Рисунок 8. Стентирование передней нисходящей артерии у
реклама
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи Проваторов Сергей Ильич Системные проявления воспалительной реакции при коронарном стентировании: прогностическая значимость и возможности для фармакологического воздействия. Специальности 14.01.05 Кардиология 14.01.13 Лучевая диагностика, лучевая терапия Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научные консультанты: Академик РАН. Чазов Евгений Иванович Проф. Самко Анатолий Николаевич Москва, 2014г. Оглавление. Список использованных сокращений. .........................................................................................4 Введение. ........................................................................................................................................6 Актуальность исследования. ....................................................................................................6 Цель исследования. ...................................................................................................................9 Задачи исследования. ................................................................................................................9 Научная новизна работы .........................................................................................................10 Положения, выносимые на защиту. .......................................................................................11 Обзор литературы. .......................................................................................................................12 Эволюция метода коронарной ангиопластики. ....................................................................12 Основные осложнения коронарного стентирования............................................................16 Изменения в стенке сосуда при проведении ангиопластики. .............................................19 Причины потери просвета сосуда после успешной ангиопластики. ..................................20 Основные этапы образования неоинтимы ............................................................................21 Повреждение эндотелия инициирует процесс образования неоинтимы. ..........................22 Последствия деэндотелизации при коронарном стентировании. ......................................24 Роль лейкоцитарной инфильтрации в формировании неоинтимы. ....................................25 Фенотипический сдвиг гладкомышечных клеток в поврежденной сосудистой стенке. ..27 Изменения в межклеточном матриксе при формировании неоинтимы. ............................28 Стенты с антипролиферативным покрытием препятствуют образованию неоинтимы ...29 Изменения в стенке сосуда после имплантации стентов с антипролиферативным покрытием. ...............................................................................................................................30 Механизмы резистентности к антипролиферативному покрытию стентов. .....................32 Концепция «замедленного ранозаживления» .......................................................................34 Системные маркеры воспалительной реакции в качестве предикторов рестеноза ..........35 Блокада цитокинов для предотвращения развития рестеноза ............................................36 Применение системных противовоспалительных препаратов для предотвращения рестеноза...................................................................................................................................38 Заключение по обзору литературы: .......................................................................................40 Материалы и методы исследования. .........................................................................................42 Пациенты ..................................................................................................................................42 Критерии включения в исследование: ...................................................................................42 Критерии невключения в исследование: ...............................................................................42 Конечные точки: ......................................................................................................................43 Обоснование размера групп при исследовании результатов применения препарата инграмон. ..................................................................................................................................44 Клинические характеристики пациентов ..............................................................................46 Оценка клинического состояния пациента ...........................................................................48 Коронарная ангиография ........................................................................................................49 Коронарное стентирование.....................................................................................................51 Лабораторные показатели:......................................................................................................55 Статистическая обработка данных. .......................................................................................56 Результаты. ...................................................................................................................................57 Клинические исходы по данным годичного наблюдения. ..................................................57 Результаты контрольной ангиографии. .................................................................................58 Причины повторной реваскуляризации у включенных в исследование пациентов. ........59 Выраженность стенозирования в различных отделах коронарных артерий. ....................61 Характеристики стентов, установленных в различные сегменты коронарных артерий. .63 2 Зависимость отдаленных результатов стентирования от количества пораженных магистральных артерий...........................................................................................................65 Зависимость отдаленных результатов стентирования от количества стентов, имплантированных одному пациенту. ..................................................................................66 Зависимость потери просвета в стентированном участке от диаметра стента. ................69 Зависимость частоты рестенозирования от длины имплантированных стентов с антипролиферативным покрытием ........................................................................................71 Прогрессирование атеросклероза коронарных артерий. .....................................................71 Прогрессирование стеноза ствола левой коронарной артерии ...........................................74 Анализ клинических результатов применения инграмона .................................................77 Концентрация маркеров воспалительной реакции в крови .................................................79 Концентрация вчСРБ в различные сроки после вмешательства. .......................................79 Зависимость между концентрацией вчСРБ в крови и суммарной длиной установленных стентов. .....................................................................................................................................84 Концентрация вчСРБ в крови после стентирования у пациентов, получавших инъекции инграмона. ................................................................................................................................86 Связь концентрации СРБ с развитием рестеноза после стентирования ............................87 Связь концентрации СРБ с прогрессированием коронарного атеросклероза ...................92 Связь концентрации вч СРБ с количеством пораженных артерий.....................................94 Содержание лейкоцитов в периферической крови .............................................................97 Концентрация холестерина в крови и прогрессирование атеросклероза. .........................99 Концентрация фибриногена в различные сроки после вмешательства ...........................102 Концентрация миелопероксидазы (МРО) в крови .............................................................104 Концентрация хемотаксического белка моноцитов (MCP-1) в крови .............................105 Содержание растворимых молекул клеточной адгезии в крови.......................................111 Концентрация ММР-9 и TIMP-1 в крови ............................................................................113 Концентрация CD25 в крови. ...............................................................................................117 Концентрация bFGF в крови ...............................................................................................119 Концентрация TGF β в крови ..............................................................................................121 Концентрация PDGF и VEGF после стентирования ..........................................................123 Концентрация sCD40L ..........................................................................................................125 Концентрация HGF в крови ..................................................................................................128 Обсуждение результатов ..........................................................................................................130 Выводы: ......................................................................................................................................155 Практические рекомендации. ...................................................................................................155 Список использованной литературы. ......................................................................................158 3 Список использованных сокращений. MCP-1 (MonocyteChemotaxisProtein-1) – Моноцитарный Хемотаксический Белок -1. вчСРБ – С-реактивный белок, определенный высокочувствительным методом. МРО (myeloperoxydase) - миелопероксидаза. ICAM-1 (InterCellularAdhesionMolecule -1) – Молекула Межклеточной Адгезии 1. VCAM-1 (VascularCelluluarAdhesionMolecule – 1) – Сосудистая Молекула Клеточной Адгезии – 1. TGFβ (TransformingGrowthFactor β) – трансформирующий фактор роста β. MMP-9 (MatrixMetalloproteinase 9) – Матриксная Металлопротеиназа 9. TIMP-1 (TissueInhibitorofMatrixMetalloproteinase - 1) – Тканевый Ингибитор Матриксной Металлопротеиназы 1 типа. PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) фактор роста тромбоцитарного происхождения. VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) фактор роста эндотелиального происхождения . АТК – артерия тупого края. ГМК – гладкомышечные клетки. ДА – диагональная артерия. ДИ – доверительный интервал. ИА – интермедиарная артерия. ИБС – ишемическая болезнь сердца. ЛКА – левая коронарная артерия. ОА – огибающая артерия. О.Е. – оптические единицы ОВ – отношение вероятностей. 4 ПКА – правая коронарная артерия. ПНА – передняя нисходящая артерия. КАГ – коронароангиография. IL-2 – интерлейкин 2. HGF – фактор роста гепатоцитов. ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1) – Молекула Межклеточной Адгезии - 1. VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule 1) – Сосудистая Молекула Клеточной Адгезии - 1. 5 Введение. Актуальность исследования. Атеросклероз в настоящее время рассматривается как воспалительный процесс в артериальной стенке, течение которого состоит из чередования периодов длительных ремиссий, когда системные проявления воспалительной активности минимальны, и обострений, когда активация воспаления приводит к росту и деструкции бляшки на местном уровне и повышению концентрации маркеров воспаления в крови. В настоящее время доказано, что концентрация маркеров воспалительной реакции в крови, таких как высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) и фибриноген может служить прогностическим фактором в отношении вероятности развития ИБС, возникновения сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт, инсульт, внезапная смерть) и темпов прогрессирования заболевания [1]. ДанныеисследованияJUPITER [1] свидетельствуют о том, что вчСРБ может быть независимым ориентиром при определении показаний к терапии статинами. Одним из наиболее распространенных вмешательств пристенозирующем коронарном атеросклерозе стало стентирование коронарных артерий, в ходе которого суженный участок сосуда сосуда расширяется за счет баллонной дилятации и в дальнейшем просвет сосуда армируется установленным стентом. На ранних этапах развития метода проведение процедуры было сопряжено с высокой вероятностью развития рестеноза - повторного сужения в зоне вмешательства, возникающего в результате чрезмерного разрастания неоинтимы. Кроме того, внедрение коронарных стентов обозначило проблему тромбоза при установке инородного тела в просвет сосуда[3].Показано, что значительную роль в возникновении обоих этих осложнений может играть воспалительная реакция в сосудистой стенке, возникающая в ответ на травму и имплантацию инородного тела [4]. 6 Согласно имеющимся данным, повышение концентрации маркеров воспалительной реакции в крови в периоперационный период коррелирует с вероятностью развития отсроченных осложнений у пациентов [5]. Внедрение стентов с антипролиферативным покрытием (рапамицин или таксол) существенно уменьшило частоту рестенозирования, но не решило проблему полностью - рестеноз в течение первого года после имплантации покрытого стента развивается у 5-10% больных. Кроме того, нанесенный на поверхность стента антипролиферативный препарат замедляет процесс эндотелизации стента, повышая вероятность возникновения позднего тромбоза стента. используемые Сиролимус для и покрытия противовоспалительный его стентов, эффект антипролиферативным производные, оказывают [6].Имплантация покрытием наиболее радикально часто выраженный стента изменяет с течение воспалительной реакции в травмированной стенке сосуда. Выраженность непосредственного воспалительного ответа на травму сосудистой стенки уменьшается, при этом растягивается его продолжительность, что приводит замедленной эндотелизации и к более позднему возникновению рестеноза [7].Дополнительный противовоспалительный эффект после коронарного стентирования оказываютклопидогрел и аспирин – данная комбинация в настоящее время назначается после стентирования каждому пациенту для предотвращения тромбоза покрытого стента. Таким образом, после имплантации сиролимус-содержащего стента сталкиваются два противоположных процесса: воспалительной реакции в травмированной сосудистой стенки противостоит иммуносупрессивный эффект сиролимуса Долгосрочныйэффект и сопутствующей такого медикаментозной взаимодействия терапии. провоспалительных и противовоспалительных факторов к настоящему моменту мало изучен. Параллельно с использованием для уменьшения объема формирующейся в стентированном участке неоинтимы препаратов широкого спектра действия 7 активно ведутся работы по поиску более специфических препаратов, воздействующих на ключевые звенья этого процесса. Внедрение таких препаратов позволило бы снизить частоту рестенозирования без нарушения эндотелизации стента и, соответственно, снизить вероятность отсроченного тромбоза стента. фармакологического Среди потенциальных воздействия большой направлений интерес для представляет лейкоцитарная инфильтрация сосудистой стенки. Данный процесс является ключевым в определении выраженности воспалительной реакции после травмы. В настоящее время ведутся активные попытки подавления лейкоцитарной миграции после коронарного стентирования за счет блокады определенных ключевых для этого процесса хемокинов. В частности, ведутся экспериментальные работы по применению блокаторов действия MCP-1, ключевого хемокина для процесса миграции гранулоцитов. Применение гена, блокирующего синтез MCP-1, в составе покрытия стента резко ограничивало гранулоцитарную инфильтрацию стентированного участка и уменьшало объем формирующейся неоинтимы[8]. В институте экспериментальной кардиологии РКНПК был синтезирован пептидный препарат Инграмон, являющийся функциональным антагонистом MCP-1[9].В экспериментальных работах данный пептид подавлял миграцию гранулоцитов в очаг воспаления и уменьшал объем формирующейся неоинтимы после баллонной ангиопластики[10]. Результаты испытаний на здоровых добровольцах свидетельствовали о безопасности применения данного препарата у человека. Таким образом, сложилисьпредпосылки для оценки эффективности препарата Инграмон для профилактики развития рестеноза после стентирования коронарных артерий. 8 Цель исследования. Изучить изменения концентрации маркеров воспалительной реакции в крови в ранние и отдаленные сроки после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов. Оценить связь между содержанием воспалительных маркеров в крови и отдаленным прогнозом после коронарного стентирования. Оценить влияние применения противовоспалительного препарата инграмон на выраженность воспалительной реакции и отдаленный прогноз после коронарного стентирования. Задачи исследования. Оценить ближайший и отдаленный прогноз у пациентов со стабильной стенокардией напряжения после имплантации сиролимус- содержащих коронарных стентов по результатам клинического наблюдения. Оценить частоту рестенозирования и прогрессирования коронарного атеросклероза у пациентов со стабильной стенокардией напряжения в течение года после коронарного стентирования по результатам контрольной ангиографии, а также частоту повторных реваскуляризаций коронарных артерий у этих пациентов. Оценить изменения концентрации в крови основных системных маркеров воспалительной реакции (вчСРБ, фибриноген, миелопероксидаза, количество лейкоцитов в крови), в различные сроки в течение первого года после коронарного стентирования. Определить концентрацию в крови хемокинов MCP-1и CD40L, факторов роста VEGF, PDGF, HGF, TGF beta, bFGF, металлопротеиназыMMP-9 и ее ингибитораTIMP-1, растворимых молекул клеточной адгезии sICAM-1 и sVCAM-1, а также молекулы CD25 на протяжении первого года после коронарного стентирования. 9 Оценить связь между концентрацией маркеров и медиаторов воспалительной реакции в крови и прогнозом после коронарного стентирования. Изучить влияние применения противовоспалительного препарата инграмон в периоперационном периоде на концентрацию маркеров воспалительной реакции и на отдаленный прогноз после стентирования. Научная новизна работы Впервые был продемонстрирован двухфазный характер воспалительного ответа на процедуру имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов: вслед за повышением концентрации воспалительных маркеров в крови в раннем послеоперационном периоде отмечается отсроченное и более длительное снижение концентрации маркеров воспаления в сравнении с исходным уровнем. Показано, что основной причиной повторных реваскуляризаций в течение первого года после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов является не нарушение проходимости стентированного участка, а прогрессирование атеросклеротических поражений других локализаций. Продемонстрирована зависимость между длительностью воспалительного ответа на имплантацию коронарных стентов, покрытых сиролимусом, и вероятностью развития рестеноза. Показано отсутствие связи между выраженностью воспалительного ответа в раннем послеоперационном периоде и вероятностью развития рестеноза. Впервые была изучена возможность применения противовоспалительного препарата Инграмон, обладающего свойством подавлять хемокин- опосредованную миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, для профилактики рестенозирования после стентирования коронарных артерий у человека. Продемонстрирована противовоспалительная активность препарата в раннем послеоперационном периоде. Показано отсутствие влияния препарата 10 инграмон на вероятность возникновения рестеноза после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов. Положения, выносимые на защиту. 1. Основной причиной повторных реваскуляризаций в течение 1-го года после имплантации является сиролимус-содержащих прогрессирование коронарных атеросклеротических стентов поражений коронарных артерий на участках, не связанных с проведением стентирования. 2. Воспалительный ответ после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов носит двухфазный характер. 3. Вероятность прогрессирования коронарного атеросклероза в течение первого года после коронарного стентирования у пациентов со стабильной стенокардией сопряжена с исходной концентрацией СРБ в крови. 4. Вероятность рестенозирования после имплантации сиролимус- содержащих коронарных стентов связяна не с выраженностью, а с длительностью воспалительного ответа на процедуру стентирования. 5. Применение противовоспалительного препарата Инграмон в раннем периоде после коронарного стентирования позволяет уменьшить выраженность воспалительного ответа на процедуру стентирования, но не снижает вероятность развития рестеноза. 11 Обзор литературы. Эволюция метода коронарной ангиопластики. Коронарная ангиопластика в настоящее время стала методом выбора для лечения большого числа пациентов, страдающих стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий. В Российской Федерации количество выполняемых вмешательств постоянно увеличивается и в 2010 г количество чрескожных вмешательств составляло 364 на 1 млн жителей [11]. В США количество ежегодно выполняемых вмешательств примерно в 10 раз выше и существенно не меняется течением времени: с период с 2001 по 2008 гг частота коронарных стентирований в США составляла 3827 - 3667 на 1 млн населения [12]. Таким образом, общее количество ежегодно выполняемых вмешательств вмирепревышаетмиллионпроцедур. Основоположником современной ангиопластики считается CharlesDotter. Ему принадлежит термин «транслюминальная ангипластика». В 1963 г, выполняя абдоминальную аортограмму пациенту со стенозом почечной артерии, Доттер реканализировал окклюзию правой подвздошной артерии. Годом позднее была выполнена успешная реканализация подколенной артерии у 82-летней пациентки. Методика состояла в бужировании сосуда ригидными полиэтиленовыми кататерами на проводнике[13]. Данный метод был технически сложен и требовал формирования большого пункционного отверстия, поэтому не получил широкой поддержки. Позднее идею Доттера дополнил и развил AndreasGruentzig, который ввел в практику баллонную ангиопластику и усовершенствовал баллонный катетер, в результате чего стала возможной дилятация коронарных артерий[14]. В мае 1977 г Gruentzigвпервые выполнил инраоперационную ангиопластику коронарной 12 артерии, а в сентябре 1977 г была выполнена первая чрескожная коронарная агиопластика [15]. Примечательно, чтовсвоемсообщениивLancet о первых 5 успешных коронарных ангиопластиках[16] Gruentzig описывает успешную ангиопластику ствола левой коронарной артерии. Отдаленный результат первой ангиопластики оказался превосходным: в 2000 году DolfBachmann, первый пациент, перенесший коронарную ангиопластику, подвергся коронарной ангиографии. Участок передней нисходящей артерии, где выполнялось раздувание баллона, отмечался лишь незначительной неровностью контуров[17]. Тем не менее, уже первые вмешательства на коронарных артериях обозначили одну из основных проблем, связанных с данной методикой: у 30% пациентов в течение 6 месяцев после вмешательства развивалось повторное сужение[18]. Однако, основнаяпроблемаприпроведениибаллоннойангиопластикикоронарныхартер ийбыласвязанасразвитиемостройокклюзиикоронарнойартерии – частотаданногоосложнениясоставлялаот 4 до 7% [19] и при неэффективности повторной дилятации окклюзированного участка артерии только экстренное коронарное шунтирование могло спасти пациента от развития инфаркта миокарда. Попытки преодолеть острую окклюзию коронарной артерии, а также необходимость улучшить непосредственный результат баллонной ангиопластики у значительной части пациентов привели к внедрению в инвазивную кардиологию коронарных стентов. Первый коронарный стент был имплантирован в 1986г JacquesPuelи UlrichSigwart[20]. У 63-летнего пациента отмечался рестеноз после баллонной ангиопластики в проксимальной трети передней нисходящей артерии, в связи с чем ему была имплантирована самораскрывающаяся конструкция Wallstent. В 1995 г этот пациент перенес направленную атерэктомию в устье передней нисходящей артерии, в 2004 – стентирование огибающей артерии, но и спустя 18 лет при контрольной ангиографии стентированный участок передней нисходяей артерии не имел признаков рестенозирования [21]. В качестве профилактики 13 тромбоза стента пациент получал инъекции гепарина на протяжении 6 недель и благополучно избежал данного осложнения, однако последующие операции у других пациентов не всегда протекали столь безоблачно. В 1991 г Serruysс соавт. публикует результаты многоцентрового исследования, включившего 105 пациентов, перенесших имплантацию коронарных стентов. Результаты оказались обескураживающими: ранняя окклюзия стента была отмечена в 24% случаев [22]. Применение для предотвращения тромбоза стентов непрямых антикоагулянтов, которые назначались эмпирически, исходя из опыта малоэффективным. имплантации клапанов Выполненные в исследования сердце, с оказалось применением внутрисосудистого ультразвука показали, что в 80% случаев успешных с ангиографической точки зрения стентирований имеет место недораскрытие стента [23]. Проблему раннего тромбоза стентов удалось решить внедрением двойной антиаггрегантной схемы (комбинация аспирина с тиклопидином, который впоследствии был заменен на клопидогрел) в сочетании с использованием более высокого давления для имплантации стента[24]. В последующем в дизайне новых поколений матричных стентов были учтены требования по оптимальному раскрытию стента в ходе имплантации и большинство современных стентов раскрываются до номинального диаметра при давлении в баллоне 8-12 атм и не требуют рутинной дополнительной постдилятации. После того, как была решена проблема ранних тромбозов стентов, создались условия для их массового применения при стандартной процедуре ангиопластики. Прежде всего это было обусловлено тем, что применение коронарных стентов позволяло достичь оптимального просвета в пораженном участке артерии в подавляющем большинстве процедур, а также, примерно на треть снизило частоту рестенозирования. Так, по данным исследования BENESTENT (520 пациентов, контрольная КАГ через 6 месяцев после вмешательства у каждого пациента) частота рестенозирования 14 составила 22% в группе стентирования и 32% в группе баллонной ангиопластики [25]. В исследовании STRESSрезультаты были схожими, хотя частота рестенозирования была существенно выше в обеих группах: 31,6% в группе стентирования и 42,1% в группе баллонной ангиопластики [26]. Следующим этапом в развитии коронарной ангиопластики явилось внедрение в практику стентов с антипролиферативным покрытием. Появление этихустройств можно считать революцией в лечении рестеноза. Данныеисследований RAVEL [27] иTAXUS I [28] продемонстрировали отсутствие рестенозирования через 6 месяцов после стентирования. Данные более поздних исследований показали, что рестеноз после имплантации стентов с антипролиферативным покрытием встречается с частотой от 4% [29] до 21% в зависимости от характеристик стентируемого поражения и наличия сопутствующих заболеваний у пациента [30]. Кроме того, имеются указания на возможность отсроченного роста неоинтимы внутри стента в антипорлиферативным покрытием - феномен «позднего захвата» [31], хотя клиническая значимость данного процесса в настоящее время неясна. Дальнейшая эволюция стентов с антипролиферативным покрытием шла по пути уменьшения толщины балок стента, повышения гибкости системы доставки стента при сохранении радиальной жесткости установленного стента, в результате чего стенты стали существенно удобнее в работе, а процент неудач при стентировании значительно снизился. Кроме того, нерастворимый полимер, фиксирующий антипролиферативный препарат на поверхности стента в последних поколениях стентов замещен на биорастворимый, в результате чего существенно уменьшается отсроченная реакция тканей сосудистой стенки на материал стента. Последнее направление в разработке новых поколений стентов - создание полностью растворимых конструкций на основе полилактата или магниевых сплавов. Эти конструкции растворяются в течение года после имплантации, в результате чего в артерии не остается тромбогенного инородного тела. В 15 настоящее время проводятся клинические исследования, направленные на оценку эффективности и безопасности таких стентов [31]. Основные осложнения коронарного стентирования В настоящее время коронарное стентирование стало используемой по умолчанию технологией, поскольку имплантация коронарного стента резко снижает вероятность острой окклюзии артерии, существенно уменьшает вероятность рестенозирования у большинства пациентов и позволяет добиться большего просвета артерии, чем баллонная ангиопластика. При этом баллонная ангиопластика остается базовой технологией вмешательства: подготовка пораженного участка к стентированию, особенно в случае жестких кальцинированных поражений [33], состоит в предварительной баллонной дилятации, пораженные боковые ветви диаметром до 2,5 мм в большинстве случаев подвергаются баллонной дилятации без стентирования, а постдилятация стента зачастую захватывает прилежащие к краю стента участки артерии. Основные осложнения, с которыми приходится сталкиваться в настоящее время при проведении ангиопластики – это тромбоз стента и образование рестеноза в стентированном участке. Тромбоз стента представляет собой наиболее опасное осложнение, поскольку приводит к внезапному прекращению кровотока в крупной артерии. В настоящее время принята классификация тромбозов стентов Академического Исследовательского Консорциума Управления по контролю за Лекарствами и Пищевыми продуктами США [34]. Определенный (подтвержденный) тромбоз стента – симптомы соответстуют острому коронарому синдрому, тромбоз стента подтвержден ангиографически или при патологическом исследовании. 16 Вероятный тромбоз стента – внезапная смерть в течение 30 дней после стентирования или инфаркт миокарда в бассейне сосуда, подвергшегося стентированию баз ангиографического подтверждения. Возможный тромбоз стента – любая необъяснимая смерть через 30 суток после стентирования. По срокам возникновения тромбоз стента подразделяют на: Ранний – до 30 суток после стентирования Поздний – от 30 суток до 1 года после стентирования Очень поздний – позднее 1 года после стентирования. Как легко заметить, из данной классификации ускользают тромбозы, не приводящие к развитию острого коронарного синдрома и выявленные при проведении коронароангиографии: отличить окклюзию стента в результате развития рестеноза от тромбоза стента по ангиографическим признакам практически невозможно. Так, по данным Флоренсийского регистра окклюзий, частота реокклюзии стентированных участков реканализованных хронических окклюзий составила 7,5% через 6-9 месяцев после вмешательства – цифра, намного превышающая общепринятую статистику по тромбозам стентов Частотатромбозовстентовв [35]. 