- Ассоциация
реклама
Правила проведения клинических исследований и (или) испытаний фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники 1. Общие положения 1. Настоящие Правила проведения клинических исследований и (или) испытаний фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники (далее - клинические исследования) в Республике Казахстан (далее - Правила) определяют порядок проведения клинических исследований в Республике Казахстан, обеспечивающий защиту прав, безопасность и охрану здоровья лиц, участвующих в исследованиях, а также достоверность и точность информации, полученной в ходе клинического исследования. 2. Все клинические исследования на территории Республики Казахстан проводятся в соответствии с международными этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и настоящими Правилами. Данные Правила гармонизированы с руководством Международной конференции по гармонизации Надлежащей Клинической Практики (InternationalConferenceonHarmonisationGoodClinicalPractice). Клиническое исследование может проводиться только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск. 3. В настоящих Правилах используются следующие основные понятия: аудит- систематическая, независимая и документированная проверка документации и деятельности сторон, вовлеченных в проведение клинического исследования, которая проводится для подтверждения факта осуществления этой деятельности, а также для оценки соответствия процедур сбора, обработки и представления данных, требованиям протокола клинического исследования, стандартных операционных процедур, надлежащей клинической практике (GCP) и нормативным требованиям; биодоступность - скорость и степень, с которой активная субстанция или ее активная часть всасывается из лекарственной формы и становится доступной в месте ее действия; биологический материал клинических исследований – образцы биологических жидкостей (кровь и ее компоненты, моча), тканей, секретов и продуктов жизнедеятельности человека, биопсийный материал, гистологические срезы, мазки, соскобы, смывы, полученные при проведении клинических исследований и предназначенные для лабораторных исследований; биоэквивалентность - сравнительная характеристика двух лекарственных средств при одинаковых условиях, которая подтверждает их фармацевтическую и биологическую эквивалентность в отношении эффективности и безопасности после использования в одинаковых молярных дозах; брошюра исследователя- реферативное изложение результатов доклинического и клинического изучения исследуемого лекарственного препарата, изделия медицинского назначения и медицинской техники, значимых для его исследования на человеке; исследователь-координатор - исследователь, отвечающий за координацию работы исследователей в разных центрах, участвующих в многоцентровом клиническом исследований; главный исследователь - физическое лицо, несущее ответственность за проведение клинического исследования. В случае проведения исследования группой лиц главным исследователем является руководитель группы; государственная экспертная организация в сфере обращения лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники - республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения, являющееся государственной экспертной организацией в сфере обращения лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники (далее - экспертная организация); дизайн исследования – общий план исследования, описание того, как исследование будет проводиться; доброволец - здоровый волонтер, подписавший информированное согласие на участие в исследовании; договор - датированное и подписанное соглашение между двумя или более сторонами, которое устанавливает договоренности, касающиеся распределения объема работ и обязанностей при проведении клинического исследования, а также финансовых вопросов; заявитель - физическое или юридическое лицо, подающее документы в уполномоченный орган в области здравоохранения (далее - уполномоченный орган)и комиссию по вопросам этики. Заявителем может выступать спонсор клинического исследования или уполномоченное им лицо по доверенности с делегированными полномочиями; законный представитель - физическое или юридическое лицо или иной субъект права (родители, усыновители, родители-воспитатели, опекуны, попечители, представители учреждений, исполняющих обязанности опекунов и попечителей), имеющий право в соответствии с законодательством давать согласие на участие в клиническом исследовании от имени потенциального субъекта исследования; индивидуальная регистрационная карта (ИРК) – печатный, оптический или электронный документ, предназначенный для внесения в него всей предусмотренной протоколом информации о каждом объекте исследования, которая должна быть передана спонсору; инспекция клинического исследования процедура официальной проверкиклинического исследования, документов, относящихся к клиническому исследованию и клинической базы (помещений, оборудования и оснащения)уполномоченным органом с привлечением специалистов экспертной организации, имеющих опыт проведения клинических исследований для оценки качества проведения клинического исследования и полученных данных; интервенционное исследование - исследование с участием человека в качестве субъекта исследования, при котором врач на основании протокола назначает субъектам исследования специальное вмешательство; субъекты исследования могут быть подвергнуты диагностическому, лечебному или другому виду вмешательства, которое может быть назначено случайным или неслучайным образом, с дальнейшим наблюдением за пациентами и оценкой биомедицинских результатов и результатов для здоровья; информация длясубъекта исследования - документ, описывающий общие цели исследования, риск и пользу участия в нем, а также процедуры, в которых потребуется участие субъектов исследования; информированное согласие–процесс подтверждения добровольного согласия субъекта исследования на участие в определенном клиническом исследовании после ознакомления со всеми аспектами исследования, которые могут повлиять на принятие решения. Информированное согласие документально оформляется посредством подписания и датирования в письменной форме информированного согласия; исследование биоэквивалентности - сравнительное изучение биодоступности с целью установления фармакокинетической эквивалентности между тестируемым и референтным препаратом; исследуемый препарат – лекарственная форма активного вещества или плацебо, которое исследуется или используется в качестве сравнения в клиническом исследований; клиническая база/исследовательский центр -медицинская организация, осуществляющая проведение клинических исследований; клиническое исследование - любое исследование с участием человека проводимое для обнаружения или подтверждения клинических, фармакологических и/или других фармакодинамических свойств исследуемого препарата, и/или выявления любых нежелательных реакции, вызванных его применением, и/ или для изучения всасывания, распределения, метаболизма и выведения исследуемого препарата с целью установления его эффективности и/ или безопасности; первая фаза клинических исследований – исследование, которое проводится с целью предварительной оценки безопасности исследуемого фармакологического или лекарственного средства, изделий медицинского назначения и медицинской техники, а также определение предварительной схемы дозирования путем исследования фармакокинетики и фармакодинамикина здоровых добровольцах; вторая фаза клинических исследований - исследование с целью установления терапевтической эффективности и безопасности исследуемого фармакологического или лекарственного средства, изделий медицинского назначения и медицинской техники, у субъектов исследования соответствующего профиля; третья фаза клинических исследований - исследование с целью подтверждения терапевтической эффективности, безопасности и выявление отдаленных эффектов исследуемого фармакологического или лекарственного средства, изделий медицинского назначения и медицинской техники; четвертая фаза клинических исследований - исследование лекарственного средства, изделий медицинского назначения и медицинской техники, которое осуществляется после его регистрации и поступления на рынок, с целью определения терапевтической эффективности, стратегии его дальнейшего использования, а также для получения дополнительной информации о спектре и частоте побочных действий и взаимодействии исследуемого лекарственного средства с другими лекарственными средствами; комиссия по вопросам этики - независимый экспертный орган, в состав которого входят специалисты в области здравоохранения, науки, представители общественных организаций, осуществляющийзащиту прав, безопасности и благополучия субъектов исследования, а также этическую и нравственно-правовую оценку материалов клинического исследования; контрактная исследовательская организация- физическое или юридическое лицо, которое в рамках договора со спонсором выполняет одну или несколько его функций, связанных с проведением клинического исследования; конфиденциальность - сохранение в тайне от неуполномоченных лиц информации, принадлежащей спонсору, или информации, позволяющей идентифицировать субъект исследования; многоцентровые клинические исследования – исследования фармакологического и лекарственного средства, изделий медицинского назначения и медицинской техники, которые осуществляются в нескольких клинических базах (более чем одним исследователем) по единому протоколу; международное многоцентровое клиническое исследование - многоцентровое клиническое исследование, проводимое по единому протоколу в двух или более странах; монитор - лицо, назначаемое спонсором, контролирующее проведение клинического исследования в соответствии с протоколом; мониторинг клинического исследования - процедура контроля за ходом клинического исследования и обеспечения его проведения, сбора данных и представления результатов исследования согласно протоколу, стандартным операционным процедурам, нормативным требованиям; надлежащая клиническая практика - стандарт планирования, организации, проведения, мониторинга, аудита, документирования клинических исследований, а также анализа и представления их результатов, служащий гарантией достоверности и точности полученных данных и представленных результатов, а также обеспечивающий защиту прав, здоровья и конфиденциальности субъектов исследования; недееспособные субъекты исследования - лица, которые вследствие психического расстройства не могут понимать значения своих действий или руководить ими, и признаны судом недееспособными; нежелательная реакция – реакция на лекарственный препарат, которая является вредной и непредусмотренной, при этом причинно-следственная связь между лекарственным средством и нежелательной реакцией является возможной; неблагоприятные реакции могут возникнуть в результате использования продукта в рамках или за пределами обозначенными регистрационным удостоверением или в ходе профессионального воздействия; нежелательное явление - любое выявленное неблагоприятное явление у пациента или субъекта клинического исследования после применения лекарственного продукта, которое может и не иметь причинно-следственной связи с его применением; непредвиденная нежелательная лекарственная реакция- побочная реакция, сущность или тяжесть которой не согласуется с известной информацией о продукте; неинтервенционное исследование - исследование, в котором лекарственный препарат назначается в рамках обычной медицинской практики по утвержденным показаниям в инструкции по медицинскому применению; привлечение пациента в определенную группу лечения не предусмотрено заранее протоколом исследования, а диктуется принятой в лечебном учреждении практикой, и назначение препарата строго отделено от решения включить пациента в исследование; не предполагается проведение дополнительных диагностических или мониторинговых процедур, а для анализа собранных данных используются эпидемиологические методы; несовершеннолетние - лица (дети), не достигшие 18 лет; образец для клинических исследований - фармакологическое и лекарственное средство, изделие медицинского назначения и медицинская техника, используемое в клинических исследованиях; отчет о клиническом исследовании - предоставленные в письменной форме результаты клинического исследования и их анализ; первичные документы - исходные документы, данные и записи (истории болезни, клинические или амбулаторные карты, лабораторные записи, служебные записки, дневники субъектов исследования, опросники, журналы назначения и выдачи препаратов, распечатки показаний приборов, верифицированные и заверенные копии или расшифровки записи, микрофиши, фотонегативы, микропленки или магнитные носители, рентгеновские снимки, административные документы и записи, хранящиеся в аптеке, лабораториях и отделениях инструментальной диагностики, участвующих в клиническом исследовании); первичные данные - информация, содержащаяся в исходных записях или их заверенных копиях, описывающая результаты клинических наблюдений, обследований или других процедур клинического исследования, позволяющая воссоздать ход клинического исследования и оценить его. Первичные данные содержатся в первичных документах (исходные записи или их заверенные копии); побочная реакция – любая нежелательная негативная реакция, которая возникает при применении лекарственных средств в обычных дозах, рекомендованных для профилактики, диагностики и лечения заболеваний; предусмотренная побочная реакция – побочная реакция, характер или тяжесть которой согласовывается с имеющиеся информацией о лекарственном средстве (например, с брошюрой исследователя для не зарегистрированного лекарственного средства или с листком-вкладышем/инструкцией медицинского зарегистрированного лекарственного средства); поправка к протоколу - письменное описание изменений или официальное разъяснение текста протокола клинического исследования, подписанное спонсором и исследователем; промежуточный отчет о клиническом исследовании - отчет о промежуточных результатах исследования и их оценки, основанный на анализе собранных и обработанных данных, выполненным в ходе исследования; протокол клинического исследования (далее - протокол)- документ, описывающий цель, дизайн, методологию, статистические методы обработки данных и организацию исследований; рандомизация - процесс отнесения субъектов исследования к основным и контрольным группам случайным образом, позволяющий свести к минимуму систематическую ошибку; серьезное нежелательное явление и/или серьезная нежелательная реакция - любое неблагоприятное медицинское событие, которое независимо от дозы исследуемого образца, представляет угрозу для жизни субъектов исследования, требует госпитализации (продления срока госпитализации), привело к стойкой или выраженной нетрудоспособности (инвалидности), представляет собой врожденную аномалию (пороки) развития, привело к смерти; синопсис протокола - краткое изложение протокола исследования; спонсор — юридическое или физическое