Сборник - Всероссийская ассоциация для больных

VIII Национальный конгресс
«Муковисцидоз
у детей и взрослых»
Сборник статей и тезисов
5-6 июня 2007
г. Ярославль
1
Оргкомитет VIII Национального конгресса по муковисцидозу
«Муковисцидоз у детей и взрослых»
1.
Лисицин А.И. – губернатор Ярославской области
2.
Костин В.Г. – заместитель губернатора Ярославской области
3.
Волончунас В.В. – мэр г. Ярославля
4.
Гинтер Е.К. – директор ГУ МГНЦ РАМН, академик РАМН
5.
Барышев С.В. – директор департамента здравоохранения и фармации
администрации Ярославской области
6.
Капранов Н.И. – руководитель научно-клинического отдела ГУ МГНЦ РАМН,
профессор
7.
Новиков Ю.В. – Президент Ярославской Государственной Медицинской
Академии, член общественной палаты РФ, академик РАМН
8.
Павлов А.В. - ректор Ярославской Государственной Медицинской Академии,
профессор
9.
Каширская Н.Ю. – ведущий научный сотрудник научно-клинического отдела ГУ
МГНЦ РАМН, д.м.н.
10.
Шмонин Л.Ф. – главный детский пульмонолог департамента здравоохранения и
фармации администрации Ярославской области, доцент кафедры госпитальной педиатрии
ЯГМА
11.
Раевская Р.П. – Росздравнадзор
12.
Гембицкая Т.Е. – зав. отделением наследственной и врожденной бронхолегочной
патологии, НИИ Пульмонологии С.-Петербургского ГМУ
13.
Ашерова И.К. – главный детский пульмонолог управления здравоохранением
мэрии г.Ярославля, зав. пульмонологическим отделением ДКБ №1
14.
Антипова Н.П. – заместитель директора департамента здравоохранения и
фармации администрации Ярославской области
15.
Лебедева Л.А. – начальник отдела организации медицинской помощи женщинам и
детям департамента здравоохранения и фармации администрации Ярославской области
16.
Мясникова И.В. – президент Московской межрегиональной общественной
организации помощи больным муковисцидозом
17.
Матвеева Н.В. – председатель правления Ярославской региональной общественной
организации помощи больным муковисцидозом «Маленький Мук»
18.
Толстова В.Д. – зав. Московским отделением Российского центра муковисцидоза,
к.м.н.
19.
Амелина Е.Л. – зав. лабораторией муковисцидоза, старший научный сотрудник,
ФГУ НИИ Пульмонологии МЗ РФ.
20.
Моргунова Г.М. – начальник управления здравоохранением мэрии г.Ярославля
21.
Матвеева Г.В. – заместитель начальника управления здравоохранением мэрии
г.Ярославля
22.
Коршунов Н.И. – заведующий кафедрой терапии ФПК и ППСЗ ЯГМА, профессор
23.
Поярков Н.А. - главный пульмонолог департамента здравоохранения и фармации
администрации Ярославской области, зав. Респираторным центром ОКБ.
2
ПРОГРАММА КОНГРЕССА
5 июня 2007
Дом культуры и техники железнодорожников
800-900 – Регистрация.
900-915 - Приветствия.
915-1000 Е.К.Гинтер. Вклад генетики в медицину (Москва).
1000-1055 Н.И.Капранов. Муковисцидоз – современные аспекты (Москва).
1055-1115 В.Д.Толстова, Г.В.Денисенкова. Трудности диагностики и неонатальный
скрининг на муковисцидоз (Москва).
1115-1145 Ж.Е.Файжельсон. 55 лет работы в области муковисцидоза (Париж).
1145-1200 И.К.Ашерова, В.В.Тараканова, Н.П.Ганичева, О.В.Усачова, Л.В.Смирнова,
А.В.Выборнов, С.В.Выборнова. 15-летний опыт работы центра муковисцидоза в
Ярославле (Ярославль).
 1200 -1215 - Перерыв
1215-1245 Н.Ю.Каширская Бронхообструктивный синдром при МВ (Москва).
1245-1300 Л.А.Желенина Эволюция взглядов на лечение инфекционно-воспалительного
процесса в легких при муковисцидозе (С.Петербург).
1300-1315 Шабалова Л.А. Колистин – обоснование его применения у детей больных
муковисцидозом в борьбе с синегнойной инфекцией (Москва).
1315-1325 У.Э.Глиманн Инновационная технология в аэрозоль терапии: e-Flow –
электронный небулайзер (ПАРИ синергия в медицине, Москва).
1325-1330 Заключение
 1330 – 1430 – Перерыв
30
14 -1445 А.М.Радионович, Н.В.Петрова. Корреляция генотипа-фенотипа при
муковисцидозе (Москва).
1445-1500 – Е.Е.Тимковская, Н.В.Петрова, Н.Ю.Каширская. Анализ полиморфизма генов
TNFA, LTA, eNOS, GSTM1 у больных муковисцидозом (Москва).
1500-1515 – Т.В.Симанова, А.М.Ожегов. Эпидемиологическая и генетическая
характеристика муковисцидоза у детей и подростков Удмуртской республики (Ижевск).
1515-1525 Н.Г.Налбандян, А.В.Аракелян. Выявление спектра мутаций у пациентов с
предполагаемым диагнозом муковисцидоз в Армянской популяции (Ереван).
1525-1535 О.Н.Одинокова, Л.П.Назаренко. Подтверждающая молекулярная диагностика
муковисцидоза у новорожденных, выявленных в ходе неонатального скрининга в Томской
области (Томск).
1535-1545 С.В.Воронин. Организация неонатального скрининга муковисцидоза в рамках
приоритетного национального проекта «Здоровье» в Приморском крае (Владивосток).
1545-1555 В.Н.Сероклинов В.Н. Результаты неонатального скрининга на муковисцидоз в
Алтайском крае (Барнаул).
1555-1610 Л.В.Ульянова, А.Ф.Неретина. Региональная программа диагностики
муковисцидоза у детей (Воронеж).
1610-1620 Е.А.Сироткин, З.Н.Беднякова. Стандарт медицинской помощи и качество жизни
больных муковисцидозом (Саратов).
1620-1625 Заключение
 1625-1700 - Перерыв
1700-1720 Е.И.Кондратьева. Генетические и иммунологические маркеры воспалительного
процесса при муковисцидозе у детей (Томск).
1720-1730 Л.В.Передерко Л.В. Эффективность применения альтернирующих курсов малых
доз преднизолона у больных муковисцидозом (Москва).
3
1730-1750 А.Л.Пухальский, Г.В.Шмарина. Преждевременное старение иммунной системы у
больных муковисцидозом как следствие гиперактивации гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой оси (Москва).
1750-1805 Е.Т.Ягубянц, М.М.Чепурная. Клинико-функциональное обоснование применения
комбинированной терапии у детей и подростков, страдающих муковисцидозом (Ростов на
Дону).
1805-1815 Е.Л.Титова Ингаляционная терапия: тесная взаимосвязь между пациентом,
медикаментом, прибором (ПАРИ синергия в медицине, Москва).
1815-1825 С.Ю.Семыкин, Г.А.Осипов. Анаэробы участвуют и доминируют в бронхиальном
секрете детей, больных муковисцидозом (Москва).
1825-1835 Т.И. Сафонова, Е.Б.Павлинова, А.П.Брейль, С.Г. Юровский. Оптимизация
подходов к антибактериальной терапии детей больных муковисцидозом (Омск).
1835-1845 Н.А.Ильенкова Опыт диагностики и лечения муковисцидоза в Красноярском
крае (Красноярск).
1845-1855 Д.Ф.Сергиенко, Н.А.Белопасова. Муковисцидоз у детей Астраханской области
(Астрахань).
1855-1900 Заключение
6 июня 2007
800-820 Т.Е.Гембицкая. Новая аэрозольная форма тобрамицина (Bramitob®) в лечении
хронической синегнойной инфекции в легких у больных МВ (С.Петербург).
820-830 Ю.С.Перова Новое поколение приборов PARI - Family S&SX: новые возможности
для эффективной доставки медикаментов в периферические отделы респираторного
тракта (ПАРИ синергия в медицине, Москва).
830-850 И.К.Волков. Антиоксидантная терапия у больных муковисцидозом (Москва).
850-905 Е.Л.Амелина. Количественная оценка результатов компьютерной томографии
высокого разрешения (КТВР) органов грудной клетки взрослых больных муковисцидозом
(Москва).
905-920 Э. Киорогло, С. Щука, О. Турку. Компьютерная томография и сцинтиграфия легких
в диагностике бронхолегочных изменений при муковисцидозе у детей (Кишинев).
920-930 О.Г.Пятеркина, Д.С.Шагиахметова. Использование рентгеновской компьютерной
томографии для определения распространенности и тяжести легочной патологии у
больных муковисцидозом (Казань).
930-945 Б.Н.Бабаханова. Физическая реабилитация больных муковисцидозом в
региональном центре Ярославля (Ярославль).
945-1000 А.А.Дьячкова, Н.А.Слугина, О.И.Шепелева. Ситуация с муковисцидозом в
Мордовии - клинический пример семьи, с больными муковисцидозом (Саранск).
1000-1010 В.Б.Черных. Анализ мутаций гена CFTR в рамках молекулярно-генетического
обследования мужчин с бесплодием (Москва).
1010-1015 Заключение
 1015-1030 Перерыв
30
10 -1050 Н.Ю.Каширская Заместительная панкреатическая терапия при муковисцидозе –
что нового? (Москва).
1050-1110 Т.Ю.Капустина. Особенности поражения и лечения гепатобилиарной системы
при муковисцидозе (Москва).
1110-1125 С.М.Горник Новые возможности оценки функционального состояния печени при
муковисцидозе у детей (Н.Новгород).
1125-1135 В.В.Шадрина. Экзокринная функция поджелудочной железы у больных
муковисцидозом детей (Пермь).
4
1135-1150
И.Д.Успенская,
Е.И.Шабунина,
И.Л.Соколова.
Особенности
морфофункционального состояния интестинальной слизистой оболочки при
муковисцидозе у детей (Н.Новгород).
1150-1205 В.С.Федорова, Т.Ю.Капустина. Снижение минеральной плотности костной ткани
у пациентов с муковисцидозом: частота, факторы риска, подходы к терапии (Москва).
1205-1215 И.К.Ашерова, О.Б.Ершова, Е.А.Охапкина. Снижение минеральной плотности
кости при муковисцидозе (Ярославль).
1215-1225 М.О.Сагателян. Хронический риносинусит у больных муковисцидозом (Москва).
1225-1240 Э.Н.Ахмадеева. Работа регионального центра муковисцидоза в г. Уфа (Уфа).
1240-1250 М.А.Скачкова, М.Г.Бушина. Клинико-лабораторные особенности муковисцидоза
у детей Оренбургского региона (Оренбург).
1250-1300 Заключение
Научный редактор: Капранов Н.И.
Ответственный редактор: Каширская Н.Ю.
Издательство и Оргкомитет конгресса не несут ответственности за содержание
материалов, представленных авторами.
5
МУКОВИСЦИДОЗ – НАЦИОНАЛЬНАЯ ПРИОРИТЕТНАЯ ПРОГРАММА В
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ.
Н.И. Капранов
Руководитель Российского центра муковисцидоза, ГУ МГНЦ РАМН, г. Москва.
Муковисцидоз (МВ), являясь важной медико-социальной программой развитых
стран – всегда привлекал внимание органов практического здравоохранения, в том числе
и в нашей стране.
2006 год, безусловно, войдет в историю, как итог определенных успехов в решении
важных вопросов ранней диагностики, лекарственного обеспечения, а также медикосоциальной адаптации и реабилитации больных МВ детей, подростков и взрослых.
Беспрецедентное решение Правительства РФ и соответствующий Приказ МЗ и СР РФ
№185 о включении МВ в перечень наследственных заболеваний, подлежащих
обязательному скринингу новорожденных, следует признать поворотным пунктом в
кардинальном решении данной проблемы. Во-первых, при условии многолетнего
осуществления этой программы будет достигнуто снижение частоты МВ в стране, что уже
произошло в Италии, Франции, Англии. Во-вторых, при продолжении действия
национальной программы дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО) жизненно
важными
медикаментами
больных
МВ
будет
повышено
качество
и
средняя
продолжительность их жизни.
Сорок лет назад простой подсчет показывал, что подавляющее большинство
больных МВ детей не переживало 12 лет, в 1990 г. продолжительность жизни выросла до
28 лет, в 2000 – до 32 лет (CFF, 2000). Согласно анализу продолжительности жизни по
базе данных Университета Миннесоты [1] из 496 больных 67% переживет 65 лет. J. Dodge
приводит аналогичные данные: больному МВ, родившемуся в 2000 году можно
гарантировать 50 лет жизни [2]. Эти данные свидетельствуют о том, что МВ
трансформируется из тяжелейшей патологии детства в хроническую болезнь взрослых. В
РФ уже организовано 6 центров для взрослых больных МВ, наряду с 39 центрами для
детей.
В развитых странах больные МВ дети составляют от 1/3 до 1/2 контингента
пульмонологических стационаров, занимающихся хронической патологией. Такая
тенденция начинает проявляться и в нашей стране.
Очень важным вопросом остается ранняя диагностика заболевания, так как только
в
случае
своевременного
адекватного
лечения
(вплоть
до
современных
6
фармакологических и биотехнологических средств, а также генотерапии) можно
рассчитывать на качественную и продолжительную жизнь данного контингента больных
[3].
Возвращаясь к вопросу о массовом скрининге новорожденных на МВ, следует
заметить, что полученные предварительные результаты пока не вносят ясность в
определение его частоты. Так, в Москве частота близка к 1:10000, в Барнауле, Тюмени и
Томске – от 1:2500 до 1:4000 новорожденных. Это свидетельствует о необходимости
продолжать данную программу, так как только по установлению истинной частоты в
регионах можно будет грамотно строить адресную организационно-методическую и
медико-социальную работу с этими больными.
В процессе реализации этой программы предстоит еще преодолеть ряд сложностей
и вопросов как диагностики (транспортировка образцов, грамотное проведение потового
теста, ДНК-анализ, регистр больных), так и лечения (чем, как и когда начинать лечить ?).
Вышесказанное
отечественную
вплотную
медицинскую
подводит
практику
нас
новых
к
необходимости
критериев
внедрения
диагностики
и
в
новой
классификации МВ, которые базируются, в значительной мере, на результатах ДНК
анализа. В последние 2 года в регионах появилась возможность ДНК диагностики,
наблюдаемых больных МВ, благодаря спонсорской помощи фирмы Хоффманн-Ля Рош.
Однако нам представляется необходимым ее финансирование госструктурами, как по
программе скрининга новорожденных, так и в отношении всех наблюдаемых больных
МВ.
Для
этого
межрегиональных
целесообразно
определить
генетических
лабораторий,
(Приказом
МЗ
и
сертифицировать,
СР
РФ)
оборудовать
10-15
их,
обеспечив разработанным «славянским» диагностическим китом.
Аналогичным образом следует решить вопрос проведения потового теста,
возможно, путем централизованной закупки потовых анализаторов («Нанодакт»,
«Макродакт», «Санасол»).
Лечение МВ представляет сложную задачу и постоянно совершенствуется. Хорошо
известно об универсальном поражении всех жизненно важных органов и систем больного
при этой патологии. Тем не менее, около 95% неблагоприятных исходов при МВ связаны
с нарушениями бронхолегочного аппарата. Поэтому неудивительно, что в перечне новых
терапевтических средств (рис.2), разработанных и предлагаемых для клинических
исследований доминируют препараты, направленные на инфекцию, воспаление и
обструкцию дыхательных путей.
По мнению J. Littlewood, 2005, ученым потребуется еще около 5 лет, чтобы
окончательно
разработать
и
предложить
для
широкой
медицинской
практики
7
генотерапию МВ, которая встретила ряд сложностей, в частности, дозозависимую
воспалительную и иммунологическую реакцию больного на вводимые вирусные векторы
[4].
Есть два пути преодоления возникших трудностей: подавление иммунологического
ответа макроорганизма и поиск новых векторов, лишенных вышеуказанных недостатков.
Надо отметить определенные успехи отечественных генетиков (В.С. Баранов c соавт.),
разработавших и успешно апробировавших в эксперименте в качестве векторов
синтетические микросферы. Эта работа была отмечена почетными премиями, однако
вскоре свернута по финансовым соображениям.
В условиях значительных трудностей, возникших при разработке генотерапии МВ,
клиницисты больше внимания уделяют традиционной комплексной терапии. При этом
очень важны меры по предупреждению хронической колонизации инфекции, прежде
всего Ps. Aeruginosa. Необходима интенсивная, вплоть до «агрессивной» (термин не всеми
клиницистами, микробиологами и клиническими фармакологами принимается у нас в
стране), антибиотикотерапия на этапе начальной и/или интермиттирующей инфекции.
При этом хорошо, если есть возможность динамического серологического исследования,
подтверждающего
клинико-функциональную
эффективность
проводимого
антибактериального лечения. В значительной мере полезно исследование маркеров
воспаления: TNF-α, ИЛ-4, 6, 8, 10, нейтрофильной эластазы и др.
Наши клинические исследования и многолетние катамнестические наблюдения
свидетельствуют о сохранении эффективности цефтазидима в комбинации, чаще с
аминогликозидами при синегнойной инфекции. При развитии резистентности и/или его
неэффективности хорошо зарекомендовали себя фторкинолоны (их также целесообразно
применять в комбинации с аминогликозидами и/или цефалоспоринами III и IV поколения,
т.к. их использование в виде монотерапии быстро ведет к развитию резистентности),
цефепим ((максипим) – цефалоспориновый а/б IV поколения, также наиболее
эффективный в комбинации), тикарциллин, тиментин, имипенем, меронем [5].
Говоря о постоянном совершенствовании лечения МВ, нельзя не сказать и о
предложениях новых антибактериальных препаратов для ингаляционного введения, в
частности «Брамитоба» (тобрамицина) и «Колистина», о положительном опыте их
применения в нашей стране будет сказано в специальных статьях.
Как показывает клиническая практика, одной, пусть и адекватной и эффективной
на
определенном
антибиотикотерапии
этапе
не
развития
достаточно.
хронического
Это
связано
бронхолегочного
с
особенностями
процесса
микробно-
воспалительного процесса, когда наблюдается чрезмерный выброс нейтрофилов в легкие
8
и выраженный воспалительный и оксидативный стресс, которые требуют применения
противовоспалительных средств: кортикостероиды (системного и местного применения),
нестероидные противовоспалительные (нимесулид), а также – макролиды. Последние, как
известно, обладают многонаправленным действием: противовоспалительным, уменьшают
внутрилегочный выброс нейтрофилов, продукцию провоспалительных цитокинов,
образование иммунокомплекса антиген/антитело на поверхности эпителиальных клеток в
дыхательных путях, где в качестве антигена выступает биофильм, образующий защиту
микроколоний синегнойной палочки, снижают в эксперименте обмен между фенотипами
мукоидных и немукоидных штаммов синегнойной палочки, усиливают действие
фторкинолонов на синегнойную палочку, что связано с антиальгинатным действием
макролидов, что позволяет снизить дозу а/б кинолонового ряда. Макролиды значительно
снижают вязкость мокроты и затрудняют адгезию синегнойной палочки к слизистой
бронхов. Еще не все положительные свойства макролидов изучены, но уже в настоящее
время рекомендуется их включение в стандарты для длительного использования в
субингибирующих дозах у больных МВ [6, 7]. Наш опыт длительного (>3 лет)
применения кларитромицина (14-членный) и азитромицина (15-членный) у детей,
больных МВ, убеждает нас не только в их клинико-функциональной эффективности
(стабилизация или повышение показателей ФВД и, прежде всего, ФЖЕЛ и ОФВ1), но и по
динамике маркеров воспаления [8].
Общеизвестно, что в развитии порочного круга: обструкция-воспаление-инфекция
большую роль играет бронхообструкция, патогенез которой сложен. Прежде всего, это
гиперпродукция чрезмерно вязкого бронхиального секрета, который прилипая к стенке
мелких бронхов, сужает их просвет. Безусловно, важна и роль инфекции, которая легко
развивается
в
условиях
обструкции,
при
этом
прослеживается
определенная
последовательность: St.aureus, H.inffluenzae и, наконец, присоединение синегнойной
инфекции. До сих пор идет дискуссия о первичности воспаления из-за генетического
дефекта при МВ или инфекции. Воспаление сопровождается морфофункциональными
изменениями, вплоть до деструкции стенки бронхов, что, естественно, вносит
существенный вклад в обструктивный синдром. И, наконец, аллергический компонент в
виде манифестной бронхиальной астмы (по данным Ch. Rolles, 1998, сочетание МВ и
бронхиальной астмы наблюдается у 48% больных в Англии) или гиперреактивности
бронхов.
Терапия
обструктивного
синдрома
при
МВ
включает
применение
бронхорасширяющих средств и муколитиков с обязательной кинезитерапией, а также
противовоспалительные препараты, в том числе антибиотики, стероидные и нестероидные
средства, макролиды и др. Кинезитерапия, основной целью которой является очищение
9
бронхиального дерева от вязкой мокроты, блокирующей бронхи и предрасполагающей к
инфекционному поражению легких, является одним из малозатратных, но важных и
сложных компонентов терапии при муковисцидозе. Регулярная кинезитерапия помогает
не
только
лечить
обострения
хронического
бронхолегочного
процесса,
но
и
предупреждать их. Данные литературы [9, 10] и наши собственные клинические
наблюдения свидетельствуют о том, что следует поощрять физическую активность
больных МВ, так как физические упражнения и спорт (разумно дозируемый и
контролируемый) способствуют наращиванию не только мышечной массы, но и
физической работоспособности, что положительно влияет на показатели функции
внешнего дыхания, нутритивный и эмоциональный статус, а, следовательно, на качество
жизни.
Эффективность туалета бронхиального дерева возрастает при комбинации
кинезитерапии с бронхолитиками и муколитическими средствами. Среди последних,
безусловно, лидером является дорназа-альфа («Пульмозим»), которая обладает мощным
муколитическим действием, а также противовоспалительными и противомикробными
свойствами. Следует подчеркнуть, что «Пульмозим» назначается больным МВ по
установлению диагноза, в том числе и после неонатального скрининга. Наш собственный
клинический опыт и данные литературы свидетельствуют о его большей эффективности у
детей раннего возраста [9, 11]. По мнению M. Hodson «Пульмозим» будет широко
использоваться и при генотерапии МВ для предварительного очищения слизистой
бронхов.
Для
терапии
обструктивного
синдрома
при
МВ
используются
бронхорасширяющие препараты трех основных классов лекарственных средств: β2агонисты,
антихолинергические
препараты
и
теофиллины.
Стандартные
бронходилататоры назначаются больным МВ по той же схеме, которая используется при
терапии бронхиальной астмы.
Одним из важных вопросов комплексной терапии больных МВ является
заместительная ферментная терапия высокоэффективными микросферическими с рН
чувствительной оболочкой препаратами типа Креон. Нужно отметить, что больные МВ
практически всю жизнь отстают в массе и росте от своих сверстников. В меньшей мере
это относится к детям, диагноз которым поставлен в результате неонатального скрининга
и своевременно начато лечение Креоном или его аналогами (пролипаза, панкреаза,
панцитрат и др.) [12]. В последнее время на российском рынке появился ферментный
препарат Микразим. В ряде регионов врачей вынуждают выписывать его вместо Креона.
На наш взгляд, это совершенно недопустимо, о чем мы направили официальное письмо в
МЗ и СР РФ. Это связано с тем, что Микразим не прошел клинических испытаний в РФ,
10
по инструкции он рекомендован лишь пациентам старше 6 лет, нет убедительных
литературных данных об эффективности и безопасности, а главное, многим больным
становится хуже при приеме данного препарата.
Нередко практическому врачу приходится решать вопрос о целесообразности
назначения Креона больным МВ с преимущественно легочной формой, когда нет
очевидных клинических проявлений внешнесекреторной недостаточности поджелудочной
железы. Мы убеждены, что и эти больные нуждаются в ферментах, возможно, в
минимальных, индивидуально подобранных. Это связано с двумя обстоятельствами: вопервых, как показывает практика большинство этих больных со временем развертывает
клинику поражения ЖКТ, но время может быть упущено; во-вторых, большинство этих
больных по нутритивному статусу отстают от здоровых сверстников и нередко адекватная
заместительная ферментная терапия ведет к его улучшению.
Известно, что существует прямая корреляция между показателями ФВД и
нутритивным статусом больных МВ, и мы должны высококалорийной, с нормальным
содержанием жиров и обогащенной белками пищей и современными заместительными
ферментами постоянно улучшать весо-ростовые показатели.
О высокой эффективности Креона неоднократно сообщалось на наших конгрессах,
конференциях (в том числе и в регионах), симпозиумах, а также в периодической печати,
методических рекомендациях, пособиях. Еще раз следует напомнить об определенных
пределах повышения дозы фермента, так как его относительная неэффективность может
быть связана с другими причинами, в частности с повышенной кислотностью
желудочного сока, когда следует дополнительно назначать, например, антациды или
ингибиторы протонной помпы [13].
Говоря об изменениях гепатобилиарной системы при МВ (этому вопросу также
посвящена отдельная статья в наших материалах), следует отметить значительный
прогресс как в лечении, так и «профилактике» цирроза печени от применения препарата
УДХК «Урсосана» как в Московском регионе, так и в большинстве региональных центров
страны. Тем не менее, с течением времени и увеличением стажа болезни у 10-25%
больных (по данным разных авторов) развивается цирроз печени, осложняющийся более
чем у половины из них портальной гипертензией [13, 14]. Радикальным методом лечения
таких больных является пересадка печени. Среди паллиативных методов в настоящее
время интерес вызывает операция по частичной резекции селезенки. Эта операция была
разработана в Лионе (Франция) и успешно апробирована в нашей стране [15].
Несмотря на колоссальные успехи в ранней диагностике, адекватной современной
терапии МВ, у определенной части больных развивается легочно-сердечный синдром
11
(хроническое
легочное
сердце).
Как
полагает
большинство
клиницистов,
продолжительность жизни этих пациентов редко превышает 6-8 месяцев, и тогда остро
встает вопрос о пересадке легких.
В настоящее время отдается предпочтение пересадке легких от живых доноров, что
значительно улучшает показатели выживаемости реципиентов. Впервые осуществленная
в 1985 году пересадка легких от трупа, вскоре (в 1990 году) явилась стимулом для
одновременной трансплантации легких и сердца больным МВ. По данным A. Duff, 2007,
результаты в Англии в 2002 году были следующими: 81% переживал 1 год, 59% - 5 лет и
38% - 10 лет [16]. Общемировые статистические данные были несколько хуже: 78% - 1
год, 49% - 5 лет [17]. Следует отметить, что из примерно 1500 трансплантаций,
проведенных в мире, большую часть составили дети, подростки и взрослые, больные МВ.
Первая успешная пересадка легких, как известно, была осуществлена и в нашей стране в
2006, следовательно, недалеко то время, когда и в России будет реальной трансплантация
от живых доноров [18]. Последними, как правило, становятся ближайшие родственники
больного. При решении этой проблемы, безусловно, следует учитывать, наряду с
большими медицинскими, финансовыми трудностями, ряд этических, психологических и
религиозных вопросов.
Список литературы:
1. Warwick, W. J., Braverman, J. (2007). Letter to the Editor. Chronic Respiratory
Disease 4: 51-51.
2. Dodge JA, Lewis PA, Stanton M et al. Cystic fibrosis mortality and survival in the
United Kingdom, 1947 to 2003// Eur Respir J. 2006 Dec 20.
3. Ch. Bouffard (2007) Genetics, Screening and Assisted Procreation: Ethical and Social
Considerations SVB, ACFCQ, 2007(31):4-7.
4. Littlewood J. Cystic fibrosis worldwide:2005(2):41-45.
5. Капранов
Н.И.
Муковисцидоз
–
современное
состояние
проблемы//Пульмонология 2006, с. 3-11 (приложение по муковисцидозу).
6. Ngueyn T. et al. Potential role of macrolide antibiotic in the management of CF lung
disease// Curr Opin Pulm Med-2002-vol.8(6):521-528.
7. A. Webb, F. Ratjen Cystic fibrosis// Monograph 35, 2006, 166 p.
8. Радионович А.М., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Клиническое значение
длительного
применения
субтерапевтических
доз
макролидов
при
хронической
12
синегнойной инфекции у больных муковисцидозом // Пульмонология - 2006. –
Приложение по муковисцидозу. – С.40-46.
9. Hodson M.E., Duncan M.G. Cystic Fibrosis. - Arnold, a member of the Hodder
Headline Group, London, UK. - 2000. - 477p.
10. Lands L. Exercise and Phisical Activitis in CF. SVB, ACFCQ, 2007(31):28-30.
11. Воронкова А.Ю., Шмарина Г.В., Дубовик Л.Г. и др. Дорназа альфа:
клинические и лабораторные эффекты // Пульмонология - 2006. – Приложение по
муковисцидозу. – С.25-29.
12. Sims EJ, Clark A, McCormick J, Mehta G, et al. Cystic fibrosis diagnosed after 2
months of age leads to worse outcomes and requires more therapy. Pediatrics. 2007
Jan;119(1):19-28.
13. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной
железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом: Автореф. дисс. … докт.
мед. наук. М.;2001
14. Капустина Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей
на современном этапе // Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – М.: 2002, 22с.
15. Сухов М.Н. Лечение больных муковисцидозом с синдромом портальной
гипертензии на фоне цирроза печени // Автореф. дис. … канд. мед.наук.- М. 2002, 24 с.
16. A. Duff, Preparing for lung transplantation SVB, ACFCQ, 2007(31):32-34.
17. Boucek M., Edwards L., Keck B. Registry for the international society for heart and
lung transplantation: Seventh official pediatric report, J. Heart lung transplant., 2004(23):933947.
18. Чучалин А.Г. Опыт успешной трансплантации легких в РФ. Доклад на XIV-м
Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 2007, Москва.
40 ЛЕТ В БОРЬБЕ С МУКОВИСЦИДОЗОМ – ЮБИЛЕЙ НИКОЛАЯ
ИВАНОВИЧА КАПРАНОВА
Высококвалифицированный педиатр, детский пульмонолог, крупный ученый,
имеющий признание не только в РФ, странах СНГ, но и в Западной Европе и Северной
Америке, профессор, д.м.н.
Николай Иванович Капранов вот уже 40 лет оказывает
помощь детям и взрослым, больным с тяжелым наследственным заболеванием –
МУКОВИСЦИДОЗОМ.
Николай Иванович Капранов родился 5 января 1941 года в городе Моршанске
Тамбовской области. В 1964 году окончил педиатрический факультет Второго
Московского медицинского института им. Н.И.Пирогова. После окончания института, с
13
1964 по 1967 года, работая в Усть-Алданском районе ЯАССР в качестве районного
педиатра, добился снижения детской смертности в районе в 2 раза. В 1967 году поступил в
аспирантуру Научно-исследовательского института педиатрии Академии медицинских
наук СССР. Многие годы Н.И.Капранов работал под руководством и в тесном
сотрудничестве с такими специалистами как проф. С.В.Рачинский и проф. В.К.Таточенко,
внесшими большой вклад в решение проблемы муковисцидоза в самом начале изучения
этой проблемы в нашей стране.
диссертацию,
которая
была
В 1970 году Н.И.Капранов защитил кандидатскую
отмечена
Академией
Медицинских
Наук
премией
М.С.Маслова, а в 1987 – успешно защитил докторскую диссертацию по проблемам
муковисцидоза. Во время работы в пульмонологическом отделении НИИ педиатрии с
1976 по 1989 годы был включен в состав бригады консультантов Санавиации при МЗ
СССР и неоднократно выезжал в качестве детского пульмонолога для оказания помощи в
разные города России и союзных республик (Грузия, Азербайджан, Киргизия,
Таджикистан, Казахстан).
По заданию МЗ СССР Н.И.Капранов работал в качестве педиатра в Сомали (1975 –
77 г.г.), Алжире (1980 – 82 г.г.), где проявил высокую квалификацию и профессионализм.
В 1990 году Н.И.Капранов организовал и по настоящее время возглавляет
Российский центр муковисцидоза на базе Российской детской клинической больницы МЗ
РФ, который признан экспертами ВОЗ и Международной организацией муковисцидоза
как центр, соответствующий лучшим мировым стандартам. С 2001 года организовано
Московское отделение Российского центра на базе ДГКБ №13 им. Н.Ф.Филатова.
Одновременно Н.И.Капранов является бессменным руководителем научно-клинического
отдела муковисцидоза (МВ) ГУ Медико-генетического научного центра РАМН.
Н.И.Капранов явился инициатором создания сети региональных центров диагностики и
лечения больных муковисцидозом. Регулярно выезжает в регионы России и страны СНГ
для создания региональных и межрегиональных центров МВ и оказания научной,
организационно-методической и консультативной помощи. Сегодня работает 38 центров
МВ в России.
Н.И.Капрановым опубликовано около 500 научных работ. В соавторстве им
написано 3 монографии и 5 методических рекомендаций, посвященных различным
вопросам бронхолегочной патологии. Его научные работы получили самую высокую
оценку не только у нас в стране, но и за рубежом среди специалистов разных профилей.
Труды ученого посвящены самым современным аспектам проблемы муковисцидоза в
России, поиску новых направлений в лечении и социальной адаптации больных детей.
14
Благодаря
объединяющего
усилиям
сотрудников
специалистов
ГУ
созданного
МГНЦ
РАМН
им
(д.м.н.
Российского
Н.Ю.Каширская,
центра,
к.м.н.
В.Д.Толстова, к.м.н. Л.А.Шабалова, к.м.н. А.Ю.Воронкова, к.м.н. А.М.Радионович, к.б.н.
Н.В.Петрова, д.м.н. Пухальский А.Л., к.м.н Г.В.Шмарина и др.) и врачей ГУ Российской
детской клинической больницы (к.м.н. С.Ю.Семыкин, Л.В.Передерко и др.), специалистам
организованных
с
его
помощью
региональных
центров
муковисцидоза
продолжительность жизни больных, страдающих этим, ранее считавшемся неизлечимым
заболеванием, возросла в целом по России в 3 раза (с 7 лет в 60-70-е годы прошлого
столетия до 20 лет к 2005 году). В Москве и некоторых регионах, где активно работают
центры муковисцидоза в сотрудничестве с ассоциациями родителей эти показатели еще
выше и уже приближаются к Европейскому уровню, превышающему 30 лет.
За комплекс работ в области муковисцидоза Н.И. Капранов был отмечен премией
Международного Фонда Сороса, национальной премией лучшим врачам России
«Призвание» (2002 г.). В соответствии с Указом Президента РФ, Н.И.Капранов являлся
государственным научным стипендиатом в 1994 – 2000 г.г. 26.06.03 Н.И.Капранову было
присвоено почетное звание «Заслуженный деятель науки Российской Федерации».
Наряду с плодотворной научной, учебной, организационно-методической и
консультативной работой Н.И.Капранов ведет большую общественную деятельность в
качестве члена Ученого совета ГУ Медико-генетического Научного Центра РАМН,
руководителя рабочей группы «Муковисцидоз» секции «Пульмонология» Ученого Совета
МЗ РФ, члена научного комитета МЗ РФ «Рациональная антибиотикотерапия», члена
редколлегии медицинского журнала «Педиатрия».
Многие годы Н.И.Капранов являлся членом научного комитета Всемирной
организации по муковисцидозу CFWW, Европейского Общества по муковисцидозу
(ECFS), является действительным членом Европейского Респираторного Общества (ERS).
Под руководством Н.И.Капранова подготовлены и защищены 15 кандидатских и 5
докторских диссертаций. Научные работы учеников его школы неоднократно были
отмечены дипломами и премиями: Европейский конгресс по муковисцидозу (Стокгольм 2000г.); конгресс педиатров России (Москва - 1999 г., 2006г); Международная
конференция по проблемам гастроэнтерологии и гепатологии (Москва - 2000 г.).
Вот
уже
в
восьмой
раз
под
руководством
Н.И.Капранова
проводится
Национальный конгресс по муковисцидозу, материалы которого представлены в данной
публикации. Все прошедшие конгрессы вправе носить международный статус, т.к. в них
постоянно участвуют не только российские специалисты, но и ученые из стран бывших
15
республик СССР (Украина, Молдова, Беларусь, Армения) и Европейского сообщества
(Франция, Италия, Великобритания, Дания, Германия, Чехия).
16
«СПРАВЕДЛИВОСТЬ В РОССИИ:
ЧТО МЫ МОЖЕМ И ДОЛЖНЫ СДЕЛАТЬ?».
Исповедь пациента, гражданина своей страны.
А.В.Матвеев, студент Международного Университета бизнеса и новых технологий,
больной с муковисцидозом, член ЯРОО «Маленький Мук», г. Ярославль.
Справедливость в России.… Зачем пишу об этом, как это касается меня и таких как
я? Что можем, и что должны сделать? Кажется совсем не сложные вопросы, но ведь это
то, к чему сегодня стремимся и чего добиваемся мы. Мы – это больные тяжелейшим
генетическим заболеванием муковисцидоз, болезнь, при которой страдают все внутренние
органы, но внешний физический статус не поврежден. Мы – это те, кому сегодня уже 18
лет, вопреки прогнозам и оценке средней продолжительности жизни в России. Мы – это
нерентабельные для России больные, именно так о нас говорят многие чиновники. Мы –
это те, которые хотят любить, иметь семьи и здоровых желанных детей, как это принято в
Европе. Наша завтрашняя жизнь полностью зависит от справедливой государственной
политики в России.
Мой жизненный опыт огромен, с болезнью муковисцидоз я живу 20 лет. За эти
годы я прошел через многое, сформировал свое отношение не только к проблемам
болезни, но и к политике государства. Опыт, который я получил к своим 20-ти годам,
имея тяжелейший недуг, основан на опыте работы в общественной организации и опыте
общения с больными различных патологий.
В Ярославской области на 1 января 2007 года состояло на учете 36 больных
муковисцидозом, в России эта цифра подходит к двум тысячам, а должно быть в
несколько раз больше. Лечение наше действительно дорогостоящее и для государства –
это не малые средства. Слова о нерентабельности нас, как пациентов, о том, что мы не
можем влиять на демографическую ситуацию, что государство бесполезно тратит на нас
средства, мы слышим с достаточной регулярностью из уст чиновников. Все, кому
исполнилось 18 лет, не раз уже прошли унижения на медико-социальных комиссиях, я
называю эти дни путь на голгофу. Это сломало бы кого угодно, но не меня. Я готов
бороться и доказать, что все эти слова чиновников и государственных деятелей блеф и
нежелание работать с трудной проблемой.
Мы рентабельны, господа! Мы влияем на демографическую ситуацию в
государстве!
В программу скрининга новорожденных с середины 2006 года введено заболевание
муковисцидоз, это говорит о том, что проблема далеко перешла рамки частной.
17
Количество больных год от года будет увеличиваться, а продолжительность жизни...
Хотелось бы верить. Семьи, имеющие больного ребенка, практически не имеют никакой
поддержки государства. На сегодня гарантировано и без задержек родитель получает
только пенсию на ребенка. Мама в основном должна быть всегда рядом с таким малышом,
значит, ни о какой работе речь идти не может, и на пенсию в две с небольшим тысячи
рублей живут двое. Если папа все-таки остался в семье, он с головой уходит в работу,
стараясь улучшить материальное положение семьи. Ни мама, ни малыш не видят его дома.
Семья стоит на грани распада. Сегодня материальный статус таких семей ниже
прожиточного минимума. Но ведь родители не отказались от ребенка, не отдали его в
детский дом, так почему же государству не оказать им поддержку. Лечение такого
больного в государственном учреждении гораздо дороже. Для успешного лечения такого
ребенка
необходимо
ежедневное
применение
дополнительного
медицинского
оборудования: небулайзер, флаттер, концентратор кислорода. А это не один десяток тысяч
рублей. Для обеспечения жизнедеятельности таких больных оборудование должно
предоставляться через ФОМС. Далее, что бы ни распадалась семья, мамы готовы рожать
второго ребенка, но пренатальная диагностика дорога для такой семьи. Необходимо не
только найти средства на саму диагностику, но и на дорогу. Мама идет на риск, иногда он
оправдан рождением здорового ребенка, но не редки случаи появления второго больного
ребенка в этой же семье, а это ведет к распаду семьи, мужчина не выдерживает
постоянного длительного отсутствия жены с детьми дома, напряженного ритма жизни и
уходит из семьи. Женщина остается одна, наиболее типичный вариант, при любой
тяжёлой болезни. Не менее важный вопрос гарантий государства в лечении таких
больных. Еще в 2004 году, когда принимался 122 ФЗ РФ, мы были полны уверенности,
что категории тяжелых больных получили право на жизнь, но сегодняшняя ситуация с
лекарственным обеспечением по ДЛО федеральных больных развеяла розовый туман. В
январе месяце во время рождественских праздников мы потеряли сразу двоих больных –
девушку 17 лет и юношу 22 лет. Даша мечтала о семье, о том, как она родит здорового
малыша (это практика в Европе), а Саша был студентом 5 курса Ярославской
медицинской академии, он мечтал помогать людям с тяжелейшими недугами. Но
государство решило эту проблему по-своему. Эти ребята не пили, не курили, не кололись,
они мечтали о жизни и верили в помощь государства, в справедливость до последнего
дня. Они оба были студентами и хотели быть полезными своей стране. Недостаток
финансирования,
отсутствие
необходимых
лекарственных
препаратов,
нежелание
чиновников услышать нас - все это заставляет терять веру в справедливость, это при всем
18
том, что болезнь включена в список высокотехнологичных. Болезнь, при которой
возможно применение новейших технологий, развитие науки.
В августе 2006 года в Санкт-Петербурге успешно была проведена первая в России
трансплантация легких (за границей эта операция стала рутиной). Наш Саша был
дублером, ему была обещана эта же операция еще в сентябре, причем бесплатно. Саша
был полностью подготовлен, прошел весь курс сложнейших прививок, но прошел
сентябрь, октябрь, ноябрь, а в декабре была выставлена сумма в 7 миллионов рублей, и в
январе Саши не стало.
Я все чаще задаю себе вопрос? За что государство предает нас, за что подписывает
приговор на смерть?
Еще в 2000 году я мог покинуть Россию по приглашению американских
хореографов, мне предоставляли бесплатный гранд на учебу в Университете хореографии,
работу и жильё, мой талант был замечен, но я хотел жить, учиться и работать в России.
Ведь это моя страна и я верил в государственную политику ради людей. После смерти
Саши и Даши я не верю в тебя жестокая сегодняшняя Россия, но я буду бороться за жизни
других больных за их завтрашний день.
21 ноября 2006 года проходил Первый Европейский
информационный день
больных муковисцидозом. Одним из тезисов было: доступность Европейского уровня
лечения всем больным с муковисцидозом, независимо от страны проживания. Все ребята
Ярославской области принимали участие в этом мероприятии. Наша цель – показать всем,
что мы будем бороться за жизнь, мы верим в завтрашний день, и мы можем влиять на
демографическую ситуацию. Вместе с нашей общественной организацией, со структурами
власти и бизнеса разрабатываем программу поддержки больных муковисцидозом в
Ярославской области. Мы хотим, что бы о болезни узнало как можно больше народу, что
бы дети ни умирали из-за не установленного диагноза.
Мы – это те, кто верит в справедливую завтрашнюю Россию. Мы – это те, кто
выбрал жизнь ради жизни. Мы – это те, кто верит в завтрашний день нашей страны, не
смотря ни на что.
19
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СПЕЦИАЛЬНОЙ АЭРОЗОЛЬНОЙ ФОРМЫ
ТОБРАМИЦИНА
БРОНХОЛЕГОЧНОГО
(Bramitob®)
ПРОЦЕССА
В
У
ЛЕЧЕНИИ
БОЛЬНЫХ
ХРОНИЧЕСКОГО
МУКОВИСЦИДОЗОМ
–
МУЛЬТИЦЕНТРОВОЕ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМОЕ, ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ,
РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.
Н.И.Капранов1, Т.Е.Гембицкая2, Н.Ю.Каширская1, А.М.Радионович1, G.Varoli3,
P.Monici Preti3.
1-ГУ Медико-генетический научный центр РАМН, Москва, Россия
2-НИИ
пульмонологии
С.-Петербургского
государственного
медицинского
университета им.ак.И.П.Павлова, С.-Петербург, Россия
3-Medical Department Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italy
Муковисцидоз (МВ) является наиболее распространенным аутосомно-рецессивным
летальным наследственным заболеванием у лиц белой расы. Прогноз заболевания в
значительной степени зависит от хронической инфекции и воспаления дыхательных
путей, являющегося ключевым признаком МВ. Причиной более 90% летальных исходов
при муковисцидозе является легочно-сердечный синдром, как следствие неуклонного
ухудшения функции легких и хронической инфекции дыхательных путей. Сегодня среди
подобных инфекций у пациентов с МВ доминирует Ps.aer., вызывающая наибольшее
поражение тканей и инактивирующая антипротеазы макроорганизма. Хроническая
синегнойная инфекция добавляет к ежегодному снижению легочной функции 2% и
существенно снижает качество и продолжительность жизни данного контингента [1]. В
течение последнего десятилетия разработаны консенсусы по лечебно-реабилитационным
режимам, включая рациональную антибиотикотерапию, которые определенно улучшают
течение и прогноз заболевания. Медиана продолжительности жизни больных
МВ в
развитых странах увеличилась с 14 лет в 1969 г. до более 32 лет в 2003 г. По данным
Kerem E. вероятность дожить до 40 лет новорожденному с муковисцидозом в настоящее
время составляет более 80% [12].
Изначально дыхательные пути колонизирует Ps. aer., представленная немукоидной
формой и в целом чувствительная к специфичным антибиотикам, при этом формирование
пробок в бронхиальном дереве и, следовательно, продукция мокроты часто минимальны.
Соответственно, ранняя терапия Ps. aer. (сразу после ее колонизации) может
способствовать длительному сохранению функцию легких, но, к сожалению, редко ведет
к ее эрадикации [2,3]. Как подчеркнул S. Elborn, главной задачей, в настоящий момент,
20
является не эрадикация патогена, а улучшение или, по крайней мере, стабилизация
функции внешнего дыхания [4].
Безусловно, в выборе антибиотика необходимо ориентироваться, в первую очередь,
на чувствительность высеваемых штаммов. Но именно в таком подходе, по мнению J.
Govan [5], скрываются проблемы идентификации и определения чувствительности
множества штаммов, растущих на одной агарной среде в единственной чашке.
Идентичные по морфологии и даже обладающие одинаковым генотипом штаммы могут
представлять собой результат различных мутаций мукоидных и немукоидных штаммов, а,
следовательно, обладать различной чувствительностью к антибиотикам. Кроме того,
ситуации различны: то ли рост патогена на агарной среде в достаточной концентрации
антибиотика, или же рост бактерий в составе биофильма (при высокой плотности
бактерий - более 100 млн. на 1 мл. мокроты), нивелирующего действие антибиотиков и
защитных сил макроорганизма. Поэтому подход к антибактериальной терапии при МВ
должен быть ориентирован не только и не столько на чувствительность к антибиотику in
vivo, сколько на клиническую эффективность. Это диктует необходимость создания
максимально возможной концентрации антибиотика в месте инфекции, что невозможно
при парентеральном введении, но реально при ингаляционном применении [6].
В
1998
году
в
ходе
плацебо-контролируемого,
двойного-слепого,
рандомизированного исследования ингаляционного тобрамицина [7] было установлено
достоверное сокращение времени от манифестации инфекции Ps. aer. до конверсии в
негативную респираторную культуру Ps. aer. Авторы полагают, что раннее назначение
ингаляций тобрамицина может предотвратить развитие ее хронической формы. В ряде
стран сочетание ингаляций тобрамицина с пероральным приемом ципрофлоксацина
включено в стандарт лечения начальной или интермиттирующей колонизации, а также в
поддерживающую терапию больных МВ с хроническим высевом Ps.aer. Обычно при
первом высеве Ps.aer. тобрамицин в ингаляциях в сочетании с фторхинолонами
назначается длительностью от 3-х недель до 3-х месяцев [8,9,10]. В США в 2001 году на
терапии ингаляционным тобрамицином находилось более 60% больных МВ, высевающих
Ps.aer.
Ингаляционный путь введения обеспечивает доставку антибиотика в адекватной
концентрации прямо в место инфекции, и позволяет достигнуть бактерицидного эффекта,
снижая до минимума токсическое действие антибиотика при системном применении.
Chiesi Farmaceutici S.p.A разработана новая бесконсервантная высококонцентрированная
форма раствора тобрамицина для ингаляций Bramitob®, которая позволяет уменьшить
21
время ингаляции и улучшить комплайенс больных благодаря небольшому количеству