1- йгодпослеимплантациистентасоставляетоколо 1,5% [36], при этом тромбоз стента может в 50-80% случаев приводить к инфаркту миокарда и к смерти больных – в 40% случаев. Частота ранних тромбозов одинакова у покрытых и непокрытых стентов, а в отношении поздних тромбозов стентов существует тенденция к более частому развитию событий в стентах с антипролиферативным покрытием [37]. Во 2-й половине 2000х годов развернулась довольно активная дискуссия относительно безопасности стентов с антипролиферативным покрытием, начало которой положил известный доклад Camenzind в Барселоне [37]. Дальнейшая полемика сосредоточилась вокруг тезиса о том, что стенты с антипролиферативным покрытием не 17 более тромбогенны, чем голометаллические стенты[39,40]. Современные данные говорят о том, что проблема ранних тромбозов стентов в большей части носила технический характер и была обусловлена недораскрытием стента либо наличием других гемодинамически значимых стенозов в стентированном сосуде [41]. В то же время, поздние тромбозы стента в большей степени связаны с неполной эндотелизацией стента [42, 43], что может быть следствием либо мальаппозиции - неполного прилегания балок стента к стенке сосуда, либо нарушенного заживления сосудистой стенки. Большинство исследователей считают стенты с антипролиферативным покрытием более тромбогенными, чем непокрытые стенты. Косвенным подтверждением этого являются различия в рекомендованных сроках приема двойной антиаггрегантной схемы после имплантации голометаллических стентов и стентов с антипролиферативным покрытием: 4 недели в 1-м случае и 6-12 месяцев во втором [44]. Рестеноз после успешной ангиопластики длительное время считался «ахиллесовой пятой» интервенционной кардиологии и по сей день лидирует по частоте среди прочих осложнений. Рестеноз представляет собой отсроченное формирование гемодинамически значимого сужения на участке сосуда, где была выполнена успешная ангиопластика. Существуют несколько определений рестеноза, в которых учитывается степень потери просвета в сосуде, но наиболее применимым является определение рестеноза как бинарного события: появление 50% или большей степени стеноза на участке сосуда, подвергшемся успешной ангиопластике. Частота возникновения рестеноза после ангиопластики варьирует в зависимости от примененного метода вмешательства, наличия установленного стента и его типа, а также наличия у пациента сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность). Публикации, относящиеся к периоду баллонных ангиопластик, свидетельствовали о развитии рестеноза как минимум в каждом третьем случае после успешной баллонной 18 ангиопластики[45]. Внедрение коронарных стентов снизило частоту рестенозирования до 20-30%, а появление стентов с антипролиферативным покрытием позволило уменьшить частоту рестенозов ниже 10%. Применение антипролиферативных зотаролимусносителем) стентов содержащие практически не второго стенты с повлияло поколения (эверолимус- растворимым на и биополимерным частоту рестенозирования, поскольку последние изменения дизайна и конструкции стентов были преимущественно направлены на снижение тромбогенности стентов и улучшение их операционных характеристик. Следует отметить, что данные по конкретной частоте рестенозирования носят ориентировочный характер и во многом зависят от популяции пациентов, подвергшейся вмешательству, от характеристик пораженного участка сосуда, от сроков проведения контрольного обследования и от охвата исследуемой популяции контрольной коронароангиографией. Изменения в стенке сосуда при проведении ангиопластики. В ходе ангиопластики первым этапам, как правило, выполняется баллонная дилятация стенозированного участка коронарной артерии. В большинстве случаев диаметр баллона при этом соответствует должному диаметру сосуда. Номинальное давление в баллоне обычно составляет 6-8 атм. Именно такое давление оказывается воздействие на внутренние слои сосудистой стенки. При последующем стентировании либо при дилятации ригидного стеноза жестким баллоном давление в баллоне составляет уже от 8 до 20 атмосфер, иногда более, а расправленный стент фиксирует механическое воздействие на прилежащую к балкам стента сосудистую стенку. Максимальное воздействие приходится на выступающую в просвет сосуда атеросклеротическую бляшку и эндотелий вместе с субэндотелиальным слоем. Эндотелий на участке вмешательства разрушается практически 19 полностью [46]. Атероматозная бляшка вминается в сосудистую стенку, растрескивается и формирует продольные диссекции – именно ограниченная диссекция в области атеросклеротической бляшки является одним из основных механизмов увеличения просвета артерии при баллонной ангиопластике [47]. Расправленный стент прижимает отслоившиеся участки сосудистой стенки (именно этим он препятствует развитию острой окклюзии коронарной артерии, которая так часто осложняла первые баллонные ангиопластики) и удерживает артерию в расширенном состоянии, армируя её просвет. Таков механизм увеличения просвета артерии при коронарном стентировании. В ходе разрушения атероматозной бляшки плохо фиксированные компоненты её ядра могут высвобождаться в просвет сосуда, приводя к эмболии дистального русла. Компоненты ядра атеросклеротической бляшки обладают тромбогенными свойствами, поэтому к механической эмболии могут промешиваться элементы тромбоза. Медия также повреждается в значительной степени, иногда диссекция внутренних слоев артерии достигает гладкомышечного слоя. Адвентиция сосуда страдает в наименьшей степени, в основном она подвергается ограниченному растяжению. Причины потери просвета сосуда после успешной ангиопластики. Механизмы потери просвета сосуда после баллонной ангиопластики и стентирования принципиально отличаются. Основные причины рестенозирования после успешной баллонной ангиопластики – эластическая отдача стенки сосуда и ее ремоделирование [48].После проведения баллонной ангиопластики в подостром периоде просвет артерии может уменьшиться за счет феномена эластической отдачи (elastic recoil) – растянутая баллоном стенка сосуда спадается вновь, уменьшая его просвет. Данное явление обычно отмечается сразу после баллонной дилятации, но в значительном проценте случаев развивается через несколько часов, а иногда 20 и дней после первично успешного баллонирования.При баллонной ангиопластике это явление достаточно распространенное: по данным группы итальянских авторов, проявления эластической отдачи через 15 минут после дилятации сосуда отмечались у каждого 4-го пациента, а через 20 часов – у каждого 3-го [49].До внедрения в практику стентирования основным методом профилактики рекойла было использование баллонов большего диаметра в сравнении с номинальным диаметром артерии [50]. Ремоделирование сосудистой стенки – более поздний процесс, представляющий собой структурную перестройку всех ее слоев [51]. В результате просвет сосуда может как увеличиться, так и уменьшиться. По данным ультразвукового исследования, проявления ремоделирования можно наблюдать и в стентированных участках артерии [52], но армирующее действие стента не позволяет этому процессу уменьшатьпросвет коронарной артерии. Специфика коронарного стентирования состоит в том, что стент препятствует влиянию компрессии, структурной перестройки или расслоения сосудистой стенки на достигнутый в области вмешательства просвет. Основным механизмом возникновения рестеноза после коронарного стентирования является образование неоинтимы – аналога рубцовой ткани, состоящей из видоизмененных гладкомышечных клеток и компонентов межклеточного матрикса. Forrester с коллегами сформулировал концепцию, согласно которой образование неоинтимы является неспецифическим ответом на любое, достаточно сильное, повреждение внутренних слоев артерии [53]. Образование неоинтимы происходит после любого стентирования, поскольку представляет собой процесс восстановления аблюминального слоя сосудистой стенки. Если объем формирующийся при этом ткани превышает 50% от диаметра сосуда, то формируется рестеноз. Основные этапы образования неоинтимы 21 Stephen M. Schwartzв своем фундаментальном обзоре, посвященном интиме, [54]разделил процесс формирования неоинтимы на 4 этапа - «волны». Такое разделение общем носит условный характер, но позволяет сориентироваться в течении процесса. Согласно данным экспериментальных исследований, выполненных преимущественно на крысах, в первые 24 часа после баллонной травмы отмечается волна пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК) медии, обусловленная высвобождением bFGF из поврежденных клеток сосудистой стенки[55]. Следующий этап – «вторая волна» - миграция гладкомышечных клеток из медии через внутреннюю эластическую мембрану в сторону просвета сосуда. В эксперименте её проявления отмечаются на 4-е сутки после баллонной травмы. [56]. Ключевыми факторами в этом процессе служат TGF-β, bFGF и ангиотензин II [57;58]. Попав в толщу формирующейся неоинтимы, ГМК начинают пролиферировать [Error! Reference source not found.]. Этот процесс условно называется “третьей волной” ответа на травму. Важную роль в стимуляции этой волны миграции играет PDGF, высвобождающийся из активированных тромбоцитов [60]. В дальнейшем выделяется еще одна волна пролиферации ГМК в формирующейся неоинтиме - «четвертая волна», обусловленная повышением чувствительности ГМК к митогенам: TGF-β, bFGF и ангиотензину II[61;62;63]. Разумеется, описанное разделение процесса на стадии весьма условно. Образование неинтимы прставляет собой единый процесс, в котором пролиферация клеток, их миграция и трансформация из гладкомышечных в фибробластоподобные клетки, синтезирующие большие объемы межклеточного матрикса происходят одновременно. Повреждение эндотелия инициирует процесс образования неоинтимы. Баллонная травма сосудистой стенки в ходе ангиопластики приводит к полному уничтожению эндотелия на участке, подвергшемся вмешательству и 22 глубокому повреждению внутренних слоев сосуда. Восстановление эндотелиального слоя происходит «от краев к центру» за счет его нарастания со стороны неповрежденных участков сосуда, расположенных по краям поврежденного участка, а также в устьях боковых ветвей, расположенных на участке вмешательства[64]. При этом параллельно на участках, непокрытых эндотелием происходит образование неоинтимы: на ранних сроках за счет увеличения количества гладкомышечных клеток, в более поздние сроки – преимущественно за счёт образования элементов межклеточного матрикса. По мере восстановления целостности эндотелиального слоя формирование неоинтимы прекращается [65]. В ходе коронарного стентирования очаги неповрежденного эндотелия могут сохраняться между балками стента, которые препятствуют плотному контакту баллона с эндотелием по всей поверхности; в этом случае сохранившиеся участки эндотелия выступают в качестве очагов пролиферации, что может существенно ускорять эндотелизацию [66]. Восстановление эндотелиального слоя может быть довольно длительным и в ряде случаев неполнымпроцессом.В экспериментальных работах Clowesи Reidy было показано, что через год после разрушения эндотелиального слоя пролиферация эндотелиоцитов прекращается, при этом на поверхности сосуда сохраняются участки, непокрытые эндотелием. Роль эндотелиоцитов в этих участках обладающие выполняли слабыми измененные тромбогенными гладкомышечные свойствами [67]. клетки, Вследствие повреждения эндотелия обнажаются тромбогенные субэндителиальные структуры, которые сразу же начинают покрываться слоем активированных тромбоцитов. В экспериментальных исследованиях показано, что адгезия тромбоцитов к поврежденной сосудистой стенке заметна уже через 30 минут после ангиопластики, а основная масса тромбоцитов адгезирует к сосудистой стенке в первые 2 часа после травмы [68]. Адгезия тромбоцитов к поврежденным участкам сохраняется 23 вплоть до 4 недель после ангиопластики (восстановление эндотелиального слоя), а их количество напрямую зависит от выраженности нанесенной сосудистой стенке травмы. Так, при экспериментальной деэндотелизации аорты без нанесения баллонной травмы количество адгезирующих к стенке сосуда тромбоцитов существенно снижено в сравнении с таковым при баллонной травме сосуда, а срок их обнаружения на поверхности сосуда не превышает 1 неделю [69]. Очевидно, обнажение тромбогенного коллагена медии при глубокой травме сосудистой стенки способствует дополнительной активации и адгезии тромбоцитов. Последствия деэндотелизации при коронарном стентировании. Повреждение эндотелия при коронарном стентировании и его последующее восстановление имеет принципиальное значение в клинической практике. До завершения процесса восстановления эндотелия зона вмешательства сохраняет свою тромбогенность и именно с нарушением эндотелизации связывают возникновение поздних и очень поздних тромбозов коронарных стентов[70]. Эндотелизация стентов с антипролиферативным покрытием замедлена в сравнении с голометаллическими стентами [71], в связи с чем вероятность очень позднего тромбоза при имплантации стентов с антипролиферативным покрытием может быть повышена [72]. Имеются указания на то, что ускорение эндотелизации после травмы сосуда уменьшает объем формирующейсянеоинтимы[73]. Одной из клинических попыток ускорить эндотелизацию стента с целью снижения вероятности развития тромбоза и рестеноза, была разработка компанией OrbusNeich стента GenousTM.Данный стент содержит на своей поверхности антитела к CD34 – маркеру циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников. Основной замысел разработчиков состоял в том, что эндотелиальные клеткипредшественники, фиксируясь на антителах, ускорят процесс эндотелизации стента[74]. По данным регистра e-HEALING, включившего 4939 пациентов, 24 частота тромбоза стента в течение года составила 1,1%, а частота повторных реваскуляризаций – 5,7%. В другом исследовании частота повторных реваскуляризаций стентированного сосуда в течение года составила 10,9% [75]. Таким образом, частота тромбозов при использовании стента с ловушками для клеток- предшественников оказалась сопоставимой с таковой при имплантации стентов с антипролиферативным покрытием, а в плане предотвращения рестенозов стенты с антипролиферативным покрытием оказались более эффективными. Возможно, эндотелиальные клетки- предшественники не столь активно фиксируются на стенте [76]. Кроме того, по некоторым данным, основным источником регенерирующего эндотелия являются клетки сосудистой стенки [77], а циркулирующие клеткипредшественники в эндотелизации очагов повреждения сосудистой стенки участия не принимают [78]. Тем не менее, идея ускорения эндотелизации стента представляется очень заманчивой и работы в этом направлении продолжаются. Роль лейкоцитарной инфильтрации в формировании неоинтимы. Вслед за формированием пристеночного тромба на поврежденной поверхности стенки сосуда, а точнее, параллельно с этим процессом, начинается активная миграция лейкоцитовв толщу сформировавшегося тромба и в подлежащие слои сосудистой стенки. Ключевым фактором, ответственным за адгезию лейкоцитов на поверхности тромба, является тромбоцитарный гликопротеиновый р-селектин, лиганд selectinglycoproteinligand), рецептором р-селектина экспрессирующийся к которому - 1 на служит (PSGL-1 всех P- лейкоцитах. Лейкоцитарная инфильтрация тромба полностью подавляется антителами к P-селектину как в модели invitro, [79] так и in vivo [80]. Дальнейшая плотная 25 фиксация лейкоцитов осуществляется за счёт связи между лейкоцитарным интегрином Mac-1 и тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами GPIbα [81]. Направление и скорость миграции лейкоцитов в толщу поврежденной сосудистой стенки определяется градиентом целого ряда цитокинов, которые выделяются из поврежденных гладкомышечных клеток. Соотношение различных субпопуляций лейкоцитов в формирующемся на поверхности сосуда тромбе несколько отличается от такового в циркулирующей крови: полиморфноядерные лейкоциты, так же, как и в системной циркуляции, преобладают, однако, лимфоциты представлены в значительно меньшем количестве, а макрофаги, наоборот, встречаются гораздо чаще, чем моноциты в циркулирующей крови. Максимальное содержание лейкоцитов в формирующейся неоинтиме отмечается в конце первой недели после стентирования классический [82].Лейкоцитарная инфильтрация представляет собой компонент воспалительной реакции, предшествующий ранозаживлению. Подавление миграции моноцитов в воспалительном очаге с помощью применения гидрокортизона и антимоноцитарной сыворотки приводило к значительному снижению синтеза коллагена в очаге повреждения[83].Основной лейкоцитарной субпопуляцией, мигрирующей в сосудистую стенку после стентирования, являются моноциты. Блокада миграции моноцитов гепарином или антителами к интегрину Мас-1 существенно уменьшала [84;85].Прибаллоннойтравме, более объем формирующейся неоинтимы несопровождающейсяимплантациейстента, значимую рольвопределении объема формирующейсянеоинтимыприобретаютнейтрофилы[86]. Поврежденные эндотелиальные и гладкомышечные клетки, активированные тромбоциты и лейкоциты являются источником целого ряда факторов роста, и хемоаттрактантов, стимулирующих пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию в направлении формирующейся неоинтимы. Так, 26 PDGFобладает свойствами как митогена, так и хемоаттрактанта в отношении ГМК[87;88]. Основной фактор роста фибробластов bFGF, выделяющийся в том числе из поврежденных гладкомышечных клеток медии, связывают с «первой волной» ответа сосудистой стенки на травму – активной пролиферацией ГМК медии в первые 24 часа после травмы, которая отмечается в некоторых экспериментальных моделях [89]. Фенотипический сдвиг гладкомышечных клеток в поврежденной сосудистой стенке. Концепция «фенотипического сдвига» гладкомышечных клеток при повреждении сосуда является широко распространенной [90]. Суть ее сводится к тому, что при повреждении сосудистой стенки под влиянием воспалительных факторов гладкомышечные клетки могут трансформироваться из сократительных в секреторные, приобретая таким образом свойства способность фибробластов. синтезировать В результате компоненты ГМК межклеточного приобретают матрикса, увеличивая таким образом объем неоинтимы. В неповрежденной артерии гладкомышечные клетки располагаются главным образом в медии и служат для обеспечения эластичности, прочности и придания тонуса сосудистой стенке. ГМК представляет собой высокодифференцированную клетку, характеризующуюся определенным набором биохимических маркеров и экспрессией определенных генов. Этот набор включает в себя специфические для гладкой мускулатуры белки: гладкомышечный α-актин [91], тяжелая цепь гладкомышечного миозина [92], h1-кальпонин, SM 22α [93] и смузелин [94]. Следует отметить, что каждый из перечисленных маркеров неспецифичен для ГМК: так, макрофаги при определенных условиях синтезируют α-актин [95]. И наоборот, ГМК при холестериновой нагрузке начинают синтезировать маркеры, типичные для моноцитарных клеток [96].Действие провоспалительных факторов в очаге 27 повреждения изменяет фенотип ГМК от сократительного к секреторному. Так, PDGF, в изобилии появляющийся в сосудистой стенке при травме внутренних слоев, и TGF–β, выделяющийся из клеток при механическом повреждении стимулируют продукцию коллагена гладкомышечными клетками в то время как интерферон –γ, выделяющийся Т-лимфоцитами в воспалительном очагенаоборот, подавляет синтез коллагена[97].В результате создаются условия для пролиферации ГМК, их активной миграции и образования компонентов межклеточного матрикса. Реализация фенотипического сдвига ГМК под влиянием воспалительных цитокинов считается через систему нуклеарного фактора -кВ. Подавление этого фактора у мышей, подвергавшихся баллонной ангиопластике, уменьшало фенотипический сдвиг ГМК и объем формирующейся неоинтимы [98]. Изменения в межклеточном матриксе при формировании неоинтимы. Помимо клеточного компонента, в формировании неоинтимы существенную роль играют компоненты межклеточного матрикса, синтезируемые видоизмененными ГМК. При этом объем межклеточного матрикса может составлять более 50% объема формирующейся неоинтимы [99].В отсроченном после стентирования периоде состав межклеточного матрикса неоинтимы активно изменяется: в срок от 3 до 9 месяцев среди протеогликанов матрикса преобладают верискан и гиалуронидан, после 18 месяцев - более плотный декорин. В ранние сроки преобладает коллаген III типа, который впоследствии замещается коллагеном I типа[99]. Преобладание гиагуронидана в составе неоинтимы в первые 6 месяцев после стентирования облегчает клеточную миграцию и может рассматриваться в качестве проявления ремоделирования, развивающегося в фибропролиферативном поражении [101]. Преобладание более плотных белков в более поздние сроки соответствует стадии контракции рубца на 28 раневой поверхности [102].Образцы, полученные из неоинтимы внутри стентов с антипролиферативным покрытием содержали меньшее количество клеточных элементов и большее количество межклеточного матрикса, чем образцы, полученные из голометаллических стентов [103]. Стенты с антипролиферативным покрытием препятствуют образованию неоинтимы В настоящее время наиболее успешной тактикой в профилактике коронарных рестенозов является использование стентов с антипролиферативным покрытием. Подавляющее большинство стентов с антипролиферативным покрытием несут на своей поверхности производные одного из 2-х препаратов: таксола или рапамицина. Механизм действия этих препаратов существенно различается, но клиническая эффективность этих препаратов в качестве покрытия стента сопоставима. Таксол блокирует дезагрегацию микротрубочек веретена деления, останавливая митотическое деление клеток, при этом индуцируется апоптоз блокированных в фазе деления клеток [104]. В итоге под паклитакселапролиферациягладкомышечных действием клеток неоинтимыостанавливается [105]. Механизм действия сиролимуса более сложен. Препарат связывается с цитозольным белком FKBP12, а образовавшийся комплекс взаимодействует с белком mTOR, в результате чего нарушается внутриклеточная передача сигнала от IL-2 [106]. В гладкомышечных клетках, которые формируют основу неоинтимы после стентирования отмечается активация системыFKBP12 [107], на подавление которой направлено действие сиролимуса. Таким образом, рапамицин напрямую противодействует пролиферации ГМК в формирующейся после стентирования неоинтиме [108]. Помимо того, что рапамицин препятствует клеточной пролиферации, этот 29 препарат может индуцировать апоптоз клеток сосудистой стенки, что было продемонстрировано в эксперименте с наложением аутовенозных шунтов. это [109].Морфологически проявляется замедлением процесса стенозирования в аутовенозных шунтах [110]. Кроме того, сиролимус может оказывать прямой противовоспалительный эффект,подавляямиграциюлейкоцитоввочагвоспаления[111;112]. Помимовыраженногопротивовоспалительногоэффекта, блокаторы mTOR, вчастности, эверолимус [113], могут способствовать высвобождению макрофагами провоспалительных цитокинов (IL-6, TNFα) и хемокинов (MCP-1, Rantes), проявляя, таким образом, некоторую провоспалительную активность. В настоящее время наибольшее распространение получили производные рапамицина – эверолимус и зотаролимус. Применение этих препаратов позволило говорить о внедрении «второго поколения» стентов с лекарственным покрытием, но основные отличия таких стентов от стентов первого поколения состоят в другом дизайне матрицы стента и использовании биорастворимых полимеров в покрытии[114]. Клинические же результаты применения стентов 1-го и 2-го поколений сопоставимы. [115]. Изменения в стенке сосуда после имплантации стентов с антипролиферативным покрытием. Морфологические исследования фрагментов артерии, куда были имплантированы стенты с антипролиферативным покрытием 1-го поколения, свидетельствуют о замедленном течении воспалительной реакции в участке сосуда, подвергшемся покрытием. В направленных имплантации биопсийном атерэктомий стента материале, после с антипролиферативным полученном при имплантации проведении стентов с антипролиферативным покрытием, содержалось гораздо большее количество 30 макрофагов и Т-лимфоцитов, чем в материале из участков, подвергшихся имплантации голометаллических стентов в сопоставимые сроки [116]. Затяжное течение воспалительной заживлению поврежденной реакции препятствует быстрому сосудистой стенки. Так, по результатам исследований с применением оптической когерентной терапии (ОКТ), после имплантации стентов с антипролиферативным покрытием чаще, чем после имплантации голометаллических стентов, отмечается поздняя мальаппозиция стентов, неполная эндотелизация стентов и образование язвоподобных дефектов возле балок стента [117]. УчасткинеполнойэндотелизациивыявляютсяподаннымОКТичерез 12 месяцевпослестентирования – срок, которыйбольшинствокардиологовсчитаютдостаточнымдляприемадвойнойант иаггрегантнойтерапии [118]. По данным Yamamoto c соавт. [119], ангиоскопическая картина существенно не меняется между 2 и 5-м годами после имплантации сиролимус-содержащих стентов: количество непокрытых эндотелием звеньев стента и обнаруженных тромбов к 5-му году после стентирования существенно не уменьшается. Эндотелизация стентов существенно улучшается при использовании биорастворимых полимеров для покрытия стентов: в работе Barlis с соавт. cтенты с биорастворимым покрытием демонстрировали более полную эндотелизацию, чем стенты с нерастворимым полимерным покрытием [120]. Полимер, нанесенный на поверхность стента, может быть причиной развития реакции гиперчувствительности. Морфологически реакция проявляется в виде массивных эозинофильных инфильтратов вокруг балок стента. В проявления реакции может входить поздняя мальаппозиция стента с формированием пристеночного или окклюзирующего фибринового тромба [121].В регистре RADAR, где суммировались побочные эффекты после имплантации сиролимус-содержащих стентов отмечено 17 случаев реакции гиперчувствительности, которые были связаны с имплантацией стента, 31 причем 9 из них сопровождались общими клиническими симптомами (покраснение кожи, высыпания, артралгия, отечность суставов), продолжающимися более месяца [122]. Состав ткани, формирующей неоинтиму после имплантации стента с антипролиферативным покрытием, имплантации голометаллического преобладают протеогликаны, а отличается стента. В количество от такового межклеточном после матриксе гладкомышечных клеток существенно снижено в сравнении с материалом из рестенотических фрагментов в голометаллических стентах, где повышено содержание коллагена и отмечается большее количество ГМК [123]. Механизмы резистентности к антипролиферативному покрытию стентов. Сиролимус и таксол обладают мощным антипролиферативным действием и предотвращают рестенозирование у большинства пациентов. Можно выделить несколько причин неэффективности этих препаратов у пациентов с развивающимся рестенозом. У части пациентов, перенесших имплантацию сиролимус –содержащих стентов возможно наличие резистентности к антипролиферативному действию сиролимуса. Так, в исследованиях ISARDESIRE и ISAR-DESIRE 2 у некоторых пациентов частота рецидивирования рестеноза при повторной имплантации сиролимус-содержащих стентов «стент в стент» была намного выше, чем при аналогичной имплантации таксол-содержащих стентов [124]. В экспериментальных работах описяваются возможные механизмы резистентности к рапамицину [125], связанные с дефектами в системе регуляции передачи сигнала р27. Более универсальный механизм, который, по всей вероятности, отвечает за большинство случаев рестенозирования – нарушение доставки сиролимуса в ткань сосудистой стенки. Такое явление может отмечаться при неполном прилегании балок стента к сосуду (мальаппозиция) и при неравномерном распределении балок стента по поверхности сосуда в ходе имплантации 32 стента. Связь между неравномерным распределением звеньев стента по поверхности сосуда и рестенозировнием продемонстрирована в нескольких работах[126;127]. Неравномерное распределение балок стента по поверхности сосуда приводит при этом к чередованию участков с большей и меньшей концентрацией рапамицина в тканях сосудистой стенки, что может привести к недостаточному подавлению пролиферации неоинтимы в тех участках, где концентрация препарата недостаточна. Мальаппозиция представляет собой неполный контакт балок стента с сосудистой стенкой. Может возникать непосредственно при имплантации стента (ранняя мальаппозиция) и в отсроченном периоде (поздняя мальаппозиция). На участках неплотного контакта стента с сосудом условия для создания достаточной концентрации антипролиферативного препарата в ткани отсутствуют. При этом воздействие стента как инородного тела на данном участке также ослаблено, но травмированные в ходе ангиопластики внутренние слои сосуда могут формировать неоинтиму в избыточном количестве. Результаты исследований с применением внутрисосудистого ультразвука свидетельствуют о том, что ранняя мальаппозиция стента, наряду с другими факторами, коррелирует с повышенной вероятностью рестенозировния после имплантации коронарных стентов с антипролиферативным покрытием [128]. Применение внутрисосудистого ультразвука в ходе имплантации стентов с антипролиферативным покрытием c целью контроля оптимального раскрытия стента позволяет снизить количество повторных вмешательств [129]. Поздняя мальаппозиция стента развивается через несколько месяцев после имплантации стента и связана с ремоделированием сосудистой стенки. Процесс становится заметным через 3-6 месяцев и может прогрессировать спустя годы после стентирования [130]. При имплантации стентов с антипролиферативным покрытием поздняя мальаппозиция стента встречается значительно чаще, чем при имплантации голометаллических 33 стентов [131].Одним из возможных факторов, ведущих к развитию поздней мальаппозиции, считается бляшки. Поздняя перераспределение материала атероматозной мальаппозиция стента не повышает вероятность рестенозирования а наоборот, по данным некоторых исследований [132], сопряжена с пониженной вероятностью рестенозирования. Развитие поздней мальаппозиции связывают не с рестенозированием, а с возникновением поздних тромбозов стентов [133], хотя имеются работы, опровергающие наличие такой связи [134]. Концепция «замедленного ранозаживления» В настоящее время широкое признание получила концепция «замедленного ранозаживления» после имплантации стента с антипролиферативным покрытием[135]. Суть концепции вытекает из названия: имплантация стента с антипролиферативным покрытием тормозит восстановительные процессы в участке вмешательства. Это является следствием основного действия сиролимуса и таксола, используемых для предотвращения рестеноза подавления пролиферации и миграции клеток [136;137].Принципиальным следствием замедленного заживления сосудистой стенки после имплантации стента с антипролиферативным покрытием является увеличение сроков эндотелизации стента, что может приводить к повышению вероятности развития позднего тромбоза стента[138].Другим принципиальным следствием более позднего заживления сосудистой стенки при имплантации стента с антипролиферативным покрытием является более позднее развитие рестенозирования при имплантации стентов с антипролиферативным покрытием в сравнении с глолметаллическими стентами [139]. 