Сергеев, А - Медицинский портал KingMed.info
реклама
Ю.В. Сергеев, А.Ю. Сергеев Oнихомикозы грибковые инфекции ногтей Москва "ГЭОТАР МЕДИЦИНА" 1998 УДК 616.596-002.828 (035.5) ББК 55.83я2 С 32 Авторы: Ю.В. Сергеев - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач Российской Федерации, заведующий дерматологическим отделением Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации; А.Ю. Сергеев - ординатор кафедры кожных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова. Рецензент и автор предисловия - акад. МАИ, проф. В.М. Лещенко, руководитель Московского городского микологического центра. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы. Грибковые инфекции ногтей. С 32 - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. - ISBN 5-88816-040-7 Книга представляет собой современное руководство по диагностике и лечению онихомикозов - грибковых инфекций ногтей. Впервые подробно изложены вопросы этиологии и патогенеза, дана современная клиническая классификация онихомикозов. В книге изложены принципы терапии онихомикозов, описаны все существующие препараты и схемы их применения. Представлены традиционные методы лечения, а также сведения о корригирующей терапии и профилактике. Для дерматологов и врачей других специальностей, микологов, фармацевтов, студентов медицинских институтов. СОДЕРЖАНИЕ Предисловие Глава 1. Ноготь 1.1. Анатомия ногтя 1.2. Рост ногтя 1.3. Симптомы болезней ногтей Глава 2. Грибковые инфекции ногтей 2.1. Этиология онихомикозов 2.2. Эпидемиология онихомикозов 2.3. Патогенез онихомикозов Глава 3. Диагностика онихомикозов 3.1. Клинические проявления онихомикозов 3.2. Лабораторная диагностика онихомикозов Глава 4. Лечение онихомикозов 4.1. Принципы терапии онихомикозов 2 4.2. Системная терапия онихомикозов 4.3. Местная терапия онихомикозов 4.4. Комбинированная терапия онихомикозов 4.5. Корригирующая терапия Глава 5. Профилактика онихомикозов Напечатано в Российской Федерации Права на данное издание принадлежат издательству "ГЭОТАР МЕДИЦИНА". Воспроизведение и распространение в каком бы то ни было виде части или целого издания не могут быть осуществлены без письменного разрешения издательства. (c) Ю.В. Сергеев, А.Ю. Сергеев, 1998 (c) "ГЭОТАР МЕДИЦИНА", 1998 ISBN 5-88816-040-7 ПРЕДИСЛОВИЕ Онихомикозы - грибковые инфекции ногтей - в настоящее время привлекают возрастающее внимание не только дерматологов, но и врачей других специальностей, а в части создания средств их терапии - химиков и фармацевтов. Это объясняется значительным распространением онихомикозов во всех странах мира: ими страдают от 5 до 10% населения. Вот почему проблема борьбы с онихомикозами актуальна не только для дерматологов, но и для врачей всех других профилей. В своей практике они постоянно встречают, но не могут эффективно лечить больных онихомикозом, поскольку не располагают сведениями об этом заболевании и его терапии. Вопросам диагностики, терапии и профилактики онихомикозов посвящена большая зарубежная и отечественная медицинская литература: монографии, главы в специальных руководствах, атласах, статьи в многочисленных журналах. Проблема онихомикозов неоднократно обсуждалась на международных дерматологических конгрессах и съездах. Однако практическому врачу, который первым встречается с больным онихомикозом, не всегда доступны эти материалы. К тому же многие сведения уже устарели, появились новые данные об этиологии и патогенезе онихомикозов, а в терапию входят все новые и новые противогрибковые средства. Восполнить эти пробелы и дать врачу новейшие сведения о проблеме онихомикозов - цель монографии Ю.В. Сергеева и А.Ю. Сергеева "Онихомикозы", в которой обобщены большой личный опыт авторов и обширная информация из отечественной и зарубежной литературы. Эта оригинальная монография станет настольным справочником - пособием по диагностике и лечению онихомикозов для дерматологов, инфекционистов, эпидемиологов, врачей общего профиля, гигиенистов, персонала фармацевтических фирм. Профессор В.М. Лещенко Глава 1 НОГОТЬ 1.1. АНАТОМИЯ НОГТЯ В этой главе описано строение ногтя. Эти сведения помогут понять патологические процессы, лежащие в основе грибковых поражений ногтей. Ноготь является защитным покрытием кончика последней фаланги пальца, придает ей форму, участвует в захватывании мелких предметов. Здоровые, ухоженные ногти выполняют косметическую и эстетическую функции. 3 Строение ногтя. На рис. 1.1.1 схематически изображено строение ногтя. Ноготь состоит из трех главных частей: ногтевой пластинки, ограниченной проксимальным и боковыми валиками, матрикса, дающего начало пластинке, и ногтевого ложа, на котором лежит пластинка. Рис. 1.1.1. Анатомия ногтя. Ногтевая пластинка (собственно ноготь в обычном понимании) - прочное образование из плотных слоев ороговевших клеток. Ногтевая пластинка имеет форму неправильного прямоугольника, выпуклая, гладкая и в норме всегда прозрачна. Прозрачность пластинки обусловливает розовый цвет здорового ногтя, поскольку через пластинку просвечивает богатое сосудами ногтевое ложе. Пластинка плотно прилежит к ложу ногтя. Если отделить пластинку от ложа, то на ее вентральной, обращенной к ложу поверхности можно увидеть продольные роговые выступы - гребешки и борозды. Этим выступам и бороздам соответствуют такие же образования ногтевого ложа, что обеспечивает прочность их соединения. Кончик пластинки в ее дистальной части, не соединенной с ногтевым ложем, белый и непрозрачный. Около свободного края пластинки находится наиболее прочное место ее присоединения к подлежащим структурам - так называемое онихокорнеальное соединение. Здесь пластинка соединяется с эпидермисом кончика пальца. В месте соединения цвет ногтя несколько темнее, чем на остальных участках. В ногтевой пластинке выделяют прочный дорсальный слой и более мягкий вентральный, обращенный к ложу ногтя. Ногтевое ложе - лежащий под ногтевой пластинкой участок эпидермиса, начинающийся вместе с ногтевой пластинкой и оканчивающийся у ее дистального края. Ногтевое ложе покрыто тонким неороговевающим, лишенным зернистого слоя эпидермисом. Поскольку считается, что эпидермис ногтевого ложа может принимать участие в образовании пластинки, ложе называют также вентральным матриксом. Подногтевая дерма, примыкающая к ложу, богата сосудами, здесь находится большое количество артериовенозных анастомозов и контролирующих их нейроваскулярных сплетений гломусов. Сеть капилляров, расположенных в продольных бороздах ложа, питает ногтевое ложе на всем его протяжении. Продольное расположение сосудов объясняет шиловидные или штриховые геморрагии, возникающие при травмах ногтя. Запустевающие капиллярные каналы в ногтевом ложе, образующиеся после геморрагии, и пространства между бороздами и гребнями ложа и пластинки могут служить путем для распространения инфекции. Продолжением ногтевого ложа является участок кожи, не соединенный с ногтевой пластинкой и расположенный под ее свободным краем. Он называется гипонихием (hyponychium). В области гипонихия, под краем ногтевой пластинки, образуется как бы 4 расщелина - карман, где находят убежище многие микроорганизмы, в том числе и возбудители онихомикозов. Гипонихий ограничен дистальной бороздой ногтя. Матрикс (matrix - матрица, или корень ногтя - radix unguis) является ростковой зоной, откуда начинается и пластинка, и ложе ногтя. Матрикс заложен под проксимальным ногтевым валиком и продолжается до начала ногтевой пластинки. Край зоны матрикса, выступающий из-под проксимального валика, выглядит как белая полоска полулунной формы - полулуние (lunula unguis, или лунка ногтя). Форма края матрикса определяет форму свободного края ногтевой пластинки. Белый цвет полулунию придают клетки матрикса, просвечивающие сквозь пластинку. В матриксе принято выделять 3 слоя - дорсальный, промежуточный и вентральный. Собственно матриксом, т.е. ростковой, или герминативной, зоной ногтя можно назвать только промежуточный слой. Дорсальный слой является нижней частью проксимального валика, а вентральный - ногтевым ложем. Участие дорсального и вентрального слоев в образовании ногтевой пластинки невелико. Активное образование кератиноцитов происходит в наиболее проксимальной, скрытой под валиком ногтя части матрикса. Отсюда в направлении пластинки идут плотные продольные тяжи клеток. В матриксе, как и в ногтевом ложе, нет зернистого слоя эпидермиса. Дистальная часть матрикса, видимая как полулуние, переходит в ногтевое ложе. Матрикс - очень чувствительная к повреждениям, ранимая структура. Травма матрикса часто приводит к изменениям ногтевой пластинки. Проксималъный ногтевой валик состоит из двух слоев эпидермиса: дорсального, продолжающего эпидермис тыла пальца, и вентрального, обнимающего матрикс и вновь образующуюся ногтевую пластинку. Роговой слой валика, переходящий на ногтевую пластинку, называется кутикулой (cuticula, или кожица ногтя). Эта узкая полоска эпидермиса ненамного продвигается к дистальному концу и отпадает. Кутикула водонепроницаема и защищает матрикс от проникновения инородных веществ и микроорганизмов. В норме кутикула плотно прилежит к ногтевой пластинке. Вентральная часть валика, прилежащая к пластинке ногтя, называется эпонихием (eponychium). ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Ариевич A.M., Шецирули Л.Т. Патология ногтей. Тбилиси, Мецниереба, 1976. 2. Achten G., Andre J., Laporte M. Nails in light and electron microscopy Sem. Dermatol., 1991, 10, 54-64. 3. Baden H.P., Zaias N. Biology of nails. In: dermatology in general medicine. Ed. 3. Eds. Fitzpatrick T.B. et al. McGraw Hill, 1987. 4. Dawber R.P.R., De Berker D., Baran R. Science of nail apparatus. In: Diseases of nails and their management. Ed. 2. Eds. Baran R., Dawber R. P R. Blackwell Science, 1994. 5. Germann H., Barran W., Plewig G. Morphology of corneocytes from human nail plates. J. Invest. Dermatol., 1980, Mar 74:3, 115-118. 6. Guero S., Guichard S., Fraitag S.R. Ligamentary structure of the base of. the nail. Surg. Radiol. Anat, 1994, 16:1, 47-52. 7. Kurban R.S., Bhawan J. Histologic changes in skin associated with aging. J. Dermatol. Surg. Oncol., 1990, Oct 16:10, 908-914. 8. Lewin K. The normal finger nail. Br. J. Dermatol., 1965, 77, 421-430. 9. Parent D., Achten G., Stouffs - Vanhoof F. Ultrastructure of the normal human nail. Am. J. Dermatopathol., 1985, 7, 529-535. 10. Smith D.O., Oura C, Kimura C., Toshimori K. Artery anatomy and tortuosity in the distal finger. J. Hand. Surg., 1991, 16A 297-302. 11. Smith D.O., Oura C., Kimura C., Toshimori K. The distal venous anatomy of the finger. J. Hand. Surg., 1991, 16A 303-307. 1.2. РОСТ НОГТЯ 5 Ростом ногтя называется постоянное образование нового вещества ногтевой пластинки. В образовании ногтевой пластинки участвуют матрикс и в гораздо меньшей степени ногтевое ложе (так называемый вентральный матрикс) и проксимальный ногтевой валик (так называемый дорсальный матрикс). В проксимальной части матрикса находится наиболее активная ростковая кератогенная зона, где базальные клетки размножаются и, продвигаясь в дистальном направлении, теряют ядра, уплощаются, ороговевают и у края матрикса встраиваются в уже существующую ногтевую пластинку. Клетки последней не способны синтезировать ДНК и делиться, поэтому сама ногтевая пластинка расти не может. Рост пластинки заключается в ее постоянном обновлении у проксимального края и продвижении уже образованных роговых слоев к дистальному концу. Ногтевое ложе не может самостоятельно сдвигаться к дистальному концу, для этого оно использует свою прочную связь с ногтевой пластинкой. Полагают, что клетки ногтевого ложа могут встраиваться в вентральную часть пластинки на всем ее протяжении. Кроме того, какая-то часть пластинки образуется из нижней части проксимального валика. В росте и формировании пластинки участвуют не только ростковые зоны, но и проксимальный и латеральный валики ногтя, само ногтевое ложе и фаланга пальца. Эти структуры направляют движение растущей ногтевой пластинки, благодаря чему она сохраняет форму и направление своих слоев. Ногтевая пластинка на руках вырастает за 1 мес на 2-4,5 мм, или в среднем на 0,1 мм в день. Ногти на ногах растут в 1,5 раза медленнее, вырастая в среднем на 1 мм в месяц. Полностью ногтевая пластинка на руках отрастает за 4-6 мес, а на ногах - за 12-18 мес. Ногти разных пальцев на одной кисти или стопе растут также с разной скоростью, причем медленнее остальных отрастают ногти на больших пальцах. На скорость роста влияют различные факторы. Ногти растут быстрее у детей, чем у взрослых, быстрее у молодых мужчин, чем у молодых женщин, а с возрастом это отношение меняется. Медленнее всего растут ногти у стариков. Несколько выше скорость роста ногтей днем. Медленнее ногти растут зимой и у людей, живущих в местностях с холодным климатом. Скорость роста ногтей может повышаться при беременности. Травмы и удаление всей пластинки ногтя стимулируют ее образование. Замедляют рост плохое питание, общие тяжелые заболевания, приводящие к недостаточности функции матрикса. Образование пластинки значительно ухудшается при лечении цитостатиками. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Baden H.P., Zaias N. Biology of nails. In: dermatology in general medicine. Third edition. Eds. Fitzpatrick T.B. et al. McGraw Hill, 1987. 2. Baran R. Nail growth direction revisited. J. Am. Acad. Dermatol., 1981, Jan 4:1, 78-84. 3. Bean W.B. Nail growth. Thirty-five years of observation. Arch. Intern. Med., 1980, Jan 140:1, 73-76. 4. Dawber R.P.R., De Berker D., Baran R. Science of nail apparatus. In: Diseases of nails and their management. Ed. 2. Eds. Baran R., Dawber R.P.R. Blackwell Science, 1994. 5. Dawber R.P. The ultrastructure and growth of human nails. Arch. Dermatol. Res., 1980. 269:2. 197-204. 6. Johnson M., Shuster S. Continuous formation of nail along the bed. Br. J. Dermatol., 1993, Mar 128:3, 277-278. 7. Johnson M. The formation and permeability of the human nail plate. D. Phil. Thesis, 1991, Univ. of Newcastle, UK, 3-29. 8. Nishi G., Shibata Y., Tago K., Kubota M., Suzuki M. Nail regeneration in digits replanted after amputation through the distal phalanx. J. Hand. Surg. [Am]., 1996, Mar 21:2, 229-233. 1.3. СИМПТОМЫ БОЛЕЗНЕЙ НОГТЕЙ 6 Поражения ногтей при разных заболеваниях часто похожи. Это объясняется тем, что характер любого из них обусловлен повреждением одной из трех живых частей ногтя матрикса, ногтевого ложа или ногтевых валиков. Эти части дают стандартные, типовые ответы на повреждения разной этиологии. Видимые проявления при болезнях ногтей затрагивают либо ногтевую пластинку (собственно ноготь), либо окружающие его образования - ногтевые валики. Изменения ногтя. При обследовании следует обращать внимание на цвет и прозрачность, толщину пластинки, характер ее поверхности, прочность и целостность (длина, форма свободного края, наличие трещин, связь с окружающими структурами). Изменения цвета (дисхромии) ногтя, или хромонихии, происходят от разных причин. Нормальный ноготь имеет розовый цвет из-за прозрачности ногтевой пластинки и обильного кровоснабжения ногтевого ложа. Из дисхромии наиболее часто встречается лейконихия, когда ноготь становится белым. Выделяют лейконихию истинную и кажущуюся (ложную). Истинная лейконихия вызвана нарушенным образованием кератиноцитов в матриксе, вследствие чего ногтевая пластинка состоит из сохранивших ядра или неправильно расположенных клеток и поэтому непрозрачна. Истинная лейконихия может быть врожденной, возникает при тяжелых системных заболеваниях, но чаще ее вызывают травмы ногтя. В последнем случае белым, как правило, становится не весь ноготь, а его небольшие участки в виде пятен или полос. Кажущаяся лейконихия вызвана не изменениями матрикса, а событиями, происходящими в ногтевой пластинке или под ней. Чаще всего это вызвано онихолизисом - отделением пластинки от ложа ногтя. Между пластинкой и ложем собираются воздух и роговые массы, поэтому через пластинку уже не просвечивает богатое сосудами ложе. Пораженный участок ногтя приобретает белый или желтоватый цвет. Очень часто кажущаяся лейконихия и онихолизис наблюдаются при онихомикозе, они называются pseudoleukonychia mycotica (рис. 1.3.1). Рис. 1.3.1. Онихолизис и псевдолейконихия, вызванные Т. rubrum. При поверхностной белой форме онихомикоза наблюдается псевдолейконихия, вызванная внедрением гриба в поверхностные части ногтевой пластинки. Желтый цвет могут с течением времени приобретать части ногтя, пораженные грибковой инфекцией, в том числе при онихолизисе (например, при кандидозе ногтей). Весь ноготь 7 редко становится желтым, это бывает вызвано действием какого-нибудь лекарственного препарата и встречается при синдроме желтых ногтей. Черными ногти становятся при кровоизлияниях в ногтевое ложе и травмах. Другая причина, которую всегда следует иметь в виду, - невусы и меланомы в области ногтя. Многие грибы тоже могут изменять обычный цвет ногтя на черный. Это происходит при поверхностной инфекции пластинки или инфицировании участков онихолизиса. Зеленоватый или бурый цвет ногти чаще приобретают при инфекциях, в частности при кандидозе ногтей, плесневых онихомикозах и инфицировании бактериями Pseudomonas. Толщина пластинки зависит от состояния образующего ее матрикса. Средняя толщина пластинки на руках составляет 0,5 мм, на ногах - 1 мм. Уменьшение толщины пластинки, ее размягчение (гапалонихия) всегда вызваны дистрофией матрикса. Это происходит при тяжелых системных заболеваниях, глубокой дистрофии. Истончение пластинки часто сочетается с бороздами и трещинами на ее поверхности. Если при уменьшении толщины пластинки ноготь выглядит вогнутым, в виде чайной ложки, это называют койлонихией. Койлонихию связывают с уменьшением объема или уплощением дистальной части матрикса. Койлонихия встречается при системных заболеваниях: недостаточности кровообращения, болезнях крови, особенно при железодефицитной анемии. Койлонихия встречается и при онихомикозах (рис. 1.3.2, 1.3.3). В этих случаях объем и форма матрикса изменяются, потому что на него давит разросшееся, гиперкератотическое ногтевое ложе. Рис. 1.3.2. Койлонихия ногтей правой кисти, наблюдающаяся после излеченного тотального онихомикоза 8 Рис. 1.3.3. Койлонихия ногтя I пальца правой ноги у больного с дистальной формой онихомикоза. Утолщение ногтевой пластинки, гипертрофию ногтя называют пахионихией, или онихауксисом. Эти термины применимы к истинному утолщению ногтя, т.е. самой ногтевой пластинки, что вызывается гипертрофией матрикса. Врожденная пахионихия наблюдается при синдроме Ядассона-Левандовского. Утолщение, изменение цвета ногтевой пластинки, загнутой в виде клюва, называется онихогрифозом. Онихогрифоз наблюдают у стариков, обычно на большом пальце ноги. Причинами онихогрифоза считают травмы ногтя, ношение тесной обуви, плоскостопие и hallux valgus, а также нарушенную трофику ногтя. Грибковые инфекции тоже могут вызывать онихогрифоз (рис. 1.3.4), но гораздо чаще инфицирование бывает вторичным. Рис. 1.3.4. Онихогрифоз ногтя I пальца ноги на фоне многолетней грибковой инфекции, вызванной Т. rubrum. 