вещества.
Целью нашего мультицентрового исследования было изучение эффективности и
безопасности нового высококонцентрированного раствора тобрамицина для ингаляций
(300 мг в 4 мл 0,45% р-ра NaCl)- Bramitob® у больных с МВ разных возрастных групп и
инфекцией Ps. aer. В исследовании принимал участие 21 научно-исследовательский центр,
включая Россию (4 центра), Венгрию (8 центров), Польшу (9 центров) и Италию.
Дизайн исследования: международное, мультицентровое, рандомизированное
двойное слепое, плацебо-контролируемое, открытое с параллельными группами (Таб.1).
Таблица 1. Дизайн исследования
Недели
1-й цикл.
Период
2-й цикл.
3-й цикл
включения
(1-8 дни)
Без
Без
Без
Прием
Прием
Прием
препарата препарата препарата препарата препарата препарата
0
2
4 8
1 неделя
(последняя (последняя 12
16
20
24
неделя
неделя без
приема
препарата препарата
1-го
1-го
цикла)
цикла)
Визиты I
II, III, IV
V
VI
VII
VIII
IX
Исследование длительностью 24 недели состояло из 3-х циклов по 8 недель.
Первые 4 недели (28 дней) каждого цикла – прием препарата+сопутствующая терапия,
вторые 4 недели (28 дней) – только сопутствующая терапия. Подобный режим
дозирования предполагает медленное развитие резистентности [3].
Кроме того, что в исследование включались пациенты с верифицированным
диагнозом муковисцидоза [11], к обязательным критериям включения относились: высев
Ps.aeruginosa, возраст старше 6 лет (включительно), показатели функции внешнего
дыхания (ФВД) - объем форсированного выдоха на 1 сек (ОФВ1) ≥40% от должного (Д%)
или ≤80% (Д%); способность адекватно выполнять маневры при измерении функции
внешнего дыхания (ФВД) и умение правильно пользоваться ингалятором.
Из исследования исключались больные с признаками нарушения функции почек
(уровень креатинина в сыворотке >1,5 мг/дл), нарушением слуха (аудиометрия любого
22
слухового прохода > 20дБ на частоте 25-8000Гц) и высевом из мокроты Burkholderia
cepacia.
Родители больных детей и взрослые пациенты перед включением в исследование
подписывали информированное письменное согласие.
Все больные пользовались ингаляторами Pari LC и компрессорами Pari-Boy (Pari,
Starnberg, Germany).
Во время исследования разрешался прием следующих препаратов: муколитиков,
если они использовались в постоянной дозе в течение 4 недель до исследования, и их
прием
в
прежней
дозе
сохранялся
на
протяжении
всего
исследования;
противовоспалительных препаратов (стероидные и нестероидные) при регулярном
использовании (в режиме приема, указанного выше); ингаляционные агонисты β2адренорецепторов и метилксантины при регулярном использовании (в режиме приема,
указанном выше); короткие курсы (7-14 дней) парентерального (в/в или в/м) приема
тобрамицина в случае бронхолегочного обострения; противосинегнойные антибиотики,
по усмотрению исследователя, исключая аминогликозиды (АМГ); не противосинегнойные
а/б
в
случае
высева
других
патогенов,
требующих
специфического
лечения
(Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae).
Дизайн исследования не допускал применение более двух курсов в 8-недельном
промежутке (длительностью 7-14 дней каждый) парентерального (в/в или в/м)
тобрамицина; другие (АМГ) в добавление к вышеперечисленному; все а/б для ингаляций.
В
проведенном
исследовании
объективными
показателями
эффективности
являлись: Объем форсированного выдоха на 1 секунде (ОФВ1) (% от Д), Форсированная
жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) (% от Д), Средняя объемная скорость потока на
участке 25-75% ФЖЕЛ (СОС25-75%) (% от Д); динамика микробиологических показателей:
обсемененность (выраженная десятичным логарифмом суммы колониеобразующих
единиц (КОЕ) Ps.aer. на 1 грамм мокроты); минимальная подавляющая концентрация
тобрамицина для 90% штаммов Ps.aer. (МПК90, патоген считался резистентным при
МПК90≥16 мкг/мл) в мкг/мл; эрадикация, персистенция, суперинфекция, реинфекция
Ps.aer.; а также - число госпитализаций за период исследования; количество обострений
хронического бронхолегочного процесса,
обострением
хронического
пропущенных рабочих дней в связи с
бронхолегочного
процесса;
количество
пациентов,
нуждавшихся в парентеральных курсах тобрамицина, показатели нутритивного статуса –
вес, индекс массы тела (ИМТ) - % от Д: вес (кг)/рост (м)2), клиническая симптоматика –
выраженность одышки, кашля.
23
С
целью
изучения
безопасности
Брамитоба
были
исследованы
уровень
сывороточного креатинина для оценки возможной нефротоксичности, проводилась
аудиометрия (метод двусторонней аудиометрии на частоте 250 и 8000 Гц) в динамике;
ЧСС, АД и возможные побочные реакции оценивали при каждом визите.
Статистическая обработка данных
Показатели ФВД, число колониеобразующих единиц Ps.aer. и минимальная
ингибирующая концентрация для 90% штаммов Ps.aer., клинические симптомы (одышка и
кашель), уровень сывороточного креатинина рассчитывались в виде средних значений (±
стандартное отклонение (СО)) на каждую точку посещения при помощи стандартной
описательной статистики, как в группе приема тобрамицина, так и в группе плацебо.
Разница между средними показателями каждой группы вычислялась с помощью t-теста
Стьюдента. Для нахождения различий между группами приема тобрамицина и плацебо
использовался метод ANCOVA, сравнивающий исходные данные групп (II визит) приема
препарата и плацебо (в качестве ковариантов) с полученными данными на каждом
последующем визите. Ведущим показателем эффективности являлась разница между
достигнутыми к VIII визиту значениями ОФВ1 в обеих группах. Разница между группами
считалась достоверной при доверительном интервале (ДИ) 95% с соответствующим
односторонним уровнем значимости р.
Тест χ2 или точный тест Фишера использовались для сравнения в обеих группах
числа госпитализированных больных и больных, нуждавшихся в парентеральных курсах
тобрамицина и других антисинегнойных антибиотиков, а также больных с обострениями
хронического бронхолегочного процесса и вынужденных пропустить рабочие и учебные
дни из-за обострения хронического бронхолегочного процесса.
Качественные показатели микробиологических тестов (эрадикация, персистенция,
суперинфекция, реинфекция) сравнивались между группами приема тобрамицина и
плацебо с помощью χ2 или точного теста Фишера в каждой точке.
В общей сложности, было рандомизированно 247 пациентов (Рис.1).
24
Количество пациентов, участвовавших в
скрининге N= 312
Количество выбывших пациентов
N= 65
Количество
рандомизированных
247
Тобрамицин, N=161
пациентов
Плацебо, N=86
Выбыло во время
исследования,
N=8
Выбыло во время
исследования,
N=7
(9,3%)
(4,3%)
Закончили
исследование N=154
Закончили
исследование
пациента
пациентов
N=78
Рисунок 1. Схема рандомизации пациентов
Но из окончательной статистической обработки были исключены 2 больных в группе
плацебо: 1 пациент отказался от участия в проекте до приема препарата; 2-й пациент
выбыл из проекта на III визите из-за побочного действия препарата.
Общая клинико-функциональная характеристика
всех рандомизированных пациентов,
получивших не менее 1 дозы препарата, представлена в таблице 2.
Таблица 2. Характеристика наблюдавшихся больных
Основные показатели
Тобрамицин
(161 пациент)
Placebo
(84 пациента)
Мужчины (n, %)
Женщины (n,%)
89 (55,3%)
72 (44,7%)
46 (54,8%)
38 (45,2%)
Возраст, годы (среднее±СО*) (минимальное – 14,8±5,7 (6-31)
максимальное)
Вес, кг (среднее±СО)
40,7±14,8
84,0)
Рост, cм (среднее±СО)
151,7±19,6
188,0)
ИМТ, кг/м2(среднее±СО)
16,9±2,8 (11,8-24,3)
14,7±6,6 (6-45)
(16,0- 39,9±15,2
72,0)
(15,2-
(107,0- 150,9±19,4 (115,0191,0)
16,8±2,9
24,9)
(11,7-
25
Возраст
установления
(среднее±СО)
диагноза,
годы 12,1±5,6 (1,0-27)
Вид колонизации Ps.aer.:
Хроническая, (%)
Первый высев или интермиттирующая, (%)
ОФВ1, % от Д (среднее±СО)
Процент
пациентов
обострение, (%)
имевших
11,8±5,8 (1,0-27)
145 (90,1%)
16 (9,9%)
60,7±14,8
95,1)
68 (81,0%)
16 (19,0%)
(31,4- 63,6±15,0
104,1)
недавно 11 (6,8%)
(34.1-
5(6,0%)
СО – стандартное отклонение
Средняя продолжительность приема препарата в группе тобрамицина составила 168,5 ±
16,2 дня (32 - 192) и 166,4 ± 23,3 дня (35 - 206) в группе плацебо.
Обсуждение полученных результатов
Динамика ОФВ1(% от Д) в группе тобрамицина и плацебо приведена в таблицах 4 и
5. В группе приема тобрамицина увеличение ОФВ1 наблюдалось в первые 2 недели
терапии и сохранялось выше исходных значений на протяжении всего исследования,
включая периоды без приема препарата (Табл.3,4). Среднее увеличение ОФВ1 (% от Д) на
20-й неделе (VIII визит) по сравнению с ОФВ1 (% от Д) на 0-й неделе (II визит) составило
7%, что статистически значимо (р<0,001) отличалось от группы плацебо (1%).
Таблица 3. Показатели эффективности ОФВ1 в изучаемых группах
ОФВ1 (% от Д)
Тобрамицин Плацебо
Исходное значение (0 неделя, II визит) – среднее (СО)
60,7 (14,8)
63,6 (15,0)
Конечная точка (VIII визит, 20-я неделя)– среднее (СО) 67,5 (21,0)
64,4 (20,5)
Анализ ковариантов
Скорректированное среднее
68,5 (1,03)
Разница
62,27 (1,42)
6,38
Односторонний ДИ 95%
[3,48;+∞)
Уровень значимости
р<0,001
Таблица 4. Динамика показателя ОФВ1 в изучаемых группах
Неделя лечения
неделя 0 среднее,
(СО)
Тобрамицин
Плацебо
(N=161)
60,7 (14,8)
(N=84)
63,6 (15,0)
p
Статистическо
й значимости
26
не выявлено
неделя 2
68,7 (18,3)
65,4 (17,8)
<0,001
неделя 4
68,5 (18,9)
64,1 (17,8)
<0,001
неделя 8
65,2 (19,9)
65,5 (18,9)
0,08
неделя 12
67,6 (20,4)
66,0 (20,9)
0,003
неделя 16
66,7 (21,1)
64,9 (20,5)
0,002
неделя 20
67,7 (20,8)
65,1 (20,7)
<0,001
неделя 24
66,2 (20,7)
63,0 (20,5)
<0,001
Примечание: Межгрупповое сравнение проводилось по ANCOVA.
В каждой точке исследования показатель ОФВ1 в группе тобрамицина, за
исключением VIII визита, был выше, чем в группе плацебо (Рис.2).
9
8
средние изменения от исходных данных
7
6
5
4
тобрамицин
3
плацебо
2
1
0
-1 0
2
4
8
12
16
20
24
-2
недели
Рисунок 2. Динамика ОФВ1 (% от Д) в процессе наблюдения в группе тобрамицина и
плацебо
Что касается показателя ФЖЕЛ (%Д) в основной группе, то, согласно полученным
данным на VIII визите (20-я неделя), он вырос на 5,9% от исходного значения, в отличие
от группы плацебо, где увеличение составило лишь 1,3% (p=0,022) (Табл.5).
Таблица 5. Динамика показателя ФЖЕЛ (% Д) (среднее±СО)
Точка оценки
Тобрамицин
(N=161)
Исходное значение (Визит II , 0 неделя)
70,8±13,8
Заключительные данные (Визит VIII, 20-я неделя) 76,7±18,8(*)
Изменения от исходного значения
5,9±14,2
95%ДИ
3,7;8,1
Пропущенные
0
Плацебо
(N=84)
73,6±13,1
74,9±18,9
1,3±13,3
-1,6;4,2
0
27
*p=0,022 , согласно методу анализа ковариантов (ANCOVA); N: число больных; 95%ДИ:
95% доверительный интервал; СО: стандартное отклонение
Динамика показателя СОС25-75% была аналогичной: прирост показателя составил
8,8% - в основной группе и в группе сравнения 0,7% (p=0,00l) (Таблица 6).
Таблица 6. Динамика показателя СОС25-75 (среднее±СО)
Точка оценки
Тобрамицин (N=161) Плацебо
(N=84)
Исходное значение (Визит II, 0 –я неделя)
41,8±23,7
43,99±25,8
Заключительное значение (Визит VIII, 20-я неделя) 50,5±30,2(**)
44,6±29,0
Изменение от исходного значения
8,8±17,.3
0,7±19,0
95%ДИ
6,0;11,5
-3,6;4,2
Пропущенные
1
0
** p=0,001, согласно методу анализа ковариантов (ANCOVA); N: число больных; 95%ДИ:
95% доверительный интервал; СО: стандартное отклонение.
При микробиологическом исследовании мокроты степень обсемененности, так
же как и МПК90 оценивались с помощью описательной стандартной статистики и анализа
ковариантов (ANCOVA). Качественные показатели (эрадикация, персистенция,
суперинфекция, реинфекция Ps.aer.) суммировались и сравнивались между группами
тобрамицина и плацебо с помощью качественных методов (χ2 и/или точный тест
Фишера).
Через месяц после приема препарата в группе тобрамицина эрадикация Ps.aer. была
достигнута у 30,8% больных, в то же время низкий процент эрадикации – у 14,3%
отмечался в группе плацебо (р=0,011 между группами), где сохранялась персистенция
синегнойной инфекции у 60,7% больных и у 25% пациентов отмечалась суперинфекция.
В конце наблюдения в основной группе была достигнута эрадикация у 33,3%
больных в группе приема тобрамицина (в группе плацебо - 16,5% (р=0,024)).
Исследование динамики микробного пейзажа позволило отметить достоверно
более высокую частоту отрицательного высева Ps.aer. в группе приема тобрамицина в
сравнении с группой плацебо в конце циклов приема препарата.
Кроме того, нами отмечена тенденция к снижению обсемененности Ps.aer., не
достигшая, однако, достоверности.
При анализе частоты обострений хронического бронхолегочного процесса у
пациентов обеих групп достоверных различий между количеством пациентов не
выявлено: у 64 пациентов (39,8%) в группе тобрамицина и у 43 больных (51,2%) (р=0,09)
(Таб.7).
28
Длительное применение ингаляционной формы тобрамицина снижало частоту
госпитализаций: количество пациентов, госпитализированных за время исследования хотя
бы 1 раз было достоверно ниже в группе тобрамицина: 18,6% и 36,9% (р=0,002) (Таб.7).
Количество пациентов с пропущенными днями учебы/работы из-за обострения
хронического бронхолегочного процесса было достоверно ниже в группе приема
тобрамицина, чем в группе приема плацебо: 32,3% и 57,1%(р<0,001).
Потребность в парентеральных курсах тобрамицина возникла только у 10 (6,2%)
пациентов в группе тобрамицина, в то время как в группе приема плацебо у 14 (16,7%)
(р=0,009) (Таб.7).
Аналогичная динамика наблюдалась и в отношении других противосинегнойных
антибиотиков: (Таб.7).
Таблица 7. Динамика показателей эффективности
Количество
пациентов* (N)
Тобрамицин
(N=161)
Плацебо (N=84)
p
64 (39,8%)
43 (51,2%)
Обострения
0,09(1)
хронического
бронхолегочного
процесса, N/%
30 (18,6%)
31 (36,9%)
Госпитализация,
0,002(1)
N/%
10 (6,2%)
14 (16,7%)
Парентеральные
0,009(2)
курсы тобрамицина,
N/%
59 (70,2%)
Курсы
других 90 (55,9%)
0,029(2)
противосинегнойных
антибиотиков, N/%
57,1%
Пропущенные
дни 32,3%
<0,001(1)
учебы/работы±СО
Примечание: *количество пациентов, у которых перечисленные показатели встречались
хотя бы 1 раз во время исследования, начиная со II визита;
1
– χ2 тест;
2
– вариационный анализ.
Оценка клинической симптоматики (одышка, кашель) проводилась по 4-х бальным
шкалам. В группе приема тобрамицина в большинстве визитов (за исключением IV, V и
IX) отмечалось достоверно значимое снижение выраженности одышки по сравнению с
группой плацебо, так же как и уменьшение кашля.
В процессе наблюдения показатель весо-ростового индекса был статистически
выше в группе тобрамицина, чем в группе плацебо.
В течение исследования зафиксировано 1315 побочных явлений у 216 пациентов
(перенесших не менее 1 побочного эффекта) обеих групп, что составило 87,8% от общего
количества больных и достоверно различалось между группами: 754 явления у 136
больных (84,5%) – в группе тобрамицина и 561 явление у 80 больных (94,1%) - в группе
плацебо (р=0,028). 47 серьезных побочных эффекта отмечалось у 39 пациентов: при этом
у 15,9% в группе тобрамицина и у 25,9% – в группе плацебо.
29
По данным аудиометрии отмечалось снижение костной проводимости
билатерального характера у одного пациента в группе приема тобрамицина и у двух
пациентов в группе плацебо.
У большинства пациентов уровень креатинина в сыворотке крови оставался в
пределах нормы.
Результаты проведенного исследования и клинического наблюдения позволяют
сделать следующее заключение: длительное, интермиттирующее назначение тобрамицина
в ингаляционной форме больным МВ и высевом Ps.aer. способствует:
- быстрому, значительному и статистически значимому улучшению параметров
функции внешнего дыхания (ОФВ1, ФЖЕЛ, СОС25-75%);
- статистически значимому снижению числа госпитализированных пациентов
вследствие обострения хронического бронхолегочного процесса;
- достоверному уменьшению потребности в парентеральных курсах тобрамицина и
других противосинегнойных антибиотиков;
- уменьшению в необходимости пропуска рабочих/учебных дней из-за обострений
хронического бронхолегочного процесса,
- уменьшению клинической симптоматики хронического бронхолегочного
процесса в виде достоверного уменьшения интенсивности кашля и одышки;
- улучшению нутритивного статуса в виде увеличения веса и индекса массы тела;
- позволяет добиться эрадикации Ps.aer. и существенно снижает ее плотность
высева;
Таким образом, специальная аэрозольная форма тобрамицина хорошо переносится,
не вызывает нефро- и ототоксичности или каких либо других серьезных побочных
эффектов и может быть рекомендована больным муковисцидозом с высевом Ps.aer.
Выражаем благодарность всем исследователям, принимавшим участие в
данном проекте:
Академику РАМН, профессору Чучалину А.Г., Амелиной Е.Л. - ФГУ НИИ пульмонологии
Росздрава, г.Москва,
Шабаловой Л.А., Воронковой А.Ю. - ГУ МГНЦ РАМН, г.Москва
Орлову А.В. - Городская детская больница Св.Ольги, С.-Петербург
Ашеровой И.К. – Детская областная клиническая больница, Ярославль
Gyurkovics K. - Pulmonology Hospital, Mosdos, Hungry
Mazurek H. - Bronchiology and Cystic Fibrosis Department of National Research Institute for
Tuderculosis and Lung Disease, Rabka, Poland
M. Trawinska Bartnicka - Cystic Fibrosis Centre, Specialistic Mother and Child Care Center,
Gdansk, Poland
D.Sands. - Pediatric Department, Cystic Fibrosis Center of Institute of Mother and Child,
Warsaw, Poland
1.
Литература:
Hodson M. Managing P.aeruginosa infection. Report of a symposium held at the 28th
European Cystic Fibrosis Conference, Crete, 23rd June 2005. Supported by Chiron.
30
2.
Gibson R.L., Burns J., Ramsey B. Pathophysiology & Management of Pulmonary
Infections in CF // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2003. – Vol.168. - Pp. 918-951.
3.
Gerd Döring и Niels Hoiby для Группы консенсусного исследования**, J Cyst Fibros.
2004 Jun; 3 (2): 67-91.
4.
Elborn Stuart. Report of a symposium held at the 28th European Cystic Fibrosis
Conference, Crete, 23rd June 2005.
5.
Govan J.R.W. Insights into Cystic Fibrosis microbiology from the Europan tobramycin trial
in cystic fibrosis. J.of cystic fibrosis, 2002, issue 1,S 203-S208.
6.
Govan J.R.W. Microbiological testing in cystic fibrosis: what it can and cannot tell us.
Report of a symposium held at the 28th European Cystic Fibrosis Conference, Crete, 23rd
June 2005. Supported by Chiron.
7.
Wiesemann HG, Steinkamp G, Ratjen F, Bauernfeind A, Przyklenk B, Döring G, von der
Hardt H. Placebo controlled, double blind, randomized study of aerosolized tobramycin for
early treatment of Pseudomonas aeruginosa colonization in patients with cystic fibrosis.
Pediatr Pulmonol 1998; 25:88-92.
8.
A Comprehensive Review of Evidence-Based Approaches Cystic Fibrosis care. A CME/CE
CD-ROM activity divided into 5 modules. Module 3. Release date: july 2005, ex. July 31,
2007. Genentech.
9.
Gartner S. How to treat a first infection with P.aeruginosa. Report of a symposium held at
the 28th European Cystic Fibrosis Conference, Crete, 23rd June 2005. Supported by Chiron.
10. Canton R et al. Antimicrobial therapy for pulmonary pathogenic colonization and infection
by
Pseudomonas
aeruginosa
in
cystic
fibrosis
patients.
Clin.Microbiol.infect.
2005;11(9):690-703.
11. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Методические
рекомендации. Под ред. Капранова Н.И и Каширской Н.Ю. М.,2005, стр12-21.
12. Kerem E. Early Intervention in CF: When to start treatment and how to measure response?/
Cystic Fibrosis Worldwide Newsletter. Volume 8, Issue 2, July 2006, P.10-14.
31
15 ЛЕТНИЙ ОПЫТ РАБОТЫ ЦЕНТРА МУКОВИСЦИДОЗА В
ЯРОСЛАВЛЕ.
Региональный центр муковисцидоза, детская клиническая больница №1
Ашерова И.К., Тараканова В.В., Ганичева Н.П., Смирнова Л.В.,
Выборнова С.В., Выборнов А.В., Усачова О.В.
Более 70 лет прошло с момента описания Фанкони (1936) заболевания,
обусловленного кистофиборозом поджелудочной железы и более 20 лет с выделения гена
муковисцидоза (МВ) в 1989 году. В настоящее время МВ хорошо известен не только
педиатрам, но и терапевтам, однако в России диагноз часто не устанавливается вообще
или заболевание диагностируется слишком поздно. К началу 1990 года в Ярославле и
области наблюдалось 4 детей с муковисцидозом. Благодаря совершенствованию методов
диагностики, прогрессу, достигнутому в лечении МВ, увеличилась продолжительность
жизни больных. Свидетельством тому является неуклонный ежегодный рост числа
пациентов в Ярославле и области. В течение 16 лет работы респираторного центра было
выявлено ещё 36 больных (рисунок 1).
37
34
29
20
22
24
24
30
26
17
8
9
9
10
12
13
4
90
92
94
96
количество больных
98
2000
2002
2004
2006
умершие больные
Рис.1.Динамика количества больных МВ в Ярославской области, наблюдавшихся в
респираторном центре (1990-2006).
32
На сегодняшний день под наблюдением находятся 37 больных. (17 человек из
Ярославля и 14 – из Ярославской области, 6 - из смежных областей). Преобладают
мальчики (23). За время работы центра погибло 4 пациентов: трое больных из-за
декомпенсированной лёгочно-сердечной недостаточности в возрасте 6, 18 и 23 лет, а
также 10 месячная девочка погибла на дому, в связи с развившимся синдромом
гипохлоремии и "жаровым" коллапсом в летнее время.
С учётом выявленных больных муковисцидоз в Ярославле встречается со средней
частотой 1 на 7000-7500 новорожденных. Число диагностированных больных МВ в
России не превышает 1:100000 населения [5,7], что существенно ниже данных по Европе
и США. В Ярославле на 100000 населения диагноз МВ установлен 3 больным, по
Ярославской области 1,9, что свидетельствует ещё о недостаточном уровне знаний по этой
проблеме, отсутствии соответствующей настороженности у врачей, как первичного звена,
так и стационаров области.
Однако положительная тенденция в этом направлении
наметилась (рисунок 2).
Рис.2. Число диагностированных больных МВ на 100000 населения.
9
8
8
7
7
6
5
4
3
2,4
3
2
1,5
1
1,9
1
0
Европа
США
Россия
2002
Ярославль
Ярославская
обл.
2006
На начало 2007г. средний возраст больных составляет 13 лет. Пятнадцать (41,6%)
пациентов превысили 15 летний возрастной рубеж. По России эта цифра составляет 12%,
по Москве - 26% [1].
Медиана выживаемости пациентов Ярославского региона
составляет 12,5 лет.
Неонатальный скрининг пока не принёс ожидаемых результатов. Из 7612
новорождённых, обследованных за 6 месяцев у 11 детей дважды было выявлено
повышенное содержания уровня иммунореактивного трипсина в кале. Однако
33
последующее клиническое наблюдение и исследование уровня электролитов в потовой
жидкости позволило исключить диагноз муковисцидоза.
Повышение выявляемости больных муковисцидозом в регионе связано, прежде
всего, с пропагандой среди врачей знаний основных клинических симптомов заболевания,
важности его ранней диагностики, своевременно начатого лечения, а также внедрением
пилокарпинового теста в пульмонологическом, гастроэнтерологическом отделениях,
отделении грудного и раннего возраста, а также выделением детей из группы риска [5,7].
Нами обследуются все дети с упорным, торпидным к традиционной терапии
бронхообструктивным синдромом, двухсторонними хроническими бронхолёгочными
процессами, с пневмониями, отличавшимися затяжным течением, в особенности с
высевом синегнойной палочки, ателектазированием, дети с хроническим синуситом,
прежде всего с полипозным. Пилокарпиновый тест проводится всем больным с
синдромом нарушенного кишечного всасывания, признаками цирроза печени, с
пролапсом прямой кишки, пациентам с мекониальным илеусом и его эквивалентами.
Каждый положительный потовый тест проводится повторно специально обученным
врачом пульмонологического отделения.
Наибольшее число положительных пилокарпиновых тестов, проведённых в
группах риска по МВ, было получено среди пациентов с бронхообструктивным
синдромом (50%), который отличался плохой обратимостью, упорством течения,
требовал проведения антибактериальной терапии. У 17 из них (20) бронхообструктивный
синдром сочетался с синдромом мальабсорбции той или иной степени выраженности.
У 3 (8%) детей подозрение на муковисцидоз возникло в связи с затяжным течением
пневмонии, и у 1 - с развитием "среднедолевого" синдрома.
У 10 детей (25%) основанием для проведения потового теста явились признаки
экзокринной панкреатической недостаточности: стеаторея, учащенный, обильный,
зловонный стул, отсутствие долженствующих возрастных прибавок массы, у 2 больных в сочетании с пролапсом прямой кишки, у 3 - с мекониальным илеусом. У 4 (10%) детей
обследование на содержание электролитов в потовой жидкости было проведено в связи с
распространённым гнойным бронхолёгочным процессом. Причиной исключения МВ у 2х
детей раннего возраста (5%) явилась гепатомегалия с повышением уровня трансаминаз. У
всех детей с признаками панкреатической недостаточности диагноз был установлен в
раннем возрасте.
К сожалению, говорить о ранней диагностике МВ не приходиться т.к. у 15 (37,5%)
детей диагноз был установлен в возрасте старше 3 лет (табл.1), а у 6 пациентов после 10
лет и более. В клинической картине у этих больных ведущим являлся хронический
бронхолёгочный
процесс,
сопровождавшийся
двухсторонними
бронхоэктазами
с
нагноением. Нутритивный статус страдал в меньшей степени.
34
Таблица 1. Распределение больных МВ по сроку диагностики заболевания.
Возраст больных
Коли
чество
больных
до
1 года
лет
лет
18
(45%)
7
(17,5%)
7
(17,5%)
1-3
3-7
710лет
1014 лет
2
(5%)
6
(15%)
В
сего
4
0 (100%)
Пилокарпиновый тест проводился как методом Гибсона-Кука, так с помощью
анализатора "Макродакт" (фирма «WESCOR» США). Результаты были хорошо
сопоставимы. Преимуществом старого метода является его дешевизна, отсутствие
необходимости в дорогостоящих расходных материалах.
В современных условиях
диагностика считается завершённой после
генетического исследования. Центр использует возможности лаборатории пренатальной
диагностики института акушерства и гинекологии им. Отта Санкт-Петербурга и Москвы.
Нам удалось осуществить генетическую диагностику у 24 больных детей. У 14 из них
была выявлена мутация F508, причём у 4 в гомозиготном состоянии. Среди редко
встречающихся мутаций обнаружены N1303K в 2х случаях, а также мутации 2143delT,
W1310X, 624delT, 394delT, G542X, 3849G>A. Наш центр выражает глубокую
признательность сотрудникам лаборатории молекулярной генетики г.Бреста во Франции,
оказавшей помощь в генетическом обследовании наших больных. У 4х больных мутации
не идентифицированы. Чёткой зависимости фенотипических проявлений заболевания от
генотипа нам установить не удалось.
Роль пренатальной диагностики в профилактике МВ невозможно переоценить.
Благодаря своевременно проведено генетическому обследованию беременных женщин, в
5х семьях, имеющих больных МВ детей родились здоровые дети.
Среди больных существенно преобладают смешанные формы заболевания (82%),
15% детей имеют лёгочную форму, что подтверждается нормальным уровнем эластазы-1
в стуле (>200мкг/г), в 3% случаях можно говорить о преимущественной
заинтересованности желудочно-кишечного тракта.
У 5 больных со смешанной формой отмечались признаки цирроза печени, у 2х с
формированием портальной гипертензии и явлениями гиперспленизма, у 7 детей имеет
место клинически значимый хронический полисинусит.
У детей, которые имели преимущественно лёгочную форму муковисцидоза, при
тщательном обследовании можно было обнаружить признаки панкреатической
недостаточности при отсутствии клинических симптомов (стеаторею при
копрологическом исследовании, эпизоды повышения панкреатических ферментов в крови
при перегрузке жирами, повышение эхогенности pancreas при ультразвуковом
исследовании и т.д.). У 2х больных без признаков хронической панкреатической
35
недостаточности отмечалась клиника острого панкреатита. У пациентов с
преимущественно кишечной формой МВ при глубоком клиническом анализе и
обследовании можно было отметить появление навязчивого продолжительного кашля при
наслоении ОРВИ, усиление лёгочного рисунка по интерстициальному типу на
рентгенограмме лёгких.
При анализе динамики клинической симптоматики у больных обращало на себя
внимание доминирование с возрастом бронхолёгочного процесса над хронической
панкреатической недостаточностью. Возможно, это было связано с адекватной
заместительной терапией современными панкреатическими ферментами. Появление
микросферических ферментов явилось своеобразным «прорывом» в лечении МВ.
Благодаря применению с 1993 года «Панцитрата» а в дальнейшем «Креона» нам удалось
практически у всех больных скоррегировать синдром мальабсорбции и в 82% случаев
добиться нормализации нутритивного статуса.
Клиническая характеристика больных согласно бальной оценке по шкале
Швахмана-Брасфилда представлена в таблице 2.
Оценка состояния
Число баллов
Количество больных
(37)
Хорошее
71-100
24,3% (9)
Удовлетворительное
56-70
35,2% (13)
Средней тяжести
41-55
24,3% (9)
Менее 40
16,2% (6)
Тяжёлое
Таблица 2. Клиническая оценка тяжести больных по бальной шкале ШвахманаБрасфилда.
В 1995 году в рамках респираторного центра была разработана система оказания
медико-социальной помощи детям с муковисцидозом, включающая в себя койки
пульмонологического
отделения,
однодневный
стационар,
консультативно-
диагностический приём, ассоциацию больных муковисцидозом. Работа осуществляется
при методическом руководстве Российского центра муковисцидоза, в тесном контакте с
лабораториями пренатальной диагностики и органами здравоохранения. В штат центра
введён психолог.
Основными задачами центра на сегодня являются:
-
осуществление
специалистом
с
оптимального
проведением
динамического
объективного
контроля
наблюдения
за
больного
клиническими
и
функциональными показателями,
36
 отработка методов эффективного лечения и реабилитации в соответствии с
современной концепцией [7,8,9,11,12,13,14],
 организация медикаментозного обеспечения [3],
 своевременная пренатальная диагностика в семьях, имеющих больных детей,
 осуществление преемственности в работе педиатрической и терапевтической служб,
 организация образовательных программ для детей и их родителей, решение вопросов
психосоциальной адаптации и профессиональной ориентации.
Каждый ребёнок с момента постановки диагноза наблюдается одним врачом,
который хорошо знаком с
особенностями течения заболевания у данного больного,
находится в хорошем контакте с его родителями и ближайшим окружением, может
объективно оценить социальные условия жизни и микроклимат семьи больного, что во
многом определяет успех проводимой терапии.
Каждый больной при стабильном состоянии не реже 1 раза в квартал приглашается
на приём для клинического обследования и контроля за правильностью проведения
базисной терапии.
При стабильном состоянии больного и отсутствии признаков прогрессирования
заболевания не реже 2 раз в год производится параклиническое обследование:
 клинический анализ крови с определением количества тромбоцитов, длительности
кровотечения, свёртываемости крови, протромбинового индекса, глюкоза крови, общий
анализ мочи, копрология,
 биохимические исследования - протеинограмма, мезенхимальные и печёночные
пробы, амилаза,
 уровень иммуноглобулинов, в т.ч. специфические IgE к Aspergillus, ЦИК,
 бактериологическое исследование мокроты на флору (с количественной оценкой и
антибиотикограммой), а также люминесцентная микроскопия и посев на микобактерии
туберкулёза.
 исследование функции внешнего дыхания с проведением фармакологических тестов,
определение сатурации кислорода,
 УЗИ органов брюшной полости,
 рентгенограмма лёгких;
 фиброгастродуоденоскопия,
 ЭКГ, ЭХО-КГ.
При наличии показаний осуществляется компьютерная томография лёгких,
пневмосцинтиграфия, а при показателях ОФВ1<50% остеоденситометрия.
37
Вышеуказанное обследование проводится в условиях однодневного стационара,
что не вызывает отказов родителей, позволяет избежать риска перекрёстного и
суперинфицирования резистентными к антибиотикам штаммами микроорганизмов. На
основании результатов
клинико-лабораторного исследования
оценивается состояние
ребёнка, при необходимости проводится коррекция базисной терапии, осуществляется
контроль за соблюдением ранее полученных рекомендаций по питанию, правильному
применению ферментов, проведению ингаляций, кинезитерапии, аутогенного дренажа,
пикфлоуметрии и.т.д.
Течение заболевания в основном определяется тяжестью бронхолёгочного
процесса. Дети, требующие проведения внутривенной антибактериальной терапии
госпитализируются в пульмонологическое отделение в полубоксированные палаты,
сроком на 14, а при необходимости и более дней.
За последнее десятилетие существенно изменился состав этиологически
значимой микрофлоры [6] (рисунок 3).
17%
13,5%
9%
27,1%
52%
29,7%
22%
St.aureus
29,7%
Ps.aeruginosa
НФГОМ
Прочие
Рисунок 3. Динамика микрофлоры у больных МВ за 1998 – 2007 годы.
Ещё пять лет назад отмечалось преобладание высева из мокроты больных St.
aureus (52%). В настоящее время доминирует неферментирующая Грамм-отрицательная
микрофлора
(НФГОМ),
часто
характеризующаяся
полирезистентностью
к
антибактериальным препаратам. С внедрением современных бактериологических
идентификационных систем появилась возможность дифференцировки не только
Ps.aeruginosae, но и таких патогенов, как B.cepacia, St.maltophilia, Acinetobacter и т.д.
Следует признать, что не последняя роль в распространении агрессивной флоры связана с
отсутствием условий для разобщения больных в стационаре, куда больные
госпитализируются как в случае обострения бронхолёгочного процесса, так и для
проведения плановой
внутривенной антибактериальной терапии [2]. Инфузии
антибактериальных препаратов на дому не получили широкого распространения, прежде
38
всего в связи неудовлетворительными социально-бытовыми условиями в семьях и
отсутствием законодательной базы.
Существенные изменения произошли в чувствительности штаммов Ps.aeruginosa к
антибактериальным препаратам. Синегнойная палочка практически не чувствительна к
аминогликозидам, карбенициллину, ципрофлоксацину. Уменьшилась чувствительность к
цефепиму,
меропенему.
Сохраняется
высокая
чувствительность
к
имипенему,
цефоперазону/сульбактаму, цефтазидиму (рисунок 4).
ципрофлоксацин
8%
33%
18%
амикацин
гентамицин
10%
карбенициллин
10%
50%
45%
83%
88%
91%
цефтазидим
98%
цефоп./сульбактам
54%
цефепим
96%
88%
имипенем
74%
меронем
2000
96%
100%
2006
Рис.4. Чувствительность Ps.aeruginosa к антимикробным препаратам в 20002006 гг.
В центре проведена работа (Власова А.В.) по применению
субингибирующих доз азитромицина с противовоспалительной целью у больных с
хроническим носительством St. aureus и Ps.aeruginosa и показана его эффективность в
отношении снижения частоты обострений, снижения лёгочной функции [4].
Опыт работы убедил нас в необходимости включения больных МВ в группу
риска по заболеваемости туберкулёзом. Особого внимания требуют подростки. Трое
пациентов 14,15, и 17 лет с МВ заболели активной формой туберкулёза, причём в двух
случаях обусловленного мультирезистентными микобактериями. Сходство клинической
картины МВ и туберкулёза вынуждает признать, что многократное бактериологическое
исследование мокроты на микобактерии туберкулёза на сегодняшний день является
39
единственно достоверным методом диагностики туберкулёза и должен быть включён в
алгоритм обследования этих больных.
Большое внимание
уделяется физиотерапии. В центре работает
врачкинезитерапевт и медицинская сестра, которые прошли первичную специализацию на
базе Российского центра муковисцидоза в Москве, освоены наиболее изученные и
эффективные методы физиотерапии (методики активного цикла дыхания, аутогенный
дренаж, мануальная перкуссия, постуральный дренаж, "хаффинг", физические
упражнения, применение флаттера, корнета, ПЕП-системы и др.)[10,14]. Внедрён и
успешно используется метод инрапульмональной перкуссии. Индивидуальный подбор
наиболее эффективной и удобной для выполнения техники осуществляется под
врачебным контролем с учётом стадии заболевания, возраста больного, его клинического
статуса, социальных факторов.
В стандарт обследования ребёнка входят функциональные пробы. В центре
используются тесты Мартинэ-Кушелевского, степ-тест, бег на тредмиле, тест «PWC-170»
на велоэргометре. По результатам функционального тестирования пациент получает
рекомендации по тактике ведения на поликлиническом и санаторном этапах,
реабилитации, определяется группа для занятий физической культурой в школе,
осуществляется подбор методики тренировочного процесса при возможности посещения
спортивной секции. Мы считаем проведение функциональных тестов необходимым у всех
пациентов, т.к. это позволяет подобрать адекватный состоянию ребенка двигательный
режим, снизить риск неблагоприятных реакций организма на физическую нагрузку, а в
отдельных случаях предотвратить различного рода осложнения.
Лечение МВ требует больших усилий и сплочённости коллектива
единомышленников: врачей, среднего медицинского персонала, родителей, пациентов и
просто неравнодушных людей. 25% детей, страдающих МВ, воспитываются в неполных
семьях, большинство не посещают детские дошкольные учреждения, вынуждены
обучаться на дому, имеют ограниченный круг общения. Ещё более остро социальные
проблемы встают после завершения школьного обучения, при необходимости решения
вопросов о дальнейшем образовании и выборе профессии. Для решения этих проблем,
психологической поддержки, а также с целью улучшения снабжения жизненно
необходимыми лекарственными средствами была создана Ассоциация родителей больных
МВ детей. Организация общественной структуры облегчила механизм взаимодействия с
государственными органами, позволила найти пути реализации государственных гарантий
детям - инвалидам. Благодаря совместной работе центра МВ и Ассоциации с органами
здравоохранения Ярославля и области, уже с 1996г. удалось организовать бесперебойное
снабжение больных жизненно необходимыми препаратами, а с введением Федерального
закона о льготном обеспечении медикаментами контролировать выполнение заявки на
лекарства, своевременную выдачу препаратов и исключение их замены на менее
эффективные аналоги, правильность выписки рецептов.
40
Ассоциация больных, как общественная организация, через общество городовпобратимов Ярославль - Кассель установила контакты и в течение более 10 лет активно
работает с коллегами из Германии. Благодаря совместной работе, центр получает
дополнительные материальные средства, за счёт которых больные получают
антибактериальные препараты, дыхательные тренажёры, концентраторы кислорода,
каждый располагает индивидуальным небулайзером, отделение оснащено необходимым
оборудованием для проведения современных методов кинезитерапии. На средства наших
партнёров удалось осуществить врачебную стажировку в специализированной клинике в
Германии, кинезитерапевтам пройти специализацию на базе Российского центра МВ под
руководством проф. Шевалье (Бельгия), в Ярославле организовать школу по
физиотерапии с участием специалистов из Германии. Активное международное
сотрудничество дало возможность больным
получить санаторное лечение в
специализированных курортах (Амрум, Бадлипшпингер).
Таким образом, предложенная структура помощи больным МВ в рамках детского
респираторного центра, позволила увеличить выявляемость больных МВ в Ярославле и
области, увеличить продолжительность и качество жизни больных, организовать
снабжение пациентов жизненно необходимыми препаратами, ингаляторами,
дыхательными тренажёрами, содействовать проведению своевременной пренатальной
диагностики МВ, создать ассоциацию родителей, способную оказать материальную и
психологическую поддержку семьям, а также эффективно взаимодействующую с
органами здравоохранения в решении проблем социальной адаптации детей.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
ЛИТЕРАТУРА
Амелина Е.Л., Черняк А.В., Черняев А.Л.
Муковисцидоз: определение
продолжительности жизни. // Пульмонология. - 2001. - №3. – С.61-65.
Блистинова З.А. Клиническое значение стационарозамещающих технологий при
лечении, реабилитации и медико-социальной адаптации больных муковисдидозом.
// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских
наук. Москва - 2002.
Блистинова З.А., Прошин В.А. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Медикосоциальное обеспечение больных муковисцидозом. // Пульмонология. – 2001. №3. – С.20-24.
Власова А.В., Кратнов А.Е., Ашерова И.К. Применение азитромицина у детей
больных муковисцидозом и хроническим бронхитом на фоне пороков развития
лёгких // Российский вестник перинаталогии и педиатрии. -2005,т50, №3. – С.19-24.
Зорина Е.А., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Осипова И.А. Современные методы
диагностики и диагностические критерии муковисцидоза.// Пульмонология. – 2001.
- №3. – С.124-127.
Зубков М.Н., Самойленко В.А., Гугуцидзе Е.Н. Чучалин А.Г. Микробиологические
аспекты этиологии и антимикробной терапии бронхолегочной инфекции при
муковисцидозе у взрослых. // Пульмонология. - 2001. - №3. - С.38-41.
Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз (Современные достижения и
актуальные проблемы) // Методические рекомендации М. - 2005. – С.43-100.
Питание пациентов с муковисцидозом: Европейский консенсус.// Journal of cystic
fibrosis, 2002; 1, 51-75.
41
9. Ранняя терапия и профилактика поражения лёгких при муковисцидозе:
Европейский консенсус.// Journal of cystic fibrosis, 2004; 3(2), 67-91.
10. Симонова О.И. Эффективность кинезитерапии при муковисцидозе у детей. //
Автореф. дис. на соиск. уч. степ. докт. мед. наук. М, 2001. - 48с.
11. Стандарты терапии больных муковисцидозом: Европейский консенсус.// Journal of
cystic fibrosis, 2005; 4, 7-26.
12. Cystic fibrosis in children and adults («the Leeds Method of Management»), St James's
& Seacroft University Hospitals, UK// 2003; 25-62.
13. Döring G., Conway S.P., Heijerman H.G.M., Hodson M.E. et al Antibiotic therapy
against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis European consensus. Eur Respir J
2000; 16: 749-767.
14. Schumacher H. Physiotherapie bei Mukoviszidose. // 1994 Bonn. 5-129.
СНИЖЕНИЕ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТИ У БОЛЬНЫХ
МУКОВИСЦИДОЗОМ
Ашерова И.К., Ершова О.Б.
МУЗ детская клиническая больница №1, Ярославль.
Ярославская государственная медицинская академия.
Значительный
прогресс
в
лечении
муковисцидоза
(CF),
увеличение
продолжительности жизни больных вынуждает клиницистов всё чаще сталкиваться с
такими осложнениями этого заболевания, как сахарный диабет, лёгочный туберкулёз,
васкулиты, артропатии, нарушение репродуктивной функции. Более десяти лет назад
появились публикации об обнаружении у пациентов остеопоротического процесса,
характеризующегося большей распространённостью и более ранней манифестацией, чем в
популяции. Наиболее актуальной проблема снижения минеральной плотности костной
ткани (BMD-bone mineral density) является у больных, требующих трансплантации лёгких,
поскольку в послеоперационном периоде они нуждаются в назначении
высоких доз
системных кортикостероидов, которые обуславливают дальнейшую потерю костной
массы [1].
Действительно, у больных CF
имеются несколько факторов риска развития
остеопении. Во-первых, это мальабсорбция жирорастворимых витаминов Д и К,
необходимых для поддержания костного матрикса и кальцификации, во-вторых,
ограничение физической активности, обусловленное нарушением лёгочной функции. Втретьих, связанный с гипогонадизмом поздний пубертат, а также частая необходимость
применения
глюкокортикостероидов.
Кроме
того,
хроническая
бронхолёгочная
инфекция, во многом определяющая прогноз заболевания, сопровождается высокими
концентрациями провоспалительных цитокинов, в т.ч. интерлейкина-6, стимулирующего
формирование остеокластов, а также интерлейкина-1α и ФНО-α, стимулирующих
42
резорбцию кости, что способствует снижению минеральной плотности костной ткани
[1,2].
В соответствии с международными рекомендациями, в алгоритм обследования
больных CF, с объёмом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ниже 50% от
должной, включена абсорбционная денситометрия с целью оценки BMD и назначению
при необходимости профилактических или лечебных мероприятий [3].
Наиболее высокая корреляция остеопении установлена с нутритивным статусом
пациентов и тяжестью течения заболевания. Есть указания на связь с потреблением
кальция и витамина Д, выраженностью хронического воспаления в бронхолёгочной
системе,
лёгочной
функцией,
гипогонадизмом,
однако
эти
данные
отличаются
непостоянством от одного сообщения к другому, что и послужило причиной настоящего
исследования.
Задачами исследования явилась оценка частоты встречаемости остеопении у
больных муковисцидозом, и связи клинических, функциональных, биохимических
показателей фосфорно-кальциевого обмена, уровнем половых гормонов со снижением
костной минерализации.
Нами обследовано 32 пациента с CF (21 мальчик, 11 девочек) в возрасте от 1,5 до
22 лет (средний возраст 10,3±6,7 лет).
Смешанную форму заболевания имели 27
пациентов, 5 - преимущественно лёгочную (уровень эластазы-1 в стуле соответствовал
норме). У 21(65,6%) больного состояние в соответствии с бальной оценкой по шкале
Швахмана-Брасфилда расценивалось как хорошее и удовлетворительное, в 11 (34,4%)
случаях
клинико-рентгенологические
данные
соответствовали
среднетяжёлому
и
тяжёлому течению заболевания. Тяжесть состояния была обусловлена, прежде всего,
бронхолёгочным процессом.
Для оценки физического статуса детей применялся массо-ростовой индекс (МРИ),
с использованием таблиц региональных нормативов физического развития детей до 16 лет
[4]. У больных старше 16 лет применялся индекс массы тела (ИМТ) по Quetelet (масса
(кг)/рост2 (м2)). О недостаточном питании говорили при снижении МРИ менее 90%, а
ИМТ<18,5кг/м2 [5].
С 6 летнего возраста больным проводилось исследование функции внешнего
дыхания (кривая поток-объём, бодиплетизмография).
Для оценки уровня общей
физической работоспособности (ОФР) проводилась велоэргометрия по тесту «PWC-170»,
у детей до 7 лет ОФР оценивалась методом «степ-теста».
Всем больным выполнена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия
(DEXA) в поясничном (L2-L4) отделе позвоночника на денситометре «HOLOGIC».
Уровень минерализации скелета оценивался по содержанию минерала в костной ткани
43
(ВМС – bone mineral content), минеральной костной плотности (BMD) и показателю Zscore, который характеризует минеральную плотность костной ткани обследуемого
ребенка по отношению к средневозрастной норме референтной базы прибора и
выражается в единицах стандартного отклонения (SD). В соответствии с критериями ВОЗ
нормальная минеральная плотность диагностировалась при Z-score > -1 SD, остеопения при Z-score < -1 SD, но >- 2,5SD, остеопороз – при Z-score < -2,5 SD. Однако, в работах
Л.А.Щеплягиной показано, что