34 Системные маркеры воспалительной реакции в качестве предикторов рестеноза Тот факт, что коронарная ангиопластика индуцирует воспалительный ответ, оспровождающийся системными проявлениями, является общепризнанным [140]. Основная дискуссия, развернувшаяся в научных публикациях, касается прогностической значимости концентрации воспалительных маркеров при проведении коронарного стентирования. К настоящему моменту достаточно убедительно подтверждена связь между концентрацией маркеров воспалительной реакции перед проведением стентирования и вероятностью развития сердечно-сосудистых событий в ближайшем и отдаленном будущем. По результатам мета-анализа, выполненного Ferrante с соавт. [141], повышенный уровень С-реактивного белка перед имплантацией голометаллических стентов сопряжен с более высокой вероятностью рестенозирования. В исследовании Gaspardone с соавт. отсутствие нормализации концентрации СРБ через 72 часа после имплантации голометаллических стентов было связано с повышенной вероятностью смерти, развития инфаркта миокарда либо рецидива стенокардии после стентирования [142]. Вработе Liu ссоавт. [143] подобная связь была продемонстрирована для другого маркера воспаления - секреторной фосфолипазы А2. У пациентов с наиболее выраженным подъемом концентрации СРБ в первые сутки после стентирования существенно повышена вероятность развития в последующем инфаркта миокарда или смерти [144]. В настоящее время большинство авторов сходятся в том, что повышенный уровень СРБ может быть предиктором развития рестеноза после имплантации голометаллического стента и тромбоза стента после имплантации стента с антипролиферативным покрытием[145]. Значение системной концентрации воспалительных маркеров в качестве предикторов рестенозирования после имплантации стентов с антипролиферативным покрытием в настоящее время 35 остается предметом дискуссий, несмотря на то, что сама роль воспалительных реакций в патогенезе рестенозирования после имплантации покрытых стентов в настоящее время не оспаривается. Блокада цитокинов для предотвращения развития рестеноза В настоящее время рестенозирования эффективным является подходом для применение предотвращения неспецифических антипролиферативных препаратов, нанесенных на поверхность стентов. Такой подход позволяет снизить частоту рестенозирования, однако не позволяет обеспечить 100%-ный результат и сопряжен с потенциальным повышением вероятности развития тромбоза стентов в отсроченном периоде. В связи с этим не прекращаются попытки более избирательного воздействия на ключевые для процесса формирования неоинтимы механизмы межклеточного взаимодействия. Селективная блокада воспалительных медиаторов, ключевых для определенных этапов формирования неоинтимы, представляет собой заманчивый способ профилактики рестенозирования. Экспериментальные данные говорят о том, что блокада многих цитокинов, участвующих в развертывании воспалительной реакции в травмированной сосудистой стенке, позволяет существенно ограничить объем формирующейся неоинтимы. Применение петунидина, блокатора PDGF, в эксперименте "ex vivo" подавляло миграцию гладкомышечных клеток, а в опытах "in vivo" уменьшало объем формирующейся неоинтимы у крыс [146]. Применение в экспериментах на крысах плазмид, содержащих ДНКконструкции, антисмысловые для гена TGF-β1, приводило к снижению экспрессии гена TGF-β1 и уменьшению объема формирующейся неоинтимы в венозных шунтах [147]. 36 Блокада лиганда CD40 (CD40L)моноклональными антителами значительно уменьшала объем неоинтимы после баллонного повреждения сонных артерий у экспериментальных животных [148]. Применение пептидного блокатора, нарушающего взаимодействие лейкоцитарного интегрина Mac-1 с тромбоцитарным гликопротеином GPIba в эксперименте на мышах нарушало адгезию лейкоцитов к поврежденной сосудистой стенке и, таким образом, существенно уменьшало выраженность воспалительного ответа на травму сосуда и объем формирующейся неоинтимы [149]. Использование в эксперименте аденовирусных векторов, содержащих ген TIMP-1, антагониста MMP-9, позволило существенно уменьшить миграцию ГМК после баллонной травмы и значительно снизить объем формирующейся неоинтимы [150]. Среди наиболее перспективных мишеней для селективной блокады принципиальный интерес вызывает МСР-1. Данный хемокин можно отнести к ключевам факторам, необходимым для обеспечения миграции моноцита в очаг воспаления. Обработка стента плазмидой, содержащей анти- MCP-1 – ген 7ND, уменьшала моноцитарную инфильтрацию сосудистой стенки и объем формирующейся неоинтимы после стентирования подвздошной артерии у кроликов и приматов [151]. Эффект процедуры был долгосрочным и сохранялся на протяжении 6 месяцев. За время написания данной работы появился пероральный препарат, доступный для применения у человека и препятствующий образованию МСР-1. Препарат Биндарит производства компании Angelini (Италия) представляет собой индазольное соединение, подавляющее образование МСР-1 в очаге воспаления[152]. В эксперименте данный препарат оказывал выраженное противовоспалительное действие и препятствовал образованию неоинтимы после ангиопластики [152].В настоящее время группа итальянских исследователей под руководством A.Colombo проводит 2-ю 37 фазу клинических голометаллических испытаний стентов этого препаратапри [ClinicalTrials.gov имплантации регистрационный номер NCT01269242], однако данные о полученных результатах пока не публиковались. В РКНПК МЗ РФ группой под руководством Ж.Д.Беспаловой на основе программного анализа противовоспалительный структуры пептидный пептидов препарат, был синтезирован представляющий собой структурный аналог MCP-1 и являющийся функциональным антагонистом последнего [153]. Данные экспериментальных исследований подтвердили противовоспалительную активность препарата и его способность подавлять липополисахарид-индуцированный хемотаксис [155]. В эксперименте с баллонным повреждением сонных артерий у крыс была продемонстрирована способность инграмона уменьшать объем формирующейся после травмы неоинтимы [156;157] Исследование на здоровых добровольцах подтвердило безопасность применения данного препарата у человека и, таким образом, сложились предпосылки к испытанию эффективности препарата инграмон в качестве сопутствующей терапии при коронарном стентировании у человека. Применение системных противовоспалительных препаратов для предотвращения рестеноза. Попытки системного применения препаратов, направленных на предотвращение возникновения рестеноза, предпринимались достаточно давно. Успешное применение антипролиферативных препаратов для покрытия стентов обусловило попытки их системного применения с целью профилактики рестенозирования. Принципиально разработчиками таких методик двигали 2 причины: необходимость предотвратить нарушенияэндотелизации стента, возникающие в результате локального действия высоких концентраций препарата и желание снизить стоимость процедуры, поскольку голометаллические стенты обходятся в несколько раз 38 дешевле, чем стенты с антипролиферативным покрытием. В одном из первых пилотных исследований по пероральному применению рапамицина [158] применение препарата в дозе 2 мг/д на протяжении 4 недель после стентирования не привело к снижению частоты рестенозирования, при том что сопровождалось высокой састотой побочных эффектов (лейкопения и гипертриглицеридемия), перорального приема требующих отмены сиролимуса препарата. отчетливо На проявлялось фоне его противовоспалительное действие. Так, вработебразильскихавторов [159] пероральныйприемсиролимуса после коронарного стентирования приводил к существенному снижению концентрации в крови воспалительных маркеров (СРБ и ММР-9) в сравнении с контрольной группой.Пероральный прием сиролимуса в дозе 24 мг с последющей поддерживающей дозой 2 мг/сут в течение недели оказался эффективным при вторичной профилактике рестенозов после вмешательства по поводу первичного рестеноза в стенте. [160].Попытки системного применения паклитаксела также показали его потенциальную эффективность в уменьшении объема формирующейся неоинтимы[161]. Пероральный прием преднизолона в течение 40 суток после имплантации голометаллических стентов существенно снижал необходимость в повторных вмешательствах в течение года после стентирования, при этом частота повторных вмешательств у пациентов, получающих преднизолон, была сопоставима с таковой у пациентов, которым были имплантированы стенты с антипролиферативным покрытием [162]. По результатам 4-летнего наблюдения за пациентами, включенными в исследование, частота поздних тромбозов была выше среди больных, перенесших имплантацию стентов с антипролиферативным покрытием, а благоприятный эффект от приема преднизолона сохранялся на протяжении всего периода наблюдения. Среди пероральных препаратов, потенциально предотвращающих образование рубцовой ткани в области вмешательства, большой интерес на 39 протяжении длительного времени вызывал траниласт – антиаллергический препарат, зарегистрированный в Японии и Южной Корее для лечения бронхиальной астмы и обладающий свойством уменьшать объем формирующейся келоидной ткани. В начальных сообщениях указывалось на потенциальный антирестенотический эффект препарата, однако, исследование PRESTO, включившее 11484 пациента, не подтвердило влияния данного препарата на частоту рестенозирования [163]. Другим препаратом, профилактики претендующим рестенозов при на роль пероральном возможного средства применении, оказался пиоглитазон – средство для лечения сахарного диабета II типа из группы тиазолидинедонов. По имеющимся данным, этот препарат реально снижает частоту рестенозирования после имплантации голометаллических стентов, особенно у пациентов с сахарным диабетом [164], однако, данные крупных многоцентровых исследований по этому препарату в настоящее время отсутствуют. Заключение по обзору литературы: Внедрение стентов с антипролиферативным покрытием позволило существенно снизить количество рестенозов при проведении ангиопластики коронарных артерий. Тем не менее, данное осложнение остается актуальным после коронарного стентирования и встречается у 5-15% пациентов. В патогенезе рестеноза после стентирования важная роль принадлежит воспалительной реакции, развертывающейся в травмированной сосудистой стенке в ответ на имплантацию инородного тела. Концентрация маркеров воспалительной реакции в крови в различные сроки после стентирования может коррелировать с вероятностью развития рестеноза и служить предиктором возникновения данного процесса. Воздействие на различные звенья воспалительной реакции и, в частности, на MCP-1 – опосредованную миграцию лейкоцитов в поврежденную 40 сосудистую стенку может затормозить процесс образования неоинтимы рестенозирования после коронарного стентирования. 41 и уменьшить частоту Материалы и методы исследования. Дизайн исследования – обсервационное исследование с формированием в рамках общей популяции пациентов группы вмешательства (пациенты, получающие инъекции инграмона) и контрольной группы (пациенты, получающие инъекции плацебо). Пациенты В настоящее исследование были включены260 пациентов в возрасте от 38 до 74 лет, страдавшихстабильной стенокардией напряжения и отобранных для проведения коронарного стентирования. Критерии включения в исследование: Стабильная стенокардия напряжения II-IVф.к Атеросклеротическое поражение нативных коронарных артерий, доступное для проведения коронарного стентирования Доступность пациента для активного наблюдения в течение 12 месяцев Согласие пациента на участие в исследовании Критерии невключения в исследование: Наличие нестабильной стенокардии Острый или перенесенный до 6 месяцев назад инфаркт миокарда Перенесенная в течение последних 12 месяцев операция коронарное шунтирование либо коронарная ангиопластика Перенесенное в течение последних 12 месяцев острое нарушение мозгового кровообращения. 42 Проведение стентирования в связи с поражением коронарных шунтов, рестенозом после ранее выполненной коронарной ангиопластики или неатеросклеротическим поражением коронарных артерий. Стеноз ствола левой коронарной артерии 50% и более при отсутствии функционирующих шунтов к передней нисходящей артерии. Наличие хронических воспалительных либо инфекционных заболеваний Наличие злокачественных новообразований. Недостаточность кровообращения 3-4 ф.к Хроническая почечная недостаточность с уровнем креатинина в крови выше 200 мкмоль/л Наличие любых состояний, ухудшающих ближайший прогноз пациента. Недоступность пациента для наблюдения в течение 12 месяцев либо нежелание участвовать в исследовании. Конечные точки: Смерть, развитие инфаркта миокарда либо инсульта, возникновение 50% или большего стеноза в стентированном сегменте артерии, возникновение нового гемодинамически значимого стеноза в коронарной артерии, проведение повторной реваскуляризации. Каждому пациенту, включенному в исследование, выполнялось стентирование коронарных артерий с имплантацией от 1 до 5 стентов. На протяжении года после стентирования осуществлялось наблюдение за пациентом; контрольное по истечении обследование года на после предмет стентирования оценки проводилось состояния пациента, верификации ишемии и оценки переносимости физических нагрузок. Образцы венозной крови для проведения клинических анализов и определения концентрации маркеров 43 воспалительной реакции были получены у каждого пациента непосредственно перед проведением вмешательства, через сутки, 2, 7 суток, через 1, 3, 6 и 12 месяцев после стентирования. Контрольная согласии пациента и коронароангиография проводилась при отсутствии противопоказаний через год после стентирования либо ранее в случае прогрессирования проявлений ишемии миокарда. Дизайн исследования, сроки взятия проб крови и проведения ангиографии представлены на рисунке 1. Рисунок 1: Дизайн исследования Обоснование размера групп при исследовании результатов применения препарата инграмон. В соответствии с данными литературы, у пациентов, подвергающихся коронарному стентированию, суммарная частота связанных с процедурой неблагоприятных событий (рестеноз, тромбоз стента, осложнения, связанные с сопутствующей терапией) в течение первого года после процедуры составляет от 7 до 10%. При ожидаемой частоте событий 10% для того, чтобы подтвердить двукратное снижение частоты событий под воздействием препарата, минимальные размеры контрольной группы и группы лечения должны составить по 200 пациентов (р=0,04 в соответствии с критерием Фишера). Планируя данное исследование, мы должны были допускать 44 возможность неблагоприятного действия препарата и обеспечить своевременное выявление такой ситуации. Если препарат увеличивает частоту событий вдвое, то для достоверного подтверждения этого численность основной и контрольной групп должна составить по 90 пациентов (р=0,047). При этом численность основной группы можно снизить до 60 человек, если вдвое увеличить численность контрольной группы (n=120, р=0,054), осуществляя рандомизацию в отношении 1:2. Таким образом, на первом этапе исследования нами было запланировано включение 60 пациентов в группу лечения и 120 пациентов в контрольную группу на первом этапе исследования (рандомизация 1:2). В дальнейшем предполагалось проанализировать полученные первичные результаты и при обнаружении отчетливой тенденции в пользу группы лечения продолжить набор пациентов, доведя численность каждой из групп до 200 человек. Схема введения препарата инграмон представлена на рисунке 2. Инграмон вводился 60 пациентам внутривенно в дозе 2,5 мг/70 кг массы пациента. Препарат вводился за 1 час до проведения стентирования, через 6 ч, 24,48 часов, а также на 4-е и 6-е сутки после проведения процедуры. Рисунок 2. Схема введения инграмона пациентам. Инграмон 2,5 мг/70 кг в/в перед ТКА 6ч 24ч 48ч 4 сут 45 6 сут Клинические характеристики пациентов Основные клинические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице 1. В исследование включались пациенты, у которых стенокардия была обусловлена атеросклеротическим поражением магистральных коронарных артерий либо боковых ветвей диаметром 2,25 мм и более. Пациенты, у которых выполнялось вмешательство по поводу ранее развившегосярестеноза, вмешательство на стволе левой коронарной артерии, либо на шунтах к коронарным артериям, не включались в исследование. Пациенты, которым предполагалось выполнение бифуркационногостентирования, также не включались в данное исследование. Каждому пациенту по истечении года после стентирования либо ранее в случае появления приступов стенокардии или нарастания функционального класса стенокардии предлагалось выполнить тредмил-тест и контрольную коронароангиографию. Каждый включенный в исследование пациент получал аспирин 100 мг/сут, клопидогрел 75 мг/сут минимум за 3 дня до стентирования и в течение всего периода наблюдения. Статины назначались каждому пациенту (аторвастатин в начальной дозе 20 мг/сут) на протяжении всего периода наблюдения. 46 показатель Значение количество 260 Пол, мужчины 217(83,5%) Возраст, годы 59,2+8,3 Длительность заболевания ИБС, 3,2+2,6 годы Функциональный II 135 (51,9%) класс III 123 (47,3%) стенокардии IV 2 (0,8%) Артериальная гипертензия 138 (57,1%) курение 113 (46,4%) Перенесенный инфаркт миокарда 141(54,3%) Ранее перенесённое коронарное 23(8,8%) стентирование Ранее перенесённое коронарное 4 (1,5%) шунтирование Терапия: Аспирин 260 (100%) Клопидогрел 260 (100%) Статины 260 (100%) Бета-блокаторы 236 (90,8%) Антагонисты кальция 51 (19,9%) Ингибиторы АПФ 172 (66,2%) Сахарный диабет 80 (30,8%) Таблица 1: характеристики пациентов, включённых в исследование 47 Оценка клинического состояния пациента Оценка клинического состояния выполнялась для каждого пациента перед проведением стентирования, после вмешательства перед выпиской из стационара, а также при каждом последующем визите: через 7 суток, месяц, 3 месяца, 6 месяцев после стентирования и при проведении контрольного обследования через 12 месяцев после стентирования. Оценивалась толерантность к физическим нагрузкам, наличие и частота приступов стенокардии, приверженность приему назначенной терапии, изменение характера течения сопутствующих наличие и заболеваний, наличие осложнений после вмешательства. Переносимость физических нагрузок оценивалась по результатам опроса пациента, а также в ходе проведения нагрузочного теста, который выполнялся на тредмиле производства CardioControl(Нидерланды) по протоколу Брюса.Тест выполнялся каждому пациенту при отсутствии противопоказаний перед проведением стентирования и спустя год после проведения процедуры. Оценивались объем выполненной работы, максимальная достигнутая ЧСС, АД на высоте нагрузки, а также изменения на электрокардиограмме в 12 стандартных изменениях. Проба на ишемию считалась положительной при возникновении горизонтальной депрессии сегмента STглубиной не менее 1 мм на расстоянии не менее 8 мм от точки J. При возникновении дискомфорта в области сердца без динамики на ЭКГ, появлении депрессии STглубиной менее 1 мм или появлении частой желудочковой экстрасистолии проба считалась сомнительной. 48 Коронарная ангиография Коронароангиография выполнялась на аппарате Allura Xper FD 10/10 (производство Philips, Нидерланды) радиальным либо феморальным доступом. Для каждой магистральной коронарной артерии проводилась оценка состояния проксимальной, средней и дистальной трети сосуда, а также боковых ветвей диаметром 2 мм и более. Для оценки выбирались как минимум две ортогональные проекции в плоскостях, параллельных продольной оси анализируемого сегмента сосуда. Диаметр и степень сужения коронарной артерии оценивались после внутрикоронарного введения 125 мкг нитроглицерина при отсутствии противопоказаний для его применения. Для количественной оценки степени стенозирования артерии и протяженности поражения, помимо визуальной оценки, использовалась программа XceleraR2.2L 1 SP2 (Philipsmedicalsystems, Нидерланды, 2009). Калибровка выполнялась относительно дистального кончика диагностического либо направляющего катетера диаметром 6 F (2 мм). Оценка ангиограмм проводилась двумя специалистами независимо друг от друга. Контрольная ангиография выполнялась через 12 месяцев после стентирования либо ранее в случае повторного появления приступов стенокардии или нарастания её функционального класса, в случае рассмотрения решения о повторном вмешательстве. Контрастирование сосуда выполнялось в тех коронароангиографии в ходе как 50% (рис.3)определялся же проекциях, проведении или большей что и при стентирования. Рестеноз выраженности сужение стентированного участка или 5-мм прилежащих участков артерии. 49 исходной Рисунок 3. Рестеноз при контрольной коронароангиографии через 12 месяцев после стентирования правой коронарной артерии. Слева – непосредственный результат стентирования, справа – результат контрольной ангиографии. Участок рестеноза указан стрелкой. Прогрессирование коронарного атеросклероза определяли как появление нового 50% или более выраженного стеноза в сосуде диаметром не менее 2 мм или увеличение степени ранее отмеченного стеноза выраженностью не менее 20% на 30% и более (рисунок 4). Такое определение отсекает значительное количество случаев небольшого прогрессирования атеросклероза, однако, оно позволяет избежать ошибок, связанных с погрешностями при оценках небольших изменений диаметра сосуда и включает большинство случаев клинически значимого прогрессирования атеросклероза. 50 Рисунок 4. Появление нового стеноза в проксимальной трети огибающей коронарной артерии (указано стрелкой) через 12 месяцев после стентирования правой коронарной артерии. Коронарное стентирование Всего пациентам, включенным в исследование, были имплантированы 415 стентов, из них 31 голометаллический и 384 стента, покрытых рапамицином (СypherSelect, производство Cordis, США). Стентированию подвергались участки артерии диаметром не менее 2,25 мм. В случае, если длина пораженного участка превышала максимальную длину стента, допускалась имплантация 2-х стентов с наложением их друг на друга, при этом первым устанавливался дистальный стент. Последовательная имплантация трёх и более стентов с наложением друг на друга не допускалась. Имплантация каждого стента выполнялась после предилятации баллоном, диаметр которого соответствовал должному диаметру коронарной артерии на участке вмешательства. Устанавливаемый стент полностью покрывал участок, на котором выполнялось раздувание баллона. Допустимым считался остаточный стеноз не более 10%, в случае необходимости выполнялась постдилятация баллоном высокого давления диаметром, соответствующим 51 диаметру стента. Постдилятация выполнялась в пределах стента; раздувание баллона за пределами стента не допускалось. При наличии гемодинамически значимого устьевого поражения боковой ветви в зоне стентирования диаметром 2,5 мм и более выполнялась предварительная баллонная дилятация устья; при сохранении гемодинамически значимого стеноза устья боковой ветви после стентирования выполнялась kissing- дилятация (одномоментное раздувание двух баллонов в устье боковой ветви и в стенте). Если возникала необходимость в стентировании устья боковой ветви, то такие пациенты исключались из исследования. Количество пораженных магистральных сосудов определялось как количество магистральных артерий либо их крупных боковых ветвей, стенозированных на 50% и более на участке диаметром не менее 2 мм. В случае, если стенозированными оказывались как магистральная артерия, так и её боковая ветвь, либо более одной ветви магистральной артерии, такое поражение определялось как стеноз одной магистральной артерии. Интермедиарная артерия рассматривалась как отдельный сосуд при поражении только передней нисходящей либо только огибающей артерии и не увеличивала количества поражённых сосудов в случае стенозирования обеих упомянутых артерий. Поражения ствола левой коронарной артерии у пациентов, имевших функционирующий шунт к передней нисходящей артерии, учитывалось отдельно. Основные ангиографические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице2. 52 показатель Значение Количество пациентов 260 Количество 1 сосуд 119 (45,8%) поражённых 2 сосуда 97 (37,4%) магистральных 3 сосуда 44 (16,9%) артерий Средний диаметр пораженного 2,81+0,49 сегмента, мм Средний процент стеноза 82,0+17,8 Средняя протяженность стеноза, мм 21,1+8,2 Количество имплантированных 415 стентов Из них с лекарственным покрытием 384 Количество имплантированных 1,6 (1-5) стентов у 1 пациента Средний диаметр установленного 2,85+0,39 стента, мм Средняя длина имплантированного 22,9+7,1 стента, мм Суммарная длина имплантированных 33,7+18,9 стентов у 1 пациента, мм Артерия, ПНА 67,5% подвергшаяся ОА 22,1% вмешательству. ПКА 51,3% (% от общего ИА 1,6% количества АТК 5,8% пациентов) * ДА 2,9% Таблица 2: Основные ангиографические характеристики пациентов, включённых в исследование. * у ряда пациентов вмешательство осуществлялось на нескольких сосудах, в связи с чем суммарный процент превышает 100 ПНА – передняя нисходящая артерия, ОА – огибающая артерия, ПКА – правая коронарная артерия, ИА – интермедиарная артерия, ДА – диагональная артерия, АТК – артерия тупого края. 53 В работе поражения производился коронарных посегментный анализ артерий. наиболее классификации Gensini [165] В атеросклеротического распространенной каждая коронарная артерия делится на 2-3 сегмента, исходя из анатомических ориентиров (тип кровоснабжения и расположение крупных боковых ветвей). Эта классификация позволяет точно охарактеризовать расположение стеноза, но использование ее для оценки распространенности коронарного поражения сопряжено с некоторыми трудностями: длина каждого сегмента и соотношение между ними может существенно меняться у разных пациентов в зависимости от расположения анатомических ориентиров, а количество сегментов в правой и огибающей коронарных артериях зависит от типа коронарного кровоснабжения. В данной работе каждая артерия по своей длине разделялась на проксимальную, среднюю и дистальную треть, что соответствовало проксимальному, среднему и дистальному сегментам. В качестве основного хода артерии после бифуркации определялась наиболее крупная ветвь сосуда. Так, в качестве дистальной трети правой коронарной артерии рассматривалась задняя межжелудочковая ветвь, если она была крупнее заднебоковой. Если же заднебоковая ветвь имела больший диаметр и была более протяженной, чем задняя межжелудочковая, то она рассматривалась в качестве основного хода артерии. Для огибающей артерии в качестве основного русла рассматривалась крупная артерия тупого края, если она по своему диаметру и размеру кровоснабжаемой области превосходила дистальный отдел собственно огибающей артерии. 54 Лабораторные показатели: Образцы крови для последующей обработки были получены из кубитальной вены натощак утром в пробирки, содержащие ЭДТА, цитрат натрия, гепарин, а также в пробирки без антикоагулянта. Сразу после забора крови пробирки с образцами центрифугировали в течение 20 минут при 3000 об/мин, после чего образцы сыворотки и плазмы замораживали при -20о С и хранили при 70о С. Концентрацию С-реактивного белка в крови нефелометрии с использованием нефелометра определяли методом Behring (производство Marburg GmbH). Содержание С-реактивного белка в крови было определено у всех пациентов, включенных в исследование. Концентрацию sCD25 в сыворотке определяли у 110 пациентов хемилюминецентным методом на приборе Immulite 1000 (DPC–Siemens) с использованием диагностических наборов Becton Dickinson (США) в соответствии с рекомендациями производителя. Концентрацию sCD40L (74 пациента), MMP-9 (104 пациента), VEGF (28 пациентов), sICAM-1 (43 пациента), sVCAM-1 (43 пациента), MCP-1 (132 пациента) определяли иммуноферментным методом с использованием диагностических наборов фирмы eBioscience. Для определения концентрации MPO (132 пациента) иммуноферментным методом использовали набор антител производства Hycult Biotech. Концентрацию TIMP-1 (56 пациентов),TGF beta (60 пациентов), HGF(50 пациентов) определяли иммуноферментным методом с использованием наборов антител производства Invitrogen. Концентрацию фибриногена в крови определяли у всех пациентов по методу Клауса. 55 Статистическая обработка данных. Первичная обработка данных выполнялась с помощью пакета Excel 2011 для MAC. Окончательная обработка данных выполнялась с помощью пакета STATPLUS, версия 2009 для MACOS, сборка 5.8.3.8,производство AnalystSoft. Приводимые значения показателей представлены как среднее+ стандартное отклонение при правильном типе распределения или как медиана [25-й - 75-й персентили] при неправильном типе распределения. В ряде случаев, когда приводимый показатель имел большой разброс, данные представлялись как среднее (95% доверительный интервал для среднего). Оценка достоверности межгрупповых различий выполнялась с помощью критерия Манна Уитни, а оценка достоверности изменений динамики показателя - с помощью парного критерия Уилкоксона.Оценка достоверности межгрупповых различий для нескольких независимых групп выполнялась с помощью критерия Крускала-Уоллиса. Корреляция между различными показателями оценивалась методом Спирмена. Кроме того, для проверки возможной связи между показателями использовался метод линейной регрессии. Для проверки связи между бинарными величинами и количественными параметрами использовался метод логит-регрессии. 56 Результаты. Клинические исходы по данным годичного наблюдения. Из 260 пациентов, включенных в исследование, контрольное обследование по прохождении года после стентирования либо ранее при возобновлении стенокардии было выполнено у 249 (94,9%). Один пациент погиб через 6 месяцев после стентирования в результате осложнений выполненной ему хирургической операции, у 2 пациентов развился ишемический инсульт, 8 пациентов отказались от продолжения участия в исследовании в сроки от 3 до 12 месяцев после стентирования и с двумя пациентами была потеряна связь. Повторная реваскуляризация коронарных артерий была выполнена у 34 пациентов.Клинические исходы годичного наблюдения у пациентов, включенных в исследование, суммированы в таблице 3 . Показатель Значение Включеныв исследование 260 Утеряна связь 2 Отказались от контрольного обследования умерли 8 1 инсульт 2 Инфаркт миокарда 0 Повторная реваскуляризация 34 Из них коронарное шунтирование 4 Выполнена контрольная ангиография 158 Таблица 3. Основные клинические исходы у пациентов, включённых в исследование, по результатам годичного наблюдения. 57 Результаты контрольной ангиографии. Всего пациентам, включенным в исследование, были имплантированы415 стентов, из них 384стента, покрытыхрапамицином и 31 непокрытый стент (таблица 4). Контрольная ангиография была выполнена у 158 пациентов. Ангиографическому контролю подверглись 234 (59,6%) имплантированных стентов. Рестенозирование в стентах с антипролиферативным покрытием было выявлено в 25 стентах у 21 пациента, окклюзия стента с антипролифертивным покрытием – в 5 стентах у 5 пациентов. В 5 непокрытых стентах (5 пациентов) также был выявлен рестеноз. Окклюзия непокрытого стента отмечена у 1 пациента. Необходимо отметить, что однозначно классифицировать механизм развития окклюзии стента у пациентов, включенных в исследование, было невозможно: в качестве причины окклюзии может выступать как тромбоз стента, так и облитерация просвета сосуда вследствие процесса рестенозирования. Следует уточнить, что у пациентов с развившейся окклюзией стента клиническая картина соответствовала скорее рестенозу, нежели тромбозу стента: отмечалось постепенное рецидивирование приступов стенокардии напряжения без появления приступов в покое, очаговой динамики на ЭКГ и наличия маркёров повреждения миокарда в крови. 58 Показатель значение Количество пациентов, включенных в исследование 260 Количество контрольных КАГ 158 (55,7%) Имплантировано стентов с покрытием 384 Из них ангиографический контроль 215 (55,9%) Рестеноз в стенте с покрытием 25 (6,5%) Окклюзия стента с покрытием 5 (1,3%) Имплантировано непокрытых стентов 31 Из них ангиографический контроль 19 (61,3%) Рестеноз в непокрытом стенте 5 (16,1%) Окклюзия непокрытого стента 1 (3,4%) прогрессирование коронарного атеросклероза 34 (13,7%) Таблица 4. Основные события после перенесенного стентирования по результатам контрольной ангиографии. Причины повторной реваскуляризации у включенных в исследование пациентов. Повторная реваскуляризация коронарных артерий в течение года посла перенесенного коронарного стентирования была выполнена у 34 пациентов. Причины повторных вмешательств, выполненных у пациентов, включенных в исследование, суммированы в таблице 5. Среди всех повторных 59 вмешательств, выполненных включенным в исследование пациентам, большую часть составили вмешательства, связанные с прогрессированием коронарного атеросклероза. Прогрессирование атеросклероза отмечалось у включенных в исследование пациентов чаще, чем развитие рестеноза или окклюзия стентов. Событие Количество событий Повторная реваскуляризация Повторное вмешательство 34 Рестеноз/окклюзия в покрытом стенте 26 9 (26,5%*) Рестеноз/окклюзия в непокрытом стенте 6 5 (14,7%*) Прогрессирование атеросклероза 34 20 (58,8%*) Сочетание рестеноза и прогрессирования атеросклероза 3 3 Таблица 5. причины повторных реваскуляризаций у пациентов, включенных в исследование. * процент по отношению к общему количеству повторных вмешательств. Стентирование коронарных артерий в качестве процедуры повторной реваскуляризации было выполнено у 28 пациентов, 6 пациентов были направлены на коронарное шунтирование. У 4 из них поводом к вмешательству коронарной послужило артерии стенозирования, у 2 с - прогрессирование развитием одномоментное пораженияствола гемодинамически развитие значимого рестеноза магистральных коронарных артериях, подвергшихся стентированию. 