9 Все же утолщение самой пластинки ногтя встречается гораздо реже, чем видимое утолщение, вызванное подногтевым гиперкератозом. Гиперкератоз ногтевого ложа - главная причина утолщения ногтей, это ответ ногтевого ложа на воспаление. Наиболее частой причиной гиперкератоза служит онихомикоз, особенно вызванный Т. rubrum (рис. 1.3.5), но бывают и другие причины, связанные с хроническим воспалением: псориаз, хроническая экзема, красный волосяной лишай. Реже гиперкератоз встречается при бородавках ногтевого ложа, красном плоском лишае. Рис. 1.3.5. Подногтевой гиперкератоз, вызванный Т. rubrum. Поверхность пластинки в норме гладкая, здоровые ногти выпуклые, матовые или слегка блестящие. К изменениям поверхности относят ямки, борозды, гребни. Едва различимые продольные бороздки и гребешки на пластинке встречаются у здоровых людей. Это обусловлено строением матрикса и ложа, которые составлены из продольных тяжей клеток. Заметные продольные и поперечные борозды и гребешки, а также ямки на поверхности ногтя являются следствием изменения матрикса. Ямки отражают повреждение небольших участков проксимального матрикса, продольные борозды и гребешки - одного или нескольких участков дистального матрикса, поперечные борозды (линии Бо) одновременное повреждение всего матрикса. Продольные борозды и гребешки могут быть врожденными (индивидуальные особенности матрикса) или приобретенными. Неглубокие продольные борозды встречаются у пожилых людей и могут быть проявлением красного плоского лишая, ревматоидного артрита, расстройств периферического кровообращения. Если множественные продольные борозды видны на всех ногтях, это называют дистрофией двадцати ногтей. Такой синдром чаще всего наблюдают при очаговой алопеции. Глубокие продольные борозды, иногда с расщеплением пластинки, начинающимся у свободного края, называют онихорексисом. Это состояние встречается при красном плоском лишае, псориазе, экземе, очаговой алопеции, болезни Дарье. Появление широкого продольного гребешка вызывается подногтевой опухолью, кистой или бородавкой при давлении на пластинку. Широкая продольная борозда посредине ногтя, обычно на большом пальце кисти, называется синдромом срединной каналиформной дистрофии. Это состояние бывает врожденным или приобретенным, в качестве причины предполагают постоянную травматизацию ногтя. 10 Продольные борозды и гребешки часто вызываются травмами ногтя, приводящими к временной очаговой гипертрофии или атрофии матрикса. Травматизация может быть связана с профессией или с привычками больного. Поперечные борозды (линии Бо) иногда возникают после тяжелых заболеваний, например после инфекций. Борозды начинаются в области полулуния и со временем смещаются к свободному краю. Линии Бо свидетельствуют о временной дистрофии всего матрикса. Поперечные борозды появляются при трав мах ногтя, встречаются при болезни Рейно и синдроме запястного канала, хронической экземе. Поперечные борозды могут указывать на паронихию, например, при кандидозе ногтей. Ямки ногтевой пластинки, или наперстковидная истыканность ногтя (onychia punctata), встречаются при псориазе. Менее глубокие, чем при псориазе, ямки можно наблюдать при очаговой алопеции, экземе или мелких травмах ногтя. Прочность и целостность ногтя оцениваются по форме ногтевой пластинки (по ее правильным очертаниям, ровным краям и гладкой поверхности), по связи пластинки с ногтевым ложем, боковыми и проксимальным валиками, по устойчивости пластинки к повреждениям. Главная причина нарушения целостности ногтя - онихолизис, отделение пластинки от ногтевого ложа. Онихолизис вызывается разными причинами, не обязательно грибковыми инфекциями. Частой причиной онихолизиса служат травмы ногтя (рис. 1.3.6), иногда связанные с профессией больного. Онихолизис иногда вызывается маникюром или лаком для ногтей. Из неинфекционных заболеваний наиболее часто онихолизис встречается при псориазе. Для псориатического онихолизиса характерна красно-розовая, со временем становящаяся желтой полоска между белым отслоившимся участком пластинки и розовой сохранной частью ногтя. Кроме того, при псориазе встречается онихолизис в виде масляного пятна, видимого под пластинкой. Рис. 1.3.6. Посттравматический онихолизис. Образующаяся между пластинкой и ложем ногтя полость нередко заселяется грибами. Среди грибковых поражений ногтей онихолизис чаще наблюдается при дерматофитной инфекции, вызванной Т. rubrum, и при кандидозе ногтей. Для дерматофитной инфекции 11 характерен онихолизис, начинающийся у свободного и латерального краев пластинки. При кандидозе ногтей, поражающем ногти на руках, наблюдают онихолизис, начинающийся в области полулуния. Полоска онихолизиса располагается по боковому краю ногтя. Онихолизис может быть вызван системными заболеваниями: тяжелой недостаточностью кровообращения, железодефицитной анемией, болезнями эндокринной системы, иногда он развивается во время беременности. Выделяют фотоонихолизис. Отпадение всей ногтевой пластинки называется онихомадезисом. При нем пластинка теряет связь с матриксом ногтя, отделяясь у проксимального края. Онихомадезис встречается при буллезных дерматозах, как осложнение рентгенотерапии, при некоторых тяжелых системных заболеваниях, но чаще при травмах ногтя. Иногда онихомадезис является конечной стадией онихолизиса, захватывающего всю пластинку. Выделяют скрытый онихомадезис, выглядящий как поперечная борозда ногтя (линия Бо). При потере ногтевой пластинки иногда образуется птеригиум - состояние, когда эпонихий разрастается и переходит на ногтевое ложе. Птеригиум может сам приводить к потере ногтевой пластинки, расщепляя ее на две части. Птеригиум встречается при красном плоском лишае, изредка при недостаточности периферического кровообращения. От обычного (дорсального) птеригиума отличают вентральный птеригиум (pterygium inversum), когда разросшаяся ткань гипонихия прирастает к вентральной поверхности пластинки. Это состояние встречается при системной склеродермии и других коллагенозах. Расщепление пластинки на слои, параллельные ее поверхности, у свободного края ногтя называется онихошизией (onychoschizia lamellind). Онихошизия обычно наблюдается у женщин, чьи руки подолгу находятся в воде, и иногда у больных экземой. Ломкость ногтевой пластинки у ее края тоже встречается чаще у женщин. Ногти становятся ломкими при использовании разных косметических лаков, но чаще при постоянном контакте с горячей водой и бытовыми химикатами: стиральными порошками, растворителями. Изменения ногтевых валиков и окружающей кожи. Среди заболеваний проксимального валика следует назвать паронихию, среди заболеваний боковых валиков - заусеницы и вросший ноготь, среди заболеваний окружающей кожи - опухоли, телеангиэктазии. Здесь будет уделено внимание только паронихии. Паронихией называют воспаление проксимального ногтевого валика. Выделяют острую и хроническую паронихию. Для острой характерны выраженное воспаление, яркая гиперемия и блеск валика, болезненность, иногда выделение экссудата из-под валика. Острая паронихия вызывается, как правило, стафилококками или стрептококками и проходит при удалении гноя. Для хронической паронихии характерно волнообразное течение без болей и выраженного воспаления. Важным признаком является отсутствие кутикулы в связи с ее отделением от ногтевой пластинки. Хроническую паронихию вызывают Candida albicans и бактерии, обычно Staphylococcus aureus и Pseudomonas pyocyanae, встречаются смешанные инфекции (рис. 1.3.7). При кандидозе паронихия может сочетаться с поражением ногтей по проксимальному типу, в виде полоски онихолизиса, идущей вдоль бокового края ногтя, или в виде поперечных борозд. Хроническая паронихия чаще встречается у женщин, подолгу держащих руки в воде. 12 Рис. 1.3.7. Паронихия V пальца и латеральная форма онихомикоза на III пальце. Смешанная инфекция Staphylococcus epidermidis haemoliticus и Candida albicans. Среди неинфекционных причин хронической паронихии следует отметить экзему, псориаз, а также системные васкулиты. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Ариевич A.M., Степанишева З.Г., Бормотов В.Ю. О паронихиях и онихиях, вызываемых синегнойной палочкой. Вести, дерматол. венерол., 1974, 7, 47-50. 2. Ариевич A.M., Шецирули Л.Т. Патология ногтей. Тбилиси, Мецниереба, 1976. 3. Шеклаков Н.Д. Болезни ногтей. М., Медицина, 1975. 4. Baden H.P., Zaias N. Biology of nails. In: dermatology in general medicine. Ed. 3. Eds. Fitzpatrick Т. В. et al. McGraw Hill, 1987. 5. Baran R. Pigmentations of the nails (chromonychia). J. Dermatol. Surg. Oncol., 1978, Mar 4:3, 250-254. 6. Baran R., De Berker D., Dawber R. Nails: appearance and therapy. Martin Dunitz, 1993. 7. Cohen P.R., Scher R.K. Geriatric nail disorders: diagnosis and treatment. J. Am. Acad. Dermatol., 1992, Apr 26:4, 521-531. 8. Daniel C.R. 3d, Sams W.M Jr, Scher R.K. Nails in systemic disease. Dermatol. Clin. 1985, Jul 3:3, 465-483. 9. Daniel C.R., Scher R.K. Nail changes caused by systemic drugs or ingestants. Dermatol. Clin., 1985, Jul 3:3, 491-500. 10. Dawber R. P. R., Baran R. Physical signs. In: Diseases of nails and their management. Ed. 2. Eds. Baran R., Dawber R. P. R. Blackwell Science, 1994. 11. Kabongo M.L., Bedell A.W. Nail signs of systemic conditions. Am. Fam. Physician., 1987, Oct 36:4, 109-116. 12. Kucirka S.J., Scher R.K. Heritable nail disorders. Dermatol. Clin., 1987, Jan 5:1, 179-191. 13. Pardo-Castello V. Diseases of the nail. Ed. 3. Charles C. Thomas, 1960, Springfield, IL. 14. Roberts D., Evans E., Alien B. Fungal nail infection. Gover. medical publishing, Vicenza, 1990. 15. Zaun H. Leukonychias. Semin. Dermatol., 1991, Mar, 10:1, 17-20. 13 Глава 2 ГРИБКОВЫЕ ИНФЕКЦИИ НОГТЕЙ 2.1. ЭТИОЛОГИЯ ОНИХОМИКОЗОВ Около 50 видов грибов могут вызывать инфекции ногтей в качестве единственных возбудителей. Этиология этих заболеваний становится более разнообразной, если учесть случаи смешанной инфекции, когда из пораженного ногтя выделяют сразу несколько видов грибов. Роль многих грибов как возможных возбудителей онихомикоза в настоящее время не установлена. Известные возбудители онихомикозов принято делить на 3 группы: дерматофиты, дрожжеподобные грибы рода Candida и плесневые грибы-недерматофиты. Соответственно этиологии выделяют 3 разновидности онихомикоза: Tinea unguium (дерматофитный онихомикоз), кандидоз ногтей и недерматофитные плесневые инфекции ногтей. Как мы увидим дальше, этиологическому делению соответствуют особенности эпидемиологии, патогенеза, клинической картины и, следовательно, различия в терапии. Дерматофиты считаются основными возбудителями онихомикоза. На их долю приходится до 90% всех грибковых инфекций ногтей. Возбудителем онихомикоза может быть любой дерматофит, но чаще tinea unguium вызывают два вида - Trichophyton rubrum и Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale. Т. rubrum - главный возбудитель tinea unguium и онихомикозов вообще. В России, западноевропейских странах и в США около 80% (от 75 до 85%) всех случаев онихомикозов вызвано Т. rubrum. Т. mentagrophytes var. interdigitale - второй наиболее распространенный возбудитель онихомикозов. В Европе от 10 до 20% случаев tinea unguium вызвано Т. mentagrophytes. Соотношение Т. rubrum и Т. mentagrophytes в разных регионах мира может меняться. Эти возбудители могут встречаться одинаково часто, иногда преобладает Т. mentagrophytes, например, в африканских странах. Остальные дерматофиты вызывают до 3% tinea unguium, из них чаще встречается Epidermophyton floccosum (1-2%). Candida spp. - вторые по частоте после дерматофитов возбудители онихомикоза. Доля Candida spp. в числе возбудителей онихомикозов стоп невелика, не более 5-10%. Однако онихомикоз на руках часто вызывают именно грибы рода Candida - До 40% и даже 50-60% всех случаев в европейских исследованиях. В некоторых странах мира кандидоз поражает чаще ногти стоп. Из представителей рода Candida С. albicans встречается чаще всего, вызывая более 90% случаев кандидоза ногтей. Реже из пораженных ногтей выделяют С. parapsilosis, С. tropicalis и С. guilliermondii. Плесневые грибы-недерматофиты представлены разными видами семейств МопШасеае и Dematiaceae. Большинство представителей этих видов считаются непатогенными и не способными самостоятельно вызывать онихомикозы. Несколько видов плесневых грибов признаны самостоятельными возбудителями. К таковым относят Scytalidium dimidiatum (Nattrassia magniferae) и S. hyalinum, по патогенности не уступающие дерматофитам. Инфекции, вызванные этими грибами, встречаются преимущественно в странах с субтропическим и тропическим климатом. Онихомикозы может вызывать Scopulariopsis brevicaulis, встречающийся в любой стране мира. По данным европейских исследований, до 3% всех случаев онихомикоза может быть вызвано этим грибом. Следующими по частоте плесневыми грибами при онихомикозе считают Aspergttlus spp., а также Fusarium spp. и Acremonium spp. Грибы из семейства Dematiaceae, способные вызывать темную пигментацию ногтей, представлены видами Bipolaris, Alternaria, а также Cladosporium camonii, Curvularia lunata, 14 Wangiella dermatitidis и некоторыми другими. Онихомикозы, вызванные темноокрашенными грибами, встречаются редко и диагностируются еще реже. До сих пор неясно, могут ли перечисленные грибы (за исключением Scytalidium spp.} вызывать онихомикозы сами или они инфицируют ногти вторично, после внедрения дерматофитов или на фоне заболевания ногтей неинфекционной природы. Сложные отношения между дерматофитами и другими плесневыми и дрожжеподобными грибами при смешанных инфекциях также вызывают споры. Сведения о грибах - возбудителях онихомикоза - представлены в табл. 2.1.1. Таблица 2.1.1 Возбудители онихомикозов Главные возбудители Редкие возбудители Выделяются из пораженных ногтей Aspergillus spp. Acremonium spp. Дерматофиты Т. rubrum Acremonium spp. Alternaria spp. Т. mentagrophytes var. Fusarium spp. Aspergillus spp. interdigitale Onychocola canadiensis Beauveria spp. Е. floccosum Scopulariopsis brevicaulis Bipolaris spp. Т. violaceum Candida spp. Т. tonsurans Chaetomium perpulchrum и другие виды Trichophyton Chrysosporium spp. М. canis Cladosporium spp. М. audouinii Curvularia spp. М. gypseum Epicoccum spp. М. persicohr Exophiala spp. и другие виды Microsporum Geotrichum candidum Graphium spp. Ophiostoma stenoceras Недерматофиты Candida albicans Paecilomyces spp. Scytalidium spp. Penicillium spp. Pyrenochaeta unguis-hominis Rhodotorula spp. Scedosporium spp. Stachybotris spp. Stemphylium spp. Ulocladium spp. Wangiella dermatitidis Примечание. Возбудителями мы назвали те грибы, которые могут самостоятельно вызывать инфекцию и/или разрушать кератин ногтя в опыте. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Этиологический подход к лечению онихомикозов. Вести, дерматол. венерол., 1998, № 3, 68-71. 2. Степанова Ж.В., Климова И.Я., Шаповалова Ф.С. Онихомикоз, обусловленный пушистым микроспорумом. Вести, дерматол. венерол., 1997, 4, 37-39. 3. Ташлиев А.Б., Ильиченко Л.С. Заболевания ногтей и их этиология. Сборник статей и тезисов докладов пленума правления ВНМОДВ. Душанбе, 1988, 75-76. 4. Фомин К.Ф., Алексеева Л.П. Редкие случаи поражения ногтей зоофильными грибами. Вести, дерматол. венерол., 1970, 8, 79-82. 5. Arrese J.E., Pierard-Franchimont С., Pierard G.E. Fatal hyalohyphomycosis following Fusarium Onychomycosis in an immunocompromised patient. Am. J. Dermatopathol., 1996, Apr 18:2, 196198. 15 6. Baran R., Tosti A., Piraccini B.M. Uncommon clinical patterns of Fusarium nail infection: report of three cases. Br. J. Dermatol., 1997, Mar 136:3, 424. 7. Borghi A.L., de Bracalenti B.J. Onychomycoses caused by dematiaceae (Hendersonula toruloidea). Rev. Latinoam. Microbiol., 1986, Jan-Mar, 28:1, 63-66. 8. Clayton Y. Clinical and mycological aspects of Onychomycosis. JAMA SEA, 1993, 6 (Suppl.), 7-10. 9. Cornere B.M., Eastman M. Onychomycosis due to Aspergillus candidus: case report. N Z Med. J., 1975, Jul 9, 82:543, 13-15. 10. Crozier W.J. Two cases of Onychomycosis due to Candida zeylanoides. Australas J. Dermatol., 1993, 34:1, 23-25. 11. Crozier W.J, Wise K.A. Onychomycosis due to Pityrosporum. Australas. J. Dermatol., 1993, 34:3, 109-111. 12. de Vroey C., Lasagni A, Tosi E., Schroeder F., Song M. Onychomycoses due to Microascus cirrosus (syn. M. desmosporus). Mycoses, 1992, Jul-Aug, 35:7-8, 193. 13. Dordain-Bigot M.L., Baran R., Baixench M.T., Bazex J. Fusarium Onychomycosis. Ann. Dermatol. Venereol., 1996, 123:3, 191-193. 14. Ellis D., Marley J., Watson A, Williams T. Significanse of non-dermatophyte moulds and yeasts in Onychomycosis. Dermatology, 1997, 194 (Suppl.): 40-42. 15. Ellis D.H., Watson A.B., Marley J.E., Williams TG. Non-dermatophytes in Onychomycosis of the toenails. Br. J. Dermatol., 1997, Apr 136:4, 490-493. 16. Girmenia C., Arcese W., Micozzi A, Martino P., Bianco P., Morace G. Onychomycosis as a possible origin of disseminated Fusarium solani infection in a patient with severe aplastic anemia. Clin. Infect. Dis., 1992, May 14:5, 1167. 17. Greer D. Evolving role of non-dermatophytes in Onychomycosis. Int. J. Dermatol., 1995, 34, 521-524. 18. Hay R., Baran R., Hanecke E. Fungal and other infections involving the nail apparatus.In: Diseases of nails and their management. Ed. 2. Eds. Baran R., Dawber R. P. R. Blackwell Science, 1994. 19. Koenig H., Ball C., de Bievre C. First European cases of Onychomycosis caused by Onychocola canadensis. J. Med. Vet. Mycol., 1997, Jan-Feb 35:1, 71-72. 20. Matsumoto T. Fungal diseases in dermatology. In: Principles and practice of clinical mycology. Eds. Kibbler C., Mackenzie D., Odds F. Wiley, 1996. 21. Moore M.K. The infection of human skin and nail by Scytalidium species. Curr Top. Med. Mycol., 1992, 4: 1-42. 22. Naidu J., Singh S.M., Pouranik M. Onychomycosis caused by Scopulariopsis brumptii. A case report and sensitivity studies. Mycopathologia, 1991, Mar 113:3, 159-164. 23. Naidu J., Singh S.M., Pouranik M. Onychomycosis caused by Chaetomium globosum Kunze. Mycopathologia, 1991, Jan 113:1, 31-34. 24. Nicholls D.S., Midgley G. Onychomycosis caused by Trichophyton equinum. Clin. Exp. Dermatol., 1989, Nov 14:6, 464-465. 25. Nsanze H,, Lestringant G.G., Mustafa N., Usmani M.A. Aetiology of Onychomycosis in Al Ain, United Arab Emirates. Mycoses, 1995, Sep-Oct 38:9-10, 421-424. 26. Onsberg P., Stahl D., Veien N.K. Onychomycosis caused by Aspergillus terreus. Sabouraudia, 1978, Mar 16:1, 39-44. 27. Onsberg P. Scopulariopsis brevicaulis in nails. Dermatologica, 1980, 161:4, 259-264. 28. Piraccini B.M., Morelli R., Stinchi C., Tosti A. Proximal subungual Onychomycosis due to Microsporum canis. Br. J. Dermatol., 1996, Jan 134:1, 175. 29. Ramani R., Srinivas C.R., Ramani A., Kumari T.G., Shivananda P.G. Molds in Onychomycosis. Int. J. Dermatol., 1993, Dec 32:12, 877. 30. Roberts D.T. Prevalence of dermatophyte Onychomycosis in the United Kingdom: results of an omnibus survey. Br. J. Dermatol., 1992, Feb 126, Suppl. 39: 23-27. 16 31. Rodriguez-Soto M.E., Fernandez-Andreu C.M., Moya Duque S., Rodriguez Dnaz R.M., Martinez-Machin G. Clinico-mycological study of Onychomycosis in elderly patients. Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo, 1993, May-Jun 35:3, 213-217. 32. Sigler L., Abbott S.P., Woodgyer A.J. New records of nail and skin infection due to Onychocola canadiensis and description of its teleomorph Arachnomyces nodosetosus sp. nov. J. Med. Vet. Mycol., 1994, 32:4, 275-285. 33. Silva V., Moreno G.A., Zaror L., de-Oliveira E., Fischman 0. Isolation of Malassezia furfur from patients with Onychomycosis. J. Med. Vet. Mycol., 1997, Jan-Feb 35:1, 73-74. 34. Singh S.M., Barde A.K. Opportunistic infections of skin and nails by non-dermatophytic fungi. Mykosen, 1986, Jun 29:6, Ill-Ill. 35. Stiller M.J., Rosenthal S., Summerbell R.C., Pollack J., Chan A. Onychomycosis of the toenails caused by Chaetomium globosum. J. Am. Acad. Dermatol., 1992, May 26:5, Pt 1, 775-776. 36. Summerbell R. Epidemiology and Ecology of Onychomycosis. Dermatology, 1997, 194 (suppl.): 32-36. 37. Torres-Rodriguez J.M., Balaguer-Meler J., Martinez A.T., Antonell-Reixach. Onychomycosis due to a fungus of the Aspergillus versicolor group. Mycoses, 1988, Nov 31:11, 579-583. 38. Tosti A., Piraccini B.M., Stinchi C, Lorenzi S. Onychomycosis due to Scopulariopsis brevicaulis: clinical features and response to systemic antifungals. Br. J. Dermatol., 1996, Nov 135:5, 799-802. 39. Weitzman I., Summerbell R.C. The dermatophytes. Clin. Microbiol. Rev., 1995, Apr 8:2, 240259. 2.