использование референтной базы прибора завышает
частоту встречаемости остеопении в популяции практически здоровых детей до 55,5%.
Поскольку ВМD наиболее тесно связана с ростом ребёнка, для оценки костной массы
наших пациентов мы использовали таблицы сопряжённых значений длины тела и
денситометрических
показателей
здоровых
детей
Московской
области
[6,7].
Территориальная близость позволила нам воспользоваться предложенными нормативами.
О состоянии фосфорно-кальциевого обмена судили по уровню общего кальция,
фосфора, щелочной фосфатазы, 25(ОН)-витамина D в сыворотке крови, экскреции
кальция с мочой, рассчитывалось кальций-креатининовое отношение. С целью оценки
костного
метаболизма
изучалось
содержание
остеокальцина,
как
наиболее
информативного маркёра остеобразования, и С-концевых телопептидов – основного
маркёра костной резорбции в плазме крови иммуноферментным методом. Степень
недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы оценивали по уровню
эластазы-1 в кале, ферменту, который не изменяется при прохождении через желудочнокишечный тракт [10].
Все пациенты обследовались вне обострения бронхолёгочного процесса, никто не
получал системных кортикостероидов, имел нормальную толерантность к глюкозе.
Уровень креатинина, биохимические показатели функции печени также не отклонялись от
нормы. Все больные получали базисную терапию панкреатическими ферментами (креон),
кинезитерапию, муколитики (пульмозим), гепатопротекоры (урсофальк), поливитамины.
Клинических признаков недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы
не отмечалось ни у одного больного.
Результаты: Рост показателей костной минеральной плотности и содержание
минерала с увеличением возраста, весом и ростом наших пациентов соответствовали
основным закономерностям, характерным для процессов минерализации костной ткани у
детей, несмотря на значительный разброс индивидуальных показателей BMC и BMD
[6,7,8]. Наибольшие значения
BMC и BMD отмечено у больных с длиной тела в
диапазоне от 75 до 90% перцентиля, низкие - в интервале от 3 до 10% перцентиля.
44
40%
34,6%
27,0%
30%
15,4%
20%
7,7%
10%
0%
остеопения
Z-критерий
остеопороз
стандартизация по длине
Рисунок 1. Частота остеопении у обследованных больных в зависимости от
стандартизации.
Снижение BMD по Z-критерию было выявлено у 17 больных (53%). В 13 случаях
изменения соответствовали остеопении, в 4х - остеопорозу. При использовании
стандартизированных по длине показателей ВМD их снижение было выявлено у 11
(34,4%) больных, при этом, в 9 случаях отклонения соответствовали остеопении, у 2х
больных - остеопорозу (рисунок 1).
Больные с нормальными показателями BMD составили первую группу больных
(21), пациенты с остеопенией – вторую (11). При сравнительном анализе клинических и
функциональных показателей мы обнаружили, что больные со сниженной минеральной
плотностью костной ткани имели
более низкие массо-ростовые значения (МРИ) по
сравнению с пациентами без признаков остеопении (p<0,02). Больные второй группы
достоверно
отличались
более
тяжёлым
течением
заболевания,
оцениваемым
в
соответствии со шкалой бальной оценки Швахмана-Брасфилда (p<0,01). Эти пациенты
чаще требовали проведения курсов внутривенной антибактериальной терапии для лечения
бронхолёгочного процесса. Сравнение общей физической работоспособности детей двух
групп выявило её достоверное снижение у детей с остеопенией (p<0,01). Толерантность к
физической нагрузке была тесно взаимосвязана с тяжестью течения заболевания, как и
основные показатели лёгочной функции. В группе больных с признаками остеопении
показатели ОФВ1(p<0,05), жизненной ёмкости лёгких (ЖЕЛ) (p<0,01) были ниже, а
остаточного объёма лёгких (ООЛ) (p<0,05) выше по сравнению с пациентами, у которых
уровень BMD не отличался от нормы (таблица 1).
Таблица 1. Клинико-функциональная характеристика обследованных детей.
45
Клинико-функциональные
показатели
Массо-ростовой индекс (%)
Средняя бальная оценка по
Швахману - Брасфилду
ОФВ1 (% от должной)
ЖЕЛ (% от должной)
ООЛ (% от должной)
Общая физическая
работоспособность (Вт)
Число ежегодных курсов в/в
антибактериальной терапии
Z - scor
I гр. - больные без
остеопении
(n=21)
98,4±11,5
84,9±13,7
II гр. больные с
остеопенией
(n=11)
85,7±9,0*
61,1±17,8**
86,69±10,4
89,8±8,7
180,3±59,8
89,8±28,8
65,2±18,2*
72±17,9**
255,8±84,7*
50,7±16,3**
1,4±1,27
2,4±1,5*
-0,4±0,6
-1,8±0,98***
Примечания: ОФВ1 – объём форсированного выдоха за 1 секунду; ЖЕЛ жизненная ёмкость лёгких; ООЛ - остаточный объём лёгких.
*p<0,05, **p<0,01,
***p<0,001.
У здоровых детей процессы костного ремоделирования, остеосинтез и резорбция,
в основном сбалансированы,
А.А.Баранова
и
с преобладанием формирования кости. В работах
Л.А.Щеплягиной
с
соавторами
убедительно
доказана
прямая
корреляционная связь между концентрациями остеокальцина и С-концевых телопептидов
практически во всех возрастных периодах и при разных центилях роста [9]. Выявленные
закономерности прослеживаются и у наших больных. Однако мы обнаружили дисбаланс
этих
показателей,
указывающий
на
превалирование
процессов
резорбции
над
остеообразованием. У 16/22 (72,7%) больных выявлено повышение С-концевых
телопептидов в сочетании со снижением уровня остеокальцина у половины из них (r=0,46, p<0,05), и нормальным его содержанием у 4/22 больных (18,1%). Всего снижение
уровня остеокальцина обнаружено в 14/22 (63,6%) случаях. Однако связи этих изменений
со снижением BMD выявлено не было.
Процесс полового созревания тесно связан с формированием скелета, накоплением
костной массы. Для уточнения взаимосвязи ВМС и ВМD с уровнем половых гормонов
проведено исследование сывороточного эстрадиола у девочек (9) и тестостерона (18) у
мальчиков. Уровень эстрадиола был снижен у 3х больных, однако связи с показателями
минеральной плотности кости мы не отметили.
Уровень тестостерона определён у 18 мальчиков. У 11 больных выявлено снижение
его возрастных значений, что соответствовало клинической оценке полового развития по
Таннеру. Мы получили прямую корреляцию
показателей тестостерона
с уровнем
костной массы (r=0,90, p<0,001) и минеральной плотности кости (r=0,88, p<0,001), так же,
46
как это было показано в работах Т.Ю.Моисеевой при обследовании здоровых мальчиков
10-16 лет [8]. Однако достоверного преобладания низких значений тестостерона у
больных с остеопенией мы не выявили.
Вторичный дефицит жирорастворимых витаминов, в т.ч. и витамина D, при
отсутствии адекватного лечения является характерным проявлением мальабсорбции при
CF. О дефиците витамина D можно судить по уровню сывороточной концентрации
25(ОН) - витамина D, его главного циркулирующего метаболита, недостаток которого
негативно влияет на абсорбцию Са в кишечнике, вызывает снижение синтеза
остеокальцина. Длительно сохраняющийся низкий уровень витамина D нарушает
минерализацию костного матрикса [11]. Мы определили содержание 25(ОН)-витамина D
у 25 больных. Порогом для определения витаминной недостаточности использовался
20нг/мл, дефицита витамина D – 10нг/мл. Несмотря на то, что клинических проявлений
недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы на фоне заместительной
терапии микросферическими ферментами не отмечалось ни у одного больного, уровень
эластазы-1 в стуле был достоверно ниже в группе больных с остеопенией. У 12 (48%)
обследованных больных, вне зависимости от возраста и тяжести течения заболевания,
выявлено снижение содержания 25(ОН)D. Влияния содержания 25(OH)D на уровень BMC
и BMD, а также достоверных различий его уровня в двух группах выявлено не было.
Снижение содержания общего кальция в крови было выявлено у 9 (34,6%) из
обследованных больных. Однако взаимосвязи с количественными характеристиками
костной ткани, концентрацией сывороточного 25(ОН)-витамина D выявлено не было.
Содержание фосфора в сыворотке крови соответствовало возрастным нормативам. В 57%
случаев
была
выявлена
гипокальциурия,
которая
могла
быть
обусловлена
необходимостью поддержания нормального уровня кальция в сыворотке при сниженной
его абсорбции в кишечнике. Экскреция кальция с мочой была взаимосвязана с
минеральной плотностью костной ткани (r=0,72, p<0,01) и костной массой (r=0,65, p<0,05)
(таблица 2). Показатели общей щелочной фосфатазы в группах не различались.
Таблица 2. Показатели фосфорно-кальциевого обмена у обследованных детей.
Биохимические показатели
Кальций сыворотки (общий)
Фосфор сыворотки
Кальций в суточной моче
Кальций - креатининовое отношение
(в моче)
25(ОН)-витамин D (n= 16/9)
I гр. - больные без
остеопении (n=21)
2,53±0,12
1,3±0,34
1,39±0,7
0,23±0,14
II гр. - больные с
остеопенией (n=11)
2,44±0,1
1,41±0,27
1,27±0,57
0,24±0,08
19,59±9,3
19,5±7,0
47
Таким образом, результаты исследования подтверждают, что муковисцидоз
является заболеванием, влияющим на процессы минерализации костной ткани, и нередко
сопровождается развитием остеопении и остеопороза. Снижение BMD у больных по
результатам нашего исследования взаимосвязано с ИМТ, тяжёстью течения заболевания,
основными показателями лёгочной функции (ОФВ1, ЖЕЛ, ООЛ), общей физической
работоспособностью и её выявление может свидетельствовать о недостаточном контроле
над заболеванием. Остеоденситометрия должна быть включена в алгоритм обследования
больных, особенно в случае тяжёлого течения муковисцидоза. Проблема требует
дальнейшего исследования для выявления наиболее значимых факторов развития
остеопении у больных CF, закономерностей их влияния в возрастном аспекте с целью
совершенствования превентивных и лечебных мероприятий.
Литература:
1. Elborn S. CF and other organ systems. Breathe 2005; Vol 1, 4, 326-328.
2. Ionescu A.A., Schoon E. Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Eur
Respir J 2003; 22: Suppl. 46, 64-75.
3. Aris RM, Merkel AA, Bachrach LK et al. Guide to bone health and disease in cystic
fibrosis. J Endocrinol Metab 2005; 90; 1888-1896.
4. Марушков В.И. (ред.) Стандарты физического развития детей и подростков.
Ярославль: «ДИА-пресс»; 1997;
5. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. (ред.) Муковисцидоз. (Современные достижения
и актуальные проблемы); Методические рекомендации. 2. Москва; 2005.
6. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Круглова И.В. Клиническая оценка костной
массы у детей. Научно-практическая ревматология 2005;(1): 79-84.
7. Щеплягина
Л.А., Моисеева
Т.Ю.
Клиническая
оценка
результатов
остеоденситометрии и формирование возрастных нормативов у детей. Остеопороз
и остеопатии 2004; (3): 9-15.
8. Моисеева Т.Ю. Особенности минерализации костной ткани растущего организма.
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора мед. наук, М;
2004.
9. Баранов А.А., Щеплягина Л.А., Баканов М.И. и др. Особенности изменений
биохимических маркеров костного ремоделирования у детей в возрастном аспекте.
Рос. педиатр. ж. 2002; (3): 7-12.
10. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы
и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом.
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени доктора мед. наук. М; 2001.
11. Михайлов Е.Е., Короткова Т.А., Демин Н.В. и др. Частота дефицита витамина Д
среди подростков московской выборки. Научно-практическая ревматология 2005;
(1): 85-90.
48
КОЛИЧЕСТВЕННАЯ
ОЦЕНКА
РЕЗУЛЬТАТОВ
КОМПЬЮТЕРНОЙ
ТОМОГРАФИИ ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ (КТВР) ОРГАНОВ ГРУДНОЙ
КЛЕТКИ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ
Амелина Е.Л., Марченков Я.В., Черняк А.В., Красовский С.А.
ФГУ НИИ Пульмонологии Росздрава, г. Москва
Поражение легких
у взрослых
больных муковисцидозом характеризуется
значительными изменениями в структуре легочной ткани и бронхиального дерева,
сформировавшимися в результате хронической бактериальной инфекции и активного
нейтрофильного воспаления дыхательных путей. В настоящее время самым достоверным
методом выявления соответствующих морфологических изменений является КТВР.
Целью исследования стала количественная оценка результатов компьютерной
томографии органов грудной клетки взрослых больных муковисцидозом, определение
корреляционных
связей
полученных
величин
с
антропометрическими
данными,
показателями респираторной функции, физической работоспособностью и одышкой у
этой группы больных.
Методы. В исследовании участвовали 33 пациента (15 мужчин и 18 женщин) в
возрасте от 18 до 27 лет. У всех больных диагноз подтвержден положительным потовым
тестом и генетическим исследованием. Для оценки результатов КТВР мы использовали
шкалу Балла (Bhalla). Шкала включает в себя 9 категорий (таблица), оценивается каждая
категория и общая сумма баллов (от 0 – изменений не выявлено,
до 25 – резко
выраженные нарушения).
Таблица – Количественная шкала оценки компьютерной томографии органов грудной
клетки у больных муковисцидозом (шкала Балла)
Категория
Баллы
0
Бронхоэктазы
Нет
Перибронхиальная Нет
инфильтрация
1
2
Малые (диаметр Средние
несколько
диаметра
больше
или сосуда)
сопоставим
с
сопутствующим
сосудом)
Малая
(утолщение
равно диаметру
сопутствующего
3
(2-3 Большие
(больше
диаметров
сосуда)
Средняя
(2
диаметра
сопутствующего
сосуда)
3-х
Большая
(больше
2-х
диаметров
сопутствующего
49
сосуда)
сосуда)
Количество
бронхоэктазов
Нет
1-5 сегментов
6-9
Более 9
Количество
мукоидных
пробок
Нет
1-5 сегментов
6-9
Более 9
Бронхогенные
Нет
кисты
или
абсцессы
1-5 сегментов
6-9
Более 9
Генерация
пораженных
бронхов
Нет
До
4-ой До
5-ой До 6-ой или
генерации
генерации
дистальнее
Количество булл
Нет
Односторонние
(менее 4-х)
Двусторонние
(менее 4-х)
Более 4
Эмфизема
Нет
1-5 сегментов
Более 5
--------
Ателектазы
Нет
Субсегментарн
ый
Сегментраный
или долевой
--------
В
день
проведения
бодиплетизмографии,
КТВР
оценивали
диффузионную
респираторную
способность
функцию
легких,
методом
физическую
работоспособность (тест с 6-минутной ходьбой) и одышку (по шкале Борга и МRC), а так
же измеряли рост, вес и индекс массы тела (ИМТ).
Результаты. У всех больных были выявлены бронхоэктазы (малые в 30% случаев,
средние – 46%, большие – 24%; с преимущественным поражением 1-9 сегментов: 1-5
сегментов в 36,5%, 6-9 сегментов – 36,5%, более 9 – 27%), перибронхиальная
инфильтрация (малая в 88% случаев, средняя – 12%) с поражением бронхов до 4-6
генерации (до 4 генерации в 39,5% случаев, до 5 – 36,5%, до 6 – 24%) и формированием
мукоидных пробок в 1-9 сегментах у 54% больных. При этом бронхогенные кисты и
абсцессы, буллы, эмфизема и ателектазы легких имели место у значительно меньшего
числа больных (36%, 18%, 15% и 15%, соответственно). Суммарная оценка изменений
КТВР достоверно коррелировала с ИМТ, показателями респираторной функции и SpO2,
при этом наиболее сильные корреляционные связи были выявлены между количеством
бронхоэктазов и уровнем поражения бронхиального дерева и показателями ФВД,
клиническими и антропометрическим характеристиками больных. Результаты теста с 6минутнй ходьбой, имеющие высокую степень корреляции с ИМТ и показателями ФВД, не
зависели от изменений на КТВР.
Вывод. Количественная шкала КТВР позволяет определить степень структурных
изменений бронхов и легких у взрослых больных муковисцидозом, при этом наиболее
50
частой находкой у этой группы больных являются бронхоэктазы и перибронхиальная
инфильтрация. Количество бронхоэктазов и уровень поражения бронхиального дерева в
наибольшей
степени
коррелирует
с
клиническими,
антропометрическими
и
функциональными показателями.
51
КРИТЕРИИ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ МУКОВИСЦИДОЗА У ДЕТЕЙ.
Е.Антохий, Т.Макалец, А.Живалковская, Л.Анточ, С.Щука, Э.Киорогло, О.Турку
Республиканская детская клиническая больница «Е.Коцага», Государственный
университет Медицины и Фармации, Кишинев, Молдова. Государственный Медицинский
университет "Н.Тестемицану", пульмонологическое отделение.
Актуальность: Муковисцидоз - одно из самых распространенных аутосомнорецессивных генетических заболеваний с тяжелым течением и высоким риском
летального исхода в раннем детском возрасте. Частота муковисцидоза в Европе
колеблется от 1:2500 до 1:4500, 1:25 гетерозиготных здоровых носителей. В Молдавии по
статистическим данным зарегистрировано 120 детей. Ранняя диагностика заболевания с
использованием современных методов лечения в специализированных центрах позволяет
предотвратить раннее появление осложнений, улучшить нутритивный статус и качество
жизни ребенка с муковисцидозом.
Цель: Выявление клинических критериев ранней диагностики муковисцидоза у
детей.
Материалы и методы. В работе представлены результаты клинического анализа 28
случаев муковисцидоза у детей грудного возраста. Большинство детей (57,1%) родились с
массой >3000, у 39,3% вес при рождении был 2500-3000 и только у одного ребенка
составлял <2500. Семейный анамнез выявил наличие умерших детей от муковисцидоза в
грудном возрасте (20%), смертность в раннем неонатальном периоде (1 случай) и
самопроизвольные аборты (3 случая). Диагнозы при поступлении детей в отделение были
разными: энзимопатия - 17,9%, гастроэнтероколит и гипотрофия - 7,1%,
гастроэнтероколит и пневмония - 28,6%, гипотрофия - 7,1%, сепсис - 3,6%, пневмония в
сочетании с гипотрофией - 7,1%, мекониальный илеус - 3,6% и 25% детей были
направлены с подозрением на муковисцидоз.
Результаты: В клинической картине симптомы поражения пищеварительной
системы были представлены частым жидким стулом (100%), рвотой (24%), метеоризмом
(48%), умеренной гепатомегалией (67,9%). Почти у всех детей (85,7%) отмечались
респираторные проявления с кашлем, выраженной одышкой с втяжением грудной клетки.
Отставание физического развития констатировано у 92,9% детей с весо-ростовым
индексом 0,76 - 0,9 (10,7%), 0,61 - 0,75 (46,4%) и <0,6 (35,7%). У 10,7% детей с тяжелой
гипотрофией отмечались выраженные безбелковые отеки. Стеаторея
при
копрологическом исследовании была выявлена в 82,1% случаев. Биохимический анализ
крови определил гипопротеинемию у 64,2% детей, синдром умеренного цитолиза - у
28,6%. Дефицитная анемия присутствовала в 67,9%, лейкоцитоз в 46,4% анализах крови.
Поражение бронхолегочной системы было подтверждено рентгенологически наличием
пневмонии у 92,9% детей (очагово-сливная - 4, ателектатический компонент - 6). Важным
диагностическим критерием при муковисцидозе является потовый тест, который был
положительным в 78,5% (60-100 ммоль/л - 12 детей, >100 ммоль/л - 8 детей),
отрицательный - в 5 случаях (17,8%); у 3 детей технические трудности не позволили
52
провести потовый тест. Генетическое исследование 23 детей позволило определить
наличие мутаций муковисцидоза в 14 случаях: 12 детей (42,9%) - гомозиготы по мутации
ΔF508, по одному гетерозиготу мутаций ΔF508 и R334W. В первые 6 месяцев
жизни диагноз муковисцидоза был подтвержден у 92% детей. Из 28 детей 7 умерли в
первые 5 месяцев жизни (в 1992 -1998 гг.), 4 ребенка - в возрасте старше года. Причины
неблагоприятного течения заболевания определялись атрептическим состоянием из-за
отсутствия микросферических панкреатических ферментов с рН-чувствительной
оболочкой, диетического питания (гидролизаты белков), а также тяжелыми
бронхолегочными инфекциями.
Вывод. Хроническая диарея в первые месяцы жизни в сочетании с
рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей, одышкой, частым
персистирующим кашлем являются ранними клиническими симптомами для диагностики
муковисцидоза. Низкий нутритивный статус ребенка раннего возраста с муковисцидозом
определяет тяжесть течения и прогноз заболевания.
53
ФИЗИЧЕСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ В
РЕГИОНАЛЬНОМ ЦЕНТРЕ ЯРОСЛАВЛЯ
Б.Н.Бабаханова, Л.И. Мозжухина, И.К. Ашерова
Региональный
центр
муковисцидоза,
детская
клиническая
больница
№1
г.Ярославль, Россия.
Одной из важных составляющих в комплексном лечении муковисцидоза
является кинезитерапия, направленная на восстановление дренажной функции бронхов,
улучшение
лёгочной
вентиляции
Обучение методам
кинезитерапии (КТП)
и
осуществляется
газообмена.
с момента постановки
диагноза муковисцидоза. В работе мы руководствуемся программой по физиотерапии,
разработанной проф. Симоновой О.И., а также рекомендациями бельгийской и немецкой
школ кинезитерапевтов. Для каждого пациента подбирается индивидуальная программа
КТП с учетом возраста, тяжести заболевания, фазы процесса, наличия осложнений.
Комплекс согласуется
с лечащим врачом пациента, предварительно проводятся
функциональные исследования (ФВД, ЭКГ), заводится личный дневник пациента.
Занятия
проводятся
с
соблюдением
основных
условий:
- полной проходимости верхних дыхательных путей, с санацией носоглотки до и во время
занятия;
-
соблюдения
достаточного
питьевого
режима
во
время
работы;
- строгой последовательности выполнения дренажных мероприятий, включающих в себя
приём
бронхолитика
с
целью
устранения
обратимого
компонента
обструкции
дыхательных путей, ингаляцию муколитика для улучшения реологических свойств
мокроты с последующим проведением занятия по КТП с максимальной эвакуацией
мокроты из бронхиального дерева. Ингаляции антибиотиков и кортикостероидов после
санации бронхиального дерева назначаются по показаниям. Несомненным правилом
проведения методики является её комфортность и удобство выполнения для пациента.
Из методов КТП в центре применяются дренажные положения тела, хаффинг,
дыхание с положительным давлением на выдохе (ПЕП-система), аутогенный дренаж,
прыжки в различной модификации на мячах и мини-батутах, используются дыхательные
тренажеры (флаттер, корнет, трешолд и т.д.).
С 2006 года в центре внедрён метод интрапульмональной перкуссионной
вентиляции
(IPV,
<Breas
medical>,
Швейцария),
направленный
на
улучшение
мукоцилиарного клиренса. Через открытый дыхательный контур-фазитрон в дыхательные
пути пациента подаётся постоянно пульсирующий поток воздуха (последовательно
54
подаются объемы воздуха, меньше дыхательного). Фазитрон преобразует маленькие
дыхательные объёмы с низкой частотой потока и высоким давлением в дыхательные
объемы с высокой скоростью потока и низким давлением. Дыхательный контур является
постоянно открытым, что приводит к возникновению волн физиологической формы
(время вдоха пациента соответствует времени снижения давления) и низкому значению
интрапульмонального давления.
Наш опыт показал, что утверждения о том, что эффективность IPV не зависит от
степени участия пациента, является спорным. В процессе апробации мы убедились, что
наибольшего результата можно достичь в работе с детьми, которые в совершенстве
владеют техникой аутогенного дренажа, регулярно занимаются КТП. Оптимальным
является
разумное
сочетание
этого
инструментального
метода
с
другими
физиотерапевтическими методиками.
С
целью
стационарном
оценки
этапе
эффективности
ведется
проведенного
дневник
курса
наблюдения,
в
кинезитерапии
котором
на
отражены
антропометрические показатели, экскурсия грудной клетки, показатели пикфлоуметрии
(ПФМ) в динамике, количество и характер выделяемой мокроты, оценивается уровень
физической работоспособности пациента, толерантность к физической нагрузке.
Функциональные тесты входят в стандарт обследования ребёнка. В центре
используются тесты Мартинэ-Кушелевского, степ-тест, бег на тредмиле, тест <PWC-170>
на велоэргометре. На наш взгляд, преимущество пробы на тредмиле состоит в том, что
она позволяет выявить не только уровень выносливости, но и постнагрузочный
бронхоспазм.
По результатам функционального тестирования пациент получает рекомендации
по тактике ведения на поликлиническом и санаторном этапах реабилитации, определяется
группа для занятий физической культурой в школе, осуществляется подбор методики
тренировочного процесса при возможности посещения спортивной секции. Мы считаем
проведение функциональных тестов необходимым у всех пациентов, т.к. это позволяет
подобрать
адекватный
состоянию
ребенка
двигательный
режим,
снизить
риск
неблагоприятных реакций организма на физическую нагрузку, а в отдельных случаях
предотвратить различного рода осложнения.
Перед выпиской из стационара пациент получает дневник контроля КТП, в
котором содержится обращение к нему и его родителям с призывом к сотрудничеству,
представлен индивидуально подобранный комплекс методик, в дальнейшем фиксируется
динамика клинических симптомов, показатели ПФМ.
55
Таким образом, кинезитерапия для больных муковисцидозом должна быть строго
индивидуальной, опираться на данные результатов функционального тестирования, быть
поэтапной, должна проводиться с участием семьи и заинтересованностью самого ребенка.
56
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ МУКОВИСЦИДОЗА В
РЕСПУБЛИКЕ АРМЕНИЯ
В.С. Багдасарян, А. Г. Арутюнян, С.А. Арутюнян, А.Т. Кристосдурян
Ереванский Государственный Медицинский Университет им. М.Гераци, Центр
Муковисцидоза, Ереван, Армения
Муковисцидоз (МВ) – важная медико-социальная проблема, привлекающая
внимание не только медицинской общественности, но и официальных государственных
учреждений. О растущем интересе к МВ свидетельствует научно-практическая
конференция, проведенная при поддержке ведущих специалистов Российского Центра
МВ (руководитель научно-клинического отдела МВ ГУ МГНЦ РАМН, проф. Н. И.
Капранов, научный сотрудник центра МВ, доктор мед. наук
Н.Ю. Каширская),
Министерства Здравоохранения Республики Армения (РА), Центра Медицинской
Генетики Академии Наук РА и фармацевтической компании “Солвей Фарма”.
В 2005г по приказу Министра Здравоохранения РА на базе 3-ей Университетской
клиники (ректор проф. Кялян Г.П.) был открыт центр МВ.
Центр МВ РА активно сотрудничает с Российским Центром МВ, является членом
Cystic Fibrosis Europe, Cystic Fibrosis Worldwide, Eurordis. Сотрудники центра разработали
целевую программу по совершенствованию диагностики, лечения и оказания медикосоциальной помощи больным МВ на 2005-2008 годы.
В соответствии с программой врачи центра проводят конференции по МВ в
лечебно-профилактических учреждениях столицы, регионах Армении, диспансеризацию
больных. В настоящее время в центре МВ на диспансерном наблюдении находятся 16
больных, из них трое – старше 14 лет.
Центром МВ опубликованы памятки, методические рекомендации, методическое
пособие для педиатров, семейных врачей, неонатологов, клинических ординаторов,
студентов.
57
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ
ОСОБЕННОСТИ
МУКОВИСЦИДОЗА
У
ДЕТЕЙ ОРЕНБУРГСКОГО РЕГИОНА
М.Г.Бушина
ГОУ ВПО Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава,
кафедра госпитальной педиатрии.
Цель исследования - анализ клинико-лабораторной картины муковисцидоза (МВ) у
детей
Оренбуржья
(многонациональное
население),
прошедших
генетическое
обследование.
Наблюдается 40 больных, генетически обследовано 19 детей (девочек-13,
мальчиков-6) в возрасте от 10 мес. до 19 лет: до 3-х лет-3, 3-7 лет-7, 7-13 лет-3, старше 13
лет-6. Смешанная форма - у 18, легочная - у 1, средняя степень тяжести - у 6, тяжелая - у
13.
Определение генетических мутаций проводили на базе лаборатории пренатальной
диагностики наследственных болезней института акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта,
РАМН(С.-Петербург), и Медико-Генетическом Научном Центре РАМН,(Москва). Обе
аллели обнаружены у 8 человек, по 1-у 7, не уточнены у 4(21%). Спектр мутаций: 24
аллели, из них delF508-15(58,3%), (гомозиготы-28,6%), del21kb-5(20,8%), а R347P, R334W,
R553X, 394delTT-по 1(по 5,2%).
До верификации диагноза дети наблюдались в группе часто длительно болеющих7, по поводу рецидивирующего обструктивного бронхита-6, гипотрофии-3, хронического
энтерита-1.
Генеалогический анамнез отягощен у 79% больных: хронические заболевания
легких-21%,
мертворожденные
и
выкидыши-32,7%,
патология
верхних
отделов
желудочно-кишечного тракта-31,6%, сахарный диабет-20%. Антенатальный период был
осложнен у 90% больных.
У детей с тяжелым течением заболевания обнаружены следующие мутации:
delF508-9(34,62%), del21kb-4(15,4%), R347Р-1(3,8%). Из 26 предполагаемых мутаций не
уточнены 12(46,15%). 63% детей отставали в физическом развитии с первых месяцев
жизни. У больных с мутацией delF508/del21kb первые симптомы отмечены в возрасте от
1мес. до 2лет, а у гомозигот по delF508-к 2-м годам жизни. У детей с неуточненными
мутациями отмечалась ранняя манифестация заболевания (до 2 месяцев) в виде
совокупности кишечного и легочного синдромов. Основные клинические проявления:
хронический обструктивный бронхит (6-42,6%, 2 из них носители delF508), развитие
легочного сердца-у 6 детей(46,15%) из них у 1-мутации не уточнены, у 2-delF508/del21kb,
58
у 1-delF508/R347Р, del21kb/- и delF508/-по 1. У всех больных имеются признаки
хронической панкреатической недостаточности, симптомы формирования цирроза
печени-у 5 (38,46%), холестаза-у 1(8%), отставание в физическом развитии-у 84,6% детей.
Среди детей со средней степенью тяжести обнаружены следующие мутации: delF50841,7%, R334W, R553X, 394delTT, del21kb-по 8,3%. Из 12 предполагаемых мутаций не
уточнены 3 (25%). Первые проявления заболевания в виде кишечного и легочного
синдромов появились у детей в возрасте от 1года до 5лет, независимо от типа мутации. У
носителей
delF508
отмечались
явления
хронического
бронхита
(75%),
гастродуоденита(33,3%), отставания в физическом развитии (50%), холестаза (33,3%),
хронической панкреатической недостаточности в 50% случаев. У одного ребенка первые
проявления заболевания отмечены с 4 лет, несмотря на отсутствие терапии клиническая
картина
ближе
к
легкому
течению
(при
мутации
delF508/del21kb).
Признаки хронической гипоксии развиты у 66,6% больных со средней степенью тяжести и
у 92,3% тяжелых. При средней степени тяжести выявляли обструктивные изменения, а
при тяжелом течении - выраженные нарушения функции внешнего дыхания по
смешанному типу. Отмечены ЭКГ - изменения: миграция водителя ритма у 4 больных с
тяжелым течением (3-delF508), нагрузка на правые отделы сердца - у 6 (2-со средней
степенью), брадикардия - 3 (все с delF508). При ЭХО-КС отмечался самый низкий
показатель фракции выброса при мутации R553X/-, увеличение полостей сердца - у 3(все
delF508/del21kb). При ультразвуковом исследовании определены следующие изменения:
со стороны печени - гепатомегалия и повышение эхогенности у 8 больных, а снижение - у
2 (delF508/-, R553X/-), изменение сосудистого рисунка - у 8, обеднение у 2-х (delF508/-,
del21kb/-); осадок в желчном пузыре - у 2-х; поджелудочная железа изменена у всех детей
в разной степени: увеличение - у 6, изменение эхогенности - у 9, усиление сосудистого
рисунка - у 8; спленомегалия - у 6 больных, а
у 5-серповидная селезенка.
При бактериологическом исследовании мокроты у 9 из 13 детей с тяжелым течением МВ
в посевах определена синегнойная палочка, чувствительная к гентамицину (85,7%),
фортуму (66,6%), амикацину (75%), ципрофлоксацину (66,6%), полимиксину В (84%).
При средней степени тяжести высевались стафилококки, чувствительные к оксациллину,
эритромицину и гентамицину. При определении хлоридов пота самые высокие показатели
отмечены у детей с мутациями 394delTT/-(191ммоль/л), delF508/delF508(155ммоль/л),
delF508/del21kb(144ммоль/л),
а
минимальные
-
при
R553X/-(57ммоль/л).
Независимо от степени тяжести впервые диагноз был выставлен в возрасте от 1мес. до
13лет. Причины поздней постановки диагноза: плохая осведомленность и недооценка
59
состояния больного медицинским персоналом в 36% случаев, отсутствие обращения за
медицинской помощью - 64%.
Таким образом, в Оренбургской области у больных МВ детей отмечаются
следующие особенности:
- для больных с мутацией delF508 и неуточненным типом мутации характерно
тяжелое течение МВ с ранним проявлением всех симптомов заболевания (до двух мес.
жизни);
- поздняя постановка диагноза в 1/3 случаев происходит по вине врачей, а в
остальных случаях по вине родителей, поздно обращающихся за медицинской помощью;
- у 33,3% больных отмечается снижение чувствительности к фортуму и
ципрофлоксацину;
- у одной больной неславянской национальности выявлена нетипичная мутация
R553X;
-распространенность мутации del21kb в нашем регионе составила 20,8%, что выше
среднероссийских данных (4-4,5%). Только при этой мутации у больных отмечены ранние
и стойкие признаки дилатации полостей сердца.
60
АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ
Волков И.К.
Кафедра и
клиника детских
болезней лечебного факультета ММА им.
И.М.Сеченова, Москва.
Активные формы кислорода (АФК) участвуют в защите организма от внешних
воздействий (1). И в первую очередь в антибактериальной и противовирусной защите. В
процессе фагоцитоза макрофаги используют АФК для уничтожения фагоцитированных
патогенов.
Макрофаги
разрушают
поврежденные,
старые
или
иммунологически
несовместимые клетки, а также способствуют уничтожению злокачественных клеток и
клеток, пораженных вирусами. Во всех этих случаях клетки-защитники быстро
поглощают большое количество О2 (дыхательный взрыв) и затем используют его для
образования АФК при помощи расположенной в плазматической мембране НАДФоксидазы дыхательного взрыва (1).
Защиту от повреждающего действия АФК
обеспечивают в первую очередь антиоксидантные ферменты: супероксиддисмутаза
(СОД), каталаза, ферменты редокс-системы глутатиона. В норме в системе оксиданты–
антиоксиданты сохраняется равновесие. Нарушение этого баланса в пользу оксидантов
приводит к развитию так называемого оксидативного стресса. Он выражается в
избыточной
продукции
АФК
и
недостаточности
антиоксидантной
защиты.
Неконтролируемая генерация АФК и их производных вызывает повреждение белков,
нуклеиновых кислот, ферментов, биомембран и в конечном итоге приводит к развитию
патологических состояний. Оксидативный стресс приводит к повреждению наиболее
важных полимеров – нуклеиновых кислот, белков и липидов и возникновению клеточных
мутаций, что может привести к гибели клеток или их злокачественному перерождению.
(1,2).
У больных муковисцидозом отмечается дисбаланс между оксидантами и
антиоксидантами, причины которого различны (3). С одной стороны,
вследствие
дисфункции желудочно-кишечного тракта в организм больного поступает недостаточное
количество таких важных антиоксидантов как витамин Е и каротиноиды (4,5). С другой
стороны,
хронический
воспалительный
процесс
инфекционной
этиологии
в
респираторной системе приводит к стимуляции синтеза макрофагами свободных
радикалов, которые обладают повреждающим действием.(6,7,8)
Хроническая гипоксия, также влияет на циркуляцию свободных радикалов в
сыворотке крови их фиксацию в тканях. Исследования показывают, что концентрация
антиоксидантов в сыворотке крови и клетках тканей с возрастом у больных
муковисцидозом снижается и коррелирует с тяжестью течения заболевания (9).
61
Тем самым, антиоксидантная защита больных муковисцидозом представляет
серьезную проблему. Коррекция антиоксидантного статуса является комплексной задачей
и включает в себя не только достаточное поступление в организм антиоксидантов с пищей
и в виде пищевых добавок, но и применение лекарственных средств, обладающих
антиоксидантной защитой.
Новые
возможности
в
этом
направлении
представляет
использование
муколитических средств, тем более что в исследованиях, выполненных в последние годы,
доказано антиоксидантное действие некоторых из них, в частности, препарата амброксол
(Лазолван). На основании результатов экспериментальных работ показано, что амброксол
подавляет деградацию гиалуроновой кислоты под воздействием гидрокси радикалов, (10)
ингибирует перикисное окисление липидов
(11), подавляет синтез супероксидного
аниона
и
активированными
нейтрофилами
снижает
секрецию
эластазы
и
миелопероксидазы этими клетками, оказывая тем самым антиоксидантное действие (12).
Таким образом, применение лазолвана оправдано не только с целью муколитической
терапии, но и как лекарственного средства обладающего антиоксидантным эффектом.
Список литературы
1. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация
макромолекул: польза, вред и защита. Соросовский образовательный журнал
1999,1, 2-7.
2. Соодаева С.К. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ, nedug.ru
3. van der Vliet A, Eiserich JP, Marelich GP, Halliwell B, Cross CE. Oxidative stress in
cystic fibrosis: does it occur and does it matter? Adv Pharmacol 1997; 38: 491–513.
4. Lancellotti L, D’Orazio C, Mastella G, Mazzi G, Lippi U. Deficiency of vitamins E and
A in cystic fibrosis is independent of pancreatic function and current enzyme and vitamin
supplementation. Eur J Pediatr 1996; 155: 281–285.
5. Homnick DN, Cox JH, DeLoof MJ, Ringer TV. Carotenoid levels in normal children and
in children with cystic fibrosis. J Pediatr 1993; 122(5 Pt 1):703–707.
6. Wood LG, Fitzgerald DA, Gibson PG, Cooper DM, Garg ML. Increased plasma fatty
acid concentrations after respiratory exacerbations are associated with elevated oxidative
stress in cystic fibrosis patients. Am J Clin Nutr 2002;75:668–675.
7. Range SP, Dunster C, Knox AJ, Kelly FJ. Treatment of pulmonary exacerbations of
cystic fibrosis leads to improved antioxidant status. Eur Respir J 1999;13:560–564.
8. McGrath LT, Mallon P, Dowey L, et al. Oxidative stress during acute respiratory
exacerbations in cystic fibrosis. Thorax 1999;54:518–523.
9. Back Е., Frindt С. е.а.Antioxidant deficiency in cystic fibrosis: when is the right time to
take action? American Journal of Clinical Nutrition, 2004, Vol. 80, No. 2, 374-384
10. Stetinova V, Herout V,Kvetina J. In vitro and in vivo antioxidant activity of ambroxol.
Clin Exp Med. 2004 Dec;4(3):152-158.
11. Zhao SP,Guo QL, Wang RK, Wang E Oxidative and anti-oxidative effects of ambroxol
on acute hydrochloric acid-induced lung injury in rats. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi
Xue Ban. 2004 Oct;29(5):586-588.
62
12. Ottonello L,Arduino N,Bertolotto M,Dapino P,Mancini M, Dallegri F. In vitro inhibition
of human neutrophil histotoxicity by ambroxol: evidence for a multistep mechanism. Br J
Pharmacol. 2003 Oct;140(4):736-742.
63
КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МУКОВИСЦИДОЗА У ДЕТЕЙ РАННЕГО
ВОЗРАСТА: КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДОРНАЗЫ АЛЬФА
А.Ю. Воронкова, Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова.
ГУ МГНЦ РАМН, Москва.
Муковисцидоз (МВ) – одно из наиболее частых моногенно наследуемых
заболеваний с полиорганной манифестацией. МВ является важной медико-социально
проблемой, что связано с ранней инвалидизацией, необходимостью постоянного лечения
и активного диспансерного наблюдения, проблемой ранней диагностики.
Лечение муковисцидоза комплексное и проводится при активном участии
диетологов, физиотерапевтов (кинезитерапевтов), медицинских сестер, психологов и
социальных
работников.
Базисные
лечебные
мероприятия
–
кинезитерапия,
муколитическая терапия, антибактериальная терапия, заместительная терапия ферментами
поджелудочной железы. Наблюдение за больными муковисцидозом следует проводить в
специализированных региональных центрах, сеть которых в РФ неуклонно растет (сейчас
организовано 38 центров).
Микробно-воспалительный процесс в бронхолегочной системе больных МВ
развивается рано, обычно в первые недели или месяцы жизни ребенка, в виде
гипертрофии бронхиальных слизистых желез и гиперплазии бокаловидных клеток.
Результатом этих ранних изменений является обтурация периферических дыхательных
путей, нарушение мукоцилиарного клиренса, инфекция и воспаление [1].
Наиболее частыми микробными агентами у больных МВ являются Staphylococcus
aureus (S. aureus), Haemophilus influenzae (H. influenzae) и Pseudomonas aeruginosa (P.
aeruginosa) (мукоидная и немукоидная формы). В последнее время возросла роль
Burkholderia cepacia (B. cepacia); для которой характерна полирезистентность к
антибиотикам, E. coli, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter anitratus, Alcaligenes
spp.
Патогенез
хронической
легочной
инфекции
P.
аeruginosa
при
МВ
классифицируется как III тип реакции гиперчувствительности, характеризующейся
продукцией антител против большого числа бактериальных антигенов, иммунных
комплексов и нейтрофилов. Изначально немукоидные штаммы вскоре трансформируются
в мукоидные с формированием биофильма вокруг микроколоний, что делает их
резистентными к фагоцитам и ограничивает пенетрацию антибиотиков.
Хронической инфекции P. аeruginosa предшествуют месяцы и даже годы
интермитирующей или низкой степени колонизации, когда, либо симптомов нет совсем,
64
либо симптоматика бактериальной инфекции нижних отделов дыхательных путей слабо
выражена [2].
Рост бактерий в бронхиальном дереве у больных МВ индуцирует значительный
выброс нейтрофилов, и в ответ на воспаление возрастает экспрессия провоспалительных
цитокинов – ИЛ-1В, TNF-α, ИЛ-6, ИЛ-8 [3]. Повышенная экспрессия этих цитокинов
сопровождается уменьшением экспрессии антивоспалительного цитокина ИЛ-10 [4].
Гиперпродукция провоспалительных цитокинов стимулирует мобилизацию нейтрофилов
и их скопление в бронхолегочной системе. Дериваты гибнущих нейтрофилов – эластаза,
протеаза, оксидазы и цитокины могут непосредственно разрушать легочные структуры,
воздействуя на эластин и структурные белки [5,6]. Кроме того, нейтрофильная эластаза –
потенциальный стимулятор продукции ИЛ-8 и бронхиального секрета [7]. Клиническим
проявлением порочного круга: инфекции, воспаления и повреждения тканей легких
является прогрессирующее снижение функциональных показателей дыхания.
В последние годы отмечено замедление увеличения средней продолжительности
жизни больных данного контингента, в связи с этим целесообразна не только ранняя
диагностика муковисцидоза, но и адекватное своевременное лечение эффективными
современными препаратами.
Ранняя терапия бронхолегочных изменений была главной темой выступлений
профессоров H.A. Tiddens, M.E. Hodson, C. Koch на симпозиуме в рамках 27-й
Европейской конференции по муковисцидозу (Бирмингем, Англия, 2004): подчеркивалась
исключительная важность их адекватного лечения с одной стороны, и трудность
объективной оценки его эффективности в повседневной практике, несмотря на явные
признаки инфекции и воспаления в раннем возрасте. У новорожденных и детей грудного
возраста оценка функции внешнего дыхания затруднена, а методики измерений еще не
стандартизированы. Тем не менее, у новорожденных с муковисцидозом достоверно
установлено нарушение функции легких, особенно в периферических отделах. Последняя
улучшается при терапии инфекции или назначении дорназы альфа (Пульмозим,
«Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария). Компьютерная томография высокого
разрешения (КТВР) представляется адекватной альтернативой измерениям функции
легких в аспекте ранней оценки тяжести заболевания легких. КТВР позволяет выявить
такие аномалии, как бронхоэктазы, утолщение стенок бронхов, слизистые пробки,
ателектазы и воздушные ловушки, даже у больных муковисцидозом детей с нормальными
показателями функции легких. Показано, что Пульмозим улучшает значение КТВР и
эффективен у больных муковисцидозом младшей возрастной группы.
65
Sheila McKenzie (Виктория, Канада) представила данные по эффективности и
безопасности Пульмозима. В течение 2 лет ФВД оставалась стабильной у пациентов,
принимавших Пульмозим, но неуклонно снижалась у больных, его не получавших. Более
того, уже на первом году приема Пульмозима число обострений было меньше, чем за год
до назначения препарата, тогда как у больных, не получавших Пульмозим, число
обострений увеличивалось с каждым годом. Максимальный терапевтический эффект
препарата наблюдался у пациентов младшего возраста. Причем, в группе пациентов
младше 5 лет на фоне терапии Пульмозимом отмечалось меньше респираторных
серьезных нежелательных явлений, чем вне терапии препаратом. Так как большинство
респираторных серьезных нежелательных явлений у детей младше 5 лет были
обострениями муковисцидоза в форме заболеваний легких, в результате анализа
безопасности в этой возрастной группе обнаружено снижение частоты обострений на
фоне терапии Пульмозимом.
Доктор Felix Ratjen (Эссен, Германия) представил результаты 3-х летнего
мультицентрового клинического исследования, в рамках которого оценивалось влияние
Пульмозима на маркеры воспаления в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ). За
три года исследования процент нейтрофилов в ЖБАЛ достоверно увеличивался у больных
контрольной группы и оставался ильным в группе Пульмозима. Активность ИЛ-8 и
эластазы также достоверно повышалось у больных, не получающих Пульмозим. Сходные
тенденции, хотя и статистически незначимые, наблюдались в отношении других маркеров
воспаления [8].
Таким образом, у больных с муковисцидозом с нормальными показателями
функции легких, терапия Пульмозимом в течение 3 лет предотвращает прогрессирование
нейтрофильного воспаления в дыхательных путях, которое наблюдается у больных, не
получающих лечения этим препаратом. Полученные результаты свидетельствуют, что
Пульмозим обладает отчетливыми, вероятно опосредованными, противовоспалительными
свойствами и, следовательно, показан для ранней терапии муковисцидоза. Более того,
профессор Hodson предположила, что Пульмозим будет использоваться и при генной
терапии для улучшения проникающей способности рекомбинантных генов в мокроту и
дыхательные пути.
Для изучения клинической эффективности и безопасности дорназы альфа
(Пульмозим) мы обследовали 108 пациентов. Исследование проводилось в течение 3-х
лет. Назначению Пульмозима предшествовало ретроспективное изучение историй
болезни в течение 1 года, с последующим наблюдением за больными в течение 2 лет
применения данного препарата.
66
Пульмозим применялся однократно в дозе 2,5 мг в виде ингаляций через
компрессорный небулайзер. Всем больным перед началом терапии Пульмозимом
проводился пробный курс лечения; общее самочувствие, характер откашливания,
физикальная картина в легких, показатели функции внешнего дыхания (ФВД) оценивали
до начала и через 2 недели после начала терапии, чтобы выявить возможные
нежелательные явления. По результатам пробного курса лечения из исследования
исключили 6 больных в связи с развитием нежелательных явлений. Дети, у которых не
было нежелательных явлений, были включены в исследование.
Основную группу составили 62 ребенка, длительно получавших Пульмозим и
закончивших исследование. В основной группе была выделена подгруппа из 10 детей
младше 5 лет (16%). Детям в контрольной группе (n=40), сопоставимой с основной по
возрасту, полу, тяжести течения муковисцидоза, к базисной терапии не добавляли
Пульмозим. Все включенные в исследование дети контрольной группы постоянно
получали необходимую базисную терапию, их семьи не имели проблем с приобретением
антибактериальных препаратов для лечения обострений хронического бронхолегочного