лицо, которое несет ответственность за инициацию и организацию клинического исследования фармакологического или лекарственного средства, изделия медицинского назначения или медицинской техники и (или) его финансирование; стандартные операционные процедуры (СОП)- подробные письменные инструкции, обеспечивающие единообразие выполнения определенных функций; субъект исследования - физическое лицо, участвующее в клиническом исследовании в составе группы, получающей исследуемый продукт, либо в составе контрольной группы; уязвимые субъекты исследования - лица, страдающие неизлечимыми заболеваниями, находящиеся в неотложном состоянии, проживающие в домах по уходу, лица без определенного места жительства, безработные, беженцы, а также лица, неспособные самостоятельно дать информированное согласие на участие в исследовании; фармако-эпидемиологическое исследование – это исследование, изучающее эффективность, безопасность и использование лекарственных средств в реальных условиях на уровне популяции или больших групп людей, способствуя при этом рациональному и приемлемому, с точки зрения соотношения "стоимость/эффективность", применению наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств; экспертиза материалов клинического исследования - проверка, анализ и оценка материалов клинического исследования фармакологического и лекарственного средства, изделий медицинского назначения и медицинской техники с целью подготовки мотивированных заключений для решения о проведении клинического исследования или отказе от его проведения; этическая оценка материалов клинических исследований - рассмотрение Комиссией по вопросам этики этических и нравственно-правовых аспектов материалов клинических исследований с целью вынесения рекомендации о возможности или отказе в проведении исследования; 2. Общие требования к проведению клинических исследований 4. Клинические исследования проводятся в следующих случаях: 1) разработке новых оригинальных лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники отечественными производителями; 2) исследования новых показаний к применению, изменения лекарственной формы, дозирования и способа применения; 3) исследования в рамках международных многоцентровых клинических исследований; 4) исследования биоэквивалентности. 5. Клиническое исследование проводится строго в соответствии с протоколом клинического исследования, разработанным спонсором, согласованным с клинической базой, комиссией по вопросам этики и экспертной организацией. 6. Клиническое исследование изделий медицинского назначения и медицинской техники осуществляется в соответствии с требованиями настоящих Правил. 7. Клиническим исследованиям в обязательном порядке должны подвергаться изделия медицинского назначения и медицинская техника отечественного производства класса риска 2б и 3, а также класса риска 2а, содержащие лекарственные средства. 8. Все лица, участвующие в проведении клинического исследования, должны иметь надлежащие образование и профессиональную подготовку. 9. Выбор исследователей и клинических баз определяет спонсор по профилю проводимого клинического исследования согласно утвержденному перечню. 10. Необходимым условием является обеспечение конфиденциальности документов, позволяющих установить личность субъекта исследования. 11. Необходимо использовать систему стандартных операционных процедур, обеспечивающую качество клинического исследования во всех его аспектах. 12. Спонсор в течение всего клинического исследования отвечает за безопасность и качество исследуемого образца, а также внедрение системы мер по обеспечению и контролю качества клинического исследования и их соблюдение, руководствуясь документально оформленными стандартными операционными процедурами. 13. Спонсор по договору может полностью или частично передать функции, связанные с проведением клинического исследования контрактной исследовательской организации. При этом за качество и полноту полученных в ходе исследования данных отвечает спонсор. 14. На любом этапе клинического исследования или после его завершения спонсор может провести аудит клинического исследования. 15. Регистрация, обработка и хранение информации, полученной во время клинического исследования, должны обеспечивать их корректное представление, интерпретацию и верификацию. 16. Доставка, хранение, обращение исследуемого фармакологического или лекарственного средства, изделий медицинского назначения и медицинской техники и уничтожение остатков осуществляются в установленном порядке. Исследуемое фармакологическое или лекарственное средство, изделие медицинского назначения и медицинская техника используется только в соответствии с утвержденным протоколом клинического исследования. 3. Порядок выдачи разрешения на проведение клинических исследований 17. Клинические исследования проводятся в медицинских организациях, включенных в перечень организаций, имеющих право проведения клинических исследований, утвержденный уполномоченным органом, за исключением неинтервенционных клинических исследований. 18. Клинические исследования начинаются после получения разрешения на проведение клинических исследований, выданного уполномоченным органом (кроме неинтервенционных исследований), в соответствии со Стандартом оказания государственной услуги, утвержденным постановлением Правительства Республики Казахстан от 26.02.2014г №142 «Выдача разрешения на проведение клинических исследований и (или) испытаний фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники». 19. Решение уполномоченного органа об отказе в проведении клинических исследований может быть обжаловано в порядке, установленном законодательством Республики Казахстан. 4. Порядок рассмотрения документов и материалов для проведения клинических исследований 20. Для проведения клинического исследования, кроме неинтервенционного (в т.ч. фармакоэпидемиологического) заявитель подает в экспертную организацию следующие документы на электронных и бумажном носителях: заявку на проведение клинического исследования по форме согласно приложению 1 к настоящим Правилам с сопроводительным письмом; заключение о качестве исследуемых образцов, кроме исследований в рамках международных многоцентровых клинических исследований, выданное экспертной организацией на основании информации на фармакологическое или лекарственное средство, содержащей: общую информацию о средстве; химической (при необходимости) и фармацевтической разработке; производстве (опытно-промышленном или промышленном); контроле качества вещества; системе упаковки и укупорки; стабильности (3-6 месяцев); копии сертификата анализа серии исследуемых образцов (для международных исследований) или копии протокола испытаний серии исследуемых образцов (для отечественных производителей); образец маркировки исследуемого лекарственного средства на государственном или русском языке (дополнительно информация может предоставляться на другом языке); протокол клинического исследования (оригинал или копию), подписанный спонсором или его уполномоченным представителем и исследователем, по форме согласно приложению 3 к настоящим Правилам; синопсис протокола клинического исследования для международных исследований на государственном и/или русском языках; брошюру исследователя, составленную с учетом стадии разработки образца для клинического исследования, по форме согласно приложению 4к настоящим Правилам; инструкцию (проект) по медицинскому применению лекарственного средства, изделия медицинского назначения илимедицинской техники; информацию для субъекта исследования о клиническом исследовании на государственном и русском языках; форму информированного согласия субъекта исследования на государственном и русском языках; образец индивидуальной регистрационной каты (ИРК) на бумажном носителе; резюме исследователя, подтверждающее его квалификацию; доверенность, выданную спонсором с четко определенными делегированными полномочиями, если заявитель клинического исследования не является спонсором; перечень изделий медицинского назначения, медицинской техники и расходного материала, необходимого для ввоза в соответствии с Протоколом клинического исследования (при необходимости); опись предоставляемых документов. Документы подаются в 1 экземпляре. 21. Экспертиза материалов клинического исследования проводится на договорной основе между спонсором и экспертной организацией. 22. Оценка представленных заявителем материалов проводится экспертной организацией на предмет определения соответствия предоставленных материалов установленным требованиям с точки зрения полноты по объему и правильности оформления, а также для принятия решения относительновозможности проведения клинического исследования соответственно протоколу, в течение тридцати календарных дней с момента подачи заявки. 23. В случае возникновения необходимости в получении дополнительных данных относительно клинического исследования экспертная организация может запросить у спонсора дополнительные материалы. Время, необходимое для их подготовки, не входит в период рассмотрения материалов клинического исследования. 24. Если спонсор на протяжении 30календарных дней не предоставляет запрошенные дополнительные материалы или письма с обоснованием иных сроков, необходимых для их подготовки, то материалы клинического исследования снимаются с рассмотрения. О принятом решении экспертная организация письменно сообщает заявителю. 25. В случае положительного решения экспертная организация передает заявителю заключение по результатам оценки представленных материалов клинического исследования. 26. Допускается параллельная подача заявок на рассмотрение материалов клинического исследования в экспертную организацию и Комиссию по вопросам этики. 5. Порядок получения одобрения Комиссии по вопросам этики о проведении клинического исследования 27. Заключение о возможности проведения клинического исследования выдается этической комиссией: для международных и локальных многоцентровых исследований – Центральной комиссией по вопросам этики при Министерстве Здравоохранения Республики Казахстан и локальной этической комиссией; для локальныходноцентровых и неинтервенционных (при необходимости в соответствии с утвержденным Протоколом) – локальной этической комиссией. 28. Для получения одобрения клинического исследования заявитель подает в комиссию по вопросам этики следующие документыв бумажном и электронном вариантах: заявку на проведение клинического исследования по форме согласно приложению 1 к настоящим Правилам с сопроводительным письмом; протокол клинического исследования (оригинал или копию), подписанный спонсором или его уполномоченным представителем и исследователем, по форме согласно приложению 3 к настоящим Правилам; синопсис протокола клинического исследования для международных исследований на государственном и/или русском языках; брошюру исследователя, составленную с учетом стадии разработки образца для клинического исследования, по форме согласно приложению 4 к настоящим Правилам; инструкцию (проект) по медицинскому применению лекарственного средства, изделия медицинского назначения илимедицинской техники; информацию для субъекта исследования о клиническом исследовании на государственном и русском языках; форму информированного согласия субъектов исследования на государственном и русском языках; резюме исследователя, подтверждающее его квалификацию; доверенность, выданная спонсором с четко определенными делегированными полномочиями, если заявитель клинического испытания не является спонсором; информацию, касающуюся мероприятий по набору субъектов исследования (материалы информационного и рекламного характера, которые будут использоваться для привлечения субъектов исследования к клиническому исследованию (при наличии)на государственном и русском языках). копию (или проект) договора страхования гражданско-правовой ответственности спонсора за причинение вреда здоровью и жизни субъектам исследования (на неинтервенационные исследования договор страхования не требуется); документ, определяющий условия выплаты вознаграждения или компенсации субъектам исследования за участие в клиническом исследовании (если это предусмотрено протоколом клинического исследования). Информация, касающаяся условий оплаты или компенсации субъектам исследования за участие в клиническом исследовании, может предоставляться в сопроводительном письме со ссылкой на соответствующий документ, которым это предусматривается; опись предоставляемых документов. 29. Комиссия по вопросам этики после получения полного комплекта документов осуществляет оценку морально-этических и правовых аспектов материалов клинического исследования в течение 30 календарных дней и выдает заключение о возможности проведения клинического исследования и письменно уведомляет об этом заявителя. Комиссия по вопросам этики может запросить у спонсора дополнительные материалы. Время, необходимое для их подготовки, не входит в период рассмотрения материалов клинического исследования. 30. В случае возникновения разногласий заявителя с результатами экспертизы, Комиссия по вопросам этики повторно рассматривает материалы исследования с участием самого заявителя и привлечением независимых экспертов. Если Комиссия оставляет свое решение об отклонении после повторного рассмотрения, то в этом случае заявитель имеет право на дальнейшее обжалование решения или апелляцию. Создается специальная комиссия по рассмотрению апелляции приказом уполномоченного органа. Апелляция подается спонсором в течение тридцати (30) календарных дней после получения соответствующего решения относительно отказа в проведении клинического исследования. Апелляция рассматривается не более тридцати (30) календарных дней с момента ее получения с целью вынесения окончательного решения. Окончательное решение с соответствующим обоснованием высылается спонсору в письменном виде. Решение комиссии по апелляциям является окончательным. 6. Порядок проведения клинического исследования 31. Клинические исследования проводятся на договорных условиях между спонсором (или иным физическим или юридическим лицом, которое в рамках договора со спонсором и действующего законодательства Республики Казахстан выполняет одну или несколько функций спонсора, связанных с проведением клинического исследования) и клиническими базами, исследователями. 32. Клиническое исследование начинается при наличии разрешения (приказа) уполномоченного органа и оформления договорных отношений между юридическими и физическими лицами, привлеченными к проведению клинического исследования. 33. О начале клинических исследований (в течение 10 дней с момента подписания информированного согласия первым пациентом) спонсорили заявитель письменно извещает уполномоченный орган. 34. Для проведения клинического исследования руководитель клинической базы издает приказ. 35. Руководитель клинической базы и главный исследователь несет ответственность за проведение клинических исследований и предоставление достоверных данных. 