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОНИХОМИКОЗОВ Онихомикозы - очень распространенное заболевание. По европейским данным, заболеваемость достигает 3-5% по обращаемости к врачу. Истинные показатели заболеваемости и распространенности онихомикозов предполагаются много большими. Онихомикозы могут встречаться у 10-20% населения. Заболеваемость среди различных групп населения неодинакова и зависит от местности проживания (страна, климат, город или село), возраста, профессии, пола и некоторых других факторов. Кроме того, онихомикозы, вызванные разными группами возбудителей, имеют эпидемиологические особенности. Грибковые инфекции ногтей на стопах чаще встречаются в странах с умеренным и холодным климатом, а в любом климате - в городах, где люди носят плотную и тесную обувь, что создает благоприятные условия для развития инфекции. На заболеваемость влияет социальный статус. В странах с тропическим и субтропическим климатом (Африка, Центральная Америка, Юго-Восточная Азия, Индия) чаще встречаются инфекции, вызванные плесневыми грибами Scytalidium spp. Онихомикозы почти никогда не поражают детей. Заболеваемость увеличивается с возрастом и наиболее высока у пожилых людей. Гораздо чаще, чем у остального населения, онихомикозы стоп можно встретить у шахтеров, технического персонала атомных электростанций, рабочих металлургических заводов, у военнослужащих и спортсменов. В этих группах к инфекции предрасполагают замкнутость коллективов, собранных на ограниченной территории, общие душевые и раздевалки, форменная одежда (сапоги или тяжелые ботинки). Онихомикоз на руках, вызываемый Candida albicans, в 3 раза чаще встречается у женщин, в частности у поваров, кондитеров, прачек, рабочих консервных фабрик, которым приходится подолгу держать руки в воде или работать с сахарами. Основные возбудители онихомикоза - антропофильные грибы-дерматофиты Т. rubrum и Т. mentagrophytes var. interdigitale. Источником возбудителя при дерматофитозе ногтей служит, как правило, кожа самого больного, уже зараженного и имеющего дерматофитоз кожи стоп, например межпальцевую форму при инфекции Т. mentagrophytes и сквамозную форму при 17 инфекции Т. rubrum, но чаще стертую форму в обоих случаях. Источник возбудителя при дерматофитозе ногтей следует устанавливать не для онихомикоза, а для дерматофитоза стоп. Источник при инфекции Т. rubrum (руброфития стоп и ногтей) следует искать в семье больного. Возбудитель передается через общую обувь, белье. При инфекции Т. mentagrophytes (эпидермофития стоп и ногтей) заражение чаще происходит в местах общего пользования: душевых, банях, бассейнах, спортзалах. Возбудитель может обитать на деревянном полу этих помещений. При кандидозе грибы проникают в ногти либо с кожи и слизистых оболочек самого больного, либо из внешней среды, например из пищевых продуктов, богатых углеводами. Многие плесневые грибы, выделяемые из пораженных ногтей, обитают в почве, их споры можно встретить на многих окружающих предметах. Источник возбудителя при плесневых недерматофитных онихомикозах находится во внешней среде. Онихомикоз не передается непосредственно от человека к человеку. Восприимчивость к грибковым инфекциям кожи и ногтей остается спорным вопросом. С одной стороны, дерматофиты - явно патогенные грибы, способные активно разрушать кератин, а с другой - грибковые инфекции гораздо чаще можно встретить у лиц с изначально поврежденными ногтями. Онихомикозы чаще поражают пожилых людей. В 1996 г. N. Zaias предположил аутосомно-доминантное наследование восприимчивости к Т. rubrum. Справедливости ради следует заметить, что о семейственной предрасположенности и возможном наследовании онихомикоза и руброфитии отечественные ученые говорили еще в 1928 г. Если онихомикоз встречается у детей, то, как правило, у страдающих тяжелыми болезнями. При СПИДе онихомикоз встречается несколько чаще и имеет нетипичную клиническую картину. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Айзятулов Р.Ф. Значение профессиональных факторов в патогенезе микозов стоп у горнорабочих угольных шахт. Вести, дерматол. венерол., 1990, 6, 49-51. 2. Ариевич A.M., Либерман М.И. Семейная трихофития. Русский вестник дерматологии, 1928, 3. 3. Бахирева А.В., Фурман О.А. Онихомикозы населения Свердловской области по материалам микологического отдела СКВИ за 18 лет (с 1955 по 1972 г). Вопросы микологии, вып. 9. Свердловск, 1974, 10-17. 4. Василева Е.К. К учению о семейных онихомикозах. Венерология и дерматология, 1928, 3. 5. Коваленко Ю.Б., Михасик С.В., Федотов В.П. Эпидемиология и особенности микозов стоп у металлургов. Вести, дерматол. венерол., 1988, 7, 53-57. 6. Рукавишникова В.М., Платонова М.П., Яцуха М.В. Некоторые вопросы эпидемиологии микозов стоп. Вести, дерматол. венерол., 1991, 3, 18-23. 7. Селисский Г.Д., Суколин Г.И., Алчангян Л.В., Федоров С.М. Профессионально-зависимые микозы стоп и их профилактика. Вести, дерматол. венерол. 1997, 4, 33-34. 8. Тарануха Н.Н. Эпидемиологические особенности дерматофитий. Вести. дерматол. венерол., 1986, 4, 27-30. 9. Яковлев А.Б. Эпидемиология микозов в различных профессиональных группах и новые методы их лечения и профилактики. Дисс. канд. мед наук. М., 1994. 10. Alteras I., Saryt E. Prevalence of pathogenic fungi in the toe-webs and toe-nails of diabetic patients. Mycopathologia, 1979, Jul 16, 67:3, 157-159. 11. Aly R. Ecology and epidemiology of dermatophyte infections. J. Am. Acad. Dermatol., 1994, Sep 31:3, Pt 2, S21-25. 12. Dompmartin D., Dompmartin A., Deluol A.M., Grosshans E., Coulaud J.P. Onychomycosis and AIDS. Clinical and laboratory findings in 62 patients. Int. J. Dermatol., 1990, Jun 29:5, 337-339. 13. Drouhet M.E., Marcel M., Labonde J. Dermatophyte flora of swimming pools. Bull. Soc. Fr. Dermatol. Syphiligr., 1967, 74:6, 719-724. 18 14. Ginter G., Rieger E., Heigl K., Propst E. Increasing frequency of onychomycoses - is there a change in the spectrum of infectious agents? Mycoses, 1996, 39, Suppl. 1: 118-122. 15. Gregory N. Special patient populations: onychomycosis in the HIV-positive patient. J. Am. Acad. Dermatol., 1996, Sep 35:3, Pt 2. S13-16. 16. Gupta A.K., Sibbald R.G., Lynde C.W., Hull P.R., Prussick R., Shear N.H., De Doncker P., Daniel C.R., Elewski B.E. Onychomycosis in children: prevalence and treatment strategies. J. Am. Acad. Dermatol., 1997, Mar 36:3, Pt 1, 395-402. 17. Hay R., Baran R., Hanecke E. Fungal and other infections involving the nail apparatus.In: Diseases of nails and their management. Ed. 2. Eds. Baran R., Dawber R. P. R. Blackwell Science, 1994. 18. Kemna M., Elewski В. J. A U.S. epidemiologic survey of superficial fungal diseases. Am. Acad. Dermatol., 1996, Oct 35:4, 539-542. 19. Summerbell R. Epidemiology and Ecology of onychomycosis. Dermatology, 1997, 194 (Suppl.): 32-36. 20. Svejgaard E. Epidemiology of dermatophytes in Europe. Int. J. Dermatol., 1995. Aug 34:8, 525-528. 21. Williams H.C. The epidemiology of onychomycosis in Britain. Br. J. Dermatol., 1993, Aug 129:2, 101-109. 22. Zaias N., Rebell G. Chronic dermatophytosis syndrome by Trichophyton rubrum. Int. J. Dermatol., 1996, Sep 35:9, 614-617. 23. Zaias N., Tosti A., Rebell G. et al. Autosomal dominant pattern of distal subungual onychomycosis by Trichophyton rubrum. J. Am. Acad. Dermatol., 1996. Sep 35:3, Pt 2, S17-20. 2.3. ПАТОГЕНЕЗ ОНИХОМИКОЗОВ В этой главе мы рассмотрим, как грибы проникают в ноготь и что при этом происходит. Знание патогенеза помогает в выборе терапевтического подхода, так как происходящие в ногте изменения определяют назначение того или иного препарата. Грибы вызывают заболевание, попадая в пластинку, ложе, матрикс и проксимальный валик ногтя. Видимые изменения ногтевой пластинки являются результатом инфицирования какой-нибудь из перечисленных структур, причем не обязательно самой пластинки. Клиническое деление онихомикозов на дистально-латеральную подногтевую, проксимальную подногтевую и поверхностную формы основывается на представлениях о патогенезе, т.е. о том, откуда и как гриб проникает в ноготь. Чаще всего грибы внедряются в ноготь из-под дистального (свободного) или латерального края ногтевой пластинки. Так возникает дистально-латеральная подногтевая форма онихомикоза. Подногтевой эта форма названа потому, что основные патологические процессы происходят не в пластинке, а под ней, в ложе ногтя. При инфекции, вызванной Т. rubrum - главным возбудителем онихомикоза, поражению ногтя предшествует инфицирование кожи гипонихия или латеральной складки. Грибы проникают в ногти обычно из очага грибковой инфекции на подошве, на который больной не обращает внимания из-за отсутствия симптомов. Из-под латерального и дистального краев ногтевой пластинки грибы попадают в ложе ногтя (рис. 2.3.1). Ногтевое ложе отвечает на внедрение гриба ускоренной пролиферацией своих клеток. Это типичный ответ эпидермиса при грибковых инфекциях. Утолщение рогового слоя у краев ногтевого ложа нарушает соединение ложа с пластинкой ногтя, поэтому на ранних стадиях дистальной формы онихомикоза преобладают слабо выраженные явления онихолизиса. 19 Рис. 2.3.1. Дистально-латеральный тип поражения ногтей при онихомикозе. Очутившись в ногтевом ложе, грибы распространяются в проксимальном направлении. Распространение зоны онихолизиса приводит к отслоению все большей поверхности ногтевой пластинки. Грибы проникают в ногтевую пластинку, вызывая ее медленное разрушение. Они могут проникать в матрикс, приводя к дистрофическим изменениям ногтя. Так заболевание переходит в новую форму - тотальный дистрофический онихомикоз. Дистально-латеральная форма онихомикоза, вызванного грибами-недерматофитами, может быть вторичной. В этом случае грибы попадают в ноготь с уже имеющейся зоны онихолизиса с дистрофией ногтевой пластинки. Это особенно характерно для пожилых пациентов с длительно существующими изменениями ногтей. Грибы (обычно смешанная плесневая флора) заселяют трещины в ногте, участки между гребешками ногтевого ложа, запустевающие сосуды. Дальнейшие события развиваются, как и при типичном дерматофитозе ногтя: гиперкератоз ногтевого ложа, медленное разрушение пластинки. Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale обладает большей агрессивностью по отношению к роговым структурам, чем остальные дерматофиты. Если дистальная форма онихомикоза является по существу болезнью ногтевого ложа, то вызываемая Т. mentagrophytes поверхностная белая форма - инфекция собственно ногтевой пластинки с первичным поражением с дорсальной поверхности (рис. 2.3.2). Живущий на поверхности гриб разрушает пластинку перфорирующими гифами, пробивающими слои кератина, а также в результате действия кератиназ. Процесс может захватывать все слои пластинки. Белый поверхностный онихомикоз поражает преимущественно ногти I и V пальцев ног, наиболее подверженных травматизации обувью при ходьбе. Кроме того, эпидермофития стоп, которую вызывает Т. mentagrophytes, часто поражает 1-ю и 4-ю межпальцевые складки. Рис. 2.3.2. Поверхностный тип поражения ногтей при онихомикозе. Считается, что поверхностную форму могут вызывать и грибы-недерматофиты Acremonium spp., Fusarium oxysporum, некоторые виды Aspergillus, способные разрушать ногтевую пластинку. Третий путь, по которому грибы проникают в ноготь, лежит через проксимальный ногтевой валик (рис. 2.3.3). Попадая под проксимальный валик, грибы оказываются в 20 конечной части матрикса. Отсюда они проникают под пластинку ногтя, в ложе, или остаются в матриксе, вызывая дистрофические изменения в ногте. Рис. 2.3.3. Проксимальный тип поражения ногтей при онихомикозе. Конкретный способ прохождения через проксимальный валик, внедрения в матрикс и развитие дальнейших событий зависят от типа гриба-возбудителя. Т. rubrum инфицирует кожу проксимального валика, кутикулу ногтя и обычно попадает через матрикс сразу в ногтевое ложе. Повреждение матрикса приводит к изменениям ногтевой пластинки - неровностям, бороздам и трещинам. Исходя из собственных наблюдений, мы можем выделить и другой механизм развития проксимального подногтевого онихомикоза. Гриб проникает в проксимальные отделы ногтевого ложа не через валик, а незаметно продвигается из дистальных отделов через трещины пластинки или запустевающие каналы в ногтевом ложе, оставшиеся после мелких подногтевых геморрагии (рис. 2.3.4). Достигнув границы матрикса, гриб получает наилучшие условия для развития и активно размножается, захватывая всю зону матрикса (рис. 2.3.5). Рис. 2.3.4. Посттравматическое кровоизлияние в ногтевое ложе. Начальная стадия дистальной формы онихомикоза. 21 Рис. 2.3.5. Проксимальная форма онихомикоза, вызванного Т. rubrum. При кандидозе ногтей сначала обычно возникает паронихия - воспаление проксимального валика. Отек, утолщение и изменение формы валика приводят к тому, что кожица ногтя кутикула - отделяется от дорсальной поверхности пластинки. В результате грибы попадают в матрикс ногтя. Из матрикса грибы проникают в пластинку и в ложе, что может проявляться как онихолизис. Онихомикоз, сочетающийся с паронихией, наблюдается и при недерматофитных плесневых инфекциях, особенно вызванных Scytalidium spp. Изменения матрикса при любом виде проксимального онихомикоза могут приводить к дистрофии ногтя, разрушению и утрате ногтевой пластинки. Считается, что тотальная дистрофическая форма онихомикоза может развиваться из любых описанных выше, но обычно она развивается при дистальном типе поражения ногтей. Распространение гриба приводит к тому, что поврежденными оказываются и ложе, и пластинка, и матрикс ногтя (рис. 2.3.6). Ногтевая пластинка отслаивается от ложа в результате выраженного подногтевого гиперкератоза. В некоторых случаях наблюдается распад ногтевой пластинки. Новая пластинка плохо отрастает из-за поражения матрикса. 22 Рис. 2.3.6. Тотальный тип поражения ногтей при онихомикозе. Тотальная дистрофическая форма наблюдается при длительном течении онихомикоза, вызванного Т. rubrum, а также при хроническом кожно-слизистом (гранулематозном) кандидозе. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Андриасян Г.К. Грибковые заболевания ногтей. Медгиз, 1951. 2. Аравийский А.Н. Дерматомикозы. В кн.: Многотомное руководство по дерматовенерологии. Том 2. Медгиз, 1961. 3. Аравийский А.Н., Забойкина В.А. Роль травмы в патогенезе вторичных онихомикозов. В кн.: Вопросы патогенеза и комплексной терапии в дерматологии. Л., 1975, 30-36. 4. Забойкина В.А. Уточнение патогенеза как предпосылка рациональной терапии онихомикозов. Автореф. дис. канд. мед. наук. Л., 1970. 5. Чалимова Р.А. О роли сосудистых, трофических нарушений в патогенезе дерматомикозов. Вопросы инфекционной патологии Забайкалья, вып. 2. Чита, 1971, 219-223. 6. Чалимова Р.А. О роли травмы в патогенезе онихомикозов. Вопросы инфекционной патологии Забайкалья, вып. 2. Чита, 1971, 219-223. 7. Brasch J. Pathogens and pathogenesis of dermatophytoses. Hautarzt, 1990, Jan 41:1, 9-15. 8. Gedek B. Pathogenicity and diagnosis of dermatophytes, yeasts and molds. Fortschr. Med., 1977, Mar 24, 95:12, 815-822. 9. Goslen J., Kobayashi G. Mycologic infections. In: dermatology in general medicine. Ed. 3. Eds. Fitzpatrick Т. В. et al. McGraw Hill, 1987. 10. Hay R., Baran R., Hanecke E. Fungal and other infections involving the nail apparatus.In: Diseases of nails and their management. Ed. 2. Eds. Baran R., Dawber R. P. R. Blackwell Science, 1994. 11. Hay R., Baran R., Moore M., Wilkinson J. Candida onychomycosis - an evaluation of the role of Candida species in nail disease. Br. J. Dermatol., 1988, Jan 118:1, 47-58. 12. Lagana F.J. Nondermatophytes. Pathogen or distracter in onychomycosis. Clin. Podiatr. Med. Surg., 1995, Apr 12:2, 255-262. 13. Odom R. Pathophysiology of dermatophyte infections. J. Am. Acad. Dermatol., 1993, May 28:5, Pt 1, S2-4. 14. Richardson M. Diagnosis and pathogenesis of dermatophyte infections. Br. J. Clin. Pract. Symp, 1990, Sep 71: 98-102, Suppl. Глава 3 ДИАГНОСТИКА ОНИХОМИКОЗОВ Клинические формы. Различия в этиологии и патогенезе грибковых поражений ногтя предопределяют и основные клинические проявления. В зарубежную классификацию 23 включены 4 формы онихомикоза: дистально-латеральная подногтевая, поверхностная белая, проксимальная подногтевая, тотальная дистрофическая. Эту классификацию предложил N. Zaias в 1972 г., и в настоящее время ей пользуются врачи во всем мире. Отечественные исследователи описывали эти формы онихомикоза по отдельности, включая каждую форму в группу инфекций, вызываемых каким-то одним или несколькими возбудителями (трихофития ногтей, эпидермофития ногтей, руброфития ногтей и т.д.). Формам международной классификации соответствуют некоторые термины отечественной классификации, например поверхностной белой форме соответствует эпидермофития ногтей. Дистально-латеральная подногтевая форма встречается наиболее часто. При ней поражение ногтя начинается с краев ногтевого ложа. Сначала можно наблюдать онихолизис у свободного и боковых краев ногтя: пластинка теряет прозрачность, становясь белесой или желтой (рис. 3.1.1, 3.1.2), край ногтя неровный, иногда крошится, истончается. Может развиваться подногтевой гиперкератоз, при этом ноготь выглядит утолщенным (рис. 3.1.3, 3.1.4). Иногда процесс долгое время поражает только край ногтя, а иногда прогрессирует, захватывая все большие части ногтя. Чаще это выглядит как белые полоски, идущие от края ногтя к его проксимальной части. Конечной стадией дистальной формы онихомикоза становятся поражение всей видимой поверхности ногтя и вовлечение в процесс матрикса, приводящее к дистрофии ногтя. Для пожилых пациентов характерны длительное течение процесса, выраженный гиперкератоз, истончение и неровности пластинки, явления онихогрифоза или койлонихии. Кроме того, у пожилых людей ногти поражаются смешанной флорой, состоящей из дерматофитов и других плесневых грибов и даже бактерий. Рис. 3.1.1. Дистально-латеральная форма онихомикоза, вызванного Т. rubrum. 24 Рис. 3.1.2. Дистальная форма онихомикоза, вызванного Т. rubrum, на фоне экземы. Рис. 3.1.3. Дистальная подногтевая форма онихомикоза, вызванного Т. rubrum. 25 Рис. 3.1.4. Дистальная форма онихомикоза, вызванного Т. rubrum. Явления онихолизиса и подногтевого гиперкератоза. Клиническая картина дистальной формы может дополняться и другими признаками в соответствии с этиологией. Так, для инфекции Т. rubrum характерны гиперкератоз ногтевого ложа и поражение всех ногтей на ногах. При плесневых инфекциях пластинка может окрашиваться в черный (обычно Scytalidium spp.), зеленый или серый (Scopulariopsis brevicaulis) цвет (рис. 3.1.5). Дистальная форма онихомикоза наблюдается и при кандидозе (рис. 3.1.6), в том числе при хроническом (гранулематозном) кандидозе кожи. Рис. 3.1.5. Дистально-латеральная форма онихомикоза, вызванного Scopulanopsis brevicaulis. 26 Рис. 3.1.6. Дистальная форма онихомикоза, вызванного Candida albicans. Поверхностная белая форма. При ней почти всегда поражается только дорсальная поверхность ногтевой пластинки (рис. 3.1.7). Все начинается с образования небольших белых пятен и полосок на поверхности пластинки (рис. 3.1.8). Пятна со временем захватывают все большую поверхность пластинки и изменяют цвет с белого на желтый, охряный. В том, что поражения поверхностны, можно убедиться, соскабливая их. Пластинка становится шероховатой, рыхлой. Вовлечение всей поверхности ногтя называется pseudoleukonychia mycotica, что следует отличать от истинной лейконихии. Поверхностный белый онихомикоз обычно наблюдается на ногте I пальца ноги, реже на ногте V пальца и почти никогда не бывает на ногтях пальцев рук. В редких случаях поверхностная форма сочетается с дистальной формой (рис. 3.1.9). Возбудитель поверхностной белой формы - как правило, Т. mentagrophytes var. interdigitale, хотя описаны случаи, вызванные Acremonium spp., Fusarium oxysporum и некоторыми другими плесневыми грибами. У больных СПИДом описаны вызванные Т. rubrum поражения ногтей как на ногах, так и на руках. При инфекции Scytalidium ногтевая пластинка может становиться не белой, а черной (поверхностная черная форма). 