процесса или проведения профилактических курсов антибактериальной терапии (АТ). В
качестве стандартной муколитической терапии использовались традиционные препараты
N-ацетилцистеина и амброксола гидрохлорида, в сочетании или в монотерапии, в
ингаляциях или внутрь. В контрольной группе также была выделена подгруппа детей
младше 5 лет (10 детей, 25%).
Все дети находились на активном диспансерном наблюдении – плановые
амбулаторные приемы проводились с частотой 4 раза в год, при необходимости чаще. При
ежеквартальном
осмотре
дети
проходили
стандартные
методы
обследования
–
антропометрию, ФВД (дети от 6 лет и старше), общий анализ крови, общий анализ мочи,
копрологическое исследование, посев мокроты на флору и чувствительность к
антибиотикам; проводился полный клинический осмотр. Один раз в год каждый ребенок
проходил углубленное обследование, включая ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и
почек, биохимический анализ крови с исследованием следующих параметров – общий
белок, альбумины, протеинограмма, мочевина, креатинин, холестерин, триглицериды,
электролиты (К+, Na+, Са++), сывороточное железо, АЛТ, АСТ, ЛДГ, гамма-ГТП, глюкоза,
амилаза и другие (по
показаниям). При обострении бронхолегочного процесса детей
госпитализировали в стационар или назначали внутривенную антибактериальную
терапию на дому.
Обработка данных проводилась при помощи статистических методов: методами
непараметрической статистики с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уитни, t
67
критерий Стъюдента. Достоверными считали различия при р<0,05. Статистический анализ
проводили с помощью пакета программ Statistica for Windows (StatSoft Inc).
При анализе клинико-функциональных показателей за период наблюдения в
группе детей младше 5 лет, получавших Пульмозим, произошло достоверное увеличение
массо-ростового индекса (МРИ) (p<0,05) – с 90% до 94%, с одновременным снижением
частоты респираторных эпизодов (p<0,005). Длительность курсов внутривенной АТ
достоверно сократилась с 17,5 до 11,4 дней к 24 мес терапии (табл. 1).
Таблица 1. Динамика клинико-функциональных показателей в основной группе
(n=10)
-12мес
Старт
12 мес
24 мес
М±m
МРИ (%)
88±1,34
ЧРЭ/год
90±1,41
93,3±1,89##
94±2,7#,##
2,3±0,23
1,5±0,16
1,42±0,13#
17,5±3,43
13,25±2,82
11,37±2,51#
Дни
АТ/год
– показатель достоверности различий в течение 2-летнего периода
наблюдения в данной группе по сравнению с точкой старта.
#p<0,05
Уменьшение частоты респираторных эпизодов происходило опосредованно,
благодаря лучшему очищению бронхиального дерева, за счет уменьшения синдрома
мукостаза на фоне терапии Пульмозимом. В основной группе все дети младшего возраста
в качестве муколитического препарата использовали только Пульмозим. Практически у
всех больных этой группы купировался синдром мукостаза, кашель наблюдался только
при ОРВИ или обострении бронхолегочного процесса. В периоды ремиссии кашель
отмечался только при проведении кинезитерапии.
У больных в возрасте до 5 лет, получавших стандартные муколитики, мы не
наблюдали отрицательной динамики в клиническом состоянии в течение 3-х летнего
периода наблюдений (табл.2).
Таблица 2. Динамика клинико-функциональных показателей в контрольной группе
(n=10)
Показатель
- 12 мес
Старт
12мес
24мес
М±m
МРИ %
ЧРЭ/год
88,2±3,34
89±2,87
90±3,15
91±3,06
2,2±0,17
1,8±0,16
1,7±0,15#
Дни АТ/год
68
22,3±3,67
#p<0,05
19,4±3,32
19,1±3,16#
– показатель достоверности различий между точками старта и точкой 24
месяца.
У больных младше 5 лет в контрольной группе, также, как и в основной,
отмечалось достоверное уменьшение частоты респираторных эпизодов, но в меньшей
степени. Нами отмечено достоверное улучшение показателей нутритивного статуса в
обеих группах, но прирост МРИ в основной группе был достоверно выше.
Хорошая динамика основных показателей в обеих группах связана с тем, что в них
вошли, в основном, дети с впервые выявленным МВ. Поэтому наблюдался хороший
отклик
на
начало
базисной
терапии
(ферменты,
поливитамины,
диетотерапия,
муколитики, кинезитерапия) и регулярное диспансерное наблюдение. Тем показательнее
разница между детьми, получающими Пульмозим и детьми, находящимися на
стандартной муколитической терапии. Практически у всех малышей, получавших
Пульмозим, очень быстро купировался кашлевой синдром, у некоторых вплоть до
полного его исчезновения, а эпизоды обострений бронхолегочного процесса у них были
очень редки. Дети, получавшие Пульмозим, раньше привыкали к ингалятору, его
назначение стимулировало родителей к скорейшему освоению методов кинезитерапии.
Учитывая полученный нами положительный опыт применения дорназы альфа у
детей младше 5 лет и данные литературы, в Российском центре муковисцидоза были
расширены возрастные рамки применения Пульмозима. В настоящее время мы назначаем
Пульмозим всем детям с муковисцидозом, сразу после установки диагноза, включая
выявленных по неонатальному скринингу, в дозе 2,5 мг в сутки, в ингаляциях через маску
(11 больных начали получать в возрасте до 1 года, двое из них с 2 и 3 месяцев). На фоне
применения Пульмозима у детей раннего возраста быстро купируется синдром мукостаза,
реже наблюдаются обострения, при этом уменьшается их тяжесть и длительность.
Отмечено, что при перерывах в лечении состояние больных начинает ухудшаться. Также,
у нас есть опыт применения Пульмозима при бронхоскопии у больного в возрасте 7
месяцев. На фоне эндобронхиального введения Пульмозима нами было отмечено
расправление обширного ателектаза правой доли (подтверждено рентгенологически).
Таким образом, проведенные в нашем центре исследования и наш клинический опыт
свидетельствуют о безопасности и эффективности применения дорназы альфа даже у
самых маленьких пациентов.
Пульмозим хорошо переносится. Надо отметить, что в подгруппе детей раннего
возраста (до 5 лет) мы не отметили ни одного случая нежелательных явлений и побочных
эффектов от применения Пульмозима. У детей старше 5 лет мы были вынуждены
69
отменить ингаляции Пульмозима лишь у одного пациента – из-за ларингита (вплоть до
афонии), не проходящего с течением времени. Отмена Пульмозима потребовалась
пациентам, у которых было отмечено ухудшение состояния в связи с выраженным
бронхоспазмом (5%), причем только один пациент в этой группе страдал бронхиальной
астмой, остальные не имели эпизодов бронхоспазма в анамнезе. Надо отметить, что в
литературе мы не встретили данных о подобных нежелательных явлениях при
применении препарата.
Таким образом, проведенное нами исследование и многолетние клинические
наблюдения позволяют сделать заключение, что тяжесть бронхолегочных нарушений при
муковисцидозе нарастает с возрастом и коррелирует со степенью снижения функции
внешнего дыхания (ОФВ1, ФЖЕЛ), нутритивного статуса (МРИ), наличием мукоидной
формы P. аeruginosa и выраженностью воспаления (нейтрофильная эластаза, белок, Il-8 и
другие). Пульмозим может применяться при муковисцидозе у больных всех возрастных
групп, при этом он более эффективен у больных младшей группы: МРИ увеличивается на
4%; частота респираторных эпизодов сократилась на 38%; длительность курсов
внутривенной антибактериальной терапии уменьшилась на 35%. Следовательно, раннее
назначение Пульмозима способствует улучшению функции легких, профилактике
респираторных эпизодов, снижению воспалительной активности в легких, и его следует
включать в базисную терапию сразу после установки диагноза.
Практические рекомендации по лечению Пульмозимом
Перед началом длительной терапии необходимо провести пробное назначение
Пульмозима, для выявления возможных нежелательных явлений, требующие отмены
препарата. Они обычно выявляются в течение первых 2 недель от начала терапии. В
течение последующих 2-3 мес необходимо провести контроль функциональных тестов для
оценки эффективности Пульмозима. Если прироста показателей ФВД нет, но больной
ощущает субъективное улучшение состояния, облегчение дыхания и откашливания,
терапию следует продолжить. Пульмозим лучше назначать в период стабильного
состояния больного, когда возможно более объективно оценить влияние терапии на
состояние бронхолегочной системы и отследить возможные нежелательные явления.
Проведение кинезитерапии после ингаляции Пульмозима должно быть отнесено ко
времени наступления максимального муколитического эффекта у каждого конкретного
больного. При ухудшении состояния, нарастании одышки, появления приступов сухого
кашля, снижении показателей ФВД препарат следует немедленно отменить.
Заключение
70
В настоящее время интенсивно обсуждается вопрос, что можно назначать вновь
выявленным больным муковисцидозом, в том числе и по программе неонатального
скрининга.
Данные
литературы
и
наш
собственный
опыт
свидетельствует
о
целесообразности назначения Пульмозима, обладающего выраженным муколитическим,
противовоспалительным и, опосредованно, противомикробным эффектом. Этот препарат
поможет больным муковисцидозом поддерживать легкие в стабильном состоянии, иметь
меньше обострений бронхолегочного процесса и легче их переносить. Терапия
Пульмозимом позволит сделать легкой и более эффективной кинезитерапию, иметь
хорошую мышечную массу и не отличаться от сверстников по росту. Все это даст
возможность
вести
полноценный
образ
жизни
и
в
перспективе
увеличит
ее
продолжительность.
Литература:
1.
Koch C, Hoiby NS. Pathogenesis of cystic fibrosis. Lancet 1993; 341: 1065-9.
2.
Copenhaver S, et al. Pediatr Pulmonol 1996; 13 (suppl):A296.
3.
Massion P.P., Inou H., Richman-Eisenstat J., Grunberger D., Jorens P.G., Housset
B., Pittet J.F., Wiener-Kronish J.P., Nadel J.A. Novel Pseudomonas product stimulates
interlrukin-8 production in airway epithelial cells in vitro. // J. Clin. Invest. – 1994. - V. 93. P. 26-32.
4.
Ruef C., Jefferson D.M., Schlegel-Hauter S.E., Sueter S. Regulation of cytokine
secretion by cystic fibrosis airway epithelial cells. // Eur. Respir. J. – 1993. - V.6. - P.14291436.
5.
Shmarina G.V., Pukhalsky A.L., Kokarovtseva S.N., Pukhalskaya D.A.,
Shabalova L.A., Kapranov N.I., Kashirskaja N.J. - Tumor necrosis factor-/interleukin-10
balance in normal and cystic fibrosis children. // Mediators of Inflammation. – 2001. - V.10.
- P.191-197.
6.
Berger M, Sorensen RU, Tosi MF, Dearborn DG, Doring G. Complement
receptor expression on neutrophils at an inflammatory site the pseudomonas-infected lung in
cystic fibrosis. // J Clin Invest. – 1989. – 84. – P.1303-1313.
7.
Regnis J.A., Robinson M., Baileu D.L. Mucociliary clearance in patients with
cystic fibrosis and in normal subjects. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1994. - V.150. P.66-71.
8.
F.Ratjen, K. Paul, S. Van Koningsbruggen, S. Breitenstein, E. Rietschel, W.
Nikolaizik. DNA concentrations in BAL fluid of cystic fibrosis patient with early lung
disease: influence of treatment with Dornase alpha. // Pediatr Pulmonology, 2005 - 39:1-4.
71
ОРГАНИЗАЦИЯ НЕОНАТАЛЬНОГО СКРИНИНГА МУКОВИСЦИДОЗА В
РАМКАХ ПРИОРИТЕТНОГО НАЦИОНАЛЬНОГО ПРОЕКТА «ЗДОРОВЬЕ» В
ПРИМОРСКОМ КРАЕ
С.В. Воронин, Ф.Ф. Антоненко, С.В. Егорова, Е.В. Бруенок, Е.Ю. Милкина, Т.Г.
Васильева
Краевой клинический центр охраны материнства и детства, г. Владивосток, Россия.
Массовый скрининг новорожденных на часто встречающиеся наследственные
болезни обмена – один из эффективных методов здравоохранения, позволяющий
обеспечить
раннее
выявление
заболевания
и
своевременное
начало
лечения,
предотвратить или замедлить развитие тяжелых проявлений заболеваний, ведущих к
инвалидизации и/или ранней гибели больного.
В России
массовый скрининг новорожденных начат в 90-е годы
в рамках
федеральной программы «Дети России» на два заболевания: фенилкетонурию и
врожденный гипотиреоз, а в дальнейшем (с 2006 года) начато массовое обследование
новорожденных еще на три наследственных заболевания: адреногенитальный синдром,
муковисцидоз и галактоземию. Это стало возможным благодаря созданию и реализации
приоритетного национального проекта «Здоровье».
Целью
проведенного нами
анализа было
улучшения своевременности
правильности постановки диагноза муковисцидоз у детей.
и
Массовый скрининг
новорожденных на адреногенитальный синдром, муковисцидоз и галактоземию в рамках
приоритетного национального проекта «Здоровье» начат в Приморье с 11.09.06. В рамках
проекта было оценено организация и результаты обследования 6345 детей, родившихся в
Приморском крае 11.09 по 31.12.06. Для выявления детей с подозрением на муковисцидоз
исследовался показатель содержания нео-иммунореактивного трипсина – нео-ИРТ
(наборы
реагентов
фирмы
Wallace
Оу,
Финляндия)
методом
лантанидного
флюоресцентного анализа с разрешением по времени на лаборатории “Victor”
(Финляндия).
В рамках национального проекта, по сравнению с федеральной программой «Дети
России», изменились сроки и условия доставки образцов крови новорожденных. Согласно
новым правилам доставка крови должна быть проведена в течение 48 часов от забора.
Учитывая отдаленность некоторых ЛПУ Приморского края на расстояние более 700 км от
Владивостока и отсутствие в некоторых территориях автомобильного сообщения,
выполнение данного требования было значительно затруднено, тем не менее, около 91%
всех образцов крови были доставлены вовремя. Вторым новым условием организации
72
скрининга, была доставка образцов крови с соблюдением терморежима, более 98% тестбланков было доставлено правильно. Следующей особенностью организации скрининга,
стал забор не на три, а на пять кружков, на тест-бланки. В ряде случае медицинский
персоналу не удавалось полностью пропитать кровью их все, таких образцов среди
анализируемой группы было менее 6%.
Все доставленные образцы были зарегистрированы и в них проведено определение
нео-ИРТ. Было выявлено 123
(1,94%) образца с повышенными значениями, граница
нормального показателя была 70 нг/мл. При проведении среди данной группы повторного
исследования у 13 новорожденных были выявлены повышенные значения. Эти
новорожденные были взяты под динамическое наблюдение в Краевой медикогенетической консультации (КМГК) и Центре Муковисцидоза Краевого клинического
центра охраны материнства и детства, 8 из них проводилось определение уровня хлоридов
пота. Был выявлен один ребенок с повышенными значениями, которому на основании
лабораторных данных был выставлен диагноз муковисцидоз. Данной группе пациентов в
настоящее время планируется проведение ДНК-диагностики.
Таким
образом,
начало
реализации
неонатального
скрининга
на
новом
организационном уровне, позволило в срок около месяца, выявить ребенка с
муковисцидозом. Были определены проблемы реализации скрининга, основными из
которых
мы
полагаем:
необходимость
более
четкого
взаимодействия
служб
здравоохранения при проведении доставки тест-бланков; высокий уровень ретестов,
который обусловлен в ряде случаев нарушением техники и условий забора тест-бланков, а
также возможным несоответствием норм нео-ИРТ для центральной России и
Приморского края; отсутствие оснащения
новорожденных
(анализатор
для проведения определения хлоридов у
“Nanoduct”)
и
лаборатории
ДНК-диагностики
наследственных болезней в КМГК.
73
ОСТЕОПЕНИЯ ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ У ДЕТЕЙ
Ю.В. Горинова, О.И. Симонова, Л.А Щеплягина
Пульмонологическое отделение ГУ Научного центра здоровья детей РАМН,
Москва, Россия.
В настоящее время у детей с муковисцидозом (МВ) отмечается большая
продолжительность жизни благодаря совершенствованию диагностики и терапии.
Известно, что муковисцидоз (МВ) относится к группе хронических болезней, при которых
диагностируется снижение минеральной плотности костной ткани. К сожалению,
диагностика остеопении (ОП) как одного из осложнений МВ, проводится на поздних
стадиях заболевания. Низкая минеральная плотность костной ткани снижает качество
жизни большинства детей и взрослых с МВ. В многочисленных публикациях
иностранных авторов представлены данные о высокой распространенности остепении у
данной категории больных. Работы по изучению частоты встречаемости остеопении при
МВ у детей в России носят единичный характер.
Цель: оценить частоту встречаемости остеопении у детей при муковисцидозе.
Материалы и методы. Обследовано 15 детей в возрасте 10-15 лет со смешанной формой
муковисцидоза (МВ), наблюдающиеся в пульмонологическом отделении ГУ НЦЗД
РАМН. Оценка тяжести МВ проводилась по шкале Швахмана-Брасфильда в баллах:
среднетяжелое течение (53+3,3 балла); тяжелое - 37.3+0,8 баллов. МВ был подтвержден
на основании комплекса современных лабораторно-инструментальных исследований. Все
дети находились на постоянной базисной терапии.
Минеральная костная плотность (МКП) измерялась методом остеоденситометрии
поясничного отдела позвоночника на аппарате <DPX-MD+> (Lunar,США). Интегральный
показатель Z-score использовался исключительно для диагностики остеопении. Для
исключения
гипердиагностики
остеопении
индивидуальные
значения
костной
минеральной плотности уточнялись с использованием сопряженных таблиц минеральной
плотности
костной
ткани
и
длины
тела
(Моисеева
Т.Ю.,
2004
г.).
Уровень ионизированного кальция в плазме крови определяли ионселективным методом
на аппарате <Микролит> (фирма <Конелаб>, Финляндия). Суточная экскреция кальция с
мочой определялась методом спектрофотометрии на автоматическом биохимическом
анализаторе
<Синхрон
СХ-5
дельта>
(<Бекман-
Культер>,
Швейцария).
Результаты. Снижение МПКТ в данной группе детей с МВ диагностировано у 3 детей
(20%) с тяжелым течением болезни и задержкой физического развития. Показано, что
содержание минерала и минеральная плотность костной ткани тесно связаны с тяжестью
74
течения МВ (r=0.74, p<0.05). Выявлено, что уровень костной массы прямо коррелирует с
содержанием ионизированного кальция в крови и экскрецией кальция с мочой: r = 0.7
(р<0.05); r = 0,5 (р<0,05).
Выводы. Остеоденситометрию следует включить в стандарт медицинской помощи
детям с МВ. Многолетний прием комплексной базисной терапии, включающий также
назначение водного раствора витамина Д3 и поливитаминов с микроэлементами,
оказывает положительное влияние на процессы минерализации костной ткани у данной
группы пациентов.
75
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОЦЕНКИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ
ПЕЧЕНИ ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ У ДЕТЕЙ
С. М. Горник, И. Д. Успенская, Л. В. Коркоташвили.
ФГУ
«Нижегородский
НИИ
детской
гастроэнтерологии
Росздрава»,
Нижегородский центр муковисцидоза, г.Нижний Новгород.
Наблюдающееся в последние годы увеличение продолжительности жизни при
муковисцидозе (МВ) привело к более частому выявлению гепатобилиарных нарушений,
являющихся
прямым
следствием
основного
генетического
дефекта.
Признаки
внутрипеченочного холестаза и фиброза в печени разной степени выраженности
встречаются
практически
у
всех
больных
МВ.
При
этом
формирующийся
холестатический гепатит и цирроз печени, нередко обуславливающие летальный исход
заболевания, характеризуются прогрессирующим течением и неблагоприятным медикосоциальным прогнозом. В связи с чем, при МВ велико значение более ранней диагностики
билиарной патологии.
При хронических диффузных заболеваниях печени любой этиологии страдает ее
синтетическая функция, в том числе способность синтезировать жизненно необходимые
белки: альбумин, протромбин, факторы свертывания крови, фибриноген и др.
Существующие
методы
оценки
белковосинтетической
функции
гепатоцитов
по
концентрации альбумина, сывороточной холинэстеразы, протромбина позволяют выявить
изменения данных показателей только в фазу суб- и декомпенсации патологического
процесса в печени.
Целью нашего исследования явилось совершенствование диагностики нарушений
белковосинтетической функции печени при МВ у детей на основе определения в крови
фермента орнитиндекарбоксилазы (ОДК), участвующей в биосинтезе полиаминов. Метод
определения сывороточной ОДК высоко чувствителен и позволяет обнаружить ранние
нарушения синтеза белка в печени. По данным литературы активность данного фермента
падает в 2-3 раза при хронических гепатитах и циррозах печени и возрастает после
лечения, свидетельствуя о восстановлении способности гепатоцитов синтезировать белок.
Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 30 больных МВ в
возрасте от 1 до 18 лет, из них 18 мальчиков (60%) и 12 девочек (40%). Исследование
функционального состояния печени и билиарного тракта включало определение в
сыворотке крови биохимических маркеров цитолиза (АлАТ, АсАТ), холестаза (щелочной
фосфатазы, γ-глютаминтранспептидазы, билирубина), изучение синтетической
функции печени (холестерин, общий белок, альбумины, протромбин), ультразвуковое
76
обследование, проведение ФГДС с целью выявления варикозного расширения вен
пищевода. Всем больным было проведено исследование ОДК в сыворотке крови.
Результаты исследования. При эхографии увеличение и уплотнение печени выявлено в
42,5% случаев, признаки внутрипеченочного холестаза - 46%, цирротические изменения у 26%, с признаками портальной гипертензии - у 13% детей, холелитиаз - 3,7%, вторично
сморщенный желчный пузырь - 14%, явления асцита - в 3% случаев. При этом только у 5
больных (17%) установлено снижение уровня альбуминов в сыворотке крови и у 2 детей
(7%) - низкие показатели протромбина.
Определение ОДК в сыворотке крови показало, что из 30 наблюдаемых больных
низкая ее концентрация определялась более чем у половины детей (53%). При этом у
пациентов возрастной группы до 6 лет значительное снижение данного фермента имело
место в 42% случаев (0,0005+0,0001 нкат/мл, по-сравнению с 0,0038+0,0006 нкат/мл у
здоровых детей до 6 лет, р<0,001) и сочеталось с эхографическими признаками
внутрипеченочного холестаза и гипоплазией желчного пузыря. У детей в возрасте от 6 до
18 лет низкие значения ОДК установлены у 61% детей (0,0042+0,0009 нкат/мл при
показателях у здоровых детей этого же возраста 0,0114+0,023 нкат/мл, р<0,001). Самое
низкое содержание сывороточной ОДК (0,0001 нкат/мл, что в 10 и более раз ниже нормы)
выявлено у 2 пациентов в возрасте 16 и 18 лет с циррозом печени в сочетании с
портальной гипертензией и гипоальбуминемией.
Таким образом, определение орнитиндекарбоксилазы в сыворотке крови больным
муковисцидозом позволяет на более ранних этапах, еще до появления выраженных
холестатических и цирротических изменений в печени, диагностировать снижение ее
белковосинтетической функции, способствуя своевременному назначению гепатотропной
терапии, что является чрезвычайно актуальным в предупреждении грозных осложнений и
повышении качества жизни детей.
77
СИТУАЦИЯ С МУКОВИСЦИДОЗОМ В МОРДОВИИ - КЛИНИЧЕСКИЙ
ПРИМЕР СЕМЬИ, С БОЛЬНЫМИ МУКОВИСЦИДОЗОМ.
А.А. Дьячкова, Н.А. Слугина, О.И. Шепелева
Кафедра факультетской терапии
университет им. Н. П. Огарёва", г.Саранск
ГОУВПО
"Мордовский
государственный
Муковисцидоз (МВ) – одно из наиболее частых моногенно наследуемых
заболеваний с полиорганной манифестацией. В нашей стране МВ является важной
медико-социальной проблемой, что связано с ранней инвалидизацией, необходимостью
постоянного лечения и активного диспансерного наблюдения, а также с проблемой ранней
диагностики.
Причиной
МВ
являются
мутации
гена,
который
обозначается
как
трансмембранный регулятор проводимости (CFTR – cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator).
На сегодняшний день выявлены более 1300 мутаций гена, ответственных за
развитие симптомов МВ, из которых большинство являются редкими или даже
уникальными.
Значительный рост числа взрослых больных МВ, произошедший за последние 10летия во всем мире, является самым убедительным подтверждением эффективности
современной тактики ведения этого тяжелого моногенного заболевания. Однако в ряде
регионов России в связи с чрезвычайно низкой выживаемостью МВ все еще является в
основном проблемой педиатрической клиники.
На кафедре факультетской терапии в конце марта 2006 г. был создан
координационный центр по работе с больными МВ. При создании этого центра мы
ставили перед собой задачу по выявлению больных МВ, учитывали новые положения и
принципы в диагностике больных с данным заболеванием.
К марту 2006 г. на учете в МЗ РМ состояло 6 пациентов, из них 5 детей и 1
взрослый пациент в возрасте 18 лет. К концу 2006 года нами была проведена большая
работа по активному выявлению возможных больных муковисцидозом, проведена
диагностическая потовая проба и ДНК диагностика на наличие мутации гена МВ.
Исследование проводилось в НИИ акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О. Отта г.
Санкт - Петербурга, исследовался ген CFTR на наличие наиболее распространенных
мутаций, в нашем случае (19 мутаций). ДНК- анализ был проведен у 26 пациентов,
подозрительных на МВ (из них 4 – взрослые пациенты).
78
К настоящему времени мы располагаем данными результатов 25 исследований, у 4
пациентов обнаружены мутации гена МВ (из них 2 взрослых и 2 детей до 18 лет). Т.о. на
сегодняшний день в Мордовии 11 пациентов больных МВ (из них 7 детей и 4 взрослых).
Взрослые
Дети
1. Х., 19 лет (Саранск)
1. К., 13 лет (Саранск, впервые уст.)
2. К., 49 лет (Саранск, впервые уст.)
2. А., 1,5 года (Саранск, впервые уст.)
3. Н., 29 лет (Саранск, впервые уст.)
3. К., 16 лет (Рузаевка)
4. Г., 19 лет (Саранск)
4. Р., 3 года (Инсар)
5. А.., 10 лет (Зубово-Полянский район)
6. К.,16 лет (Саранск)
7. Б., 15 лет (Темников)
На наш взгляд особый интерес представляет семья из г. Саранска, истории болезни
членов которой позвольте представить.
Мать, 49 лет (1957г.р.).
Из анамнеза заболевания: Рост и вес при рождении не помнит. С детства
проблемы с ЖКТ: повышенный аппетит, но при этом резкая потеря массы тела, частый
«жирный» плохо смываемый стул непереваренной пищей. С раннего детства аденоиды,
в 7 лет аденоидэктомия, после чего стало появляться затрудненное дыхание, одышка
при малейшей физической нагрузке. С этого же времени наблюдалась по поводу
хронического бронхита с астматическим компонентом с частыми обострениями (во
время обострения отходило очень много мокроты до 1,5 л/сут); частые пневмонии. Во
время каждого обострения – резкое снижение массы тела, до 7-8 кг.
В
20-летнем
возрасте
была
первая
беременность,
во
время
родов
–
гемотрансфузионный шок.
В 23 года гнойный бронхит, с большим количеством мокроты до 2 л/сут,
постоянная одышка.
В 28 лет в г. Москве выставлен диагноз: «Альвеолит». С этого времени
практически постоянное кровохарканье.
Последнее стационарное лечение в апреле 2005 года в ревматологическом
отделении МРКБ, где был впервые заподозрен «Муковисцидоз». Хлориды пота: 42,8-59
ммоль/л. В течение месяца больная похудела на 25 кг.
79
После последней госпитализации больная стационарно и амбулаторно не
наблюдалась, лечилась самостоятельно. Дома постоянно принимает сальбутамол, беротек,
АЦЦ, амбробене; периодически а/б: клафоран, линкомицин; панкреатические ферменты нерегулярно.
Из анамнеза жизни: эпидемический паротит, корь, язвенный колит, хр.
холецистит, травма головы, повышение АД (максимальные цифры 260/120 мм рт. ст.),
полипоз носа, частые желудочно-кишечные кровотечения.
Аллергологический анамнез: не переносит: атропин, аспирин, анальгин, НПВП,
пенициллин, рифампицин, терфен, кетотифен, панангин, хлорид калия, новокаин,
валериану, бром – высыпания по типу крапивницы, на эуфиллин – анафилактический шок.
Дисменорея. Беременностей – 3, из них роды – 2, медицинский аборт – 1.
Данные объективного осмотра: в настоящее время при росте 167см, вес 55кг,
ИМТ=19кг/м2. Астенического телосложения, форма грудной клетки – воронкообразная.
Кожные покровы бледные, повышенной влажности. Перкуторно над легкими звук с
коробочным оттенком. Аускультативно жесткое дыхание, в средних и нижних отделах
единичные влажные мелкопузырчатые хрипы. ЧД-22 в мин. Тоны сердца приглушены,
ритм правильный. ЧР-98 в мин. АД-145 и 85 мм.рт.ст.
Проведена пикфлоуметрия: ПСВ – 200л/мин, что составляет 42,5% от должных
показателей. ЭХО-КГ – увеличение правых камер сердца, признаки легочной гипертензии.
Микробиологический анализ мокроты не проводился.
23 ноября 2006 г. больная была проконсультирована ведущим научным
сотрудником
РАМН
(г.
Москва),
Российский
центр
муковисцидоза,
д.м.н.
Н.Ю.Каширской. Выставлен диагноз: «Муковисцидоз, смешанная форма, течение средней
тяжести.
Хронический обструктивный гнойный бронхит. Бронхиолобронхоэктазы,
распространенный
пневмофиброз.
ДН
2ст.
Хроническая
панкреатическая
недостаточность. Дискинезия желчевыводящих путей. Хронический синусит. Полипоз
носа. Компаунд-гетерозигота по delF508 мутации (генетический анализ)».
Дочь, 30 лет (1976 г.р.).
Из анамнеза заболевания: вес при рождении 3150, рост 51 см. Родилась от 1
беременности, находилась на искусственном вскармливании. В 2,5 мес. – сепсис с
высокой температурой тела, двухсторонняя септическая пневмония. С рождения
проблемы с ЖКТ: постоянное вздутие живота, непереваренный с кусочками жира стул,
постоянные поносы и рвота, лечилась по поводу дисбактериоза. С этого же времени
постоянные простудные заболевания, во время обострения с выраженной одышкой и
«свистами» в груди.
80
В 14 лет затяжная пневмония, подозрение на туберкулез, обследовалась в РПТД,
диагноз туберкулеза был снят. В 17 лет пневмония, кашель с трудноотделяемой мокротой
в небольшом количестве. С 17 лет до настоящего времени не обследовалась и не лечилась.
Из анамнеза жизни: частые ОРВИ, ветряная оспа, хр. гастрит, поясничный
остеохондроз, рахит, полипоз носа.
Менструации регулярные. Беременностей не было.
Аллергологический анамнез: вит. С, мукалтин, атропин – удушье, аспирин,
анальгин – высыпания по типу крапивницы.
Объективно: в настоящее время при росте 170см, вес 44 кг, ИМТ=15,2кг/м2. Резко
астенического телосложения, воронкообразная грудь. Кожные покровы бледные, обычной
влажности. Перкуторно над легкими звук с коробочным оттенком. Аускультативно
жесткое дыхание, в нижних отделах влажные мелкопузырчатые хрипы. ЧД-18 в мин.
Тоны сердца приглушены, ритм правильный. ЧР-88 в мин. АД-110 и 75 мм.рт.ст. Живот
мягкий, чувствительный в эпигастрии.
Хлориды пота: 47 - 61 ммоль/ л. Проведена пикфлоуметрия: ПСВ – 250л/мин, что
составляет 51,5% от должных показателей. ЭХО-КГ – увеличение правых камер сердца,
начальные признаки легочной гипертензии. Микробиологический анализ не проводился.
После
смешанная
консультации
форма,
Н.Ю.Каширской
тяжелое
Бронхиолобронхоэктазы,
течение.
выставлен
Хронический
распространенный
диагноз:
«Муковисцидоз,
обструктивный
пневмофиброз.
ДН
2ст.
бронхит.
Хроническое
легочное сердце, компенсированное. Хроническая панкреатическая недостаточность.
Дискинезия желчевыводящих путей. Хронический синусит. Полипоз носа. Отставание
физического развития по массе (кахексия). Компаунд-гетерозигота по delF508 мутации».
Сын, 13 лет (1993 г.р.).
Вес при рождении 3780, рост 55 см
Из анамнеза заболевания: Родился от 3 беременностей, роды срочные, закричал
сразу, на 2-ые сутки приложен к груди. Врожденная аномалия развития: синдактилия IIIIV пальцев обеих кистей. Синдактилия пальцев стоп. Оперирован в 1996 г в Казани
(рассечение
III-IV-V
пальцев
с
деформированием
межпальцевых
промежутков,
комбинированная кожная пластика).
С рождения частые поносы, пеленки плохо отстирывались, кал «жирный» с
непереваренными кусочками пищи. Из роддома выписан с 50% потерей в весе, частые
ОРВИ, с гнойной мокротой. В 5 лет выставлена бронхиальная астма, по поводу чего
неоднократно лечился в ДРБ № 2.
81
С 7до 9 лет, в течение 3-х лет не прибавлял в росте и весе, при нормальном
аппетите, постоянные поносы чередовались с запорами.
В 9 лет в НИИ пульмонологии им. И.П.Павлова был заподозрен диагноз:
«Муковисцидоз, преимущественно кишечная форма?». Разность назальных потенциалов –
(-40).
Периодически принимает Креон, АЦЦ, поливитамины, сальбутамол, беротек.
Из анамнеза жизни: частые ОРВИ, врожденная аномалия развития почек.
Агенезия правой почки. Викарная гипертрофия слева. Синдактилия III-IV пальцев обеих
кистей. Синдактилия пальцев стопы. Левосторонний сколиоз I ст. Болезнь Кенига.
Деформация грудной клетки. Бронхиальная астма Хронический гастродуоденит,
дискинезия ЖВП по гипермоторному типу. Реактивный панкреатит. Дисбактериоз
кишечника.
Аллергологический анамнез: не переносит а/б пенициллинового ряда, атропин,
нафтизин, галазолин, левомицетин, препараты йода – высыпания по типу крапивницы.
Объективно: в настоящее время рост 160 см, вес 40 кг, ИМТ=15,3кг/м2.
Астенического телосложения, грудь «сапожника». Кожные покровы бледные, обычной
влажности. Перкуторно над легкими звук с коробочным оттенком. Аускультативно
жесткое дыхание, единичные сухие хрипы при форсированном выдохе. ЧД-18 в мин.
Тоны сердца приглушены, ритм правильный. ЧР-88 в мин. АД-110 и 70 мм.рт.ст. Живот
мягкий, чувствительный по ходу кишечника.
Проведена пикфлоуметрия: ПСВ – 300л/мин, что составляет 75% от должных
показателей. Потовый тест 61-73-70 ммоль/л. Фекальный трипсин отрицательный. В
С.Петербурге проводился анализ измерения разности назальных потенциалов, который
подтвердил муковисцидоз.
После консультации Н.Ю.Каширской. Выставлен диагноз: «Муковисцидоз,
смешанная форма, течение средней тяжести. Хронический обструктивный бронхит. ДН 01ст. Хроническая панкреатическая недостаточность. Дискинезия желчевыводящих путей.
Хр. высев St. aureus (микробиологический диагноз). Компаунд-гетерозигота по 2143delT
(генетический анализ)».
Таким образом, муковисцидоз в данной семье имеет разнообразные клинические
проявления, что, возможно связано с различиями генотипа. Общим является то, что
характерные симптомы муковисцидоза у всех появились уже на первом году жизни.
Обидно, что долгие годы, никто из медицинских сотрудников, к которым обращались
члены семьи, не разобрался с диагнозом и, больные никогда не проходили полного
обследования и не получали адекватной терапии. Трудности с медикаментозным
82
обеспечением имеются и сейчас. Группы инвалидности, установленные матери и
работающей дочери, не дают права получать необходимые лекарственные средства
бесплатно. А экономическое положение семьи полностью исключает покупку препаратов
и оплату обследования (например, посев мокроты взрослым матери и дочери) своими
силами.
83
ЭВОЛЮЦИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПОДХОДА В ЛЕЧЕНИИ БОС У
БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ В ДИНИМИКЕ ТЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО
ПРОЦЕССА В ЛЕГКИХ
Л.А.Желенина, А.В.Орлов.
Гос.педиатрическая медицинская академия, ДГБ Св.Ольги, г.Санкт-Петербург.
Бронхообструктивный
синдром
(БОС)
-
неотъемлемый
компонент
бронхолегочного поражения при муковисцидозе. Генетически детерминированные
функциональные особенности респираторного эпителия у больных МВ приводят к
первичному нарушению реологии бронхиального секрета, а раннее инфицирование и
затрудненная элиминация возбудителей еще больше ухудшают мукоцилиарный клиренс,
что влечет за собой хронизацию бронхолегочного процесса и образование порочного
круга тканевого повреждения с развитием бронхиальной обструкции.
Уже в первые дни жизни при гистологическом исследовании у больных МВ можно
обнаружить гипертрофию подслизистых желез, обтурацию протоков, гиперплазию
бокаловидных клеток трахеи и крупных бронхов, именно эти изменения и лежат в основе
первой фазы формирования БОС при МВ и требуют проведения муколитической и
дренажной терапии, направленной на своевременную эвакуацию неинфицированного еще
бронхиального секрета. Эта фаза оказывается непродолжительной, так как
рано
происходит присоединение инфекции, что приводит ко второй фазе развития БОС.
Наибольшее значение при этом имеет хронический синегнойный процесс. Эта фаза
формирования БОС сопровождается усилением продукции секрета, содержащего
огромное количество нейтрофилов, дегенеративно измененных эпителиальных клеток,
эластазы, внеклеточной ДНК, что меняет терапевтическую тактику и требует включения в
лечебный комплекс ДНК-азы (Пульмозима) и антипротеаз, наряду с муколитической и
дренажной терапией. Длительное течение инфекционного процесса в легких формирует
гиперреактивность бронхов и переключает цитокиновый профиль с Th1 на Th2- ответ,
что
значительно
усиливает
бронхиальную
обструкцию
за
счет
присоединения
облитерации бронхиол и бронхоконстрикции - это определяет начало третьей фазы в
формировании
БОС
и
диктует
необходимость
использования
бронхолитиков,
ингаляционных кортикостероидов, а в дальнейшем и системных гормонов. Эволюция
БОС, его стадийность является закономерной для всех больных МВ, однако сроки
формирования - индивидуальны и определяются многими факторами, в том числе
терапевтическими.
Поэтому
этио-патогенетический
подход
в
лечении
может
84
предотвратить или задержать формирование третьей, наиболее тяжелой фазы БОС у
больных МВ.
85
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ФОСФОМИЦИНА В ТЕРАПИИ
ПОЛИРЕЗИСТЕНТНОЙ PS.AERUGINOSAE У БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ
И.Зильбер*, Ш.Палютин**
*МУЗ
**Курс
Клиническая
клинической
больница
фармакологии
№2,
ФПКиППСЗ
Ярославль,
ЯГМА,
Россия
Ярославль,
Россия
Рост резистентности Ps.aeruginosae, селекция полирезистентных штаммов у
пациентов с муковисцидозом (МВ), ограниченный спектр препаратов, создаёт серьёзные
проблемы в проведении антибактериальной терапии, - возникает вопрос о поиске новых
препаратов для терапии синегнойной инфекции. В литературе имеются сообщения об
использовании в комбинированной терапии синегнойной инфекции фосфомицина
(динатриевая соль), который обладает определённой активностью против Ps.aeruginosae,
проявляя при этом синергидное и аддитивное действие с другими антисинегнойными
препаратами. В России зарегистрирован препарат <Урофосфабол>.
Целью нашей работы было оценить возможность использования препарата в
комбинированной терапии полирезистентной синегнойной инфекции у пациентов с МВ.
Материалы и методы: проведено обследование и лечение трёх больных МВ в возрасте 19,
21 и 22 лет. Перед началом антибактериальной терапии проводилось микробиологическое
исследование мокроты и определение чувствительности Ps.aeruginosae к стандартным
антибактериальным
препаратам
и
фосфомицину
диско-диффузионным
методом.
Пациенты получали комбинированную терапию фосфомицином в дозе 4 г х 3 раза в сутки
внутривенно капельно в сочетании с одним из антисинегнойных препаратов (меропенем,
имипенем, цефоперазон/сульбактам) в течение 21 дня.
Оценивалась клиническая
эффективность терапии, нежелательные явления.
Результаты:
у всех
пациентов
выделенные
штаммы
Ps.aeruginosae
были
панрезистентны - определялась Ps.aeruginosae, резистентная ко всем стандартным
антисинегнойным препаратам. При этом у двух пациентов Ps.aeruginosae имела
промежуточную чувствительность к фосфомицину (зона задержки роста - 20 мм), у
одного - чувствительна (зона задержки роста - 22 мм). На фоне применения антибиотиков
определялся хороший клинический
эффект комбинированной терапии: улучшение
самочувствия, исчезновение симптомов интоксикации, уменьшение одышки, количества и
гнойности
отделяемой
мокроты.
Отмечена
хорошая
переносимость
терапии,
нежелательных явлений не зарегистрировано.
Выводы: считаем возможным включение фосфомицина в схему комбинированной
антибактериальной терапии полирезистентной Ps.aeruginosae у больных МВ.
86
РОЛЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ В
ВЕРИФИКАЦИИ ДИАГНОЗА МУКОВИСЦИДОЗ У ПАЦИЕНТОВ ИЗ ГРУПП
РИСКА ПО ДАННОМУ ЗАБОЛЕВАНИЮ
Н.А.Ильенкова, В.В.Чикунов, Т.А.Герасимова
Красноярская государственная медицинская академия
Краевая клиническая больница
Региональное отделение Российского Центра муковисцидоза
Одним из важнейших критериев диагностики и прогноза муковисцидоза (МВ)
является молекулярно-генетическое исследование крови больных МВ, сибсов и их
родителей, а также пациентов из групп риска по данному заболеванию.
Цель: Оценить генетическое типирование у больных в группах риска по МВ.
Материалы и методы: Проведено обследование 24 больных из групп риска по МВ: с ХБ
(29,2 %), БА (25%), РОБ (41,7 %), с синдромом мальабсорбции ( 4,1 %). Генетическое
обследование проводилось в Центре репродуктивной медицины (руководитель Светлаков
А.В.). Показанием для проведения являлись положительные и пограничные значения
уровня проводимости хлоридов пота на анализаторе «Macroduct».
Результаты и обсуждения: У 83,3% обследованных больных с ХБ генетическим
дефектом явилась мутация delF508, выявилась в компаундном состоянии с другими
мутациями; у детей с БА, мутации обнаружены в 33,3% случаях; с РОБ генетическая
поломка обнаружена в 75% случаев; с синдромом мальабсорбции генетическим дефектом
явилась мутация delF508. Выводы: В ходе обследования выявлено только
мутаций гена - delF508, 394delTT и del21kb. Диагноз МВ верифицирован у
три типа
62,5% детей
из групп риска.
87
ИЗМЕНЕНИЯ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ
МУКОВИСЦИДОЗЕ У ДЕТЕЙ
Т.Ю.Капустина1,2, Н.Ю.Каширская1, Н.И.Капранов1
1 – Научно-клинический отдел «Муковисцидоз» Медико-генетического научного
центра РАМН, Москва
2 - Кафедра детских болезней № 2 РГМУ, Москва
В последнее десятилетие, в связи с увеличением продолжительности жизни
больных муковисцидозом (МВ), значительно возросло и количество больных, у которых
развивается поражение печени. В настоящее время частота вовлечения гепатобилиарной
системы в патологический процесс, по данным разных авторов, составляет от 20 до 80%
[1,2].
До настоящего времени генез этих изменений не ясен и является многофакторным
[1,3,4]. После открытия гена МВ были проведены исследования с целью определения
локализации и функций белка трансмембранного регулятора МВ в гепатобилиарной
системе. В результате было показано, что этот белок локализуется в апикальных
мембранах эпителиальных клеток желчных протоков,
где
развиваются
изменения
электролитного транспорта, подобные изменениям в бронхолегочной системе. В
результате чего желчь становится вязкой, развивается гепатоцелюлярный и канальцевый
холестаз, который приводит к целой серии патологических реакций: с одной стороны, к
задержке
гепатотоксичных желчных кислот, продукции медиаторов воспаления,
цитокинов и свободных радикалов, усилению перекисного окисления липидов и
повреждению клеточных мембран, с другой стороны, к избыточному поступлению желчи
в кровь и ткани и к уменьшению количества или даже отсутствию желчи в кишечнике.
Характерной морфологической картиной поражения печени при МВ является
фокальный билиарный фиброз с явлениями отека, хронической воспалительноклеточной
инфильтрацией, пролиферацией желчных протоков, скоплениями эозинофильных масс во
внутрипеченочных
протоках.
Далее
эти
изменения
прогрессируют
и
ведут
к
мультилобулярному билиарному циррозу и портальной гипертензии. Важно отметить, что
при МВ функция гепатоцита длительно не страдает, поэтому продукция составных частей
желчи долго сохраняется на физиологическом уровне.
На ранних стадиях поражение печени при МВ остается бессимптомным. Крайне
редко могут наблюдаться в неонатальном периоде - синдром холестаза, холестатический
гепатит, мальабсорбция жиров; гипотрофия, витамин К - зависимые геморрагические
88
состояния. Затяжная холестатическая желтуха особенно часто (до 50%) встречается у
новорожденных с мекониальным илеусом [1,4].
Поражения печени у взрослых - это транзиторное повышение трансаминаз,
бессимптомная гепатомегалия, гепатоспленомегалия, гиперспленизм, кровотечение из
варикознорасширенных вен пищевода при синдроме портальной гипертензии, асцит,
энцефалопатия, печеночная недостаточность пониженное питание.
Гепатомегалия может быть вызвана стеатозом, фиброзом, циррозом или
недостаточностью кровообращения по правожелудочковому типу у тяжело больных
детей. Увеличение размеров левой доли печени, пальпируемой в эпигастрии, может быть
первым сигналом серьезного заболевания печени. Симптом «барабанных палочек»
отмечается как при заболеваниях печени, так при поражении легких. Развитие
спленомегалии, пальмарной эритемы и телеангиоэктазий характерно для цирроза.
Спленомегалия часто протекает асимптоматически, но может развиться инфаркт
селезенки или периспленит. Гиперспленизм коррелирует с тяжелой стадией заболевания.
Несмотря на то, что признаки фиброза той или иной степени встречаются
практически у всех больных МВ, эти изменения только у 5-20 % больных приводят к
развитию билиарного цирроза печени с синдромом портальной гипертензии. Имеющиеся
в настоящее время факты свидетельствуют о том, что клинические признаки печеночной
недостаточности у больных МВ развиваются крайне редко.
Согласно нашим данным, полученным при анализе историй болезни более 500
детей, регулярно наблюдающихся в центре муковисцидоза, изменения гепатобилиарной
системы выявляются у 92 % детей с МВ, не получающих гепатопротекторной и
желчегонной терапии. При этом билиарный цирроз печени выявлялся у 9 %. У 50 % детей
цирроз осложнился развитием портальной гипертензии. На сегодняшний день признаки
печеночной недостаточности выявляются только у 8 детей [2,5].
Желчнокаменная болезнь, по данным
зарубежных авторов, встречается
приблизительно у 10 % больных МВ [1,2,4]. В нашем Центре эта цифра не превышает 3-х
процентов, что может быть связано, с одной стороны, с генетическими особенностями
российской популяции, а, возможно, и традиционно назначаемой желчегонной терапией.
Около 25% наблюдаемых нами больных МВ имеют гипоплазированный или полностью
склерозированный желчный пузырь. У 70% по данным ультразвукового исследования,
выявляется утолщение и уплотнение стенки желчного пузыря, у 40% осадок в желчном
пузыре [2].
89
Снижение массы тела и отставание физического развития - частое осложнение МВ,
которое может усугубиться при развитии заболеваний печени, из-за увеличения
мальабсорбции жиров и снижения синтезом белков пораженной печенью [6,7].
Вследствие того, что гепатобилиарная система поражается у 90% детей с МВ, всем
им, независимо от тяжести и длительности заболевания необходимо регулярно (1 раз в
год), проводить полное клинико-лабораторное обследование, включающее клинический
осмотр
с
обязательной
антропометрией,
общий
анализ
крови,
биохимическое
исследование крови с протеинограммой, ультразвуковое исследование органов брюшной
полости.
При этом детям с выявленным циррозом печени показано более частое и полное
обследование (не менее 2-х раз в год), включая полный клинический осмотр, общий
анализ крови, биохимическое исследование крови с протеинограммой, коагулограмму,
ультразвуковое исследование брюшной полости, допплеровское исследование сосудов
гепатобилиарной системы, фиброэзофагогастродуоденоскопию, консультацию хирурга,
офтальмолога, невропатолога [2,5].
В настоящее время нет эффективных методов лечения, которые могли бы