36. Для проведения клинического исследования спонсор предоставляет необходимые материалы и образцы для клинических исследований клинической базе. Образцы передаются по акту приема/передачи с указанием количества и номера серии (партии). Упаковка исследуемого образца должна предохранять его от загрязнения или порчи при транспортировке и хранении. 37. Спонсор во время проведения клинических исследований: 1) обеспечивает своевременную поставку исследуемого образца исследователю; 2) документально оформляет процедуры доставки, приемки, выдачи, возврата и уничтожения исследуемого образца; 3) отрабатывает процедуру изъятия исследуемого образца и оформления соответствующих актов (при отзыве бракованных партий, возвращении образца после окончания исследований или по истечении срока годности); 4) принимает меры, обеспечивающие стабильность исследуемого образца на протяжении всего исследования. 38. Главный исследователь несет ответственность за основные действия при проведении клинических исследований: представление адекватной информации участникам, получение информированного согласия, предоставление исследуемого образца пациентам, контроль побочных реакций и предоставление надежных качественных данных, назначает ответственное лицо для учета исследуемых образцов по форме согласно приложению 5 настоящих Правил, а также осуществляет возврат спонсору или уничтожение неиспользованных образцов. 39. Исследуемый образец должен храниться в соответствии с инструкциями спонсора. 40. При проведении многоцентровых исследований спонсором должно быть обеспечено соблюдение следующих положений: 1) все исследователи проводят клиническое исследование в соответствии с единым протоколом; 2) формат ИРК позволяет внести в нее необходимые данные во всех клинических базах многоцентрового исследования; 3) обязанности исследователей документально оформляются до начала исследования; 4) все исследователи получают инструкции по соблюдению протокола, единых стандартов оценки клинических и лабораторных данных, а также по заполнению индивидуальных регистрационных карт субъектов исследования. 41. В ходе клинического исследования главный исследовательи спонсор комплектуют документы, которые хранятся не менее пятнадцати лет после официального прекращения клинических исследований. Перечень основных документов клинического исследования, которые должны храниться на клинической базе и у спонсора предусмотрен приложением 9 к настоящим Правилам. 42. В ходе клинического исследования исследователь информирует о всех случаях возникших побочных реакций спонсора, который извещает экспертную организацию. Если образец для клинического исследования используется в нескольких клинических базах, то спонсор информирует обо всех случаях серьезных и непредвиденных реакций или явлений других исследователей. 43. В случае возникновения угрозы здоровью или жизни субъекта исследования во время клинического исследования исследователь незамедлительно извещает спонсора. 44. На основании информации от спонсора о прекращении участия конкретного субъекта исследованияв клиническом исследовании, в виду возникновения угрозы его здоровью или жизни экспертная организация проводит анализ и оценку хода клинического исследования и выносит решение о прекращении или продолжении клинического исследования или отдельных его этапов. 45. В случае прекращения или приостановления спонсором клинического исследования, спонсор должен предоставить письменное извещение исследователям, в экспертную организацию, комиссию по этике и уполномоченный орган с указанием причин. 46. В течение и после окончания участия субъекта исследования в соответствии с протоколом исследователь и клиническая база должны обеспечить оказание ему необходимой медицинской помощи в случае выявленных нежелательных явлений, связанных с применением испытуемого образца. 47. В случае досрочного прекращения или приостановления исследования по любой причине исследователь должен незамедлительно сообщить об этом субъекту исследования, обеспечить ему соответствующее лечение и последующее наблюдение. 48. В случае нарушений требований протокола, стандартных операционных процедур и настоящих Правил исследователем, спонсор принимает меры, направленные на устранение выявленных нарушений. В случае нарушения договора, протокола клинического исследования спонсор имеет право отстранить исследователя от участия в клиническом исследовании. 49. Спонсор во время клинических исследований может назначить аудит клинических исследований с целью контроля и обеспечения гарантии качества проведения клинических исследований, систематической и независимой проверки документации и деятельности сторон, участвующих в исследовании. 50. В случае обнаружения несоответствия в ходе клинического исследования исследователь и/или спонсор должен в срок до тридцати календарных дней их устранить. 51. По окончании клинического исследования, согласно протоколу исследования, спонсор письменно извещает об этом уполномоченный орган. 52. По результатам проведенного клинического исследования, вне зависимости, было ли исследование закончено или досрочно прекращено исследователь составляет, отчет о клиническом исследовании, за своей подписью и предоставляет его спонсору. 53. Уполномоченный орган проводит инспекцию клинического исследования с привлечением специалистов экспертной организации, имеющих опыт в вопросах организации и проведения клинических исследований, а также не зависящих от субъектов исследования и не участвующих в данном клиническом исследовании в следующих случаях, если: 1) клинические исследования проводятся с участием субъектов исследования из уязвимых групп; 2) клинические исследования проводятся на оригинальные лекарственные средства отечественного производства; 3) выявлены несоответствия отчетов клинических исследований, входящих в состав регистрационного досье требованиям надлежащей клинической практики, а также результаты эффективности и безопасности несовместимы с результатами других исследований, результаты одной клинической базы значительно отличаются от других); 4) обнаружены серьезные и /или постоянные нарушения надлежащей клинической практики; 5) клиническая база проводит клиническое исследование впервые; 6) получена информация от пациентов или спонсора о нарушениях нормативного регулирования, протокола или прав человека. 54. Инспекция клинического исследования проводится не ранее, чем через четырнадцать календарных дней после письменного извещения клинической базы и/или спонсора. 55. По результатам инспекции клинического исследования составляется акт проверки, который подписывается членами комиссии, исследователем и спонсором. 56. Уполномоченный орган на основании данных инспекции принимает решение о прекращении или продолжении клинического исследования. 7. Порядок предоставления информациисубъектам исследованияи полученияписьменного информированного согласия 57. Субъект исследования может быть включен в исследование только при получении информации: 1) об образце для клинического исследования и сути клинического исследования; 2) о безопасности и эффективности образца для клинического исследования, а также степени риска для его здоровья; 3) о действиях в случае непредвиденных эффектов влияния образца для клинического исследования на состояние его здоровья; 4) об условиях страхования его здоровья. 58. До включения в клиническое исследование субъекту исследования предоставляется информация о планируемом клиническом исследовании, на основании которой субъектом исследования подписывается информированное согласие на добровольное участие в исследовании. 59. Информированное согласие и другие предоставляемые субъекту исследования материалы пересматриваются по мере появления важной информации, способной повлиять на согласие субъекта исследования. 60. Устная информация, письменные материалы для субъекта исследования не должны содержать формулировок, прямо вынуждающих субъекта исследования отказаться от своих законных прав или допускающих подобное толкование, а также не должны содержать заявлений, освобождающих исследователя, спонсора или его представителей от ответственности за допущенную халатность, или формулировок, позволяющих подобную интерпретацию. 61. Исследователь должен в полной мере проинформировать субъект исследования обо всех значимых аспектах исследования, в том числе ознакомить его со всеми информационными материалами. 62. Устная информация и письменные материалы об исследовании, включая информированное согласие не должны содержать специальных терминов и должны быть понятны субъекту исследования и, если потребуется, незаинтересованному лицу. 63. До включения субъекта исследования в исследование он и лицо, проводившее разъяснительную беседу, подписывают и собственноручно датируют два экземпляра информированного согласия, один из них остается в файле исследователя у ответственного исследователя (хранится в архивном помещении) на протяжении не меньше 15 лет после завершения соответствующего клинического испытания, а второй передается субъекту исследования. 64. Если субъект исследования не может читать, то в течение всей разъяснительной беседы должно присутствовать незаинтересованное лицо, которое после того как субъект исследования или его законный представитель дали согласие на участие в испытании, ставит дату и подпись на письменном согласии, чем подтверждает, что информация, содержащаяся в этом документе и других материалах, разъяснена и что информированное согласие на участие в исследовании дано добровольно. 65. В информированном согласии и других предоставляемых материалах, при разъяснительной беседе с субъектом исследования, должны быть освещены следующие вопросы: 1) исследовательский характер исследования; 2) задачи исследования; 3) лечение исследуемым препаратом и вероятность случайного попадания в одну из групп исследования; 4) процедуры исследования, включая инвазивные методы; 5) обязанности субъекта исследования; 6) процедуры исследования, носящие экспериментальный характер; 7) неудобства для субъекта исследования, а также объективно предсказуемый риск; 8) объективно ожидаемая польза. В случае, если испытание не имеет терапевтических целей, необходимо сообщить об этом субъекту исследования; 9) другие виды медикаментозного или немедикаментозного лечения, которые могут быть назначены субъекту исследования, а также их потенциальные польза и риск; 10) возможные обстоятельства и/или причины, по которым участие субъекта исследования в исследовании может быть прекращено; 11) предполагаемая длительность участия субъекта исследования в исследовании; 12) приблизительное число субъектов исследования, участвующих в исследовании; 13) компенсация и/или лечение, на которые субъект исследования может рассчитывать в случае нанесения вреда его здоровью в ходе исследования; 14) размер выплат субъекту исследования, если таковые предусмотрены; 15) расходы субъекта исследования, если таковые ожидаются, связанные с его участием в исследовании. 66. Участие в исследовании является добровольным, и субъект исследования может отказаться в письменной форме от участия в исследовании или выбыть из него в любой момент без каких либо санкций или ущемления своих прав на другие виды лечения. 67. Мониторы, аудиторы, представители уполномоченного органа, Комиссии по вопросам этики могут получить непосредственный доступ к записям в первичной медицинской документации субъекта исследования, не нарушая при этом анонимности субъекта исследования. Подписывая письменное информированное согласие, субъект исследования или его законный представитель дают разрешение на доступ к этой документации. 68. Сведения, идентифицирующие личность субъекта исследования, должны быть сохранены в тайне и могут быть раскрыты только в пределах, установленных законодательством Республики Казахстан. При публикации результатов исследования анонимность субъекта исследования должна быть сохранена. 69. Субъект исследования должен быть своевременно ознакомлен с новыми сведениями, которые могут повлиять на желание субъекта исследования продолжить участие в исследовании. 70. Список лиц, к которым можно обратиться для получения дополнительной информации об исследовании и правах субъекта исследования, а также специалистов, с которыми субъект исследования может связаться в случае нанесения вреда его здоровью в ходе исследования. 71. Субъект исследования получает подписанный, датированный экземпляр информированного согласия и другие информационные материалы. Копии датированной и подписанной субъектом исследования или его законным представителем новой редакции информированного согласия и поправок к другим информационным материалам передаются ему в ходе исследования. 72. Если субъект исследования находится в экстренном состоянии и у него невозможно получить согласие до включения в исследование, оно должно быть получено у его законного представителя, если последний при этом присутствует. Когда невозможно получить предварительное согласие субъекта исследования и отсутствует его законный представитель, для включения субъекта исследования в исследование должны быть предприняты меры, предусмотренные протоколом для защиты прав и благополучия субъекта исследования, гарантии его безопасности и соблюдения требований настоящих Правил. Субъект исследования или его законного представителя в кратчайшие сроки ставят в известность об исследовании и получают от них согласие на продолжение исследования. 8. Порядок проведения мониторинга клинического исследования 73. Спонсором во время клинических исследований организуется мониторинг исследования, с целью контроля за ходом клинического исследования и обеспечения его проведения, сбора данных и предоставления результатов исследования согласно протоколу. Монитор отвечает перед спонсором за периодические проверки и отчеты о подготовке и ходе исследования, а также за достоверность полученных данных. 74. Спонсор обеспечивает проведение мониторинга исследования и определяет объем, особенности мониторинга, которые зависят от целей и задач, дизайна и сложности исследования, количества испытуемых и конечных точек исследования. Выбор данных для проверки основывается на статистических методах. 75. Мониторинг проводится на клинической базе до, во время и после окончания исследования. 76. Монитором может быть лицо, обладающее научными и/или практическими медицинскими знаниями, необходимыми для надлежащего выполнения своих функций. Монитору необходимо иметь документальное подтверждение своей квалификации. Перед проведением мониторинга монитор знакомится со свойствами исследуемого лекарственного средства, изделия медицинского назначения и медицинской техники, протоколом исследования, письменным информированным согласием и другими предоставляемыми субъекту исследования материалами, стандартными операционными процедурами спонсора, настоящими Правилами. 