27 Рис. 3.1.7. Поверхностная белая форма онихомикоза, вызванного Т. mentagrophytes var. interdigitale. Рис. 3.1.8. Поверхностная белая форма онихомикоза, ранние проявления. Рис. 3.1.9. Дистальная форма онихомикоза, сочетающаяся с поверхностной белой формой. Проксимальная подногтевая форма. При ней сначала поражается проксимальный валик, а затем матрикс и ложе ногтя. Проксимальная форма чаще вызывается Candida albicans (рис. 3.1.10), Т. rubrum (рис. 3.1.11, 3.1.12). При кандидозе ногтей онихомикозу предшествует паронихия. Сначала ногтевой валик краснеет, становится блестящим, уплотняется и набухает, изменяя форму, из-за чего кутикула отделяется от ногтевой пластинки, разрушается. Воспаление ногтевого валика может сопровождаться болью. Течение паронихии волнообразное, ноготь вовлекается постепенно. Поражение ногтя может сводиться к полоске онихолизиса - участку измененной в цвете, неровной ногтевой пластинки, начинающейся у одного края ногтя в области полулуния. При вовлечении матрикса наблюдают иную картину - дистрофические изменения. Это выглядит как поперечные борозды и неровности ногтевой пластинки, со временем смещающиеся к свободному краю. Волнообразное течение процесса объясняет то, что борозды могут 28 чередоваться с участками неизмененной ногтевой пластинки. При тяжелом повреждении матрикса ногтевая пластинка может отпадать. Паронихии могут наблюдаться и при плесневой инфекции, вызванной Scytalidium spp. Рис. 3.1.10. Проксимальная форма онихомикоза и паронихия, вызванные Candida albicans. Рис. 3.1.11. Проксимальная форма онихомикоза. 29 Рис. 3.1.12. Проксимальная форма онихомикоза, вызванного Т. rubnim. Проксимальная форма онихомикоза с поражением ногтей как на руках, так и на ногах вызывается Т. rubrum. Много таких случаев описано у больных СПИДом. В области полулуния ногтя появляется белое пятно, со временем продвигающееся к свободному краю ногтя. Возможен онихолизис. Тотальная дистрофическая форма обычно развивается из дистальной, реже из проксимальной формы. Пластинка выглядит утолщенной, желтовато-серой, неровной, может частично или полностью разрушаться (рис. 3.1.13). В большинстве случаев наблюдается подногтевой гиперкератоз, выраженный в различной степени (рис. 3.1.14, 3.1.15). Рис. 3.1 13. Тотальная дистрофическая форма онихомикоза с разрушением ногтевой пластинки. Возбудитель - Т. mentagrophytes var. interdigitale. 30 Рис 31.14 Тотальная дистрофическая форма онихомикоза с умеренным подногтевым гиперкератозом Возбудитель - Т rubrum. Рис. 3.1.15. Тотальная дистрофическая форма онихомикоза с выраженным гиперкератозом. Возбудитель - Т. rubrum. При хроническом кожно-слизистом кандидозе, помимо перечисленных изменений, возможны паронихии и утолщение кончиков пальцев, койлонихии. Особенности онихомикоза, вызванного различными возбудителями, не включены в зарубежную классификацию. Несмотря на разнообразие этиологии, существуют 3 главных возбудителя онихомикоза: Т. rubrum, T. mentagrophytes и С. albicans. Онихомикоз, вызванный каждым из этих возбудителей, обычно представлен совокупностью четких признаков, которые можно назвать синдромом. Отечественные авторы отразили это в классификации микозов кожи. Клинико-эпидемиологические признаки онихомикоза, вызванного каждым из 3 возбудителей, представлены ниже. Особенности онихомикоза, вызванного Т. rubrum (руброфития ногтей) Обычно дистально-латеральная подногтевая форма 31 Выраженный подногтевой гиперкератоз Вовлечение в процесс ногтей сразу нескольких пальцев Поражение ногтей чаще на стопах Поражение ногтей на обеих стопах и на одной руке Умеренные проявления дерматофитоза стоп сквамозного сухого типа Источник инфекции часто находится в семье больного Особенности онихомикоза, вызванного Т. mentagrophytes (эпидермофития ногтей) Обычно поверхностная белая форма Поражен ноготь I, реже V пальца стопы Ногти на руках не затронуты Межпальцевой дерматофитоз стоп Заражение чаще происходит в душевых, бассейнах, спортзалах Особенности онихомикоза, вызванного С. albicans (кандидоз ногтей) Обычно проксимальная подногтевая форма Паронихия, кожица ногтя утрачена Волнообразное течение процесса Поражены ногти на руках, обычно на правой Как правило, наблюдается у женщин ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Андриасян Г.К. Грибковые заболевания ногтей. М., Медгиз, 1951. 2. Ариевич A.M., Шецирули Л.Т. Патология ногтей. Тбилиси, Мецниереба, 1976. 3. Бахтилин В.Я. Клиническая характеристика нарушений трофики в коже больных микозом, вызванным Trichophyton rubrum. Вопросы микологии, вып. 11. Горький, 1976, 16-20. 4. Василева Е.К. Грибковые поражения ногтей. Русский вестник дерматологии, 1929, 6, 2124. 5. Виноградова И.В., Кочура О.Д. Особенности клинического течения дерматомикозов у пожилых. Вести, дерматол. венерол., 1976, 5, 75-79. 6. Голод М.С. Клиническая характеристика больных онихомикозом. Вопросы микологии, вып. 11. Горький, 1976, 39-44. 7. Потапова С.Н. Дрожжевая паронихия и онихия. М., Медгиз, 1962. 8. Суколин Г.И., Рукавишникова В.М. Плесневые микозы стоп. Вести, дерматол. венерол., 1997, 4, 10-12. 9. Шеклаков Н.Д. Болезни ногтей. М., Медицина, 1975. 10. Goslen J., Kobayashi G. Mycologic infections. In: dermatology in general medicine. Ed. 3. Eds. Fitzpatrick Т. В. et al. McGraw Hill, 1987. 11. Hay R., Baran R., Hanecke E. Fungal and other infections involving the nail apparatus. In: Diseases of nails and their management. Ed. 2. Eds. Baran R., Dawber R. P. R. Blackwell Science, 1994. 12. Zaias N. Clinical manifestations of onychomycosis. Clin. Exp. Dermatol., 1992, Sep 17, Suppl. 1: 6-7. 3.2. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ОНИХОМИКОЗОВ Эта глава написана не для сотрудников лабораторий, а для лечащих онихомикозы врачей, которые направляют материал в лаборатории. Здесь даны указания, как собирать материал для исследования, и описано, что представляют собой эти исследования. Врач должен знать, чего он требует от лаборатории и какие сведения и когда она может ему предоставить. Микробиологическое исследование материала, взятого из пораженных ногтей, должно установить, во-первых, инфекционную природу заболевания и показать, что возбудитель гриб и, во-вторых, вид или хотя бы род этого гриба. Первая задача решается почти всегда 32 успешно, для этого требуется только микроскопическое исследование материала. Вторая задача решается редко и с успехом не более чем в половине случаев. Для установления вида возбудителя требуется посев материала на питательную среду с последующей идентификацией выделенной культуры. Эти методы сложнее, чем обычная микроскопия, и занимают немало времени. Вместе с тем только установление вида возбудителя, полученного в культуре, позволит определить этиологию онихомикоза. Знание этиологии определяет выбор системного противогрибкового средства, поэтому системное лечение лучше не начинать, не дождавшись ответа лаборатории. Однако ответ дают далеко не всегда. Виновным в этом часто оказывается врач. 3.2.1. Сбор материала Правильный сбор материала из пораженных ногтей - залог успешного микробиологического исследования. Забирая материал, не всегда захватывают участки ногтя, содержащие жизнеспособные грибы. Нежизнеспособные грибы в культуре, естественно, не вырастут, и их вид установить не удастся. Участок ногтя, который надо взять, определяется формой онихомикоза. Так, при поверхностной форме онихомикоза следует делать соскобы с поверхности ногтевой пластинки. При самой распространенной дистальной подногтевой форме наиболее жизнеспособные грибы располагаются под ногтевой пластинкой. Материал, который направляют на исследование, должен включать не только обрезок ногтевой пластинки, но и соскоб с ногтевого ложа, из-под пластинки. Кроме того, следует захватывать и области неизмененного ногтя, поскольку на границе между ними и пораженными участками ногтя располагаются самые активные грибы. При проксимальной подногтевой форме брать материал трудно. В этих случаях иногда, особенно если собираются проводить гистологическое исследование или дифференциальную диагностику, предпринимают биопсию ногтя, изредка используют бормашину. При паронихиях делают соскобы с проксимального валика и из-под него. Во всех случаях, чтобы избежать бактериальной контаминации, перед взятием образца следует обработать ноготь этиловым спиртом. 3.2.2. Микроскопия Материал обрабатывают 10-30% раствором едкого кали, чтобы растворить кератин, и изучают под световым микроскопом. Чтобы лучше были видны части мицелия плесневых грибов, иногда к раствору едкого кали добавляют чернила. При микроскопии обнаруживают нитевидные гифы грибов или почкующиеся клетки (рис. 3.2.1). Таким образом, микроскопия дает заключение только о грибковой природе инфекции, но не о виде гриба-возбудителя. Конечно, результативность микроскопического исследования зависит от квалификации сотрудника лаборатории. 33 Рис. 3.2.1. Микроскопия соскоба с ногтей, пораженных Т. rubrum. Видны гифы гриба. 3.2.3. Культура Проводят посев материала на стандартную среду Сабуро, часто с добавками антибиотиков. В диагностике дерматофитных инфекций принято добавлять в среду Сабуро циклогексимид, подавляющий рост грибов-контаминантов, попадающих из воздуха. Существуют готовые коммерческие среды с добавками антибиотиков и циклогексимида. Следует помнить, что многие плесневые грибы-недерматофиты и некоторые виды Candida не растут на среде с циклогексимидом, поэтому рекомендуется делать посев на среду Сабуро с циклогексимидом и на среду без него. Идентификацию видов обычно проводят при микроскопическом исследовании выросшей культуры или путем пересева на селективные среды (рис. 3.2.2-3.2.15). Рис. 3.2.2. Культура гриба Т. rubrum, выделенного из пораженных ногтей. Получена на среде Сабуро (слева) и кукурузном агаре (справа). 34 Рис. 3.2.3. Культура гриба Т. mentagrophytes var. interdigitale, выделенного из пораженных ногтей. Получена на среде Сабуро. Рис. 3.2.4. Культура гриба Candida albicans. Получена на среде Сабуро. 35 Рис. 3.2.5. Культура гриба Torulopsis glabrata, выделенного из пораженных ногтей. Получена на среде Сабуро. Рис. 3.2.7. Микроморфология Acremonium sp., выделенного из пораженных ногтей. 36 Рис. 3.2.6. Культура гриба Ulocladium sp., выделенного из пораженных ногтей. Рис. 3.2.8. Микроморфология Fusarium sp., вьщеленного из пораженных ногтей. 37 Рис. 3.2.9. Микроморфология Scopulariopsis sp., выделенного из пораженных ногтей. Рис. 3.2.10. Микроморфология Candida albicans, выделенного из пораженных ногтей. 38 Рис. 3.2.11. Микроморфология Altemaria sp., выделенного из пораженных ногтей. Рис. 3.2.12. Микроморфология Aspergillus sp., выделенного из пораженных ногтей. 39 Рис. 3.2.13. Микроморфология Ulocladium sp , выделенного из пораженных ногтей. Рис. 3.2.14. Микроморфология Chaetomium sp., выделенного из пораженных ногтей. 40 Рис 3.2.15 Панель питательных сред для идентификации дерматофитов (слева - культура Т rubrum, справа - Т mentagrophytes var. mterdigitale). Слева направо: среда Сабуро, среда Бакстера, среда Христенсена, кукурузный агар Следует учесть, что некоторые плесневые грибы, в том числе дерматофиты, в культуре вырастают медленно, за 2-3 нед. Даже при соблюдении всех правил сбора материала, при хорошем оборудовании лаборатории и высокой квалификации ее персонала число положительных результатов культурального исследования очень невелико. По данным зарубежной литературы, процент положительных исследований не превышает 50. Процент положительных результатов в лучших отечественных лабораториях едва достигает 30. Таким образом, в 2 из каждых 3 случаев онихомикоза его этиологию установить не удается. 3.2.4. Интерпретация полученных результатов Поскольку разные грибы принимают неодинаковое участие в поражениях ногтей, результаты культурального исследования следует оценивать тоже по-разному. Выделение из пораженных ногтей гриба-дерматофита неоспоримо свидетельствует о дерматофитозе ногтей, вызванном этим грибом. Выделение из ногтей Candida spp. само по себе ни о чем не говорит и имеет значение тогда, когда, во-первых, есть клинические проявления и, во-вторых, псевдомицелий Candida spp. виден при микроскопии пораженных ногтей. Выделение плесневых грибов может быть диагностически значимым только тогда, когда эти грибы получены отдельно, а не вместе с дерматофитами, если они выделены в 5 из 20 культур и если в патологическом материале обнаруживается мицелий этих грибов. Эти критерии предложены М. English в 1976 г. Прочие случаи выделения плесневых грибов следует расценивать или как контаминацию, или как смешанную инфекцию. Для аэрогенной контаминации характерен рост колоний гриба не вокруг исследуемого материала, а по всей поверхности среды (рис. 3.2.16). 41 Рис. 3.2.16. Аэрогенная контаминация Alternaria sp. Смешанные инфекции, вызванные дерматофитами вместе с другими грибами, встречаются довольно часто, особенно у пожилых людей. Не стоит удивляться, если в культуре одновременно вырастают колонии грибов 3 видов и даже более (рис. 3.2.17, 3.2.18). Рис. 3.2.17. Смешанная инфекция, вызванная Т. rubrum и Curvularia sp. Выделена из пораженных ногтей на кукурузном агаре. 42 Рис. 3.2.18. Смешанная инфекция Scopulariopsis sp. и Т. mentagrophytes var. interdigitale. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Андриасян Г.К. Грибковые заболевания ногтей. М., Медгиз, 1951. 2. Аронова Э.М. К лабораторной диагностике дерматомикозов и их профилактике. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Воронеж, 1970. 3. Базыка А.П. Микозы стоп. Здоров'я, Киев, 1975. 4. Кашкин П.Н., Лисин В.В. Практическое руководство по медицинской микологии. Л., Медицина, 1983. 5. Лещенко В.М. Лабораторная диагностика грибковых заболеваний. М., Медицина, 1982. 6. Сергеев Ю.В., Жарикова Н.Е., Сергеев А.Ю., Митрохин С.Д., Зайцева О.Н. Особенности лабораторной диагностики онихомикозов. Тезисы докладов конференции ЦНИКВИ. М., 1997. 7. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Этиологический подход к лечению онихомикозов. Вести, дерматол., 1998, №3, 68-71. 8. Achten G., Wanet-Rouard J. Onychomycoses in the laboratory. Mykosen., Suppl. 1978 1: 125127. 9. Aly R. Culture media for growing dermatophytes. J. Am. Acad. Dermatol., 1994, Sep 31:3, Pt 2, S107-108. 10. Cowen P. Microscopy of skin scrapings for dermatophyte diagnosis. Aust. Fam. Physician., 1990, May 19:5, 685-690. 11. Elewski B. Diagnostic techniques for confirming onychomycosis. J. Am. Acad. Dermatol., 1996, Sep 35:3, Pt 2 S6. 12. English M. P. Nails and fungi. Br. J. Dermatol., 1976, 94: 697-701. 13. Haneke E. Nail biopsies in onychomycosis. Mykosen, 1985, Oct 28:10, 473-478. 14. Heikkila H. Isolation of fungi from onychomycosis-suspected nails by two methods: clipping and drilling. Mycoses, 1996, Nov-Dec 39:11-12, 479-488. 15. Kwon-Chung K., Bennett J. Medical mycology. Lea and Febiger, Philadelphia - London, 1992. 16. Lefler E., Haim S., Merzbach D. Evaluation of direct microscopic examination versus culture in the diagnosis of superficial fungal infections. Mykosen, 1981, Feb 24:2, 102-106. 17. Pierard G. E., Arrese J., Pierre S., Bertrand C., Corcuff P., Leveque J., Pierard-Franchimont C. Microscopic diagnosis of onychomycoses. Ann. Dermatol. Venereol, 1994, 121:1, 25-29. 43 18. Pierard G.E., Arrese J.E., De Doncker P., Pierard-Franchimont C. Present and potential diagnostic techniques in onychomycosis. J. Am. Acad. Dermatol., 1996, Feb 34:2 Pt 1, 273-277. 19. Sandven P. Diagnosis of dermatophyte infections. A comparison between direct microscopy and culture. Tidsskr Nor Laegeforen, 1984, Apr 10, 104:10-11, 727-728. 20. Scher R.K., Ackerman B.A. The value of nail biopsy for demonstrating fungi not demonstrated by microbiologic techniques. Am. J. Dermatopathol., 1980, 2:55. 21. Smith E.B., Felber T.D., Muenzenberger M. Multiple cultures in diagnosis of dermatophytosis. Int. J. Dermatol., 1971, Oct-Dec 10:4, 267-270. 22. Suarez S.M., Silvers D.N., Scher R.K., Pearlstein H.H., Auerbach R. Histologic evaluation of nail clippings for diagnosing onychomycosis. Arch. Dermatol., 1991, Oct 127:10, 1517-1519. _ Глава 4 ЛЕЧЕНИЕ ОНИХОМИКОЗОВ 4.1. ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ОНИХОМИКОЗОВ Существует много средств и методов лечения онихомикозов, и все они прямо или косвенно направлены на удаление этиологического агента - патогенного гриба из пораженных ногтей. Этиотропная терапия - единственный эффективный подход к лечению грибковых инфекций ногтей. 4.1.1. Виды этиотропной терапии Этиотропное лечение онихомикозов бывает или местным, когда противогрибковый препарат наносят на пораженный ноготь, или системным, когда препарат назначают внутрь. Местное и системное воздействие имеет свои преимущества и недостатки и свой перечень показаний и ограничений. Приведем главные характеристики существующих средств местной и системной терапии и методик их применения, а также основания для их назначения. Местная терапия позволяет создавать на поверхности ногтя очень высокие концентрации противогрибкового препарата. Такие концентрации, фунгицидные для большинства возбудителей онихомикоза, невозможно создать при системном назначении, поскольку это было бы сопряжено с токсическим действием на организм больного. При местном нанесении препарат не всасывается в системный кровоток, поэтому такое лечение безопасно. Главное преимущество местной терапии - отсутствие побочных и токсических эффектов, наблюдаемых при применении системных препаратов. Недостатком местной терапии является то, что при нанесении препарата на поверхность ногтя он не всегда достигает возбудителя - гриба, расположенного в ногтевом ложе и тем более в матриксе. Чтобы подвести препарат к зараженному ногтевому ложу при явлениях гиперкератоза, прибегают к вспомогательным средствам - кератолитикам, удалению ногтевой пластинки, чистке ложа. Если затронут матрикс, то лечение местными средствами заведомо неэффективно. Кроме того, местная терапия более трудоемка. При поражении многих или всех ногтей целесообразно назначать системные препараты. Системная терапия обеспечивает проникновение препаратов в ногти через кровь. Хотя она не позволяет сразу создавать в ногте такие высокие концентрации, как при местном нанесении, поступление препарата в ногтевое ложе и в матрикс при системной терапии гарантировано. Кроме того, многие системные препараты накапливаются в матриксе ногтя в количествах, намного превосходящих минимальные подавляющие концентрации (МПК), и способны сохраняться там после окончания лечения. Ограничением системной терапии является риск побочных, а иногда токсических явлений, связанный с многомесячным приемом препаратов. Беременным и кормящим матерям, лицам с заболеваниями печени или лекарственной аллергией системная терапия не показана. С появлением современных противогрибковых препаратов и прогрессивных 44 методик их применения риск развития побочных и токсических эффектов значительно сократился. О комбинированной терапии мы говорим тогда, когда местное лечение сочетают с системным. Цели комбинированной терапии могут быть различными. Чаще всего местное лечение сочетают с системным для того, чтобы уменьшить дозы и сократить сроки назначения системного препарата, тем самым снижая вероятность побочных эффектов. Кроме того, местные препараты можно использовать для профилактики рецидивов после лечения системным препаратом. Наконец, назначение местного препарата может расширяться по этиологическим показаниям к применению системного препарата более узкого спектра действия. 4.1.2. Выбор вида терапии Для выбора вида терапии мы считаем основными клинические характеристики онихомикоза. Определяют подход к лечению такие немаловажные условия, как общее состояние больного, сопутствующие заболевания и их терапия, а также согласие пациента и предпочтение им тех или иных методик. Наличие препаратов, стоимость лечения и некоторые другие параметры тоже должны быть учтены, чтобы лечение было эффективным, безопасным и удобным для больного и врача. Клинические характеристики онихомикоза включают его клиническую форму (одну из четырех), степень и характер поражения ногтя: площадь измененной ногтевой пластинки, вовлечение матрикса, выраженность гиперкератоза, онихолизиса, наличие дистрофических изменений, а также число пораженных ногтей. Следует помнить, однако, что помимо клинических характеристик и других общих показателей существует множество других подчас не менее важных факторов, и вид терапии определяется отдельно для каждого больного. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Андриасян Г.К. Грибковые заболевания ногтей. М., Медгиз, 1951. 2. Аравийский А.Н. Дерматомикозы. В кн.: Многотомное руководство по дерматовенерологии. Том 2. Медгиз, 1961. 3. Ариевич A.M. Основные принципы лечения грибковых поражений ногтей. Экспериментальные и клинические исследования Ленинградского дерматовенерологического института. Том V. Л., 1945. 4. Ариевич A.M., Шецирули Л.Т. Патология ногтей. Тбилиси, Мецниереба, 1976. 5. Белуха У.К., Лукьянова А.С., Шеина Р.А. Онихомикозы, ближайшие и отдаленные результаты их лечения. В кн.: Вопросы патогенеза и терапии кожных и венерический заболеваний. Сб. научных трудов. Ташкент, 1989, 51-55. 6. Голод М.С. Критерии излеченности больных онихомикозом. Вопросы микологии, вып. 9. Свердловск, 1974, 114-117. 7. Лещенко В.М. Лечение онихомикозов. Фельдшер и акушерка, 1971, 6, 25-28. 8. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы: современные подходы к лечению. Новый медицинский журнал, 1997, 2, 25-28. 9. Скрипкин Ю.К., Суколин Г.И. Принципы лечения больных микозами стоп. Вести, дерматол., 1996, 6, 61-63. 10. Daniel C.R. 3rd. Traditional management of onychomycosis. J. Am. Acad. Dermatol., 1996, Sep 35:3, Pt 2 S21-25. 11. Effendy I. Therapeutic strategies for onychomycosis. J. Eur. Acad. Dermatol., 1995, 4 (Suppl. 1): 3-10. 12. Gupta A.K., Scher R.K., De Doncker P., Sauder D.N., Shear N.H. Onychomycosis. New therapies for an old disease. West. J. Med., 1996, Dec 165:6, 349-351. 45 13. Hay R., Baran R., Hanecke E. Fungal and other infections involving the nail apparatus. In: Diseases of nails and their management. Ed. 2. Eds. Baran R., Dawber R. P. R. Blackwell Science, 1994. 14. Hull P.R. Onychomycosis-treatment, relapse and re-infection. Dermatology, 1997, 194, Suppl. 1: 7-9. 15. Odom R.B. New therapies for onychomycosis. J. Am. Acad. Dermatol., 1996, Sep 35:3, Pt 2, S26-30. 16. Pierard G.E., Arrese-Estrada J., Pierard-Franchimont C. Treatment of onychomycosis: traditional approaches. J. Am. Acad. Dermatol., 1993, Jul 29:1 S41-45. 17. Roseeuw D., De Doncker P. New approaches to the treatment of onychomycosis. J. Am. Acad. Dermatol., 1993, Jul 29:1, S45-50. 18. Zaias N., Click В., Rebell G. Diagnosing and treating onychomycosis. J. Fam. Pract., 1996, May 42:5, 513-518. 4.2. СИСТЕМНАЯ ТЕРАПИЯ ОНИХОМИКОЗОВ Системная терапия - самое эффективное и надежное лечение онихомикозов. К системной терапии прибегают тогда, когда лечение местными средствами оказывается неэффективным. ПОКАЗАНИЯ К СИСТЕМНОЙ ТЕРАПИИ Клинические характеристики онихомикоза: клиническая форма: дистально-латеральная (поздние стадии), проксимальная, тотальная; поражение более половины ногтя; вовлечение в процесс матрикса; выраженные изменения ногтя (гиперкератоз, онихолизис); поражение более 2-3 ногтей Неэффективность местной терапии Сочетание онихомикоза с распространенным поражением кожи или волос Хотя системная терапия чаще всего обеспечивает излечение онихомикоза, ее применение сопряжено с рядом трудностей. При системном назначении препарат попадает в ногти не сразу, а сначала преодолевает многочисленные препятствия. Его концентрация в ногтях оказывается гораздо меньше, чем при местном нанесении. Чтобы эта концентрация стала эффективной, т.е. уничтожала грибы или подавляла их рост, можно, во-первых, повысить концентрацию в результате увеличения дозы препарата. Однако повышение дозы увеличит риск побочных и токсических эффектов. Для преодоления этих трудностей используют новейшие препараты, накапливающиеся в ногте при повторном назначении. Во-вторых, можно выбрать препарат, который эффективен и в небольшой концентрации. Современные препараты с очень низкими МПК для возбудителей онихомикоза отвечают этому требованию. 4.2.1. Системные противогрибковые препараты Системных антимикотиков всего 8. Из них при лечении онихомикозов широко применяются гризеофульвин, тербинафин, кетоконазол и итраконазол, а флуконазол в настоящее время внедряется в терапию. Все эти препараты назначают внутрь. Главные критерии, определяющие эффективность системного противогрибкового препарата при онихомикозе: - противогрибковая активность и спектр действия; - фармакокинетика (способность быстро проникать в ногти, накапливаться и задерживаться в них); - безопасность. 46 Не все средства системной терапии удовлетворяют каждому из этих критериев. При их назначении следует принимать во внимание особенности каждого случая онихомикоза, состояние больного, сопутствующие заболевания и их терапию. Ниже мы приведем основные характеристики каждого препарата. 4.2.1.1. Гризеофульвин Противогрибковый антибиотик гризеофульвин - первый системный препарат для лечения дерматофитных инфекций. Гризеофульвин используется в лечении онихомикозов более 30 лет. Гризеофульвин действует только на дерматофиты, МПК для них находится в пределах 0,1-5 мг/л. Гризеофульвин не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, всасывание улучшается при приеме с пищей. Для того чтобы улучшить всасывание, были разработаны микронизированные (мелкодисперсные) и ультрамикронизированные формы. Прием 500 мг гризеофульвина обеспечивает максимальные концентрации 0,5-2,0 мг/л, что не всегда превышает МПК. Лечение онихомикозов обычно проводят гризеофульвином в дозе 1000 мг/сут. В крови гризеофульвин частично связывается с белками плазмы. Метаболизм осуществляется в печени, более трети препарата выводится с калом. Хотя гризеофульвин - липофильное вещество, способное накапливаться в тканях, сродство к кератину у него довольно низкое. Через 48-72 ч после отмены препарата его уже не обнаруживают в роговом слое, поэтому лечение онихомикозов гризеофульвином проводят постоянно, до отрастания здоровой ногтевой пластинки. В целом кинетика гризеофульвина в ногте мало исследована. Гризеофульвин для приема внутрь выпускается в 1аблетках и в форме пероральной суспензии. Таблетки содержат 125 или 500 мг гризеофульвина, в упаковке 25 или 1000 таблеток по 125 мг, 25 или 250 таблеток по 500 мг. В 1 мл суспензии содержится 0,1 г гризеофульвина. Формы с улучшенным всасыванием включают микронизированный гризеофульвин (гризеофульвин-форте), выпускаемый в таблетках по 125, 250 или 500 мг, и ультрамикронизированный гризеофульвин в таблетках по 125 мг. В последние десятилетия наиболее широко применяются микронизированные формы. Дозу гризеофульвина устанавливают в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Суточная доза для взрослых микронизированной формы гризеофульвина при онихомикозе составляет от 500 до 1000 мг (в 2-4 приема), но не менее 10 мг/кг. Продолжительность лечения составляет при поражении ногтей на руках около 4-6 мес, на ногах - от 9 до 12, иногда до 18 мес. Для детей с массой тела менее 25 кг суточную дозу назначают из расчета 10 мг/кг (или в 2 приема по 5 мг/кг), детям с массой тела более 25 кг дают 250-500 мг/сут. В целом не рекомендуется назначать гризеофульвин для лечения онихомикозов у детей. При лечении ультрамикронизированным гризеофульвином дозу снижают на треть и даже наполовину. При назначении гризеофульвина с другими препаратами следует учитывать их возможное взаимодействие. Барбитураты снижают всасывание гризеофульвина. Гризеофульвин ослабляет действие непрямых антикоагулянтов, снижает концентрации циклоспорина. Следует помнить, что гризеофульвин может значительно ослаблять действие гормональных контрацептивов. Наиболее распространенные побочные эффекты при приеме гризеофульвина - тошнота, иногда рвота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, головная боль и головокружение. Кроме того, гризеофульвин обладает фотосенсибилизирующим свойством. К токсическим 47 эффектам относят действие на печень, а также редкие случаи Гризеофульвин не назначают беременным и кормящим матерям. агранулоцитоза. 4.2.1.2. Тербинафин (ламизил) Тербинафин - синтетический препарат из класса аллиламинов, используется в терапии онихомикозов с начала 90-х годов. Средняя МПК тербинафина для дерматофитов не превышает 0,06 мг/л. Кроме того, in vitro тербинафин действует на многие другие плесневые грибы. Эффективность тербинафина при недерматофитных плесневых инфекциях неизвестна. Многие дрожжевые грибы, в частности Candida albicans, устойчивы к тербинафину в МПК до 128 мг/л. Тербинафин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, прием пищи не влияет на всасывание. Пиковые концентрации в плазме составляют при дозах 250 и 500 мг около 0,9 и 1,7-2 мг/л соответственно. Это намного превышает МПК для чувствительных грибов. Концентрации прямо зависят от дозы и повышаются при ее повышении и при повторном назначении препарата. В крови тербинафин связывается с белками всех фракций плазмы и с форменными элементами. Тербинафин метаболизируется в печени. Известно 15 его метаболитов, все они неактивны. С мочой выводится около 80% препарата. Недостаточность функции печени или почек замедляет выведение. На дистальных краях ногтей тербинафин появляется в среднем на 8-й неделе от начала лечения. Тербинафин проникает в ногтевую пластинку преимущественно через матрикс, но также и через ногтевое ложе. После отмены лечения тербинафин в эффективных концентрациях задерживается в ногтях на 4-6 нед. Тербинафина гидрохлорид для приема внутрь выпускается в таблетках по 125 и 250 мг, в упаковке 14 или 28 таблеток. При лечении онихомикозов, вызванных дерматофитами, тербинафин применяют в дозе 250 мг/сут. В последние годы тербинафин назначают короткими курсами: при инфекциях ногтей на руках на срок 6 нед (1,5 мес), при инфекциях ногтей на ногах на срок 12 нед (3 мес). Изучена эффективность тербинафина в дозе 500 мг в день в течение 3 мес при кандидозе ногтей. Возможна пульс-терапия тербинафином в дозе 500 мг/сут однонедельными курсами в течение 3-4 мес. Дозы для детей составляют при массе тела до 20 кг 62,25 мг (половина таблетки 125 мг), до 40 кг - 125 мг, детям с массой тела более 40 кг дают полную дозу. Опыт лечения детей тербинафином ограничен. При назначении тербинафина следует учитывать его возможное взаимодействие с препаратами, метаболизируемыми печенью. Рифампицин снижает, а циметидин и терфенадин увеличивают концентрации тербинафина. Наиболее распространенные побочные эффекты при лечении тербинафином включают тошноту, ощущение переполнения или боль в животе, иногда снижение аппетита. Описаны потеря или изменение вкуса во время лечения. Помимо диспепсических явлений, при лечении тербинафином может развиться крапивница. Токсические эффекты гепатотоксичность, агранулоцитоз, повреждения органа зрения и некоторые другие встречаются очень редко. Не следует назначать тербинафин лицам с заболеваниями печени. При почечной недостаточности следует снизить дозу тербинафина наполовину при клиренсе креатинина, превышающем 50 мл/мин. Тербинафин не назначают беременным и кормящим матерям. 4.2.1.3. Кетоконазол (низорал, ороназол) Этот синтетический препарат из класса азолов стали применять в лечении микозов с конца 70-х годов. 48 Кетоконазол обладает широким спектром действия. Средняя МПК для дерматофитов составляет около 0,1-0,2 мг/л, для Candida albicans - около 0,5 мг/л. Многие плесневые грибы - возбудители недерматофитного онихомикоза устойчивы к кетоконазолу. Кетоконазол не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание хуже при сниженной кислотности и улучшается при приеме с пищей. Прием 200 мг кетоконазола приводит к созданию пиковой концентрации в плазме около 3 мг/л, прием 400 мг - 5-6 мг/л. Эти концентрации превышают МПК для чувствительных возбудителей. В крови кетоконазол почти полностью связывается с белками плазмы, интенсивно метаболизируется в печени. Метаболиты неактивны, большая часть их выводится с калом. Кетоконазол обладает высоким сродством к кератину. В ногти препарат попадает через матрикс и ногтевое ложе, его можно обнаружить на 11-й день от начала лечения. Хотя кетоконазол, по-видимому, задерживается в ногте на некоторое время после прекращения лечения, кинетика препарата в ногте исследована недостаточно. Кетоконазол для приема внутрь выпускается в таблетках по 200 мг, в упаковке 10, 20 или 30 таблеток. При онихомикозах кетоконазол назначают в дозе 200 мг/сут. Препарат лучше принимать во время еды. Лечение занимает 4-6 мес при онихомикозах кистей и 8-12 мес при онихомикозах стоп. Детям с массой тела от 15 до 30 кг кетоконазол назначают по 100 мг (полтаблетки). Детям с большей массой тела дают полную дозу. В целом не следует применять кетоконазол для лечения онихомикозов у детей. При назначении кетоконазола необходимо учитывать его возможное взаимодействие со многими препаратами. Антациды и средства, снижающие желудочную секрецию, препятствуют всасыванию кетоконазола. Кетоконазол увеличивает период полужизни антигистаминных средств терфенадина, астемизола, а также цизаприда; совместное использование этих препаратов может привести к развитию аритмии. Кетоконазол увеличивает период полужизни мидазолама, триазолама, циклоспорина и потенцирует эффект непрямых антикоагулянтов. Концентрации кетоконазола снижаются при его назначении с рифампицином и изониазидом, изменяются при использовании с фенитоином. Распространенные побочные эффекты кетоконазола включают тошноту, реже рвоту, снижение аппетита. Принимая препарат во время еды или на ночь, можно избежать этих явлений. Основной токсический эффект кетоконазола состоит в его действии на печень. Повышение концентрации печеночных трансаминаз в ходе лечения наблюдают у 5-10% больных, принимающих кетоконазол. Если эти явления становятся постоянными или усиливаются, препарат надо отменить. Тяжелые повреждения печени встречаются редко, но при длительном лечении онихомикоза их вероятность увеличивается. Влияние кетоконазола на метаболизм стероидов в организме человека может обусловить изменения уровней холестерина и стероидных гормонов в крови, но клинически эти изменения никак не проявляются. Не следует назначать кетоконазол беременным и кормящим матерям. 4.2.1.4. Итраконазол (орунгал) Этот синтетический препарат из класса азолов стали использовать в лечении онихомикозов с начала 90-х годов. Спектр действия итраконазола самый широкий среди всех противогрибковых средств для приема внутрь. Итраконазол действует на дерматофиты (со средней МПК около 0,1 мг/л), разные виды Candida (с МПК в пределах 0,1-1 мг/л) и многие плесневые грибы, встречающиеся при онихомикозах. Итраконазол не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание препарата хуже при низкой кислотности, но существенно улучшается при приеме с пищей. После приема 100 мг препарата максимальные концентрации в плазме составляют 0,1-0,2 49 мг/л, повышаясь до 1 мг/л при приеме 200 мг и до 2 мг/л при приеме 400 мг. Это превышает МПК для большинства грибов-возбудителей. В крови Итраконазол почти полностью связывается с белками плазмы, интенсивно метаболизируется в печени. Основным метаболитом является гидроксиИтраконазол, по активности не уступающий итраконазолу. Большая часть метаболитов выводится с калом. Кератофильность итраконазола обеспечивает его высокие концентрации в коже и ногтях, в 4 раза превышающие плазменные. На дистальных концах ногтевых пластинок итраконазол можно обнаружить уже через 1 нед лечения. В ногтевую пластинку итраконазол проникает как через матрикс, так и сразу через ногтевое ложе. В матриксе препарат накапливается и выводится только при отрастании новой ногтевой пластинки, поэтому эффективная концентрация препарата после его отмены поддерживается в ногтях на руках в течение еще 3 мес, а на ногах - в течение 6-9 мес при 3-месячном курсе лечения. Итраконазол для приема внутрь выпускается в капсулах, содержащих 100 мг препарата, в упаковке 4 или 15 капсул. Возможно лечение онихомикозов короткими курсами по 200 мг итраконазола каждый день в течение 3 мес. В последние годы большее признание получила методика пульстерапии, когда итраконазол назначают по 400 мг/сут (на 2 приема) в течение 1 нед. При лечении инфекций на руках назначают 2 курса пульс-терапии по однонедельному курсу каждый месяц. При лечении инфекций на ногах назначают 3 или 4 курса в зависимости от формы и тяжести поражения. Принимать итраконазол следует во время еды, на 1 прием не более 200 мг (2 капсулы). Поскольку опыт применения итраконазола в педиатрии ограничен, рекомендации по дозировке препарата у детей не выработаны. При назначении итраконазола учитывают риск взаимодействия с другими препаратами. Антациды и средства, снижающие секрецию желудка, препятствуют всасыванию итраконазола. Не следует назначать итраконазол вместе с астемизолом, терфенадином или цизапридом из-за возможности развития аритмии. Итраконазол также увеличивает период полужизни мидазолама и триазолама, дигоксина, циклоспорина, потенцирует действие непрямых антикоагулянтов. Рифампицин и фенитоин снижают концентрации итраконазола. Наиболее распространенные побочные эффекты - тошнота, дискомфорт в эпигастрии и боли в животе, запоры. У незначительной части больных отмечается преходящее повышение концентрации печеночных трансаминаз. Если она не снижается или появляются симптомы гепатита, то лечение прекращают. Итраконазол лучше не назначать пациентам с заболеваниями печени. В указанных дозах итраконазол не оказывает никакого влияния на метаболизм стероидных гормонов. Беременным и кормящим матерям лечение онихомикозов итраконазолом не проводится. 4.2.1.5. Флуконазол (дифлюкан) Флуконазол - препарат из класса азолов, был получен в 1982 г. При онихомикозах его стали использовать в последние годы. Спектр действия у флуконазола широкий. МПК для дерматофитов составляет до 1 мг/л, для Candida albicans - 0,25 мг/л. Активность флуконазола в отношении разных плесневых грибов, по-видимому, меньше, чем в отношении дрожжевых. Флуконазол почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме внутрь 50 мг препарата максимальная концентрация в плазме составляет около 1 мг/л, при повторном назначении она достигает 2-3 мг/л. Это превышает МПК для многих чувствительных грибов. В плазме крови с белками связывается не более 12% препарата, основное количество находится в свободной форме. Флуконазол весьма слабо метаболизируется печенью, выводится почками преимущественно в неизмененном виде. Выведение препарата зависит от скорости клубочковой фильтрации. В коже и ногтях создаются высокие концентрации флуконазола. Гидрофильность флуконазола, находящегося в свободной форме, позволяет ему быстро проникать в ногтевую 50 пластинку через ложе ногтя. В ногтевой пластинке флуконазол можно обнаружить уже спустя несколько часов после приема. Флуконазол обладает некоторой кератинофильностью и выводится из рогового слоя медленнее, чем из плазмы. Для приема внутрь препарат выпускается в виде покрытых желатиновой оболочкой капсул по 50, 100, 150 или 200 мг, в упаковке 1, 7 или 10 капсул. В лечении онихомикозов флуконазол применяют по схеме пульс-терапии, назначая 150 мг (однократно) в неделю. Продолжительность такой терапии зависит от формы и локализации онихомикоза: около 6 мес при поражении ногтей на руках, до 12 мес - на ногах. За рубежом используется схема пульс-терапии с назначением 300 мг в неделю (2 капсулы по 150 мг) в течение 9 мес. Дозы для детей не должны превышать 3-5 мг/кг в неделю. Следует принимать в расчет возможное взаимодействие флуконазола с другими препаратами. Не следует назначать флуконазол одновременно с цизапридом. Флуконазол увеличивает период полувыведения гипогликемических средств - глибенкламида, хлорпропамида, толбутамида, потенцирует действие непрямых антикоагулянтов, увеличивает концентрации фенитоина и циклоспорина. Рифампицин снижает концентрации флуконазола. При назначении флуконазола длительными курсами в больших дозах учитывают состояние функции почек. Побочные эффекты включают тошноту и ощущение дискомфорта в животе. Лечение онихомикоза небольшими дозами флуконазола 1 раз в неделю обычно не сопровождается никакими побочными и токсическими явлениями. 