60 левой в 2-х Выраженность стенозирования в различных отделах коронарных артерий. Средние значения диаметра и выраженности стенозирования в различных отделах коронаных артерий перед проведением вмешательства и через год после стентирования представлены в таблице 6. Как следует из таблицы, достигнутое в ходе ангиопластики увеличение просвета артерии сохранялось через 12 месяцев после вмешательства. Перед проведением коронарного стентирования максимально выраженное стенозирование отмечалось в проксимальных (для правой коронарной артерии – в проксимальном и среднем) сегментах магистральных артерий; в проксимальной и средней третях передней нисходящей и правой коронарных артерий через год после стентирования выраженность стенозирования была достоверно ниже исходной; в других участках коронарных артерий аналогичные по направленности изменения не достигали достоверности. 61 уровня статистической Проксимальная треть Средняя треть Дистальная треть Боковые ветви ** Диаметр сосуда, мм Исходный процент стеноза, % Процент стеноза через 12 месяцев,% p* Диаметр сосуда, мм Исходный процент стеноза % Процент стеноза через 12 месяцев,% p* Диаметр сосуда, мм Исходный процент стеноза % Процент стеноза через 12 месяцев,% p* Диаметр сосуда, мм Исходный процент стеноза % Процент стеноза через 12 месяцев,% p* ПНА ОА ПКА ИА 3,0+0,4 2,9+0,4 3,2+0,6 2,2+0,6 54,9[50,3-59,5] 25,0 [21,3-28,7] 38,0 [33,7 -42,3] 26,1[20,5-31,7] 21,9[17,7-26,2] 26,1 [21,8-30,5] 46,7 [41,452,1] 38,2 [33,443,0] <0,01 2,6+0,3 0,9 2,5+0,6 <0,01 2,9+0,6 35,1 [30,5-39,8] 25,4 [ 21,1-29,7] 39,4 [34,9-43,9] 19,3 [14,0-23,7] 20,8 [15,6-25,9] 25,6 [20,6-30,5] <0,01 2,1+1,5 0,27 2,0+0,4 <0,01 2,3+0,5 10,1[7,3-12,9] 10,6 [7,4-13,9] 19,3 [15,5-23,1] 9,1[5,4-12,7] 10,5 [5,9-15,2] 17,6 [ 13,1-22,1] 0,23 0,99 0,34 2,1+0,5 2,2+0,9 2,0+0,5 58,3 [49,6-67,1] 52,2[43,3-62,0] 22,4 [18,6-27,3] 49,9 [36,0-63,8] 37,5 [24,2-50,8] 21,6 [17,2-26,3] 0,55 0,21 0,72 0,86 Таблица 6. Средний диаметр, исходный процент стеноза и процент стенозаразличных участков коронарных артерий через 12 месяцев после стентирования. Процент стеноза представлен как среднее [доверительный интервал для среднего] ПНА - передняя нисходящая артерия, ОА- огибающая артерия, ПКА - правая коронарная артерия, ИА интермедиарная артерия.*Достоверность различий между средним исходным процентом стеноза в сегменте и процентом стеноза по данным контрольной коронароангиографии. **Боковые ветви – диагональная артерия в системе ПНА, артерия тупого края в системе ОА, а также артерия острого края и заднебоковая либо задняя межжелудочковая ветвь правой коронарной артерии в зависимости от того, какая из них является продолжением основного хода артерии. 62 Характеристики стентов, установленных в различные сегменты коронарных артерий. Основные ангиографические магистральных имплантированных коронарных стентов характеристики артерий, приведены различных а также в таблице участков характеристики 7. Диаметр имплантированных стентов уменьшался от проксимального к дистальному отделу сосуда. В нашем исследовании стентирование дистальной трети передней нисходящей артерии не было выполнено ни у одного пациента. Сегменты артерии, расположенные дистальнее участков окклюзии, исключались из анализа в том случае, если окклюзия не подвергалась реканализации и заполнение сосуда по коллатералям не позволяло добиться хорошей визуализации контуров сосуда.В некоторых случаях имплантируемый стент захватывал сразу 2 соседних сегмента артерии; при этом местом имплантации стента считался сегмент артерии, на который приходилась наибольшая протяженность стента. В связи с этим приводимое в таблицах количество сегментов артерий с гемодинамически значимым поражением превышает количество имплантированных стентов. Кроме того, в дистальных отделах магистральных их артерий и боковых ветвях диаметр сосуда в ряде случаев составлял менее 2,25 мм, в связи с чем такие пораженные участки оставлялись без вмешательства. Обращает на себя внимание отчетливая тенденция к большему проценту рестенозирования в правой коронарной артерии в сравнении с другими магистральными артериями (частота рестенозирования покрытых стентов 9,2% в проксимальной и средней трети ПКА против частоты рестенозирования 4,1% для покрытых стентов, установленных в ПНА, р=0,07). Значимых отличий по длине имплантированных стентов в различных отделах коронарных артерий не отмечалось. 63 Артерия участок ПНА Проксималь Дистальна Средняя треть ная треть я треть ДА ОА Проксима Дисталь Средняя льная ная треть треть треть ПКА АТК ИА Проксималь Средня Дистальн ная треть я треть ая треть Проанализировано сегментов Средний диаметр сосуда, мм 260 248 240 202 260 253 3,0+0,4 2,6+0,3 2,0+0,3 2,1+0,4 2,9+0,4 2,5+0,6 % стеноза* 90,2+11,7 82,3+16,3 64,9+16,2 72,4+11,6 Количество окклюзий 31 (11,9%) 16 (6,4%) 6 (2,5%) 6(3,0%) 7 (2,7%) 8 (3,2%) 7 (3,0%) 8 (5,2%) 18 (6,9%) Из них реканализировано Количество субтотальных стенозов 19 12 - 2 3 6 3 9 (3,5%) 18 (6,9%) 12 (4,8%) 3 (1,3%) 15 (7,4%) 3 (1,2%) 9 (3,6%) 6 (3,9%) 11 (4,2%) Стенозов 50-99% 81 (31,2%) 71 (28,6%) 67 (27,9%) 60 (29,7%) 43 (16,5%) 42 (27,3%) 59 (22,7%) Стеноз 10-49% 58 (22,3%) 70 (28,2%) 83 (34,6%) 57 (28,2%) 54 (35,1%) 89 (34,2%) Интактный сегмент 72 (27,8%) 79 (31,9%) 81 (33,8%) 64 (31,7%) 93 (35,8%) 44 (28,6%) 83 (31,9%) Имплантировано стентов Из них покрытых Количество рестенозов Из них в покрытых стентах Окклюзия стента при контрольной КАГ Средний диаметр стента, мм 125 120 6 5 54 50 3 2 0 - 10 10 2 2 33 28 3 1 41 (16,2%) 96 (37,9%) 99 (39,1%) 29 26 2 2 2 12 (5,1%) 55 (23,4%) 75 (31,9%) 86 (36,6%) 2 2 0 0 16 14 1 1 63 58 6 6 1 1 - 0 1 0 0 0 2 0 1 0 2,9+0,3 2,6+0,3 - 2,4+0,2 3,0+0,4 2,7+0,3 2,7+0,4 2,6+0,3 3,1+0,5 2,6+0,2 2,5+0,1 Средняя длина стента, мм 23,5+6,9 23,5+6,9 - 17,2+6,5 19,5+5,7 20,9+5,8 20,7+8,8 20,3+0,6 25,3+6,7 16,1+3,8 16,2+4,9 потеря просвета в стенте, % ** 10,3[4,0-16,6] 8,2[(-0,7)-17,1] - 47,6[12,582,7] 5,7 [(-8,2)19,7] 20,2 [10,729,6] 3,0+0,4 24,6+6, 7 22,4 [11,133,6] 13,6 [(14,0)41,2] 14,5[0,728,3] 235 154 2,0+0,3 2,2+0,9 82,2+19, 72,1+18,8 80,3+17,9 74,2+15,8 9 114 (43,8%) 15,2 [(8,7 [(5,1)-35,4] 2,2)-19,7] - 260 3,2+0,6 76,5+20,5 252 250 28 2,9+0,6 2,3+0,5 2,3+0,4 74,4+19 67,5+15,5 68,3+12,4 ,7 13 5 (2%) 0 (5,2%) 13 1 15 1 (0,4%) 1 (6,0%) 73 51 8 (29,0%) (20,4%) 75 95 (38%) 9 (30,0%) 76 98 12 (30,1%) (39,2%) 68 9 6 63 8 5 7 1 0 6 0 0 Таблица 7: основные ангиографические характеристики различных сегментов коронарных артерий и параметры имплантированных в них коронарных стентов. * для гемодинамически значимых поражений. ** данные представлены как среднее [95% доверительный интервал для среднего] 64 Зависимость отдаленных результатов стентирования от количества пораженных магистральных артерий. Доказано, что пациенты с поражением трех магистральных коронарных артерий имеют худший долгосрочный прогноз в сравнении с однососудистыми больными[166]. В наше исследование были включены пациенты с различным количеством пораженных магистральных коронарных артерий, поэтому имелась возможность сопоставить прогноз после вмешательства с исходным количеством пораженных сосудов. Среди пациентов, включенных в исследование, 46% составили пациенты с однососудистым поражением, 37% - пациенты с поражением 2-х магистральных артерий, а в 17% случаев вмешательство выполнялось у пациентов с поражением трех магистральных коронарных артерий. Результаты выполненных вмешательств в зависимости от количества пораженных магистральных артерий у пациентов приведены в таблице 8. У пациентов с двух- и трехсосудистым поражением количество имплантированных стентов на 1 пациента было больше, чем у пациентов с однососудистым поражением. Отмечалась тенденция к более частому развитию рестеноза у пациентов с двух- и трехсосудистым поражением в сравнении с однососудистыми пациентами, однако, различия не достигали достоверного уровня. Частота прогрессирования коронарного атеросклероза и частота проведения повторных реваскуляризаций была выше в группе пациентов с трехсосудистым поражением коронарного русла. 65 Количество пораженных 1 сосуд 2 сосуда 3 сосуда магистральных артерий Всего пациентов 119 (45,9%) 97 (37,4%) 44 (16,7%) Пациенты с развившимся 10 (8,5%*) 14 (14,6%*) 7 (15,3%*) рестенозом/окклюзией стента Прогрессирование коронарного 10 (8,5%*) 12(12,4%*) 12 (27,9%*)♯ атеросклероза Повторная реваскуляризация 8 (6,8%*) 13 (13,5%*) 13 (30,2%*)♯ Количество имплантированных 13 11 7 непокрытых стентов Рестеноз/окклюзия 3 (23,1%) 2 (22,2%) 1 (14,3%) непокрытого стента Количество имплантированных 129 179 76 стентов с лекарственным покрытием Рестеноз/окклюзия покрытого 8 (6,2%) 19 (10,6%) 3 (3,9%) стента Количество стентов с 1,2 [1,1-1,3] 1,6 [1,5-1,8] 1,6 [1,3-1,9] лекарственным покрытием у 1 ♯ пациента Таблица 8. Количество повторных реваскуляризаций и частота рестенозирования в зависимости от исходного количества пораженных магистральных артерий. * % от количества пациентов в группе. ♯p<0,01 Зависимость отдаленных результатов стентирования от количества стентов, имплантированных одному пациенту. Среди всех пациентов, включенных в исследование, 134 пациентам был имплантирован 1 стент, 99 пациентам имплантированы 2 стента, 26 пациентам были имплантированы 3 стента, и одному - 5 стентов. Данные по частоте развития рестенозов у пациентов с различным количеством установленных стентов суммированы в таблице 9.Частота рестенозирования покрытых стентов была примерно одинаковой вне зависимости от количества имплантированных каждому пациенту стентов, однако, большее количество имплантированных у 1 пациента стентов (2 или 3) определяло 66 отчетливую (p=0,08) тенденцию к более частому развитию рестенозирования у таких пациентов в сравнении с пациентами, которым был имплантирован 1 стент (12,1% для пациентов с 2-мя имплантированными стентами против 5,4% для пациентов с 1 имплантированным стентом) Покрытые стенты Голометалли-ческие стенты Количество стентов у 1 пациента Количество пациентов Ангиографический контроль Имплантировано непокрытых стентов Ангиографический контроль Окклюзия стента Таблица 1 стент 2 стента 3 стента 5 стентов 134 81 99 65 26 11 1 1 5 19 7 0 3 13 4 - 0 1 0 - 2 (40%) 2 (10,5%) 1 (14,3%) - Рестеноз у пациента 2 (40%) 2 (10,5%) 1 (14,3%) 129 179 71 5 66 83 32 1 1 4 0 7 (5,4 %) 14 (7,8%) 4 (5,6%) 0 0 12 (12,1%) 2 (7,8%) 0 Рестеноз в стенте имплантировано стентов Ангиографический контроль Окклюзия стента Рестеноз в стенте Рестеноз у пациента 7 (5,4%) 9. Зависимость частоты рестенозирования имплантированных коронарных стентов у 1 пациента. *p<0,01 67 от количества У пациентов, которым были одномоментно имплантированы 2 стента с антипролиферативным покрытием, отмечалась отчетливая положительная корреляция между потерей просвета в 1-м и 2-м стентах по результатам контрольной коронароангиографии (Диаграмма 1). Коэффициент корреляции RСпирмена составил 0,55; p<0,01. Зависимость между потерей просвета в 1-м и 2-м стентах можно выразить уравнением линейной регрессии Y=13,7786 +0,6335*X, где Y – потеря просвета во 2-м стенте, а X – потеря просвета в 1м стенте; для коэффициента наклона и коэффициента сдвига в уравнении р<0,05. Диаграмма 1. Зависимость потери просвета во 2-м стенте от потери просвета в 1-м стенте по результатам контрольной коронароангиографии при одномоментной имплантации 2-х стентов одному пациенту. 68 Зависимость потери просвета в стентированном участке от диаметра стента. Пациентам, включенным в исследование, были имплантированы стенты различного диаметра, что позволило проанализировать зависимость потери просвета в стенте от диаметра стента. В таблице 10 представлена зависимость между частотой развития рестеноза/окклюзии стентов с антипролиферативным покрытием и диаметром имплантированного стента. Приведены только данные пациентов, прошедших контрольную ангиографию, поэтому на основании приведенных данных нельзя делать вывод об общей частоте рестенозирования, но можно судить о соотношении частоты развития рестенозирования/окклюзии для стентов различного диаметра. Максимальная частота рестенозирования была отмечена в стентах диаметром 2,25 мм, в то время как в стентах диаметром 3,5 мм мы не отметили ни одного случая гемодинамически значимого рестенозирования. Частота рестенозирования в стентах диаметром 2,5-3 мм существенно не отличалась от средней для всех стентов, подвергшихся контрольной ангиографии. Диаметр стента, мм 2,25 Количество стентов, подвергшихся контролю 18 Рестеноз/ окклюзия 2,5 52 6 (11,5%) 2,75 57 6 (10,5%) 3 63 10 (15,9) 3,5 24 0 все стенты 215 28(13,0%) 7 (38,9%)* Таблица 10. Зависимость частоты рестенозирования от диаметра установленного стента. *p<0,05 69 На диаграмме 2 представлена зависимость между поздней потерей просвета в стенте от диаметра стента по результатам контрольной ангиографии. В связи с большим разбросом показателей данные представлены как среднее [95% доверительный интервал для среднего]. Потеря просвета в стентах диаметром 2,25 мм была достоверно выше, а в стентах диаметром 3,5 мм – достоверно ниже, чем в среднем для всех пациентов, пошедших контрольную ангиографию. Диаграмма 2: зависимость потери просвета от диаметра имплантированного стента по результатам контрольной ангиографии. Данные представлены как среднее и 95% доверительный интервал для среднего. В столбце «все стенты» суммированы данные по всем пациентам, прошедшим контрольную ангиографию и, таким образом, данный столбец отражает ожидаемую потерю просвета в стенте для пациентов, включенных в исследование. *p<0,01 в сравнении с ожидаемой потерей просвета. 70 Зависимость частоты рестенозирования от длины имплантированных стентов с антипролиферативным покрытием В таблице 11 приводится зависимость между развитием рестеноза/окклюзии в сиролимус-содержащем Представлены стенте только и данные длиной по установленного стентам, стента. подвергшимся анггиографическому контролю. На основании представленных данных можно отметить тенденцию к более частому нарушению проходимости стентов длиной более 28 мм в сравнении с короткими стентами, однако, различия не достигали статистически достоверного уровня. Длина стента, мм Количество стентов, подвергшихся контролю Рестеноз/окклюзия стентов менее 18 44 6 (13,6%) 18-28 99 10 (10,1%) 28 и более 72 14 (19,4%) Таблица 11. Зависимость между длиной установленных сиролимуссодержащих стентов и нарушением проходимости стента по результатам контрольной ангиографии Прогрессирование атеросклероза коронарных артерий. Прогрессирование коронарного атеросклероза по результатам контрольной ангиографии отмечено у 34 пациентов в 37 сегментах коронарных артерий. У 20 пациентов прогрессирование коронарного атеросклероза послужило причиной повторной реваскуляризации (58,8% от всех выполненных повторных реваскуляризаций). магистральных артерий в Среднее группе количество пациентов с пораженных прогрессированием атеросклероза было больше, чем у пациентов без прогрессирования атеросклероза: 2,1 (95% ДИ 1,7-2,5) против 1,6 (95% ДИ 1,0-2,2); р=0,014. 71 Исходно пациенты, у которых в дальнейшем отмечалось прогрессирование коронарного атеросклероза, не отличались от пациентов без прогрессирования коронарного атеросклероза по функциональному классу стенокардии: 2,43(95% ДИ 1,99-2,86) против 2,35(95% ДИ 2,13-2,57). Средний функциональный класс прогрессированиемкоронарного стенокардии атеросклероза на у пациентов момент с проведения контрольной коронароангиографии был достоверно выше, чем у пациентов без прогрессирования атеросклероза: 1,47 (95% ДИ 1,31-1,63) против 0,35 (95% ДИ 0,29-0,41). Таким образом, прогрессирование коронарного атеросклероза приводило к достоверному снижению переносимости физических нагрузок пациентами. Мы проанализировали основные ангиографические характеристики участков коронарных артерий с отмеченным прогрессированием коронарного атеросклероза в сравнении с теми участками, в которых прогрессирования атеросклероза отмечено не было. Из анализа исключались участки, в которых выполнялась имплантация стентов, участки, где имелась окклюзия сосуда и дистальные по отношению к ним участки, артерии с диаметром менее 2 мм, а также те сегменты коронарных артерий, анализ которых был затруднен по техническим причинам (плохая визуализация контуров артерии, наложение других сосудов) Основные ангиографические характеристики сегментов коронарных артерий с прогрессированием атеросклероза и участков прогрессирования атеросклероза представлены в таблице12. 72 артерии без Прогрессирование атеросклероза Нет прогрессирования атеросклероза р Диаметр артерии, 3,0+0,5 2,5+0,6 0,004 мм исходный стеноз, 30,2 (23,6-36,7) 17,3 (15,4-19,2) 0,001 % Стеноз при контрольной 74,8 (68,9-80,7) 18,1 (16,1-20,0) <0,001 КАГ, % Таблица12: диаметр сосуда и средний процент стеноза на участках коронарных артерий с прогрессированием атеросклероза и на участках без прогрессирования атеросклероза. В таблице 13приведеназависимость частоты прогрессирования коронарного атеросклероза от выраженности исходного стенозирования сосуда. Представлены ангиографически неизмененные участки коронарных артерий, участки с начальным стенозированием от 0 до 20%, которое обычно описывается как «неровность контуров» и участки с заметным, но гемодинамически незначимым стенозированием от 0 до 50%. Участки коронарных артерий с более выраженным, гемодинамически значимым стенозированием подвергались стентированию, поэтому оценить естественное течение гемодинамически значимых поражений в рамках данной работы было невозможно. В анализ включались только пациенты, подвергшиеся контрольной ангиографии. Как следует из представленных данных, ангиографически неизмененные участки коронарных артерий отличались существенно меньшей частотой прогрессирования атеросклероза, чем участки с изначально имевшимся атеросклерозом, причем вероятность прогрессирования атеросклероза в случае начального поражения и при выраженном, но гемодинамически незначимом поражении существенно не различалась. Вероятно, именно с этим связаны различия по исходной 73 выраженности стеноза у пациентов с прогрессированием и без прогрессирования атеросклероза - низкая вероятность прогрессирования атеросклероза в ангиографически интактных сегментах коронарных артерий приводит к более низким значениям выраженности исходного стеноза в общей массе пациентов, у которых не отмечается последующего прогрессирования коронарного атеросклероза. Исходный процент Количество Прогрессирование стеноза в сегменте стеноза в сегменте проанализированных p** сегментов 0 621 11 (1,8%*) <0,01 0-20 195 12 (6,2%*) <0,01 20-50 233 14 (6,0 %*) <0,01 Всего сегментов 1049 37 (3,5%*) - Таблица 13: частота прогрессирования коронарного атеросклероза в зависимости от исходной выраженности стеноза в сегменте. * Процент приведен по отношению к общему количеству проанализированных сегментов в подгруппе. ** Достоверность различий в сравнении с общей частотой прогрессирования стенозов. Прогрессирование стеноза ствола левой коронарной артерии Прогрессирование стенозирования ствола левой коронарной артерии (ЛКА) до гемодинамически значимого уровня представляет собой важную проблему, поскольку такой пациент становится кандидатом на коронарное шунтирование.При проведении контрольной коронароангиографии нарастание стенозирования ствола ЛКА до 50% и более было отмечено у 7 пациентов (4,4% от количества пациентов, подвергшихся проведению контрольной КАГ, 2,7% от общего количества включённых в исследование пациентов). 4 пациента с прогрессированием ствола ЛКА были направлены 74 на коронарное шунтирование, у 3 поражение носило пограничный характер (50% стеноз) и по согласованию с кардиохирургами в связи с достаточно большим минимальным диаметром просвета ствола ЛКА (более 2 мм) и отсутствием проявлений ишемии миокарда от проведения повторной реваскуляризации у этих пациентов было решено воздержаться, ограничившись активным наблюдением и медикаментозной терапией. У 5(71,4%) пациентов с прогрессированием стеноза ствола ЛКА выполнялось вмешательство в системе левой коронарной артерии и у 2 (28,6%) вмешательству подвергалась правая коронарная артерия (различия между группами недостоверны). В группе пациентов с нарастанием стенозирования ствола левой коронарной артерии исходный процент стеноза ствола ЛКА был достоверно выше: 24,0+8,2% против 3,9+8,9%, р<0,01. Методом бинарной логит-регрессии исходная степень стенозирования ствола левой коронарной артерии определена как предиктор отношение вероятностей последующего 1,13; ДИ прогрессирования (1,05-1,22), р<0,01. стеноза, Вероятность прогрессирования стеноза ствола ЛКА была существенно выше у пациентов с исходным стенозом ствола 20% и более: 17,4% против 0,8% у пациентов с исходным стенозированием ствола ЛКА менее 20%. Основные ангиографические характеристики ствола ЛКА у пациентов, включенных в исследование, приведены ниже в таблице 14. 75 Показатель Значение Средний диаметр ствола ЛКА, мм 4,1+0,9 Исходный процент стеноза, % 4,5+10,9 Средний процент стеноза при 6,7+14,3 контрольной ангиографии, % Процент стеноза при контрольной КАГ у пациентов с прогрессированием стеноза ствола ЛКА, % Количество пациентов со значимым 63,1+13,8 7 (2,7%) прогрессированием стеноза ствола ЛКА Таблица 14: основные ангиографические характеристики ствола ЛКА у пациентов, включенных в исследование. В таблице 15 представлены ангиографические характеристики ствола ЛКА у пациентов с развившимся впоследствии стенозом ствола ЛКА в сравнении с пациентами без последующего прогрессирования стенозирования. Пациенты с прогрессированием стеноза ствола ЛКА достоверно отличались от пациентов без прогрессирования стеноза ствола ЛКА выраженностью исходного стенозирования: исходный процент теноза в группе последующего прогрессирования был значительно выше. 76 Показатель Прогрессирование Нет Р стеноза ствола прогрессирования ЛКА стеноза ствола ЛКА 7 151 Количество пациентов Исходный 24,0+8,2 3,9+8,9 процент стеноза, % Диаметр ствола 4,2+0,8 4,4+0,6 ЛКА Ангиопластика 5 (71,4%) 103 (70,9 %) в системе левой коронарной артерии Таблица15: Различия в ангиографических показателях <0,01 Н.д. Н.д. у пациентов с прогрессией и без прогрессии стеноза ствола ЛКА (приведены только данные пациентов, перенесших контрольную коронароангиографию). Анализ клинических результатов примененияинграмона В исследование противовоспалительной активности инграмона были включены 180 пациентов. Инграмон был введен 60 пациентам 120 получили инъекции плацебо. Рандомизация пациентов осуществлялась методом конвертов в соотношении 2(плацебо):1(инграмон). Такое соотношение позволяло заметить возможный неблагоприятный эффект препарата при минимальном размере группы лечения. При обнаружении тенденции к снижению частоты событий в группе инграмона предполагалось продолжить набор достижения количества 200 пациентов в каждой группе. Полученные данные представлены в таблице 16. 77 пациентов до показатель Группа Группа p инграмона контроля Количество пациентов 60 120 Выполнена контрольная КАГ 41 (68,3%) 72 (60,0%) 0,28 Количество стентов с покрытием Диаметр покрытого стента, мм 79 166 0,42 2,73+0,31 2,85+0,38 0,37 Длина покрытого стента, мм 23,9+7,1 22,8+6,6 0,32 Рестеноз/окклюзия в покрытых стентах Количество стентов без покрытия Средний диаметр стента, мм 8 (10,1%*) 12 (7,2%*) 0,29 14 15 0,12 2,95+0,39 2,92+0,46 0,92 Длина стента, мм 21,13+5,55 16,41+5,32 0,24 Рестеноз/окклюзия в непокрытых стентах Прогрессирование коронарного атеросклероза 3 (21,4%) 3 (20%) 0,72 9 (15,0%) 16 (13,3%) 0,76 Таблица 17. Основные ангиографические характеристики и частота рестенозирования у пациентов, получавших инъекции инграмона и пациентов контрольной группы. *% от общего количества установленных стентов. Группы не отличались имплантированных стентов достоверно у 1 по пациента, среднему по количеству среднему диаметру имплантированных стентов и по средней длине имплантированных стентов. Процент контрольных коронароангиографий был сопоставим в обеих группах. Частота рестенозирования как в стентах с антипролиферативным покрытием, так и в голометаллическихстентах существенно не отличалась между группами, но ожидаемой тенденции к снижению частоты рестенозирования в группе инграмона мы не отметили. Напротив, пациенты данной группы демонстрировали несколько (недостоверно) более высокую 78 частоту рестенозирования/окклюзии как в участках с имплантированными стенами с антипролиферативным голометаллическихстентах. С учетом покрытием, полученных так и в предварительных результатов было принято решение о нецелесообразности дальнейшего увеличения размеров групп и был сделан вывод о неэффективности применения инграмона в использованной схеме для предотвращения развития рестенозирования после коронарного стентирования. В дальнейшем был продолжен набор пациентов для оценки динамики маркеров воспаления после коронарного стентирования и наблюдение за ними. Результаты оценки противовоспалительной активности инграмона приведены ниже. Концентрация маркеров воспалительной реакции в крови Концентрация вчСРБ в различные сроки после вмешательства. Изменения концентрации вчСРБв крови пациентов в различные сроки после коронарного стентирования представлена на диаграмме 3. На протяжении первой недели после стентирования отмечалось повышение концентрации вчСРБ в крови в сравнении с исходным уровнем (1,7[0,9-3,3] мг/л), максимальная концентрация вчСРБ отмечалась через 2 суток после стентирования и составила 4,8[2,2-10,1] мг/л. Начиная с 1-го месяца после стентирования и в дальнейшем концентрация вчСРБ в крови пациентов опускалась ниже исходного уровня, причем с 1-го по 12-й месяцы после стентирования снижение концентрации вчСРБ продолжалось (с 1,3[0,7-2,4] до 0,9[0,5-1,6]мг/л). Минимальная концентрация вчСРБ в крови отмечалась через 12 месяцев после проведения процедуры. Таким образом, ранний воспалительный ответ на имплантацию сиролимус- содержащих коронарных стентов в течение 1-й недели после процедуры в дальнейшем сменялся более 79 длительной фазой понижения концентрации воспалительных маркёров в крови. Диаграмма 3: концентрация вчСРБ в крови пациентов в различные сроки после стентирования. *p< 0,05 в сравнении с исходной концентрацией. Через 12 месяцев после стентирования концентрация вчСРБ в крови снижалась у большинства (79%) пациентов в сравнении с исходным уровнем (диаграмма 4А). Примечательно, что снижение концентрации вчСРБ в сравнении с исходной через 12 месяцев после стентирования отмечалось не только у пациентов с исходно высокой концентрацией СРБ в крови, но также и у пациентов, у которых исходная концентрация вчСРБ в крови былан ниже 1 мг/л (1-й квартиль) – в этой подгруппе пациентов концентрация вчСРБ через 12 месяцев после стентирования была ниже исходной в 59% случаев (диаграмма 4 В) 80 Диаграмма 4. Концентрация вчСРБ перед проведением стентирования и через год после процедуры у всех пациентов (А) и у пациентов с исходной концентрацией вчСРБ ниже 1 ммоль/л (В) На всем протяжении наблюдения отмечена достоверная (p<0,01) сильная корреляция между исходной концентрацией вчСРБ в крови и его концентрацией в различные сроки после вмешательства. Начиная с 3-го месяца после вмешательства выраженность корреляции несколько ослабевала, на связь все равно оставалась сильной, только на 6-й месяц после вмешательства коэффициент корреляции опустился ниже 0,5 (диаграмма 5). Таким образом, исходная концентрация вчСРБ в крови перед проведением стентирования в значительной степени определяла концентрацию вчСРБ после проведения вмешательства. 81 *r=0, 83 r=0,58 *r=0, 72 r=0,3 6 r=0,6 6 r=0,5 9 Диаграмма 5 Корреляция между исходной концентрацией вчСРБ и концентрацией вчСРБ в крови в различные сроки после стентирования. 82 Существенный вклад в формирование воспалительного ответа на процедуру ангиоластики может оказать сама катетеризация магистрального сосуда: травмирование кожи, подкожной клетчатки и стенки артерии при установки системы доступа, а также внутриартериальное введение контрастного вещества могут инициировать воспалительную реакцию. Для того, чтобы уточнить провоспалительное влияние процедуры коронароангиографии у пациентов с ИБС, концентрация вчСРБ в различные сроки после катетеризации коронарных артерий была определена у 17 пациентов которым выполнялась диагностическая коронароангиография, но проведение реваскуляризации было отложено. Динамика концентрации вчСРБ у таких пациентов в сравнении с изменениями концентрации вчСРБ в те же сроки у 30 пациентов, перенёсших коронарное стентирование, представлена на диаграмме 6. На протяжении первой недели после процедуры у пациентов, перенесших диагностическую ангиографию, отмечалось повышение концентрации вчСРБ, однако, выраженность этого повышения в первые и вторые сутки после проведения процедуры группе коронароангиографии была значительно ниже, чем в группе стентирования. Максимальное повышение концентрации вчСРБ после диагностической ангиографии отмечалось на 2-е сутки после процедуры, однако, пиковая концентрация вчСРБ у этих пациентов была существенно ниже, чем в группе стентирования: 3,0 [1,8-3,9]мг/л против 4,6 [2,2-8,7]мг/л в группе стентирования. Таким образом, дополнительная травма, наносимая артерии в ходе стентирования, проявляется более высоким подъемом концентрации вчСРБ в сравнении с диагностической катетеризацией коронарных артерий. 83 Диаграмма 6: концентрация вчСРБ в различные сроки после вмешательства у пациентов, перенесших диагностическую коронароангиографию и у пациентов, перенесших коронарное стентирование. *p<0,05 для межгрупповых различий. Зависимость между концентрацией вчСРБ в крови и суммарной длиной установленных стентов. Выраженность наносимой коронарным артерии травмы может зависеть от протяженности подвергающегося воздействию участка, что определяется суммарной длинойустановленных стентов. Мы проанализировали зависимость между концентрацией вчСРБ в крови и суммарной длиной имплантированныхстентов в различные сроки после вмешательства (Диаграмма 7). На 2-е сутки после стентирования – в срок наиболее выраженного повышения концентрации вчСРБ отмечалась слабая, но достоверная положительная корреляция между уровнем вчСРБ и суммарной длиной установленных стентов, R=0,2; p=0,026. В другие сроки после вмешательства, а также перед проведением стентирования заметной связи между концентрацией вчСРБ и суммарной длиной установленных стентов не отмечалось. Таким образом, выраженность максимального повышенияконцентрации Среактивного белка в крови пациента после коронарного стентирования может зависить от протяженности травмированного участка коронарных артерий. 2 сутки 16 Концентрация вчСРБ, мг/л Концентрация вчСРБ, мг/л исходно 14 12 10 8 6 4 2 0 0 30 25 20 15 10 5 0 0 50 100 Суммарная длина стентов, мм 12 мес 6 мес 10 Концентрация вчСРБ, мг/л Концентрация вчСРБ, мг/л 50 100 Суммарная длина стентов, мм R=0,2 p=0,026 8 6 4 2 0 0.00 50.00 100.00 Суммарная длина стентов, мм 7 6 5 4 3 2 1 0 0 50 100 Суммарная длина стентов, мм Диаграмма 7: Зависимость концентрации вчСРБ в крови в различные сроки после вмешательства от суммарной длины имплантированных стентов. 