77. Монитору необходимо: 1) в соответствии с требованиями, следить за надлежащим проведением и документальным оформлением исследования; 2) контролировать: соответствие квалификации, опыта и возможностей исследователя проводимому клиническому испытанию; соответствие помещений, отведенных для целей испытания, включая лаборатории и оборудование, а также персонала, проводимому клиническому испытанию; 3) в отношении исследуемого образца следить за: соблюдением условий и сроков хранения испытуемых образцов и их наличием в количестве достаточном для проведения клинического исследования; использованием исследуемого образца только для субъектов исследования, соответствующих критериям отбора в дозах, которые определены протоколом исследования; предоставлением необходимых инструкций по правильному приему, хранению, учету и возврату исследуемого образца; документальным оформлением получения, использования и возврата исследуемого образца на клинической базе; осуществлением утилизации остатков исследуемых образцов на клинической базе в соответствии с действующим законодательством Республики Казахстан и требованиями заказчика; 4) следить за соблюдением исследователем протокола и поправок к нему; 5) удостовериться в том, что информированное согласие получено в письменной форме у каждого субъекта исследования до его включения в исследование; 6) следить за наличием у исследователя текущей редакции Брошюры исследователя, всех документов, исследуемых образцов и расходных материалов, необходимых для надлежащего проведения исследования, в соответствии с настоящими Правилами; 7) следить за получением исследователем и его сотрудниками всей необходимой информации о проводимом клиническом исследовании; 8) следить за выполнением исследователем и его сотрудниками связанных с клиническим исследованием обязанностей в соответствии с требованиями протокола или другого письменного соглашения между спонсором и исследователем; 9) следить за включением исследователем в клиническое исследование только тех субъектов исследования, которые соответствуют критериям отбора; 10) сообщать о темпах набора субъектов исследования в испытание; 11) следить за точностью, полнотой данных в первичных и других документах исследования и своевременным их занесением; 12) следить за своевременным предоставлением исследователем отчетов, уведомлений, заявок и других документов, а также удостоверяться в том, что они удобочитаемы, датированы, идентифицируют исследование и содержат точную и подробную информацию; 13) сверять записи в индивидуальных регистрационных формах субъектов исследования с первичными и другими документами на предмет полноты и точности представленных в них данных; 14) проверить: правильность переноса в карту субъектов исследования данных, сбор которых предусмотрен протоколом исследования и соответствие их данным первичной документации; документальное оформление любых изменений дозы исследуемого лекарственного средства и/или проводимой терапии для каждого субъекта исследования; регистрацию в ИРФ побочных реакций/явлений, сопутствующего лечения и интеркуррентных заболеваний в соответствии с требованиями протокола; занесение в ИРФ субъектов исследования сведений о пропущенных субъектом исследования визитах к врачу, обследованиях и осмотрах; регистрацию и объяснение в ИРФ всех случаев исключения и выбывания субъектов исследования из исследования; 15) сообщать исследователю об ошибочных, пропущенных и неразборчивых записях в индивидуальной регистрационной форме; 16) следить за тем, чтобы необходимые исправления, добавления или вычеркивания были сделаны, датированы, объяснены (если необходимо) и парафированы самим исследователем или уполномоченным им сотрудником (предоставление таких полномочий необходимо задокументировать); 17) контролировать своевременность и правильность предоставления отчетов о побочных действиях согласно протоколу исследования экспертной организации, Комиссии по вопросам этики; 18) контролировать ведение исследователем необходимой документации по исследованию; 19) указывать исследователю на нарушение протокола, стандартных операционных процедур, требований настоящих Правил или Надлежащей клинической практики при проведении международных многоцентровых клинических исследований; 20) соблюдать стандартные операционные процедуры, установленные спонсором для мониторинга данного клинического исследования. 78. Посещение клинической базы или переговоры/переписка с исследователем или его сотрудниками по вопросам проведения исследования сопровождаются письменным отчетом, направляемым спонсору. В отчете указывают дату, название медицинской организации, фамилию монитора, исследователя или другого лица, с которым велись переговоры/переписка. Отчет должен включать краткое описание объектов проверки, полученные результаты, выявленные недостатки и нарушения, выводы, описание принятых или планируемых мер и/или рекомендации по устранению нарушений. 79. Факт рассмотрения отчета и результаты последующего контроля по итогам отчета мониторинга документально оформляются уполномоченным представителем спонсора. 9. Порядок определения медицинских организацийдля проведения клинических исследований 80. Медицинская организация должна отвечать необходимым требованиям, определенным настоящим приказом, по проведению клинических исследований и (или) испытаний фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники. 81. Для включения в Перечень клинических баз, имеющих право проведения клинические исследования, медицинская организация должна представить заявление и паспорт клинической базы в уполномоченный орган в соответствии с приложением 10 к настоящим Правилам с целью оценки соответствия организации установленным требованиям. 82. Уполномоченный орган в течение 5 рабочих дней передает документы и материалы в экспертную организацию для проведения оценки медицинской организации на соответствие установленным требованиям по проведению клинических исследований. 83. Экспертная организация в течение 30 календарных дней осуществляет оценку фактического состояния клинической базы. 84. Уполномоченный орган принимает решение о включении в перечень клинических баз на основании рекомендации экспертной организации в течение 10 рабочих дней и извещает медицинскую организацию о принятом решении. 85. При медицинской организации создается комиссия по вопросам этики, которая проводит оценку этических и нравственно-правовых аспектов проведения клинического исследования. Деятельность комиссии регламентируется законодательством Республики Казахстан, международными правилами и межгосударственными соглашениями в области здравоохранения. 10. Требования к клинической базе 86. Клинической базой является медицинская организация, независимо от вида собственности, ведомственной подчиненности, располагающая квалифицированными медицинскими кадрами и необходимой лабораторно-технической базой, подтвержденной паспортом медицинской организации. 87. Клиническая база должна иметь: 1) материальную базу; 2) подготовленный врачебный и средний медицинский персонал для проведения клинических исследований в соответствии со стандартами GCP (наличие сертификатов по обучению GCP); 3) оснащенные клинические лаборатории; 4) технические возможности (места/помещения) для хранения материалов клинического исследования. 11. Клинические исследования с участием несовершеннолетних детей 88. Клиническое исследование с участием несовершеннолетних может проводиться, если: 1) получено информированное согласие обоих родителей или его законного представителя и несовершеннолетнего, если он в состоянии подписать; 2) несовершеннолетним предоставлена доступная их пониманию письменная и устная информация о клиническом исследовании и, если несовершеннолетний в состоянии, он устно дает свое согласие на участие в клиническом исследовании. Исследователем учитывается явное желание несовершеннолетнего принять участие или отказаться от участия в клиническом исследовании, или выйти из него в какоелибо время. 89. При проведении клинических исследований с участием несовершеннолетних не используются какие-либо поощрения или стимулы, кроме компенсации в случае причинения вреда его здоровью во время клинического исследования. 90. Клиническое исследование с участием несовершеннолетних может проводиться, если: 1) это необходимо для подтверждения данных, полученных во время других клинических исследований, проводимых у взрослых, или для подтверждения данных, полученных с помощью других методов исследования; 2) клиническое исследование касается заболеваний, от которых страдают несовершеннолетние. 91. Клинические исследования планируются с минимизацией боли, дискомфорта, страха и риска. 92. Интересы несовершеннолетних всегда должны преобладать над интересами науки и общества. 93. Клинические исследования не проводятся с участием здоровых детей. 12. Клинические исследования с участием недееспособных субъектов исследования, которые не в состоянии самостоятельно дать информированное согласие 94. Клиническое исследование с участием недееспособных субъектов исследования может проводиться, только если: 1) получено информированное согласие законного представителя (согласие должно выражать волю субъекта исследования и может быть в любой момент отозвано без отрицательных последствий для субъекта исследования); 2) недееспособный субъект исследования получает информацию о клиническом исследовании, связанных с ним рисках и пользе в форме, доступной для его понимания; 3) исследователь учитывает желание недееспособного субъекта исследования принять участие или отказаться от участия в клиническом исследовании, или выйти из него в какой-либо момент. 95. При проведении клинических исследований с участием недееспособных субъектов исследования не используются какие-либо поощрения или стимулы, кроме компенсации в случае причинения вреда его здоровью во время клинического исследования. 96. Клиническое исследование с участием недееспособных субъектов исследования может проводиться, если: 1) клиническое исследование имеет значение для подтверждения информации, полученной при других клинических исследованиях или другими методами исследования; 2) клиническое исследование имеет прямое отношение к заболеванию, от которого страдает субъект исследования. 97. Клинические исследования планируются с минимизацией боли, дискомфорта, страха и риска. 98. Клиническое исследование с участием недееспособных субъектов исследования может проводиться, если имеются основания ожидать, что применение исследуемого лекарственного средства принесет субъекту исследования пользу, которая превышает риск, или не сопровождается риском. 99. Интересы недееспособного субъекта исследования должны всегда преобладать над интересами науки и общества. 100. Необходимо обеспечить особую защиту пациентов, неспособных самостоятельно дать информированное согласие на участие в клиническом исследовании. Таких пациентов нельзя включать в клиническое исследование, если можно провести аналогичное исследование с участием лиц, способных предоставить информированное согласие. Таких пациентов можно включать в клиническое испытание, если есть основания ожидать, что применение исследуемого лекарственного средства принесет непосредственную пользу пациенту и оно будет превышать риск. 13. Внесение поправок во время проведения клинического исследования 101. При проведении клинического исследования в материалы клинического исследования могут быть внесены изменения и дополнения. Такие изменения и дополнения рассматриваются как Поправки, которые могут быть существенными или несущественными. 102. Поправки к материалам клинического исследования считаются существенными, если они могут повлиять: на безопасность или физическое или психическое благополучие субъекта исследования; на научную ценность клинического исследования; на проведение клинического исследования или руководство им; на качество или безопасность исследуемого фармакологического или лекарственного средства, изделия медицинского назначения и медицинской техники, которое применяется в клиническом исследовании, а также если предложены замена ответственного исследователя или дополнительное привлечение к клиническому исследованию нового исследователя/места проведения клинического исследования в Республике Казахстан. 103. Если поправки носят существенный характер, спонсор уведомляет уполномоченный орган, экспертную организацию и комиссию по вопросам этики о причинах и содержании поправок. С этой целью спонсор подает в уполномоченныйорган и комиссию по вопросам этики: сопроводительное письмо; заявление (приложение 1); выписки из документов, содержащие старую и новую редакции текста или новую версию измененных документов, которую можно идентифицировать по ее новому номеру и дате; дополнительную информацию, включающую резюме данных (при наличии), обновленную общую оценку риска и пользы (при наличии), возможные последствия для субъектов исследования, включенных в клиническое исследование, возможные последствия для оценки результатов клинического исследования. 104. Если существенная поправка касается более чем одного протокола клинического исследования для исследуемого фармакологического или лекарственного средства, изделия медицинского назначения и медицинской техники, спонсор может сделать обобщенное уведомление в уполномоченный орган и комиссию по вопросам этики при условии, что в сопроводительном письме и заявлении указан перечень всех протоколов клинических исследований, которых касается данная поправка. 105. Если поправки не относятся к существенным (несущественные поправки) (например, изменение контактного телефона, названия спонсора или исследователя в какой-либо стране, кроме Республики Казахстан, и т.п.) и если они не имеют прямого отношения к проведению клинического исследования в Казахстане, то такие изменения не подлежат экспертизе. В этом случае спонсор письменно уведомляет уполномоченный орган, экспертную организацию и комиссию по вопросам этики о внесении несущественных поправок в документацию клинического исследования. 106. Исследователь продолжает клиническое исследование в соответствии с внесенными в протокол клинического исследования существенными поправками только в случае, если он получил положительное заключение уполномоченного органа относительно данных поправок и их одобрение комиссией по вопросам этики. 107. Срок проведения экспертизы поправок экспертной организацией — не более 30 календарных дней со дня предоставления заявления и материалов в полном объеме. Срок утверждения уполномоченным органом — не более 10 календарных дней. 14.Уведомления о нежелательных явлениях и реакциях 108. Во время проведения клинического исследования исследователь срочно (в течение 24 часов с момента выявления) уведомляет спонсора обо всех серьезных нежелательных явлениях, кроме тех, которые в протоколе или брошюре исследователя определены как не требующие немедленного уведомления. В первичных и последующих уведомлениях субъекты исследования идентифицируются по индивидуальным кодовым номерам, присвоенным им во время исследования. 109. Исследователь уведомляет спонсора также обо всех нежелательных явлениях и (или) отклонениях от нормы лабораторных показателей, определенных в протоколе клинического исследования как ключевые для оценки безопасности, в соответствии с требованиями и в сроки, указанные спонсором в протоколе клинического исследования. 