предотвратить прогрессирование поражения печени у больных МВ. В последнее время
внимание ученых привлекает урсодезоксихолевая кислота – УДХК (в виде препаратов
урсофальк и урсосан), которая свыше 10 лет с успехом используется для растворения
холестерин-позитивных камней [4,8]. Основанием для назначения УДХК при МВ явилось
предположение, что она способна вытеснять липофильные (токсичные) кислоты из
внутрипеченочной циркуляции. Однако затем появились факты, указывающие на наличие
у УДХК и других полезных механизмов [9,10,11].
УДХК обладает прямым цитопротективным действием, благодаря способности
молекул УДХК образовывать друг с другом димеры и в таком виде встраиваться в
мембраны гепатоцитов, тем самым делая их неуязвимыми к цитотоксичным мицеллам.
При длительном применении она способна вытеснять неполярные, а значит токсичные,
желчные кислоты из желчи, в результате конкурентного ингибирования их всасывания в
кишечнике и секреции в желчь, повышает печеночно-кишечную рециркуляцию, улучшает
продвижение желчных кислот в желчных канальцах и, следовательно, увеличивает пассаж
желчи и выведение желчных кислот через кишечник. Кроме того, через механизм
обратной связи она снижает всасывание холестерина в кишечнике, секрецию холестерина
в желчь и синтез холестерина в печени, что уменьшает литогенность желчи.
90
С целью выявления эффективности терапии препаратами урсодезоксихолевой
кислоты нами проведено комплексное клинико-функциональное обследование 110 детей
с МВ, включая 32 ребенка с циррозом печени, в результате которого установлено, что
препараты УДХК обладают не только холеретическим и холекинетическим свойствами,
но и способны оказывать цитопротективное и антиоксидантное действия. Это явилось
основанием для рекомендации базисного применения препаратов всеми больными МВ,
даже при отсутствии у них клинико-лабораторных признаков поражения печени.
Рекомендуемая доза препаратов УДХК составляет 20 мг/кг/сут ежедневно, пожизненно
при отсутствии признаков поражения печени. При наличии клинико-лабораторной
картины поражения гепатобилиарной системы 25 – 30 мг/кг/сут, ежедневно, пожизненно.
В настоящее время около 90% детей из Москвы и Московской области получают
препараты УДХК в рекомендованных дозировках, при этом 10 % более 10 лет. Несмотря
на высокие дозы (средняя рекомендуемая – 10 мг/кг/сут), с 1994 года нами не было
зарегистрировано ни одного случая непереносимости этих препаратов [2,5].
При бессимптомных, рентгенонегативных желчных камнях, размером до 5-7 мм в
диаметре, рекомендуется назначение УДХК в дозе 25-30 мг/кг/сутки. Желчные камни,
беспокоящие детей, требуют холецистэктомии.
При
обнаружении
стриктур
желчевыводящих
путей,
которые
вызывают
обструкцию или синдром абдоминальных болей, назначаются препараты УДХК, а в
случае их неэффективности выполняется хирургическое вмешательство.
Для предотвращения кровотечений из варикознорасширенных вен при синдроме
портальной гипертензии разными авторами рекомендуется использовать [1,7,12]:
1.
Консервативные методы
-
соматостатин и вазопрессин
-
спиронолактон, β-блокаторы (пропранолол).
2.
Эндоскопические
-
склерозирование расширенных вен,
-
лигирование варикозных узлов.
3.
Хирургические
-
паллиативные разобщающие операции,
-
портальное шунтирование,
-
трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование
-
парциальную спленэктомию.
91
По нашим данным у больных МВ, осложненным циррозом печени с портальной
гипертензией, операцией выбора в настоящий момент является эндоскопическое
склерозирование или лигирование вен пищевода. При склерозировании флебэктазий
пищевода и желудка цирротические нарушения печени не усугубляются. Для
профилактики рецидива варикоза вен пищевода и гастроэзофагеальных кровотечений,
показаны повторные сеансы эндоскопического склерозирования/лигирования
вен
пищевода.
Мы считаем, что наложение сосудистых венозных анастомозов у больных МВ с
циррозом печени и портальной гипертензией нецелесообразно [2,5].
Портосистемное
шунтирование полностью предотвращает возможность кровотечения, независимо от вида
и размера портокавального анастомоза, но вызывает потерю портальной перфузии печени,
ассоциированную с начальными признаками печеночной недостаточности.
Таким образом, на современном этапе лечение поражений печени является
паллиативным и включает: коррекцию питания, терапевтическое и хирургическое
лечение, в том числе трансплантацию печени. Генная инженерия – оптимальный, но пока
недоступный метод.
Литература:
1. Cystic Fibrosis. Liver and biliary disease in cystic fibrosis. Edited by M.E.Hodson, Duncan
M.G. London: Chapman & Hall; 1995.
2. Капустина Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей: На
соискание ученой степени кандидата медицинских наук, область наук - медицина.
Москва; 2001.
3. Алажиль Д., Одъевр М. Заболевания печени и желчных путей у детей: пер. с
английского. М.: Медицина; 1982.
4. Cholestatic Liver Diseases. Edited by M.P.Manns, J.L.Boyer, P.l.M.Jansen, J.Reichen.
Dordrecht: KluwerAademic Publishers; 1998.
5. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз. Методические рекомендации. М.:
Москва; 2005.
6. Кан В.К. Диагностика и лечение больных с синдромом холестаза. “Русский
медицинский журнал” 2004, (№3): 5-8.
7. Подымова С. Д. Болезни печени. М.: Медицина; 1993.
8. Запруднов А.М., Харитонова Л.А.Особенности желчнокаменной болезни в детском
возрасте. Фрайбург, 2002.
92
9. Ian D. D' Agata, Williams F. Balistreri. Evaluation of Liver Diseases in the Pediatric Patient.
Pediatric in Review 2002, 20, (11): 376-389.
10. Lapenna D., Ciofani Y., Festi D. et al. Antioxidant properties of ursodeoxycholic acid.
Biochem Pharmacol 2002, 64, (11): 1661.
11. Рейзис А.Р., Никитина Т.С. и др. Поддерживающая патогенетическая терапия
поражения печени и желчевыводящих путей у детей и подростков с вирусными
гепатитами, протекающими на фоне различной соматической патологии. Российский
журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2004, 1: 45-48.
12. Ивашкин В.Т., Рапопорт С.И. Справочник практического врача по гастроэнтерологии.
М.: Советский спорт; 1999.
93
СНИЖЕНИЕ
ПАЦИЕНТОВ
С
МИНЕРАЛЬНОЙ
ПЛОТНОСТИ
МУКОВИСЦИДОЗОМ:
КОСТНОЙ
ЧАСТОТА,
ТКАНИ
ФАКТОРЫ
У
РИСКА,
ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ
Т.Ю.Капустина1,2,
В.С.Федорова1,
А.Ю.Воронкова2,
Л.В.Передерко3,
Н.А.Казберюк4, Н.Ю.Каширская2, Н.И.Капранов2
1- Российский Государственный Медицинский Университет,
2- НКО муковисцидоза ГУ МГНЦ РАМН,
3- Российская детская клиническая больница,
4- Тульский Государственный Университет
Цель: установить частоту снижения минеральной плотности костной ткани
(МПКТ) у пациентов с муковисцидозом (МВ), выявить факторы риска и степень их
влияния на снижение МПКТ, оценить эффективность комбинированных препаратов
кальция и витамина Д при остеопении у пациентов с МВ.
Материалы и методы: обследовано 109 пациентов с МВ (5-18 лет, 50 мальчиков
и 59 девочек), постоянно проживающих в различных регионах России.
МПКТ оценивалась по показателям BMD, BMC и Z-score согласно критериям
ВОЗ на основании проведения денситометрии (ДМ) в поясничном отделе позвоночника
(L2L4) на аппарате DPX-MD+<Lunar>, оснащенном педиатрической референтной
базой.
Для выявления степени влияния факторов риска на снижение МПКТ
оценивались 30 факторов риска и соответствующих им градаций, из которых было
сформировано 3 группы: 1-медико-социальная, 2-факторы, характеризующие течение
основного заболевания, 3-препараты, использующиеся для терапии основного и
сопутствующих
заболеваний
(антациды,
системные
и
ингаляционные
глюкокортикостероиды, ципрофлоксацин).
23 ребенка из обследованной группы (12 мальчиков и 11девочек в возрасте 9,3 16,9 лет, с показателями Z-score -3,27, S.D.0,96), помимо адекватной базисной терапии,
получали комбинированный препарат кальция и витамина Д (Кальций Д3-Никомед,
суточная доза 1000 мг кальция и 400 МЕ холекальциферола) в течение 10-12 месяцев.
15 пациентов (7 девочек и 8 мальчиков, 9,4-17,5 лет, с показателями Z-score1,32,
S.D.0,35), получающих адекватное базисное лечение, но не получающих
94
комбинированный препарат кальция и витамина Д3, были включены в контрольную
группу.
Статистическая
обработка
результатов
проведена
с
помощью
непараметрических критериев (пакет статистических программ StatSoft6.0). Анализ
характера влияния факторов риска на снижение МПКТ проводился методом
вероятностной
статистики
с
помощью
непараметрических
коэффициентов
с
определением суммарной информативности фактора (СИФ). Оценка мощности влияния
факторов риска была произведена по показателю информативности Кульбака. Факт
влияния факторов риска и отдельных их градаций доказывался методом Фишера и
методом
хи-квадрат.
Результаты: у 52,3% обследованных детей с муковисцидозом МПКТ была ниже
возрастной нормы педиатрической референтной базы прибора, при этом МПКТ,
соответствующая остеопорозу, выявлялась у 24,8% больных МВ (Z-score-3,58,
S.D.0,92). Выявлена корреляция МПКТ с полом (более низкие показатели BMD
отмечались у мальчиков), ОФВ1, применением ингаляционных и пероральных
стероидов (р<0,05).
Среди
проанализированных
факторов риска
на
1 месте
(СИ=87%)
-
лекарственные препараты, используемые для терапии основного заболевания и его
осложнений (в порядке убывания значимости): ИГКС, системные стероиды, антациды,
ципрофлоксацин). На 2 месте - группа факторов, характеризующих течение основного
заболевания и его осложнений (СИ=12%) (в порядке убывания значимости): цирроз
печени, ОФВ1 ниже 80%, мутация гена МВТР, микрофлора респираторного тракта,
физическая активность, сахарный диабет), на 3 месте медико-социальные факторы
(СИ=1%).
23 ребенка из обследованной группы (12 мальчиков и 11девочек в возрасте 9,3 16,9 лет, с показателями Z-score -3,27, S.D.0,96) получали комбинированный препарат
кальция и витамина Д (Кальций Д3-Никомед) в течение 10-12 месяцев.
15 пациентов (7 девочек и 8 мальчиков, 9,4-17,5 лет, с показателями Z-score1,32,
S.D.0,35), получающих адекватное базисное лечение, но не получающих
комбинированный препарат кальция и витамина Д3, были включены в контрольную
группу. В обеих группах дважды проводилась денситометрия: на старте исследования и
ч/з 12 месяцев.
Мы выявили достоверное увеличение ВМD в группе пациентов, получающих
препараты кальция и витамина Д3: до лечения 0,74+0,1 g/cm2, после лечения
95
0,860+0,11 g/cm2 (р <0,007). В контрольной группе увеличение ВМД не было
статистически значимым: с 0,66+0,11 to 0,700+0,11 g/cm2.
Выводы.
1.
Снижение МПКТ является частым осложнением МВ, способным
существенно повлиять на качество и продолжительность жизни у этих
пациентов.
2.
У детей с МВ, основными факторами риска снижения МПКТ являются:
лекарственные препараты, используемые для терапии основного
заболевания и его осложнений: ИГКС, системные стероиды, антациды,
ципрофлоксацин), цирроз печени, снижение ОФВ1 ниже 80%, мутация
гена МВТР ∆F508/∆F508, высев Рs.aeruginosa.
3.
Комбинированные препараты кальция и витамина Д способны
значительно
улучшить
состояние
костной
ткани
у
больных
муковисцидозом.
96
ЛЕЧЕНИЕ
БРОНХООБСТРУКТИВНОГО
СИНДРОМА
ПРИ
МУКОВИСЦИДОЗЕ.
Н.Ю. Каширская, Н.И.Капранов, Т.А. Богданова
ГУ Медико-генетический научный центр РАМН, Москва
Изменения со стороны бронхолегочной системы при муковисцидозе (МВ)
выявляются уже при рождении или в первые недели жизни ребенка в виде гипертрофии
подслизистых желез, обструкции протоков и гиперплазии бокаловидных клеток трахеи и
крупных бронхов. К другим ранним проявлениям относится острая и хроническая
перибронхиолярная инфильтрация воспалительными клетками. Результатом этих ранних
изменений
является
бронхиальный
обтурация
секрет,
периферических
представляющий
собой
дыхательных
очень
путей.
Вязкий
концентрированный
перенасыщенный раствор, еще больше тормозит движения патологически измененных
ресничек эпителия бронхов, а компоненты секрета легко выпадают в осадок. В результате
нарушается механизм самоочищения бронхов. Это способствует росту патогенной флоры
и развитию воспаления, бронхиолитов и бронхитов. В течение первого года жизни или
позднее, часто после вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных
механизмов противомикробной защиты, в нижние отделы респираторного тракта
проникает большое количество различных патогенных микробов [1,2,3].
Т.е., у больных МВ в условиях нарушения мукоцилиарного клиренса постоянно
нарастает и обструкция, что ведет к интенсификации инфекционного процесса и
формированию порочного круга: обструкция-инфекция-воспаление с повреждением
тканей легких (Рис. 1).
Мутации гена муковисцидоза
Дисфункция кодируемого белка (Cl-канала) МВТР
Нарушение водно-электролитного баланса в эпителиальных клетках бронхолегочной
системы
Изменения вязкоэластических свойств бронхиального секрета
97
Деструкция тканевых структур бронхолегочного аппарата
Рис. 1. Схема
муковисцидозом
нарушения
функции
бронхолегочной
системы
у
больных
Бактериальные агенты запускают воспалительный процесс, характеризующийся
массивной инфильтрацией нейтрофилами. Привлечение нейтрофилов в легочную ткань
обусловлено высоким уровнем ИЛ-8 - основного хемоаттрактанта для нейтрофилов,
уровень которого в мокроте и ЖБАЛ больных МВ в 30-100 раз превышает аналогичные
значения в сыворотке крови, что свидетельствует о преобладании локального синтеза ИЛ8 в очаге воспаления - в легких. Мобилизация нейтрофилов преимущественно в средние и
мелкие отделы дыхательных путей представляет собой ключевой ответ макроорганизма
на бактериальное вторжение. При гибели поли- и мононуклеарных фагоцитов
высвобождается большое количество энзимов (эластаза, катепсин G, протеаза III,
коллагеназа, желатиназа, фактор активации плазминогена), оксидантов (свободные
радикалы, миелопероксидаза), цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, лейкотриен
В4, эндотоксин), которые способствуют развитию «респираторного взрыва», разрушают
эластин, фибронектин и другие структурные белки эпителия дыхательных путей, что
способствует формированию бронхоэктазов [1,2,4,5,6].
Полагали, что при МВ воспаление является следствием хронической инфекции.
Однако совсем недавно в исследовании Verhaeghe C. с соавторами из Бельгии было
выявлено достоверное повышение уровня провоспалительных белков в легких плодов с
муковисцидозом, что доказывает возможность воспаления предшествующего инфекции
[7].
98
Известно, что чем раньше начата терапия МВ, тем лучше прогноз заболевания и
качество жизни больного. Обязательными составляющими комплексного лечения
больных МВ являются: лечебная физкультура (физиотерапия, кинезитерапия); муко-и
бронхолитическая терапия; антимикробная терапия; ферментотерапия препаратами
поджелудочной железы; витаминотерапия; диетотерапия; лечение осложнений МВ.
Терапия обструктивного синдрома при МВ включает применение муколитиков и
бронхорасширяющих
средств
с
обязательной
кинезирапией,
а
также
противовоспалительные препараты, включая антибиотики, стероидные и нестероидные
гормональные средства, макролиды и др.
Кинезитерапия, основной целью которой является очищение бронхиального дерева
от вязкой мокроты, блокирующей бронхи и предрасполагающей к инфекционному
поражению легких, является одним из малозатратных, но важных и сложных компонентов
терапии при муковисцидозе. Регулярная кинезитерапия помогает не только лечить
обострения хронического бронхолегочного процесса, но и предупреждать их [1].
В нашем центре применяются аутогенный дренаж, флаттер-терапия, активный цикл
дыхания, дренажные положения тела, клопфмассаж, хаффинг, дыхание с положительным
давлением
на
выдохе,
дренаж
с
помощью
фиксирующей
ленты,
занятия
на
гимнастических мячах и мини-батуте, тренировочные упражнения, ингаляционная
респираторная техника, дыхательные игры, упражнения на расслабление и коррекцию
грудной клетки, элементы спорта и подвижные игры. Следует отметить, что до
настоящего времени нет доказательств явного преимущества какого-то одного из
вышеуказанных методов.
Целесообразно комбинировать разные методы кинезитерапии, подбирать их
индивидуально с учетом общего состояния больного, характера и степени поражения
бронхолегочного процесса, функции легких, сатурации O2, имеющихся осложнений, а так
же возраста ребенка, его психо-эмоционального статуса, уровня общей физической
работоспособности и других особенностей. Так обычно, чем меньше возраст ребенка, тем
пассивнее методы кинезитерапии. По мере роста ребенка вводятся более эффективные
активные методики с меньшим участием родителей.
Кинезитерапия, наряду с физическими упражнениями и занятиями спортом,
поддерживает хорошую физическую активность и повышает качество жизни больных
муковисцидозом.
99
Применение муколитических препаратов направлено на разжижение бронхиального
секрета и поддержание эффективного очищения бронхиального дерева от вязкой мокроты
при МВ. Чаще других мы назначаем следующие муколитические препараты: Дорназу
альфа, тиолы, амброксолгидрохлорид.
1. Тиолы, способные своими сульфгидрильными группами разрывать прочные
дисульфидные
связи
патологически
вязкого
геля
мокроты:
N-ацетилцистеин
(используется ингаляционно, внутрь и внутривенно, выпускается в виде гранул, таблеток,
порошков, растворов, применяется из расчета 30мг\кг\сут в 2-3 приема). Ацетилцистеин
обладает
не
только
муколитическим
действием,
но
и
является
выраженным
антиоксидантом.
2.
Стимуляторы
выработки
легочного
сурфактанта:
амброксолгидрохлорид
(используется внутрь 1-2мг\кг\сутки в 2-3 приема и внутривенно 3-5мг\кг\сутки,
выпускается
в
виде
сиропа,
таблеток,
растворов
для
в\в
введения).
Амброксолгидрохлорид, помимо стимуляции выработки сурфактанта, деполимеризует
молекулы
муцина,
усиливает
активность
мерцательного
эпителия,
обладает
противовоспалительным и иммуномодулирующим действием.
3. Дорназа альфа (Пульмозим, «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) - генноинженерный муколитик, представляющий собой рекомбинантную человеческую ДНазу.
Дорназа альфа вызывает гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте больных,
что значительно снижает ее вязкоэластические свойства и улучшает мукоцилиарный
клиренс. Пульмозим рекомендуется применять один раз в день в одно и то же время, в
дозе 2,5 мг в 2,5 мл на ингаляцию. Его не следует ни с чем смешивать, а ингаляции
проводить через компрессорный ингалятор. Детям раннего возраста Пульмозим
ингалируется через лицевую маску.
Наши многолетние клинико-функциональные наблюдения за 108 больными,
ежедневно получающими Пульмозим в дозе 2,5 мг/сут, доказали его высокую
эффективность [1,8,9]. Более того, было показано, что Пульмозим может применяться у
больных всех возрастных групп (самому младшему пациенту, начавшему терапию
Пульмозимом, было 3 месяца) и при любой тяжести течения бронхолегочного процесса.
Причем наибольший эффект был выявлен у детей в возрасте до 5 лет: МРИ увеличился на
4%; частота респираторных эпизодов сократилась на 38%; длительность курсов
внутривенной антибактериальной терапии уменьшилась на 35%. При сравнительном
изучении эффективности Пульмозима в течение 2 лет мы выявили, что больные МВ,
получающие дорназу-альфа в конце исследования имели достоверно лучшие клинико-
100
функциональные показатели (массо-ростовой индекс (МРИ), ОФВ1, ФЖЕЛ, частота
респираторных эпизодов и длительность курсов внутривенной терапии), чем пациенты, не
получавшие Пульмозим (p<0,05).
На фоне терапии Пульмозимом снизилась степень обсеменения мокроты St.aureus и
P.aeruginosa. Противовоспалительное действие Пульмозима при немукоидной форме
синегнойной инфекции характеризовалось снижением содержания белка и нейтрофильной
эластазы в мокроте и уменьшением признаков воспаления в периферической крови в виде
достоверного повышения чувствительности лимфоцитов к антипорлиферативному
действию дексаметазона у больных первой группы (p=0,02), а также достоверным
повышением противовоспалительного ответа лимфоцитов периферической крови на ФГА
(p<0,05) при мукоидной синегнойной инфекции [2,10].
При назначении Пульмозима у 29,7% детей были выявлены побочные эффекты в
первые 2 недели от начала терапии: фарингит - у 9,6%, ларингит – у 13,3%, ринорея – у
3,2%, гипертермия – у 1,6%, бронхоспазм – у 4,8% больных. Тем не менее, большинству
этих больных Пульмозим не отменяли, т.к. у 70% из них побочное действие купировалось
самостоятельно в течение 2 недель. Катамнестические клинические наблюдения (более
двух лет) свидетельствуют об отсутствии побочных эффектов и нежелательных явлений
при длительном применении Пульмозима [10]. В связи с этим при начале применения
Пульмозима требуется его пробное назначение для определения
переносимости и
клинической эффективности (в течение двух недель).
Если сравнивать эффективность различных муколитических препаратов у пациентов
с МВ, то по данным Sun F. из Канады, снижение вязкости мокроты (in vitro) было более
выражено под воздействием на нее Дорназы альфа, а не N-ацетилцистеина или
физиологического раствора, применяемых в виде монотерапии. В то же время
наибольший положительный муколитический эффект был выявлен при одновременном
воздействии на мокроту Дорназы-альфа и N-ацетилцистеина [11].
Таким образом, Дорназа альфа (Пульмозим) – единственный из муколитических
препаратов, который действует на все три звена порочного круга муковисцидоза
(обструкцию, инфекцию, воспаление): превосходит другие муколитические средства по
влиянию
на
вязкоэластические
свойства
мокроты,
обладает
выраженным
противовоспалительным эффектом, снижает обсемененность мокроты St.aureus и
P.aeruginosa, улучшая прогноз заболевания. Базовым муколитиком следует считать
Дорназу альфа, назначаемую всем больным МВ сразу после установления диагноза.
Следует отметить, что в сочетании с другими муколитиками клинический эффект
101
Дорназы альфа может усиливаться, именно это мы, обычно, и практикуем в период
обострения бронхолегочного процесса.
В последнее время появились работы австралийских ученых, указывающие на
определенный муколитический эффект гипертонического раствора NaCl (3-7%) [12].
Однако отмечается неприятный вкус, раздражающее действие на бронхи и большая
затрата времени на процедуры (4 раза в день).
При МВ, особенно у детей младшего возраста, часто выявляется обратимое сужение
бронхов, которое играет важную роль в развитии обструкции. Хроническое воспаление
респираторного тракта приводит к формированию гиперреактивности бронхиального
дерева, которая заметно ухудшает течение заболевания и осложняет его лечение [13].
Общность патогенетических звеньев МВ и бронхиальной астмы (наличие обструкции,
хронического воспаления и гиперреактивности дыхательных путей), а нередко (по нашим
данным у 29%, по зарубежным до 48%) и сочетание этих заболеваний предполагают
возможность использования наряду с муколитической и антибактериальной терапией
противовоспалительных и бронхоспазмолитических противоастматических средств у
больных МВ.
Для терапии обструктивного синдрома при МВ используются бронхорасширяющие
препараты
трех
антихолинергические
ос
2–агонисты,
препараты
и
теофиллины.
Стандартные
бронходилататоры,
назначаются больным МВ по той же схеме, которая используется при терапии
бронхиальной астмы.
Исследования последних лет показали, что ß2-агонисты обладают широким спектром
действия:
бронходилатирующий
мускулатуры);
антиаллергический
эффект
эффект
(воздействие
(подавляют
на
ß2-рецепторы
высвобождение
гладкой
гистамина,
индуцированного действием аллергена); влияют на функцию эпителия бронхов
(регулируют движение ресничек, улучшают мукоцилиарный транспорт).
До недавнего времени в качестве бронходилататоров использовались только ß2агонисты короткого действия, которые необходимо ингалировать каждые 4-6 часов для
поддержания бронхов в расширенном состоянии. Появившиеся на рынке ß2-агонисты
пролонгированного действия, обеспечивают бронходилатирующий эффект в течение 12
часов и оказывают выраженное положительное воздействие на функцию легких.
Длительно действующие ß2-агонисты снижают гиперинфляцию легких, защищают клетки
слизистой оболочки дыхательных путей, проявляют антинейтрофильную активность.
Длительное применение, в частности сальметерола, в течение года не приводит к
102
снижению бронхолитического эффекта препарата. Имеются данные о том, что
сальметерол, не оказывая прямого действия на бактериальную обсемененность
P.aeruginisa и H.influenzae, снижает ими индуцированное повреждение эпителия
дыхательных путей (in vitro) [14].
Современная концепция поражения легких при муковисцидозе свидетельствует о
роли чрезмерного иммунного ответа организма в повреждении легочной ткани. В
последние годы больше внимания уделяется противовоспалительным препаратам.
Основными являются глюкокортикоиды местного и системного действия, нестероидные
противовоспалительные средства (НПВС), а в последнее время и макролиды. Единое
мнение о схеме противовоспалительной терапии при МВ еще не сформировано.
Механизм
противовоспалительной
активности
глюкокортикостероидов
(ГКС)
остается предметом научных исследований. С 1989 г. мы применяем альтернирующие
курсы преднизолона (0,3-0,5 мг/кг/сут, через день), что улучшает функциональные и
клинические показатели у больных при длительном применении (ряд больных получают
преднизолон более 15 лет). Кроме того, кортикостероиды все еще остаются препаратом
выбора при лечении аллергического бронхолегочного аспергиллеза (перорально и
парентерально 1-2 мг/кг/cут для преднизолона) [2].
Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) имеют преимущества, которые
обеспечивают их высокую эффективность и минимальное системное действие: высокое
сродство к рецепторам, выраженная местная противовоспалительная активность, более
низкие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы, низкая биодоступность (что позволяет
свести к минимуму побочное системное действие).
Комбинированные препараты для ингаляционного введения, содержащие в своем
составе ГКС и ß2-агонисты) длительного действия появились в медицинской практике
несколько лет назад. Среди них - “Серетид® Мультидиск®” в дозировке 50/100, 50/250
мкг по сальметеролу и флютиказон пропионату, а также “Симбикорт турбухалер®” в
дозировке 4,5/80 и 4,5/160 мкг по формотерол фумарат дигидрату и будесониду.
Комбинированные препараты являются наиболее перспективными средствами в лечении
больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Использование этих
препаратов обладает целым рядом дополнительных преимуществ - оба препарата
попадают на одни и те же участки слизистой оболочки, благодаря чему могут лучше
взаимодействовать друг с другом, обеспечивают лучшую приверженность больных к
лечению, а их использование обходится дешевле.
103
Макролиды
(в
частности
полусинтетические
14-членные
(кларитромицин,
рокситромицин) и 15-членные (азитромицин) производные эритромицина А.) в
современных исследованиях рассматриваются как потенциальные иммуномодуляторы. Их
противовоспалительное и иммуномодулирующее действия связывают со способностью
влиять на хемотаксис нейтрофилов, воздействовать на выработку провоспалительных
цитокинов,
увеличивать
эндогенную
продукцию
глюкокортикоидов,
обладать
антиоксидантной активностью [5].
В нашем центре МВ 55 больным в возрасте 6-17 лет с хронической синегнойной
инфекцией, наряду с базисной терапией были назначены макролиды в субтерапевтических
дозах. Контрольную группу составили больные того же возраста и тяжести состояния.
Они получали только базисную терапию МВ, а основной группы – еще и кларитромицин в
дозе 250 мг через день в течение 12 месяцев или азитромицин в дозе 250 мг через 2 дня на
3-й в течение 18 месяцев. Результаты проведенных исследований показали, что
длительный прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического
бронхолегочного процесса у больных МВ, что позволяет рекомендовать их больным МВ с
хронической колонизацией синегнойной палочкой [15].
МВ – хроническая патология, поэтому пациенты нуждаются в активном
диспансерном наблюдении и непрерывной терапии в течение всей жизни. Лечение
больных МВ предпочтительно проводить в специализированных центрах. Терапия МВ не
ограничивается рамками медикаментозного лечения: больным МВ требуется комплексная
медицинская помощь при активном участии не только врачей, но и медицинских сестер,
диетологов, кинезитерапевтов, психологов и социальных работников. Следует также
активно вовлекать в процесс лечения обоих родителей пациента и обучать их
необходимым навыкам помощи больному ребенку. В ряде случаев необходима
генетическая консультация родителей и других близких родственников больного МВ.
Пациенты с МВ нуждаются в частых повторных обследованиях с целью
своевременного выявления осложнений заболевания и своевременной терапевтической
и\или
хирургической
их
коррекции,
позволяющей
предотвратить
необратимые
последствия таких осложнений.
Данные литературы и наши собственные наблюдения свидетельствуют о замедлении
темпов
роста
средней
продолжительности
жизни
больных
МВ,
что
диктует
необходимость периодического пересмотра стандартов лечения, а также стратегии и
тактики оказания медико-социальной помощи данному контингенту больных [1,2,4].
104
Литература
1.
Капранов Н.И. Муковисцидоз – современное состояние проблемы //
Пульмонология - 2006. – Приложение по муковисцидозу. – С.3-11.
2.
Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Метод.
рекомендации. Издание второе (первое 2001) переработанное и дополненное /
Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Воронкова А.Ю., Шабалова Л.А., Васильева
Ю.И., Капустина Т.Ю., Радионович А.М.,. Толстова В.Д. М.: 2005. – 109с.
3.
Черменский А.Г., Гембицкая Т.Е. и др. Функциональные особенности
цилиарного эпителия у больных муковисцидозом // 6-Национальный конгресс по
муковисцидозу: Тез. докл. – СПб., 2003. – С.40-42.
4.
Cystic Fibrosis. Second edition. Ed. Hodson M.E., Geddes D.M. - Arnold, a
member of the Hodder Headline Group, London, UK. – 2000. - Pp.477.
5.
Nguyen T., Louie S.G., Beringer PM, Gill M.A.. Potential role of macrolide
antibiotics in the management of CF lung disease // Curr Opin Pulm Med. - 2002. Vol.8, №6. - P.521-528.
6.
Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Пухальская Д.А., Каширская Н.Ю.,
Капранов Н.И. Особенности воспалительного процесса у больных муковисцидозом
// Пульмонология - 2006. – Приложение по муковисцидозу. - С.81-84.
7.
Verhaeghe C, Delbecque K, de Leval L, et al. Early inflammation in the airways
of a cystic fibrosis foetus // J Cyst Fibros. 2007 Jan 11; [Epub ahead of print]
8.
Pedreira C.C., Robert R.G., Dalton V. et al. Association of body composition and
lung function in children with cystic Fibrosis // Pediatr Pulmonol.- 2005.- Vol.39, №3.P.276-280.
9.
Tiddens H.A. Detecting early structural lung damage in cystic fibrosis // Pediatric
Pulmonology. - 2002.- Vol.34. - P.228-231.
10.
Воронкова А.Ю., Шмарина Г.В., Дубовик Л.Г. и др. Дорназа альфа:
клинические и лабораторные эффекты // Пульмонология - 2006. – Приложение по
муковисцидозу. – С.25-29.
11.
Sun F., Tai S., Lim T., et al. Additive effect of dornase alfa and Nacystelyn on
transportability and viscoelasticity of cystic fibrosis sputum // Can Respir J. - 2002 NovDec. – V.9(6). – P.401-406.
12.
Daviskas E, Anderson SD. Hyperosmolar agents and clearance of mucus in the
diseased airway // J Aerosol Med. 2006 Spring;19(1):100-9.
13.
Желенина Л.А., Ефимова Н.С., Орлов А.В. и др. Атопия и
гиперреактивность бронхов при бронхообструктивном синдроме у больных
муковисцидозом // Аллергология. – 2006. - №1. – С.10-14.
14.
Dowling R.B., Johnson M., Cole P.J., Wilson R. Effect of fluticasone propionate
and salmeterol on Pseudomonas aeruginosa infection of respiratory mucosa in vitro //
Eur. Respir. J.- 1999.- Vol. 14, №2. –P. 363-369.
15.
Радионович А.М., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Клиническое значение
длительного применения субтерапевтических доз макролидов при хронической
синегнойной инфекции у больных муковисцидозом // Пульмонология - 2006. –
Приложение по муковисцидозу. – С.40-46.
105
ПРИМЕНЕНИЕ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ПАНКРЕАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У
БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ
Каширская Н.Ю., Капранов Н.И.
ГУ Медико-генетический научный центр РАМН, г. Москва.
Физиология поджелудочной железы в норме
При поступлении пищи в желудочно-кишечный тракт поджелудочная железа (ПЖ)
секретирует в тонкую кишку не только панкреатические ферменты, но и бикарбонаты,
нейтрализующие соляную кислоту и поддерживающие щелочную среду в 12-перстной
кишке, необходимую для нормального функционирования энзимов. В физиологических
условиях поджелудочная железа (в зависимости от возраста) образует в сутки от 50 до
1500 мл секрета.
Панкреатический сок представляет собой бесцветную жидкость щелочной реакции
(рН = 7,8-8,4). Он содержит органические вещества (белки) и неорганические компоненты
(бикарбонаты, электролиты, микроэлементы), а также слизь выводящих протоков.
Ферментная часть секрета образуется в ацинарных клетках, а жидкая (водноэлектролитная) - муцин и бикарбонаты - в эпителии протоков. С помощью
панкреатических ферментов (липазы, амилазы и протеаз), играющих ключевую роль во
внешнесекреторной функции поджелудочной железы, происходит расщепление пищевых
веществ. Большинство ферментов находятся в неактивной форме в виде проэнзимов,
которые активируются в 12-перстной кишке энтерокиназой. В активной форме
секретируются липаза, амилаза и рибонуклеаза [1].
В норме функция ПЖ регулируется по принципу отрицательной обратной связи.
Холецистокинин-рилизинг фактор, который секретируется слизистой оболочкой
двенадцатиперстной кишки, стимулирует синтез и выделение холецистокинина с
последующим запуском секреции ПЖ. В межпищеварительный период
холецистокинин-рилизинг фактор разрушается протеазами, которые в небольших
количествах выделяются ПЖ, и, соответственно, не происходит запуска секреции ПЖ.
В фазу пищеварения протеазы и другие ферменты связываются с поступающим в
кишку химусом, холецистокинин-рилизинг фактор не разрушается и, соответственно,
запускается секреция ПЖ. [1,2].
Поражение поджелудочной железы при муковисцидозе
106
У больных муковисцидозом из-за нарушенного анионного транспорта (основными
катионами являются калий и натрий, а анионами HCO3- и Cl-) в белковый субстрат не
поступает необходимого количества жидкости, он остается более вязким и скорость его
продвижения замедляется. В связи с чем, белки преципитируются на стенках мелких
выводных протоков, вызывая их обструкцию и полную закупорку. Именно за счет этого и
происходит со временем деструкция и атрофия ацинусов и выводных протоков. С
прогрессированием заболевания процессы фиброзирования затихают, и экзокринная часть
поджелудочной железы замещается жировыми клетками. При дальнейшем течении
заболевания в процесс вовлекается эндокринная часть поджелудочной железы. Островки
Лангерганса окружаются и пронизываются фиброзной тканью, что на фоне деструкции
приводит в дальнейшем к уменьшению их количества [3].
Сгущение секрета поджелудочной железы плода при муковисцидозе часто
приводит к обструкции ее протоков еще до рождения ребенка. В результате,
панкреатические ферменты, которые продолжают вырабатываться в ацинусах в обычном
количестве, не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных ферментов
приводит к аутолизису ткани поджелудочной железы. На более отдаленных стадиях этого
процесса, часто уже на первом месяце жизни, тело поджелудочной железы представляет
собой скопление кист и фиброзной ткани — отсюда другое название заболевания:
«кистофиброз». Неминуемым следствием разрушения поджелудочной железы становится
нарушение переваривания и всасывания в желудочно-кишечном тракте, прежде всего
жиров и белков. Помимо этого при муковисцидозе происходит нарушение выработки
бикарбонатов. При отсутствии соответствующего лечения эти процессы приводят к
задержке физического развития ребенка [4,5].
Проф. P.Durie с соавторами, на большой группе больных с 76 различными
мутациями выявил, что те больные, которые являются гомозиготами или компаунд
гетерозиготами по мутациям I, II или III класса имеют панкреатическую недостаточность
или с рождения или в процессе наблюдения, те же больные у которых есть хотя бы одна
мутация IV, V класса оказываются с сохранной поджелудочной железой [6].
Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ПЖ), встречающаяся у 8590% больных муковисцидозом, характеризуется очень низким уровнем или полным
отсутствием
панкреатических
ферментов
(липазы,
амилазы
и
трипсина)
в
двенадцатиперстной кишке. Она проявляется в основном в нарушении ассимиляции жира
и белка (стеаторее и креаторее той или иной степени). Остальные 10-15% больных
составляют группу с относительно сохранной функцией ПЖ, без видимого клинически
нарушения усвоения жира. Однако при тщательном исследовании ее функции у
107
большинства из этих больных уровень липазы колеблется в пределах нижней границы или
даже ниже нормы.
Клинические признаки поражения ПЖ следующие:
1. Мекониальный илеус.
2. Диарея, в основном обусловленная стеатореей и креатореей
3. В грудном возрасте может отмечаться гемолитическая анемия, безбелковые
отеки из-за гипоальбуминемии.
4. Недостаточность жирорастворимых витаминов
5. Недостаточность питания и отставание в росте
6. Выпадение прямой кишки
7. Синдром дистальной интестинальной обструкции (эквивалент мекониального
илеуса)
8. Острый панкреатит (характерен для больных с сохранной функцией
поджелудочной железы).
9. Кисты, кальцификаты.
10. Нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет.
Поражение ПЖ выявляется уже в антенатальном периоде. У новорожденных
междольковые протоки расширены и заполнены слизью, (объем протоковой системы у
здоровых новорожденных составляет 0,5-4% от объема поджелудочной железы, у
больных МВ больше 4%). К концу 1-го года жизни экзокринные элементы ткани
поджелудочной железы прогрессивно замещаются соединительной тканью и жировыми
отложениями.
У 10-15% новорожденных заболевание манифестирует развитием мекониального
илеуса, как результата внутриутробной панкреатической недостаточности. Был описан
случай ультразвукового обнаружения этого состояния у 17-18 недельного плода.
Интересно, что в первые 2-3 месяца жизни у больных МВ детей повышается
уровень циркулирующего в крови трипсина, что и явилось причиной выбора определения
иммунореактивного трипсина для неонатального скрининга.
Обнаруженные в поджелудочной железе выстланные кубическим эпителием кисты
обычно не превышают в диаметре 2-3мм (в очень редких случаях до 50мм).
Кальцификаты встречаются крайне редко.
С увеличением продолжительности жизни изучению эндокринной функции
поджелудочной железы уделяется все больше внимания. Установлено, что нарушение
толерантности к глюкозе у больных МВ встречается в 50-75% случаев, в то время как
клиническая манифестация сахарного диабета лишь в 5-15% [3,4,5].
108
Применение
современных
ферментных
препаратов
больными
муковисцидозом.
Больные МВ с панкреатической недостаточностью нуждаются в обязательной
заместительной
терапии
панкреатин-содержащими
ферментами.
Доза
ферментов
индивидуальна и повышается при употреблении пищи с большим содержанием жира,
белка и крахмала и подбирается до нормализации стула. Усвоение жира зависит не
столько от потребления жира, а от контроля панкреатическими ферментами и степени
активности собственных липаз.
Больным МВ заместительная терапия должна проводиться только современными
высокоактивными микросферическими препаратами с рН-чувствительной оболочкой
(например, Креон 10000 и Креон 25000, фирмы Солвей фарма, Германия). Эффективность
микросферических препаратов определяется, во-первых, высокой степенью активности
исходного субстрата (панкреатина), используемого для их производства, во-вторых,
особой их формой (микрогранулы или микротаблетки размером от 0,3 до 2,0мм),
обеспечивающей равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное
с пищей прохождение в двенадцатиперстную кишку. В исследованиях немецких ученых
было выявлено, что их диаметр должен составлять 1,4±3мм 9 (от 1 до 2 мм) для
обеспечения
одновременного
прохождения
микросфер
вместе
с
пищей
через
пилорический сфинктер [9,10,11]. По этому показателю микросферический препарат
Креон
имеет
преимущество
микротаблетированными
(например,
Панцитрат)
заместительными ферментами. Диаметр микросфер Креона колеблется от 0,3 до 1,2 мм, в
то время как у Панцитрата все микротаблетки, заключенные в капсулу имеют в диаметре
2,0мм.
Кроме того, рН-чувствительная оболочка микросфер защищает фермент от
разрушения в желудке. Сами гранулы помещены в рН-чувствительные капсулы, которые
защищают микросферы от преждевременной активации в ротовой полости и пищеводе и
облегчают прием препарата. Капсулы достигают желудка, где и растворяются,
высвобождая микросферы. В двенадцатиперстной кишке, при значении рН около 5,5
растворяется оболочка микросфер, и высокоактивные ферменты начинают свое действие.
В Германии проводился сравнительный анализ ферментативной активности и
скорости высвобождения панкреатической липазы из различных галенических форм
панкреатина. Не защищенные pH-чувствительной оболочкой формы (порошок, гранулы и
таблетки) освобождали липазу уже при pH равной 3, что приводило к быстрому ее
разрушению в таких условиях. При рН равной 5 начиналось последовательное
109
высвобождение липазы из покрытых оболочкой таблеток, в то время как защищенные
гранулы все еще оставались интактны до рН 5,5 [10].
В зависимости от терапевтической задачи современные ферментные препараты
можно назначать с двумя целями купирования нарушений пищеварения или болевого
синдрома.
Для купирования нарушений пищеварения панкреатические ферменты, например
Креон, в индивидуально подобранной дозе назначаются вместе с пищей. В этом случае
вся доза полностью связывается с пищевым химусом и используется для пищеварения, и
торможения собственной секреции ПЖ не происходит [1,2]. Если Креон назначается с
целью купирования болевого синдрома, то следует учитывать содержание протеаз
(например, Креон 25 000 содержит 1 000 ед протеаз) и часть дозы назначать за 30-60
минут до приема пищи, то есть в межпищеварительный период [1].
При проведении нами совместной двухлетней работы с Университетом г.
Саутгемптона (Великобритания) мы сравнивали клинико-функциональные показатели
московских детей, больных МВ
(43 человека), не имевших возможности принимать
адекватную панкреатическую терапию до начала исследования, и группу английских
пациентов, получавших с рождения микросферические панкреатические ферменты. При
переходе со стандартных таблетированных и в виде драже панкреатических ферментов на
препарат Креон в необходимой дозировке и, соответственно, с низкожировой на
высококалорийную диету с нормальным содержанием жиров, состояние москвичей
значительно улучшилось [5,7]. По тяжести течения заболевания, выраженной в баллах по
шкале Швахмана-Тауссига, и рентгенологическому индексу по Криспину-Норману, они
перестали достоверно отличаться от английских детей уже через 12 месяцев (Табл. 1).
Таблица 1.
Динамика клинических показателей у детей с МВ в начале исследования (0) и
через 12 месяцев лечения, обследованных в г.Москве (Россия) и г.Саутгемптоне
(Великобритания)
Показатели
Группы
Москва
0
МРИ (%)
85,7+3,3*
**
Шкала Криспина-Нормана 10,0+1,9
(баллы)
Шкала Швахмана Тауссига 79,2+4,1*
(баллы)
**
12 месяцев
90,1+3,3**
Саутгемптон
0
12 мес.
96,2+2,6
96,8+3,3
11,0+2,1
7,58+1,6
10,1+3,3
82,6+4,2
90,4+2,5
87,6+2,2
110
** - p<0,01; *** - p<0,001.
На фоне применения препарата Креон выраженная положительная динамика со
стороны желудочно-кишечного тракта была выявлена уже в первые месяцы терапии.
Значительно уменьшился метеоризм; частота стула нормализовалась в течение первых
недель лечения у 82% детей; видимая стеаторея осталась только у 1,8% больных;
выпадение прямой кишки, причем менее выраженное, уменьшилось с 21% до 2,6%; резко
сократилась выраженность абдоминального болевого синдрома. Лишь у одного мальчика
4,5 лет нами была выявлена индивидуальная непереносимость Креона, выражавшаяся
диареей со стеатореей, метеоризмом, периодической рвотой, с обнаружением в стуле
нерастворенных гранул Креона. На фоне назначения адекватных доз Креона (по группе
доза составила 11,15 Ед. липазы/кг в сутки) у больных значительно улучшился аппетит,
что позволило повысить калораж питания как за счет увеличения объема съедаемой пищи,
так и в 83% случаев за счет перехода на диету с нормальным или даже повышенным
содержанием жира.
В физическом статусе положительная динамика была значимой уже через 6
месяцев, причем наиболее выраженные результаты были получены у детей младше 10 лет,
что подчеркивает важность ранней диагностики и своевременного назначения адекватной
терапии (рис. 1.).
%
98
96
94
92
90
88
86
84
82
80
0
< 6 лет
6
12
6-10 лет
18
> 10 лет
24 месяц
среднее
Рисунок 1. Изменение показателя отклонения массы тела (ПОМТ) у больных
муковисцидозом по возрастным группам
111
Однако потребовалось два года для того, чтобы массо-ростовой индекс в
московской группе детей перестал достоверно отличаться от английской. Это
подчеркивает необходимость незамедлительного назначения адекватной заместительной
панкреатической терапии (только микросферические ферменты) при установлении
диагноза муковисцидоз.
Ферментные препараты могут различаться по целому ряду параметров: а) состав
ферментов, который часто варьирует; б) характеристики растворимости относительно
показателей pH и других составляющих жидкого содержимого двенадцатиперстной
кишки; в) размер частиц и скорость их выхода из желудка в связи с пищей. Большое
значение имеют особенности назначения, включая коррекцию дозы ферментов в
зависимости от потребления жиров и времени относительно приема пищи. Для уточнения
этих показателей необходимы дополнительные исследования.
В аспекте применения доступных сегодня ферментных препаратов целевые
показатели всасывания жиров составляют от 85% до 95%. Однако у значительного числа
пациентов с МВ не удается достичь такого уровня всасывания. На основании данных по
возможности развития одного из осложнений (фиброзной колонопатии) в разных странах
были
разработаны
собственные
рекомендации
по
применению
панкреатических
ферментов при МВ [8,12]. Эти рекомендации обобщаются в Таблице 2.
Таблица 2.
Рекомендации
Европейского
консенсуса
по
заместительной
панкреатическими ферментами при МВ (M.Sinaasappel et al, 2002)
терапии
Новорожденные