85 Концентрация вчСРБ в крови после стентирования у пациентов, получавших инъекции инграмона. Изменения концентрации вчСРБ в различные сроки после проведения стентирования у пациентов, получавших инграмон и пациентовконтрольной группы представлены на диаграмме 8. Диаграмма 8. Концентрация вчСРБ в крови пациентов, получавших инъекции инграмона и пациентов контрольной группы. *p<0,05 для межгрупповых различий. Исходно различий в концентрации вчСРБ у пациентов, получавших инъекции инграмона и пациентов контрольной группы отмечено не было. На протяжении первых 2 суток после стентирования концентрация вчСРБ в крови пациентов, получавших инъекции инграмона, была существенно ниже, чем у пациентов контрольной группы. Пик концентрации вчСРБ в крови у 86 пациентов, получавших инграмон, также приходился на 2-е сутки после стентирования, но абсолютные значения концентрации вчСРБ у пациентов, получавших инграмон, были в эти сроки существенно ниже, чем у пациентов контрольной группы: мг/л 3,7[1,8-7,8] против 5,9[4,4-10,0] мг/л в контрольной группе. В дальнейшем различия в концентрации вчСРБ между группами отсутствовали. Таким образом, инграмон оказывал заметное противовоспалительное действие в первые 2 суток после стентирования, но не влиял на проявления воспалительной реакции в отсроченном периоде. Связь концентрации СРБ с развитием рестеноза после стентирования Изменения концентрации СРБ в крови пациентов с развившимся после имплантации сиролимус-содержащих стентов рестенозом и без такового в различные сроки контрольную после вмешательства коронароангиографию, у пациентов, представлены на прошедших диаграмме 9. Динамика концентрации вч СРБ в обеих группах была схожей. Концентрация вчСРБ перед проведением вмешательства в обеих группах заметно не различалась: 1,6 [0,8-2,8] мг/л у пациентов без рестенозирования и 1,4 [0,72,3] мг/л у пациентов с развившимся впоследствии рестенозом. Максимальное содержание вч СРБ в крови в обеих группах отмечалось на 2-е сутки после стентирования: 3,7 [2,1-8,0] у пациентов с развивающимся рестенозом и мг/л 4,7[2,1-9,4] у пациентов без рестенозирования. Значимые различия между группами на всем протяжении наблюдения отсутствовали. Таким образом, мы не отметили даже тенденции к более высокой концентрации вчСРБ у пациентов с развивающимся впоследствии рестенозом как перед проведением стентирования, так и на высоте воспалительного ответа на процедуру (2-е сутки после стентирования). В то же время, мы отметили различия в скорости снижения концентрации вчСРБ после первичного повышения, вызванного проведением процедуры: если у пациентов без последующего рестенозирования концентрация вчСРБ через 87 месяц после стентирования была ниже исходной (1,3 [0,7-2,4] против 1,8[0,62,8] мг/л), то у пациентов с рестенозом концентрация вчСРБ опускалась ниже исходного уровня лишь на 6-й месяц после проведения процедуры и составляла, соответственно 1,1 [0,5-1,4] мг/л против 1,4 [0,7-2,3] перед проведением вмешательства. Диаграмма 9: концентрация вчСРБ в различные сроки после стентирования у пациентов с рестенозом и без рестеноза. Для того, чтобы оценить выраженность и направленность изменений концентрации вчСРБ в различные сроки после вмешательства, был применен показатель «дельта вчСРБ» (ΔвчСРБ), определяемый как разница между исходной концентрацией вчСРБ и его концентрацией в определенный срок после вмешательства: ΔвчСРБdx=вчСРБdx-вчСРБd0, где вчСРБd0 исходная концентрация вчСРБ, а вчСРБdx - концентрация вчСРБ через Х дней после стентирования (Диаграмма 10). Данный показатель может принимать как положительные, так и отрицательные значения. 88 Диаграмма 10: определение показателя ΔвчСРБ. У пациентов, включенных в исследование, в первые 2 суток после стентирования, индексΔвчСРБпринимал положительные значенияв большинствеслучаев и достигаелсвоего максимума на 2-е сутки после стентирования. В дальнейшем этот показатель снижался и, начиная с 1го месяца после стентирования, у большинства пациентов без развивающегося рестенозаΔвчСРБ приобретал отрицательные значения, в то время как у большинства пациентов с развивающимся впоследствии рестенозом через 3 месяца после стентированияпоказатель ΔвчСРБ оствался положительным (Диаграмма 11). В более поздние сроки показатель ΔвчСРБ приобретал отрицательные значения у большинства пациентов в обеих группах. 89 Диаграмма 11. ΔвчСРБ в различные сроки после стентирования у пациентов с развивающимся рестенозом и без рестеноза. *p<0,05. У пациентов с развивающимся после стентированиярестенозом на 3-й месяц после стентирования концентрация вчСРБ опускалась ниже исходного уровня в 24% случаев, в то время как у пациентов без рестеноза концентрация вчСРБ на 3-й месяц после стентирования опускалась ниже исходной в 56% случаев (диаграмма 12). Межгрупповые различия были достоверными, р=0,02. Анализ методом бинарной логит-регрессии показывает, что положительное значение ΔвчСРБчерез 3 месяца после имплантации сиролимус-содержащего стента можно рассматривать в качестве предиктора развития рестеноза, О.В.=3,3; ДИ (1,2-9,1); р=0,02. 90 Диаграмма 12. Концентрация вчСРБ перед проведением стентирования у пациентов с развившимся рестенозом и у пациентов без рестенозирования. В наше исследование были включены 23 пациента, которым, помимо стентов с лекарственным покрытием, были имплантированы голометаллическиестенты. Сравнение концентрации вчСРБу пациентов, которым были имплантированы только стенты с лекарственным покрытием и пациентов, которым (Диаграмма 13) были имплантированы показывает, голометаллическиестенты что у пациентов с имплантированнымиголометаллическимистентами отмечалась постоянная тенденция к более высокой концентрации вчСРБ, которая, однако, не была статистически достоверной; на 3–м месяце после стентирования межгрупповые различия приближались к достоверному уровню (р=0,07). Примечательно, что если у пациентов с имплантированными стентами с лекарственным снижалась в стентирования, покрытием сравнении то концентрация с у исходным пациентов вчСРБдостоверно уровнем с через месяц (р=0,03) после имплантированными голометаллическимистентами снижение концентрации вчСРБ становилось заметным лишь через 6 месяцев после процедуры (р=0,08). При этом следует принимать во внимание небольшую численность пациентов в данной группе 91 и тот факт, что имплантация стентов без покрытия у большинства пациентов данной группы сочеталась с имплантацией покрытых стентов. Диаграмма13: концентрация вчСРБ в различные сроки после стентирования у пациентов, которым имплантированы покрытые стенты и у пациентов с имлантированными голометаллическими стентами. Связь концентрации СРБ с прогрессированием коронарного атеросклероза У пациентов с выявленнымпо результатам контрольной КАГ прогрессированием коронарного атеросклероза концентрация вчСРБ перед проведением стентирования и в 1-е сутки после стентирования была значительно выше, чем у последующегопрогрессированияатеросклероза пациентов без (1,94[0,92-5,84] против 1,4[0,68-2,48],р=0,026 и 4,02[2,63-8,69] против 3,03[1,31-5,56](р= 0,04), диаграмма 14. 92 14 Концентрация вчСРБ, мг/л 12 10 без прогрессии 8 с прогрессией * 6 * 4 2 0 исходно 1 сутки 2 сутки 7 сутки 1 мес 3 мес Время после стентирования *p<0,05 6 мес 12 мес Диаграмма 14. Концентрация вчСРБ в различные сроки после стентирования у пациентов с прогрессией коронарного атеросклероза и без таковой. Методом бинарной логит-регрессии было определено, что концентрация вчСРБ в крови перед проведением стентирования связана с прогрессированием коронарного атеросклероза через 12 месяцев после процедуры: отношение вероятностей 1,21 (ДИ 1,03-1,43), p=0,02. Связь между концентрацией вчСРБ в крови и прогрессированием коронарного атеросклероза носила нелинейный характер. На диаграмме 15представлена частота прогрессирования коронарного атеросклероза в квартильных группах по уровню вчСРБ перед проведением стентирования. Из диаграммы следует, что у пациентов, входящих в 1-й квартиль по концентрации вчСРБ в крови, частота прогрессирования коронарного атеросклероза в 3 раза ниже (p<0,05), чем в остальных группах, в то время как в остальных группах она примерно одинакова. 93 нет прогрессирования 45 прогрессирование 40 Количество случаев 35 3 11 10 29 29 10 30 25 20 36 15 30 10 5 0 0-0,78 0,78-1,46 1,46-2,72 Концентрация СРБ в крови, мг/дл >2,72 Диаграмма 15. Количество случаев прогрессирования коронарного атеросклероза у пациентов различных квартилей по концентрации вчСРБ в крови. Связь концентрации вч СРБ с количеством пораженных артерий Анализируя содержание вчСРБ в крови у пациентов с различным количеством пораженных магистральных коронарных артерий, мы отметили тенденциюк более трехсосудистым высокой концентрации поражением в поражениями:1,42[0,79-2,93]против вчСРБ сравнении 1,88[0,88-4,25] с у пациентов с однососудистыми мг/л, р=0,19перед проведением стентирования.Через год после проведения коронарного стентирования различия в концентрации вчСРБ между трехсосудистыми пациентами и пациентами с поражением одной коронарной артерииприобретали достоверный характер:0,83[0,50-3,17]против 1,25[0,952,50]мг/л, р=0,015, диаграмма 16. 94 Концентрация вчСРБ, мг/л 4.5 4 3.5 p<0,05 3 2.5 2 исходно 1.5 12 мес 1 0.5 0 1 сосуд 2 сосуда 3 сосуда Количество пораженных коронарных артерий Диаграмма 16. Концентрация вчСРБ перед стентированием и через год после коронарного стентирования у пациентов с различным количеством пораженных магистральных коронарных артерий. Таким образом, концентрация вчСРБ в крови пациентов зависит от количества пораженных магистральных коронарных артерий. В нашем случае полученных данных оказалось недостаточно для построения достоверной регрессионной модели, однако, межгрупповые различия у трехсосудистых и одно-двухсосудистых пациентов в отношении концентрации вчCРБ через год после стентирования носят достоверный характер. Исходные различия в концентрации вСРБ менее очевидны, вероятно, в связи с тем, что перед проведением процедуры на концентрацию вчСРБ оказывает существенное влияние не только объем атеросклеротического поражения, но и активность воспалительного процесса в растущих атероматозных бляшках. 95 Зависимость концентрации вчСРБ от возраста пациентов была нелинейной: перед проведением стентирования концентрация вчСРБ в подгруппах по разным возрастам достоверно (p=0,02) отличалась, при этом максимальное содержание вчСРБ 1,87 [0,71-4,22] мг/л в крови отмечалось у пациентов наиболее молодой подгруппы до 50 лет, а у пациентов старшей возрастной подгруппы концентрация вч СРБ была не выше (0,9 [1,4-2,7] мг/л), чем средняя по группе. Спустя год после стентирования разница по содержанию вчСРБ в крови в различных возрастных подгруппах терялась и даже на уровне тенденций концентрация вчСРБ в крови пациентов старшей возрастной подгруппы была не выше, чем в среднем по группе (диаграмма 17) Диаграмма 17. Содержание вчСРБ в крови пациентов разных возрастных подгрупп перед проведением стентирования и через год после процедуры. 96 Содержание лейкоцитов в периферической крови Динамика содержания лейкоцитов в крови после стентирования соответствовала таковой для вчСРБ (диаграмма 18). На протяжении первой недели после вмешательства у пациентов отмечалось повышение содержания лейкоцитов в крови с исходных 7,1+1,6 тыс/мкл до максимальных 7,8+2,0 тыс/мкл через сутки после стентирования. Через 1 и 3 месяца после стентирования содержание лейкоцитов в крови было достоверно ниже исходного (7,0+1,6 и 6,9+1,7 тыс/мкл соответственно). В дальнейшем содержание лейкоцитов в крови существенно не отличалось от исходного. Диаграмма 18. Содержание лейкоцитов в крови в различные сроки после коронарного стентирования. *p<0,05 в сравнении с исходным. 97 Мы не выявили значимых различий в содержании лейкоцитов в крови у пациентов с развившимся рестенозом и без рестеноза в различные сроки после стентирования. Через 6 месяцев после процедуры отмечалась тенденция (р=0,09) к более низкому содержанию лейкоцитов в крови пациентов с развивающимся рестенозом (диаграмма 19). Диаграмма 19. Содержание лейкоцитов в крови в различные сроки после стентирования у пациентов с рестенозом и без рестеноза. Применение выраженность инграмона повышения в периоперационном содержания периоде лейкоцинов в уменьшало крови после стентирования. Через сутки после стентирования содержание лейкоцитов в крови у пациентов, которым вводился инграмон, было достоверно ниже, чем у пациентов контрольной группы: 7,2+1,4 против 7,8+2,0 тыс/мкл. В дальнейшем значимые межгрупповые различия отсутствовали, через 1 и 6 месяцев после стентирования отмечалась тенденция (р=0,1) к более низкому 98 количеству лейкоцитов в крови у пациентов, которым вводился инграмон (диаграмма 20) * Диаграмма 20: Содержание лейкоцитов в крови в различные сроки после стентирования у пациентов, которым вводился инграмон и у пациентов контрольной группы. *p<0,05 для межгрупповых различий. Концентрация холестерина в крови и прогрессирование атеросклероза. Концентрация холестерина в крови перед стентированием и в различные сроки после операции достоверно не различалась у пациентов с прогрессированием коронарного атеросклероза после стентирования и у пациентов без отмеченного прогрессирования атеросклероза. У пациентов с прогрессированием коронарного атеросклероза концентрация холестерина в крови через месяц после вмешательства значимо не менялась (4,50+1,07 против 4,55+1,04 ммоль/л; р=0,4), и достоверно снижалась через 3 месяца после вмешательства (3,96+0,66, ммоль/л р=0,03)в то время как у пациентов без последующего прогрессирования 99 коронарного атеросклероза концентрация холестерина в крови существенно снижалась уже через 1 месяц после стентирования (4,27+1,04 против 4,96+1,51 ммоль/л, р<0,01). Концентрация холестерина в крови у пациентов с прогрессированием коронарного атеросклероза через 6 и 12 месяцев после стентирования достоверно не отличалась от исходной (4,55+1,69 и 4,48+0,97 ммоль/л соответственно), в то время как у пациентов без прогрессирования коронарного атеросклероза общая концентрация холестерина в крови в аналогичные сроки была ниже исходной, р<0,05 (4,50+1,14 и 4,6+1,13 ммоль/л). Изменения концентрации холестерина в крови в различные сроки после коронарного стентирования представлены на диаграмме 21. Диаграмма 21. Концентрация холестерина в крови в различные сроки после стентирования. Динамика концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности(ХС ЛНП) была аналогичной таковой для общего холестерина, однако, достоверное снижение концентрации ХС ЛНП по сравнению с исходным 100 уровнем в обеих группах отмечалось в течение 1-го месяца после вмешательства: с 3,02+1,23 до 2,46+0,75 ммоль/л (p<0,05) у пациентов без прогрессирования атеросклероза и с 2,67+0,81 до 2,24+0,51 ммоль/л (p<0,05) у пациентов с прогрессированием атеросклероза. В дальнейшем концентрация ХС ЛНП в обеих группах пациентов не отличалась достоверно от исходного уровня (диаграмма 22) Диаграмма 22. Концентрация ХС ЛНП в различные сроки после стентирования. Таким образом, мы не отметили существенных различий в концентрации общего холестерина и ХС ЛНП у пациентов с прогрессированием коронарного атеросклероза и пациентов без прогрессирования атеросклероза. Единственным заметным различием между группами было более быстрое снижение концентрации общего холестерина после стентирования у пациентов без последующего прогрессирования атеросклероза: в этой группе концентрация холестерина в крови снижалась через месяц после стентирования, в то время как у пациентов с прогрессированием атеросклероза концентрация холестерина достоверно снижалась лишь через 3 месяца после операции. 101 Концентрация фибриногена в различные сроки после вмешательства Концентрация фибриногена в крови после коронарного стентирования повышалась на протяжении первой недели после стентирования с исходного уровня 3,6 [3,2-4,1] г/л до максимальных 4,0 [3,6-4,6] г/л на 2-е сутки после стентирования. Через 6 месяцев после стентирования концентрация фибриногена опускалась достоверно ниже исходного уровня и составляла 3,4 [3,1-3,7] г/л(диаграмма 23). С 1-го по 3-й месяц и через год после стентирования концентрация фибриногена в крови пациентов не отличалась от исходной. Диаграмма 23. Концентрация фибриногена в крови в различные сроки после стентирования.* p< 0,05 в сравнении с исходным. У пациентов с развившимся после стентирования рестенозом и пациентов без рестеноза концентрация фибриногена в крови в различные сроки после стентирования значимо не отличалась (диаграмма 24) 102 Диаграмма 24. Концентрация фибриногена в крови пациентов с развившимся после стентирования рестенозом и пациентов без рестеноза. У пациентов с прогрессированием атеросклероза и прогрессирования атеросклероза концентрации отлечались очень незначительно (диаграмма 25) 103 пациентов без фибриногена в крови Диаграмма 25. Концентрация фибриногена в крови у пациентов с прогрессированием атеросклероза и у пациентов без прогрессирования атеросклероза. Концентрация миелопероксидазы (МРО) в крови Содержание МРО в крови в различные сроки после коронарного стентирования было измерено у 132 пациентов. Концентрация МРО в крови после проведения коронарного стентирования повышалась в период со 2-х по 7-е сутки после проведения вмешательства со 166.0 [69,4-307,9] нг/мл до 189,4 [53,4-330,4] нг/мл (диаграмма 26). По истечении 6 месяцев после стентирования концентрация МРО (120,3 [46,8-270,2] нг/мл] в крови достоверно снижалась в сравнении с исходным уровнем, причем снижение концентрации МРО в крови в сравнении с исходной оставалось значимым через 12 месяцев после стентирования. 104 Диаграмма 26. Концентрация MPO в различные сроки после стентирования. *p<0,05 в сравнении с исходным уровнем. Мы не отметили значимых различий в отношении концентрации MPO в крови у пациентов с развивающимся после стентирования рестенозом и без рестеноза, а также у пациентов с прогрессией коронарного атеросклероза и у пациентов без таковой. Концентрация хемотаксического белка моноцитов (MCP-1) в крови Концентрация хемотаксического белка моноцитов (MCP-1) в крови в равличные сроки после вмешательства была определена у 132 пациентов. Общие показатели концентрации МСР-1 приведены на диаграмме 27. Концентрация МСР-1 на протяжении года после стентирования существенно не менялась в сравнении с исходным уровнем. 105 Диаграмма 27. Концентрация МСР-1 в различные сроки после коронарного стентирования У пациентов, получавших инъекции инграмона, концентрация МСР-1 в крови в 1-е и 2-е сутки после стентирования была ниже, чем у пациентов контрольной группы: 106,1[81,6-145,8] против 119,8[83,8-163,8] нг/мл в 1-е сутки после вмешательства и 104,9 [79,7-146,6] против 122,5 [68,8-172,2] нг/мл на 2-е сутки после вмешательства. В дальнейшем отмечалась тенденция к более низкому содержанию МСР-1 в крови в крови пациентов, получавших инграмон, но различия достоверного уровня (диаграмма 28). 106 не достигали статистически Диаграмма 28. Концентрация МСР-1 в крови в различные сроки после стентирования у пациентов, получавших инграмон и у пациентов контрольной группы. *p<0,05для межгрупповых различий. Мы не выявили различий в концентрации МСР-1 в крови у пациентов с развивающимся после стентирования рестенозом и у пациентов без рестенозирования (диаграмма 29). 107 Диаграмма 29. Содержание МСР-1 в крови пациентов с развивающимся после стентирования рестенозом и без рестеноза. Пациенты с прогрессированием коронарного атеросклероза не отличались от пациентов без прогрессирования коронарного атеросклероза в отношении концентрации МСР-1 на протяжении всего периода наблюдения (диаграмма 30) 108 Диаграмма30. Концентрация МСР-1 в крови пациентов с прогрессированием коронарного атеросклероза и у пациентов без прогрессирования атеросклероза. Достоверные межгрупповые различия отсутствуют. Мы также не отметили связи между концентрацией МСР-1 в крови и распространенностью поражения коронарных артерий. Концентрация МСР-1 в крови у пациентов с одно-, двух и трехсосудистым поражением достоверно не отличалась на протяжении всего периода наблюдения (диаграмма 31). 109 Диаграмма 31. Концентрация МСР-1 в крови у пациентов с поражением одной, двух и трех магистральных коронарных артерий. Достоверные межгрупповые различия отсутствуют. Таким образом, мы не отметили связи между возникновением рестеноза после стентирования и концентрацией МСР-1 в крови пациентов в различные сроки после процедуры. Не было также отмечено связи между концентрацией МСР-1 и прогрессированием коронарного атеросклероза, а также его распространенностью. 110 Содержание растворимых молекул клеточной адгезии в крови. Концентрация растворимых молекул клеточной адгезии sVCAM-1 и sICAM-1 в крови была определена у 63 пациентов. У пациентов с развивающимся после стентирования рестенозом (N=10) на 2-е сутки после стентирования отмечалась тенденция (р=0,09) к снижению содержания растворимой сосудистой молекулы клеточной адгезии sVCAM-1 в крови в сравнении с исходным уровнем 675 [447-851] против 669 [514-999] нг/мл; через 7 суток после стентирования концентрацияsVCAM-1 в этой подгруппе составила 671[444-852] нг/мл, снизившись в сравнении с исходным уровнем у 8 из 10 пациентов (р=0,03) (диаграмма 32). В остальные сроки, а также у пациентов без развивающегося рестеноза существенной динамики концентрации sVCAM-1 в крови не отмечалось. Диаграмма 32. Концентрация sVCAM-1 в крови в различные сроки после стентирования. 111 Концентрация растворимой молекулы межклеточной адгезии sICAM-1 в крови на протяжении всего периода наблюдения в каждой группе пациентов достоверно не отличалась от исходного уровня: 229 [190-279] нг/мл у пациентов с развивающимся впоследствии рестенозом и 303 [213-341] нг/мл у пациентов без рестеноза. При этом на всем протяжении наблюдения у пациентов с развивающимся рестенозом отмечалась тенденция к более низкому содержанию в крови sICAM-1 в сравнении с пациентами без рестеноза и в сроки со 2-х суток вплоть до 1-го месяца после стентирования эти различия достигали статистически значимой величины (p<0,05). Изменения концентрации sICAM-1 в крови в различные сроки после стентирования представлены на диаграмме 33. Диаграмма33. Концентрация sICAM-1 у пациентов с рестенозом и без рестеноза в различные сроки после стентирования. 112 Концентрации sICAM-1 и sVCAM-1определялись в крови у одних и тех же пациентов, однако, мы не отметили корреляции между их содержанием на всем протяжении наблюдения. Концентрация ММР-9 и TIMP-1 в крови Концентрация ММР-9 в крови (исходно 355,6 [227,6-498,0] мкг/л) достоверно повышалась на 2-е сутки после стентирования, достигала максимального уровня (467,5[306,3-604,9] мкг/л) через 7 суток после стентирования и оставалась повышенной вплоть до 6-го месяца после стентирования (420,2[288,4-564,5] мкг/л). Через 12 месяцев после стентирования отмечалась тенденция (р=0,1) к сохранению повышенной концентрации ММР-9 в крови в сравнении с исходным уровнем (408,4 [166,1-557,1] мкг/л), диаграмма 34. Диаграмма 34. Концентрация ММР-9 в крови в различные сроки после стентирования. *p<0,05 в сравнении с исходным уровнем. 113 У пациентов с развивающимся рестенозом отмечалась тенденция к более низкой исходной концентрации MMP-9 в крови перед проведением стентирования (229,5 [170,5-310,9] против 336,5 [222,4-515,1] нг/мл, р=0,08. В дальнейшем отчетливых различий в концентрации MMP-9 у пациентов с рестенозом и без него не отмечалось (диаграмма 35). Заметных различий концентрации ММР-9 у пациентов с прогрессированием и без прогрессирования коронарного атеросклероза (диаграмма 36), а также межгрупповых различий в концентрации фермента у пациентов с поражением 1, 2 или 3 коронарных артерий (диаграмма 37) мы не обнаружили. Диаграмма 35: концентрация MMP-9 у пациентов с развивающимся рестенозом и без рестеноза. 114 Диаграмма 36: концентрация ММР-9 у пациентом с прогрессированием и без прогрессирования коронарного атеросклероза. Диаграмма 37: концентрация ММР-9 в различные сроки после стентирования у пациентов с поражением 1,2 и 3 магистральных коронарных артерий. 115 Изменения концентрации TIMP-1 в крови после проведения коронарного стентирования были дискордантными по отношению к концентрации ММР9: на протяжении 1-го месяца после процедуры отмечалось снижение его концентрации с исходных 153 [124-187] нг/мл до минимального уровня 134 [124-164] нг/мл через месяц после проведения процедуры; в дальнейшем концентрация TIMP-1 не отличалась от исходного уровня (Диаграмма 38). Диаграмма 38. Концентрация TIMP-1 в крови пациентов в различные сроки после коронарного стентирования. *p<0,05 в сравнении с исходным уровнем. 116 Концентрация CD25 в крови. Концентрация в крови свободной субъединицы рецептора к IL-2CD25 в крови определялась в относительных единицах оптической плотности. Измерение концентрации CD25 в крови было выполнено у 110 пациентов. Исходноесодержание CD25 составило499[382-665] О.Е. Начиная с 1-й недели после стентирования содержание СД25 в крови достоверно повышалось (587[445-735] О.Е, р=0,02); пик концентрации приходился на 1-й месяц (603[469-756] О.Е, p<0,01)и вплоть до 3-го месяца после процедуры(518[426670] О.Е, p<0,05) содержание CD25 в крови оставалось повышенным. В дальнейшем концентрация CD25 достоверно не отличалась от исходной. КонцентрацияCD 25 в крови пациентов в различные сроки после коронарного стентирования отражена на диаграмме 39. * * * * Диаграмма 39: Изменения концентрации CD25 в крови в различные сроки после коронарного стентирования. *p<0,05 в сравнении с исходным уровнем. 117 У пациентов с развивающимся после стентирования рестенозом максимальная концентрация CD25 в крови отмечалась на 7-е сутки после стентирования: 760 [742-1064] О.Е против исходных 584 [370-915]О.Е, р<0,05. У пациентов без развиващегося рестеноза максимальный подъем концентрации CD25 приходился на 1-й месяц после стентирования: 603[471753] против исходных 493[385-647] О.Е, р<0,05. Достоверные межгрупповые различия отсутствовали (диаграмма 40). Диаграмма 40. Концентрация CD25 в крови в различные сроки после стентирования у пациентов с рестенозом и без рестеноза. 118 У пациентов с прогрессированием коронарного атеросклероза и без такового заметные различия в концентрации CD25 в крови в различные сроки после вмешательства отсутствовали. На 7-е сутки после стентирования отмечалась тенденция (p=0,2) к более высокому содержанию CD25 у пациентов с выявленным впоследствии прогрессированием коронарного атеросклероза, однако, эти различия не достигали статистически значимого уровня (диаграмма 41). Диаграмма 41. Концентрация CD25 в крови пациентов с прогрессированием коронарного атеросклероза и у пациентов без такового. Концентрация bFGF в крови Концентрация bFGF в крови в различные сроки после стентирования была измерена у 26 пациентов, среди которых рестеноз развился у 8. Концентрация bFGF внутри групп у разных пациентов соответствовала критериям нормального распределения, поэтому данные приведены как среднее + стандартное отклонение. Содержание bFGF в крови пациентов 119 значимо (p<0,05) снижалось в первые 2 суток после стентирования с 45,3+10,9 пг/мл исходно до 38,3+8,1 пг/мл на 2-е сутки после стентирования, в дальнейшем оно значимо не отличалось от исходного (Диаграмма42). Диаграмма 42. Концентрация bFGF в разные сроки после стентирования у 26 пациентов. *p<0,05 в сравнении с исходным уровнем. У пациентов с развивающимся после стентирования рестенозом на протяжении всего наблюдения отмечалась тенденция к более высокому содержанию bFGF в крови; через 3 и 6 месяцев после стентирования межгрупповые различия достигали значимого уровня: 51,9+8,1 пг/мл против 42,2+8,7 пг/мл и 54,8+7,2 против 43,3+9,4 пг/мл (диаграмма 43). 120 Диаграмма 43. Концентрация bFGF в крови в различные сроки после стентирования у пациентов с рестенозом и без рестеноза. *p<0,05 для межгрупповых различий. Концентрация TGF β в крови Концентрация TGFβ в плазме была измерена у 60 пациентов, у 8 из которых при контрольной КАГ был отмечен рестеноз. Исходный уровень составил 1756[1381-2693] пг/мл, через месяц после стентирования концентрация TGFβ снижалась до 934 [639-1447] пг/мл (p<0,05) в дальнейшем концентрация TGFβ достоверно не отличалась от исходной, диаграмма 44. Снижение концентрации TGFβ через месяц после вмешательства отмечалось как у пациентов с развивающимся рестенозом, так и у пациентов без рестеноза (диаграмма 45). 121 Диаграмма 44. Концентрация TGFβ в крови пациентов в различные сроки после коронарного стентирования. Диаграмма45. Концентрация TGFβ в крови у пациентов с рестенозом и без рестеноза в различные сроки после коронарного стентирования. 122 Концентрация PDGFи VEGF после стентирования Концентрация PDGFи VEGF в крови в различные сроки после стентирования была измерена у 28 пациентов. Значимых отличий концентрации PDGF от исходного уровня 1482[1016-2199] пг/мл отмечено не было, при этом отмечался выраженный, иногда 3-4 – кратный, размах колебаний концентрации PDGF у отдельно взятых пациентов в последовательных измерениях, не укладывающийся в какие-либо системные закономерности (диаграмма 46). Диаграмма 46. Концентрация PDGF в крови в различные сроки после коронарного стентирования. Наиболее вероятной причиной такого разброса значений для данного показателя является активация тромбоцитов в процессе взятия крови и последующего центрифугирования проб. PDGF содержится в тромбоцитах в готовом виде и при активации высвобождается наружу, причем количество 123 высвобождающегося при активации тромбоцитов PDGF может варьировать в широких пределах. Концентрация VEGF в различные сроки после стентирования не отличалась достоверно от исходного уровня 59,3[23,5-145,5]пг/мл, диаграмма 47. Заметных отличий концентрации VEGF у пациентов с развивающимся рестенозом и без него, а также у пациентов с прогрессированием коронарного атеросклероза и без такового мы не обнаружили. Диаграмма 47. Концентрация VEGF в крови в различные сроки после коронарного стентирования. 124 Концентрация sCD40L Концентрация sСD40L в крови была измерена у 74 пациентов, прошедших контрольную ангиографию; рестеноз был выявлен у 10 из них, а прогрессирование коронарного атеросклероза – у 13. Концентрация sCD40 на всем протяжении наблюдения достоверно не отличалась от исходной 5,2 [3,09,3] нг/мл (диаграмма 48). Диаграмма 48. Концентрация sCD40Lу пациентов в различные сроки после коронарного стентирования. 125 Концентрация sCD40Lу пациентов с развившимся рестенозом и без рестеноза значимо не отличалась (диаграмма 49). Перед проведением стентирования отмечалась тенденция к более низкой концентрации в крови sCD40L у пациентов с развивающимся впоследствии рестенозом: 3,2[2,4-7,8] нг/мл у пациентов с рестенозом против 5,2[3,2-9,1] нг/мл у пациентов без рестеноза, р=0,18, однако различия не достигали статистической значимости. Диаграмма 49. Концентрация sCD40L у пациентов с развившимся после стентирвоания рестенозом и у пациентов без рестеноза. 126 Концентрация sCD40L у пациентов с выявленным прогрессированием коронарного атеросклероза и у пациентов без прогрессирования атеросклероза существенно не отличалась на всем протыжении наблюдения (диаграмма 50) Диаграмма 50. Концентрация sCD40L у пациентов с прогрессированием коронарного атеросклероза и у атеросклероза. 127 пациентов без прогрессирования Концентрация HGF в крови Концнетрация фактора росте гепатоцитов HGF была измерена у 50 пациентов, из которых рестеноз в покрытом стенте был выявлен у 8, а прогрессирование коронарного атеросклероза – у 10. Концентрация HGF значимо не менялась в сравнении с исходным уровнем 384[275-495] пг/мл на всем протяжении наблюдения (диаграмма 51). На 7-е сутки после вмешательства отмечалась тенденция к повышению содержания HGF в крови, но различия не достигали значимого уровня. Диаграмма 51. Концентрация HGF в крови пациентов в различные сроки после коронарного стентирования. Концентрация HGF в крови значимо не отличалась у пациентов с развившимся рестенозом и без такового, а также у пациентов с прогрессированием и без прогрессирования коронарного атеросклероза (диаграммы 52 и 53). 