110. Спонсор: немедленно регистрирует и в течение 7 календарных дней с момента, когда ему стало об этом известно, уведомляет экспертную организацию и комиссию по вопросам этики обо всех случаях смерти или представляли жизнеугрожающих состояний у субъектов исследования. Дополнительная информация, касающаяся данного случая, предоставляется экспертной организации и комиссии по вопросам этики в течение следующих 8 календарных дней; не позднее 15 календарных дней с даты, когда ему стало об этом известно, уведомляет экспертную организацию и комиссию по вопросам этики обо всех других случаях подозрения на развитие серьезных непредвиденных нежелательных реакций, касающихся исследуемого фармакологического или лекарственного средства, изделия медицинского назначения и медицинской техники, которые стали ему известны; информирует всех исследователей, принимающих участие в проведении многоцентрового клинического исследования данного исследуемого фармакологического или лекарственного средства, изделия медицинского назначения и медицинской техники, обо всех выявленных случаях, которые могут повлиять на безопасность обследуемых. Информация, касающаяся случаев подозрения на развитие серьезных непредвиденных нежелательных реакций, может быть собрана и предоставляться периодически в зависимости от особенностей клинического исследования и количества случаев подозрения на развитие непредвиденных серьезных нежелательных реакций, о которых стало известно спонсору; сохраняет документацию обо всех нежелательных явлениях, о которых ему сообщают исследователи. 14. Испытания биоэквивалентности лекарственных средств 111. Испытания биоэквивалентности воспроизведенных (генерических) лекарственных средств проводятся с целью сравнительного изучения биодоступности с целью установления фармакокинетической эквивалентности между тестируемым и референтным препаратом. 112. Испытания проводятся с участием здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте 18-45 лет. 113. Для средств, применяемых при ВИЧ-инфекциях, противоопухолевых, сахароснижающих препаратов, некоторых нейролептиков, психостимуляторов, противотуберкулезных препаратов, проводятся испытания фармакокинетической эквивалентности на профильных больных. В виде исключения могут проводиться исследования относительной биодоступности на крупных лабораторных животных (собаки, кролики) или ограниченные клинические испытания на профильных больных. 114. Критерии включения/исключения участников исследования должны быть четко прописаны в протоколе.Субъекты должны пройти скрининг дляпригодностипосредствомклиническихлабораторных тестов,истории болезни и физическом обследовании. В зависимости от терапевтической группы препарата ипрофиля безопасности, специальные медицинские исследования и меры предосторожности, выполняют до, в течение и после завершения исследования. 115. Дизайн исследований биоэквивалентности предполагает открытое, рандомизированное, сравнительное, перекрестное исследование двух (либо трех) препаратов, направленное на установление доказательства того, что тестируемый препарат имеет сходный с препаратом сравнения фармакокинетический профиль и соответственно хорошую переносимость и безопасность при однократном применении здоровыми добровольцами. 116. В качестве препарата сравнения используют зарегистрированный в Республике Казахстан оригинальный препарат или генерический препарат, биоэквивалентность которого была установлена ранее и который успешно применяется в медицинских целях в Республике Казахстан. 117. В случае изменения состава, технологии или места производства зарегистрированных лекарственных препаратов, должна проводиться повторная оценка биоэквивалентности, если не предоставлены обоснования нецелесообразности такой оценки. 118. Дополнительные требования к клиническим базам для проведения испытаний биоэквивалентности лекарственных средств: 1) наличие аккредитованной лаборатории на соответствие ISO 15189:2012 «Лаборатории медицинские. Требования к качеству и компетенции»; ISO 17511:2003 «Оборудование медицинское для диагностики invitro. Количественные измерения в биологических образцах. Метрологическаяпрослеживаемость величин, заданных для калибраторов и контрольных материалов»; 2) возможность проведения необходимых лабораторных и инструментальных исследований для определения функционального состояния систем организма испытуемых; 3) наличие отдельного блока помещений для наблюдения за испытуемыми (отдельные палаты с санузлом, процедурная, санитарная комната, пищеблок или отдельная доставка пищи, комната отдыха); 4) наличие блока интенсивной терапии (реанимационное отделение) для оказания неотложной помощи испытуемым. 119. В случае отсутствия фармакокинетической (биоаналитической) лаборатории при клинической базе доя проведения биоаналитических испытаний, то клиническая база заключает договор с контрактной испытательной лабораторией, имеющей право проведения подобных исследований. В этом случае обеспечивается соблюдение жестких критериев стандартных операционных процедур по доставке образцов крови, их хранению и обработке в соответствии с требованиями надлежащей лабораторной и клинической практики (GLP, GCP). 15. Порядок принятия решения о проведении неинтервенционных клинических исследований 120. Для проведения неинтервенционного клинического исследования заявитель подает в экспертную организацию следующие документы: 1) заявку на проведение клинического исследования (в бумажном и электронном вариантах) по форме согласно приложению 2 к настоящим Правилам с сопроводительным письмо; 2) копию регистрационного удостоверения на лекарственное средство; 3) копию инструкции по медицинскому применению (утвержденный вариант); 4) протокол клинического исследования, подписанный спонсором или уполномоченным представителем спонсора; 5) информацию для субъектов исследования о клиническом исследовании на государственном и русском языках (если это требуется по протоколу); 6) форму информированного согласия субъекта исследования на государственном и русском языках (если это требуется по протоколу); 7) образец индивидуальной регистрационной формы на бумажном носителе (если это требуется по протоколу); 8) копию одобрения комиссией по вопросам этики (при наличии); 9) опись предоставляемых документов Документы подаются в 1 экземпляре. 121. Экспертиза представленных материалов проводится на предмет определения соответствия предоставленных материалов установленным требованиям с точки зрения полноты по объему и правильности оформления, а также для принятия решения относительно необходимости (целесообразности) проведения клинического исследования соответственно протоколу, в течение тридцати (30) календарных дней. 122. Экспертиза материалов клинического исследования проводится на договорной основе между спонсором и экспертной организацией. 123. В случае возникновения необходимости в получении дополнительных данных относительно клинического исследования экспертная организация может запросить у спонсора дополнительные материалы. Время, необходимое для их подготовки, не входит в период рассмотрения материалов клинического исследования. 124. Если заявитель на протяжении тридцати календарных дней не предоставляет запрошенных дополнительных материалов или письма с обоснованием иных сроков, необходимых для их подготовки, то материалы клинического исследования снимаются с рассмотрения. 125. Экспертная организация извещает спонсора в письменном виде о принятом решении в течение десяти (10) календарных дней. 126. Решение об отказе в проведении клинических исследований может быть обжаловано в порядке, установленном законодательством Республики Казахстан. 127. Спонсор информирует экспертную организацию о завершении клинического испытания (дата последнего визита последнего обследуемого) в течение 90 календарных дней с момента его завершения. 128. Уведомления о нежелательных явлениях и реакциях проводятся в соответствии с требованиями гл.14 настоящих Правил. Приложение 1 Форма Заявление на проведение клинических исследований 1. Торговое название/проект испытуемого образца для клинических исследований и (или) испытаний _____________________________________________________ 2. Лекарственный препарат является оригинальным или воспроизведенным (нужное отметить) ________________________________________________________ 3. Международное непатентованное название (далее – МНН) или МНН всех активных веществ многокомпонентного ЛС; для фармакологических и лекарственных средств, подлежащих контролю: химическое название активных веществ, подлежащих контролю в Республике Казахстан: _____________________________________________________________ _____________________________________________________________ для лекарственного растительного сырья (сборов) – ботаническое название всех входящих растений _____________________________________________________________ 4. Лекарственная форма, дозировка, концентрация, объем, способ введения _____________________________________________________________ 5. Упаковка и ее краткое описание (при наличии): Первичная _________________________________________ Вторичная ______________________________________________ Заказчик (нужное заполнить): 1) Юридическое лицо полное наименование (для отечественных компаний и стран СНГ на государственном и русском языках, зарубежных – на английском, русском языках) _________________________ Руководитель _________________________ Юридический адрес _____________________________________________________________ Адрес местонахождения _____________________________________________________________ Телефон, факс, E-mail _____________________________________________________________ страна-производитель _____________________________________________________________ 2) Физическое лицо Адрес местонахождения __________________________________________________________________ Фамилия, имя, отчество __________________________________________________________________ Телефон, факс, E-mail __________________________________________________________________ 7. Сведения о том, где был изготовлен испытуемый образец, направляемый на клинические исследования/испытания _____________________________________________________________ _____________________________________________________________ 8. Полный качественный и количественный состав лекарственного препарата: Вещество Количество на единицу Производитель, Название Лекарственной формы (для компании, Адрес Гомеопатических – на 100 г) местонахождения Активные вещества: 1. 2. 3. и т.д. Вспомогательные вещества: 1. 2. 3. и т.д. Состав капсул и оболочки: Примечание: В единицах массы (г, мг, мг/кг), биологических единицах, в единицах концентрации (процентах, мг/мл) на 1 единицу лекарственной формы. Для лекарственного растительного сырья: Лекарственное растительное сырье (сбор) организацияпроизводитель,адрес местонахождения Ботанические латинские названия растений, входящих в состав сбора 1. 2. и т.д. 9. Указать вещества человеческого или животного происхождения, вошедшие в состав лекарственного средства, изделия медицинского назначения _____________________________________________________________ Для лекарственного растительного сырья указать место культивирования или произрастания: дикорастущее или культивируемое _____________________________________________________________ 10. Основное фармакологическое действие (кроме гомеопатических препаратов) _____________________________________________________________ 11. Область применения (указать заболевания, при которых испытуемый образец рекомендуется как профилактическое, диагностическое или лечебное средство) _____________________________________________________________ __________________________________________________________________ 12. Регистрация в стране-производителе и других странах (перечень стран) (если имеется)_______________________________________ 13*. Клиническая/ие база/ы в которых планируется проведение клинических исследований _____________________________________________________________ _____________________________________________________________ 14. Ответственный исследователь/и Ф.И.О.________________________________________________ Должность _________________________________________ Научная степень_______________________________________________ Звание_______________________________________________________ Список научных трудов _____________________________________________________________ _____________________________________________________________ 15. Исследователь-координатор (в случаях международных многоцентровых клинических исследований) Ф.И.