Применять современные препараты в микросферической форме.

На каждые 120 мл питания по формуле или грудного молока стартовая доза
составляет 1/4 – 1/3 капсулы панкреатина (2500-3333 Ед липазы), либо 1/3 – 1/2
капсулы панкреатина (1666-2500 Ед липазы). Эти дозы соответствуют примерно
400-800 Ед липазы на 1 г пищевых жиров.

Смешать ферментные микросферы с небольшим количеством питания по формуле
или грудного молока, либо фруктового пюре и давать ложкой непосредственно
перед кормлением.

Постепенно повышать дозу в соответствии с клиническими симптомами, видом
стула и данными объективных измерений прибавки массы тела, роста и
всасывания.

После введения в рацион твердой пищи индивидуально титровать дозу ферментов
в соответствии с содержанием жира в пище. Для достижения максимального
эффекта необходимы регулярные консультации диетолога.
112

Стремиться к тому, чтобы доза липазы была ниже 10 000Ед на 1 кг массы тела в
сутки.
Дети более старшего возраста и взрослые

Стартовая доза составляет 1 – 2 капсулы панкреатина 10 000 (10 000 – 20 000 IU
липазы) или панкреатина (5 000 – 10 000 IU липазы) на одно кормление и половину
капсулы – целую капсулу на кормление и половину капсулы – целую капсулу на
перекус.

Ферменты следует назначать в каждый прием пищи или добавок, содержащих
жиры. Дозу необходимо подбирать индивидуально, в начале терапии – с помощью
диетолога. И корректировать в зависимости от количества потребляемых жиров.
Рекомендуемые дозы варьируют от 500 до 4 000 IU липазы на 1 г жира.

Капсулы необходимо проглатывать целиком в как можно более раннем возрасте.
Многие дети способны проглотить целую капсулу в 3 – 4 года, некоторые –
намного раньше. Извлеченные из капсулы микросферы можно увлажнить (оросить)
или смешать со всем количеством пищи для данного кормления, но рекомендуется
смешат их с небольшим количеством жидкости или пищи и незамедлительно
принять из ложки одним глотком. Микросферы нельзя крошить или жевать.

Ферменты лучше принимать в начале или середине кормления. Мы рекомендуем
принимать половину дозы в начале и вторую половину – в середине кормления.

Следует постепенно повышать дозу до установления контроля над симптомами,
пока не появятся признаки нормализации всасывания.

Следует призывать пациентов и родителей к открытому обсуждению любых
проблем с комплаентностью к терапии ферментами.

Пациентам на искусственном вскармливании
панкреатические ферменты до и после еды.
рекомендуется
принимать
Собственный опыт Российского центра муковисцидоза позволил предложить
модифицированную таблицу по назначению панкреатических ферментов больным
муковисцидозом (Табл. 3) [7].
Таблица 3
Рекомендации по подбору доз (ЕД по липазе) микросферических
панкреатических ферментов для больных муковисцидозом
(Н.Ю. Каширская, 2001)
Дети грудного возраста
Дети старше 1 года
Около 2500-3300 ЕД на 120 мл
2000 – 6000 ЕД/кг/сут
молока (молочной смеси),
что примерно равно 400-800 ЕД
липазы на г жира в питании
Равноценно 500-4000 ЕД липазы на г
жира в съедаемой пище
500-1000 ЕД/кг на основной прием пищи
250-500/ЕД/кг на дополнительный прием
пищи
113
Дозы выше 3000 ЕД/кг в еду или 10 000 ЕД/кг в сутки говорят о необходимости
дополнительного обследования ЖКТ у больного МВ
Дозы выше 6000/кг в еду или 18 000 – 20 000 ЕД/кг в сутки угрожаемы по
развитию крайне редкого, но грозного осложнения - стриктуры толстого кишечника
При работе по оценке сравнительной эффективности высокоактивного по липазе
препарата Креон 25000 и стандартного Креона 10000 было установлено, что по
адекватности клинического действия соотношение Креон 25000 к Креону 10000
составляет 1:2,5; Креон 25000, по нашим данным, целесообразно использовать в терапии
панкреатической недостаточности поджелудочной железы у больных, получающих
высокие дозы ферментов (больше 20 капсул Креона 10000 в сутки) [5,7].
Разработанная нами тактика ведения больного МВ при сохраняющемся синдроме
мальабсорбции и отсутствии улучшения физического статуса из-за наличия осложнений
со стороны ЖКТ или неадекватности дозы панкреатических ферментов представлена в
виде алгоритма на рисунке 2. Эффективность данной схемы была доказана при
наблюдении за 63 больными МВ со смешанной формой и некупирующимся кишечным
синдромом [7].
Рисунок 2. Алгоритм действий при неподдающейся традиционной коррекции
внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.
114
Анамнез
Клиническое
обследование
Клиническая оценка
Не зависит от
ферментов
Зависит от ферментов
Дифференциальный
диагноз
Убедиться в адекватности
дозы панкреатических ферментов
Специальные
тесты
Нет
диагноза
Диагноз
Исследование
стула
Специфическая
терапия
Улучшение
Комплаентность
Нет
улучшения
Максимальная
доза фермента
Нет
улучшения
Дальнейшее клиническое
и диагностическое
обследование
Сохраняющиеся симптомы
Время
приема
Субмаксимальная
доза фермента
Заменить
фермент
Улучшение
Улучшение
Увеличить дозу
фермента
Нет улучшения
Дополнительная
терапия
Улучшение
При использовании современных панкреатических препаратов в адекватных дозах,
жиры пищи практически полностью расщепляются до свободных жирных кислот,
фосфолипидов, ди- и моноглицеридов, холестерина; однако у большинства больных
115
сохраняется нарушение всасывания липидных метаболитов и выявляется выраженный
дефицит жирорастворимых витаминов А, Д, Е, К и каротиноидов, что требует их
дополнительного
введения
больным
МВ.
Пациенты
с
сохранной
поджелудочной железы обязательно должны получать дополнительно
функцией
витамин Е.
Водорастворимые витамины назначаются больным МВ в обычных профилактических
дозировках,
рекомендуемых
здоровым
лицам
соответствующего
возраста,
за
исключением витамина С, потребность в котором у больных повышена, и витамина В12
случаях резекции подвздошной кишки [8].
Возможные побочные эффекты панкреатических ферментов.
Гиперурикемия и гиперурикозурия, которые развивались при использовании менее
очищенных панкреатических экстрактов прошлого поколения, более не являются
проблемой
в
связи
с
внедрением
современных
микросферических
препаратов.
Раздражение слизистой ротовой полости может развиваться при использовании
препаратов
в
форме
порошка,
при
разжевывании
или
удержании
во
рту
кислотоустойчивых микросфер, а также при растворении в среде с pH более 5,5. При
использовании старых препаратов в форме порошка в терапии новорожденных,
вскармливаемых
грудью,
может
развиваться
раздражение
ротовой
полости
новорожденного и сосков матери. Возможно перианальное раздражение, связанное с
выведением большого количества ферментов со стулом, при ускоренном интестинальном
транзите или применении чрезмерных доз ферментов. У большинства пациентов
панкреатические ферменты свиного происхождения вызывают клинически незначимые
иммунологические реакции, однако предполагается, что подобные реакции являются
потенциальным фактором развития фиброзной колонопатии (ФК) [13]. Тяжелые острые и
хронические гастроинтестинальные аллергические реакции
и общие аллергические
реакции могут развиваться у лиц, которые вводят порошковые ферментные препараты
новорожденным
с
МВ.
У
пациентов
с
выраженной
хронической
жировой
недостаточностью питания слишком быстрое повышение дозы ферментов может
приводить к тяжелым запорам [10].
Фиброзная колонопатия впервые была описана в 1994 г. [14]. Патофизиологические
механизмы пока так до сих пор и остаются не установленными. Возникновение ФК в
первую очередь связывают с большими дозами препаратов, с химическими компонентами
кислотоустойчивого покрытия микрогранул и с юным возрастом пациентов. В некоторых
странах, например в Великобритании, в настоящее время, не только ограничивается
максимальная суточная доза ферментов, но и не рекомендуется принимать препараты
Pancrease HL, Nutrizym 22, Panzitrat 25000, из-за наличия в их оболочке кополимера
116
метакриловой кислоты - Eudragit L30 D55, больным в возрасте до 15 лет [8,12]. Следует
отметить, что ни у одного больного, наблюдаемого нами, а также, по имеющейся
информации из региональных центров МВ по всей России, фиброзная непроходимость
толстой кишки не встречалась, несмотря на то, что более 30% пациентов получают
высокие дозы (> 10 тыс. ЕД. липазы/кг/сутки) панкреатических ферментов.
Библиография
1. Основы заместительной ферментотерапии при болезнях органов пищеварения.
Учебно-методическое пособие. Под редакцией профессора И.В. Маева, Москва,
1999 г.
2. Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Коваленко А.А., Карпина Л.М. Экзокринная
панкреатическая недостаточность у детей. Современные пути диагностики и
коррекции. // Вопросы современной педиатрии. – 2003. – Т. 2. - №6. – С.20-23.
3. Cystic Fibrosis. Second edition. Ed. Hodson M.E., Geddes D.M. - Arnold, a member of
the Hodder Headline Group, London, UK. – 2000. - Pp.477.
4. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Методические
рекомендации. Издание второе (первое 2001) переработанное и дополненное. Под
редакцией Капранова Н.И. и Каширской Н.Ю. М.: 2005. – 109с.
5. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Коррекция экзокринной недостаточности
поджелудочной железы микрогранулированными панкреатическими ферментными
препаратами у больных муковисцидозом детей. // Вопросы современной
педиатрии. – 2002. – том.1. - №5. - С.74-78.
6. Durie P.R., N.Ahmed, M.Corey, et al. CFTR gene mutations and the pancreatic
phenotype // Pediatric Pulmonology. – Supl.19 (September). – 1999. – P.127-128.
7. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы
и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом // Автореф. дисс. … докт.
мед. наук. – М.:2001, 45с.
8. Sinaasappel M., Stern M., Littlewood J., et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a
European Consecsus // Journal of cystic Fibrosis. - 2002. - V.1. -P.51-75.
9. Meyer JH, Elashoff J, Porter-Fink V, Dressman J, Amidon GL. Human postprandial
gastric emptying of 1-3-millimeter spheres // Gastroenterology. 1988 Jun; 94(6):1315-25.
10. Pancreatic enzymes in health and disease. / Paul. G. Lankish (ed). Springler- Verlag
Berlin Heidelberg, 1991, c. 217.
11. Lippold B.C. What is the ideal size for enteric-coated pancreatic preparation. Drugs made
in Germany 41, 52-56 (1998).
12. Littlewood JM, Wolfe SP. Control of malabsorption in cystic fibrosis. // Paediatr Drugs.
2000 May-Jun;2(3):205-22.
13. FitzSimmons SC, Burkhart GA, Borowitz D, Grand RJ, Hammerstrom T, Durie PR, et al.
High dose pancreatic enzymes and fibrosing colonopathy in children with cystic fibrosis
// N Engl J Med 1997;336:1283-9.
14. Smyth RL, Ashby D. Fibrosing colonopathy in cystic fibrosis: results of a case control
study // Lancet 1995;346(8985):1247-51.
117
КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ И СЦИНТИГРАФИЯ ЛЕГКИХ В
ДИАГНОСТИКЕ БРОНХОЛЕГОЧНЫХ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ У
ДЕТЕЙ.
Э. Киорогло, С. Щука, О. Турку
Пульмонологическое отделение, Государственный медицинский университет «Н.
Тестемицану», Кишинев, Молдова.
Актуальность: Муковисцидоз - системное заболевание с аутосомно-рецессивным
типом наследования, поражающее экзокринные железы организма. Бронхолегочные
изменения доминируют в клинической картине и определяют течение и прогноз у
больных.
В
современном
диагностическом
процессе
легочных
поражений
при
муковисцидозе рентгеновская компьютерная томография является самым информативным
методом для определения структурных нарушений бронхиального дерева и паренхимы
легкого.
Цель: изучение структурных и перфузионных изменений бронхолегочной системы
с
помощью
спиральной
компьютерной
томографии
и
сцинтиграфии
легких.
Материал и методы. Были обследованы 17 детей в возрасте 5-18 лет с подтвержденным
диагнозом
муковисцидоза.
Характер
бронхолегочных
изменений
изучен
радиологическими методами: рентгенография грудной клетки, компьютерная спиральная
томография легких на аппарате 3D CT "Somatom Emotion Duo"(15 детей), сцинтиграфия
легочного кровотока с Tc-99 (14 детей).
Результаты: При рентгенологическом исследовании грудной клетки обнаружены
патологические изменения у всех детей с муковисцидозом. Выявлена деформации
легочного рисунка у 10 детей, перибронхиальная и периваскулярная инфильтрация у 8
детей, лобулярные вздутия - в 5 случаях. Характерные для муковисцидоза изменения
легочной ткани в виде сотового рисунка легочной ткани (6 случаев), диффузной
эмфиземы (4), опущение купола диафрагмы (5), пневмофиброза (2), бронхоэктазов (3) при
рутинном
рентгенологическом
исследовании
определяются
в
1/3
случаев.
Компьютерная томография выявила патологические нарушения структуры легочной
ткани у всех обследованных детей. Наличие бронхоэктазов отмечалось у 10 детей (в 9
случаях - мешотчатые, у 1 ребенка - цилиндрические). В правом легком бронхоэктазы
локализовались в типичной для муковисцидоза зоне - верхней доле (6), реже вовлекались
118
средняя (4) и нижняя (2) доли. Деформация бронхиального дерева левого легкого была
менее выраженной и характеризовалась наличием бронхоэктазов в верхней доле у 3 детей,
нижней доле - в 5 случаях и язычковых сегментах - у 2 детей. Генерализованные
бронхоэктазы определялись у 5 детей с очень тяжелым течением муковисцидоза.
Пневмофиброз легочной ткани отмечался в 46,7 % случаях: у 3 детей он носил диффузный
характер, у 4-х - очаговые изменения с преимущественным поражением нижних долей.
Умеренные изменения легочной ткани, проявляющиеся перибронхиальным и сосудистым
компонентом, наличием мелких дисперсных очагов инфильтрации в обоих легких, были
выявлены у 4 детей с муковисцидозом. Сцинтиграфически легочной кровоток был
нарушен в 82,35% детей, у которых отмечалось неравномерное распределение РФП,
неровные контуры легких. Значительное снижение легочной перфузии выявлено в
верхней доле правого легкого (10 детей), а в 3-х случаях кровоток отсутствовал.
Умеренные нарушения легочного кровотока отмечены в средней (5 детей) и нижней долях
(4 ребенка) правого легкого. В левом легком нарушение перфузии имело диффузный
характер с преимущественным поражением верхней (6 детей) и нижней доли (8 детей).
Вывод: Бронхолегочные поражения при муковисцидозе у детей характеризуются
наличием бронхоэктазов, пневмофиброза с преимущественной локализацией в правом
легком сопровождающиеся выраженным нарушением легочного кровотока.
119
ЭТАПЫ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ
МУКОВИСЦИДОЗОМ В АРХАНГЕЛЬСКОЙ ОБЛАСТИ.
А.С.Кирсанова.
ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет Федерального
агентства по здравоохранению и социальному развитию».
ГУЗ «Областная детская клиническая больница департамента здравоохранения
администрации Архангельской области» им. П.Г.Выжлецова. г. Архангельск.
Муковисцидоз (МВ) – как тяжелое наследственное заболевание желез
внешней секреции, является важной медико-социальной проблемой, поскольку каждый
больной МВ является потенциальным инвалидом, требующим систематического
наблюдения врача, постоянной коррекции лечебных и лечебно-профилактических
мероприятий.
За 32 прошедших года нам известны данные о 226 детях, больных МВ; 180
из них пролечились в ОДКБ; о 46 данные получены по историям болезни детей, умерших
от МВ вне ОДКБ. В настоящее время на учете состоит 27 детей различного возраста, 7
взрослых больных переданы для лечения и наблюдения во взрослую областную больницу.
Весь объем работы, направленный на совершенствование оказания
медицинской помощи детям с МВ в Архангельской
области за прошедшие 32 года,
можно выделить в 4 этапа:
1 этап: 1974-1981гг.
Внедрение лабораторных методов диагностики МВ в АОДКБ:
– определение электролитов пота по методике пилокарпинового электрофореза
Gibson и Сook, которым пользуемся до настоящего времени;
- определение альбумина в меконии новорожденных.
На
большом
клиническом
материале
было
установлено,
что
в
Архангельской области показатели электролитов пота у здоровых детей имеют нормы
ниже установленных.
2 этап: 1981-1995гг.:

Разработаны группы риска МВ у детей.

Продолжено целенаправленное обследование детей на МВ из групп риска.

Изучены особенности течения МВ у детей в регионе Архангельской области.

Проведены клинико-гистологические сопоставления умерших от МВ детей.
120

Проанализированы ошибки диагностики и лечения МВ; результаты представлялись
на областных, городских, районных конференциях, что являлось предметом учебы
педиатров.

Проведены тематические конференции по проблеме МВ у детей (2 областных с
участием руководителей Республиканского центра муковисцидоза г. Москвы, 1 городская,
3 внутрибольничных на базе ОДКБ).
Данный период ознаменован историческими датами:
1989г. – мировое значение – открытие гена МВ и расшифровка его структуры;
1990г. – открытие республиканского центра МВ при НИИ клинической генетики
РАМН под руководством проф. Н.И. Капранова;
1990г. – открытие и начало работы медико-генетической консультации в ОДКБ.
Появилась
возможность
медико-генетического
консультирования
при
сотрудничестве с Всероссийским центром по пренатальной диагностике МВ при
институте акушерства и гинекологии имени ОТТО.
3 этап: 1995-2005гг.:

Продолжено совершенствование диагностики, лечения, профилактики МВ в
Архангельской области.

1995г. – ОДКБ, г. Архангельск – определена как региональный центр МВ,
включена в состав 25 подобных центров в Российской Федерации.

Разработана и внедрена для работы регистрационная карта на больного МВ,
рекомендованная ВОЗ.

Включен
в
базисную
терапию
ингаляционный
фермент
Дорназа-Альфа
(Пульмозим), внедряется для лечения.

Расширяются
возможности
генетического
обследования
детей:
с
2005г.
выполняется бесплатное ДНК обследование детей и семей за счет спонсорской помощи
фирмы «Roche».

Изучены особенности хирургического подхода, исходы лечения 10 случаев
мекониального илеуса у новорожденных с клинически и гистологически подтвержденным
МВ.

Совершенствуется организация преемственности в работе педиатров и терапевтов
по проблеме МВ.

Тематика муковисцидоза включена в обучающие программы для студентов,
интернов, клинических ординаторов СГМУ.
4 этап: 2006г.:
121

Включены в диагностику скрининг МВ: определение ИРТ у новорожденных – как
направление на активную своевременную выявляемость больных МВ.

Проведена областная конференция по тематике “МВ у детей в Архангельской
области” как итоговая и направленная по предупреждению ошибок диагностики и лечения
МВ, с участием руководителя центра МВ НИИ пульмонологии, г. Санкт-Петербург.

Приобретен аппарат “Mucroduct” для определения электролитов пота.
Результатом выполнения выше изложенных мероприятий по оказанию
помощи больным МВ удалось решить ряд основных проблем, а именно:
1.
Улучшилась выявляемость и диагностика МВ у детей: основной возраст
первичной диагностики МВ у детей – до 1 года.
2.
Проблема, успешно решаемая – редкие случаи расхождения клинического и
патологоанатомического диагноза.
3.
Достижение педиатрической пульмонологической службы – передача больных
детей МВ, достигающих 18-летнего возраста в терапевтическую сеть.
Ожидаемые результаты:
1.
Снизить показатели младенческой смертности от МВ.
2.
Уменьшить уровень инвалидизации детей.
3.
Продлить жизнь и трудоспособность детей, больных МВ.
4.
Улучшить качество их жизни.
122
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ
ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ У ДЕТЕЙ
Е.И. Кондратьева1, Г.Н. Янкина1, А.А. Рудко2, Е.В. Яровенко3,
Т.В. Перевозчикова 1
1
Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск
2
ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН, г. Томск
3
МЛПУ Детская больница №1, г. Томск
В настоящее время интенсивные иммунологические исследования позволили
выявить общие закономерности в патогенезе ряда заболеваний, которые прежде не
связывали друг с другом. Обобщение полученных данных привело к формированию
концепции
о
иммуноопосредованных
воспалительных
заболеваниях.
Выделяют
заболевания, ассоциированные с Th1,Th2-лимфоцитами и заболевания, ассоциированные с
воспалительными цитокинами [5]. В рамках последних обсуждается и хроническая
обструктивная болезнь легких. Существует мнение, что хронический воспалительный
процесс при муковисцидозе (МВ) поддерживается за счет дисбаланса про – и
противовоспалительных цитокинов [11]. Таким образом, представляет научный и
практический интерес изучение вклада в развитие этого заболевания генов цитокинов.
В связи с этим в настоящем исследовании была поставлена цель: выявить
ассоциацию полиморфных генетических маркеров генов модификаторов иммунного
ответа: интерлейкина 1 β (IL1В - +3953А1/А2), антагониста рецептора интерлейкина 1
(IL1RN – VNTR), интерлейкина 4 (IL4 – 3-UTR G/C), –субъединицы рецептора
интерлейкина 4 (IL4RA – I50V) с муковисцидозом и их влияние на варьирование
иммунологических признаков (цитокины, их рецепторы и антагонисты).
Объект исследования
В исследование были включены 24 больных с
МВ, генетическое и
иммунологическое обследование проведено у 17 больных. Контрольную группу для
генетических исследований составили 123 представителя славянского населения г. Томска
без хронических заболеваний в анамнезе. В контрольную группу для иммунологических
исследований вошло 20 практически здоровых детей.
Клиническое обследование детей проводили на базе МЛПУ детская больница №1 г.
Томска, диагноз МВ ставили на основании современных критериев диагностики
заболевания [7]. Определение полиморфных генетических маркеров генов проводили на
базе НИИ медицинской генетики
ТНЦ СО РАМН, г. Томск, иммунологическое
обследование в отделе гематологии, иммунологии и морфологии ЦНИЛ СибГМУ.
123
Методы исследования
Для выполнения молекулярно-генетического анализа производили выделение
тотальной ДНК из цельной крови с помощью стандартного метода фенол-хлороформной
экстракции. Генотипирование полиморфных маркеров изучаемых генов осуществляли с
помощью ПЦР и ПДРФ-анализа по опубликованным ранее методикам. Характеристика
исследованных полиморфизмов генов представлена в таблице 1.
Таблица 1
Характеристика исследованных полиморфизмов генов
Ген
IL1B
IL1RN
IL4
Локализация гена
на хромосоме /
OMIM
2q14 /
147720
2q14.2 /
147679
5q31.1 /
147780
16p12.1-11.2 /
IL4RA
147781
Полиморфизм
Локализация в Метод
детекции
гене
(фермент рестрикции)
(+3953)A1/А2
Экзон 5
TaqI
VNTR
Интрон 2
электрофорез
3'-UTR G/C
3’-UTR
Vne I
I50V
(A148G)
Экзон 3
Rsa I
Для количественного определения содержания ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-10, антагониста
рецептора ИЛ-1 в сыворотке крови и супернатанте культуры моноцитов - макрофагов
(Мн-Мф) [13] применяли метод иммуноферментного анализа. Определение ИЛ-1, ИЛ-4,
ИЛ-10 проводили с помощью наборов фирмы ООО «Протеиновый контур» (г. СПетербург), антагониста рецептора ИЛ-1 – наборами фирмы «Вектор-Бест» (г.
Новосибирск).
Методы статистической обработки.
Для проверки соответствия распределения генотипов ожидаемому при равновесии
Харди-Вайнберга (РХВ), сравнения частот аллелей и генотипов, оценки связи аллелей
генов с ТБ использовали критерий χ2 Пирсона с поправкой Йетса на непрерывность при
числе степеней свободы равном 1, а также двусторонний точный тест Фишера в случае,
если ожидаемое значение хотя бы в одной ячейке таблицы сопряженности было меньше 5
[2]. Кроме того, об ассоциации с патологическим фенотипом различных генотипов (или их
комбинаций) и аллелей судили по величине отношения шансов (Оdds Ratio (OR)), которое
показывает, во сколько раз выше вероятность заболеть для индивида с определенным
генотипом (или комбинацией генотипов) [18].
124
Математическую
обработку
результатов
исследования
проводили
с
использованием описательных статистик: Ме (медиана) и Q1, Q3 (quartile 1–3). Для
определения достоверности различий качественных признаков использовали анализ
таблиц сопряженностей с вычислением точного значения критерия χ2 и точного критерия
Фишера [3]. Для анализа количественных признаков при сравнении двух независимых
выборок применяли критерий Манна-Уитни, при сравнении трех и более выборок – Нкритерий Краскола-Уолисса. При достоверности межгрупповых различий проводили
попарные сравнения с использованием Z-критерия Краскола-Уолисса с поправкой на
множественные сравнения [9]. При сравнении двух зависимых выборок применяли
критерий Вилкенсона, при сравнении трех и более зависимых выборок – Q-критерий
Фридмана; для попарных сравнений - критерий Ньюмена-Кейлса [9]. Для расчетов
использовали статистический пакет SAS 8.
Результаты и их обсуждение.
Обследовано 24 ребенка с МВ, находившихся под наблюдением пульмонолога
детской больницы №1, из них 9 девочек и 15 мальчиков. По возрасту дети были
распределены следующим образом: с года до 4-х лет – 5 (20,8%) человек, с 5 до 15 лет –
14 (58,2%) , с 15-18 лет – 2 (8%) старше 18 лет - 3 (13%). Легочная форма МВ выявлена
у 7 (29%), кишечная форма у 1 (4%) , смешанная форма у 16 (67%) детей. До одного
года диагноз установлен 5 детям (21 % детей), от 3- 6 лет - 16 (67%), старше 6 лет – 3
(12 %) больных. С учетом неонатального скрининга диагноз был поставлен трем детям.
При посеве мокроты больных выделена следующая микрофлора: St. aureus + С. аlbicans
– у 5 (22%) больных, St. аureus + H. influencae – у 2 (8%), Ps. aeruginosa + St. aureus – у
4 (17%), Ps. aeruginosa + St. aureus+C. аlbicans + атипичные микобактерии – у 1 (4%); St.
Aureus + Str. рyogenus – у 10 (43%) человек. При постановке диагноза средний уровень
хлоридов пота составил 96,0±5,4 ммоль/литр. Наиболее часто дети были носителями
мутации
ΔF508
(44%),
остальные
мутации
встречались
в
убывающей
бронхоэктазы,
дыхательная
последовательности: CFTR-del2,3 (21kb), W1282X, N1303K и др. [10].
У
4
(17%)
детей
с
МВ
сформировались
недостаточность выявлена у 3 (12%), хронический панкреатит у 12 (50%) детей,
жировой гепатоз – у 3 (12%), формирующийся цирроз печени у 4 (17%), нутритивная
недостаточность у 4 (17%), задержка роста у 4 (17%), остеопенический синдром – у 2
(8%) больных.
При изучении полиморфизма генов модификаторов иммунного ответа (IL1B,
IL1RN, IL4, IL4RA) у больных МВ и в контрольной группе были выявлены следующие
125
особенности. В контрольной выборке русских жителей г. Томска распределение
генотипов практически всех изученных полиморфных вариантов соответствовало
ожидаемому при равновесии Хайди – Вайнберга (РХВ) (табл.2). Отклонение было
выявлено лишь по VNTR полиморфизму гена IL1RN за счет недостатка гетерозигот
А1А2. В выборке детей больных МВ распределение генотипов по всем изученным
полиморфизмам соответствовало ожидаемому при РХВ. Выявлена ассоциация VNTR
полиморфизм гена IL1RN с МВ (р по Фишеру – 0,012). Для других изученных маркеров
генов модификаторов иммунного ответа связи с заболеванием получено не было.
Таблица 2
Сравнительный анализ распределения частот аллелей изученных
полиморфизмов между контролем и больными муковисцидозом
Частота аллеля
контроль
ОR
P
больны
е
VNTR полиморфизм гена IL1RN*
A2=0,174
A2=0,3
00
0,033
2,14
+3953A1/A2 гена IL1В
A1=0,799
A1=0,6
50
0,201
2,14
G/C 3’-UTR полиморфизм гена IL4
C=0,256
C=0,45
0
0,106
0,42
Полиморфизм I50V гена IL4RA
I=0,590
I=0,550
0,909
1,18
Величина ОR при сравнении частоты генотипа А1А2 против остальных
генотипов у больных МВ составила 6,93 (95% CI: 1,54-32,72; χ2=7,49, р=0,006).
Вероятно, хронический
полиморфизмом
воспалительный процесс при МВ связан с VNTR
рецепторного
антагониста
ИЛ
-1,
выполняющего
функцию
специфического блокатора биологического действия изучаемого провоспалительного
цитокина, что способствует прогрессированию патологического процесса. Для VNTR
полиморфизма гена IL1RN ранее была выявлена связь с туберкулезом, аутоиммунными
заболеваниями
(сахарный
диабет
1
типа,
аутоиммунный
тиреоидит),
также
характеризующихся хроническим воспалением различной этиологии [6, 8, 15].
126
Нами была изучена характеристика цитокинового статуса у больных МВ.
Обнаружено увеличение в сыворотке крови уровня провоспалительных цитокинов
(ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-4) на фоне снижения противовоспалительных цитокинов: ИЛ-10 и
в большей степени антагониста рецептора ИЛ-1 (табл.3). Повышение содержания
ФНО-α в изучаемых средах имеет важное значение в поддержании воспаления.
Известно, что при остром воспалении ФНО-α стимулирует хемотаксис нейтрофилов в
очаг воспаления, увеличивает тропность последних к эндотелиоцитам за счет индукции
молекул адгезии, как на поверхности эндотелиальных клеток, так и на нейтрофилах
[12,13]. ФНО-α играет роль в хронизации процесса за счет повышения адгезии
макрофагов, которые являются основными клетками–эффекторами хронического
воспаления и опосредованно за счет активации тромбоцитов и индукции синтеза
оксида азота [16,17]. Избыточное образование цитокина способствует развитию
токсического
и
септического
шока,
гипертермии,
кахексии,
полиорганной
недостаточности, что может наблюдаться у больных МВ при тяжелом течении
заболевания.
В
результате
исследования
получено
выраженное
снижение
противоспалительного цитокина - антагониста рецептора ИЛ-1 до 2,57 (1,46-6,46)
нг/мл, в контроле 11,7 (9,9-13,3) нг/мл, который ингибирует пути связывания ИЛ-1α, и
ИЛ-1β с соответствующими клеточными рецепторами. Сывороточный ингибитор в
наибольшем
количестве
продуцируется
Мн-Мф
и
в
меньшем
-
другими
ядросодержащими клетками иммунной системы, в том числе нейтрофилами.
Выявленная ассоциация VNTR полиморфизма гена IL1RN с МВ повышает
достоверность полученных результатов. Таким образом, дисбаланс цитокинов,
участвующих в воспалительном процессе, вероятно, способствует поддержанию
длительного течения бактериальной инфекции у данной категории пациентов. Поиск
ассоциаций изученных полиморфизмов с уровнем цитокинов не проводили из-за
малочисленности выборки.
Представляет интерес тот факт, что моноциты-макрофаги (Мн-Мф) после
стимуляции ЛПС комплексом, имитирующим бактериальный агент, начинают активно
продуцировать ИЛ-4 с достоверно значимой разницей - р=0,0167 (табл. 3). Секреция
ИЛ-4 Мн-Мф у детей контрольной группы на стимуляцию ЛПС комплексом не
изменяется.
Следует отметить снижение у больных МВ уровня ИФН-γ до 17,01 (10,9823,29)нг/мл против 50,7 (49,9-51,4) нг/мл в контроле (р< 0,001), что играет роль в
127
снижении противовирусного и клеточного иммунитета. Выявлена тенденция (р = 0,007)
к снижению в ЛПС-стимулированном супернатанте культуры Мн-Мф количества
ИФН-γ с 12,7 (10,99-15,75) до 11,05 (10,51-12,19)нг/мл.
Таблица 3
Содержание цитокинов в сыворотке крови, супернатанте культуры
моноцитов-макрофагов больных муковисцидозом
Цитокины нг/мл
Ме
Q1
Q2
Р
межгрупповые
различия
Р
попарные
сравнения
сыворотка
29,64*
4,21
107,60
спонтанная
6,47
5,23
10,92
IL1
продукция
0,4937
_
стимулированная
6,35
5,47
7,86
продукция (ЛПС)
сыворотка
3,9
3,6
9,6
спонтанная
Р1=0,0167
4,3
3,6
5,6
IL4
продукция
0,0194
Р2=0,0208
стимулированная
5,4
4,4
8,7
продукция (ЛПС)
сыворотка
7,41
1,77
149,30
спонтанная
163,60
119,40
176,30
IL10
продукция
0,096
_
стимулированная
128,90
101,60
155,70
продукция (ЛПС)
сыворотка
57,18*
45,19
102,40
спонтанная
45,54
37,51
85,28
TNF
продукция
0,2907
_
стимулированная
43,13
26,09
50,96
продукция (ЛПС)
сыворотка
14,11*
12,57
24,36
Р1=0,071
спонтанная
12,17
10,99
15,75
IFNγ
продукция
0,0136
Р2=0,0099
стимулированная
11,05
10,51
12,19
Р3=0,0405
продукция (ЛПС)
сыворотка
1,92*
1,46
5,40
спонтанная
0,76
0,66
1,35
IL1 Ra
продукция
0,0594
_
стимулированная
0,94
0,61
2,19
продукция (ЛПС)
Примечание: Р1 ― спонтанная продукция - стимулированная продукция (ЛПС)
Р2 ― сыворотка - спонтанная продукция
Р3 ― сыворотка стимулированная продукция (ЛПС)
*- достоверно значимое различие по сравнению с контрольной группой
Как известно ИЛ-4, являясь регулятором направления Т-клеточного иммунного
ответа, стимулирует Th-2 иммунный ответ, который ведет к повышенному образованию
128
IgE и формированию гиперреактивности бронхов. Полученные данные подтверждают
мнение о формировании бронхообструкции [4] при повторных встречах с бактериальными
агентами и необходимости включения в стандарты терапии В2 –агонистов.
Выводы:
1. Получена ассоциация VNTR полиморфизма гена IL1RN с муковисцидозом OR=2,14 (р=0,033).
2. Для больных с муковисцидозом характерно снижение в сыворотке крови
провоспалительных
цитокинов
(ФНО-α,
ИЛ-1β,
ИЛ-4)
на
фоне
снижения
антивоспалительных цитокинов ИЛ-10 и антагониста рецептора ИЛ-1.
3. Моноциты-макрофаги
культуры ткани при стимуляции ЛПС комплексом
достоверно увеличивают синтез ИЛ-4, что может способствовать формированию
гиперреактивности бронхов.
Литература
1.
Булгакова Т.В. Иммунологические аспекты хронического воспаления у
больных муковисцидозом: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб; 2004
2.
Вейр Б. Анализ генетических данных.- М: Мир; 1995.- 400с.
3.
Гланс С. Медико-биологическая статистика. – М.: Практика; 1999.
4.
Ефимова Н.С., Желенина Л.А., Орлов А.В. Анализ поло-возрастных
особенностей на формирование гиперреактивности бронхов у детей больных
муковисцидозом.//VII национальный конгресс по муковисцидозу. Сборник статей и
тезисов. М. 2005.- С. 43-45
5.
Ильина Н.И., Гудима Г.О. Воспаление и иммунитет в общеклинической
практике. Общая концепция. //Цитокины и воспаление. 2005. Т.4. №3. - С.42-44
6.
Имангулова М.М., Бикмаева А.Р., Хуснутдинова Э.К. Полиморфизм кластера
гена интерлейкина 1 у больных туберкулезом легких // Цитокины и воспаление. 2005. Т.4.
№1.- С.36-41.
7.
Капранов Н.И. , Каширская Н.Ю. Муковисцидоз (Современные достижения и
актуальные проблемы): Метод. рекомендации. М.;2005.-104с.
8.
Кондратьева Е.И., Пузырев В.П., Рудко А.А., Назаренко Л.П., Янкина Г.Н.,
Косянкова Т.В., Степаненко Н.П., Лошкова Е.В. Влияние полиморфизма генов IL1B,
IL1RN, IL4, IL4RA на развитие синтропных аутоиммунных заболеваний у детей: сахарного
диабета 1 типа, аутоиммунного тиреоидита, целиакии // Медицинская иммунология. 2006.
Т.8. № 2-3. - С. 226-227.
9.
Лакин Г.Ф. Биометрика. М.: 1983. –343 с.
10.
Одинокова О.Н., Назаренко Л.П. Развитие молекулярных подходов
исследования гена CFTR
для медико-генетическогго консультирования при
муковисцидозе в Западно-Сибирском регионе// VII национальный конгресс по
муковисцидозу. Сборник статей и тезисов. М.2005.- С. 63-64.
11.
Пухальский А.Л., Шмарина Г.В. Особенности воспаления при муковисцидозе –
мифы и реальность// VII национальный конгресс по муковисцидозу. Сборник статей и
тезисов. М.2005.-С. 69-71.
12.
Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении // Иммунология.
1995. №4. - С.34-40.
13.
Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М.:Медицина. 1984.-272с.
129
14.
Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторные функции провоспалительных
цитокинов и острофазных белков. //Вестник РАМН. 1999. №5. - С. 28-32.
15.
Фрейдин М.Б., Рудко А.А., Колоколова О.В., Ондар Э.А., Стрелис А.К.,
Пузырев В.П. Сравнительный анализ структуры наследственной компоненты
подверженности к туберкулезу у тувинцев и русских // Молекулярная биология. 2006. Т.
40. №2. - С. 252-262.
16.
Rabinovitch A. Immunoregulation by cytokines in autoimmune diabetes. Adv. Exp.
Med. Biol., 2003, 520. P.159-193.
17.
Sibille Y., Marchandise F-X. Pulmonary immune cells in health and disease:
Polymorphonuclear neutrophils // Eur. Respir. J. 993. № 6. - P. 1529-1543.
18.
Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? Int. J.
Epidemiol. 1993. 26. - P. 1189-1192.
130
ВЛИЯНИЕ ДОРНАЗЫ АЛЬФА (ПУЛЬМОЗИМА) НА СОСТОЯНИЕ
МЕСТНЫХ ФАКТОРОВ ЗАЩИТЫ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА
Е.И.Кондратьева, Е.В.Яровенко, Г.Н.Янкина, М.В.Ерофеева.
Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск
Патологические изменения в легких при муковисцидозе (МВ) развиваются
вторично, в результате формирования порочного круга: продукция вязкой слизи обструкция – инфекция. Однотипные изменения имеют место в верхних дыхательных
путях, в том числе и носовых ходах, что приводит к формированию хронических
синуситов и полипов носа. В лечении респираторной обструкции применяются
муколитики, в частности Дорназа альфа, бронхорасширяющие средства, кинезитерапия и
антибактериальные препараты [3].
Применение
муколитических
препаратов
направлено
на
разжижение
бронхиального секрета и поддержание эффективного очищения бронхиального дерева от
вязкой мокроты. Аналогичное действие они должны оказывать на секрет полости носа и
пазух. В настоящее время в стандарт терапии больных с МВ включен Пульмозим рекомбинантная человеческая ДНаза, которая обладает выраженным муколитическим и
противовоспалительным эффектом [2,4,8]. В многочисленных исследованиях показано,
что препарат гидролизует ДНК ядер распадающихся нейтрофилов-субстрата, который
является основным в формировании патологической вязкости мокроты больных МВ.
Терапия Пульмозимом приводит к многочисленным положительным клиническим
эффектам: снижает частоту респираторных эпизодов, уменьшает тяжесть течения
бронхолегочных обострений, частоту и длительность госпитализаций и курсов
антибактериальной терапии, способствует увеличению массо-ростового соотношения,
улучшает показатели ФЖЕЛ и ОФВ1и др. [4,9].
Цель

исследовать влияние Пульмозима на течение муковисцидоза и состояние
местных факторов защиты респираторного тракта детей