128 Диаграмма 52. Содержание HGF в крови пациентов с рестенозом после стентирования и пациентов без рестеноза. Диаграмма 53 Содержание HGF в крови пациентов с прогрессированием и бнз прогрессирования коронарного атеросклероза. 129 Обсуждение результатов В нашем исследовании основной причиной повторных вмешательств в течение года после коронарного стентирования оказалось прогрессирование атеросклеротического поражения коронарных артерий. Подобные соотношение причин повторных реваскуляризаций отмечается и в других исследованиях. Так, в одном из крупнейших регистров Великобритании, включившим 10509 пациентов, перенесших коронарное стентирование, при средней длительности наблюдения 3,8 лет частота повторных вмешательств составила 13,2% и при этом только 21% повторных вмешательств был связан с ранее установленным стентом; в 46% случаев причиной было прогрессирование атеросклероза других локализаций и в 23% случаев имела место плановая поэтапная коронарная ангиоплаcтика [167]. Примечательно, что в другом, более раннем исследовании, выполненном до широкого внедрения в клиническую практику статинов частота прогрессирования коронарного атеросклероза была сопоставимой: у 313 подвергшихся серийной ангиографии пациентов она составила 44% [168]. По результатам исследования COURAGE, в котором выполнялось наблюдение за естественным течением коронарных стенозов различной выраженности, в том числе гемодинамически значимых, на фоне активной медикаментозной терапии, в трети случаев причиной прогрессирования ишемических симптомов являлись атеросклеротические поражения, которые при исходной ангиографии имели выраженность менее 50% [169]. Таким образом, даже при активной медикаментозной терапии прогрессирование атеросклероза доминирует среди остальных причин реваскуляризаций после успешно выполненного коронарного стентирования. Развитие рестеноза после имплантации стента с антипролиферативным покрытием в нашем исследовании приводило к повторной реваскуляризации не у всех пациентов. В большинстве случаев рестеноз в покрытом стенте не 130 требовал повторного вмешательства. Это можно объяснить частым развитием фокальных рестенозов с относительно небольшим сужением просвета стентированного участка (рисунок 5). Такие поражения часто не сопровождаются выраженными проявлениями ишемии миокарда и хорошо переносятся пациентом при том, что проведение повторного вмешательства в таких случаях часто приводит к новому рестенозу большей выраженности, чем исходный. Рисунок 5: появление фокального рестеноза в стентированном участке правой коронарной артерии у пациента М (рисунок В, стенозированный участок указан стрелкой) через 12 месяцев после успешного стентирования (рисунок А, стрелками указан стентированный участок). Выраженность стеноза 64%, протяженность стеноза – 3 мм. Оценка вероятности прогрессирования коронарного атеросклероза у конкретного пациента представляет собой важную проблему для бригады, выполняющей ангиопластику. Зачастую оператор сталкивается с поражением пограничной гемодинамической значимости и именно возможность дальнейшего прогрессирования поражения служит аргументом в пользу 131 имплантации дополнительного стента. В середине 2000-х годов была сформулирована концепция «полного металлического жакета» - полного перекрытия пораженного атеросклерозом участка коронарной артерии несколькими наложенными друг на друга стентами. Поначалу данная методика вызывала большой энтузиазм [170], нов дальнейшем была продемонстрирована более высокая частота отсроченных осложнений при таком подходе к стентированию [171]. В исследовании группы под руководством A. Colombo [172] было показано, что отдаленнай прогноз пациента после множественного коронарного стентирования определяется не столько индексом SYNTAX, который обуславливается протяженностью и выраженностью стенозирования коронарного русла, сколько количеством имплантированных стентов: у пациентов, которым были имплантированы 6 и более стентов частота больших сердечно-сосудистых событий в отдаленном периоде составила 61%. В настоящее время большее распространение получает противоположная концепция - точечное стентирование (Spot stenting), при котором вмешательство выполняется только на наиболее стенозированном участке бляшки, при этом ее фрагменты, не вызывающие значимого стенозирования, остаются непокрытыми. Имеются указания не то, что эта методика снижает частоту отсроченных осложнений более, чем в 2 раза [173], при том что непосредственные результаты процедуры сопоставимы с результатами использования более длинных стентов [174]. В нашей работе был использован именно такой подход, в связи с чем у многих пациентов отмечались достаточно протяженные участки гемодинамически незначимого (<50% стеноз) атеросклеротического поражения. В соответствии с полученными результатами, мы не отметили существенной разницы между участками с начальным (до 20%) атеросклеротическим поражением коронарных артерий, которые обычно описываются как неровность контуров и участками с более выраженным, но гемодинамически незначимым стенозированием (стеноз 20-50%): для каждого из таких сегментов вероятность прогрессирования атеросклероза составила около 6%. 132 В то же время, для ангиографически интактных сегментов вероятность прогрессирования атеросклеротического поражения была существенно меньше и составила менее 2%. Таким образом, вероятность прогресирования коронарного атеросклероза зависила от его исходного наличия, но не зависила от его исходной выраженности при гемодинамически незначимом поражении. В рамках данного исследования невозможно сделать вывод о прогрессировании поражений, гемодинамически поскольку такие значимых пораженные атеросклеротических участки подвергались стентированию. Кроме того, мы можем лишь с осторожностью судить о вероятности прогрессирования коронарного атеросклероза на основании полученных данных. В нашем исследовании не все пациенты прошли контрольную ангиографию и не все сегменты коронарных артерий включались в анализ: участки с небольшим диаметром сосуда, плохой визуализацией и неплотным контрастированием из анализа исключались. Прогрессирование стеноза ствола левой коронарной артерии представляет собой частный случай прогрессирования коронарного атеросклероза, однако анатомическая локализация такого поражение придает этому состоянию особую важность, поскольку пациент с гемодинамически значимым прогрессированием стеноза ствола левой коронарной артерии после ранее выполненного коронарного стентирования становится кандидатом на хирургическую реваскуляризацию. В нашем исследовании основным ангиографическим предиктором появления 50% или более выраженного стеноза ствола ЛКА была степень исходного стенозирования. Только у 1 пациента c изначально интактным стволом левой коронарной артерии при контрольной КАГ в стволе ЛКА отмечен значимый стеноз, в остальных случаях имелось исходное гемодинамически незначимое атеросклеротическое поражение. В нашем исследовании частота прогрессирования стеноза ствола ЛКА не отличалась существенно у пациентов, которым выполнялась ангиопластика в системах левой и правой коронарной артерий, хотя отмечалась незначимая 133 тенденция к более частому стенозированию ствола ЛКА после вмешательства на левой коронарной артерии. Существует точка зрения, согласно которой прогрессирование стеноза ствола ЛКА чаще отмечается после ангиопластики в системе левой коронарной артерии и может возникать в ответ на травму проксимальной части ЛКА направляющим катетером[175]. Объема метериала в данном исследовании недостаточно для того, чтобы подтвердить или опровергнуть данную точку зрения. Среди ангиографических предикторов рестенозирования в стентах с антипролиферативным покрытием в нашем исследовании нашло свое подтверждение значение должного диаметра сосуда, подвергающегося стентированию и, соответственно, диаметра устанавливаемого стента. В соответствии с результатами контрольных ангиографий, частота рестенозирования в стентах диаметром 2,25 мм приближалась к 40%, при этом в стентах диаметром 3,5 мм мы не отметили рестенозов при проведении контрольной ангиографии. Диаметр артерии и, соответственно, установленного стента, признаны в качестве независимых предикторов развития рестеноза как для непокрытых [176]такидляпокрытыхстентов [177]. Применение сиролимус-содержащих стентов диаметром 2,25 мм долгое время не было одобрено в целом ряде стран, таких как Япония и США. Сиролимус-содержащие стенты (Cordis, США) диаметром 2,25 мм и более были одобрены к применению Администрацией по контролю за Пищевыми и Лекарственными продуктами США (FDA) лишь в сентябре 2009 года было одобрено применение таких стентов диаметром 2,25 мм при том, что реализация стентов диаметром 2,5 мм для рынка США была регламентирована в 2003 году.В исследовании Umeda с соавт, изучавших возможность имплантации сиролимус- содержащих стентов диаметром 2,5 мм в сосуды номинальным диаметром около 2 мм путем использования субоптимального давления в баллоне [178] частота рестенозирования составила 11,9% для сиролимус-содержащих стентов диаметром 2,5 мм, установленных субоптимальным давлением и 134 27,1% для голометаллических стентов. В нашем исследовании частота рестенозирования в стентах диаметром 2,25 мм приближалась к 40%. В приводимом исследовании контрольная ангиография выполнялась фактически как этап повторной реваскуляризации, в то время как в нашей работе контрольная ангиография выполнялась максимально возможному количеству пациентов, в связи с чем количество выявленных рестенозов в нашем исследовании выше. В большей части рестенозированных стентов диаметром 2,25 мм повторная реваскуляризация реваскуляризация не выполнялась. Целесообразность использования таких стентов должна служить поводом для дальнейших исследований, но на основании полученных результатов мы можем рекомендовать по возможности воздерживаться от имплантации стентов диаметром 2,25 мм при ангиопластике артерий малого диаметра в случае приемлемого результата баллонной дилятации артерии. В нашем исследовании не нашел своего подтверждения другой признанный ангиографический предиктор рестенозирования – длина имплантированного стента. Мы отметили тенденцию к более частому возникновению рестенозов в стентах длиной более 28 мм, но различия не достигали статистической значимости. Вероятно, для получения статистически достоверных различий необходимо было включение в исследование большего количества пациентов. В данном исследовании концентрацией вчСРБ в была крови продемонстрирована и связь прогрессированием между коронарного атеросклероза. Атеросклероз в настоящее время рассматривается как хроническое воспалительное заболевание с поражением внутренних слоев сосудистой стенки и связь между концентрацией в крови маркеров воспаления, в частности, СРБ и осложнениями ИБС продемонстрирована в большом количестве исследований. Так, содержание С-реактивного белка в крови коррелирует со смертностью [179], вероятностью развития инфаркта миокарда [180] и инсульта [181].Данные о связи между концентрацией СРБ в 135 крови и прогрессированием атеросклероза коронарных артерий менее многочисленные, поскольку такие исследования предполагают проведение повторных ангиографий у большого количества пациентов. Тем не менее, связь между концентрацией СРБ в крови и вероятностью прогрессирования коронарного атеросклероза продемонстрирована как у пациентов с острым коронарным синдромом [182], так и у пациентов со стабильным течением ИБС [183]. В нашей работе фактически была продемонстрирована низкая вероятность прогрессирования коронарного атеросклероза у пациентов с невысокой (1-й квартиль) концентрацией вчСРБ в крови. У пациентов, относящимся к более высоким квартилям по концентрации вчСРБ в крови, частота прогрессирования атеросклероза была в 3 раза выше, причем между собой пациенты 2го-4го квартилей не отличались по частоте прогрессирования атеросклероза. СРБ не является специфичным для сердечно-сосудистой системы воспалительным маркером, поэтому его низкое содержание в крови свидетельствует о том, что активность воспалительных процессов у данного пациента невысока, в том числе в сосудистой стенке. В то же время повышенная концентрация вчСРБ в крови свидетельствует об активации воспаления, но не указывает на локализацию этого воспаления в сосудистой стенке. Примечательно, что с вероятностью прогрессирования атеросклероза коррелировало содержание СРБ перед проведением процедуры и в первые сутки после процедуры, но не в более поздние сроки. В дальнейшем сохранялась выраженная корреляция между текущей и исходной концентрацией вчСРБ, но зависимость между концентрацией вчСРБ и прогрессированием атеросклероза терялась. При этом для каждого пациента можно было отметить тенденцию к сохранению своего индивидуального «среднего» уровня вчСРБ в крови, вокруг которого происходили колебания концентрации С-реактивного белка в крови. Так, на рисунке 6 представлены индивидуальные уровни концентрации вчСРБ у 4-х произвольно выбранных пациентов (пациентам И и К в перипроцедурный период вводился инграмон). 136 Кривые пациентов И, К и О за время наблюдения ни разу не пересекаются, а через 6 и 12 месяцев после стентирования соотношение концентраций вчСРБ у пациентов становится таким же, как было до процедуры при снижении абсолютных концентраций вчСРБ у каждого пациента. Через 12 месяцев после стентирования концентрация вчСРБ у 3 из 4 пациентов была ниже 0,8 мг/л, то есть потенциально для многих пациентов можно достичь концентрации вчСРБ, при которой вероятность прогресстирования атеросклероза минимальна. Рисунок 6: изменения концентрации вчСРБ в крови у 4-х произвольно выбранных пациентов. Пациенты И и К в перипроцедурный период получали инъекции инграмона. Среди полученных в нашем исследовании данных принципиальный интерес вызывает не столько повышение концентрации воспалительных маркеров в 137 раннем послеоперационном периоде - этот факт общеизвестен и подтвержден в большом количестве исследований,- сколько отсроченное снижение концентрации воспалительных маркеров в крови, отмечавшееся у подавляющего большинства пациентов к концу первого года после стентирования. концентрации В литературе вчСРБ через данные несколько по отсроченной месяцев после динамике имплантации сиролимус-содержащих стентов очень скудны. В исследовании группы испанких авторов [184] было продемонстрировано снижение содержания СРБ в крови в сравнении с исходным через месяц после имплантации голометаллических стентов. Отсутствие такого снижения было сопряжено с плохим прогнозом. В исследовании Patti с соавт. отмечено снижение концентрации вч СРБ через 6 месяцев после стентирования [185], при этом приводимые абсолютные значения СРБ были сопоставимы с полученными в нашем исследовании. Можно выделить несколько причин для отсроченного снижения концентрации воспалительных маркеров после коронарного стентирования. Прежде всего, все пациенты, участвовавшие в исследовании, получали статины, клопидогрел и аспирин. Каждый из этих препаратов обладает противовоспалительным действием и долгосрочное применение такой схемы может снижать концентрацию воспалительных маркеров в крови. Пациенты получали эти препараты и до включения в исследование, но длительность приема клопидогрела к моменту стентирования, как правило, не превышала 1 недели, а регулярный прием статинов у многих пациентов был начат не ранее, чем за месяц до проведения процедуры. Долгосрочный прием этих препаратов может способствовать дополнительному проявлению их противовоспалительной активности. В рамках полученных результатов интересны данные, полученные группой турецких исследователей. В работе Cekici с соавт. [186] было отмечено снижение концентрации СРБ в крови через месяц после имплантации 138 голометаллических стентов на фоне приема клопидогрела с последующим его повышением после отмены препарата. При этом концентрация СРБ продолжала снижаться у тех пациентов с имплантированными голометаллическими и покрытыми стентами, которые продолжили прием клопидогрела. Указанные в публикации концентрации СРБ были в 2 раза выше тех, что отмечены в нашем исследовании. Аторвастатин, который все пациенты получали на протяжении всего периода наблюдения, также может приводить к длительному снижению концентрации воспалительных маркеров в крови[187]. Для понимания влияния статинов на отсроченную динамику концентрации вчСРБ в крови после коронарного стентирования большой интерес представляют результаты исследования Yip с соавт. [188]. В данном исследовании пациенты, госпитализированные с нестабильной стенокардией, принимали аторвастатин в дозе 40 мг/сут в течение 6 месяцев после кронарного стентирования, после чего прием статинов прекращался. Содержание Среактивного белка в крови пациентов прогрессивно снижалось к 180-му дню с 3,88 до 1,73 мг/л, после чего повышалось в среднем до 2,56 мг/л. Этические аспекты такой отмены статинов у пациентов, перенесших острый коронарный эпизод, вызывают удивление, но полученные доказательства связи снижения содержания вчСРБ в крови пациентов после стентирования с приемом статинов сложно опровергнуть. В нашем исследовании концентрация СРБ в крови пациентов была значительно ниже уровней, приводимых авторами, что можн объяснить отсутствием среди наших пациентов больных с нестабильной стенокардией. Снижение содержания СРБ в крови у наших пациентов было постоянным вплоть до 12 месяцев после стентирования, поскольку прием статинов пациентами не прерывался. К снижению содержания воспалительных маркеров в крови может вести действие сиролимуса [189]. Этот препарат оказывает выраженный противовоспалительный эффект как на локальном, так и на системном уровне. Действие сиролимуса способствует подавлению воспалительного 139 процесса в атероматозной бляшке на стентированном участке сосуда и, таким образом, может привести к общему снижению концентрации воспалительных маркеров вкрови. Примечательно распределение концентрации СРБ по различным возрастным группам до и после стентирования, полученное в нашем исследовании. Перед проведением процедуры максимальная концентрация СРБ отмечалась в наиболее молодой подгруппе пациентов. Как до, так и через год после стентирования отмечается тенденция к более низкой концентрации вчСРБ в подгруппе пациентов с максимальным возрастом (70 и более лет) в сравнении с более молодыми подгруппы. В основных регистрах по оценке распределения концентрации СРБ в популяции возрастное соотношение обратное: в более старших подгруппах концентрация вч СРБ возрастает [190]. Таким образом, в нашем исследовании традиционная зависимость медувозрастом и концентрацией вч СРБ нарушается дважды: соотношение концентрации вчСРБ в возрастных группах отличается от традиционного популяционного распределения и по мере наблюдения за пациентами, когда кажый из них становится старше на год, мы наблюдаем не повышение, а снижение концентрации вчСРБ у большинства пациентов. Очевидно, стентирование в сочетании с сопутствующей терапией и, вероятно, изменением образа жизни пациентов, изменяет естественную возрастную динамику концентрации воспалительных маркеров в крови пациентов. Более высокая концентрация вчСРБ у пациентов моложе 50 лет перед стентированием в сравнении с более старшими подгруппами может быть объяснена тем, что данная подгруппа фактически представляет собой лиц с ранним развитием коронарного атеросклероза и у таких пациентов можно ожидать более ярких системных проявлений воспалительного процесса в коронарных артериях. Примечательно, что через год после стентирования концентрация вчСРБ у наших пациентов была ниже, чем в сопоставимых возрастных группах популяционных регистров, относящихся к населению Российской Федерации. В частности, Архангельском регистре, включившем 140 3697 человек [191], средняя концентрация вч СРБ составила 1,2 [0,6-2,7] мг/л – выше, чем в любой из подгрупп в нашем исследовании через 12 месяцев после стентирования. Связь между концентрацией вчСРБ после стентирования и вероятностью рестенозирования была продемонстрирована для голометаллических стентов [192]. Для стентов с антипролиферативным покрытием была показана связь между концентрацией СРБ в крови и вероятностью отдаленных сердечнососудистых осложнений, прежде всего, тромбоза стентов, в то время как прямой связи между концентрацией СРБ в крови и объемом неоинтимы большинство исследователей не отмечают[193]. В нашем исследовании также не было отмечено прямой связи между концентрацией вчСРБ в крови и вероятностью рестенозирования. В то же время, полученные результаты свидетельствуют о наличии связи между длительностью воспалительного ответа на процедуру стентирования и вероятностью рестенозирования. У пациентов без развивающегося рестеноза продолжительность повышения концентрации вчСРБ после стентирования не превышала 1 месяца и в указанный срок концентрация вчСРБ в крови у большинства пациентов указанной группы была ниже исходной. В то же время, у большинства пациентов с развивающимся после стентирования рестенозом повышение концентрации вчСРБ после стентирования сохранялось до 6 месяцев после процедуры. Значение продолжительности воспалительного ответа на процедуру стентирования в отношении вероятности рестенозирования становится понятным, если сопоставить выраженность воспалительного ответа с кинетикой высвобождения сиролимуса с поверхности стента в ткани сосудистой стенки (рисунок 7). 141 Рисунок 7: Кинетика высвобождения сиролимуса с поверхности стента в сопоставлении с изменениями концентрации вчСРБ в крови у пациентов с рестенозом и без рестеноза. Основная масса сиролимуса высвобождается с поверхности стента в течение первого месяца после стентирования [194]. В дальнейшем концентрация сиролимуса в тканях падает ниже терапевтического уровня и не может оказывать необходимого воспалительный ответ антипролиферативного сосудистой стенки на воздействия. нанесенную Если в ходе стентирования травму укладывается по времени в период максимальной терапевтической концентрации сиролимуса в сосудистой стенки, то вероятность рестенозирования невысока. Если же воспалительный ответ по каким-то причинам оказался затянут по времени, то концентрации сиролимуса оказывается недостаточно для того, чтобы противостоять пролиферации ГМЦ и таким образом создаются условия для рестенозирования. Вероятно, именно с недостаточной длительностью противовоспалительного эффекта инграмона связано отсутствие его влияния на частоту рестенозирования после имплантации стентов с антипролифератисным 142 покрытием. Инграмон эффективно противодействовал воспалительному ответу на процедуру стентирования в первые 2 дня после вмешательства, но, как следует из полученных результатов, для того, чтобы рассчитывать на подавление пролиферации неоинтимы в случае с имплантацией сиролимуссодержащего стента противовоспалительное воздействие должно длиться не менее 3 месяцев. Можно было рассчитывать на эффективность инграмона у пациентов, которым были имплантированы голометаллические стенты, но количество таких имплантаций в рамках данного исследования было недостаточным. В настоящее время в практику вводятся стенты с более медленной (2 месяца) кинетикой высвобождения сиролимуса, фиксированного на растворимом полимере (MiStent, Micell Technologies). В исследовании DESSOLVE I, где изучалась эффективность и безопасность этих стентов, имплантированных 30 пациентам, в течение 2 лет не было отмечено развития рестенозирования или тромбоза стентов [195]. Несмотря на высокую эффективность стентов с антипролиферативным покрытием продолжаются поиски более избирательных средств для профилактики рестенозирования. Одним из потенциальных направлений представляется применение селективных блокаторов хемокинов, опосредующих миграцию лейкоцитов в поврежденный участок сосудистой стенки [196]. МСР-1 представляет собой один из ключевых хемокинов, участвующих в процессе миграции моноцитов/макрофагов в воспалительный очаг[197]. Локальная концентрация МСР-1 в очаге повреждения может определять выраженность воспалительной реакции и, в случае травмы сосудистой стенки, объем формирующейся в ответ на травму неоинтимы[198]. В ранних работах, выполненных в эпоху голометаллических стентов, имелись указания на то, что у пациентов с развивающимся после стентирования рестенозом концентрация МСР-1 в крови в поздние сроки после стентирования повышена в сравнении с таковой у пациентов без 143 рестеноза [199]. В последнее десятилетие появилась реальная возможность блокировать образование и активность МСР-1 in vivo [200], что открывает новые возможности в лечении широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний.Локальное подавление образования МСР-1 уменьшает объем формирующейся после стентирования неоинтимы по данным экспериментальных исследований [201]. Разработанный в РКНПК препарат Инграмон, представляющий собой структурно- функциональный приложения действия антагонист препарата МСР-1, Инграмон, Основной эффективность точкой которого оценивалась в нашем исследовании, является подавление МСР-1 – опосредованной в миграции лейкоцитов очаг воспаления [202]. В экспериментальных исследованиях препарат уменьшал объем неоинтимы, формирующейся после баллонной травмы сонной артерии у крыс [157]. Планируя данную работу, мы предполагали оценить зависимость между концентрацией МСР-1 в крови и вероятностью рестенозирования, а также оценить влияние препарата Инграмон на концентрацию МСР-1. В соответствии с полученными результатами, мы не обнаружили не только связи между концентрацией МСР-1 в крови и рестенозированием, но и заметного влияния самой процедуры стентирования на концентрацию МСР1 в крови. Возможно, это связано с тем, что в нашей работе использовались преимущественно стенты с антипролиферативным покрытием. Так, в исследовании Sako H c соавт. [203] на небольшом количестве (32) пациентов было показано, что концентрация МСР-1 повышается после имплантации голометаллического стента, но не меняется после имплантации сиролимуссодержащих стентов. В соответствии с полученными результатами, Инграмон вызывал снижение концентрации MCP-1 в крови на фоне применения максимальных доз препарата (2 инъекции в 1-е сутки после стентирования), но в клиническом плане это не приводило к снижению вероятности рестенозирования. 144 Среди прочих маркеров воспалительной реакции, таких как содержание СРБ, фибриногена и лейкоцитов в крови, в нашем исследовании изучалось содержание в крови миелопероксидазы. Миелопероксидаза представляет собой лизосомальный фермент, содержащийся в гранулах лейкоцитов и высвобождающийся в ходе воспалительных реакций. В большом количестве исследований была продемонстрирована прогностическая значимость МРО как в отношении ближайшего [204], так и в отношении отдаленного [205] прогноза у пациентов с коронарным атеросклерозом, при этом прогностическая значимость концентрации МРО в крови приближается к значимости вчСРБ. Проблема использования МРО в качестве воспалительного маркера состоит в быстром высвобождении фермента из нейтрофилов в процессе обработки крови, в связи с чем определяемая концентрация фермента в крови может варьировать в широких пределах. В нашей работе мы также столкнулись с большим разбросом концентраций МРО в крови, что затруднило оценку прогностической значимости данного показателя. Тем не менее, динамика изменений концентрации MPO после стентирования соответствовала таковой для других воспалительных меркеров: вслед за повышением концентрации в раннем послеоперационном периоде наблюдалось отсроченное и более длительное по времени снижение концентрации в сравнении с исходным уровнем. В нашем исследовании анализировались долгосрочные изменения концентрации двух молекул клеточной адгезии: sICAM-1 и sVCAM-1. Молекулы клеточной адгезии составляют группу молекул, участвующих во взаимодействии лейкоцитов представляет собой поверхности эндотелиальных и тромбоцитов трансмембранный клеток, белок, с эндотелием. ICAM-1, экспрессирующийся макрофагов и лимфоцитов на и взаимодействующий с лейкоцитарным антигеном LFA-1 (Lymphocyte Function-associated Antigen-1). В результате этого взаимодействия осуществляется фиксация лейкоцитов на поверхности эндотелия, что является начальной стадией миграции лейкоцита вглубь стенки сосуда. 145 VCAM-1, Vascular Cell Adhesion Molecule-1 представляет собой гликопротеин, экспрессирующийся на мембранах эндотелиоцитов на фоне стимуляции цитокинами, прежде всего, и TNFα IL-1. VCAM-1, взаимодействуя с LFA-4, опосредует роллинг лейкоцитов. Как ICAM-1, так и VCAM-1 экспрессируются на неактивированном эндотелии в незначительном количестве. При активации эндотелия, в частности, при его регенерации после травмы, экспрессия VCAM-1 и ICAM-1 на его поверхности резко возрастает. В экспериментальных работах активная экспрессия эндотелиоцитами как ICAM-1, так и VCAM- 1 отмечаетсяв области ведущего края регенерирующего эндотелия, начиная со 2-х суток после баллонной травмы[206]. Начиная со 2-й недели после травмы, по мере активного формирования неоинтимы, экспрессия VCAM-1 эндотелиоцитами снижается и через месяц после травмы отмечается лишь в участках сосуда с неполной эндотелизацией. восстановления эндотелиоцитами, после так Экспрессия ICAM-1 в течение всего периода баллонной и травмы гладкомышечными осуществляется клетками. как ICAM-1 высвобождается из культуры эндотелиоцитов при активации клеток в количестве, пропорциональном экспрессирующемуся на поверхности клеток. [207]. Таким образом, у нас были основания предполагатьвозможность повышения концентрации ICAM-1 и VCAM-1 в крови в ранние сроки после стентирования, в период регенерации поврежденного эндотелия. Полученные результаты не подтвердили это предположение. Отсутствие повышения концентрации молекул клеточной адгезии в крови после стентирования может быть объяснено незначительным вкладом ренегерирующего эндотелия в общие колебания концентрации клеточных молекул адгезии в крови и недостаточной чувствительностью примененных методов, но более низкое содержание sICAM-1 в крови у пациентов с формирующимся рестенозом требует дополнительных исследований. Исходя из диаграммы 33, речь не идет об активном снижении концентрации sICAM-1 после стентирования а, скорее, о более низкой базовой концентрации молекулы в крови. Возможно, 146 речь может идти о хронической эндотелиальной дисфункции или о склонности к нарушению репарации эндотелия у пациентов, подверженных развитию рестеноза. Помимо классических маркеров воспаления, в данной работе анализировалось содержание в крови матриксной металлопротеиназы-9, которую можно отнести как к маркером воспаления, так и к маркерам сосудистого ремоделирования. Семейство матриксных металлопротеиназ представляет собой группу ферментов, играющих ключевую роль в процессах пролиферации и миграции клеток, активации и инактивации цитокинов, расщепления и высвобождения клеточных рецепторов. ММР осуществляют расщепление коллагена в межклеточном пространстве, необходимое для миграции клеток, но их биологическая роль гораздо шире. ММР-9 участвует в процессе миграции ГМК в поврежденной сосудистой стенке в ходе сосудистого ремоделирования и формирования неоинтимы [208]. Генетический дефект синтеза ММР-9 существенно уменьшает объем формирующейся после травмы сосуда неоинтимы [209]. В исследовании Tarr GP с соавт. было показано, что повышенная активность ММP-9 через 3 месяца после имплантации голометаллических стентов коррелирует с повышенной вероятностью рестенозирования[210]. В другом исследовании [211]повышенная концентрация ММР-9 через 3 месяца после имплантации голометаллического стента также коррелировала с повышенной вероятностью рестенозирования. В то же время, в исследовании HORIZONSAMI, где изучались отдаленные результаты имплантации таксол-содержащих стентов пациентам с острым инфарктом миокарда, было показано, что более низкая концентрация MMP-9 через месяц после стентирования ассоциируется с большей потерей просвета внутри стента по данным контрольной КАГ [212]. Мы не обнаружили связи между концентрацией ММР-9 в крови и вероятностью рестенозирования, но нашей принципиальной находкой является долгосрочное повышение концентрации ММР-9 в крови после 147 стентирования: повышение концентрации фермента в крови сохраняется через полгода после стентирования и, возможно, при большем объеме выборки тенденция к повышению концентрации ММР-9 в крови через год после стентирования также могла бы перейти в разряд статистической достоверности. Вероятно, стентирование запускает процессы сосудистого ремоделирования, обусловленные наличием инородного тела в просвете сосуда и продолжающиеся на протяжении нескольких месяцев после процедуры. Данный процесс может стать значимым при использовании биодеградирующих стентов, растворяющихся в течение нескольких лет после имплантиции. Так, в исследованииTanimoto с соавт, ультразвуковом исследовании через 6 месяцев после [213], при имплантации эверолимус-содержащих растворимых конструкций на основе полилактата отмечалось существенное уменьшение просвета артерии на участке вмешательства, причем кальцинированные поражения давали значительно меньшую потерю просвета, чем более мягкие, фибронекротические бляшки. При этом рекойл непосредственно после имплантации полилактатных конструкций достоверно не отличался от такового при имплантации кобальтхромовых стентов [214]. Таким образом, поздняя потеря просвета после имплантации биодеградирующих стентов в большей степени зависит от способности сосудистой стенки к ремоделированию, чем от жесткости стентированного участка. В работе Farb с соавт. [215] было показано, что на протяжении первых 18 месяцев после стентирования происходит активная перестройка межклеточного матрикса, входящего в состав неоинтимы. По всей вероятности, отмеченные в нашей работе долгосрочные изменения концентрации ММР-9 после стентирования являются отражением именно этого процесса ремоделирования. Анализируя концентрацию CD25 в крови пациентов в различные сроки после коронарного стентирования, мы обнаружили ее повышение в сроки, совпадающие со сроками высвобождения сиролимуса с поверхности стента. 