О._________________________________________________________ Должность _______________________________________________ Научная степень _____________________________________________ Звание_______________________________________________________ Список научных трудов _____________________________________________________________ _____________________________________________________________ _____________________________________________________________ 16. Вид и объем планируемых клинических исследований _____________________________________________________________ _____________________________________________________________ Заказчик: __________________________________ гарантирую достоверность и полноту информации, содержащейся в предоставленных материалах на проведение клинических исследований. Обязуюсь проводить исследования в соответствии с протоколом клинического исследования, стандартными операционными процедурами, в утвержденных клинических базах. Дата заполнения: «____» ______ 20 ___ г. Подпись Заказчика __________ печать *заказчик выбирает клиническую(-ие) базу(-ы) из Перечня клинических баз определенных уполномоченным органом. _____________________ Приложение 2 к Правилам проведения клинических исследований/испытаний фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники форма Заявка на проведение неинтервенционнх клинических исследований 1. Торговое название/проект испытуемого образца для клинических исследований и (или) испытаний _________________________________________________________________ 2. Лекарственный препарат является оригинальным или воспроизведенным (нужное отметить) _________________________________________________________________ 3. Международное непатентованное название (далее - МНН) или МНН всех активных веществ многокомпонентного ЛС; для фармакологических и лекарственных средств, подлежащих контролю: химическое название активных веществ, подлежащих контролю в Республике Казахстан: _________________________________________________________________ для лекарственного растительного сырья (сборов) - ботаническое название всех входящих растений _________________________________________________________________ 4. Лекарственная форма, дозировка, концентрация, объем, способ введения _________________________________________________________________ 5. Упаковка и ее краткое описание (при наличии): Первичная_______________________________________________________ Вторичная________________________________________________________ Номер Регистрационного удостоверения в РК:__________________________________ Держатель регистрационного удостоверения: __________________________________ 6. Заявитель: 1) Юридическое лицо полное наименование (для отечественных компаний и стран СНГ на государственном и русском языках, зарубежных - на английском, русском языках) _________________________________________________________________ Руководитель _________________________________________________________________ Юридический адрес _________________________________________________________________ Адрес местонахождения _________________________________________________________________ Телефон, факс, E-mail _________________________________________________________________ страна-производитель _________________________________________________________________ 2) Физическое лицо Адрес местонахождения ___________________________________________________________________ Фамилия, имя, отчество ______________________________________________________________ Телефон, факс, E-mail ____________________________________________________________ 8. Основное фармакологическое действие (кроме гомеопатических препаратов) _________________________________________________________________9. Область применения (указать заболевания, при которых испытуемый образец рекомендуется как профилактическое, диагностическое или лечебное средство) _________________________________________________________________ _________________________________________________________________ 10*. Клиническая/ие база/ы в которых планируется проведение клинических исследований _________________________________________________________________ _________________________________________________________________ 11. Планируемое количество пациентов: _________________________________________________________________ 12. Планируемый период клинических исследований: _____________________________________ Заявитель: __________________________________ гарантирую достоверность и полноту информации, содержащейся в предоставленных материалах на проведение клинических исследований. Обязуюсь проводить исследования в соответствии с протоколом клинического исследования, стандартными операционными процедурами, а также требованиями законодательства Республики Казахстан. Дата заполнения: Подпись Заявителя «____» ______ 20 ___ г. __________ печать *- неинтервенционные исследования могут проводиться в клинических базах, не входящих в Перечень клинических баз определенных уполномоченным органом. Приложение 3 к Правилам проведения клинических исследований/испытаний фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники форма ПРОТОКОЛ клинического исследования\испытания 1. Титульный лист: 1) название исследования 2) идентификационный код протокола и дата (любая поправка к протоколу должна иметь номер и дату); 3) фаза/вид исследования 4) гриф конфиденциальности 5) дата издания 6) идентификация документа. 2. Информация о спонсоре и исполнителях: 1) спонсор исследования 2) информация о спонсоре и фамилия представителя заявителя (монитора), адреса и контактные телефоны; 3) фамилия, должность, адрес и контактные телефоны ответственного за проведение исследования специалиста в области медицины, подписывающего протокол и поправки к нему со стороны спонсора; 4) название клинической базы; 5) фамилия, должность, адрес и телефон руководителя клинической базы; 6) фамилия, должность главных исследователей и исследователей, их адреса и контактные телефоны; 7) название и адреса клинических лабораторий и других клинических, диагностических отделений и/или других медицинских организаций, которые принимают участие в исследовании; 3. Содержание протокола 1) название клинического исследованияи (или) исследования; 2) цель и задачи; 3) фаза исследования; 4) название и лекарственная форма исследуемого и референтного препаратов (если имеется); 5) название исследуемого изделия медицинского назначения и медицинской техники; 6) дизайн исследования; 7) контингент и количество испытуемых; 8) критерии включения/исключения; 9) описание схемы лечения в основной и контрольной группах; 10) изучаемые параметры; 11) критерии оценки эффективности; 12) критерии оценки безопасности; 13) график исследования. 4. Обоснование клинического исследования и (или) исследования: 1) название и описание исследуемого лекарственного средства (химическая структура, международное непатентованное, торговое названия, синонимы, лекарственная форма, фармакологическая группа, активное вещество, физико-химические и фармакологические свойства); название и описание исследуемого изделия медицинского назначения и медицинской техники (фармакологические свойства); 2) резюме результатов доклинических испытаний, которые имеют потенциальную клиническую значимость, а также результатов предыдущих клинических испытаний, значимых для данного исследования; 3) короткое описание известных и предвиденных рисков и пользы для субъектов исследования; 4) описание и обоснование путей введения, дозирования, схемы и продолжительности введения исследуемого образца; 5) указание на то, что данное клиническое исследование будет проводиться в соответствии с Протоколом, требованиями законодательства Республики Казахстан, международных соглашений, международного стандарта «Надлежащая клиническая практика» (GCP); 6) характеристика контингента субъектов исследования, которые будут включены в исследование, обоснованность соответствия выбранной популяции поставленным задачам исследования; 7) ссылка на публикации и другие источники информации, использованные при планировании и для обоснования клинического исследования. 5. Методология клинического исследования: 1) описание методологии исследования: основные и второстепенные показатели, которые определяются в процессе исследования; описание вида/метода исследования (например, двойной слепой метод, плацебоконтролируемый метод, метод параллельных групп) и схематическое изображение методологии, процедур и стадий исследования; описание мероприятий, позволяющих снизить/избежать влияние человеческого фактора на ход клинического исследования (рандомизация, применение слепого метода); описание исследуемого фармакологического или лекарственного средства, его дозирования и схемы введения, лекарственной формы, расфасовки и маркировки; описание исследуемых изделий медицинского назначения и медицинской техники (дозирования, схемы введения, расфасовки и маркировки); планируемая продолжительность участия субъектов исследования в клиническом исследовании, описание последовательности и продолжительности всех этапов исследования, включая период последующего наблюдения (если предусмотрен); 2) процедура учета исследуемого образца, включая плацебо и препарат сравнения (если предусмотрен); 3) сохранение "слепоты" клинического исследования и процедура раскрытия рандомизационных кодов; 6. Выбор изучаемой популяции: 1) критерии включения субъектов исследования в исследование; 2) критерии не включения субъектов исследования в исследование; 3) критерии исключения субъектов исследования в ходе исследования, а также процедуры, регламентирующие: обстоятельства и процедуры исключения субъекта исследования из клинического исследования или прекращение приема им исследуемого лекарственного средства или исследования изделия медицинского назначения и медицинской техники; перечень и сроки получения данных по исключенным субъектам исследования; метод замены субъектов исследования; последующее наблюдение за субъектами исследования, исключенными из исследования (или после преждевременного прекращения исследования). 7. Схема применения исследуемого образца: 1) сведения о лекарственных средствах, которые назначаются, их название, дозы, путь и способ введения; 2) сведения об изделии медицинского назначения, медицинской техники (название и медицинское применение); 2) обоснование и описание схемы применения исследуемых образцов или лечения для каждой группы субъектов исследования, периоды применения или лечения, в том числе период последующего наблюдения за субъектами исследования; 2) разрешенное сопутствующее лечение (включая неотложное) в процессе исследования и (или) исследования; 4) запрещенное лечение до начала и/или в процессе исследования (с учетом возможного лекарственного взаимодействия или непосредственного влияния на результаты исследования); 5) планируемое последующее лечение и/или наблюдение; 6) процедуры проверки соблюдения субъектами исследования распоряжений исследователя. 8. Оценка эффективности исследуемого образца: 1) обозначение и обоснование перечня показателей эффективности; 2) обозначение и обоснование выбранных критериев оценки эффективности; 3) методы и сроки оценки, регистрации и статистической обработки изучаемых показателей эффективности; 4) описание специфических тестов и анализов, которые будут выполняться (фармакокинетические, инструментальные, лабораторные). 9. Оценка безопасности: 1) определение и правомерность перечня показателей безопасности; 2) методы и сроки оценки, регистрации и статистической обработки показателей безопасности; 3) требования к отчетности, процедуры регистрации и сообщение о побочных реакциях/явлениях исследуемого образца и интеркуррентных заболеваниях; 4) вид и продолжительность наблюдения за субъектами исследования после возникновения побочных реакций/явлений. 10. Анализ данных и статистика: 1) описание всех методов статистической обработки данных, этапы исследования, на которых проводится промежуточный анализ; 2) предвиденное количество субъектов исследования, которые включаются в исследование. В случае многоцентрового клинического исследования количество субъектов исследования, включенных в исследование, указывается для каждой клинической базы в отдельности; 3) используемый уровень значимости; 4) критерии прекращения испытаний; 5) процедуры регистрации отсутствующих, не анализировавшихся и фальсифицированных данных; 6) процедуры сообщения о любых отклонениях от начального плана статистического анализа (все нарушения начального плана статистического анализа должны быть описаны и обоснованы в поправках к протоколу и/или в окончательном отчете об исследовании); 7) категории субъектов исследования, данные которых включаются в статистический анализ (например, все рандомизированные субъекты исследования, все субъекты исследования, которые приняли исследуемый образец хотя бы один раз, или все субъекты исследования, которые удовлетворяют специальным критериям включения в анализ). 11. Контроль и обеспечение качества: 1) указание на то, что в процессе исследования будет осуществляться контроль качества проведения данного исследования со стороны спонсора, Комиссии по вопросам этики и уполномоченного органаэкспертной организации, при котором будет проводиться проверка наличия комплектности документов в файле исследователя, выполнения исследования в соответствии с протоколом, заполнения индивидуальной регистрационной формы (далее - ИРФ), их соответствие первичным данным и другое; 2) указание на то, что мониторам, аудиторам, представителямуполномоченного органа, Комиссии по вопросам этики и специалистам и экспертам экспертной организации будет предоставляться прямой доступ к материалам клинического исследования (первичной документации, ИРФ и другим материалам). 12. Этические и правовые вопросы клинического исследования: 1) излагаются общие принципы защиты прав и здоровья субъектов исследования, а также положения, касающиеся данного исследования; 2) описывается процедура информирования субъектов исследования и способ получения от них письменного согласия; 3) причины, по которым пациент может быть включен в исследование без письменного согласия (при исследовании образца, применяемого в реанимационной практике, когда пациент доставлен в клинику в бессознательном состоянии и без сопровождения родственников). 13. Сбор данных, ведение и хранение записей: 1) правила обращения с данными; 2) порядок предоставления индивидуальной регистрационной формы спонсору исследования; 3) порядок и сроки хранения документов клинического исследования; 4) соблюдение конфиденциальности информации о пациентах и полученных данных. 14. Финансирование и страхование: 1) вопросы финансирования и страхования, если они не приведены в отдельном договоре. 15. Публикации: 1) условия публикации данных, полученных при проведении клинического исследования и права на них, если они не рассматриваются в отдельном договоре. 16. Дополнительная информация: 1) инструкции на случай возможных отклонений от протокола; 2) индивидуальные инструкции для исследователей по выполнению протокола; 3) описание специфических методов исследования; 4) нормальные значения лабораторных анализов; 5) инструкции для субъектов исследования; 6) специальные правила по обращению с исследуемыми образцами. Приложение 4 к Правилам проведения клинических исследований/испытаний фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники форма Брошюра исследователя 1. Титульная страница: 1) номер данного издания брошюры исследователя, а также номер и дату предыдущей редакции (в случае внесения изменений) 2) название исследования 3) фаза/вид исследования 4) гриф конфиденциальности 5) дата издания брошюры 6) идентификация документа. 