выявить
ассоциацию
полиморфных
генетических
маркеров
генов
модификаторов иммунного ответа: интерлейкина 1β (IL1В - +3953А1/А2), антагониста
рецептора ИЛ-1 (IL1RN – VNTR), интерлейкина 4 (IL4 – 3-UTR G/C), –субъединицы
рецептора интерлейкина 4 (IL4RA – I50V) с местными факторами защиты слизистой
оболочки полости носа у детей с муковисцидозом.
131
Материал и методы.
Обследовано 17 детей с МВ в возрасте от 1 года до 16 лет, находившихся на
диспансерном учете у городского пульмонолога МЛПУ детская больница №1 г. Томска.
Больные получали Пульмозим (выпускается в виде раствора для ингаляций 2,5 мг в
2,5мл), через день в дозе 2,5 мг в сутки. Время наблюдения за детьми составило 6 месяцев.
Состояние местных факторов защиты оценивали с помощью количественного
цитологического анализа мазков-отпечатков со слизистой полости носа по методу
Матвеевой Л.А. [6]. Для выполнения молекулярно-генетического анализа производили
выделение тотальной ДНК из цельной крови с помощью стандартного метода фенолхлороформной экстракции. Генотипирование полиморфных маркеров изучаемых генов
осуществляли с помощью ПЦР и ПДРФ-анализа.
Математическая
обработка
результатов
исследования
проводилась
с
использованием описательных статистик: Ме (медиана) и Q1, Q3 (quartile 1–3). Для
определения достоверности различий качественных признаков использовался анализ
таблиц сопряженностей с вычислением точного значения критерия χ2 и точного критерия
Фишера [1]. Для анализа количественных признаков при сравнении двух независимых
выборок применяли критерий Манна-Уитни, при сравнении трех и более выборок – Нкритерий Краскола-Уолисса. При достоверности межгрупповых различий проводились
попарные сравнения с использованием Z-критерия Краскола-Уолисса с поправкой на
множественные сравнения [5]. При сравнении двух зависимых выборок применяли
критерий Вилкенсона, при сравнении трех и более зависимых выборок – Q-критерий
Фридмана; для попарных сравнений использовали критерий Ньюмена-Кейлса [5]. Для
расчетов использовался статистический пакет SAS 8.
Результаты и их обсуждение.
Все пациенты, получавшие Пульмозим, отмечали увеличение количества мокроты
и отделяемого из носа в первые 3-5 дней терапии при уменьшении ее вязкости. Через 1
месяц полностью прекратился кашель у 75% пациентов, у 25% детей (с тяжелой формой
МВ) сохранялся редкий кашель со значительным уменьшением количества мокроты.
В катамнезе количество обострений заболевания после проведенного
лечения сократилось в 3 раза по сравнению с предшествующими 6 месяцами. За период
наблюдения отмечены прибавки массы тела у 16 пациентов.
До
начала
исследования
проведен
поиск
ассоциаций
показателей
деструкции клеток слизистой полости носа с полиморфными маркерами генов
модификаторов иммунного ответа. Отмечена следующая особенность для полиморфного
маркера I50V гена IL4RА при МВ. Для IV генотипа данного маркера было характерно
132
повышение среднего показателя деструкции эпителиальных клеток и нейтрофилов
достоверно значимые для плоского эпителия (табл. 1).
Таблица 1
Средний показатель деструкции эпителия в мазках- отпечатках слизистой полости
носа для полиморфного маркера I50V гена IL4RА
при муковисцидозе у детей (n=17) до лечения
Средний показатель
деструкции
Плоский эпителий
Цилиндрический
эпителий
Нейтрофилы
Me
0,42
0,42
IV
Q1
0,33
0,28
Q3
0,57
0,52
Me
0,19
0,29
II
Q1
0,11
0,18
Q3
0,27
0,41
P
0,054
0,354
0,24
0,25
0,01
0,08
0,07
0,09
0,354
Результаты анализа назоцитограмм больных МВ показали, что для больных
характерен высокий показатель деструкции клеток плоского и цилиндрического эпителия,
нейтрофилов по сравнению с показателями контрольной группы [6].
После использования Пульмозима в течение месяца в назоцитограммах отмечалось
снижение среднего показателя деструкции клеток плоского и цилиндрического эпителия
(р=0,007; р=0,003 соответственно) (табл.2). Так, количество клеток плоского эпителия без
деструкции увеличилось в 2 раза и в 1,4 раза - цилиндрического эпителия Значительно
уменьшилась обсемененность микрофлорой слизистой оболочки полости носа, так до
назначения препарата микрофлора не выявлялась у 11 %, а после курса лечения у 89%
больных.
Таблица 2
Показатели назоцитограмм у больных муковисцидозом
до и после лечения Пульмозимом
Средний показатель
деструкции
Me
Плоский эпителий
0,84
Цилиндрический
0,93
эпителий
До лечения
Q1
Q3
0,71
0,97
0,84
1,00
Me
0,65
0,59
После лечения
Q1
Q3
0,50
0,69
0,5
0,67
P
0,007
0,003
Исследования влияния полиморфных маркеров генов цитокинов на состояние
местных факторов защиты после курса Пульмозима ассоциаций показателей деструкции
клеток эпителия и нейтрофилов с изучаемыми генотипами
не выявлено. Вероятно,
назначение препарата приводило к восстановлению слизистых оболочек и нивелировало
генетическую предрасположенность к нарушению состояния местных факторов защиты у
пациентов с IV генотипом полиморфного маркера I50V гена IL4RА.
133
Выводы:
1.
Для больных муковисцидозом характерно нарушение местных факторов
защиты за счет повышения деструкции нейтрофилов, плоского и цилиндрического
эпителия, более выраженное у пациентов с IV генотипом полиморфного маркера I50V
гена IL4RА.
2.
Применение Пульмозима является эффективным и безопасным методом
профилактики обострений хронического бронхолегочного воспалительного процесса.
3.
Пульмозим
обладает
выраженным
цитопротективным
действием
на
слизистую оболочку носа, снижая степень деструкции нейтрофилов, плоского и
цилиндрического эпителия, нивелируя генетическую предрасположенность к снижению
местных факторов защиты у больных муковисцидозом.
Литература
1.
Гланс С. Медико-биологическая статистика. – М.: Практика; 1999.
2.
Волков И.К., Давыдова И.В., Куличихин В.Г. и др. Эффективность Дорназы
альфа (Пульмозима) у детей с хроническими заболеваниями // Пульмонология. 2003. № 3 с.79-82.
3.
Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз (Современные достижения
и актуальные проблемы): Метод. рекомендации. М.: 2005. -104с.
4.
Капранов Н.И., Гембицкая Т.Е., Симонова О.И., Амелина Е.Л., Ковалева
Л.Ф., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю., Фаустова М. Опыт длительного применения
нового муколитического препарата «Пульмозим» у больных муковисцидозом. //
Терапевтический архив. 2001. № 1.- с. 55-58.
5.
Лакин Г.Ф. Биометрика. М.: 1983. –343 с.
6.
Матвеева Л.А. Местная защита респираторного тракта у детей. Томск. 1993 -
7.
Amin N, Dozor AJ. Effect of administration of aerosolized recombinant human
275 с.
deoxyribonuclease on resting energy expenditure in patients wish Cistic Fibrosis. Pediatric
Pulmonology 1994; 26: 150-154.
8.
Effect of Treatment with Dornase Alpha on Airway Inflammation in Patients with
Cistic Fibrosis // Am J Respil Crit Care Med Vol 169. cc.719-725, 2004.
9.
Shah PL, Conway S, Scott SF, Rainisio M, Wildman M, Stableforth D, Hodson
ME. A case-controlled study with dornasa alpha to evaluate impact on disease progression over a
4 year period. Respirasion 2001; 68:160-164.
134
ДИНАМИКА НЕКОТОРЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ И КЛИНИЧЕСКИХ
ПОКАЗАТЕЛЕЙ
ПРИ
АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ
ПРОВЕДЕНИИ
ТЕРАПИИ
У
ВНУТРИВЕННОЙ
ВЗРОСЛЫХ
БОЛЬНЫХ
МУКОВИСЦИДОЗОМ В СТАЦИОНАРЕ.
С.А.Красовский, А.В.Черняк, Е.Л.Амелина, В.А.Самойленко.
ФГУ
НИИ
Пульмонологии
Росздрава,
лаборатория
муковисцидоза
Цель: оценить динамику показателей функции внешнего дыхания (ФВД), сатурации
кислородом,
одышки
и
физической
работоспособности
при
проведении
курса
внутривенной антибактериальной терапии в стационаре.
Материалы и методы: в исследовании приняли участие 31 взрослый больной
муковисцидозом (19 женщин, 12 мужчин), в возрасте от 18 до 34 лет, средний возраст 22,1
+ 4,3 г, которым проведено 40 курсов внутривенной антибактериальной терапии. В день
поступления и выписки пациентам проводилась ФВД: оценивались показатели
форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за
первую секунду (ОФВ1), оценивалась сатурация гемоглобина кислородом с помощью
пульсоксиметрии, индекс массы тела (ИМТ) и одышка по шкале MRC. Физическую
работоспособность оценивали с помощью теста с 6-минутной ходьбой. Все исследования
проводились одним и тем же специалистом.
Результаты: Данные представлены как среднее + среднее квадратичное отклонение.
Показатели при поступлении пациентов в стационар составили: ФЖЕЛ 64,9 + 23,3% от
должного, ОФВ1 46,1 + 24,8% от должного, сатурация 93,3 +3,4%, ИМТ 17,6 + 2,9 кг/м2,
одышка по MRC 1,65 + 1,03, расстояние при проведение теста с 6-минутной ходьбой 616
+ 99 м. При выписке изменения всех показателей достоверны (р < 0,05) : ФЖЕЛ 75,4 +
20,0 % от должного, ОФВ1 53,7 + 23,4 % от должного, сатурация кислородом 95,5 + 1,9
%, ИМТ 18,2 + 2,7 кг/м2, одышка по MRC 0,82 + 0,75, расстояние при проведении теста с
6-минутной ходьбой 661 + 105м. По группе средний прирост ФЖЕЛ 10,5 + 9,4 % от
должного, ОФВ1 7,6 + 7,0 % от должного, сатурации 2,2 + 2,3 %, ИМТ 0,6 + 2,7 кг/м2,
уменьшение тяжести одышки на 0,83 + 0,78, средний прирост расстояния в 6-минутном
тесте 42,3 + 46м. Проведен линейный корреляционный анализ между динамикой величин
135
до и после лечения и анализ по Спирмену для непараметрических величин ( одышка по
шкале MRC). Получена достоверная корреляционная связь между: а) динамикой ФЖЕЛ и
динамикой ИМТ (р < 0,005), динамикой ФЖЕЛ и динамикой одышки по MRC (р=0,014),
динамикой ФЖЕЛ и динамикой сатурации (р=0,044), б) динамикой ОФВ1 и динамикой
ИМТ (р=0,01).
Заключение:
проведение внутривенного курса антибактериальной терапии в
стационаре приводит к достоверному увеличению показателей ФВД, росту сатурации
кислородом, росту ИМТ, уменьшению тяжести одышки, увеличению физической
работоспособности. Наиболее информативным показателем для оценки клинической
эффективности проведения курса внутривенной антибактериальной терапии в стационаре
является динамика ФЖЕЛ.
136
ЭТИОЛОГИЧЕСКИЙ
СПЕКТР
И
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
К
АНТИБИОТИКАМ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ БРОНХОЛЕГОЧНОГО ВОСПАЛЕНИЯ У
ДЕТЕЙ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ
А.В. Лазарева, Л.К. Катосова, О.И. Симонова
Лаборатория микробиологии, отделение пульмонологии. ГУ Научный центр
здоровья детей РАМН, Москва, Россия.
Актуальность: одним из основных методов лечения больных муковисцидозом
(МВ) является борьба с бактериальной инфекцией дыхательных путей, которая
сопровождает данное заболевание.
Цель: разработать методы адекватной антибиотикотерапии воспалительного
процесса бронхолегочной локализации при муковисцидозе у детей.
Задачи работы:
1. Изучить микробный спектр возбудителей воспалительного процесса нижних
дыхательных путей при МВ.
2. Определить чувствительность к антибиотикам основных микробных агентов
бронхолегочного воспаления при МВ.
Материалы и методы: за период с 2000 по 2006 годы было исследовано 125
биоматериалов (мокрота, трахеальный аспират) от 47 детей больных МВ в возрасте от 4-х
месяцев до 17 лет 11 месяцев. Идентификацию микрофлоры проводили классическими
микробиологическими методами и в баканализаторе VITEК. Чувствительность к
антибиотикам определяли методом дисков на среде Мюллера-Хинтон и баканализатором
VITEК.
Результаты: при бактериальном исследовании мокроты рост микрофлоры получен
во всех случаях. Среди выделенных патогенов лидирующее положение в этиологии
хронического бронхолегочного процесса занимает Staphylococcus aureus, составляющий
54% всей выделенной микрофлоры, на втором месте Pseudomonas aeruginosa - 23,4%.
Остальные микроорганизмы выделялись со следующей частотой: Haemophilus influenzae -
137
6%, Alcaligenes spp - 4%, Enterobacter cloacae - 4%, Streptococcus pneumoniae - 4%,
Klebsiella spp - 2%, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia, Mоraxella catarrhalis по 1%. Микрофлора выделялась из бронхолегочного секрета в монокультуре (в 64,1%) и в
микробных ассоциациях (35,9%). S. aureus более чем в половине случаев (53,3%)
выделялся в монокультуре, а P.aeruginosa - в 39,4% случаев. Микробные ассоциации в
большинстве
случаев
(51,3%)
состояли
из
S.aureus
+
P.aeruginosa.
Изучение
чувствительности основных возбудителей к антибиотикам показало, что штаммы S.aureus
в 96,5% случаев были чувствительны к оксациллину и, следовательно, с такой же
частотой
чувствительны к цефалоспоринам I-IV поколений и карбапенемам. К
гентамицину чувствительность S.aureus составила 83,7%, ко-тримоксазолу - 97,4%,
азитромицину - 88,8%, рифампицину - 87,2%. Выделенные штаммы P.aeruginosa были
высоко чувствительны к цефепиму (94,7%), левофлоксацину (92,8%), имипенему (94,2%),
тобрамицину (93,9%), к меропенему чувствительность штаммов составила 85,0%. К
цефтазидиму чувствительных оказалось 81,8% штаммов, на таком же уровне выявлена
чувствительность
к
ципрофлоксацину
(82,1%).
Частота
штаммов
P.aeruginosa,
чувствительных к амикацину, составила 76,7%, а к гентамицину - всего лишь 55,2%.
Заключение. Наши исследования показали, что ведущий этиологический агент S.
aureus не приобрел высокой оксациллинрезистентности, составляющей всего 3,5% среди
выделенных штаммов. Среди штаммов P.aeruginosa наблюдается рост резистентности к
цефтазидиму (18,2%) и меропенему (15%), что ограничивает их применение в качестве
стартовой антибиотикотерапии. Учитывая, что доминирующие этиологические агенты
S.aureus и P.aeruginosa, сохраняют высокую чувствительность к цефепиму, этот
антибиотик может быть использован в качестве стартовой антибиотикотерапии. Однако
коррекция антимикробной терапии в каждом конкретном случае должна проводиться
после получения результатов микробиологического исследования.
138
ОПЫТ РАБОТЫ ЯРОСЛАВСКОЙ РЕГИОНАЛЬНОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ
ОРГАНИЗАЦИИ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ МУКОВИСЦИДОЗОМ «МАЛЕНЬКИЙ
МУК».
Н.В.Матвеева, председатель правления ЯРОО «Маленький Мук», г. Ярославль.
Внимание к проблеме муковисцидоза в России неуклонно растет, о чем
свидетельствуют многочисленные конгрессы, симпозиумы и научно практические
конференции, так или иначе посвященные этому заболеванию. Помощь международных
организаций способствовала расширению знаний по заболеванию среди медицинских
работников. Тем не менее, следует признать, что четкой системы оказания адекватной
лечебно-реабилитационной помощи данному контингенту больных в России не
существует. Не последнюю
роль в улучшении лечения, реабилитации и медико-
социальной помощи играют общественные организации созданные родителями (к
сожалению, число их невелико).
В конце 2003 года была зарегистрирована Ярославская региональная общественная
организация помощи больным муковисцидозом «Маленький Мук». Надо отметить, что
организация возникла не на пустом месте. Ранее в Ярославле существовала ассоциация
родителей «Терпение», которая сделала в то время немало для больных детей. 21 век
требовал новые формы взаимоотношения между властью, бизнесом и обществом.
Поэтому в организации «Маленький Мук» объединились не только родители больных
детей, но и врачи,
и сами больные с муковисцидозом, старше 18 лет, и просто
небезразличные к этой проблеме люди. Таким образом, организация приобрела
единомышленников не только в лечении болезни, но и в организации досуга детей, а так
же их творческого развития. В 2004 году мы впервые выставили авторский проект
«Цветные сны моей мечты» на Всероссийский Форум социальных инициатив, где он
одержал победу. Полотно размером 2 на 3 метра рисовали на протяжении недели более 30
человек. Среди них половина участников была больных с муковисцидозом. Сложность
проекта заключалась в том, чтобы больные дети с различной бактериологической
инфекцией не были вместе в закрытом помещении. Не малая роль была отведена и
старшим больным. Они работали на протяжении 4-х дней в течение 6 часов вместе с
ребятами из художественной школы. Проект в городе был подержан мэрией и людьми из
различных сфер бизнеса. Было интересно работать всем вместе. Самое главное, что я
тогда поняла: бизнес может и готов вкладывать средства, но только туда, где он имеет
свой интерес.
139
Такими были наши первые шаги. Далее для успешной работы мне пришлось
изучить приемы фандрайзинга. Для любой общественной организации это самая важная
составляющая. Именно это и позволило находить четкие формы соприкосновения с
бизнес структурами. Налажено взаимодействие с администрацией области, с мэрией
города, с региональным отделением партии «Единая Россия», с представителями
фармацевтических
фирм,
с
депутатами
Государственной
Думы,
со
многими
общественными организациями и бизнес структурами. Единственная неприкосновенная
для меня, как руководителя организации, область – это управления здравоохранения
области и города. Это отдано во власть специалистов – пульмонологов. За три года
работы для решения проблем больных муковисцидозом в Ярославской области
привлечено более полутора миллионов рублей, как в натуральном виде, так и в виде
услуг, что так же не менее важно. Надо отметить, что Ярославская региональная
общественная организация помощи больным муковисцидозом «Маленький Мук» входит
в десятку лидеров работающих общественных организаций в области.
Огромное
значение
в
работе
организации
имеют
взрослые
больные
с
муковисцидозом, хотя их привлечение к работе очень затруднено. Одни не могут
принимать участие из-за тяжести течения заболевания, другие из-за своего пессимизма.
Как руководитель организации могу отметить некоторые трудности в работе:
1.
пассивность самих родителей.
2.
не желание самим решать проблемы, касается
как родителей, так и
взрослых больных. Некий синдром лени.
3.
непонимание серьезности болезни, касается практически всех, в том числе и
многих медицинских работников.
4.
жалость самого к себе и среди больных и среди родителей.
5.
отсутствие четкой законодательной базы.
Положительные моменты в работе организации:
1.
в
Ярославской
области,
в
государственных
учреждениях
слово
муковисцидоз произносится правильно и без запинки.
2.
с нами ведут диалог не из жалости, а как с профессионалами своего дела.
3.
второй год подряд наши творческие проекты имеют бюджетную поддержку.
4.
круг друзей организации расширяется в геометрической прогрессии.
5.
взаимодействие со средствами массовой информации (газеты, журналы,
телевидение).
140
Лечение и социальная реабилитация больных муковисцидозом даже при
отлаженной работе организации усложняется год от года. Увеличивается количество
взрослых больных, специалистов катастрофически не хватает, бесплатное бесперебойное
снабжение не гарантировано, даже при наличии Закона, лишение инвалидности стало
скорее нормой, чем исключением из правил, особенно при переходе во взрослую сеть.
Все это приводит к дополнительной психологической нагрузке, что существенно влияет
на работу врачей и на реабилитацию самих пациентов.
Муковисцидоз – болезнь, которая съедает человека изнутри, и внешне многие годы
больные ничем не отличаются от здоровых сверстников. Некоторые группы больных в
подростковом возрасте выделяют штаммы бактерий, которые не только ведут к
неминуемой гибели легких, но и не дают больному возможность общаться с другими
детьми. Общество не всегда понимает проблему, почему данный больной инвалид и зачем
ему нужна помощь. В наших проектах мы называем их больными без ярко выраженного
физического недуга. Они не могут само реализоваться и в связи с этим замыкаются в себе.
Эта проблема
становится центральной, и если ее не решать, то ход лечения
муковисцидоза будет предопределен. Очень важно, что бы с малых лет, больной
чувствовал себя уверенно, знал о болезни как можно больше. Философский взгляд на
жизнь только поможет выбрать правильный путь. Работа психолога с родителями и
больными должна только приветствоваться.
Хочется отметить, что любой проект, осуществляемый ЯРОО «Маленький Мук»,
направлен на совместное участие, как больных, так и здоровых детей и подростков в
рамках развития личности, уверенной в завтрашнем дне, путем выявления творческих
способностей больных ребят и развитие толерантного отношения к проблемным детям со
стороны здоровых. Проекты направлены на привлечение внимания общественности к
проблемам детей-инвалидов без ярко выраженного физического недуга. Их жизнь не
похожа на жизнь других детей, их будущее неопределенно, судьба – непредсказуема.
Часто она сурова, а порой беспощадна. Они живут рядом с нами, а мы не догадываемся,
что каждый день жизни для них может стать последним.
Проекты, осуществляемые нами необходимы:
Для больных детей: возможность познать новое, проявить себя через искусство,
выразить внутреннее состояние души посредством рисунка, рассказа, выступления.
Поработать в сотрудничестве со здоровыми детьми, умеющими выражать себя творчески,
само реализовать себя через творчество и общение, приобрести друзей, а возможно и
будущую специальность.
141
Для здоровых детей: участвуя в проектах, они получают возможность реального
общения с больными детьми, без выраженного физического недуга, но которым
необходима помощь. Психологические тренинги, работа с психологом направлены на
толерантное отношение к людям, независимо от их физических данных и внешнего вида.
Для общества: Показать обществу, что дети и подростки, с тяжелыми
наследственными заболеваниями, могут и хотят быть полезными своему городу и
обществу. Заболевание не должно делать человека изгоем. Привлечь общественность к
пониманию проблемы тяжелейших наследственных заболеваний.
Осуществление проектов в регионе дает возможность заявить открыто о проблемах
больных
с
тяжелым
наследственным
заболеванием
муковисцидоз.
Показать
общественности, что есть категории больных людей, у которых физический недуг не
виден. Суть их болезни внутри, но они, как никто, нуждаются в нашей помощи.
В
настоящее время новейшие средства медицины, возможность трансплантации жизненно
важных органов и повышение грамотности медицинских работников дало огромные
шансы на продление жизни этой категории больных, на улучшение качества их жизни.
Подростки с этим заболеванием нуждаются в возможности найти себя в дальнейшей
жизни, определить свое будущее, свою профессию.
Опыт работы организации и осуществление проектов в рамках региона служит
примером для других организаций, помогающих людям с ограниченными возможностями.
В этом году наша организация планирует завершить работу над мультфильмом для
самых маленьких, в котором в доступной форме будет рассказано как о болезни, так и о
том, что надо делать, что бы полноценно жить с муковисцидозом. Главным героем будет
бобренок Мукуся – эмблема организации.
Мы верим, что совместно с администрацией области нам удастся создать центр, в
котором будут лечиться все больные с муковисцидозом, независимо от возраста.
«Будем жить!» - такой девиз нашей организации, «будем жить!» - учим мы
родителей и больных.
142
ВЫЯВЛЕНИЕ СПЕКТРА МУТАЦИЙ, У ПАЦИЕНТОВ С
ПРЕДПОЛАГАЕМЫМ ДИАГНОЗОМ МУКОВИСЦИДОЗ, В АРМЯНСКОЙ
ПОПУЛЯЦИИ
Н.Г.Налбандян, А.В.Аракелян
Центр медицинской генетики и первичной охраны здоровья, Ереван, Армения
Муковисцидоз является аутосомно-рецессивно наследуемым заболеванием, частота
которого варьирует от 1:1700 до 1:2500 новорожденных в различных популяциях. На
сегодняшний день ген, детерминирующий это заболевание, МТРП (муковисцидозный
трансмембранный регулятор проводимости) всесторонне изучен. Ген локализован на
длинном плече 7 хромосомы и содержит 250,000 п.о. с 27 экзонами. Дефекты функции
белка, вызванные различными мутациями, в конечном итоге, приводят к нарушению
хлорного канала и повышению концентрации
различных мутаций этого гена, но лишь
ионов Cl‾ .Уже известно около 1000
10 из них обнаруживаются с относительно
высокой частотой, причем спектр их в популяциях различен. Ввиду отсутствия данных по
указанной проблеме в армянской популяции, нами была предпринята попытка изучения
спектра мутаций гена МТРП у пациентов с подозрением на муковисцидоз, направленных
из различных клиник Армении.
Для осуществления поставленной цели, первоначально,
с помощью потового
теста выявлялось нарушение транспорта ионов Cl‾, затем определялись мутации гена.
ДНК, выделенная из образцов крови, амплифицировалась с использованием реагентов
тест системы, затем амплифицированные фрагменты гена МТРП гибридизировались с
иммобилизированными на нитроцеллюлозе олигонуклеотидами и прокрашивались (Linear
Array
CF
Gold,«Roche»).
Благодаря
этой
методике
становилось
возможным
идентифицировать 6 полиморфизмов и 25 мутаций, локализованных в различных локусах
гена.
В результате исследований у 8 из 52 пациентов был подтвержден диагнозмуковисцидоз. В 5 из 8 указанных случаев, были выявлены мутации 2184 delA и 3659delC
(13 и 19 экзоны соответственно), а в 3-х - мутации: ∆ F508, G542X (10,11 экзон) и 3120
+1G >A (16 интрон). В 50 случаях были выявлены полиморфизмы (5Т,7Т,9Т), причем в 15
из них полиморфизмы были сочетанными 5Т/7Т или 9Т/7Т. Интересно отметить, что при
скрининге, проведенном среди “ кавказской популяции” населяющей северную Америку,
мутация 3659delC была выявлена с частотой (0,6), а мутации 2184 delA и 3120 +1G >A не
были вообще выявлены. Несмотря на малочисленность выборки, в результате нашего
143
исследования были обнаружены редкие мутации и возможность выявления их частоты, в
популяции Армении, представляет безусловный интерес.
В связи с этим, необходимо проведение дальнейших исследований для получения
исчерпывающей информации относительно спектра и частоты мутаций гена МТРП в
нашей популяции.
144
ПОДТВЕРЖДАЮЩАЯ
МУКОВИСЦИДОЗА
У
МОЛЕКУЛЯРНАЯ
НОВОРОЖДЕННЫХ,
ДИАГНОСТИКА
ВЫЯВЛЕННЫХ
В
ХОДЕ
НЕОНАТАЛЬНОГО СКРИНИНГА В ТОМСКОЙ ОБЛАСТИ
О.Н.Одинокова, Л.П.Назаренко, Л.И.Диденко, О.Б.Луканина
ГУ НИИ медицинской генетики Томского научного центра СО РАМН,
Лаборатория наследственной патологии
Молекулярно-генетические исследования больных муковисцидозом проводятся в
ГУ НИИ медицинской генетики Томска, начиная с 1991 г. Наши исследования
сосредоточены
на
здравоохранения,
активном
внедрении
характеристике
основных
самой
генодиагностики
мутаций
гена
CFTR
в
практику
и
изучении
полиморфизма локусов, сцепленных с геном муковисцидоза в сибирском регионе. В
последние годы удалось кардинально улучшить возможности диагностики у больных в
регионе.
В
соответствии
с
разворачивающимися
в
стране
новыми
программами
неонатального скрининга, в ГУ НИИ медицинской генетики ТЦН СО РАМН с 1 июня
2007 года начат скрининг новорожденных Томской области на муковисцидоз. Реализация
скрининга осуществляется посредством определения иммунореактивного трипсина (ИРТ)
в крови новорожденным с использованием наборов <Дельфия неонатал (ИРТ)> фирмы
Wallac Oy (Финляндия). С начала июня до конца декабря (после чего в связи с
отсутствием дальнейших поставок наборов скрининг был приостановлен) было
протестировано 7123 новорожденных. Нами была отработана приводимая ниже схема
лабораторного обследования. При выявлении высоких значений ИРТ, тест повторялся в
повторно взятых у новорожденных пятнах крови. При подтверждении высокого уровня
ИРТ, семья приглашалась в Генетическую клинику института, и у новорожденного
исследовался уровень хлоридов пота, а также одновременно проводился забор крови для
ДНК-исследований.
Всего из 7123 новорожденных высокие уровни ИРТ (в двух повторных тестах)
были выявлены у пяти детей (у одного ребенка повторный ИРТ-тест не осуществлялся в
связи с поздним обращением). Таким образом, нами тестировалась ДНК именно этих пяти
новорожденных.
145
Для молекулярно-генетической диагностики муковисцидоза - методами ПЦР,
рестрикции и анализа ДНК-фрагментов электрофорезом в агарозном и акриламидном
гелях - нами проводилось исследование группы частых мутаций гена CFTR: мутаций
delF508, 1677delTA, del 21 kb, delI507, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, R334W,
R347P,
G551D,
R553X,
G542X,
W1282X,
N1303K,
R117H.
Молекулярное обследование пяти отобранных в ходе скрининга на ИТР новорожденных
позволило подтвердить наличие заболевания у трёх детей. Заметим, что у всех троих
уровни хлоридов превышали 90 мэкв/л.
У первого ребенка, выявленного в самом начале - в первые две недели реализации
программы скрининга (ребёнок родился 01.06.2007 г.), - ДНК-диагностикой определено
наличие самой частой при муковисцидозе мутации - делеции delF508 в гомозиготном
состоянии, то есть наличие мутации в обеих копиях гена CFTR. Ранняя и точная, с
привлечением молекулярных методов, постановка диагноза муковисцидоза позволила
начать активное диспансерное наблюдение и лечение ребёнка. Для последующего медикогенетического консультирования была обследована вся семья, и в итоге было установлено
носительство мутации delF508 у обоих родителей и у старшего ребенка в данной семье.
У второго выявленного нами новорожденного была выявлена относительно редкая
мутация, связанная с муковисцидозом, а именно мутация R334W в одной из двух копий
гена. В ДНК ребенка были исключены другие тестированные мутации - delF508,
1677delTA, del 21 kb, delI507, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, R347P, G551D,
R553X, G542X, W1282X, N1303K, R117H. Генная замена R334W была определены также
в ДНК отца. Возможно, что в дальнейшем нам удастся определить и другую мутацию гена
в этой семье. Вместе с тем выявление мутации даже в одной копии гена, а также
определение высокого уровня хлоридов в потовом тесте, суммарно позволили поставить
диагноз муковисцидоза у данного ребёнка.
У третьего выявленного новорожденного, также как и в первом случае, была
определена делеция delF508 в гомозиготном состоянии, а родителей - гетерозиготное
носительство мутации. Во всех трех семьях в дальнейшем возможно проведение
дородовой диагностики - посредством тестирования мутаций или ДНК-полиморфных
маркеров,
а
отягощенных
сама
процедура
семьях
пренатальной
осуществляется
в
ДНК-диагностика
нашем
институте
муковисцидоза
с
1993
в
года.
У двух из пяти отобранных по итогам ИРТ-теста детей были определены нормальные или
пограничные (у ребенка с гепатитом С) уровни хлоридов, а также исключены все
тестированные нами у новорожденных частые мутации гена CFTR - мутации delF508,
146
1677delTA, del 21 kb, delI507, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, R334W, R347P,
G551D, R553X, G542X, W1282X, N1303K и R117H. Эти дети пока находятся под
диспансерным
наблюдением,
но
наличие
муковисцидоза
у
них,
видимо,
не
подтверждается.
Примечательно, что при вызове для подтверждающей диагностики в ГУ НИИ
медицинской генетики - у всех троих детей с подтверждённым нами в дальнейшем
диагнозом <муковисцидоз> (возраст младенцев составлял от 2 недель до 1,5 месяца) - не
было никаких признаков заболевания, кроме очень медленной прибавки веса. Но после
точной постановки диагноза, детям начиналось лечение, специфичное для муковисцидоза,
и лишь после этого восстанавливалась прибавка веса.
По итогам осуществлённого с начала июня до конца декабря тестирования 7123
новорожденных, муковисцидоз был выявлен у 3 детей, что предполагает выявленную
частоту заболевания - 1 из 2374 новорожденных. Эти результаты согласуются с
опубликованными нами ранее (Одинокова О.Н., Назаренко Л.П., 2005) высокими
уровнями встречаемости мутации delF508 у новорожденных г.Томска и Томской области.
Таким образом, нами довольно успешно апробирована схема лабораторного обследования
новорожденных
Томской
муковисцидоз,
включающая
области,
выявляемых
обязательный
неонатальным
последующий
этап
скринингом
на
подтверждающей
молекулярно-генетической диагностики муковисцидоза.
Вместе с тем, необходимо отметить имеющуюся и не решённую пока проблему с
поставкой биохимических наборов для возобновления скрининга новорожденных и
непрерывного его осуществления в Томской области.
147
ИЗМЕНЕНИЕ АДАПТАЦИОННЫХ РЕАКЦИЙ У БОЛЬНЫХ
МУКОВИСЦИДОЗОМ В РЕЗУЛЬТЕТЕ ЛЕТНЕГО ОЗДОРОВИТЕЛЬНОГО
ОТДЫХА
А.В.Орлов, О.И.Симонова, А.Ю.Шутов, Д.И.Шадрин
Медицинская академия последипломного образования, Детская городская
больница Святой Ольги. Санкт-Петербург. Россия.
Целью настоящей работы явилась оценка изменений адаптационных реакций у
больных муковисцидозом в период климатотерапии на южных курортах.
В настоящей работе обобщены данные летнего оздоровительного отдыха на
побережье Черного моря больных с муковисцидозом. Подобная практика летнего отдыха
существует только в нашей стране. Ни в одной из северных стран Европы нет подобного
опыта.
Благодаря городской
программе летнего оздоровительного отдыха детей-
инвалидов в Санкт-Петербурге с 1993 по 2006 годы проведено 13 выездов на южные
курорты 26 детей с муковисцидозом. Возраст пациентов колебался от 2 до 20 лет. Выезды
на курорт проводились с конца июля до начала сентября. 7 поездок состоялись в Крым
(Феодосия, Евпатория), 3 – на Кавказ (Анапа, Геленджик), 3 – на западное побережье
Черного моря (Сергеевка).
При каждой поездке анализировались лечебные мероприятия, осложнения. В
последние 7 лет исследовались показатели функции внешнего дыхания, показатели
работоспособности.
У 12 пациентов (24 исследования) измерялась подвижность грудной клетки (выдох
– вдох) до и после санаторного лечения. С высокой вероятностью (критерий знаков
p<0,01, критерий Wilcoxon p<0,001) можно утверждать, что у детей с муковисцидозом
после отдыха на курорте с ежедневными купаниями подвижность грудной клетки
повышается (Рисунок 1).
Показатели ФВД в течение пребывания на курорте показали, что у большинства
пациентов 5-7 день отмечалось снижение показателей ЖЕЛ или ОФВ1 в пределах 5-14%
(Сергеевка и Евпатория 2001-2002 годы).
В 2003 – 2005 годах уменьшилась доля пациентов со сниженными показателями
ФВД на 3-5 день в группе детей ежегодно выезжающих на курорт.
148
В 2006 году (Евпатория) не отмечено снижение показателей ФВД. С 3 дня эти
показатели возрастали. У большинства пациентов (3/4) прирост показателей ФВД к концу
отдыха составил более 20% от исходных показателей. Можно говорить о возрастающей
тренированности группы за 4 года (нет реакций дизадаптации!).
При сравнении применения антибиотиков в Крыму и на Кавказе с использованием
критерия согласия 2 можно говорить о явно меньшем вынужденном использовании
антибиотиков в Крыму (Рисунок 3) и лучших результатах отдыха (в обоих случаях
p<0,001). Статистически достоверно меньшее использование антибиотиков в Евпатории,
чем в Феодосии (В Феодосии 20% пациентов получали антибиотики, в Евпатории –
9,5%.).
У 8 пациентов в 2000-2001 годах до и после пребывания на курорте (Сергеевка)
исследовался
уровень
кортизола
крови. Уровень
кортизола
крови
у детей
с
муковисцидозом после пребывания на курорте повышается или не изменяется.
В 14 случаях (2001 и 2002 годы) проведена условная оценка работоспособности.
Детям было необходимо с максимальной скоростью пробежать (быстро пройти – по
желанию) определенное расстояние. Фиксировалось время при приезде в санаторий и
перед отъездом.
При оценке работоспособности отмечено, что время прохождения (пробега)
определенного расстояния в 8 случаях уменьшалось на 7-25%, в 3 случаях уменьшалось
на 2-4% и в 3 случаях не изменялось.
В 2004 и 2006 годах проводилось кардиопульмональное нагрузочное тестирование
(6-минутная ходьба по стадиону). Этот тест оценивает субмаксимальный уровень
физических возможностей, которому соответствует большинство ежедневных видов
физической активности. Результатом теста является расстояние, которое пациент может
пройти в быстром темпе по ровной твердой поверхности за 6 минут. При этом больные
сами регулируют интенсивность нагрузки, им разрешается останавливаться и отдыхать во
время теста. Пройденное расстояние сравнивали с должными величинами, которые
рассчитывали по выведенным формулам (Enright P.L., Sherrill D.L. // Amer. J. Respir. Crit.
Care Med. 1998. V.158. P. 1384.).
Из 13 детей 3 имели показатели в пределах 75-80% от должных величин, 3 от 80 до
100%, 7 человек имели показатели выше 100% от нормативов. В течение 2х лет 3 детей из
6 (1/2) при проведении у них повторного тестирование улучшили свои показатели.
149
Эти данные говорят о высокой тренированности пациентов с муковисцидозом,
неоднократно выезжающих на оздоровительный отдых на побережье Черного моря.
Выводы:
1. Выезд на южные курорты благоприятен для больных муковисцидозом
[улучшение показателей ФВД, увеличение уровня работоспособности, подвижности
грудной клетки, силы мышц живота, резервных возможностей организма (задержка
дыхания) увеличение кортизола крови, снижение количества госпитализаций и
применяемых в течение года антибиотиков, рост индекса здоровья и снижение факторов
риска по основным системам организма].
2. Более благоприятной климатической зоной для больных муковисцидозом
следует считать Крым. На западном побережье Крыма (Евпатория) отдых проходит более
гладко,
чем
на
восточном
(Феодосия)
при
статистически
значимом
меньшем
вынужденном использовании антибиотиков в Евпатории.
3. На основе 13-летнего опыта можно утверждать, что оптимальны неоднократные
поездки пациентов с муковисцидозом в однородной группе на западное побережье Крыма
(Евпатория).
У
в
е
л
и
ч
е
н
и
еп
о
д
в
и
ж
н
о
с
т
и
г
р
у
д
н
о
й
к
л
е
т
к
и
(с
м
)
4
,5
3
,5
2
,5
1
,5
±
1
.0
0
*
S
td
.D
e
v
.
S
td
.D
e
v
.=2
,0
7
6
0
0
1
0
,5
±
1
.0
0
*
S
td
.E
rr.
S
td
.E
rr.=,4
2
3
7
6
2
1
-0
,5
с
м
M
e
a
n=2
,1
2
5
0
0
0
2
4н
а
б
л
ю
д
е
н
и
яу1
2п
а
ц
и
е
н
т
о
в
(2
0
0
0
-2
0
0
2
)
Рисунок 1 Изменения подвижности грудной клетки у детей с муковисцидозом
после отдыха на южном курорте.
150
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
ЖЕЛ
ОФВ1
Исх.
5 день
19 день
Рисунок 2 Изменения параметров ФВД (литры) у ребенка «К» 12 лет в период
летнего оздоровительного отдыха (Евпатория 2004).
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Внутрь
В/м
В/в
Без а/б
Крым
Кавказ
Сергеевка
Рисунок 3 Применение антибиотиков во время летнего оздоровительного отдыха у
детей с муковисцидозом.
151
БРОНХОСКОПИЯ ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ. ИЗМЕНЕНИЕ ТАКТИКИ ЗА
20 ЛЕТ.
А.В.Орлов, А.Ю.Шутов
Детская городская больница Святой Ольги, Санкт-Петербург.
Бронхоскопия является стандартным методом исследования в пульмонологической
клинике. Лечебное ее применение в настоящее время достаточно ограничено и имеет
немногочисленные показания.
Для пациентов с муковисцидозом в нашей клинике бронхоскопия применялась с
1982 года. До 1986 года бронхоскопии у пациентов с муковисцидозом (МВ) были
единичными, с 1986 года они стали применяться достаточно активно и для диагностики, и
для лечения. С этого времени они четко документировались.
За
20
лет
можно
выделить
три
этапа
применения
бронхоскопий
при
муковисцидозе:
1.
Санационные бронхоскопии, применяемые до 3-5 раз у пациентов с
муковисцидозом для лечения гнойного эндобронхита (1986 – 1992 г.г.).
2.
Бронхоскопии с целью изучения характера микрофлоры, поиска источника
кровохарканья и для ряда научных исследований (1992 – 2001 г.г.).
3.
Бронхоскопии, применяемые по строгим показаниям (2002 г.– настоящее
время).
Таблица 1. Бронхоскопии у пациентов с муковисцидозом (МВ).
Год
Бронхоскопии
Фибробронхоскопии Бронхоскопии
ФБС всего
под наркозом у (ФБС) у больных под наркозом,
больных МВ
МВ
всего.
1996
28
0
376
0
1987
27
0
365
0
1988
74
0
476
0
1989
49
0
379
0
1990
49
0
325
0
1991
65
0
346
0
1992
9
0
130
0
1993
1
1
159
25
1994
6
2
106
36
1995
5
0
89
46
1996
2
3
117
63
1997
2
6
73
66
1998
0
16
65
129
1999
0
18
79
132
2000
0
21
53
98
2001
0
16
35
94
152
2002
2003
2004
2005
2006
Всего
0
0
0
0
0
317
3
4
1
1
2
94
40
39
33
32
24
3341
55
42
55
28
20
889
Как видно из таблицы, у пациентов с муковисцидозом за 20 лет проведено более
400 бронхоскопий. В последние 10 лет исследования под наркозом не применяются.
Этап санационных бронхоскопий (1986 – 1992).
Этот период характеризуется изучением эндоскопической картины у пациентов с
муковисцидозом и возможностей эндоскопических санаций. Особенностью больных
муковисцидозом является густой гнойный секрет (гнойный эндобронхит), невозможность
удаления секрета без введения муколитиков, невозможность полного удаления секрета.
Чаще других поражается верхнедолевой бронх справа и нижнедолевой бронх слева.
Особенностью пациентов с муковисцидозом являются незначительные изменения
слизистой оболочки (нет выраженной гиперемии и утолщения слизистой, характерных для
пациентов с бронхоэктазами). У пациентов в тяжелом состоянии выявлялась отчетливая
гипотония бронхов 1-2 степени. Больные с МВ составляют 10-15% от всех пациентов с
эндоскопическими вмешательствами.
2 этап (1992 – 2001 г.г.).
С момента ведения в стандартную терапию пациентов с муковисцидозом в/в
введений антибиотиков, активной ингаляционной терапии и кинезитерапии, отпала
необходимость в проведении санационных бронхоскопий. В этот период все шире
применяются фибробронхоскопии. У пациентов не выявляется гнойного эндобронхита,
количество секрета небольшое и не требует удаления при бронхоскопии. К 1998 году
жесткие бронхоскопии у больных муковисцидозом перестали применяться. Активно
проводятся бронхоскопии для поиска источника кровохарканья, посевов мокроты у
пациентов с тяжелым течением заболевания. Проводятся фибробронхоскопии для
получения браш-биоптата (изучение подвижности ресничек мерцательного эпителия у
пациентов с муковисцидозом). Из 9 пациентов с кровохарканьем ни в одном случае не
выявлено локальных изменений бронхиального дерева, с которыми можно было связать
кровоточивость (ФБС проводились на высоте кровохарканья). Посевы мокроты
(бронхосмыв в 12 случаях и посев браш-биоптата в 3 случаях) позволили у двух
пациентов выявить синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa), тогда, как обычные
посевы мокроты выявляли только стафилококковую инфекцию. Увеличение количества
ФБС у пациентов с МВ в1998 – 2001 г.г. связано с проведением научной работы
153
(изучением подвижности ресничек). Пациенты с муковисцидозом составляют менее 10%
от всех пациентов с эндоскопическими вмешательствами.
3 этап (с 2002 года).
ФБС проводятся по строгим показаниям:
1.
Дифференциальная диагностика (порок развития легких).
2.
Подозрение на инородное тело дыхательных путей.
3.
Кровотечение.
4.
Острый ателектаз, не расправляемый при кинезитерапии и активной
ингаляционной терапии.
Случайными находками у пациентов с МВ при проведении бронхоскопий явились
пороки развития слизистой и бронхиального дерева: избыточная складчатость слизистой
оболочки (1 случай) и дупликация верхнедолевого бронха слева (1 случай). Пациенты с
МВ составляют менее 5% от всех пациентов с эндоскопическими вмешательствами. Из 48
наблюдаемых больных лишь у 1-2 проводятся ФБС.
Таким образом, в настоящее время бронхоскопии у пациентов с муковисцидозом
применяются по обычным для пульмонологической клиники показаниям. Вопросы о
значимости их при кровохаркании и для уточнения характера микрофлоры могут
дискутироваться.
154
ОПТИМИЗАЦИЯ ПОДХОДОВ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
ДЕТЕЙ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ
Е.Б. Павлинова1, А.П. Брейль2, Т.И. Сафонова2, С.Г. Юровский2
1
Омская государственная медицинская академия
2
Областная детская клиническая больница, Омск
Муковисцидоз
(МВ)
-
частая
наследственная
патология,
обусловленная
моногенной мутацией, характеризующаяся клиническим полиморфизмом, имеющая
обычно тяжелое течение и прогноз. 1. В Центре МВ, который функционирует на базе
Областной детской больницы г. Омска, на диспансерном наблюдении находится 21
ребенок в возрасте до 18 лет. Для лечения пациентов с МВ в нашей клинике успешно
применяются
современные
лекарственные
препараты,
лечебно-реабилитационные
методики, которые способствуют увеличению продолжительности, улучшению качества
жизни этих больных.
Среди наших пациентов преобладает смешанная форма МВ. Как правило, у таких
больных доминирующее значение приобретает поражение бронхолегочной системы и
прогноз заболевания, прежде всего, определяется наличием хронической колонизации
дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa 1, 2. Этот микроорганизм является условнопатогенным, его эрадикация у больных МВ достигается очень редко и бывает
кратковременной. Поэтому очень важно проводить рациональную антибактериальную
терапию, которая способствует снижению степени обсеменения бронхиального дерева
синегнойной палочкой и, следовательно, уменьшению активности воспалительного
процесса. В последние годы на фармацевтическом рынке появился ряд новых
антисинегнойных антибиотиков, в числе которых препарат Сульперазон (производитель
Pfizer, Германия). Сульперазон - антибиотик широкого спектра действия, активный в
отношении грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку. Добавление
сульбактама значительно расширяет антимикробный спектр в отношении штаммов,
резистентных к цефоперазону, включая Enterobaсter aerogenes, Serratia marcescens,
Acinetobacter spp, Baсteroides fragilis 3.
Для лечения больных МВ, имеющих хроническую синегнойную инфекцию, с 2003
года мы наиболее часто применяем комбинацию Сульперазона с аминогликозидным
антибиотиком (Бруламицин), учитывая высокую антисинегнойную активность этих
препаратов, тогда как ранее фактически всем больным назначался Роцефин (цефтриаксон,
производитель Roche, Швейцария) в комбинации с тем же аминогликозидом.
155
Целью работы явилось исследование состава и антибиотикорезистентности
микрофлоры бронхиального секрета у детей г. Омска, страдающих МВ, а также анализ
клинической
и
фармакоэкономической
эффективности
Сульперазона
(цефоперазон+сульбактам) при лечении обострения бронхолегочного процесса у этих
пациентов.
Материалы и методы
В работе представлены результаты 226 бактериологических исследований мокроты
у 21 ребенка со смешанной формой МВ, проводившихся в течение 2000 - 2005 гг.
Чувствительность микроорганизмов к антибиотикам определялась методом диффузии в
агар с использованием дисков 4. 12 детям с обострением хронического слизистогнойного бронхита был проведен 21 курс комбинированной антибактериальной терапии
Сульперазоном и Бруламицином (1 группа). 9 детям с той же клинической симптоматикой
было проведено 19 курсов альтернативной антибактериальной терапии
Роцефином и
Бруламицином (2 группа). Сульперазон вводили внутривенно, капельной инфузией в
суточной дозе 50 мг/кг в 2 приема. Роцефин применяли по той же методике в суточной
дозе
50
мг/кг
1
раз
в
день.
Бруламицин
(тобрамицин,
производитель
АО
«Фармацевтический завод Биогал», Венгрия) ингалировали с помощью компрессорного
небулайзера 2 раза в день в разовой дозе 80 мг. Продолжительность курса во всех случаях