148 Возможность высвобождения с клеточного рецептора к IL-2 циркулирующей субъединицы CD25 была продемонстрирована в середине 80-х годов [216]. В наибольших количествах рецептор кIL-2 экспрессируется на Т-лимфоцитах [217], в связи с чем эти клетки считаются основным источником CD 25. Предполагается, что высвобождение CD25 в кровь происходит в результате протеолитического расщепления клеточного рецептора к IL-2 [218]. Содержание CD25 в крови повышается при некоторых аутоиммунных [219] и онкологических [220]заболеваниях. Среди Т-лимфоцитов наибольшее количество СD25 экспрессируют CD4(+)CD25(+) регуляторные Т-клетки.Рапамицин способствует ростуэтойсубпопуляции Тлимфоцитов[221]. В работах группы под руководством Т.И. Арефьевой было показано, что содержание регуляторных Т-клеток повышается через месяц после имплантации сиролимус-содержащих стентов [222]. Таким образом, мы можем рассматривать повышение содержания CD25 в крови через месяц после коронарного стентирования как проявление системного действия сиролимуса. Нами не было выявлено значимых различий концентрации CD25 у пациентов с развивавшимся после стентирования рестенозом и пациентов без рестеноза, хотя пик концентрации CD25 в крови у пациентов с развивавшимся рестенозом приходился на более ранние сроки (7-е сутки после стентирования), в то время как пиковая концентрация CD25 у пациентов без рестеноза приходилась на 1-й месяц после стентирования (межгрупповые различия были недостоверны). Для уточнения прогностической значимости изменений концентрации CD25 в крови при коронарном стентировании, а также у пациентов с различными вариантами течения ИБС, необходимы дополнительные исследования. Среди прочих маркеров воспалительной реакции в нашем исследовании была проанализирована динамика концентрации sCD40Lв крови в различные сроки после стентирования. экспрессирующийся прежде CD40Lпредставляет всего на 149 поверхности собой белок, Т-лимфоцитов и участвующий в активации клеток иммунной системы. Недавно было показано, что растворимая форма СD40L содержится в циркулирующих тромбоцитах и содержание sCD40L в крови может отражать их активацию и риск развития тромбоза [222]. Значение концентрацииsCD40L в крови в качестве предиктора сердечно-сосудистого риска является предметом дискуссий [224]. В ряде исследований было показано, что концентрация sCD40L в крови повышена у пациентов с ускоренным прогрессированием атеросклероза [225].Описано повышение содержания sCD 40L в крови после проведения коронарной ангиопластики[226]. Имеются указания на связь между концентрацией sCD40L в крови и вероятностью развития рестеноза [227], причем у пациентов с развивающимся после стентирования рестенозом концентрация sCD40L в крови повышена как до стентирования, так и через 6 месяцев после процедуры [228]. В нашем исследовании не удалось обнаружить значимых различий содержания sCD40L в крови пациентов с прогрессированием и без прогрессирования атеросклероза, а также у пациентов с развивающимся рестенозом и без него в различные сроки после стентирования. Сама процедура стентирования не изменяла существенно содержания sCD40L в крови. Количество пациентов, у которых определялась концентрация sCD40L в крови в нашем исследовнаии было вдвое больше, чем в работе группы Türkerc соавт, однако в исследовании указанной группы проводилась имплантация голометаллических стентов. Следует указать, что в исследованиях некоторых других групп также не было подтверждено наличие связи между концентрацией sCD40L и рестенозированием [229].В исследовании Liang KW с соавт.[230], где прогрессирование коронарного атеросклероза оценивалось в ходе повторных ангиографий, концентрация sCD40L не оказалась в числе предикторов прогрессирования атеросклероза. Таким образом, мы не подтвердили значимость sCD40L в качестве предиктора неблагоприятных событий после коронарного стентирования. 150 Концентрация HGF в нашем исследовании не претерпевала значимых изменений после коронарного стентирования. Мы не выявили связи между содержанием HGF в крови и развитием рестеноза либо прогрессированием атеросклероза. HGF выделяется клетками мезенхимального происхождения и относится к факторам, стимулирующим ангиогенез: HGF стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов [231] и миграцию ГМК [232], при этом необязательно включение «классических» воспалительных механизмов [233]. В отличии от множества других факторов роста и воспалительных медиаторов, HGF отводится протективная роль в некоторых сердечнососудистых заболеваниях и, в частности, в репарации сосудистой стенки после различных повреждений[233]. Именно HGF считают посредником в реализации эффекта цилостазола – одного из немногих пероральных препаратов, продемонстрировавших активность в отношении предотвращения рестенозирования после коронарного стентирования [235]. Полученные нами результаты не подтвердили потенциальную значимость HGF в качестве лабораторного ориентира для оценки рестенозирования или прогрессирования атеросклероза, однако, риска те пикограммовые концентрации, в которых HGF определяется в крови могут не отражать его реального содержания в сосудистой стенке. 151 Рестенозирование не ограничивается 12 месяцами после стентирования. Наше исследование было ограничено годичным наблюдением за пациентом, поскольку в этот срок наиболее ярко выражены проявления воспалительного ответа на процедуру стентирования и в меньшей степени наслаиваются проявления других воспалительных состояний, неизбежных для каждого пациента. Мы не можем быть уверенными в том, что развитие рестеноза после имплантации сиролимус-содержащего стента ограничивается 12 месяцами после процедуры, более того, данные литературы говорят об обратном. Среди наших пациентов мы не столкнулись с отсроченным рестенозированием стентированного участка, хотя в тех единичных случаях, когда коронароангиография выполнялась повторно через несколько лет после стентирования можно было отметить бóльшую потерю просвета в сравнении с результатами ангиографии через 12 месяцев после стентирования. Так, у пациентки К 60 лет, страдавшей сахарным диабетом, было выполнено успешное стентирование субтотально стенозированной передней нисходящей артерии (рис. 8). А В 152 Рисунок 8. Стентирование передней нисходящей артерии у пациентки К. А- пораженный участок сосуда; В – непосредственный результат стентирования. При контрольной ангиографии через год после вмешательства потеря просвета в стенте отсутствовала (рис.9 А). Спустя 3 года пациентке была вновь выполнена ангиография в связи с жалобами на эпизоды загрудинного дискомфорта. Значимого стенозирования в стентированном участке попрежнему отмечено не было, однако, потеря просвета составила уже 36% (рис. 9 В). В А Рисунок 9. А - контрольная ангиография пациентки К через 12 месяцев после стентирования. Значимая потеря просвета в стенте отсутствует. В - стентированный участок передней нисходящей артерии пациентки К через 4 года после стентирования. Потеря просвета в стенте составляет 36%. Таким образом, процесс рестенозирования (так же, как и возможность развития тромбоза в стенте) не ограничивается 12-ю месяцами после вмешательства и может проявляться намного позже. Механизмы позднего рестенозирования активно обсуждаются в литературе и, согласно данным исследований с применением ОКТ [236] в первые 12 месяцев рестенозирование в большей степени определяется образованием неоинтимы, в то время как потеря просвета сосуда через несколько лет после стентирования связана с неоатеросклерозом [237]. В настоящее время отсутствуют данные о том, насколько распространено это явление и каковы его клинические последствия. Возможно, проведение новых клинических 153 исследований с активным инструментальным обследованием пациентов через несколько лет после стентирования изменит наш подход к тактике ведения пациентов после коронарного стентирования. 154 Выводы: 1. Наиболее частой причиной повторных вмешательств в течение 1- го года после вмешательства у пациентов со стабильной стенокардией, перенесших имплантацию сиролимус-содержащих коронарных стентов, является прогрессирование коронарного атеросклероза на участках артерий, не подвергавшихся стентированию. 2. По данным контрольной ангиографии, вероятность прогрессирования атеросклероза коронарных артерий в течение года после коронарного стентирования существенно выше в тех участках, где имеется исходное атеросклеротическое поражение в сравнении с участками, в которых отсутствуют ангиографические признаки атеросклероза. 3. У пациентов с трехсосудистым поражением коронарного русла вероятность прогрессирования атеросклероза коронарных артерий и проведения повторной реваскуляризации в течение года после коронарного стентирования выше, чем у пациентов с одно- и двухсосудистым поражением. 4. Вероятность прогрессирования стеноза ствола левой коронарной артерии до гемодинамически значимого уровня через год после проведения коронарного стентирования повышена у пациентов с исходным стенозом ствола ЛКА 20% и более. 5. При одномоментной имплантации двух стентов с антипролиферативным покрытием потеря просвета в одном из них в течение года после стентирования коррелирует с потерей просвета во втором стенте. 6. Воспалительный ответ у пациентов со стабильной стенокардией на имплантацию сиролимус-содержащих коронарных стентов носит двухфазный характер: вслед за повышением концентрации воспалительных маркеров в крови (вчСРБ, лейкоциты, фибриноген, 155 МРО) в первые первых 2-7 суток после вмешательства концентрация воспалительных маркеров в крови опускается ниже исходного уровня, начиная с 1-го месяца и вплоть до 3-12 месяцев после вмешательства. 7. Абсолютные значения концентрации вчСРБ в крови перед имплантацией сиролимус-содержащих стентов и в различные сроки после стентирования достоверно не различаются у пациентов с развивающимся рестенозом и у пациентов без рестенозирования и не связаны с вероятностью рестенозирования. 8. Длительность повышения концентрации вчСРБ в крови пациентов после имплантации сиролимус-содержащих стентов коррелирует с вероятностью развития рестеноза. У пациентов, в крови которых концентрация вчСРБ через 3 месяца после стентирования повышена в сравнении с исходным уровнем, вероятность развития рестеноза в 3 раза выше, чем у пациентов, в крови которых концентрация вчСРБ через 3 месяца после процедуры снижается в сравнении с исходным уровнем. 9. Применение противовоспалительного препарата инграмон в первую неделю после стентирования коронарных артерий уменьшает выраженность воспалительного ответа на проведение процедуры, но не снижает вероятности развития рестеноза. 10. Концентрация ММР-9 в крови пациентов со стабильной стенокардией повышается на 2-е сутки после стентирования и остается повышенной в сравнении с исходным уровнем вплоть до 6-го месяца после стентирования. Мы не выявили связи между концентрацией ММР9 в крови и прогнозом в первые 12 месяцев после стентирования. 11. Концентрация TIMP-1 в крови пациентов снижается через месяц после имплантации сиролимус-содержащих стентов, после чего не отличается от исходного уровня. 12. Содержание растворимой субъединицы рецептора к IL-2 CD25 в крови пациентов повышается в течение 1-го месяца после имплантации сиролимус-содержащих стентов. Максимальная концентрация CD25 156 достигается через неделю после стентирования у пациентов с развивающимся рестенозом и через месяц после стентирования у пациентов без рестенозирования. Практические рекомендации. На основании полученных результатов мы можем рекомендовать определение концентрации вчСРБ нефелометрическим методом перед стентированием и через 3 месяца после процедуры всем пациентам, подвергающимся имплантации сиролимус-содержащих стентов. Исходная концентрация вчСРБ выше 0,8 мг/л свидетельствует о повышенной вероятности прогрессирования коронарного атеросклероза. Повышенная в сравнении с исходной концентрация вчСРБ в крови через 3 месяца после коронарного стентирования свидетельствует о повышенной вероятности развития рестеноза. На основании полученных данных по частоте рестенозирования после имплантации стентов различного диаметра мы можем рекомендовать при проведении коронарной ангиопластики в случае удовлетворительного результата баллонной дилятации воздерживаться от имплантации стентов диаметром 2,25 мм. Пациенты с наличием исходного гемодинамически незначимого поражения ствола левой коронарной артерии выраженностью 20% и более имеют повышенный риск прогрессирования поражения ствола до гемодинамически значимого уровня. В случае рецидива стенокардии в течение первого года после коронарного стентирования у таких пациентов можно рассматривать возможность проведения диагностической проведения нагрузочных тестов. 157 коронароангиографии без Список использованной литературы. 1. Koenig W. High-sensitivity C-reactive protein and atherosclerotic disease: From improved risk prediction to risk-guided therapy. Int J Cardiol. 2013 Oct 15; 168(6):]5126-5134. 2. Teng JF, Gomes T, Camacho X, et al.Impact of the JUPITER Trial on Statin Prescribing for Primary Prevention. Pharmacotherapy. 2014 Jan;34(1):9-18. 3. Haude M, Erbel R, Straub U. Short and long term results after intracoronary stenting in human coronary arteries: monocentre experience with the balloon-expandable Palmaz-Schatz stent. Br Heart J. 1991 Nov;66(5):33745. 4. Simon DI. Inflammation and vascular injury: basic discovery to drug development.Circ J. 2012;76(8):1811-8. 5. Khouzam RN, Shaheen M, Aziz RK, Ibebuogu UN. The important role of inflammatory biomarkers pre and post bare-metal and drug-eluting stent implantation. Can J Cardiol. 2012 Nov-Dec; 28(6):700-705. 6. Yin H, Li X, Zhang B, et al. Sirolimus ameliorates inflammatory responses by switching the regulatory T/T helper type 17 profile in murine colitis. Immunology. 2013 Aug;139(4):494-502. 7. Finn AV, Kolodgie FD, Harnek J, et al. Differential response of delayed healing and persistent inflammation at sites of overlapping sirolimus- or paclitaxel-eluting stents. Circulation. 2005 Jul 12; 112(2): 270-8. 8. Egashira K, Nakano K, Ohtani K, et al. Local delivery of anti-monocyte chemoattractant protein-1 by gene-eluting stents attenuates in-stent stenosis in rabbits and monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 Dec;27(12):2563-8 9. Красникова Т. Л., Сидорова М. В., Арефьева Т. П., с соавт. Разработка нового противовоспалительного пептидного препарата — ингибитора моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1) Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова 2009 Том 95 №5 стр. 494-507. 158 10.Kukhtina NB, Bashtrykov PP, Bespalova ZhD et al. Effects of synthetic monocyte chemotactic protein-1 fragment 65-76 on neointima formation after carotid artery balloon injury in rats. Neurosci Behav Physiol. 2009 Feb; 39(2):153-9 11.Бокерия Л.А., Алекян Б.Г. Рентгенэндоваскулярная диагностика и лечение заболеваний сердца и сосудов в Российской Федерации. - М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2011. - 144 с. 12.EpsteinAJ, PolskyD, YangF, YangL, GroeneveldPW. Coronary revascularization trends in the United States, 2001-2008. JAMA. 2011 May 4; 305(17):1769-1776. 13.Dotter CT, Krippaehne WW, Judkins MP. Transluminal recanalization and dilatation in atherosclerotic obstruction of femoral popliteal system. Am Surg. 1965 jul;31:453-459. 14.A. Grüntzig. Perkutane Dilatation von Coronarstenosen — Beschreibung eines neuen Kathetersystems Klinische Wochenschrift 1.Juni 1976, Volume 54, Issue 11, pp 543-545. 15.Berry D. The unlocking of the coronary arteries: origins of angioplasty. A short historical review of arterial dilatation from Dotter to the creative Gruentzig. Eur Heart J. 2009 Jun; 30(12):1421-1422. 16.Gruentzig A.; Transluminal dilatation of coronary-artery stenosis, (letter) Lancet №1 1978 р. 263. 17.Bernhard Meier. The First Patient to Undergo Coronary Angioplasty — 23Year Follow-up. NEnglJMed 2001; January 11p.344:144-145. 18.Gruentzig AR, King SB, Schlumpf M, Siegenthaler W. Long-term follow-up after percutaneous transluminal coronary angioplasty. The early Zurich experience. N Engl J Med. 1987 Apr 30;316(18):1127-1132. 19.Buffet P, Juillière Y, Cherrier F. Complications de l'angioplastie coronaire. Presse Med. 1993 May 22;22(18):870-875. 159 20.Puel J, Joffre F, Rousseau H, et al. Endoprothèses coronaires dans la prévention de la resténose post dilatation. Résultats préliminaires. Arch Mal Cœur Vaiss. 1987; 80: p1311. 21.Jacques Puel. The first stent in man? EuroInterv. 2006;1:380-381. 22.Patrick W. Serruys, Bradley H. Strauss, Kevin J. Beatt, et al. Angiographic Follow-up after Placement of a Self-Expanding Coronary-Artery Stent. N Engl J Med 1991; 324:13-17. 23.S Nakamura, A Colombo, A Gaglione, et al. Intracoronary ultrasound observations during stent implantation. Circulation. 1994;89:2026-2034. 24.Antonio Colombo, MD; Patrick Hall, MD; Shigeru Nakamura, et al. Intracoronary Stenting Without Anticoagulation Accomplished With Intravascular Ultrasound Guidance. Circulation. 1995; 91: 1676-1688. 25.PatrickW. Serruys, PeterdeJaegere, FerdinandKiemeneijetal, BenestentStudyGroupA.ComparisonofBalloon-ExpandableStentImplantationwithBalloonAngioplastyinPatientswithCoronaryArteryDis ease. NEnglJMed 1994; 331:489-495, August 25, 1994. 26.David L. Fischman, Martin B. Leon, Donald S. Baim et al. Stent Restenosis Study Investigators. A Randomized Comparison of Coronary-Stent Placement and Balloon Angioplasty in the Treatment of Coronary Artery Disease. N Engl J Med 1994; August 25, 331:p 496-501. 27.Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, et al. RAVEL Study Group. Randomized Study with the Sirolimus-Coated Bx Velocity BalloonExpandable Stent in the Treatment of Patients with de Novo Native Coronary Artery Lesions. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med. 2002 Jun 6;346(23):1773-80. 28.Grube E, Silber S, Hauptmann KE et al. TAXUS I: six- and twelve-month results from a randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxeleluting stent for de novo coronary lesions. Circulation. 2003 Jan 7;107(1):38-42. 160 29.Park SJ, Shim WH, Ho DS, et al. A paclitaxel-eluting stent for the prevention of coronary restenosis.N Engl J Med. 2003 Apr 17;348(16):153745. 30.Kim YH, Park SW, Lee CW et al. Comparison of sirolimus-eluting stent, paclitaxel-eluting stent, and bare metal stent in the treatment of long coronary lesions. Catheter Cardiovasc Interv. 2006 Feb;67(2): p181-187. 31.Teeuwen K, Van den Branden BJ, Rahel BM, et al. Late catch-up in lumen diameter at five-year angiography in MACE-free patients treated with sirolimus-eluting stents in the Primary Stenting of Totally Occluded Native Coronary Arteries: a randomised comparison of bare metal stent implantation with sirolimus-eluting stent implantation for the treatment of total coronary occlusions (PRISON II). EuroIntervention. 2013 Jun 22; 9(2):212-219. 32.Sammel AM, Chen D, Jepson N. New Generation Coronary Stent Technology-Is the Future Biodegradable? Heart Lung Circ. 2013 Jul;22(7):495-506. 33.Abbott JD, Earl T, Vlachos HE, et al. Direct stenting compared to balloon predilation in drug-eluting stents: one-year outcomes from the DEScover Registry. Catheter Cardiovasc Interv. 2012 Jan 1;79(1):84-89. 34.FoodandDrugAdministration. CirculatorySystemDevicesPanelMeeting. 2006. 35.ValentiR, VergaraR, MiglioriniA, etal. Predictors of reocclusion after successful drug-eluting stent-supported percutaneous coronary intervention of chronic total occlusion. J Am Coll Cardiol. 2013 Feb 5;61(5):545-50. 36.Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA. 2005 May 4;293(17):2126-30. 37.MauriL, HsiehWH, MassaroJM, HoKK, D'AgostinoR, CutlipDE. Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents. N Engl J Med. 2007;356: p1020–1029. 161 38.CamenzindE. Dodrug-elutingstentincreasedeath? ESCCongressNews. Barcelona, Spain; 2006. 39.Edoardo Camenzind; P. Gabriel Steg, MD; William Wijns, Controversies in Cardiovascular Medicine A Cause for Concern Circulation. 2007; 115: 1440-1455; 40.Dean J. Kereiakes, Laura Mauri, and Richard E. Kuntz. Patrick W. Serruys; Joost Daemen. Controversies in Cardiovascular Medicine Late Stent Thrombosis. A Nuisance in Both Bare Metal and Drug-Eluting Stents. Circulation. 2007; 115: 1433-1439; Letter by Kereiakes et al Regarding Article, “Stent Thrombosis Late After Implantation of First-Generation Drug-Eluting Stents: A Cause for Concern” Circulation. 2007;116:e389. 41.Serruys PW, Di Mario C. Who was thrombogenic: the stent or the doctor? Circulation. 1995; 91: 1891–1893. 42.FinnAV, JonerM, NakazawaGetal. Pathological correlates of late drugeluting stent thrombosis: Strut coverage as a marker of endothelialization. Circulation, 2007; 115: 2435–2441. 43.Joner M, Finn AV, Farb A et al. Pathology of drug-eluting stents in humans: Delayed healing and late thrombotic risk. JAmCollCardiol, 2006; 48: 193– 202. 44.GuidelinesforPercutaneousCoronaryInterventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology European Heart Journal 2005 Volume 26, Issue 8 Pp. 804-847. 45.A J Brady and J B Warren. Angioplasty and restenosis. BMJ. 1991 September 28; 303(6805): 729–730. 46.Faxon DP, Sanborn TA, Haudenschild CC. Mechanism of angioplasty and its relation to restenosis. Am J Cardiol. 1987 Jul 31;60(3):5B-9B. 47.Tenaglia A N. Intravascular ultrasound and balloon percutaneous transluminal coronary angioplasty. Cardiol Clin. 1997 Feb;15(1):31-38. 48.Haudenschild CC. Pathogenesis of restenosis. Z Kardiol. 1989; 78 Suppl 3:28-34. 162 49.Destro G, Barbieri E, Molinari G et al. The angiographic evaluation of elastic recoil after coronary angioplasty. Cardiologia. 1992 Aug; 37(8):5337. 50.Rensing BJ, Hermans WR, Beatt KJ, et al. Quantitative angiographic assessment of elastic recoil after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am J Cardiol. 1990 Nov 1;66(15):1039-44. 51.Haudenschild CC. Pathobiology of restenosis after angioplasty. Am J Med. 1993 Apr 23;94(4A):40S-44S. 52.Muraoka Y, Sonoda S, Kashiyama K, et al. Coronary arterial remodeling and out-stent plaque change after drug-eluting stent implantation-comparison between zotarolimus-eluting stents and paclitaxel-eluting stents. Circ J. 2013;77(2):363-71. 53.ForresterJS, FishbeinM, HelfantR, FaginJ. Aparadigmforrestenosisbasedoncellbiology: Cluesforthedevelopmentofnewpreventivetherapies. JAmCollCardiol1991; 17: 758 – 769. 54.Stephen M. Schwartz, Denis de Blois, Edward R. M. O’Brien The Intima. Soil for Atherosclerosis and Restenosis. Circulation Research. 1995; 77: 445-465. 55.Olson NE, Chao S, Lindner V, Reidy MA. Intimal smooth muscle cell proliferation after balloon catheter injury: the role of basic fibroblast growth factor. Am J Pathol. 1992;140:1017-1023. 56.Clowes AW, Clowes MM, Reidy MA. Kinetics of cellular proliferation after arterial injury, I: smooth muscle growth in the absence of endothelium. Lab Invest. 1983;49:327-333. 57.Prescott M, Webb R, Reidy MA. ACE inhibitors vs AII, AT1 receptor antagonist: effects on smooth muscle cell migration and proliferation after balloon catheter injury. Am J Pathol. 1991;139:1291-1302. 163 58.Majesky MW, Lindner V, Twardzik DR, Schwartz SM, Reidy MA. Production of transforming growth factor β-1 during repair of arterial injury. J Clin Invest. 1991; 88: 904-910. 59.Fingerle J, Johnson R, Clowes AW, et al. Role of platelets in smooth muscle cell proliferation and migration after vascular injury in rat carotid artery.Proc Natl Acad Sci U S A. 1989 Nov;86(21):8412-8416. 60.Nabel EG, Yang Z, Liptay S, et al. Recombinant platelet-derived growth factor B gene expression in porcine arteries induce intimal hyperplasia in vivo. J Clin Invest. 1993; 91:1822-1829. 61.Lindner V, Reidy MA. Proliferation of smooth muscle cells after vascular injury is inhibited by an antibody against basic fibroblast growth factor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991; 88:3739-3743. 62.Daemen MJAP, Lombardi DM, Bosman FT, Schwartz SM. Angiotensin II induces smooth muscle cell proliferation in the normal and injured rat arterial wall. Circ Res. 1991; 68: 450-456. 63.Majesky MW, Lindner V, Twardzik DR, et al. Production of transforming growth factor β-1 during repair of arterial injury. J Clin Invest. 1991; 88: 904-910. 64.Clowes AW, Reidy MA, Clowes MM. Kinetics of cellular proliferation after arterial injury. I. Smooth muscle growth in the absence of endothelium. Lab Invest. 1983 Sep;49(3):327-33. 65.Stemerman MB, Spaet TH, Pitlick F, et al. Intimal healing. The pattern of reendothelialization and intimal thickening. Am J Pathol. 1977 Apr;87(1):125-42. 66.Campbell Rogers, Sahil Parikh, Philip Seifert, et al. Endogenous Cell Seeding Remnant Endothelium After Stenting Enhances Vascular Repair. Circulation. 1996; 94: 2909-2914. 67.Clowes AW, Clowes MM, Reidy MA. Kinetics of cellular proliferation after arterial injury. III. Endothelial and smooth muscle growth in chronically denuded vessels. Lab Invest. 1986 Mar;54(3):295-303. 164 68.JRWilentz, TASanborn, CCHaudenschild, et al. Platelet accumulation in experimental angioplasty: time course and relation to vascular injury. Circulation. 1987;75:636-642. 69.Groves HM, Kinlough-Rathbone RL, Richardson M, et al. Platelet interaction with damaged rabbit aorta. LabInvest 40: 194, 1979. 70.Finn AV, Joner M, Nakazawa G, et al. Pathological correlates of late drugeluting stent thrombosis: strut coverage as a marker of endothelialization. Circulation. 2007 May 8;115(18):2435-41. 71.Steigerwald K, Ballke S, Quee SC,et al. Vascular healing in drug-eluting stents: differential drug-associated response of limus-eluting stents in a preclinical model of stent implantation. EuroIntervention. 2012 Oct;8(6):752-9. 72.De Luca G, Dirksen MT, Spaulding C,et al.Drug-eluting vs bare-metal stents in primary angioplasty: a pooled patient-level meta-analysis of randomized trials.Arch Intern Med. 2012 Apr 23;172(8):611-21. 73.Asahara T, Bauters C, Pastore C, et al. Local delivery of vascular endothelial growth factor accelerates reendothelialization and attenuates intimal hyperplasia in balloon-injured rat carotid artery. Circulation. 1995 Jun 1;91(11):2793-801. 74.Klomp M, Beijk MA, de Winter RJ. Genous endothelial progenitor cellcapturing stent system: a novel stent technology. Expert Rev Med Devices. 2009 Jul;6(4):365-75. 75.Klomp M, Beijk MA, Tijssen JG, de Winter RJ. One-year clinical outcome in an unselected patient population treated with the Genous™ endothelial progenitor cell capturing stent. Catheter Cardiovasc Interv. 2011 May 1;77(6):809-17. 76.Gilchrist IC. We can build it, but will they come? Catheter Cardiovasc Interv. 2011 May 1;77(6):818-9. 165 77.M.K.Hagensen, P.M. Vanhoutte, J.F. Bentzon. Arterial endothelial cells: still the craftsmen of regenerated endothelium. Cardiovasc Res (2012) 95 (3): 281-289. 78.M.K. Hagensen, M.K. Raarup, M.B. Mortensen. Circulating endothelial progenitor cells do not contribute to regeneration of endothelium after murine arterial injury. Cardiovasc Res (2012) 93 (2): 223-231. 79.KirchhoferD, RiedererMA, BaumgartnerHR. Specific accumulation of circulating monocytes and polymorphonuclear leukocytes on platelet thrombi in a vascular injury model. Blood. 1997 Feb 15; 89 (4):1270-8. 80.Palabrica T, Lobb R, Furie BC, et al. Leukocyte accumulation promoting fibrin deposition is mediated in vivo by P-selectin on adherent platelets. Nature. 1992 Oct 29;359(6398):848-51. 81.Wang Y, Sakuma M, Chen Z et al. Leukocyte engagement of platelet glycoprotein Ibalpha via the integrin Mac-1 is critical for the biological response to vascular injury. Circulation. 2005 Nov 8;112(19):2993-3000. 82.MillerDD, KarimMA, EdwardsWD, SchwartzRS. Relationshipofvascularthrombosisandinflammatoryleukocyteinfiltrationtone ointimalgrowthfollowingporcinecoronaryarterystentplacement. Atherosclerosis. 1996 Aug 2;124(2):145-55. 83.S. J. Leibovich, Russell Ross. The Role of the Macrophage in Wound Repair A Study with Hydrocortisone and Antimacrophage Serum Am J Pathol. 1975 January; 78(1): 71–100. 84.RogersC, EdelmanER, SimonDI. A mAb to the beta2-leukocyte integrin Mac-1 (CD11b/CD18) reduces intimal thickening after angioplasty or stent implantation in rabbits. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:10134–10139. 85.Campbell Rogers, Frederick G.P. Welt, Morris J. Karnovsky, Elazer R. Edelman Monocyte Recruitment and Neointimal Hyperplasia in Rabbits Coupled Inhibitory Effects of Heparin. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1996; 16: 1312-1318. 166 86.Frederick G. P. Welt, Elazer R. Edelman, Daniel I. Simon, Campbell Rogers Neutrophil, Not Macrophage, Infiltration Precedes Neointimal Thickening in Balloon-Injured Arteries. Arteriosclerosis, Thrombosis, andVascularBiology. 2000; 20: 2553-2558. 87.FernsGAA, RainesEW, SprugelKH, et al. Inhibitionofneointimalsmoothmuscleaccumulationafterangioplastybyanantib odytoPDGF. Science. 1991; 253:1129-1132. 88.Jawien A, Bowen-Pope DF, Lindner V, Schwartz SM, Clowes AW. Plateletderived growth factor promotes smooth muscle migration and intimal thickening in a rat model of balloon angioplasty. JClinInvest. 1992;89:507511. 89.OlsonNE, ChaoS, LindnerV, ReidyMA. Intimal smooth muscle cell proliferation after balloon catheter injury: the role of basic fibroblast growth factor. AmJPathol. 