2. Содержание: 1) наименование спонсора, заявителя исследования и исполнителя; 2) введение, содержащее; информацию об исследуемом образце (код, химическое название (при наличии), международное непатентованное название (при наличии), а также торговое название); фармакологическую группу, к которой относится исследуемый лекарственный препарат; лекарственная форма; описание; состав активных и вспомогательные веществ; условия хранения; 3) обоснование использования для клинического исследования; 4) краткое описание наиболее значимых физических, химических и фармацевтических свойств исследуемого образца, а также данные об его фармакологии, токсикологии, фармакокинетики и терапевтической активности в контексте соответствующей стадии клинического исследования; 5) лекарственные взаимодействия; 6) побочные эффекты; 3) доказательства в пользу дальнейшего изучения исследуемого образца; 4) потенциальные показания к профилактическому, терапевтическому или диагностическому применению; 5. Доклиническое исследование исследуемого образца: 1) введение (краткое резюме фармакологических свойств, токсичности, фармакокинетики, биотрансформации исследуемого образца, описание использованных методов и результатов экспериментов, их клиническая значимость для клинического исследования); 2) вид экспериментальных животных, количество и пол животных в каждой группе; 3) единицы измерения дозы; 4) кратность, путь, продолжительность курса введения; 5) информация о системном распределении; 6) продолжительность наблюдения после применения испытуемого образца; 7) характер фармакологических и/или частота токсичных эффектов; 8) выраженность фармакологических и степени тяжести токсичных эффектов; 9) скорость развития, обратимость, продолжительность, дозозависимость фармакологических и/или токсичных эффектов; 10) экстраполяции фармакологических и/или токсичных эффектов на человека и необходимость их подтверждения в клинических исследованиях; 11) при наличии данных, сравнение результатов исследований на том же самом виде животных при использовании как эффективных, так и токсичных доз лекарственного средства (определение терапевтического индекса), а также соотношение этих данных с дозированием, планируемым для изучения на человеке. (При проведении сравнений рекомендуется использовать концентрации лекарственного средства в крови/ткани, а не дозировки, выраженные в миллиграмм/килограмм); 12) резюме фармакологических свойств исследуемого лекарственного средства и, в случае необходимости, его основных метаболитов по результатам исследований на животных. В резюме должны входить результаты изучения специфической активности (эффективность при экспериментальной патологии, лиганд-рецепторное взаимодействие, специфичность действия), а также тестов, направленных на оценку безопасности (например, специальных экспериментов для изучения фармакологических эффектов, выходящих за рамки планируемых терапевтических показаний); 13) фармакокинетика и метаболизм исследуемого лекарственного средства у животных (краткое резюме по фармакокинетике, биотрансформации, распределению в тканях, всасыванию, связыванию с белками плазмы, элиминации, местной и системной биодоступности исследуемого лекарственного препарата, а также корреляция параметров фармакокинетики с результатами фармакологических и токсикологических исследований на животных); 14) токсикология исследуемого лекарственного средства (исследуемого образца), изученная на различных видах животных: токсичность при однократном введении; токсичность при многократном введении; канцерогенность; специальные исследования (например, местнораздражающее и аллергизирующее действие); репродуктивная токсичность; генотоксичность (мутагенность). 6. Клинические исследования исследуемого образца: 1) результаты исследований на человеке, включая данные по фармакокинетике, биотрансформации, фармакодинамике, дозозависимости эффектов, безопасности, эффективности и другим фармакологическим свойствам; резюме каждого из проведенных клинических исследований; информация, полученная из других источников (обобщение пострегистрационного опыта применения); 2) информация по безопасности и эффективности исследуемого образца; обобщенные отчеты всех исследований по эффективности и безопасности исследуемого образца по отдельным показаниям для различных контингентов субъектов исследования, включая сводные таблицы побочных реакций по всем клиническим исследованиям для всех изученных показаний; расхождения в характере/частоте возникновения побочных реакций как между различными показаниями, так и между различными контингентами субъектов исследования; информация о возможных рисках и ожидаемых побочных реакциях, базирующихся на существующем опыте применения; меры предосторожности и рекомендуемые методы обследования, которые следует использовать при применении исследуемого образца с исследовательскими целями. 6. Пострегистрационный опыт: 1) страны, в которых исследуемый образец зарегистрирован или был зарегистрирован; 2) информация, полученная в ходе пострегистрационного применения лекарственного средства (лекарственные формы, дозирование, пути введения и побочные эффекты); 3) страны, в которых заявителю было отказано в регистрации лекарственного средства, изделия медицинского назначения и медицинской техники или было изъято из обращения на фармацевтическом рынке. 7. Вывод и рекомендации для исследователя: 1) доклинические и клинические данные; 2) обобщенная информация из различных источников о любых свойствах исследуемого образца; 3) наиболее информативная интерпретация существующих данных и вывод о значимости этой информации для последующих клинических исследований; 4) обсуждение опубликованных отчетов о подобных лекарственных средствах, изделиях медицинского назначения и медицинской техники; 5) рекомендации по диагностике и лечению возможных передозировок, побочных реакций, базирующиеся на существующем клиническом опыте и фармакологических свойствах исследуемого фармакологического средства, лекарственного средства, изделия медицинского назначения и медицинской техники. 8. Дата следующего пересмотра брошюры исследователя (не реже одного раза в год, в зависимости от стадии разработки испытуемого образца и по мере поступления новой важной информации может пересматриваться чаще). 9. Ссылки на публикации, отчеты (ссылки приводятся в конце каждого раздела). 10. Примечания. Приложение 5 к Правилам проведения клинических исследований и (или) испытаний фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники форма ЖУРНАЛ учета исследуемых образцов Название клинической базы _____________________________________________ Приход Идентификационный код или название испытуемого образца ЛП, дозировка, фасовка Серия/ Дата Количество Ф.И.О. партия, получения заявителя срок годности Ф.И.О. ответственного лица, получившего испытуемый образец Продолжение таблицы Расход Дата использования Идентификационный Количеств код или Ф.И.О. о субъекта исследования Ф.И.О., подпись исследователя Ф.И.О., подпись медицинской сестры Оста ток Приложение 6 к Инструкции по проведению клинических исследований и (или) испытаний фармакологических и лекарственных средств в Республике Казахстан Заявка на проведение этической оценки материалов клинического исследования 1. Название протокола клинического исследования ________________________________________________________________ 2. № и дата утверждения протокола (в случае внесения поправок и/или дополнений) _________________________________________________ 3. Заявитель (нужное заполнить): 1) Юридическое лицо Наименование компании/учреждения/организации (для отечественных компаний и стран СНГ на государственном и русском языках, зарубежных - на английском, русском языках) Руководитель _______________________________________________________ Юридический адрес _________________________________________________ Адрес местонахождения ______________________________________________ Телефон, факс, E-mail _________________________________________________ страна-производитель ________________________________________________ 2) Физическое лицо Адрес местонахождения ______________________________________________ Фамилия, имя, отчество ______________________________________________ Телефон, факс, E-mail _________________________________________________ 4. Организации здравоохранения, в которых планируется проведение клинических испытаний _____________________________________________________________ __________________________________________________________________ __________________________________________________________________ 5. Исследователь/и Ф.И.О.____________________________________________________________ Должность_________________________________________________________ Научная степень____________________________________________________ Звание____________________________________________________________ Список научных трудов __________________________________________________________________ __________________________________________________________________ __________________________________________________________________ 6. Ответственный исследователь/и Ф.И.О.____________________________________________________________ Должность________________________________________________________ Научная степень____________________________________________________ Звание____________________________________________________________ Список научных трудов _________________________________________________________________ _________________________________________________________________ _________________________________________________________________ 7. Исследователь-координатор (в случаях международных многоцентровых клинических испытаний) Ф.И.О._______________________________________________________ Должность______________________________________________________ Научная степень__________________________________________________ Звание__________________________________________________________ Список научных трудов ________________________________________________________________ ________________________________________________________________ ________________________________________________________________ 8. Вид и объем планируемых клинических испытаний ________________________________________________________________ ________________________________________________________________ ________________________________________________________________ 9. Перечень прилагаемой документации ________________________________________________________________ ________________________________________________________________ ________________________________________________________________ 10. Количество экземпляров________________________________________ Заявитель: ______________ гарантирую достоверность и полноту информации, содержащейся в материалах на проведение клинических испытаний. Обязуюсь проводить исследования в соответствии с протоколом клинического исследования, стандартными операционными процедурами, а также требованиями законодательства Республики Казахстан. Дата заполнения: «____» ______200 г. Подпись Заявителя ________ печать Приложение 7 к Правилам проведения клинических исследований/испытаний фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники форма Образец CV РЕЗЮМЕ(CV) Ф.И.О.(полностью) Дата рождения Образование (с указанием учебного заведения) Специальность Последипломное образование Ученая степень и звание (если имеется) Место работы и должность Стаж работы по специальности Научные труды, авторские свидетельства (указать количество иназвания статей, монографий имеющих отношение к проблеме исследования, год публикации и издательсвто) Наличие опыта по проведению клинических исследований ( область исследования и фаза) Наличие сертификата GCP Адрес организации, контактный телефон, факс, email Подпись специалистаисследователя Подпись руководителя, заверенная официально (отдел кадров) Дата Приложение 8 к Правилам проведения клинических исследований/испытаний фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники форма Отчет о клиническом исследовании 1. Титульная страница: 1) гриф утверждения руководителем клинической базы; 2) гриф конфиденциальности (если таковое имеется); 3) название клинического исследования; 4) исследование выполнено в соответствии в протоколом № 5) идентификация исследования; 6) фаза исследования; 7) дата начала и окончания исследований . 2. Спонсор/ заявитель исследования. 3. Место проведения исследования (название клинической базы, адрес, телефон для контакта) 4. Исследователи и административная структура (главный исследователь, исследователь-координатор, монитор, контрактная исследовательская организация (если таковая имеется) 5. Положение указывающее что исследовании выполнено в соответствии с требованиями настоящих Правил и СТ РК 1616-2006 «Надлежащая клиническая практика» и в соответствии с принципами Надлежащей клинической практики Европейского экономического сообщества (если выполнялось); 6. Дата составления отчета 7. Краткое изложение исследования (синопсис). Раздел содержит сокращенное изложение (2-3 страницы) – резюме исследования, включающий числовые данные для иллюстрации результатов и выводов. 8. Содержание исследования. 1)номера страниц и другая информация, определяющую место каждого раздела, включая сводные таблицы, рисунки, графики; 2) перечень и расположение приложений, таблиц и представленных индивидуальных регистрационных форм. 9. Перечень сокращений и определение терминов. Сокращенные термины должны быть расшифрованы, а сокращения даны в скобках при первом упоминании в тексте. 10. Этические вопросы 1) подтверждение того, что клиническое испытание, документы клинического исследования и все поправки к ним были рассмотрены и одобрены Комиссией по вопросам этики; 2) подтверждение того, что испытание проведено в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинской декларации; 3) указание на то, где и когда было получено информированное согласие в зависимости от времени включения субъекта исследования в испытание. 11. Введение. Краткое определение испытаний. 12. Обоснование исследований. Название, цели и задачи исследования 13. Краткое описание плана исследования. 1) описание дизайна исследований; схематическое изображение этапов и процедур исследования; продолжительность исследования, дозировок для образца клинического исследования; курс лечения (продолжительность, дозы, методы лечения); изучаемый контингент субъектов исследования и их количество, которое было включено в исследование; уровни и методы проведения маскировки исследования; вид контроля и схему исследования; последовательность и длительность всех периодов исследования, включая периоды до рандомизации и после проведенного лечения, периоды отмены лечения, а также периоды с простым и двойным слепым методом лечения. Должно быть определено время рандомизации; данные по безопасности, данные мониторинга; любые промежуточные анализы; обоснование плана (дизайна) исследования, в том числе выбор контрольных групп; 2) Выбор изучаемой популяции: Информация о субъектах исследования. Распределение субъектов исследования по группам. Описание критериев отбора испытуемых длявключение в исследование критерии включения, критерии не включения, критерии исключения; 3) лечение: идентификация исследуемых образцов (описание, состав, номер серии), механизмов повторной поставки исследуемых образцов, специфических требований к хранению (при наличии), а также указание источников получения плацебо и образца сравнения); методы распределения испытуемых по группам (рандомизация); выбор доз для изучения; выбор доз и времени назначения лекарственного средства для каждого субъекта исследования о; описание процедур для проведения "слепого" метода (если использовался); предшествующая и сопутствующая терапия; соблюдение субъектом исследования режима лечения; 14. Полученные результаты клинического исследования: 1) результаты эффективности по фармакологическому средству, лекарственному средству: доза лекарственного средства, концентрация и их взаимосвязь с эффективностью лекарственного средства; взаимодействие лекарство - лекарство, лекарство - болезнь (если изучались); выводы относительно эффективности; по изделию медицинского назначения и медицинской техники: взаимодействие лекарство - лекарство, лекарство - болезнь (если изучались); выводы относительно эффективности. статистические/аналитические выводы. 