4.2.2. Выбор препарата Подбирая средство для системного лечения онихомикоза, нужно помнить, что каждый препарат может обеспечить излечение при обоснованном и разумном назначении. Главным критерием, определяющим выбор системного препарата, мы считаем спектр его действия. Спектр должен включать грибы, выделенные из пораженных ногтей. В связи с этим этиология онихомикоза, по данным культурального исследования, должна быть известна врачу. Если этиология неизвестна или выделено несколько грибов, назначают препарат широкого спектра, включающего и дерматофиты, и грибы рода Candida, и плесневые недерматофитные грибы (табл. 4.2.1). Таблица 4.2.1 Спектр действия и показания к применению средств системной терапии онихомикозов Препарат Гризеофульвин Тербинафин Кетоконазол Итраконазол Флуконазол Дерматофиты + + + + + Candida spp. + + + Плесневые грибы ? + - При известной этиологии выбор препарата определяется видом выделенного в культуре гриба. При онихомикозе, вызванном только дерматофитами, назначают тербинафин или гризеофульвин. При онихомикозе, вызванном грибами Candida, и при кандидозной паронихии показаны итраконазол, кетоконазол или флуконазол. При онихомикозе, вызванном плесневыми грибами-недерматофитами, используют итраконазол. Вторым критерием мы считаем клиническую форму онихомикоза, тяжесть и локализацию поражения. При лечении грибковых инфекций, поражающих ногти на ногах, с выраженным гиперкератозом и вовлечением матрикса, требуется продолжительное лечение. В этих случаях гризеофульвин или кетоконазол часто оказываются неэффективными и 51 небезопасными в смысле побочных и токсических явлений. При онихомикозах пальцев ног препаратами выбора являются итраконазол и тербинафин. Если все же приходится назначать гризеофульвин и кетоконазол, то системное лечение ими лучше сочетать с местной терапией противогрибковыми средствами, удалением пораженной ногтевой пластинки. Это повышает эффективность лечения и помогает сократить его продолжительность. Третьим критерием являются безопасность лечения, риск возникновения побочных и токсических эффектов. Вопросы безопасности рассмотрены ниже. 4.2.3. Продолжительность лечения Продолжительность лечения онихомикозов зависит от скорости роста ногтя. Скорость роста определяется локализацией (ногти на ногах растут медленнее), возрастом больного и сопутствующими заболеваниями - у пожилых и ослабленных пациентов, лиц с хроническими системными заболеваниями или предшествовавшей патологией ногтей они растут медленнее. В среднем здоровые ногти на руках отрастают заново за 4-6 мес, на ногах - за 12-18 мес. Эти сроки определяют продолжительность лечения гризеофульвином и кетоконазолом, а также флуконазолом. Тербинафин и в большей степени итраконазол способны накапливаться в ногте и долго задерживаться в нем после отмены лечения. Это позволяет сокращать срок лечения, применяя короткие курсы, схемы интермиттирующей терапии и пульс-терапии. Однако рекомендованная для таких схем продолжительность лечения является лишь ориентировочной, в ряде случаев при поражении ногтей на ногах с выраженным гиперкератозом или дистрофическими явлениями лечение приходится продлевать. 4.2.4. Методики назначения препаратов Существуют 4 схемы назначения системных препаратов при онихомикозе. 1. Стандартная схема, предусматривающая ежедневный прием обычной дозы препарата в течение всего периода лечения. Продолжительность лечения соответствует времени отрастания ногтевой пластинки. По этой схеме можно назначать любой системный препарат. 2. Укороченная схема, при которой срок лечения короче времени отрастания ногтя. Лечение проводится обычными или увеличенными дозами. По этой схеме можно применять итраконазол и тербинафин, способные долгое время задерживаться в ногтях после прекращения лечения. 3. Интермиттирующая, или прерывистая, схема предусматривает назначение обычной или увеличенной дозы препарата несколькими короткими курсами. Интервалы между этими курсами равны продолжительности самих курсов, например недельный курс с недельным интервалом. По такой схеме можно применять итраконазол и тербинафин, накапливающиеся и надолго задерживающиеся в ногтях, а в принципе - все липофильные препараты. Прерывистая схема пока не получила широкого признания. 4. Схема пульс-терапии. По этой схеме увеличенную дозу препарата назначают короткими курсами с интервалами, превышающими длительность самих курсов. Лечение может быть коротким, как при использовании итраконазола, или соответствовать времени отрастания ногтевой пластинки, как при использовании флуконазола. Наиболее распространенные, используемые во всем мире схемы назначения препаратов приведены в табл. 4.2.2. Таблица 4.2.2 Основные схемы назначения системных противогрибковых препаратов Препарат Схема Суточная доза, Продолжительность курса, мг мес ногти рук ногти ног 52 Гризеофульвин Ламизил Тербинафин Низорал Кетоконазол Орунгал Итраконазол Дифлюкан Флуконазол Стандартная* Укороченная 1000 250 4-9 1,5 6-18 3-4 Стандартная 200 4-6 6-18 2 3-4 2 4-6 3-4 9-12 Пульс-терапия 1 нед. в 400 месяц Укороченная 200 Пульс-терапия 1 день в 150 неделю * В практике отечественных дерматологов принято изменять схему в ходе лечения гризеофульвином: в 1-й месяц 1000 мг препарата назначают каждый день, во 2-й месяц через день, в 3-й и остальные - 1 раз в 3 дня. Преимуществом схем короткой, прерывистой терапии и пульс-терапии являются их безопасность в смысле побочных и токсических эффектов и удобство для пациента при сохранении высокой эффективности. Однако стандартная схема лечения любым препаратом дает статистически лучшие показатели излеченности. 4.2.5. Безопасность лечения Безопасность, т.е. отсутствие серьезных побочных и токсических эффектов препарата, одно из главных требований к любой системной терапии. Прежде всего следует сказать, что ни один из применяемых противогрибковых средств не лишен побочного и токсического действия. В целом при разумном назначении препаратов все эти побочные эффекты преходящи, не представляют угрозы для жизни и здоровья пациента и почти всегда легко переносятся. Тяжелые расстройства, осложняющие лечение системными препаратами, очень редки и относятся либо к анафилаксии, либо к идиосинкразии. По фармакокинетическим свойствам, определяющим распределение и метаболизм препарата в организме пациента, а значит, и возможность тех или иных побочных эффектов, все представленные в табл. 4.2.2 препараты можно разделить на 2 группы. К одной группе относятся липофильные препараты: гризеофульвин, тербинафин, кетоконазол и итраконазол. Они не полностью всасываются в кишечнике, в крови находятся преимущественно в связанной с белками плазмы форме, накапливаются в тканях, подвергаются интенсивному метаболизму в печени и выводятся в измененной форме. Единственным представителем другой группы является гидрофильный препарат флуконазол. Общие фармакокинетические свойства обусловливают некоторые общие для всех перечисленных препаратов побочные эффекты. Так, всасывание в пищеварительном тракте всех 4 липофильных препаратов может осложняться диспепсическими явлениями: тошнотой, ощущением дискомфорта в животе, иногда болью, рвотой. Интенсивный метаболизм в печени предопределяет возможность гепатотоксических эффектов, проявляющихся повышением концентрации печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы. Все эти эффекты можно предотвратить назначением терапевтических доз препаратов строго по показаниям с соблюдением рекомендованной методики применения. Флуконазол - относительно безопасный препарат, свидетельством чему служит большой опыт его применения при глубоких микозах. Побочные эффекты флуконазола также схожи с таковыми остальных препаратов - диспепсические явления и очень редкие случаи токсического гепатита. Особенности побочного и токсического действия каждого из включенных в табл. 4.2.2 противогрибковых средств показаны выше в описании этих препаратов. 53 Следует признать, что риск токсического действия зависит от эффективности препарата. Чем меньше эффективность препарата, тем большие его дозы приходится назначать. Вероятность токсических влияний зависит и от особенностей фармакокинетики. Препараты, обладающие высоким сродством к кератину, накапливающиеся в ногтях, можно назначать более короткими курсами. Чем короче срок лечения, тем меньше вероятность нежелательных эффектов. Рекомендации по безопасному применению противогрибковых препаратов: наименее опасны схемы пульс-терапии, прерывистые и укороченные схемы; назначение препарата должно быть этиологически обосновано. Если спектр действия препарата не включает выделенного возбудителя, не следует назначать его даже и в больших дозах; продолжительность лечения традиционными средствами можно уменьшить, применяя комбинированную терапию или прерывистую схему; следует учитывать взаимодействие с другими препаратами; ни один системный препарат не следует назначать пациентам с заболеваниями печени; ни один системный препарат не следует назначать при беременности и лактации. Невысокая эффективность и относительно малая способность накапливаться в ногтях обусловливают больший риск применения традиционных системных средств гризеофульвина и кетоконазола. Эти препараты назначают по стандартной схеме на срок до 1 года, иногда дольше. Частота побочных и токсических эффектов наибольшая при использовании именно гризеофульвина и кетоконазола. С появлением современных противогрибковых средств ни гризеофульвин, ни кетоконазол не рекомендуют применять в качестве монотерапии онихомикозов. Если в арсенале врача нет других препаратов, кроме гризеофульвина или кетоконазола, ему следует подумать о том, как сделать лечение этими средствами безопасным при сохранении эффективности. Есть два решения задачи. Во-первых, можно сократить срок лечения, а заодно и повысить его эффективность путем комбинированной терапии с использованием местных противогрибковых препаратов и вспомогательных средств. Вовторых, можно применить прерывистую схему, периодически (не дольше 1 нед) давая организму пациента отдохнуть и также сочетая системную терапию с активным местным лечением. Возможность взаимодействия противогрибковых средств с другими системными препаратами следует учитывать всегда. При назначении препарата нужно внимательно ознакомиться с аннотацией или обратиться к этому разделу нашей книги. Главные противопоказания к системной терапии онихомикозов - заболевания печени и беременность. Ни один из системных противогрибковых препаратов лучше не назначать больным с заболеваниями печени или гепатотоксическими реакциями в анамнезе. Если в ходе лечения появляются стойкие клинические или лабораторные признаки нарушения функции печени, лечение прекращают. При назначении любого препарата ежедневно на срок более 1 мес следует регулярно определять показатели функции печени - содержание аминотрансфераз и щелочной фосфатазы (табл. 4.2.3), начиная с контрольного исследования до начала терапии. При нарушенной функции почек, снижении скорости клубочковой фильтрации может потребоваться коррекция дозы тербинафина, поскольку этот препарат выводится преимущественно почками. Коррекции дозы флуконазола не требуется, потому что его назначают в сравнительно небольшой дозе всего 1 раз в неделю. Лекарственную аллергию, например, к пенициллиновым антибиотикам многие авторы считают противопоказанием к назначению гризеофульвина. Таблица 4.2.3 Лабораторный контроль функции печени при системной терапии онихомикозов 54 Препарат Схема Гризеофульвин Стандартная Обследуемые Все пациенты Тербинафин Кетоконазол Все пациенты Все пациенты Итраконазол Флуконазол Регулярность 2 раза в течение 1 мес, затем 1 раз в 3 мес Укороченная После 1-го мес Стандартная 2 мес дважды в месяц, затем ежемесячно ПульсПосле 1-й нед терапия Укороченная После 1-го мес Пульс1 раз в 2 мес терапия Лица заболеваниями печени анамнезе* Все пациенты Лица заболеваниями печени анамнезе* с в с в * При назначении любого препарата следует учитывать индивидуальные особенности пациента, в частности его отношение к алкоголю. У лиц, регулярно употребляющих алкогольные напитки, уровень аминотрансфераз печени рекомендуется определять после 1 и недели лечения любым препаратом. Ни один из 5 системных препаратов не рекомендуется назначать беременным. При онихомикозе терапевтическая выгода не превышает риска для плода. Поскольку все системные средства выводятся или могут выводиться с молоком, их не следует назначать и в период лактации. Препараты из группы азолов могут влиять на метаболизм стероидов в организме человека. Однако клинические проявления такого взаимодействия не наблюдаются при использовании терапевтических доз. Дозы, схемы и сроки лечения, применяемые в терапии онихомикозов, гораздо меньше максимальных безопасных доз и сроков, рекомендованных для азольных препаратов. Лечение онихомикозов азольными препаратами не представляет никакого риска расстройства метаболизма стероидных гормонов пациента. 4.2.6. Причины неудач системной терапии Рассматривая случаи неудачного лечения онихомикозов системными противогрибковыми препаратами, стоит обратить внимание как на недостатки самих препаратов, так и на неправильное назначение их врачом и несоблюдение пациентом предписанной схемы приема. Наименее эффективно и наиболее часто дает побочные эффекты лечение гризеофульвином и кетоконазолом. Даже при сроке лечения 1 год клинико-микологическая эффективность лечения едва достигает 50%, а частота рецидивов составляет 30- 40%. Неудачное лечение только гризеофульвином или кетоконазолом без использования средств местной терапии можно считать обычным явлением. К ошибкам врача следует отнести назначение потенциально высокоэффективных противогрибковых препаратов без учета клиники и этиологии онихомикоза, использование неадекватных доз и сроков лечения, незнание индивидуальных особенностей больного (табл. 4.2.4). Несоблюдение больным предписанной схемы приема препарата - ошибка отчасти и врача, не разъяснившего пациенту значение строгого соблюдения этой схемы и не следящего за выполнением своих рекомендаций. Бывают случаи, когда и при всесторонне обоснованном назначении, при соблюдении врачом и пациентом всех правил и рекомендаций не удается излечить онихомикоз, добиться удаления гриба из пораженных ногтей. В этих случаях продлевают срок лечения, заменяют 55 препарат (например, тербинафин заменяют итраконазолом и наоборот), добавляют к системной терапии лечение местными противогрибковыми средствами. Помимо назначения противогрибковых средств, в терапии онихомикозов обязательно удаление пораженных частей ногтя различными способами (удаление ногтевой пластинки, кератолитики, чистки ногтевого ложа). Таблица 4.2.4 Причины неудач системной терапии онихомикозов и способы их предотвращения Причины неудачного лечения Неправильный подход к терапии Способы их предотвращения 1. Спектр действия препарата Не начинать лечение, не дождавшись не соответствует этиологии ответа лаборатории онихомикоза или этиология Назначить соответствующий препарат неизвестна или препарат с максимально широким спектром 2. Доза препарата неадекватна Увеличить продолжительность лечения поражению ногтя, излечения/ При интермиттирующей терапии или улучшения не происходит пульс-терапии увеличить число пульсов или перейти на стандартные и укороченные схемы лечения тем же 3. Монотерапии системными препаратом препаратами недостаточно Применить местные противогрибковые препараты и вспомогательные средства Удалить пораженные части ногтя Проблемы 4. Препарат плохо всасывается Соблюдать схему приема, указанную в фармакокинетики описании препарат Если возможно, принимать дозу по частям Принимать препарат во время еды Исключить одновременный прием 5. Препарат плохо других препаратов распределяется в организме Не назначать системную терапию или быстро выводится онихомикозов пациентам с тяжелыми расстройствами обмена, болезнями печени, опухолями, беременным, старикам Исключить одновременный прием 6. Препарат не достигает других препаратов (зная возможные ногтей взаимодействия) Исключить болезни сосудов конечностей Применить препараты, улучшающие кровообращение, или физиотерапию Побочное 7. Диспепсические и другие См. п. 4 действие побочные эффекты затрудняют Принимать препарат на ночь прием препарата больным Применить схемы прерывистой терапии и пульс-терапии 8. Тяжелые токсические Изучить анамнез пациента эффекты, анафилактические (лекарственная аллергия, болезни реакции печени) 56 Комплаентность См. п. 5 Применить схемы прерывистой терапии и пульс-терапии Регулярно проводить клиниколабораторное обследование 9. Пациент не соблюдает Применить схемы прерывистой режим приема препарата терапии и пульс-терапии Объяснить пациенту важность соблюдения режима Периодически проверять, как пациент соблюдает предписанную схему ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Иванов О.Л., Ломоносов К.М. Орунгал: итоги и перспективы применения при дерматомикозах. Вести, дерматол. венерол., 1997, 3, 54-59. 2. Киямов Ф.А., Каримова М.А., Павлова Л.Х. Сравнительная эффективность лечения гризеофульвином и низоралом больных онихомикозом. Вести, дерматол. венерол., 1991, 3, 47-50. 3. Лещенко В.М. Опыт лечения больных руброфитией низоралом. Вести. дерматол. венерол., 1989, 1, 75-78. 4. Потекаев Н.С., Шугинина Е.А. Низорал. Перспективы применения и побочное действие. Вести, дерматол. венерол., 1987, 8, 20-25. 5. Рукавишникова В.М., Мордовцев В.Н. Системные антимикотики в терапии больных микозами стоп. Вести, дерматол. венерол., 1990, 6, 24-28. 6. Сергеев Ю.В. Орунгал: рациональная терапия онихомикозов. Вести. дерматол., 1997; 1, 5659. 7. Сергеев Ю.В., Потекаев Н.С., Лещенко В.М., Ларионова В.Н. Ламизил: совершенствование терапии онихомикозов, вызванных дермато-фитами. Вести, дерматол., 1995, 1, 54-56. 8. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы и безопасность применения современных противогрибковых средств. Российский журнал кожных и вен. болезней, 1998, № 2. 9. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы: современные подходы к лечению. Новый медицинский журнал, 1997, 2, 25-28. 10. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Этиологический подход к лечению онихомикозов. Вести, дерматол., 1998, № 3, 68-71. 11. Alpsoy E., Yilmaz E., Basaran E. Intermittent therapy with terbinafine for dermatophyte toeonychomycosis: a new approach. J. Dermatol., 1996, Apr 23:4, 259-262. 12. Arikian S.R., Einarson Т.К., Kobelt-Nguyen G., Schubert F. A multinational pharmacoeconomic analysis of oral therapies for onychomycosis. The Onychomycosis Study Group. Br. J. Dermatol., 1994, Apr 130, Suppl. 43: 35-44. 13. Artis W.M., Odle B.M., Jones H.E. Griseofulvin - resistant dermatophytosis correlates with in vitro resistance. Arch. Dermatol., 1981, 117, 16. 14. Assaf R.R., Elewski B.E. Intermittent fluconazole dosing in patients with onychomycosis: results of a pilot study. J. Am. Acad. Dermatol., 1996, Aug 35:2, Pt 1 216-219. 15. Balfour J., Faulds D. Focus on terbinafme. Drugs, 1992, 2 (43), 259-284. 16. Baran R. Treatment of severe onychomycosis with ketoconazole. A new oral antifungal drug. XVI Congressus internationalis dermatologiae, Tokyo, 1982, p. 298. 17. Baudraz-Rosselet F., Rakosi Т., Wili P.B., Kenzelmann R. Treatment of onychomycosis with terbinafine. Br. J. Dermatol., 1992, Feb 126, Suppl. 39: 40-46. 18. Bonifaz A., Carrasco-Gerard E., Saul A. Itraconazole in onychomycosis: intermittent dose schedule. Int. J. Dermatol., 1997, Jan 36:1, 70-72. 57 19. Better A.A., Dethier F., Mertens R.L.J., Morias J., Peremans W. Skin and nail mycoses: treatment with ketoconazole a new oral antimycotic agent. Mycosen, 1979, 22, 274. 20. Chien R.N., Yang L.J., Lin P.Y., Liaw Y.F. Hepatic injury during ketoconazole therapy in patients with onychomycosis: a controlled cohort study. Hepatology, 1997, Jan 25:1, 103-107. 