1992;140:1017-1023. 90.Gomez D, Owens GK. Smooth muscle cell phenotypic switching in atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2012 Jul 15;95(2):156-64. 91.Gabbiani G, Schmid E, Winter S, et al. Vascular smooth muscle cells differ from other smooth muscle cells: predominance of vimentin filaments and a specific alpha-type actin. Proc Natl Acad Sci USA. 1981;78:298–302. 92.Miano JM, Cserjesi P, Ligon KL, Periasamy M, Olson EN. Smooth muscle myosin heavy chain exclusively marks the smooth muscle lineage during mouse embryogenesis. Circ Res. 1994;75:803–812. 93.Duband JL, Gimona M, et al. Calponin and SM 22 as differentiation markers of smooth muscle: spatiotemporal distribution during avian embryonic development. Differentiation. 1993; 55:1–11. 94.Van der Loop FT, Schaart G, Timmer ED, et al. Smoothelin, a novel cytoskeletal protein specific for smooth muscle cells. J Cell Biol. 1996;134:401–411. 95.Stewart HJ, Guildford AL, Lawrence-Watt DJ, Santin M. Substrate-induced phenotypical change of monocytes/macrophages into myofibroblast-like 167 cells: a new insight into the mechanism of in-stent restenosis. J Biomed Mater Res A. 2009;90:465–471. 96.Rong JX, Shapiro M, Trogan E, Fisher EA. Transdifferentiation of mouse aortic smooth muscle cells to a macrophage-like state after cholesterol loading. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:13531–13536. 97.P Amento, N Ehsani, H Palmer, P Libby. Cytokines and growth factors positively and negatively regulate interstitial collagen gene expression in human vascular smooth muscle cells. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1991; 11: 1223-1230E. 98.Yoshida T, Yamashita M, Horimai C, Hayashi M. Smooth muscle-selective inhibition of nuclear factor-κB attenuates smooth muscle phenotypic switching and neointima formation following vascular injury. J Am Heart Assoc. 2013 May 23;2(3):e000230. 99.Garratt KN, Edwards WD, Kaufmann UP, et al. Differential histopathology of primary atherosclerotic and restenotic lesions in coronary arteries and saphenous vein bypass grafts: analysis of tissue obtained from 73 patients by directional atherectomy. J Am Coll Cardiol. 1991; 17: 442–448. 100.Farb A, Kolodgie FD, Hwang JY, et al. Extracellular matrix changes in stented human coronary arteries. Circulation. 2004 Aug 24;110(8):940-7. 101.Reimer Riessen, Thomas N. Wight, Christopher Pastore, et al. Distribution of Hyaluronan During Extracellular Matrix Remodeling in Human Restenotic Arteries and Balloon-Injured Rat Carotid Arteries Circulation. 1996; 93: 1141-1147. 102.Martin P. Wound healing: aiming for perfect skin regeneration. Science. 1997; 276: 75–81. 103.Masataka Nakano, Fumiyuki Otsuka, Kazuyuki Yahagi et al. Human autopsy study of drug-eluting stents restenosis: histomorphological predictors and neointimal characteristics. Nov;34(42):3304-3313. 168 Eur Heart J. 2013 104.Bharadwaj, Rajnish; Yu, Hongtao . "The spindle checkpoint, aneuploidy, and cancer". Oncogene (2004)23 (11): 2016–27. 105.Axel DI, Kunert W, Göggelmann C, et al. Paclitaxel inhibits arterial smooth muscle cell proliferation and migration in vitro and in vivo using local drug delivery.Circulation. 1997 Jul 15;96(2):636-45. 106.GingrasAC, RaughtB, andSonenbergN (2001) RegulationoftranslationinitiationbyFRAP/MTOR. GenesDev 15: 807-826. 107.ZohlnhöferD, KleinCA, RichterT, etal. Gene expression profiling of human stent-induced neointima by CDNA array analysis of microscopic specimens retrieved by helix cutter atherectomy: detection of FK506binding protein 12 upregulation. Circulation 103(2001a): 1396-1402. 108.MarxSO, JayaramanT, GoLO, etal. Rapamycin-FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells. CircRes. 1995;76:412–417. 109.Schachner T, Oberhuber A, Zou Y,et al. Rapamycin treatment is associated with an increased apoptosis rate in experimental vein grafts.Eur J Cardiothorac Surg. 2005 Feb;27(2):302-6. 110.PostonRS, BillinghamM, HoytEG, etal. Rapamycin reverses chronic graft vascular disease in a novel cardiac allograft model. Circulation. 1999;100:67–74. 111.Nogueira de Francischi J, Conroy DM, Maghni K, Sirois P. Inhibition by rapamycin of leukocyte migration and bronchial hyperreactivity induced by injection of Sephadex beads to guinea-pigs. Br J Pharmacol. 1993 Dec; 110 (4):1381-6. 112.Munk R, Ghosh P, Ghosh MC, et al. Involvement of mTOR in CXCL12 mediated T cell signaling and migration. PLoS One. 2011;6(9):e24667. 113.Wim Martinet, Stefan Verheye, Inge De Meyer, et al. Everolimus Triggers Cytokine Release by Macrophages. Rationale for Stents Eluting Everolimus and a Glucocorticoid Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2012; 32: 1228-1235. 169 114.Whitbeck MG, Applegate RJ.Second generation drug-eluting stents: a review of the everolimus-eluting platform.Clin Med Insights Cardiol. 2013 Jul 23;7:115-26. 115.Antonsen L, Thayssen P, Hansen HSб et al. Outcomes after revascularisation with everolimus- and sirolimus-eluting stents in patients with acute coronary syndromes and stable angina pectoris: a substudy of the SORT OUT IV trial. EuroIntervention. 2013 Jul 9. pii: 20120425_01. [Epub ahead of print]. 116.Yoneda S, Abe S, Kanaya T, et al. Late-phase inflammatory response as a feature of in-stent restenosis after drug-eluting stent implantation. Coron Artery Dis. 2013 Aug;24(5):368-73. 117.GotoI, ItohT, KimuraTetal. Morphological and quantitative analysis of vascular wall and neointimal hyperplasia after coronary stenting: comparison of bare-metal and sirolimus-eluting stents using optical coherence tomography. Circ J. 2011;75(7):1633-40. 118.Yao ZH, Matsubara T, Inada T, Suzuki Y, Suzuki T.Neointimal coverage of sirolimus-eluting stents 6 months and 12 months after implantation: evaluation by optical coherence tomography.Chin Med J (Engl). 2008 Mar 20;121(6):503-7. 119.Yamamoto M, Takano M, Murakami D, et al. The possibility of delayed arterial healing 5 years after implantation of sirolimus-eluting stents: serial observations by coronary angioscopy.Am Heart J. 2011 Jun;161(6):1200-6. 120.Barlis P, Regar E, Serruys PW, et al. An optical coherence tomography study of a biodegradable vs. durable polymer-coated limus-eluting stent: A LEADERS trial sub-study. Eur Heart J 2010; 31: 165 – 176. 121.Virmani R, Guagliumi G, Farb A, et al. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimus-eluting stent: Should we be cautious? Circulation 2004; 109: 701 – 705. 122.Nebeker JR, Virmani R, Bennett CL, et al. Hypersensitivity cases associated with drug-eluting coronary stents: A review of available cases 170 from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 175 – 181. 123.Nakano M, Otsuka F, Yahagi K, et al. Human autopsy study of drugeluting stents restenosis: histomorphological predictors and neointimal characteristics.Eur Heart J. 2013 Jul 3. [Epub ahead of print]. 124.Byrne RA, Cassese S, Windisch T et al.Differential relative efficacy between drug-eluting stents in patients with bare metal and drug-eluting stent restenosis; evidence in support of drug resistance: insights from the ISAR-DESIRE and ISAR-DESIRE 2 trials. EuroIntervention. 2013 Nov 22;9(7):797-802. 125.Luo Y, Marx SO, Kiyokawa H, et al. Rapamycin resistance tied to defective regulation of p27Kip1. MolCellBiol. 1996;16:6744–6751ю 126.Takebayashi H, Mintz GS, Carlier SG, et al. Nonuniform strut distribution correlates with more neointimal hyperplasia after sirolimus-eluting stent implantation. Circulation. 2004 Nov 30;110(22):3430-4. 127.Sano K, Mintz GS, Carlier SG, et al. Volumetric intravascular ultrasound assessment of neointimal hyperplasia and nonuniform stent strut distribution in sirolimus-eluting stent restenosis. Am J Cardiol. 2006 Dec 15;98(12):1559-62. 128.Xu K, Han YL, Jing QM, et al. Value of a new post-procedural intravascular ultrasound score in predicting target vessel revascularization after coronary drug-eluting stents implantation. J Zhejiang Univ Sci B. 2012 Aug;13(8):624-30. 129.Bonello L, De Labriolle A, Lemesle G, et al. Intravascular ultrasoundguided percutaneous coronary interventions in contemporary practice.Arch Cardiovasc Dis. 2009 Feb;102(2):143-51. 130.Kang SJ, Mintz GS, Park DW, et al. Late and very late drug-eluting stent malapposition: serial 2-year quantitative IVUS analysis. Circ Cardiovasc Interv. 2010 Aug;3(4):335-40. 171 131.Guo N, Maehara A, Mintz GS, et al. Incidence, mechanisms, predictors, and clinical impact of acute and late stent malapposition after primary intervention in patients with acute myocardial infarction: an intravascular ultrasound substudy of the Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction (HORIZONS-AMI) trial. Circulation. 2010 Sep 14;122(11):1077-84. 132.Xu K, Mintz GS, Kubo T, et al. Long-term follow-up of attenuated plaques in patients with acute myocardial infarction: an intravascular ultrasound substudy of the HORIZONS-AMI trial. Circ Cardiovasc Interv. 2012 Apr;5(2):185-92. 133.Kang KW, Ko YG, Shin DH, et al. Impact of positive peri-stent vascular remodeling after sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stent implantation on 5-year clinical outcomes: intravascular ultrasound analysis from the Poststent Optimal Stent Expansion Trial multicenter randomized trial. Circ J. 2012;76(5):1102-8. 134.Yakushiji T, Inaba S, Maehara A,et al. Frequency, mechanisms, and implications of late peri-stent contrast staining: analysis (from the HORIZONS-AMI Trial).Am J Cardiol. 2013 Jun 1;111(11):1587-92. 135.Aloke V. Finn, Gaku Nakazawa, Michael Joner et al. Vascular Responses to Drug Eluting Stents: Importance of Delayed Healing. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2007; 27: 1500-1510. 136.Parry TJ, Brosius R, Thyagarajan R, et al. Drug-eluting stents: sirolimus and paclitaxel differentially affect cultured cells and injured arteries. Eur J Pharmacol. 2005; 524: 19–29. 137.Axel DI, Kunert W, Goggelmann C, et al. Paclitaxel inhibits arterial smooth muscle cell proliferation and migration in vitro and in vivo using local drug delivery. Circulation. 1997; 96: 636–645. 138.Koziński M, Sukiennik A, Sinkiewicz W et al. Zakrzepica w stentach uwalniających leki. Kliniczne znaczenie zaburzonego gojenia się ściany naczynia. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2008 May 8;62:185-205. 172 139.Teeuwen K, Van den Branden BJ, Rahel BM, et al. Late catch-up in lumen diameter at five-year angiography in MACE-free patients treated with sirolimus-eluting stents in the Primary Stenting of Totally Occluded Native Coronary Arteries: a randomised comparison of bare metal stent implantation with sirolimus-eluting stent implantation for the treatment of total coronary occlusions (PRISON II). EuroIntervention. 2013 Jun 22;9(2):212-9. 140.Azar R, McKay R, Kiernan F, Seecharran B, Feng Y, Fram D, et al. Coronary angioplasty induces a systemic inflammatory response. Am J Cardiol 1997;80:1476-1478. 141.FerranteG, NiccoliG, BiasucciLMetal. Association between C-reactive protein and angiographic restenosis after bare metal stents: an updated and comprehensive meta-analysis of 2747 patients. CardiovascRevascMed. 2008 Jul-Sep;9(3):156-65. 142.Gaspardone A, Crea F, Versaci F, Tomai F, Pellegrino A, Chiariello L, et al. Predictive value of C-reactive protein after successful coronary-artery stenting in patients with stable angina. Am J Cardiol 1998;82:515-518. 143.Liu PY, Li YH, Tsai WC, Chao TH, Tsai LM, Wu HL, et al. Prognostic value and the changes of plasma levels of secretory type II phospholipidase A2 in patients with coronary artery disease undergoing percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2003;24:1824-1832. 144.Nawsad Saleh, Bertil Svane, Lars-Olof Hansson et al.Response of Serum C-Reactive Protein to Percutaneous Coronary Intervention Has Prognostic Value . Clinical Chemistry. 2005;51:2124-2130. 145.Montone RA, Sabato V, Sgueglia GA, Niccoli G. Inflammatory mechanisms of adverse reactions to drug-eluting stents. Curr Vasc Pharmacol. 2013 Jul;11(4):392-8. 146.Son JE, Lee E, Jung SK, et al. Anthocyanidins, novel FAK inhibitors, attenuate PDGF-BB-induced aortic smooth muscle cell migration and neointima formation. Cardiovasc Res. 2014 Mar 1;101(3):503-12. 173 147.Sun DX, Liu Z, Tan XD, et al. Nanoparticle-mediated local delivery of an antisense TGF-β1 construct inhibits intimal hyperplasia in autogenous vein grafts in rats.PLoS One. 2012;7(7):e41857. 148.Li G, Sanders JM, Bevard MH, et al. CD40 ligand promotes Mac-1 expression, leukocyte recruitment, and neointima formation after vascular injury. Am J Pathol. 2008 Apr;172(4):1141-52. 149.Zago AC1, Simon DI, Wang Y, et al.The importance of the interaction between leukocyte integrin Mac-1 and platelet glycoprotein Ib-a for leukocyte recruitment by platelets and for the inflammatory response to vascular injury.Arq Bras Cardiol. 2008 Jan;90(1):54-63. 150.C.M.Dollery, S.E.Humphries, A.McClelland, et al.Expression of Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinases 1 by Use of an Adenoviral Vector Inhibits Smooth Muscle Cell Migration and Reduces Neointimal Hyperplasia in the Rat Model of Vascular Balloon Injury. Circulation. 1999; 99: 3199-3205. 151.Kensuke Egashira, Kaku Nakano, Kisho Ohtani et al. Local Delivery of Anti-Monocyte Chemoattractant Protein-1 by Gene-Eluting Stents Attenuates In-Stent Stenosis in Rabbits and Monkeys. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2007; 27: 2563-2568. 152.Mirolo M, Fabbri M, Sironi M, et al. Impact of the anti-inflammatory agent bindarit on the chemokinome: selective inhibition of the monocyte chemotactic proteins.Eur Cytokine Netw. 2008 Sep;19(3):119-22. 153.Grassia G, Maddaluno M, Guglielmotti A,et al. The anti-inflammatory agent bindarit inhibits neointima formation in both rats and hyperlipidaemic mice.Cardiovasc Res. 2009 Dec 1;84(3):485-93. 154.Красникова Т. Л., Сидорова М. В., Арефьева Т. И., и соавт. Разработка нового противовоспалительного пептидного препарата — ингибитора моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1). Рос. Физиол. Журнал 2009, Том 95, №5, стр. 494507. 174 155.Chazov EI, Bespalova JD, Arefieva TI, et al.The peptide analogue of MCP-1 65-76 sequence is an inhibitor of inflammation. Can J Physiol Pharmacol. 2007 Mar-Apr;85(3-4):332-40. 156.Kukhtina NB, Bashtrykov PP, Bespalova ZhD, et al. Effects of synthetic monocyte chemotactic protein-1 fragment 65-76 on neointima formation after carotid artery balloon injury in rats. Neurosci Behav Physiol. 2009 Feb;39(2):153-9; 157.Кухтина Н. Б., Баштрыков П. П., Беспалова Ж. Д. и соавт. Влияние синтетического фрагмента 65—76 моноцитарного хемотаксического белка-1 на формирование неоинтимы после баллонного повреждения сонных артерий у крыс. Рос. Физиол. Журнал 2008, Том 94,№1 стр 27-37. 158.BraraPS, MoussavianM, GriseMA, etal. Pilottrialoforalrapamycinforrecalcitrantrestenosis. Circulation 107 (2003): 1722-1724. 159.C.M. Rosa, A.H. Camposand V.C. Effect of oral sirolimus therapy on inflammatory biomarkers following coronary stenting Lima Braz J MedBiolRes, August 2010, Volume 43(8) 786-793. 160.Jörg Hausleiter, Adnan Kastrati, Julinda Mehilli et al. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Oral Sirolimus for Restenosis Prevention in Patients With In-Stent Restenosis. The Oral Sirolimus to Inhibit Recurrent In-stent Stenosis (OSIRIS) Trial. Circulation. 2004; 110: 790-795. 161.Dong-Woon K, Jin-Sook K, Young-Gyu K,et al. Novel Oral Formulation of Paclitaxel Inhibits Neointimal Hyperplasia in a Rat Carotid Artery Injury Model. Circulation. 2004; 109: 1558-1563. 162.Ribichini F, Tomai F, De Luca G, et al. Immunosuppressive therapy with oral prednisone to prevent restenosis after PCI. A multicenter randomized trial. Am J Med. 2011 May;124(5):434-43. 175 163.Holmes DR Jr, Savage M, LaBlanche JM, et al. Results of Prevention of REStenosis with Tranilast and its Outcomes (PRESTO) trial. Circulation. 2002 Sep 3;106(10):1243-50. 164.Patel D, Walitt B, Lindsay J, Wilensky RL.Role of pioglitazone in the prevention of restenosis and need for revascularization after baremetal stent implantation: a meta-analysis. JACC Cardiovasc Interv. 2011 Mar;4(3):353-60. 165.Gensini, G.G.; Coronary Arteriography. Mount Kisco, N. Y., Futura Publishing Co., 1975. 166.Proudfit WJ, Bruschke AV, MacMillan JP, et al. Fifteen year survival study of patients with obstructive coronary artery disease. Circulation. 1983 Nov;68(5):986-97. 167.Repeat percutaneous coronary revascularization: indications and outcomes in a "real world" cohort. Adlam D, Evans N, Malhotra A, et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2012 Oct 1;80(4):539-45. 168.Moise A, Bourassa MG, Théroux P, et al. Prognostic significance of progression of coronary artery disease. Am J Cardiol. 1985 Apr 1;55(8):941-6. 169. Mancini GB, Hartigan PM, Bates ER, et al. COURAGE Investigators and Coordinators. Angiographic disease progression and residual risk of cardiovascular events while on optimal medical therapy: observations from the COURAGE Trial. Circ Cardiovasc Interv. 2011 Dec 1;4(6):545-52. 170.Aoki J, Ong AT, Rodriguez Granillo GA, McFadden EP, et al. "Full metal jacket" (stented length > 64 mm) using drug-eluting stents for de novo coronary artery lesions. Am Heart J. 2005;150(5):994-9. 171.Rita Calé; Rui Campante Teles; Manuel Almeida et al. Intervenção coronária percutânea utilizando Full Metal Jacket com stents farmacológicos: eventos cardíacos adversos maiores em um ano. Arq. Bras. Cardiol. vol.101 no.2 São Paulo Aug. 2013 Epub July 02, 2013 doi.org/10.5935/abc.20130139. 176 172.Gerber RT, Ielasi A, Al-Lamee R, et al. Long-term follow-up of multivessel percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents for de novo lesions with correlation to the SYNTAX score. Cardiovasc Revasc Med. 2011 Jul-Aug;12(4):220-7. doi: 10.1016/j.carrev.2010.10.002. 173.Katritsis DG, Korovesis S, Tzanalaridou E, et al. Spot drug-eluting stenting for long coronary stenoses: long-term results of a randomized clinical study. J Interv Cardiol. 2011 Oct;24(5):437-41. 174.Пурецкий М. В., Абугов С. А., Саакян Ю. М.Результаты "точечного" стентирования протяженных стенозов коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца. Вестн. рентген. и рад. № 6, 2002 , стр. 17-24. 175.Акчурин Р.С, Ширяев А.А, Руденко Б.А, и соавт. Стеноз ствола левой коронарной артерии и прогресс коронарного атеросклероза после ангиопластики и стентирования у пациентов, направленных на коронарное шунтирование. Кардиология 2012 №1 с. 58-64. 176.Adnan Kastrati, Albert Schömig, Shpend Elezi, et al. Predictive Factors of Restenosis After Coronary Stent Placement J Am Coll Cardiol. 1997;30(6):1428-1436]. 177.Adnan Kastrati, Alban Dibra, Julinda Mehilli, et al. Predictive Factors of Restenosis After Coronary Implantation of Sirolimus- or Paclitaxel-Eluting Stents. Circulation. 2006; 113: 2293-2300. 178.Umeda H, Iwase M, Gochi T, et al. Safety and efficacy of 2.5-mm sirolimus-eluting stent implantation at lower deployment pressures in very small vessels (<2.5 mm). Coron Artery Dis. 2009 Mar;20(2):163-8. doi: 10.1097/MCA.0b013e328329dc20. 179.Ndrepepa G, Braun S, Cassese S, et al. C-reactive protein and prognosis in women and men with coronary artery disease after percutaneous coronary intervention. Cardiovasc Revasc Med. 2013 Sep-Oct;14(5):264-9. doi: 10.1016/j.carrev.2013.07.002. 177 180.Delhaye C, Sudre A, Lemesle G, et al. Preprocedural high-sensitivity Creactive protein predicts death or myocardial infarction but not target vessel revascularization or stent thrombosis after percutaneous coronary intervention. Cardiovasc Revasc Med. 2009 Jul-Sep;10(3):144-50. doi: 10.1016/j.carrev.2009.01.005. 181.Iso H, Noda H, Ikeda A, et al. The impact of C-reactive protein on risk of stroke, stroke subtypes, and ischemic heart disease in middle-aged Japanese: the Japan public health center-based study. J Atheroscler Thromb. 2012;19(8):756-66. Epub 2012 Jul 11. 182.Nakachi T, Kosuge M, Hibi K,et al. C-reactive protein elevation and rapid angiographic progression of nonculprit lesion in patients with non-STsegment elevation acute coronary syndrome. Circ J. 2008 Dec;72(12):1953-9.182. 183.Zairis MN, Manousakis SJ, Stefanidis AS, et al. C-reactive protein and rapidly progressive coronary artery disease--is there any relation? Clin Cardiol. 2003 Feb;26(2):85-90. 184.Juan-Antonio Fourniera, Carmen Delgado-Pecellínb, Aurelio Cayuelac et al. The High-Sensitivity C-Reactive Protein Level One Month After BareMetal Coronary Stenting May Predict Late Adverse Events. Rev Esp Cardiol. 2008;61:313-6. 185.Patti G, Di Sciascio G, D'Ambrosio A et al.Inflammatory markers and coronary interventions: a potentially useful follow-up modality after stenting. Catheter Cardiovasc Interv. 2002 Jul;56(3):341-5. 186.Cekici Y, Korkmaz H, Celik A, et al. The effect of the duration of clopidogrel use on hsCRP levels after stenting the target vessel in patients with acute coronary syndrome. Clin Invest Med. 2011 Aug 1;34(4):E211. 187.Rubba P. Effects of atorvastatin on the different phases of atherogenesis. Drugs. 2007;67 Suppl 1:17-27. 188.Yip HK, Youssef AA, Chua S, et al. Re-elevation of high-sensitivity Creactive protein but not the von Willebrand Factor after withdrawing 178 atorvastatin therapy in patients with unstable angina undergoing coronary artery stenting. Int Heart J. 2006 Jul;47(4):501-9. 189.Kochiadakis GE, Marketou ME, Arfanakis DA, et al. Reduced systemic inflammatory response to implantation of sirolimus-eluting stents in patients with stable coronary artery disease. Atherosclerosis. 2007 Oct;194(2):433-8. 190.Imhof A, Fröhlich M, Loewel H, et al. Distributions of C-reactive protein measured by high-sensitivity assays in apparently healthy men and women from different populations in Europe. Clin Chem. 2003 Apr;49(4):669-72. 191.Averina et al. in: C-reactive protein and cardiovascular disease ed. P.M. Ridker, N. Rifai 2006, MedEdition p 317. 192.Ferrante G, Niccoli G, Biasucci LM, et al. Association between C-reactive protein and angiographic restenosis after bare metal stents: an updated and comprehensive meta-analysis of 2747 patients. Cardiovasc Revasc Med. 2008 Jul-Sep;9(3):156-65. 193.Montone RA, Ferrante G, Bacà M, Niccoli G. Predictive value of Creactive protein after drug-eluting stent implantation. Future Cardiol. 2010 Mar;6(2):167-79. 194.Klugherz BD, Llanos G, Lieuallen W, et al. Twenty-eight-day efficacy and phamacokinetics of the sirolimus-eluting stent. Coron Artery Dis. 2002 May;13(3):183-8. 195.Ormiston J, Webster M, Stewart J,Wijns W et al. First-in-Human Evaluation of a Bioabsorbable Polymer-Coated Sirolimus-Eluting Stent: Imaging and Clinical Results of the DESSOLVE I Trial (DES With Sirolimus and a Bioabsorbable Polymer for the Treatment of Patients With De Novo Lesion in the Native Coronary Arteries). JACC Cardiovasc Interv.2013 Oct;6(10):1026-1034. 196.Wilcox JN.Molecular biology: insight into the causes and prevention of restenosis after arterial intervention.Am J Cardiol. 1993 Oct 18;72(13):88E-95E. 179 197.Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): an overview. J Interferon Cytokine Res. 2009 Jun;29(6):313-26. 198.Schober A, Zernecke A. Chemokines in vascular remodeling. Thromb Haemost. 2007 May; 97 (5): 730-7. 199.Hokimoto S, Ogawa H, Saito T, et al. Increased plasma antigen levels of monocyte chemoattractant protein-1 in patients with restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Jpn Circ J. 2000 Nov;64(11):831-834. 200.Kitamoto S, Egashira K. Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy for cardiovascular diseases. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2003 Sep;1(3):393-400. 201.Egashira K, Nakano K, Ohtani K, et al. Local delivery of anti-monocyte chemoattractant protein-1 by gene-eluting stents attenuates in-stent stenosis in rabbits and monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 Dec;27(12):2563-8. 202.Красникова Т. Л, Сидорова, М. В, Арефьева, Т. И и соавт. Разработка нового противовоспалительного пептидного препарата - ингибитора моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1) // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 2009. - Т. 95, N 5. С.494-506. 203.Sako H, Miura S, Iwata A, et al. Changes in CCR2 chemokine receptor expression and plasma MCP-1 concentration after the implantation of bare metal stents versus sirolimus-eluting stents in patients with stable angina. Intern Med. 2008;47(1):7-13. 204.Brennan ML, Penn MS, Van Lente F, et al. Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest pain. N. Engl. J. Med. 2003: 349 (17): 1595–604. 205.Heslop CL, Frohlich JJ, Hill JS. Myeloperoxidase and C-reactive protein have combined utility for long-term prediction of cardiovascular 180 mortality after coronary angiography. J. Am. Coll. Cardiol. 2010: 55 (11): 1102–9. 206.Tanaka H, Sukhova GK, Swanson SJ, Clinton SK, Ganz P, Cybulsky MI, Libby P. Sustained activation of vascular cells and leukocytes in the rabbit aorta after balloon injury. Circulation. 1993 Oct;88(4 Pt 1):1788803. 207.J.F.M. Leeuwenberg, E.F. Smeets, J.J.Neefjes, M.A.Shaffert T.Cinek, T.M.A.A. Jeunhomme, T.J.Ahernt W.A. Buurman. E-selectin and intercellular adhesion molecule-1 are released by activated human endothelial cells in vitro. Immunology 1992; 77: 543-549. 208.Mason DP, Kenagy RD, Hasenstab D, et al. Matrix metalloproteinase-9 overexpression enhances vascular smooth muscle cell migration and alters remodeling in the injured rat carotid artery. Circulation Research. 1999;85(12):1179–1185. 209.ММР-9 Galis ZS, Johnson C, Godin D, et al. Targeted disruption of the matrix metalloproteinase-9 gene impairs smooth muscle cell migration and geometrical arterial remodeling. Circulation Research. 2002;91(9):852– 859. 210.Tarr GP, Williams MJ, Wilkins GT et al. Intra-individual changes of active matrix metalloproteinase-9 are associated with clinical in-stent restenosis of bare metal stents. Cardiology. 2013;124(1):28-35. 211.Jones GT, Kay IP, Chu JW, et al. Elevated plasma active matrix metalloproteinase-9 level is associated with coronary artery in-stent restenosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 Jul;26(7):e121-5. 212.ClaessenBE, StoneGW, MehranR,etal. Relationship between biomarkers and subsequent clinical and angiographic restenosis after paclitaxel-eluting stents for treatment of STEMI: a HORIZONS-AMI substudy. J Thromb Thrombolysis. 2012 Aug;34(2):165-79. 181 213.Tanimoto S, Bruining N, van Domburg RT, et al. Late stent recoil of the bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent and its relationship with plaque morphology.J Am Coll Cardiol. 2008 Nov 11;52(20):1616-20. 214.Tanimoto S, Serruys PW, Thuesen L, et al. Comparison of in vivo acute stent recoil between the bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent and the everolimus-eluting cobalt chromium coronary stent: insights from the ABSORB and SPIRIT trials. Catheter Cardiovasc Interv. 2007; 70(4):515–523. 215.Farb A, Kolodgie FD, Hwang JY,et al. Extracellular matrix changes in stented human coronary arteries. Circulation. 2004 Aug 24;110(8):940-7. 216.Rubin LA, Kurman CC, Fritz ME, et al. Soluble interleukin 2 receptors are released from activated human lymphoid cells in vitro. J Immunol. 1985;135(5):3172–3177. 217.Nelson DL, Rubin LA, Kurman CC, Fritz ME, Boutin B. An analysis of the cellular requirements for the production of soluble interleukin-2 receptors in vitro. J Clin Immunol. 1986;6(2):114–120. doi: 10.1007/BF00918743. 218.Robb RJ, Kutny RM. Structure-function relationships for the IL 2-receptor system. IV. Analysis of the sequence and ligand-binding properties of soluble Tac protein. J Immunol. 1987;139(3):855–862. 219.Semenzato G, Bambara LM, Biasi D, et al. Increased serum levels of soluble interleukin-2 receptor in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. J Clin Immunol. 1988;8(6):447– 452. doi: 10.1007/BF00916949 220.Bien E, Balcerska A. Serum soluble interleukin 2 receptor alpha in human cancer of adults and children: a review. Biomarkers. 2008;13(1):1–26. doi: 10.1080/13547500701674063. 221.Wu T, Zhang L, Xu K, et al. Immunosuppressive drugs on inducing Agspecific CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) Treg cells during immune response in vivo.Transpl Immunol. 2012 Aug;27(1):30-38. 182 222.Potekhina A.V, Provatorov S.I, Sokolov V.O. et al. CD4(+)CD25(high)CD127(low) regulatory T cells in patients with stable angina and their dynamics after intracoronary sirolimus-eluting stent implantation. Hum Immunol. 2011 Jul;72(7):553-7. 223.Prasad KS, Andre P, Yan Y, Phillips DR. The platelet CD40L/GP IIb-IIIa axis in atherothrombotic disease. Curr Opin Hematol. 2003 Sep;10(5):35661. 224.Pamukcu B, Lip GY, Snezhitskiy V, Shantsila E. The CD40-CD40L system in cardiovascular disease. Ann Med. 2011 Aug;43(5):331-40. 225.Balla J, Magyar MT, Bereczki D, et al. Serum levels of platelet released CD40 ligand are increased in early onset occlusive carotid artery disease. Dis Markers. 2006;22(3):133-40 226.Ratković N, Romanović R, Jovelić A,et al. Urgent percutaneous coronary intervention leads to a decrease in serum concentrations of soluble CD40 ligand. Vojnosanit Pregl. 2010 Sep;67(9):732-40. 227.Yan JC, Ding S, Liang Y, et al. Relationship between upregulation of CD40 system and restenosis in patients after percutaneous coronary intervention. Acta Pharmacol Sin. 2007 Mar;28(3):339-43. 228.Türker S, Güneri S, Akdeniz B, et al. Usefulness of preprocedural soluble CD40 ligand for predicting restenosis after percutaneous coronary intervention in patients with stable coronary artery disease. Am J Cardiol. 2006 Jan 15;97(2):198-202. 229.Yip HK, Wu CJ, Yang CH et al. Serial changes in circulating concentrations of soluble CD40 ligand and C-reactive protein in patients with unstable angina undergoing coronary stenting.Circ J. 2005 Aug;69(8):890-5. 230.Liang KW, Sheu WH, Lee WL et al. Coronary artery disease progression is associated with C-reactive protein and conventional risk factors but not soluble CD40 ligand. Can J Cardiol. 2006 Jun; 22(8):691-6. 183 231.Kuhlmann CR, Schaefer CA, Fehsecke A, et al. A new signaling mechanism of hepatocyte growth factor-induced endothelial proliferation.J Thromb Haemost. 2005 Sep;3(9):2089-95. 232.Taher TE, Derksen PW, de Boer OJ, et al. Hepatocyte growth factor triggers signaling cascades mediating vascular smooth muscle cell migration. Biochem Biophys Res Commun. 2002 Oct 18;298(1):80-6. 233.Kaga T, Kawano H, Sakaguchi M, et al. Hepatocyte growth factor stimulated angiogenesis without inflammation: differential actions between hepatocyte growth factor, vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor. Vascul Pharmacol. 2012 Aug 19;57(1):3-9. 234.Morishita R, Aoki M, Yo Y, Ogihara T. Hepatocyte growth factor as cardiovascular hormone: role of HGF in the pathogenesis of cardiovascular disease. Endocr J. 2002 Jun;49(3):273-84. 235.Morishita R. A. Scientific rationale for the CREST trial results: evidence for the mechanism of action of cilostazol in restenosis.Atheroscler Suppl. 2005 Dec 15;6(4):41-6. 236.Habara M, Terashima M, Nasu K et al. Morphological differences of tissue characteristics between early, late, and very late restenosis lesions after first generation drug-eluting stent implantation: an optical coherence tomography study. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2013 Mar;14(3):27684. 237. Ghione M, Kilickesmez K, Di Mario C.Sealing old plaques, seeding new plaques.Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2013 Mar;14(3):203-4. 184
