comparison of urokinase, tissue plasminogen activator, and cisternal drainage alone. // Neurosurgery. -1994. -N.34.-P.235-245. 68. Wardlaw JM, Warlow CP, Counsell C: Systematic review ol evidence on thrombolytic therapy for acute ischaemic stroke. // Lancet. -1997.-N.350. -P.607-614. 69. Wolpcrt SM, Bruckmann H, Greenlee R, et al. Neuroradiologic evaluation of patients with acute stroke treated with recombinant tissue plasminogen activator. // AJNR Am J Neuroradiol. -1993. -N.14. -P.3-13. 70. Yahan R., Duckwiller G.R., Kidwell C.S., Sayre Y.W., Gobin Y.P. Intraarterial trombolisis for treatment of acute stroke experience in 26 patients with long-term follow-up. // AYNR am Y. Neuroradial. -1999. Vol.20. -N.7. -P.1291-1299. 71. Zabramski JM, Spetzler RF. Lee KS. Papadopoulos SM, Bovill E, Zimmerman RS, Bederson JB. Phase I trial of tissue plasminogen activator for the prevention of vasospasm in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. // Neurosurg. -1991.-N.75.-P.189-196. 72. Zeumer H, Frcitag H.I, Thic A, Arning C. Local intra-arterial fibrinolytic therapy in patients with stroke: urokinase versus re-combinant tissue plasminogen activalor (r-TPA) // Neuroradiology. -1993. -N.35. P.159-162.