21. Chiritescu M.M., Chiritescu M.E., Scher R.K. Newer systemic antifungal drugs for the treatment of onychomycosis. Clin. Podiatr. Med. Surg., 1996, Oct 13:4, 741-758. 22. Davies R.R. Griseofulvin. In: antifungal chemotherapy. Ed. Speller D.C.E. John Wiley and sons, Chichester, 1980, p. 149-182. 23. De Doncker P., Decroix J., Pierard G.E., Roelant D., Woestenborghs R., Jacqmin P., Odds F., Here mans A., Dockx P., Roseeuw D. Antifungal pulse therapy for onychomycosis. A pharmacokinetic and pharmacodynamic investigation of monthly cycles of 1-week pulse therapy with itraconazole. Arch. Dermatol., 1996, Jan 132:1, 34-41. 24. De Doncker P.R., Scher R.K., Baran R.L., Decroix J., Degreef H.J., Roseeuw D.I., Havu V., Rosen Т., Gupta A.K., Pierard G.E. Itraconazole therapy is effective for pedal onychomycosis caused by some nondermatophyte molds and in mixed infection with dermatophytes and molds: a multicenter study with 36 patients. J. Am. Acad. Dermatol., 1997, Feb 36:2, Pt 1 173-177. 25. Del Rosso J.Q. Treatment of onychomycosis and tinea pedis with intermittent itraconazole therapy. J. Am. Osteopath. Assoc., 1996, Oct 96:10, 607-609. 26. Faergemann J., Laufen H. Levels of fluconazole in normal and diseased nails during and after treatment of onychomycoses in toe-nails with fluconazole 150 mg once weekly. Acta. Derm. Venereol., 1996 May, 76:3 219-221. 27. Goodfield M.J., Andrew L., Evans E.G. Short term treatment of dermatophyte onychomycosis with terbinafine. Brit. Med. J., 1992, May 2, 304:6835, 1151. 28. Grant S.M., Clissold S.P. Fluconazole. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and theraupeutic potential in superficial and systemic mycoses. Drags, 1990, 39: 877916. 29. Gupta A., Sauder D., Shear M. Antifungal agents: An overview. J. Am. Acad. Dermatol, 30 (5), 1, 1994, 677-698. 30. Heikkila H., Stubb S. Long-term results of patients with onychomycosis treated with itraconazole. Acta. Derm. Venereol., 1997, Jan 77:1, 70-71. 31. Holub P.G., Hubbard E.R. Ketoconazole in the treatment of onychomycosis. J. Am. Podiatr. Med. Assoc., 1987, Jul 77:7, 338-339. 32. Katz H.I., Gupta A.K. Oral antifungal drug interactions. Dermatol. Clin., 1997, Jul 15:3, 535544. 33. Lee K.H., Kim Y.S., Kim M.S., Chung H.S., Park K. Study of the efficacy and tolerability of oral terbinafine in the treatment of onychomycosis in renal transplant patients. Transplant. Proc., 1996, Jun 28:3, 1488-1489. 34. Lesher J.L., Jr. Recent developments in antifungal therapy. Dermatol. Clin., 1996, Jan 14:1, 163-169. 35. Montero-Gei F., Robles-Soto M.E., Schlager H. Fluconazole in the treatment of severe onychomycosis. Int. J. Dermatol., 1996, Aug 35:8, 587-588. 36. Nahass G.T., Sisto M. Onychomycosis: successful treatment with once-weekly fluconazole. Dermatology, 1993, 186:1, 59-61. 37. Nolting S., Brautigam M., Weidinger G. Terbinafine in onychomycosis with involvement by non-dermatophytic fungi. Br. J. Dermatol., 1994, Apr 130, Suppl. 43: 16-21. 38. Odds F. Spectrum of orally active antifungals. JEADV, 2 (Suppl.) 1993, S12-18. 39. Odom R.B., Aly R., Scher R.K., Daniel C.R., 3rd, Elewski B.E., Zaias N., DeVillez R., Jacko M., Oleka N., Moskovitz B.L. A multicenter, placebo-controlled, double-blind study of intermittent therapy with itraconazole for the treatment of onychomycosis of the fingernail. J. Am. Acad. Dermatol., 1997, Feb 36:2, Pt 1 231-235. 58 40. Piepponen Т., Blomqvist K., Brandt H., Havu V., Hollmen A., Kohtamuki K., Lehtonen L., Turjanmaa K. Efficacy and safety of itraconazole in the long-term treatment of onychomycosis. J. Antimicrob. Chemother., 1992, Feb 29:2, 195-205. 41. Roberts D.T. Oral terbinafine (Lamisil) in the treatment of fungal infections of the skin and nails. Dermatology, 1997, 194, Suppl. 1: 37-39. 42. Roberts D.T. Oral therapeutic agents in fungal nail disease. J. Am. Acad. Dermatol., 1994, Sep 31:3, Pt 2 S78-81. 43. Sergeev Y.V., Sergeev A.Y. Itraconazole in treatment of different forms of onychomycosis. Austr. J. of Dermatol., 1997, 38 (Suppl. 2): 100. 44. Smith S.W., Sealy D.P., Schneider E., Lackland D. An evaluation of the safety and efficacy of fluconazole in the treatment of onychomycosis. South. Med. J., 1995, Dec 88:12, 1217-1220. 45. Svejgaard Е.1., et al. Oral terbinafine in toenail dermatophytosis. A double-blind, placebocontrolled multicenter study with 12 months' follow-up. Acta. Derm. Venereol., 1997, Jan 77:1, 6669. 46. Tausch I., Brautigam M., Weidinger G., Jones T.C. Evaluation of 6 weeks treatment of terbinafine in tinea unguium in a double-blind trial comparing 6 and 12 weeks therapy. The Lagos V Study Group. Br. J. Dermatol., 1997, May 136:5, 737-742. 47. Wenig J.A. The systemic treatment of onychomycosis. Clin. Podiatr. Med. Surg., 1995, Apr 12:2, 263-274. 48. Zaidi Z., Jafri N., Khan K., Hasan P., Kapadia N. Open label trial of the efficacy and tolerability of Lamisil (Terbinafine) 500 mg once daily in the treatment of onychomycosis due to Candida. JPMA J Pak Med. Assoc., 1996, Nov46:ll, 258-260. 4.3. МЕСТНАЯ ТЕРАПИЯ ОНИХОМИКОЗОВ Местная терапия менее эффективна, чем системная, и не может обеспечить излечение при распространенных и длительно существующих грибковых инфекциях ногтей. Однако в ряде случаев лечение местными противогрибковыми средствами наиболее обоснованно. ПОКАЗАНИЯ К МЕСТНОЙ ТЕРАПИИ Клинические характеристики онихомикоза: клиническая форма: дистально-латеральная - начальные стадии, поверхностная белая; поражение менее половины ногтя; умеренный подногтевой гиперкератоз; поражение 1 или 2 ногтей; Противопоказания к системной терапии. Местные противогрибковые препараты содержат очень высокие концентрации действующих веществ, активных против грибов - возбудителей онихомикоза. Однако эти высокие концентрации создаются только на поверхности ногтевой пластинки, а вглубь, к ногтевому ложу, где расположены наиболее жизнеспособные грибы, антимикотики не всегда проникают в эффективных концентрациях. Существуют два решения этой проблемы. Традиционный подход - использование вспомогательных средств, позволяющих удалить пораженные роговые структуры ногтя. При этом обнажается ногтевое ложе, содержащее возбудители. Этот подход очень эффективен, но не всегда приемлем для пациента, занимает много времени. В последнее десятилетие появились средства для местной терапии онихомикозов в виде лаков для ногтей. Эти средства лучше, чем традиционные препараты, проникают через ногтевую пластинку. Однако традиционный подход, позволяющий избавиться от пораженных роговых структур ногтя, рекомендуется и при использовании современных средств. 59 По этой причине местное лечение онихомикозов всегда проводится в два этапа: сначала удаляют пораженные части ногтя, а затем наносят противогрибковые препараты. Приступая к лечению онихомикозов, всегда следует провести лечение пораженной кожи местными противогрибковыми средствами. Этап первый - удаление пораженных частей ногтя. Обычно пораженную ногтевую пластинку и роговые слои ложа удаляют механически или используют кератолитические пластыри. Механическое удаление - самый простой и наиболее распространенный способ. Пораженную ногтевую пластинку удаляют с помощью маникюрных пилок и кусачек; (рис. 4.3.1, А) как правило, это делает сам пациент. Механическое удаление пластинки ногтя показано при дистальном или латеральном типе поражения, при отсутствии выраженного подногтевого гиперкератоза, а также при поверхностном онихомикозе. Метод прост, не травмирует ногтевое ложе, дает хороший косметический результат. Схематическое изображение метода представлено на рис. 4.3.1, Б. Пораженные части ногтя удаляют 1 раз в 10-15 дней, оставшиеся части ногтя смазывают раствором йода или спиртом. Удаление с помощью кератолитических пластырей - способ, распространенный в амбулаторной практике. Такой метод показан при поражении нескольких ногтей, вовлечении всей ногтевой пластинки, матрикса, выраженном гиперкератозе ногтевого ложа. Пластыри содержат в качестве кератолитического компонента мочевину или салициловую кислоту. Иногда в состав пластыря добавляют антисептик (хинозол, йод) или местное противогрибковое средство вроде бифоназола, кетоконазола. Рецепты наиболее часто применяемых в практике кератолитических пластырей приведены ниже. Мочевинные пластыри Rp.: Ureae purae 20,0 Aquae destillatae 10,0 Lanolini 20,0 Cerae flavi 5,0 Emplastrum plumbi 45,0 M.D.S. Уреапласт Rp.: Ureae purae 30,0 Aquae destillatae 15,0 Lanolini anhydrici 35,0 Paraffini Cerae flavi aa 10,0 M.D.S. Онихопласт Rp.: Chinosoli 8,0 Ureae purae 40,0 Lanolini anhydrici 60,0 M.D.S. Мочевинный хинозолом пластырь Салициловые пластыри Rp.: Chinosoli 5,0 Acidi salicylici Lanolini anhydrici Paraffini aa 15,0 M.D.S. Хинозоло-салициловый пластырь Rp.: Chinosoli 5,0 Acidi salicylici 15,0 Dimexidi 10,0 Lanolini 25,0 Cerae flavi 45,0 M.D.S. Хинозолодимексидный пластырь Rp.: Iodi puri 3,0 Acidi salicylici 15,0 Lanolini anhydrici 20,0 с Cerae flavi 12,0 M.D.S. Мазь для размягчения ногтей 60 Рис 4 3.1, А. Механическое удаление пораженной ногтевой пластинки. 61 Рис. 4.3.1, Б. Схема механического удаления пораженной ногтевой пластинки. Перед наложением кератолитического пластыря следует соскоблить верхний блестящий слой ногтевой пластинки скальпелем или пилкой. Кожу, окружающую ногтевую пластинку, защищают лейкопластырем. На ноготь толстым слоем наносят пластырную массу и заклеивают лейкопластырем. Пластырную массу меняют через 2-3 сут в зависимости от толщины ногтевой пластинки. После каждого снятия пластыря пораженные части ногтя удаляют маникюрными кусачками или ножницами, стараясь удалить и гиперкератотические массы ногтевого ложа. Затем применяют местные противогрибковые средства. По мере образования гиперкератотических масс производятся чистки ногтевого ложа. Для лучшего удаления ороговевших масс можно использовать аппликации онихопласта на 1 -2 сут. Чистки ногтевого ложа, т.е. соскабливание образующихся роговых наслоений, может производить сам больной. Отслойку роговых масс ложа можно обеспечить с помощью раствора салициловой кислоты или мочевины. Для очищения ногтевого ложа используют и кератолитический коллодийный лак, наносимый в течение 5-6 дней. Образующаяся белая коллодийная пленка легко удаляется вместе с отторгнутым роговым слоем после наложения на ночь повязки с 10% салициловой мазью и теплой ванночки [Ариевич А. М., Шецирули Л. Т., 1976]. Единственным кератолитическим пластырем, выпускаемым официнально, является набор для ногтей "Микоспор". В набор входит крем, содержащий 40% мочевины и 1% бифоназола. Крем наносят из дозатора и закрывают прилагаемым пластырем и повязкой. Через 1 сут. пластырь снимают, прилагаемым шабером счищают размягченную часть ногтевой пластинки и снова наносят крем. Процедуру повторяют до удаления всей пластинки ногтя и обнажения ногтевого ложа. Во всех случаях после наложения любого пластыря проводится активное лечение местными противогрибковыми средствами. Хирургическое удаление ногтей быстро дает результат. Однако эта операция очень болезненна, поэтому пациенты редко соглашаются на нее. Кроме того, вместе с пластинкой 62 удаляется и матрикс - ростковая зона ногтя, травмируется ногтевое ложе, что подчас приводит к отрастанию деформированных ногтей. Хирургическое удаление ногтей можно предпринять при тотальном поражении одного ногтя. Метод приемлем для молодых пациентов, не имеющих общих заболеваний, болезней сосудов конечностей, и при недоступности других методов лечения, например, для военнослужащих. Кроме того, на хирургическое удаление ногтя можно пойти тогда, когда другие методы лечения оказались неэффективными. Во всех случаях за удалением ногтя должно следовать местное лечение противогрибковыми средствами. Приведем два способа хирургического удаления ногтей. Первый способ (травматичный). На палец накладывают жгут, под кожу боковой поверхности дистальной фаланги вводят раствор анестетика: около 2 мл 1% раствора лидокаина или ксилестезина. Браншей ножниц или распатором отслаивают ногтевую кожицу (эпонихий) от ногтевой пластинки. Затем ноготь удаляют пеаном и производят тщательную чистку ложа маникюрными кусачками (рис. 4.3.2). Рис. 4 3.2. Этапы хирургического удаления ногтевой пластинки. Очищенное ложе ногтя обрабатывают 5% спиртовым раствором йода, накладывают повязку с мазью Вишневского или 5% синтомициновой эмульсией на 5-6 дней. В последующие 3-4 дня перевязку делают ежедневно. Быстрой эпителизации можно достичь, применяя повязки из смеси равных частей мазей солкосерил и микозолон. После заживления ложа ногтя начинают лечение местными противогрибковыми средствами. Второй способ (нетравматичный) включает предварительное размягчение ногтя хинозоловым пластырем, который накладывают на 1 день. Размягчение облегчает удаление ногтей. Далее проводится местная анестезия пальцев 1-2% раствором новокаина или лидокаина. Размягченные ногтевые пластинки отделяют пинцетом с закругленными браншами, удаляют подногтевые роговые наслоения. Очищенное ногтевое ложе смазывают фукорцином и накладывают гемостатическую коллагеновую губку или комбутек-2. Применение гемостатической губки позволяет сократить сроки реабилитации больного после операции [Бормотов В.Ю., 1985]. После полной эпителизации проводится лечение местными противогрибковыми средствами наряду с чистками ногтевого ложа по необходимости. Этап второй - местные противогрибковые средства. Противогрибковые средства для местной терапии онихомикозов наносят на поверхность обработанной ногтевой пластинки или на обнаженное ногтевое ложе. Предыдущий этап, как правило, необходим, иначе активное вещество местного препарата не достигнет гриба в ложе ногтя. Противогрибковых средств, применяемых в наружной терапии онихомикозов, очень много - почти на порядок больше, чем системных препаратов, так что у врача всегда имеется большой выбор. Все применяемые в местной терапии препараты можно разделить на: - местные антимикотики (т.е. собственно противогрибковые препараты); - местные антисептики, оказывающие противогрибковое действие; - многокомпонентные препараты, в состав которых входят противогрибковое средство и еще какое-нибудь активное вещество, оказывающее другое действие. 63 Местные антимикотики - наиболее эффективные средства местной терапии, так как они наиболее активны в отношении возбудителей онихомикоза. Среди множества местных антимикотиков только 2 можно назвать препаратами для лечения собственно онихомикоза, поскольку они выпускаются в наиболее подходящей для этого форме - в виде лака для ногтей. Остальные противогрибковые препараты чаще используют в лечении грибковых инфекций кожи. Специальные лаки для ногтей, разработанные для лечения онихомикозов, позволяют лучше проводить антимикотик через ногтевую пластинку вглубь, к ложу ногтя (табл. 4.3.1.). Кроме того, пленка лака, застывая на поверхности ногтя, препятствует испарению препарата из ногтя и создает барьер для инфекции. Таблица 4.3.1 Противогрибковые средства - лаки для ногтей Препарат Лоцерил (5% аморолфин) Батрафен (8% циклопирокс) Частота применения Наносят 1 раз в неделю Наносят через день Длительность применения Курс лечения 6 или 12 мес Курс лечения до 6 мес Главное преимущество современных лаков, используемых в лечении онихомикозов, заключается в том, что их можно наносить на ногтевую пластинку, не удаляя ее. Остальные препараты не могут проникать через ногтевую пластинку, что требует ее предварительного удаления или по крайней мере значительного истончения. Действующие антимикотики, входящие в состав лаков лоцерил и батрафен, надолго задерживаются в ногте после нанесения, эффективные концентрации сохраняются в ногте в течение по крайней мере 7 дней. Это позволяет наносить лаки 1 или 2 раза в неделю. Лак батрафен наносят через день в течение 1-го месяца лечения, 2 раза в неделю в течение 2-го месяца, а затем 1 раз в неделю. Перед началом лечения любым лаком следует удалить как можно большую часть пораженной ногтевой пластинки. Оставшуюся ногтевую пластинку, на которую будет нанесен лак, нужно напилить прилагаемой пилкой, чтобы создать неровную поверхность. Лак наносят прилагаемой кисточкой или шпателем. Перед каждым нанесением лака предыдущий слой удаляют с помощью растворителя или прилагаемого спиртового тампона и пилкой обрабатывают ногтевую пластинку. Слой лака можно снять, поместив ноготь в теплую воду и соскабливая лак браншей ножниц. Продолжительность лечения зависит от скорости отрастания здоровой ногтевой пластинки. Для лечения онихомикозов на руках бывает достаточно 6 мес, на ногах -9-12 мес. Местные противогрибковые препараты, не предназначенные специально для лечения онихомикозов, выпускаются в форме растворов, мазей, кремов (табл. 4.3.2). Противогрибковые компоненты этих форм не проникают через ногтевую пластинку, поэтому препараты наносят на обнаженное ложе. Их втирают в ногтевое ложе 2-3 раза в день, пока не отрастет здоровая ногтевая пластинка. Большой выбор лекарственных форм позволяет менять их в зависимости от состояния ногтевого ложа. Таблица 4.3.2 Местные противогрибковые средства, используемые в терапии онихомикозов Препарат Бифоназол Изоконазол Кетоконазол Клотримазол Торговое название Микоспор Травоген Низорал Канестен Йенамазол Кандибене Канизон Лекарственная форма 1% крем, 1% раствор 1% крем 2% крем 1% мазь, 1% раствор 1% крем 1% крем, 1% раствор 2% крем, 1% раствор 64 Миконазол Эконазол Нафтифин Тербинафин Натамицин Хлоронитрофенол Лотримин Дактарин Певарил Экалин Экодакс Экзодерил Ламизил Пимафуцин Нитрофунгин 1% крем 2% крем 1% крем, 10% раствор 1% крем 1% крем 1% крем, 1% раствор 1% крем 2% крем 1% раствор Традиционные формы местных противогрибковых препаратов удобны тем, что ими можно пользоваться и при лечении грибковых поражений кожи, например кожи стоп, часто сочетающихся с онихомикозом. Концентрация противогрибкового средства, создаваемая на поверхности ногтевого ложа, достаточна для подавления жизнедеятельности всех грибов-возбудителей. В связи с этим спектр действия местных противогрибковых средств не имеет такого значения, как для системных препаратов. Практически каждый из приведенных противогрибковых препаратов обладает высокой активностью по отношению к большинству видов возбудителей онихомикоза. Местные антисептики, такие, как спиртовые растворы йода, красителей, органических кислот, хинозол, обычно применяют в лечении онихомикозов тогда, когда нет других средств. Главное преимущество антисептиков - их дешевизна и доступность. Многие из распространенных антисептических средств входят в состав многокомпонентных препаратов, применяемых в повседневной практике отечественных дерматологов. Растворы антисептиков втирают в ногтевое ложе 2-3 раза в день. Многокомпонентные препараты обычно содержат антимикотик или антисептик в сочетании с каким-нибудь другим средством, обычно противовоспалительным. Многокомпонентные препараты, которые можно использовать при онихомикозах, широко применяются в лечении инфекций кожи. Список наиболее распространенных средств, которые можно использовать в местной терапии онихомикозов, приведен в табл. 4.3.3. Обычно многокомпонентные средства, большинство которых содержит кортикостероидные гормоны, применяют при воспалительных явлениях, сопровождающих онихомикоз (например, при паронихии), при выраженном гиперкератозе. Добавление антибактериального средства может потребоваться тогда, когда присоединяется вторичная инфекция. Если нет возможности назначить многокомпонентный препарат с противогрибковым средством, используют препараты, содержащие антисептик, например клиохинол. Многокомпонентные препараты наносят на обнаженное ногтевое ложе и окружающую его кожу. Длительность их применения зависит от состояния ногтевого ложа. Таблица 4.3.3 Готовые многокомпонентные препараты, используемые в терапии онихомикозов Торговое название Состав Лекарственная форма С противогрибковым и противовоспалительным действием Лотридерм Клотримазол, бетаметазон Крем Микозолон Миконазол, мазипредон Мазь Травокорт Изоконазол, дифлукортолон Крем С противогрибковым, антибактериальным и противовоспалительным действием Пимафукорт Натамицин, неомицин, Крем, мазь, лосьон гидрокортизон Тридерм Клотримазол, гентамицин, Крем, мазь бетаметазон С противомикробным и противовоспалительным действием 65 Дермозолон Лоринден С Синалар К Клиохинол, преднизолон Мазь Клиохинол, флуметазон Мазь Клиохинол, флуоцинолон- Мазь ацетонид Помимо готовых средств, выпускаемых фармацевтическими фирмами, в практике отечественных микологов широко используются многокомпонентные препараты экстемпорального приготовления. Обычно в их состав входят антисептики, иногда кератолитики или димексид (диметилсульфоксид), улучшающий проникновение лекарственных веществ через роговой слой. Такие препараты наносят или на обнаженное ногтевое ложе, как местные антисептики кератолитического или иного действия, или на обработанную ногтевую пластинку, как антисептики и одновременно кератолитические пластыри и лаки для ногтей. Лечение проводят до отрастания здоровой ногтевой пластинки. Как сами антисептики, так и содержащие их многокомпонентные препараты по эффективности уступают коммерческим противогрибковым средствам для местной терапии, но могут применяться при отсутствии последних. Приводим рецепты наиболее распространенных многокомпонентных препаратов экстемпорального приготовления. Rp.: Rp.: Rp.: Tricresoli Acidi salicylici аа 10,0 Thymoli 5,0 Dimexidi 60,0 Aquae destillatae 15,0 M.D.S. Для смазывания ложа Iodi puri 3,0 Dimexidi 25,0 Spiritus aethylici 96% 5,0 M.D.S. Для смазывания ложа Solutionis "Fucorcinum" M.D.S. Для смазывания ложа Rp. : ногтевого Rp. : ногтевого Acidi carbolici 3,0 Chinosoli 5,0 Spiritus aethylici 96% 5,0 Collodii elastici ad 50,0 M.D.S. Лак для ногтей. Смазывать ногтевое ложе 1 раз в день в течение 56 дней Iodi puri Kalii iodati аа 2,0 Glycerini 20,0 Sol. acidi acetici 60% ad 100,0 M.D.S. Йодуксун № 3. Для смазывания ногтевого ложа ногтевого Условие эффективности местной терапии - настойчивость врача и аккуратность пациента в соблюдении рекомендованной схемы лечения. На протяжении всего времени, за которое отрастет здоровая ногтевая пластинка, больной должен наносить противогрибковый препарат на поверхность пластинки или ногтевого ложа. Все традиционные препараты наносят ежедневно, а современные лаки для ногтей - только еженедельно, поэтому лаки для ногтей удобны для пациента. Однако и при еженедельном нанесении препаратов больному следует подробно объяснить то, что успех лечения основывается на соблюдении предписанной схемы лечения. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Андриасян Г.К. Грибковые заболевания ногтей. М., Медгиз, 1951. 2. Аравийский А.Н. Дерматомикозы. В кн.: Многотомное руководство дерматовенерологии. Том 2. Медгиз, 1961. 3. Ариевич A.M., Шецирули Л.Т. Патология ногтей. Тбилиси, Мецниереба, 1976. 4. Базыка А. П. Микозы стоп. Киев, Здоров'я, 1975. по 66 5. Баранов А.Ф., Ариевич А.М. Опыт применения хинозола и салициловой кислоты в димексиде для лечения больных онихомикозом. Вести. дерматол. венерол., 1979, 10, 69-71. 6. Бормотов В.Ю. Амбулаторное лечение больных онихомикозом, обусловленным красным трихофитоном. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1983. 7. Бормотов В.Ю., Лещенко В.М. Применение антифунгальных средств с димексидом в комплексном лечении больных онихомикозом, вызванным Trichophyton rubrum. Вопросы микологии, вып. 17, Горький, 1981, 14-18. 8. Паншин А.Ф. Лечение онихомикозов. Вести, дерматол. венерол., 1950, 3. 9. Родионов А.Н., Куценко А.К., Федотов В.А. О тактике местного лечения онихомикоза, обусловленного красным трихофитоном. Вести, дерматол. венерол., 1991, 8, 7-10. 10. Рукавишникова В.М., Суколин Г.И., Куклин В.Т. Лечение и профилактика микозов стоп. Казань, 1994. 11. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы: современные подходы к лечению. Новый медицинский журнал, 1997, 2, 25-28. 12. Шеклаков Н.Д. Болезни ногтей. М., Медицина, 1975. 13. Baden H.P. Treatment of distal onychomycosis with avulsion and topical antifungal agents under occlusion. Arch. Dermatol., 1994, May 130:5, 558-559. 14. Baran R., Hay R. Partial surgical avulsion of the nail in onychomycosis. Clin. Exp. Dermatol., 1985, 10: 413-418. 15. Bonifaz A., Guzmin A., Garcia C, Sosa J., Saul A. Efficacy and safety of bifonazole urea in the two-phase treatment of onychomycosis. Int. J. Dermatol., 1995, Jul 34:7, 500-503. 16. Cohen P.R., Scher R.K. J. Topical and surgical treatment of onychomycosis. Am. Acad. Dermatol., 1994, Sep 31:3, Pt 2 S74-77. 17. Hettinger D.F., Valinsky M.S. Treatment of onychomycosis with nail avulsion and topical ketoconazole. J. Am. Podiatr. Med. Assoc., 1991, Jan 81:1, 28-22. 18. Meyerson M.S., Scher R.K., Hochman L.G., Cohen J.L., Pappert A.S., Holwell J.E. Open-label study of the safety and efficacy of naftifine hydrochloride 1 percent gel in patients with distal subungual onychomycosis of the fingers. Cutis, 1993, Mar 51:3, 205-207. 19. Reinel D. Topical treatment of onychomycosis with amorolfme 5% nail lacquer: comparative efficacy and tolerability of once and twice weekly use. Dermatology, 1992, 184, Suppl. 1: 21-24. 20. Sergeev Y.V., Vladimirov V.V. Batrafen (ciclopyrox) 8% nail lacquer in treatment of different forms of onychomycosis. Abstracts of the V congress of EADV, Lisbon, 1996. 21. Torres-Rodriguez J.M., Madrenys N., Nicolas M.C. Non-traumatic topical treatment of onychomycosis with urea associated with bifonazole. Mycoses, 1991, Nov-Dec 34:11-12, 499-504. 22. Tulli A., Ruffilli M.P., De Simone C. The treatment of onychomycosis with a new form of tioconazole. Chemioterapia, 1988, Jun 7:3, 160-163. 23. Urrutia N., Port M., Bergen G., Bernard J. Topical treatment of onychomycosis. Clin. Podiatr. Med. Surg., 1995, Apr 12:2, 249-253. 4.4. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ОНИХОМИКОЗОВ В комбинированной терапии стараются сочетать преимущества местной и системной терапии, избегая недостатков каждого метода, что зависит от изобретательности врача, стремящегося повысить эффективность доступных методов лечения или сделать лечение более безопасным и удобным. ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ Повышение эффективности лечения системными препаратами путем: удаления пораженных структур ногтя; синергизма действия местных и системных препаратов; расширения спектра противогрибкового действия местным препаратом. Сокращение сроков лечения системными препаратами в результате: 67 одновременного назначения местных препаратов при использовании укороченных и прерывистых схем; долечивания местным препаратом. Представленные цели и задачи комбинированной терапии основываются на клинических и лабораторных результатах использования разных схем комбинированной терапии в последнее десятилетие. Ниже мы рассмотрим каждое из приведенных положений. Удаление пораженных структур ногтя - основа успешного лечения как местными, так и системными средствами. Удаляя пораженную ногтевую пластинку, гиперкератотические массы ногтевого ложа, мы тем самым избавляем ноготь от дополнительного источника возбудителя и расчищаем путь для проникновения противогрибковых препаратов. Предварительное, а затем регулярное удаление пораженных частей ногтя должно сопровождать применение любого противогрибкового препарата, особенно гризеофульвина и кетоконазола. При лечении этими двумя препаратами удаление пораженных частей ногтя лучший способ повышения их довольно низкой эффективности. Синергизм действия проявляется в более высокой эффективности сочетания противогрибковых препаратов с разным механизмом действия. Как правило, это сочетание антимикотика - ингибитора синтеза эргостерола из группы аллиламинов, азолов или морфолинов с антимикотиком иного механизма действия - гризеофульвином или циклопироксом. Возможно сочетание двух ингибиторов синтеза эргостерола, действующих на разные стадии этого синтеза (например, азолов или аморолфина с тербинафином). Большой выбор местных и системных противогрибковых средств - ингибиторов синтеза эргостерола делает возможным множество сочетаний. В настоящее время доказан синергизм действия аморолфина и гризеофульвина, кетоконазола и других системных препаратов. Расширение спектра действия системных препаратов с недостаточно широким спектром возможно с помощью местных средств. Концентрации действующих веществ, которые создаются при нанесении местных средств, губительны для большинства возбудителей. Кроме того, возможно последовательное назначение двух системных препаратов со спектром разной широты, например тербинафина и итраконазола. Комбинации с расширением спектра целесообразно назначать при инфекциях смешанной или неизвестной этиологии. Сокращение сроков лечения при сохранении его эффективности делает системную терапию онихомикозов более безопасной и удобной. Назначение местных препаратов во время и после применения системных средств позволяет, во-первых, ускорить лечение по стандартным схемам, а во-вторых, повысить эффективность укороченных и прерывистых схем. Внедрение методик комбинированного лечения возродило к жизни гризеофульвин и кетоконазол, которые с появлением современных препаратов были исключены из средств выбора при онихомикозах. Комбинированные схемы позволяют на 6-8 мес сократить срок лечения гризеофульвином и кетоконазолом. Особенности кинетики местных и системных средств, допускающие комбинированную терапию, в виде схемы представлены на рис. 4.4.1. Рис. 4.4.1. Пути поступления противогрибковых средств при комбинированной терапии онихомикозов. 68 Противорецидивная терапия местными средствами проводится после окончания курса лечения каким-нибудь системным препаратом. Процент рецидивов все еще высок при использовании многих системных противогрибковых препаратов. В качестве местных средств для противорецидивной терапии лучше назначать современные противогрибковые лаки для ногтей на срок до 5-6 мес. Еще одно основание для проведения комбинированной терапии - добавление к системным противогрибковым препаратам местных многокомпонентных средств, обладающих кератолитическим, противовоспалительным или противомикробным свойством. Назначение многокомпонентных местных средств зависит только от особенностей клинической картины онихомикоза. Несколько высокоэффективных схем комбинированной терапии онихомикозов представлено в табл. 4.4.1. Представленные выше схемы комбинированной терапии - лишь немногие проверенные варианты из множества возможных. Обладая достаточным запасом знаний о противогрибковой активности и особенностях фармакокинетики препаратов, врач может назначить любые иные, на его взгляд, оправданные сочетания препаратов. Мы считаем, что появления новых высокоэффективных, безопасных, удобных в применении и недорогих сочетаний противогрибковых препаратов следует ожидать в ближайшем будущем. Наиболее перспективно сочетание современных методов: укороченных, прерывистых или пульсовых курсов лечения тербинафином и итраконазолом с последующим назначением противогрибковых лаков для ногтей. Помимо применения новых схем комбинированной терапии, врач не должен забывать о необходимости регулярного механического удаления пациентом пораженных частей ногтя как при местной, так и при системной терапии. Таблица 4.4.1 Схемы комбинированной терапии онихомикозов Системная терапия Ламизил (тербинафин) Прерывистая схема: 250 мг/сут 10-дневными циклами с 10-дневными интервалами, длительность курса 3 мес Низорал (кетоконазол) Укороченная схема: 200 мг/сут ежедневно в течение 1-3 мес (онихомикоз на руках), 2-6 мес (онихомикоз на ногах) Гризеофульвин Укороченная схема: 1000 мг/сут ежедневно в течение 2 мес Местная терапия Источник литературы Лоцерил (5% аморолфин) Авторская методика Одновременно с системной терапией 1 раз в неделю, длительность курса 4-5 мес Хирургическое удаление [1,6] ногтевой пластинки с обработкой ногтевого ложа местными антимикотиками, пока не отрастет здоровый ноготь Лоцерил (5% аморолфин) [8,9] 1 раз в неделю в течение всего курса системной терапии и затем в течение 4-5 мес ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Афанасьев Д.Б. Комплексное амбулаторное лечение онихомикоза с использованием биологически активных перевязочных средств. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1996. 2. Бухарович A.M. Ближайшие и отдаленные результаты комплексной терапии онихомикозов с применением низорала. Тезисы докладов VI Всероссийского съезда дерматологов и венерологов. М., 1989, 2, 312- 313. 69 3. Забойкина В.А. Результаты комплексной терапии больных множественными (вторичными) онихомикозами. Матер. 8-й Ленингр. микологич. конфер. Л., 1971, 85-86. 4. Рукавишникова В.М., Суколин Г.И., Куклин В.Т. Лечение и профилактика микозов стоп. Казань, 1994. 5. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы: современные подходы к лечению. Новый медицинский журнал, 1997, 2, 25-28. 6. Шеклаков Н.Д. и др. Амбулаторное лечение больных микозами стоп с поражением ногтевых пластинок (методические рекомендации). МЗ СССР, Гл. упр. лечеб.-профилакт. помощи; разраб. ЦНИКВИ и др. М., 1985. 7. Юцковский А.Д. Опыт комплексного лечения онихомикозов. Врачебное дело, 1979, 7, 9193. 8. Arenas R., Fernandez G., Dominguez L. Onychomycosis treated with itraconazole or griseofulvin alone with and without a topical antimycotic or keratolytic agent. Int. J. Dermatol., 1991, Aug 30:8, 586-589. 9. Polak-Wyss A. Mechanism of action of antifungals and combination therapy. J. Eur. Acad. Dermatol., 1995, 4 (Suppl. 1): 11-16. 4.5. КОРРИГИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ При выборе и проведении любого лечения, системного или местного, важно учитывать сопутствующие заболевания, состояние сосудов конечностей (рис. 4.5.1, 4.5.2), особенности обмена веществ, сопротивляемость организма. Нередко сопутствующие заболевания и состояния служат фоном, на котором развивается грибковая инфекция. Без коррекции общего состояния добиться полного излечения онихомикозов, предотвратить рецидивы и реинфекцию сложно. Такая коррекция должна стать неотъемлемой частью лечения. Для улучшения кровообращения в конечностях назначают трентал, компламин, стугерон и др. Это позволяет облегчить доступ системных препаратов в ноготь, активизировать местные обменные процессы и ускорить отрастание здоровой ногтевой пластинки. Для улучшения трофики ногтя применяют также витамины А, Е, тканевые оксигенаторы. Отечественные авторы уделяют большое внимание стимуляции иммунитета. Чтобы стимулировать обменные процессы непосредственно в области ногтя, назначают физиотерапию (ультрафиолетовое облучение, криотерапия, лазеро- и магнитотерапия), самомассаж и контрастные ванночки для стоп, а также мази солкосерил, кератан. Назначение гепатопротекторов (эссенциале-форте, легалон), по нашим данным, предотвращает побочные гепатотоксические эффекты при лечении кетоконазолом. Гепатопротекторы очень быстро возвращают повышенные показатели трансаминаз печени к нормальным значениям. Во всех случаях при сопутствующих заболеваниях и их терапии следует определить, нужно ли назначить системные противогрибковые препараты. В некоторых случаях совместное назначение разных препаратов приводит к неэффективности лечения из-за лекарственного взаимодействия, а иногда к токсическим явлениям. Если есть риск взаимодействия препаратов, лучше ограничиться активной местной терапией. 70 Рис. 4.5.1. Термограмма кистей у больного онихомикозом и синдромом Рейно. Рис. 4.5.2. Термограмма атеросклерозом. кистей у больного онихомикозом и облитерирующим ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Бабаев О.Г., Добржанская Р.С., Бабаева О.Б., и др. СО2-лазер в комплексном лечении онихомикозов. Здравоохранение Туркменистана, 1990, 1, 21-23. 2. Базыка А.П. Микозы стоп. Киев, Здоров'я, 1975. 3. Рукавишникова В.М., Суколин Г.И., Куклин В.Т. Лечение и профилактика микозов стоп. Казань, 1994. 4. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы: современные подходы к лечению. Новый медицинский журнал, 1997, 2, 25-28. 5. Скрипкин Ю.К., Суколин Г.И. Принципы лечения больных микозами стоп. Вести, дерматол., 1996, 6: 61-63. 6. Юцковский А.Д., Федотов В.П. Комплексная терапия больных онихомикозом, обусловленным красным трихофитоном. Кишинев, Здравоохранение, 1979, 3, 27-29. 71 Глава 5 ПРОФИЛАКТИКА ОНИХОМИКОЗОВ Профилактику онихомикозов делят на общественную и личную. Общественная профилактика включает гигиеническое содержание мест общего пользования: бань, саун, бассейнов, душевых, их регулярную уборку и дезинфекцию. Профилактические осмотры обслуживающего персонала, а также лиц, часто посещающих бассейны, входящих в группы риска (спортсмены, рабочие некоторых профессий, военнослужащие), должны обеспечить снижение заболеваемости микозами стоп и онихомикозами. Санитарно-гигиеническое просвещение - один из столпов профилактики. Оно призвано знакомить население со всеми аспектами проблемы: распространенностью микозов стоп, существованием групп риска, видами возбудителей и средой их обитания, факторами, способствующими распространению инфекции, ее первыми клиническими проявлениями. Важно довести до сведения людей, что медицина располагает высокоэффективными средствами для лечения онихомикозов, и оставлять онихомикоз или микоз стоп без лечения недопустимо для блага и самого больного, и его семьи, и окружающих людей. Личную профилактику мы делим на первичную и вторичную. Первичная профилактика имеет целью предотвратить заражение грибом и включает: - использование только своей обуви; - соблюдение гигиены кожи стоп; - профилактическое использование местных противогрибковых средств при регулярном посещении бассейнов, общественных душевых и т. п.; - своевременное лечение микозов кожи стоп. Вторичная профилактика проводится у лиц, получавших лечение по поводу онихомикоза. Она направлена на предотвращение рецидива или реинфекции. Вторичная профилактика включает: - тщательный гигиенический режим кожи стоп; - длительное (2-3 мес) профилактическое использование местных противогрибковых средств после проведенного системного лечения; - дезинфекцию обуви или ее замену на новую; - повышение сопротивляемости организма. Таким образом, профилактические мероприятия должны быть всесторонними и комплексными и воздействовать на все звенья эпидемической цепи. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Базыка А.П. Микозы стоп. Киев, Здоров'я, 1975. 2. Голод М.С. Основные этапы диспансеризации больных онихомикозами. Вести, дерматол. венерол., 1980, 5, 59-61. 3. Левитан В.М. Онихомикозы и организация борьбы с ними. Сов. вести, дерматол. венерол. 1936, 1. 4. Лещенко В.М. Дезинфекция при грибковых заболеваниях. Фельдшер и акушерка, 1978, 6, 12-14. 5. Рукавишникова В.М., Суколин Г.И., Куклин В.Т. Лечение и профилактика микозов стоп. Казань, 1994. 6. Сергеев Ю.В., Ларионова В.Н., Сергеев А.Ю., Каменных П.В. Эффективность двухнедельной схемы применения 2% крема низорал в лечении межпальцевой формы микоза стоп. Российский журнал кожных и венерических болезней, 1998, 1, 49-51. 7. Степанова Ж.В. Грибковые заболевания. М., Крон-пресс, 1996. 8. Шеклаков Н.Д. и др. Методические рекомендации по диспансеризации. МЗ СССР, Гл. упр. лечеб.-профилакт. помощи; разраб. ЦНИКВИ и др. М., 1979. 72 9. Шибаева А.Н., Лозовская А.С. Вопросы организации гигиенического воспитания больных по профилактике микозов. Вести, дерматол. венерол., 1975, 10, 56-59. Ю.В. Сергеев, А.Ю. Сергеев Онихомикозы. Грибковые инфекции ногтей Издательство "ГЭОТАР МЕДИЦИНА" Редактор О. П. Зубарева Корректор И. П. Евтеева Техническая группа С.И. Евдокимов, Г.Е. Рахматулина, С.В. Слинько, Р.И. Байрамое ЛР№ 064871 от 15.12.96 Отпечатано с готового оригинал-макета в ОАО "Типография "НОВОСТИ"" формат 70x100 '/16, объем 8 п.л., тираж 5000 экз., заказ 741 9"785888"160404 > 119828, Москва, ул. Малая Пироговская, 1а, издательство "ГЭОТАР МЕДИЦИНА"