2) оценка клинико-лабораторных исследований: перечень индивидуальных лабораторных показателей исследуемых и значение каждого измененного лабораторного показателя; оценка каждого показателя лабораторных исследований; лабораторные значения за весь период; индивидуальные колебания у субъектов исследования; индивидуальные клинически значимые отклонения; 3) определение безопасности: побочные действия/явления: предоставление информации о побочных действиях/явлениях; анализ побочных действий/явлений; списки побочных действий/явлений, наблюдаемых у каждого субъекта исследования; серьезные и/или непредвиденные побочные действия/явления; дневники и другая информация обследования, касающаяся вопросов безопасности; описание случаев серьезных и/или непредвиденных побочных действий/явлений. Заключение о безопасности. 15. Данные относительно гарантии качества (отчет об аудите, мониторинге); 16. Обсуждение и обобщенные выводы. 17. Таблицы, рисунки, графики, которые не вошли в текст: 1) демографические данные; 2) данные относительно эффективности; 3) перечень отклонений показателей лабораторных исследований (по каждому субъекту исследования). 18. Список литературы. 19. Приложения. Приложение 9 к Правилам проведения клинических исследований/испытаний фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники форма Перечень основных документов клинического исследования Название документа Место хранения Исследователь Спонсор 1. 22. 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Подписанный протокол и поправки к нему (при наличии) Брошюра исследователя Образец индивидуальной регистрационной формы (ИРФ) Форма информированного согласия (включая все необходимые разъяснительные материалы); - другие письменные материалы; - объявления о наборе субъектов исследования (если используются); Подписанный договор между спонсором и клинической базой Датированное и документально оформленное одобрение Комиссией по вопросам этики материалов клинического исследования Датированный и документально оформленный уполномоченнойорганизацией протокол клинического исследования и поправок к нему Решение государственного органа о проведении клинических испытаний Страховое обязательство + + + + + + + + + + + - + + + + + + - + + + Подписанное всеми сторонами соглашение о предоставлении прямого доступа во все участвующие в испытание клинические базы, ко всем первичным данным/документам и отчетам Нормальные значения/границы нормы для клинических/ лабораторных/ инструментальных тестов/исследований предусмотренных протоколом Образец этикетки на упаковке исследуемого образца Инструкция по обращению с исследуемым образцом и необходимыми расходными материалами + + + + - + + + Транспортные накладные (почтовые квитанции) на поставку исследуемого образца и необходимых расходных материалов (при необходимости) Акт передачи исследуемого образца с указанием количества и номера серии + + + + - + + + 18 Сертификат соответствия/происхождения исследуемого лекарственного средства, изделия медицинского назначения и медицинской техники Процедура раскрытия рандомизационного кода в рамках слепого метода клинического исследования Перечень рандомизационных кодов + + 19 Отчет монитора о предварительном визите - + 20 Отчет монитора о стартовом визите + Во время клинической фазы исследования + Новые редакции: - брошюры исследователя - протокола/поправок к нему; - ИРФ; - формы информированного согласия; - предоставляемых субъектам исследования письменных материалов; - объявлений о наборе субъектов исследования (если используются); Датированный и документально оформленный уполномоченной организацией протокол клинического исследования и поправок к нему Датированное и документально оформленное одобрение Комиссией по вопросам этики новых редакций: - брошюры исследователя; - протокола клинического исследования и поправок к нему; - индивидуальной регистрационной формы - формы информированного согласия; - предоставляемых субъектам исследования письменных материалов; - объявлений о наборе субъектов исследования (если используется); - других утвержденных/одобренных документов Автобиографии (curriculumvitae) нового исследователя Пересмотр нормальных значений/границ нормы для клинических /лабораторных /инструментальных тестов /исследований, предусмотренных протоколом Изменения в процедурах клинических/ лабораторных/инструментальных тестов/исследований + + + + + + + + + + + + 14 15 16 17 1 2 3 4 5 6 7 Транспортные накладные (почтовые квитанции) на поставку исследуемого образца и необходимых расходных материалов (при необходимости) + + 8 Сертификаты соответствия/происхождения новых партий исследуемого образца Отчеты мониторов Переговоры/переписка, связанные с исследованием: - корреспонденция - протоколы заседаний - отчеты о телефонных переговорах Подписанные формы информированного согласия - + + + + + - Первичная документация (истории болезни, амбулаторные карты, лабораторные записи, дневники субъектов исследования или опросники, журналы выдачи медикаментов, распечатки приборов, верифицированные и заверенные копии или расшифровки фонограмм, микрофиши, фотографические негативы, микропленки или магнитные носители, рентгеновские снимки) Заполненные, датированные и подписанные ИРФ + - 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 + (копия) Регистрация исправлений в ИРФ + (копия) + Уведомление спонсора исследователем о побочных реакциях/явлениях и соответствующие отчеты Уведомление уполномоченного органа, + экспертной организации и Комиссии по вопросам этики исследователем и/или спонсором о серьезных и/или непредвиденных побочных реакциях/явлениях и сообщение другой информации по безопасности + Сообщения спонсором исследователю новой информации о безопасности лекарственного средства Промежуточные или годовые отчеты, + предоставляемые уполномоченной организации и Комиссии по вопросам этики (в случае необходимости) Журнал скрининга субъектов исследования + Список идентификационных кодов субъектов + исследования Журнал регистрации включенных в испытание + субъектов исследования Журнал учета исследуемого образца на + клинической базе Лист образцов подписей + Журнал учета хранящихся образцов + биологических жидкостей/тканей + (оригинал) + (оригинал) + + + + + + + + После завершения или досрочного прекращения исследования 1 2 3 4 5 6 7 8 Журнал учета исследуемого образца на клинической базе Акт уничтожения исследуемого образца или свидетельство его передачи спонсору Итоговый список идентификационных кодов субъектов исследования Заключительный отчет спонсора о завершении проведения клинического исследования Отчет аудиторской проверки (если имеется) Отчет монитора о завершающем визите Информация о распределении субъектов исследования по группам и раскрытии кодов Отчет о клиническом исследовании, подписанный исследователем. + + + + + - - + - + + + + + Приложение 10 к Правилам проведения клинических исследований/испытаний фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники в Республике Казахстан Паспорт клинической базы 1. Название, адрес, телефон и ведомственная принадлежность клинической базы. Ф.И.О. руководителя клинической базы (полностью), телефон, факс, e-mail. 2. Наличие аккредитации лечебной организации 3. Основное/ые научно-клиническое/ие направление/я работы: - для научно-исследовательских институтов – профиль и научные направления; - для больниц – профиль; 4. Кадровое обеспечение: Общее количество штатных работников в том числе имеющих врачебную квалификационную категорию вторую первую высшую имеющих научную степень PhD кандидата наук доктора наук Общее количество медицинского персонала среднего звена в том числе имеющих квалификационную категорию вторую первую высшую 5. Количество публикаций, подготовленных работниками базы за последние 3 года по основным направлениям работы клинической базы: - монографий: - статей: - докладов: 6. Характеристика медицинской организации (указать профиль и количество коек): Стационар: (профиль) Всего 7. Поликлиника: да; нет Общее количество посещений за смену: Дневной стационар: да; нет Количество коек: Среднее количество пациентов за смену: 8. Наличие узких специалистов: стационар: поликлиника: 9. Перечень лабораторных и клинико-инструментальных методов исследования, которые могут быть использованы во время клинических испытаний. наличие аккредитации у лаборатории (дата, №), которая будет использована для лабораторных исследований при проведении клинических испытаний: 10. Данные по проведенным клиническим исследованиям на клинической базе за последние 3 года: Название исследуемого образца/протокола клинического исследования Даты проведения клинического исследования Решение Комитета фармации о проведении клинических испытаний (№ и дата) 11. Наличие технических возможностей (места/помещения) для хранения материалов клинического исследования: 12. Наличие и количество врачебного, научного и вспомогательного персонала, подготовленного для работы по GCP (указать месяц и дату прохождения подготовки, наличие подтверждающего документа - сертификата) 13. Другая информация о деятельности клинической базы: 14. Наличие локальной этической комиссии по вопросам этики (дата образования, № протокола) 15. Перечень основного оборудования: Наличие исправных приборов импортного производства (название, страна, марка, год выпуска): Метрологический контроль (дата последней проверки) Наличие исправных приборов отечественного производства (название, марка, год выпуска): Метрологический контроль (дата последней проверки) Подпись руководителя клинической базы _______________________________ Дата ________________ М.П. Приложение 11 к Правилам проведения клинических исследований/испытаний фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники Заявка на проведение клинических исследований для изделий медицинского назначения и медицинской техники 1. Торговое название/проект испытуемого образца для клинических исследований и (или) испытаний _____________________________________________________________ __________________________________________________________________________ __________________________________________ 2. Лекарственная форма, дозировка, концентрация, объем, способ введения, размер, варианты исполнения, модель __________________________________________________________________________ __________________________________________ 5. Упаковка и ее краткое описание (при наличии): Первичная ________________________________________________________ Вторичная _________________________________________________________ 6. Заявитель: 1) Юридическое лицо полное наименование (для отечественных компаний и стран СНГ на государственном и русском языках, зарубежных - на английском, русском языках) __________________________________________________________________________ __________________________________________ Руководитель __________________________________________________________________ Юридический адрес __________________________________________________________________ Адрес местонахождения __________________________________________________________________________ __________________________________________ Телефон, факс, E-mail __________________________________________________________________________ __________________________________________ страна-производитель __________________________________________________________________________ __________________________________________ 2) Физическое лицо Адрес местонахождения _____________________________________________________________________________ __________________ Фамилия, имя, отчество _____________________________________________________________________________ __________________ Телефон, факс, E-mail _____________________________________________________________________________ _____________________ 7. Сведения о том, где был изготовлен испытуемый образец, направляемый на клинические исследования/испытания _________________________________________________________________ _________________________________________________________________ 8. Комплектность ИМН/МТ: № Наименование Модель Производитель Страна комплектующего 1 2 9. Лекарственный препарат, входящий в состав ИМН:_______________________________________________________________ 8. Полный качественный и количественный состав лекарственного препарата, входящего в состав изделия медицинского назначения: Вещество Количество на единицу Производитель, Название изделия медицинского компании, Адрес назначения местонахождения Активные вещества: 1. 2. 3. и т.д. Вспомогательные вещества: 1. 2. 3. и т.д. Примечание: В единицах массы (г, мг, мг/кг), биологических единицах, в единицах концентрации (процентах, мг/мл) на 1 единицу лекарственной формы. Для лекарственного растительного сырья: Лекарственное растительное сырье организация-производитель, адрес местонахождения Ботанические латинские названия растений, входящих в состав сбора 1. 2. и т.д. 9. Назначение изделия медицинского назначения/медицинской техники___________________________________________________ _________________________________________________________________ 10. Область применения (указать заболевания, при которых испытуемый образец рекомендуется как профилактическое, диагностическое или лечебное средство) _________________________________________________________________ _________________________________________________________________ 11. Регистрация в стране-производителе и других странах (перечень стран) (если имеется)_______________________________________ 12*. Клиническая/ие база/ы в которых планируется проведение клинических исследований __________________________________________________________________________ Главный исследователь/и Ф.И.О.___________________________________________________________ Должность ____________________________________________________________________ Научная степень___________________________________________________________ Звание__________________________________________________________ Список научных трудов _________________________________________________________________ 14. Исследователь-координатор (в случаях международных многоцентровых клинических исследований) Ф.И.О.____________________________________________________________ Должность _______________________________________________________ Звание____________________________________________________________ Список научных трудов 15. Вид и объем планируемых клинических исследований _________________________________________________________________ Заявитель: __________________________________ гарантирую достоверность и полноту информации, содержащейся в предоставленных материалах на проведение клинических исследований. Обязуюсь проводить исследования в соответствии с протоколом клинического исследования, стандартными операционными процедурами, а также требованиями законодательства Республики Казахстан. Дата заполнения: «____» ______ 20 ___ г. Подпись Заявителя __________ печать *- заявитель выбирает клиническую(-ие) базу(-ы) из Перечня клинических баз определенных уполномоченным органом.