составила 21 день. При этом не было выявлено побочных эффектов или непереносимости
препаратов. Статистическая обработка проводилась методами углового преобразования
Фишера, непараметрическим критерием Вилкоксона для зависимых групп с помощью
компьютерной программы «Biostat».
Результаты работы и их обсуждение
Проведенный
бактериологический
мониторинг
выявил
следующий
состав
микрофлоры бронхиального дерева: наиболее часто идентифицировались Ps. aeruginosa
(24%), что объясняется тропностью данного возбудителя к изменённым полисахаридам
эпителия дыхательных путей; далее – в порядке убывания – Str. pyogenes (22%); Staph.
aureus (20%); Candida albicans (19%); S. viridans (9%). Реже встречались E. coli, Kl.
pneumonia. В течение пяти лет микробный пейзаж нижних дыхательных путей у
обследуемых пациентов достоверно не изменился.
Количество резистентных штаммов синегнойной палочки составило в среднем
56%, тогда как численность устойчивых к антибиотикам кокков – 30%. На 20% возросла
устойчивость синегнойной палочки к гентамицину, на 40% – к полимиксину (Р0,01).
Данный возбудитель чувствителен к ципрофлоксацину, амикацину и Сульперазону, тогда
как резистентность его к цефтриаксону остается высокой. Среди выделенных кокков на
156
протяжении
последних
лет
Str.
pyogenes
и
Staph.
aureus
остаются
высокочувствительными к ципрофлоксацину, Str. viridans – к линкомицину. В 2005 году
появились резистентные штаммы Staph. aureus к аминогликозидам и линкозамидам,
повысилась устойчивость Str. pyogenes к оксациллину, линкомицину, цефоперазону. Str.
viridans малочувствителен к аминогликозидам, полусинтетическим пенициллинам и
цефалоспоринам. Высокая резистентность микрофлоры к данным препаратам объясняется
их преимущественным использованием в отделении в течение нескольких лет. (Таблица
1).
Таблица 1. Частота выделения антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов
из бронхиального секрета детей г.Омска, страдающих МВ (2003 - 2005 гг.)
Возбудитель
ST. АUREUS
STR. РYOGENES PS. AERUGINOSA
2003 2004 2005 2003 2004 2005 2003
2004 2005
Год
Препарат
Гентамицин
Амикацин
Ципрофлоксацин
Ампициллин
Пенициллин
Оксациллин
Линкомицин
Цефтриаксон
Цефоперазон
Цефоперазонсульбактам
0
0
0
0
0
0
7,4
3,2
0
50
100
0
33,3
-
42,1
87,5
0
35,3
24,3
12,3
31,2
9,0
10
55,6
23,1
11,5
81,8
100
100
0
100
-
100
100
100
0
-
96,4
90,5
3,2
80
0
28,6
85,7
66,7
0
28,6
11,1
-
50
66,7
75
7,1
0
0
72,7
100
18,5
37,5
0
93,8
100
50
16,6
100
55,6
39,5
11,2
100
100
100
100
60,8
48,9
12,6
* Резистентность выражена в процентах.
Полученные нами результаты убедительно показывают, что только постоянный
бактериологический
мониторинг
позволяет
разрабатывать
рациональные
схемы
антибактериальной терапии у больных МВ.
Клиническая эффективность антибактериальных препаратов оценивалась по
динамике клинических симптомов, характеризующих обострение бронхолегочного
процесса: интенсивность кашля, уменьшение количества мокроты, изменение ее цвета
и консистенции, также учитывалась степень обсеменения дыхательных путей
синегнойной палочкой при бактериологическом исследовании бронхиального секрета.
(Таблица 2).
Как видно из таблицы, в среднем кашель становился редким к 8 дню у детей 1
группы и к 10 дню у 2 группы (Рw0,05). Мокрота
отсутствовала или отходила в
небольшом количестве на 8 день терапии у больных, получавших Сульперазон, и на 10
157
день у пациентов, получавших Роцефин. Консистенция мокроты изменялась до жидкой на
7 день лечения в обеих группах, что, вероятно, свидетельствует в большей степени об
адекватной муколитической, а не только антибактериальной терапии. Таким образом,
динамика клинических симптомов на фоне проводимого лечения была достоверно лучше
в 1 группе. При этом в мокроте пациентов, которым вводили Сульперазон, в 1,5-2 раза
достоверно уменьшилась степень обсеменения Ps.aeruginosa, тогда как у больных,
получавших Роцефин, степень обсеменения бронхиального секрета осталась прежней.
Следовательно, Сульперазон зарекомендовал себя как высокоактивный антисинегнойный
антибиотик по сравнению с незащищенными цефалоспоринами III поколения.
Таблица 2. Динамика клинических симптомов у больных МВ на фоне антибактериальной
терапии
Клинический признак
1 группа
2 группа
Рw
9 (7-11)
0,02
Уменьшение кашля (день) Мо min- 8 (6-12)
max
Уменьшение количества мокроты 8 (5-13)
10 (7-12)
0,02
(день) Мо min-max
Изменение цвета мокроты (день) 8 (5-12)
9 (7-14)
0,02
Мо min-max
Изменение консистенции мокроты 7 (3-11)
7 (6-9)
0,06
(день) Мо min-max
Достаточно часто в практической медицине сдерживающим моментом для
назначения более эффективного антибиотика является его стоимость. Нередко врач, не
проводя фармакоэкономического анализа, назначает более дешевое лекарственное
средство. Реальная стоимость антибиотикотерапии в условиях стационара включает цену
самого препарата, его распределение и введение, вспомогательное оборудование и
материалы, затраченное время медицинского персонала, лабораторный контроль 5.
Нами был проведен анализ «затраты-эффективность» лечения обострений
бронхолегочного процесса у больных МВ Сульперазоном в сравнении с Роцефином. Мы
учитывали следующие данные: кратность введения препарата, длительность курса
лечения, затраты на процедуры и материал, занятость медицинского персонала.
Стоимость введения Бруламицина мы не анализировали, так как она была одинаковой в
обеих группах. Кратность введения Сульперазона составила 2 раза в сутки, тогда как
Роцефин назначали 1 раз в день. Стоимость процедур включала цену материала, участие
медицинского персонала (прежде всего затраченное время), количество процедур,
стоимость курса лечения.
158
В целом, при назначении Сульперазона стоимость процедур составила 217 рублей,
а при использовании Роцефина - 207 рублей. Сульперазон вводили из расчета 50 мг/кг в
сутки, поэтому на курс лечения одного больного требовалось 1050 мг/кг. При цене 1
флакона 765 рублей, курсовая стоимость Сульперазона на 1 кг составила 803 рубля.
Роцефин применялся в суточной дозе 50 мг/кг, следовательно, на курс терапии было
необходимо 1050 мг/кг. При цене 1 флакона этого лекарственного препарата 757 рублей,
курсовая стоимость Роцефина на 1 кг - 795 рублей. (Таблица 3).
Таблица 3. Сравнительная
больного МВ
Препарат
Стоимость препарата на
курс лечения (руб.)
Стоимость материала (руб.)
Стоимость персонала (руб.)
Итого (руб.)
стоимость курса лечения Сульперазоном и Роцефином
Сульперазон
16000
Роцефин
15900
1318
277
17595
989
207
17097
Таким образом, как показали расчеты, средняя стоимость лечения Сульперазоном и
Роцефином практически одинаковы.
Выводы
В бронхиальном секрете у детей г. Омска больных МВ в течение последних
1.
5 лет преобладает хроническая колонизация Ps. aeruginosa.
Для выбора адекватного режима антибактериальной терапии больным МВ
2.
необходим
постоянный
бактериологический
мониторинг
мокроты
с
учетом
чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам.
При оценке динамики клинических симптомов обострения бронхолегочного
3.
процесса
у
детей,
страдающих
МВ,
Сульперазон
зарекомендовал
себя
как
высокоактивный антисинегнойный антибиотик по сравнению с незащищенными
цефалоспоринами III поколения.
4.
Фармакоэкономический анализ показал практически равную стоимость
лечения Cульперазоном и Роцефином.
159
Список литературы
1.
Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз (методические рекомендации)
/Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская. - М., 2005. – 104с.
2.
Мещеряков.В.В., Павлинова. Е.Б., Кривцова Л.А. Бактериологический мониторинг
бронхиального секрета у больных муковисцидозом / Мать и Дитя в Кузбассе . - 2003. №1 (12) – С.18-22.
3.
Галкин. Д.В., Козлов. Р.С. Современные возможности терапии тяжелых инфекций:
цефоперазон/сульбактам и его роль в преодолении резистентности возбудителей
нозокомиальных инфекций / Фарматека. – 2004. - №4 – С. 18-25.
4.
Ericsson H.M., Sherris J.C. Antibiotic Sensiviti Testing. Report of an International
Collaborative Stady / Acta Path. Microbiol. Scand. – 1996. – Р. 217.
5.
Медведев А.И., Ключников С.О., Красников.А. Принципы фармакоэкономических
исследований в педиатрии / Лекции по педиатрии РГМУ. – М., 2005.
160
РАСЧЕТ ЧАСТОТЫ МУКОВИСЦИДОЗА В Г. МОСКВА
Н.В.Петрова
Лаборатория генетической эпидемиологии, ГУ Медико-генетический Центр
РАМН, г.Москва, Россия
Муковисцидоз
является
наиболее
распространенным
наследственным
заболеванием среди людей европеоидной расы с частотой заболевания от 1:2000 до
1:25000 новорожденных. Однако до сих пор в Российской федерации нет четких данных о
частоте заболевания в различных регионах. Учитывая многонациональный состав и
обширную территорию России, уточнение частоты заболевания является весьма
актуальным.
Расчет частоты муковисцидоза (МВ) в г. Москве был проведен, исходя из данных
по рождаемости за период с 01 января 1998 года по 31 октября 2006 года и числу больных
МВ, зарегистрированных в НКО муковисцидоза ГУ МГНЦ РАМН. За этот период
рождаемость в г. Москве составила 727078 ребенка. 68 детям, родившимся за этот период,
был установлен диагноз «муковисцидоз» на основе клинической картины в НКО
муковисцидоза (в том числе 6 были выявлены в результате неонатального скрининга).
66 больным был проведен скрининг 23 частых мутаций в гене CFTR (родители
двух больных отказались от проведения ДНК-диагностики). Генотипы больных
распределились следующим образом. У 44 больных (66,7%)
мутантных аллеля:
были определены оба
25 (37,9%) – гомозиготы по мутации F508del, 18 (27,3%) -
гетерозиготные компаунды по мутации F508del и другим известным мутациям
(CFTRdele2,3(21kb) - 6, W1282X - 4, 2143delT - 3, 2184insA - 1, 3667insTCAA - 1,
3849+10kbC>T - 1, 604insA - 1, G542X - 1), генотип одного больного - 3849+10kbCT/3944delGT. У 21 (31,8%) больного была идентифицирована только одна CFTR мутация
(у 15 (22,1%) - мутация F508del, у трех - CFTRdele2,3(21kb) и мутации 2184insA и G542X,
каждая у одного больного). У одного пациента (1,52%) оба мутантных аллеля остались не
идентифицированными. Соотношения частот генотипов больных МВ соответствуют
ожидаемым согласно уравнению Харди-Вайнберга; χ21=0,74, p>0,05. Таким образом, доля
идентифицированных мутантных аллелей среди больных МВ, родившихся в г.Москве,
составила
82,6%.
Причем
доля
мутации
F508del
достигает
62,9%,
мутации
CFTRdele2,3(21kb) – 6,8%.
Расчет показывает, что частота муковисцидоза составила 9,08∙10-5 (7,32∙10-5 ÷
11,15∙10-5), или 1 : 11013 новорожденных. Частота всех мутантных аллелей составляет
9,53∙10-3, а частота гетерозиготного носительства всех мутантных аллелей гена CFTR
должна составить 1,89∙10-2, или 1:53 человека.
161
Поскольку относительная частота мутации F508del в обследованной группе
больных МВ равна 62,9% (83/132), популяционная частота мутации F508del составляет
приблизительно 5,99∙10-3, что соответствует частоте полученной нами ранее при прямом
определении частоты мутации F508del в г. Москве и у русского населения Европейской
части России. Частота гетерозиготного носительства мутации F508del должна составлять
около 1,19∙10-2, или 1:84 человека, а частота гомозигот по мутации F508del – 3,58∙10-5, или
1:27932. Среди больных МВ, родившихся за исследованный период, гомозиготными по
мутации F508del были 25 (на 727078 новорожденных), что составляет частоту гомозигот
по мутации F508del 3,43∙10-5, или 1:29083, - величину, значимо не различающуюся с
расчетной.
162
КОРТИКОСТЕРОИДЫ
И
НЕСТЕРОИДНЫЕ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА В ТЕРАПИИ МУКОВИСЦИДОЗА У
ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ.
Л.В. Передерко1, Т.Ю. Капустина2,3, Н.Ю. Каширская2, Н.И. Капранов2, Г.В.
Шмарина2, А.Л.Пухальский.2, С.Ю. Семыкин1.
ГУ Российская детская клиническая больница Росздрава
1
(Москва),
2
ГУ Медико-генетический научный центр РАМН (Москва),
3
РГМУ (Москва).
Муковисцидоз (МВ) среди моногенных наследственных болезней является самой
распространенной патологией у лиц европеоидной расы, что обуславливает его особую
социальную значимость. Первичный генетический дефект, связанный с мутацией в гене,
кодирующем один из белков клеточной мембраны, приводит к нарушению электролитного
транспорта между клетками и межклеточной жидкостью, в результате чего всасывание
натрия и воды клетками эпителия увеличивается в 2-3 раза. Потеря воды повышает
вязкость клеточных секретов, что, в свою очередь, нарушает функцию бронхолегочной
системы, поджелудочной железы, кишечника, урогенитального тракта. Хотя течение МВ
отличается исключительно разнообразной клинической картиной, продолжительность и
качество жизни пациентов, зависят, главным образом, от характера поражения и
активности хронического воспалительного процесса в бронхах, который сопровождается
повышенной продукцией провоспалительных цитокинов и выраженной нейтрофильной
инфильтрацией. Эти особенности патогенеза МВ, а также данные, указывающие на то, что
признаки воспаления в органах дыхания опережают инфекционный процесс, а разрушение
легочной ткани обусловлено, в частности, чрезмерным иммунным ответом организма,
требуют,
наряду
с
применением
антибактериальных
препаратов,
использования
противовоспалительной терапии.
В настоящее время мы располагаем длительным опытом использования в терапии
больных МВ системных и ингаляционных кортикостероидов (КС), а также нестероидного
противовоспалительного средства (НПВС) нимесулида, являющегося селективным
ингибитором циклооксигеназы-2.
Цель исследования
Оценить
клиническую
эффективность
и
безопасность
различных
методов
противовоспалительной терапии, таких кортикостероиды (системное и местное введение)
и НПВС.
163
Материалы и методы
В исследование было включено 130 детей с МВ в возрасте от 5 месяцев до 16,5 лет
(средний возраст 6,1±1,7), принимавших различные варианты противовоспалительной
терапии в течение 3 лет с оценкой показателей каждые 12 месяцев. В основной группе
(n=90) 65 детей получали кортикостероиды, из них 44 получали преднизолон (ПР) в
низких дозах (0,3-0,5мг/кг в сутки) альтернирующим (через день) курсом), 21 ребенок
получал ингаляционные стероиды (ИКС) и 25 больных НПВС нимесулид. 40 детей, не
получавших противовоспалительной терапии, составили группу сравнения (контроль).
Изучаемые показатели: ФВД (ФЖЕЛ и ОФВ1), масса, рост, массо-ростовой индекс (МРИ),
тяжесть состояния по шкале Швахмана-Брасфильда, рентгенологический индекс (РИ),
побочное действие препаратов, маркеры воспаления в плазме и мокроте (в основной
группе), а также субъективное мнение по поводу эффективности и переносимости
препаратов ( в основной группе).
Результаты
Наблюдение
за
больными
в
течение
36
месяцев
после
назначения
противовоспалительной терапии показывает, что только в группе больных, получавших
альтернирующий курс преднизолона, имело место значимое повышение показателей
функции внешнего дыхания (табл. 1). У больных, получавших ИКС, наблюдалась лишь
тенденция к повышению этих показателей, а у больных, леченных нимесулидом, и
больных, не получавших противовоспалительной терапии, улучшения показателей ФВД не
наблюдали.
Таблица 1
Показатели функции внешнего дыхания (в % к должному уровню)
Группа
До начала терапии
Через 36 месяцев наблюдения
ФЖЕЛ
ОФВ1
ФЖЕЛ
ОФВ1
ПР
54,9±3,8
46,7±3,9
72,6±5,7*
58,2±5,5*
ИКС
63.0±3,0
54,8±3,7
71,3±6,4
60,7±7,8
НПВС
73.4±7,8
64,9±8,3
58,4±4,0
51,2±3,8
Контроль**
70,5±3,2
64,4±3,6
69,6±4,0
59,1±3,8
* p<0,05 (сравнение с исходным уровнем данного показателя).
** Больные МВ, не получавшие противовоспалительной терапии, до и через 36 месяцев
после начала наблюдения.
Похожие изменения были выявлены нами, как по параметрам МРИ, так и величине
РИ. Так, в группе больных, получавших альтернирующий курс преднизолона, в начале
исследования они составляли 83,5±1,9% и 12,3±2,1 баллов, соответственно, тогда как в
конце наблюдения оба показателя возросли, достигнув 88,7±2,8% и 14,2±12,7 баллов (оба
164
p<0,05). В динамике маркеров воспаления подобной закономерности не выявлено. В
группе больных, получавших нимесулид, несмотря на снижение показателей ФВД, а также
таких показателей как МРИ, РИ, наблюдали снижение уровня цитокинов воспаления (ИЛ8, ФНО-α), что свидетельствует о противовоспалительном эффекте этого препарата.
Можно также констатировать, что на фоне терапии кортикостероидами у больных
муковисцидозом не возникало признаков иммуносупрессии.
В
основной
группе
детей
(n=90),
получавших
различные
виды
противовоспалительной терапии, побочное действие проявилось у 4 (4,4%) пациентов. Так,
в группе больных, получавших ПР один пациент не смог продолжать терапию из-за
выраженного психоэмоционального возбуждения после приема препарата (препарат
отменен); в группе, получавшей ИКС, у двух детей, не соблюдавших правила
использования аэрозольных гормонов, отмечалось поражение слизистой ротовой полости в
начале терапии беклометазоном (ингаляционная дозированная форма), что не явилось
поводом для отмены препарата. В группе больных, леченных нимесулидом, у одного из
пациентов отмечался желудочно-кишечный дискомфорт, и он самостоятельно отказался от
дальнейшего приема препарата.
В процессе наблюдения избирательно проводилось измерение минеральной
плотности костной ткани (МПКТ). Диагноз остеопения/остеопороз устанавливался по
критериям ВОЗ на основании денситометрии в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) на
аппарате, оснащенном педиатрической референтной базой и оценкой по Z-критерию.
Полученные результаты подтвердили корреляцию МПКТ с показателями ФВД, МРИ и
тяжестью течения МВ [Ашерова И.К.2005; Капустина Т.Ю.2007]. Изменение МПКТ
представлено в таблице 2.
Таблица 2
Изменение минеральной плотности костной ткани на фоне длительной
противовоспалительной терапии у детей, больных муковисцидозом
Показатели минеральной ПР
плотности (Z)
ИКС
НПВС
Базисная
Норма (Z <-1,0)
4/17 (23,5%)
1/7 (14,3%)
4/10 (4%)
5/18 (27,8%)
Остеопения (Z= -1,0 – -2,5)
8/17 (47,1%)
2/7 (28,6%)
2/10 (2%)
7/18 (38,9%)
Остеопороз (Z < -2,5)
5/17(29,4%)
4/7 (57,1%)
4/10 (4%)
6/18 (33,3%)
терапия
В процессе наблюдения нарушение углеводного обмена с выявлением сахарного
диабета I типа обнаружено у 7 детей (5,4%), из них 5 детей получали ПВТ: 2 ребенка – ПР,
165
2 пациента – ИКС, 1 больной – НПВС (Нимесулид). В группе сравнения также у 2-х детей
выявлен диабет I типа.
Наш опыт показывает, что противовоспалительные препараты являются важной
составляющей терапии МВ, однако, назначать их следует дифференцировано с учетом
возраста больного, тяжести состояния, особенности течения самого заболевания и наличия
тех или иных осложнений.
Выводы:
1.
Альтернирующий
курс
преднизолона
оказывает
при
муковисцидозе
выраженный терапевтический эффект, проявляющийся в виде улучшения показателей
функции внешнего дыхания и нутритивного статуса больных.
2.
Альтернирующий курс преднизолона, проводимый в течение длительного
времени, не вызывает побочных эффектов и осложнений, характерных для хронической
терапии глюкокортикостероидами, таких как синдром Кушинга, повреждение слизистых
оболочек желудочно-кишечного тракта, остеопороз, нарушение гормонального статуса.
3.
Раннее назначение альтернирующего курса преднизолона благоприятно
сказывается на течении муковисцидоза и физическом развитии ребенка.
4.
Показаниями
к
применению
ингаляционных
стероидов
у
больных
муковисцидозом является бронхиальная астма, гиперреактивность бронхов, а также
аллергические проявления в виде поллинозов и/или сезонных аллергических ринитов. В
этих случаях назначение ингаляционных стероидов, безусловно, оправдано и дает
хороший терапевтический эффект.
5.
Нами не выявлено заметного улучшения в течении МВ на фоне длительного
применения нимесулида, однако, учитывая отсутствие заметных побочных эффектов, этот
препарат может применяться как симптоматическое средство.
Литература
1.
Döring G., Hoiby N. Early intervention and prevention of lung disease in Cystic
Fibrosis // 2nd Draft Manuscript prepared for the Consensus Study Group after the consensus
meeting in Artimino. - Tuscany, Italy. - March, 28-30, 2003. -Artimino Consensus 2003. - P.9.
2.
2.Kobayashi H. Clinical Management and Therapy of Airway Biofilm Disease //
11th Int Congress in Inf Dis - Cancun, Mexico 4-7, 2004.- Abstract №56.003.
3.
Ашерова И.К. Костная минеральная плотность у больных муковисцидозом
Ярославского регионального центра. Пульмонология. 2006. Приложение: 15 лет
Российскому центру муковисцидоза
4.
Капустина Т.Ю., Федорова В.С., Воронкова А.Ю., Передерко Л.В.,
Казберюк Н.А., Капранов Н.И. Факторы риска снижения минеральной плотности костной
ткани у пациентов с муковисцидозом. «Актуальные проблемы педиатрии». Сборник
материалов ХI конгресса педиатров России. М.2007, с.281
5.
Передерко Л.В., Семыкин С.Ю., Федорова В.С., Капустина Т.Ю.
Преднизолон и нимесулид в противовоспалительной терапии у детей с муковисцидозом.
166
«Актуальные проблемы педиатрии». Сборник материалов ХI конгресса педиатров России.
М.2007, с.520
167
ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ СТАРЕНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ
МУКОВИСЦИДОЗОМ КАК СЛЕДСТВИЕ ГИПЕРАКТИВАЦИИ ГИПОТАЛАМОГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ ОСИ
А.Л. Пухальский, Г.В. Шмарина
ГУ медико-генетический научный центр РАМН, г. Москва
Старение можно представить себе как развивающийся во времени процесс,
ведущий в конечном итоге к утрате организмом присущей ему способности легко
адаптироваться к меняющимся условиям внешней среды. В результате, с возрастом
главные системы адаптации (прежде всего нервная, эндокринная и иммунная) все хуже
справляются с задачей быстро и с минимальными потерями для организма преодолевать
стресс. Хорошо известно, что эти системы функционируют в тесном взаимодействии друг
с другом, для чего им необходимо постоянно обмениваться сигналами. Основную роль в
реализации такого взаимодействия играют два сигнальных каскада: гипоталамогипофизарно-надпочечниковая (ГГН) ось и симпатическая нервная система. В рамках
активации этих сигнальных путей происходит включение механизмов обратной связи,
направленных на защиту организма от избыточной активности факторов воспаления,
таких как цитокины, протеолитические ферменты, свободные радикалы и другие
продукты, обладающие тканеповреждающим потенциалом. Важную роль в реализации
этих механизмов играют глюкокортикоиды (ГК) и катехоламины, которые способны
тормозить
образование
провоспалительных
и
индуцировать
высвобождение
противовоспалительных цитокинов. Помимо этого быстрого пути ограничения реакции
воспаления, в ходе эволюции сформировался еще один путь – относительно медленный,
но энергетически более экономный. Здесь главным действующим лицом являются
регуляторные Т-клетки (Treg). Эти клетки, ранее известные как Т-супрессоры, играют
одну из центральных ролей в формировании и поддержании состояния иммунологической
толерантности к собственным антигенам, осуществляют контроль иммунного ответа на
чужеродные антигены, а также являются одним из важных ограничителей реакции
воспаления [1, 2]. Оба эти пути – мобилизация гормонов стресса и супрессорная
активность Treg – хорошо сбалансированы и в норме обеспечивают оптимальное
равновесие между про- и противовоспалительными механизмами. Однако в ряде случаев
гиперактивация ГГН оси может стать причиной ее
последующего истощения, что в
конечном итоге приводит к накоплению Treg, остающихся единственным инструментом, с
помощью которого организм способен ограничивать реакцию воспаления. Таким образом,
168
избыточное
накопление
этих
клеток
можно
рассматривать
как
своеобразную
компенсаторную реакцию на истощение гормональных механизмов защиты.
Взаимодействуя с патогенами, иммунная система накапливает опыт и…
стареет
Мы полагаем, что старение иммунной системы, в частности, связано с накоплением
последствий многочисленных эпизодов активации ГГН оси, которые периодически
происходили в течение всей жизни человека. В принципе к таким же последствиям может
приводить и ее гораздо менее продолжительная гиперактивация, обусловленная
сочетанием ряда неблагоприятных факторов. В обоих случаях события принимают
характер
своеобразного
(физиологическое
порочного
старение
круга
иммунной
(рис.
системы)
1),
который
можно
в
сравнить
одном
с
случае
медленно
вращающимся водоворотом посредине широкой реки, а во втором – с воронкой,
образовавшейся в кухонной раковине. Для удобства понимания вначале мы рассмотрим
эту последнюю ситуацию.
Рис.1. Образование порочного круга при гиперактивации гипоталамогипофизарно-надпочечниковой оси
169
Хорошо известно, что такие факторы как психогенный стресс и/или избыточная
антигенная нагрузка приводят к длительному присутствию в крови повышенных
концентраций
глюкокортикоидов
и
катехоламинов.
Повышенный
уровень
глюкокортикоидов индуцирует экспрессию особого рецептора на поверхности Treg
(GITR) – глюкокортикоид-индуцированный рецептор для ФНО (glucocorticoid-induced
TNF receptor). В условиях, антигенной стимуляции макрофаги постоянно получают
разнообразные стимулы, и в тканях в избытке присутствует фактор некроза опухолей-α
(ФНО-α). В результате Treg вступают в пролиферацию, временно теряя свою
функциональную активность [2]. Одновременно гормоны стресса тормозят активность
Th1-лимфоцитов,
тогда
как
Th2-клетки
и
В-лимфоциты,
будучи
относительно
резистентными к действию глюкокортикоидов и катехоламинов, остаются функционально
активными и выходят из-под контроля Treg [3, 4]. Как правило, активность Treg
снижается на непродолжительное время. Однако избыточная антигенная нагрузка
(длительная персистенция патогена, иммунизация поликомпонентной вакциной) может
существенно
увеличить
отрезок
времени,
когда
иммунная
система
будет
функционировать в условиях анергии Treg, что впоследствии скажется в виде
существенного увеличения численности этой клеточной популяции. Следствием
ослабления контроля со стороны Treg является повышенная продукция антител, включая
антитела, направленные против собственных антигенов организма. Некоторые из этих
антител способны повреждать ткани, что приводит к появлению в крови избыточного
количества
аутоантигенов,
создавая
тем
самым
предпосылки
для
хронизации
аутоиммунной реакции. С течением времени равновесие между концентрацией
медиаторов воспаления и возросшим количеством Treg нарушается в пользу последних,
их пролиферация прекращается, и они восстанавливают свою функциональную
активность. Появление большого количества активных Treg приводит к изменению
характера дифференцировки лимфоцитов Th0, значительная часть которых превращается
в лимфоциты Th1 и/или Th3. Продуктами этих клеток являются такие цитокины как TGF1 и ИЛ-10 [5], причем последний обладает способностью ингибировать Th1-лимфоциты,
включая аутоиммунные лимфоциты головного мозга [6]. В настоящее время известно, что
аутоиммунные Th1-клетки, по крайней мере в центральной нервной системе, играют
важную роль в метаболизме нейронов и нарушение их функции может сопровождаться
появлением микроочагов нейродегенерации, что, в свою очередь, ведет к дополнительной
активации ГГН оси [7]. Еще одной причиной гиперактивации ГГН оси может быть
избыточная продукция провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ФНО-α и ИЛ-6,
170
которые в высоких концентрациях способны преодолевать гематоэнцефалический барьер
в преоптической области переднего гипоталамуса [8]. Проникая в мозг, они вносят
дополнительный вклад в поддержание иммунных и эндокринных расстройств. Таким
образом, порочный круг замыкается в виде двух петель, одна из которых более длинная
(сопровождается избыточным образованием Treg), другая – более короткая (связана с
гиперпродукцией цитокинов воспаления).
Признаки
преждевременного
старения
иммунной
системы
у
больных
муковисцидозом
Первичный генетический дефект при муковисцидозе (МВ) связан с мутацией в гене
CFTR, который кодирует белок клеточной мембраны, принимающий участие в
образовании канала для ионов хлора. Нарушение электролитного транспорта между
клетками и межклеточной жидкостью увеличивает всасывание натрия и воды клетками
эпителия, в результате чего повышается вязкость клеточных секретов с последующим
нарушением функции бронхолегочной системы, поджелудочной железы, кишечника и
урогенитального
тракта.
Хорошо
известно,
что
наибольшее
влияние
на
продолжительность жизни больных МВ оказывают инфекционные осложнения со
стороны органов дыхания. Легочная инфекция у больных МВ характеризуется
выраженным иммунным ответом, который сопровождается интенсивной миграцией
нейтрофилов, продуцирующих свободные радикалы и протеолитические ферменты
(эластазу). В бронхолегочном секрете таких больных обнаруживается повышенное
содержание провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8). При этом до сих
пор остается неясным, какое из событий следует рассматривать в качестве пускового
механизма: инфекцию, поселившуюся в бронхах, в связи с нарушением мукоцилиарного
клиренса, или асептическое воспаление, непосредственно связанное с первичным
генетическим дефектом. Однако, вне зависимости от того, как мы отвечаем на этот
вопрос, можно констатировать, что иммунная система больного МВ практически с
момента рождения ребенка функционирует в условиях избыточной антигенной нагрузки.
Эта ситуация может рассматриваться как перманентный стресс, требующий постоянной
мобилизации адаптационных систем организма. При этом иммунная система больного
МВ относительно рано приобретает опыт взаимодействия с разнообразными патогенами,
расплачиваясь за это ускорением процессов старения. Как уже указывалось выше,
продолжительная гиперактивация ГГН оси неминуемо приводит к ее последующему
истощению. Действительно, в крови больных МВ, по сравнению со здоровыми детьми той
же возрастной группы, мы обнаружили более низкое содержание АКТГ, более высокое
содержание TGF-β1 и ИФН- (табл. 1), но главным и наиболее постоянным признаком,
171
указывающим на преждевременное старение иммунной системы, является полиорганный
фиброз, отчего, собственно, это заболевание и получило свое второе название «кистозный
фиброз».
Таблица 1
Признаки, указывающие на раннее появление возрастных изменений в
иммунной системе детей, больных муковисцидозом
АКТГ (пкг/мл)
Больные МВ
Здоровые
р
4,5
9,2
<0
,05
TGF-β1 (пкг/мл)
64,5
19,6
<0
,005
ИФН-
160
15,6
<0
,005
Полиорганный фиброз
+
-
-
Это же положение мы попытались проиллюстрировать с помощью рисунка,
являющегося упрощением схемы, приведенной ранее (рис. 2).
172
Рис.2.
Последствия
гиперактивации
гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковой оси при муковисцидозе.
Представляя себе иммунную систему в виде некоего «черного ящика», в
отношении которого мы можем регистрировать либо сигналы на входе, либо сигналы на
выходе, можно констатировать, что у больного МВ эта система должна подвергаться
мощному воздействию со стороны двух групп факторов: гормонов стресса и
инфекционных агентов. Результатом этих воздействий является повышенная продукция
цитокинов воспаления (ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8), профибротических цитокинов (TGF1, ИЛ-4) и накопление Treg. При этом, провоспалительные цитокины и Treg завершают
формирование порочного круга, постоянно стимулируя нейро-эндокринную систему
вплоть до ее истощения, а повышенная продукция TGF-1 и ИЛ-4 способствует
прогрессированию фиброза в таких жизненно важных органах как легкие, печень,
кишечник и поджелудочная железа.
Стратегия терапии при МВ
Лечение больных МВ носит комплексный характер, включая в себя такие
обязательные компоненты как муколитическая терапия, антибактериальная терапия,
ферментотерапия, витаминотерапия, диетотерапия и кинезитерапия [9]. Из этого краткого
перечня видно, что лечение таких больных направлено на все основные патогенетические
звенья. Эффективность такого подхода подтверждена практикой ведущих мировых
центров по борьбе с МВ. В то же время перечисленные методы не исчерпывают всех
возможностей, предоставляемых современной фармакологией. Важно отметить, что в
данном случае речь идет об известных и хорошо апробированных препаратах, а не о
разработке принципиально новых видов фармакотерапии. Некоторые из этих методов уже
использовались в практике терапии МВ, другие следует рассматривать только как
перспективу. Здесь мы рассмотрим три разных подхода, причем мишенью для каждого из
них является одно или несколько звеньев того порочного круга, результатом которого
является преждевременное старение иммунной системы больных МВ.
Альтернирующий курс преднизолона. Идея длительного лечения больных МВ
низкими дозами преднизолона (0,3-0,5 мг/кг веса тела через день) принадлежит
профессору Н.И. Капранову. Этот метод успешно применяется врачами Российского
центра муковисцидоза (находящегося на базе отделения медицинской генетики ГУ РДКБ
Росздрава) и его Московского отделения (на базе ДГКБ №13 им. Н.Ф.Филатова). Повидимому, этот метод лечения следует рассматривать как вариант заместительной
терапии, позволяющий отчасти компенсировать истощение ГГН оси, связанное с
173
перманентной нагрузкой иммунной системы избыточным количеством чужеродных
антигенов.
14-членные макролидные антибиотики. В литературе имеются многочисленные
сообщения
о
том,
кларитромицин)
что
14-членные
демонстрируют
макролиды
как
(эритромицин,
рокситромицин,
противовоспалительную,
так
и
иммуномодулирующую активность. В частности, они способны тормозить продукцию
провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α), а также усиливают иммунный
ответ по типу Th1 [10, 11, 12]. Таким образом, можно ожидать, что продолжительная
терапия низкими дозами 14-членных макролидов будет до некоторой степени
компенсировать недостаточность эндогенного кортизола.
Алкилирующие препараты. Показано, что алкилирующие цитостатики, в
частности циклофосфамид и мелфалан, в нецитотоксических концентрациях способны
селективно
инактивировать
Treg
за
счет
нарушения
проведения
сигналов
от
поверхностных рецепторов клетки, включая рецепторы для ИЛ-2 и ФНО [13, 14]. В
настоящее время алкилирующие препараты в нецитотоксических дозах уже используются
для лечения тяжелого стероидрезистентного язвенного колита [15] и тяжелой
стероидзависимой бронхиальной астмы [16, 17]. Для больных МВ можно предложить два
различных
режима
использования
алкилирующих
препаратов:
пульс-терапия
циклофосфамидом в соответствии с протоколом, разработанным для больных с болезнью
Крона и терапия ультранизкими дозами мелфалана, применявшаяся при лечении
бронхиальной астмы.
Применение низких доз алкилирующих препаратов позволяют рассчитывать на
следующие положительные сдвиги в течении МВ:
1) можно ожидать, что в результате селективной элиминации избытка Treg
существенно уменьшится продукция TGF-β1 и, соответственно, замедлятся процессы
фиброзирования тканей;
2) можно ожидать, что инактивация неспецифических Treg в эпителии бронхов
уменьшит проявления обструктивного синдрома;
3) в результате элиминации избыточного количества Treg, являющимися, в
частности, клетками-супрессорами иммунного ответа на чужеродные антигены, можно
ожидать активацию механизмов противомикробной защиты;
4) можно
также
рассчитывать,
что
алкилирующие
агенты,
обладая
универсальной способностью нарушения проведения сигналов от мембранных
рецепторов, будут воздействовать не только на клетки хозяина, но и на
174
взаимоотношения бактерий в алгинатной пленке (quorum sensing), что повысит
эффективность антибиотикотерапии.
Литература
1. Sakaguchi S, Ono M, Setoguchi R, Yagi H, et al. Foxp3+CD25+CD4+ natural
regulatory T cells in dominant self-tolerance and autoimmune disease. Immunol Rev 2006;
212:8-27.
2. Negrini S, Fenoglio D, Balestra P, Fravega M, Filaci G, Indiveri F. Endocrine
regulation of suppressor lymphocytes. Role of the glucocorticoids-induced TNF-like
receptor. Ann NY Acad Sci 2006; 1069:377-385.
3. Woiciechowsky C, Schoning B, Lanksch WR, Volk HD, Docke WD.
Mechanisms of brain-mediated systemic anti-inflammatory syndrome causing
immunodepression. J Mol Med 1999; 77:769-780.
4. Elenkov IJ, Iezzoni DG, Daly A, Harris AG, Chrousos GP. Cytokine
disregulation, inflammation and well-being. Neuroimmunomodulation 2005; 12:25-269.
5. Weiner HL. Induction and mechanism of action of transforming growth factor-βsecreting Th3 regulatory cells. Immunol Rev 2001; 182:207-214.
6. Kipnis J, Schwartz M. Controlled autoimmunity in CNS maintenance and repair:
naturally occurring CD4+CD25+ regulatory T-Cells at the crossroads of health and disease.
Neuromolecular Med 2005; 7:197-206.
7. Blatteis CM. The afferent signalling of fever. J Physiol. 2000; 526 Pt 3:470.
8. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Петрова Н.В. Муковисцидоз. Достижения
и проблемы на современном этапе. VII Национальный конгресс по муковисцидозу.
Воронеж, 5-6 апреля 2005 г., Сборник статей и тезисов; С.3-19.
9. Hand WA, Hand D, King-Thomson N. Antibiotic inhibition of respiratory burst
response in human polymorphonuclear leukocytes. Antimicrob Agents Chemother 1990;
34:863-870.
10. Pukhalsky AL, Shmarina GV, Kapranov NI, Kokarovtseva SI, Pukhalskaya D,
Kashirskaja NJ. Anti-inflammatory and immunomodulatong effects of clarithromycin in
patients with cystic fibrosis lung disease. Mediators Inflam 2004; 13:111-117.
11. Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю.,
Пухальская Д.А. Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие
кларитромицина у больных с легочной формой муковисцидоза. Атмосфера, 2004; 3:5760.
12. Pukhalsky A, Toptygina A, Khaidukov S. Interleukin-2 receptor β chain as a
possible target for low doses of mafosfamide. Mediators Inflam 1995; 4:175-180.
13. Pukhalsky A, Shmarina G, Alioshkin V, Sabelnikov A. Alkylating drugs applied
in non-cytotoxic doses as a novel compounds targeting inflammatory signal pathway.
Biochem Pharmacol. 2006;72(11): 1432-1438.
14. Stallmach A, Witting BM, Moser C, Fischinger J, Duchmann R, Zeitz M. Safety
and efficacy of intravenous pulse cyclophosphamide in acute steroid refractory inflammatory
bowel disease. Gut 2003;52:377-382.
15. Соколов Е.И., Зыков К.А., Пухальский А.Л. и др. Ингаляция ультранизких
доз алкилирующих препаратов в лечении бронхиальной астмы. Пульмонология 2002;
12(3): 82-88.
16. Соколов Е.И., Пухальский А.Л., Зыков К.А. и др. Иммуномодулирующие
эффекты ингаляций ультранизких доз алкилирующего цитостатика мелфалана у
больных бронхиальной астмой. Пульмонология 2002; 12(5): 81-86.
175
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
РЕНТГЕНОВСКОЙ
КОМПЬЮТЕРНОЙ
ТОМОГРАФИИ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ И ТЯЖЕСТИ
ЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ
О.Г.Пятеркина, Д.С.Шагиахметова, Л.В.Храмова, Д.В.Кадырова, М.М.Хасанова
Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань
Рентгенография органов грудной клетки имеет важное значение для оценки
тяжести состояния детей с муковисцидозом (МВ). По мере прогрессирования
патологического процесса в легких чувствительность рентгенологического метода к
изменениям в легких снижается. Для диагностики распространенности и выраженности
легочной патологии у больных с МВ в последние годы все более широкое применение
находит рентгеновская компьютерная томография (РКТ) в связи с доступностью,
отсутствием противопоказаний у пациентов с аллергическими заболеваниями и
воспалительным процессом, возможностью проведения на амбулаторном этапе и в
различных возрастных группах.
Цель: определить необходимость и проведения рентгеновской компьютерной
томографии у больных смешанной и преимущественно легочной формы муковисцидоза
для уточнения тяжести поражения бронхолегочной системы.
Материалы и методы исследования:
Исследование проводилось на базе Республиканского центра диагностики, лечения
и реабилитации больных с муковисцидозом (создан на базе ДРКБ МЗ РТ в 1993 году) с
помощью аппарата фирмы "Тоshibа" X-SPEED в период с 1995 по 2006г. Было
обследовано после предварительно проведенного рентгенологического исследования
органов грудной клетки 39 пациентов с МВ в возрасте от 1 до 18 лет. Лучевая нагрузка в
среднем составила 2,9 мЗв.
Критериями отбора пациентов для проведения РКТ считались:
- диффузная грубая деформация легочного рисунка,
- сегментарные или долевые затенения легочной ткани,
- участки уплотнения легочной ткани,
- ателектатические изменения,
- смещение средостения,
- необъяснимые респираторные симптомы
При прогрессировании легочного процесса РКТ проводилась повторно через 1-2
года.
Результаты:
176
Наиболее часто встречающимися проявлениями хронического бронхолегочного
процесса
являлись:
утолщение
стенок
бронхов
и
их
деформация
(100%),
перибронхиальная инфильтрация (20,5%), диффузные фиброзные изменения легочной
ткани (82%) и бронхоэктазии (69%). Следует отметить, что утолщение стенок бронхов
выявлялось у больных на ранних этапах развития заболевания, вероятно, как следствие
хронического бронхита с наличием на стенках гнойного секрета. При наличии небольших
булл
с
утолщенными
бронхоэктазами.
стенками
удается
дифференцировать
их
с
кистозными
У 27 человек были выявлены распространенные бронхоэктазы (от
формирующихся до грубых множественных и кистоподобных), из них у 5 человек сегментарные
ателектазы.
12
пациентов
имели
признаки
распространенного
деформирующего бронхита. У 32 человек наряду с перечисленными патологическими
изменениями в легких выявлены признаки
пневмосклероза (различной степени
выраженности), а у 4 - эмфизема легких. У 1 ребенка с муковисцидозом с помощью РКТ
обнаружена сопутствующая патология - врожденная гипоплазия верхней доли правого
легкого, в связи с чем в настоящее время рассматривается вопрос об оперативном
вмешательстве.
Выводы:
Рентгеновская
компьютерная
томография
является
объективным
методом
исследования состояния легких, не требующим специальной подготовки. В отличие от
обычного рентгеновского исследования она позволяет определить наличие бронхоэктазов,
а также хронических воспалительных изменений бронхов, выявить объем поражения,
выраженность и локализацию бронхиальной деформации и бронхоэктазий.
Сочетание высокоразрешающих методик при РКТ органов грудной клетки у
пациентов с МВ позволяет оценить морфологические изменения, возникающие в
результате
развития
болезни,
выставить
окончательный
диагноз
и
определить
дальнейшую тактику лечения данной категории больных.
177
РЕЗУЛЬТАТЫ
ДНК-ДИАГНОСТИКИ
МУТАЦИЙ
В
ГЕНЕ
ТРАНСМЕМБРАННОГО РЕГУЛЯТОРА ПРОВОДИМОСТИ МУКОВИСЦИДОЗА
У БОЛЬНЫХ МОСКОВСКОГО РЕГИОНА.
А.М. Радионович, Н.В. Петрова, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, В.Д. Толстова
ГУ Медико-генетический научный центр РАМН, Москва
По состоянию на март 2007 года в Московском отделении Российского центра
муковисцидоза зарегистрировано 178 пациентов от 1 мес до 18 лет, проживающих в
Москве и Московской области. ДНК- диагностика мутаций в гене МВТР, направленная на
выявление наиболее распространенных на территории России мутаций и осуществляемая
рутинно с 1990 в ГУ МГНЦ РАМН, проведена 169 больным (в т.ч. 5 пациентам в рамках
национальной программы скрининга на муковисцидоз в 2006). Общая численность
обследованных аллелей составила 338. Медиана постановки генетического диагноза 3,8
года (q25=1, q75=7,3).
Выявлено 14 мутаций (среди определяемых 23-х), из них доминирующими
явились: F508del – 60,3%
(от общего числа аллелей), т.н. «славянская» мутация
CFTRdele2,3(21kb) – 9,2%, W1282X (самая распространенная среди евреев-ашкенази,
около 62%) – 2,6%, 2143delT – 2,1%, N1303K – 1,7%, G542X 1,7%, 3849+10kbC→T 1,5%,
2184insA 1,2%,.
Остальные мутации распределились следующим образом: 1677delTA
0,6%, L138insA 0,6%, 604insA 0,6%, R334W 0,6%, 3821delT 0,3%, 394delTTex3 0,3%.
Эти данные не противоречат полученным ранее у российских больных, что может
быть
объяснено
полиэтническим
составом
населения
Московского
региона.
Неидентифицированными остались 17,6% аллелей, в то время как в России - 28,4%. В
настоящее время существует необходимость в
детальном изучении спектров МВ
мутаций, характерных для разных этносов, населяющих Россию. Это поможет повысить
информативность скрининга, особенно в сомнительных случаях, а также разработать
«Славянский» диагностический кит, применение которого позволит ускорить, удешевить,
упростить ДНК-анализ и, возможно, даст экономический эффект.
178
ИЗУЧЕНИЕ
ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ
ЖИЗНИ
У
БОЛЬНЫХ
МУКОВИСЦИДОЗОМ, ПРОЖИВАЮЩИХ В г. НОВОСИБИРСКЕ.
Н.И.Романенко, Е.Г.Кондюрина.
МУЗ Муниципальная клиническая детская больница СП№3, г. Новосибирск
В Западной Европе и США отмечается значительное увеличение продолжительности
жизни больных муковисцидозом и возрастание доли взрослых пациентов в течение последних
двух десятилетий.
До 1995г средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом в России
равнялась 16 годам, а доля взрослых пациентов составляла 10% [1]. Полученные Е.Л.Амелиной
данные продемонстрировали, что к 2000 году средняя продолжительность жизни больных МВ
в центральной части России возросла до 23 лет (26 для мужчин и 22 для женщин), при этом
доля взрослых пациентов в 1997 г составляла 18,8%, а к 2000 году этот показатель увеличился
до 26,4% [2].
Совместно с А.В.Черняком (НИИ Пульмонологии МЗ РФ, г. Москва) мы исследовали
продолжительность жизни больных МВ и долю среди них взрослых в г. Новосибирске за
исследуемый период времени. Весь период наблюдения был разбит на 3 этапа: 1980-31.12.1989,
01.01.1990-31.12.1999, 01.01.2000-15.03.2006.
Для изучения продолжительности жизни применялась кривая выживаемости.
Распределение по продолжительности жизни, как правило, асимметрично, поэтому в качестве
обобщенного показателя, характеризующего выживаемость, была выбрана медиана. Медиана
выживаемости (средняя продолжительность жизни) определяется как наименьший возраст, для
которого выживаемость меньше 50%.
За период 1980-1989 медиана выживаемости составила 7,5 лет, в остальные периоды
медиану выживаемости вычислить было нельзя из-за отсутствия достаточного количества
данных (Табл. 1, 2, 3). Тем не менее, если судить по показателю 25-ого перцентиля (нижний
квартиль), отмечается достоверное увеличение продолжительности жизни. Так 75% больных,
наблюдаемых в исследуемые периоды, должны были пережить возраст в 0,5, 10 и 14,83 лет.
Таблица №1
Выживаемость больных муковисцидозом г. Новосибирска в период с 1980-1990 г.г.
(Общее количество больных – 21, умерли - 9 (42,86%) и живы- 12 ( 57,14%)
Выживаемость (годы)
25-ый перцентиль (нижний квартиль) 0,519882
179
50-ый перцентиль (медиана)
7,450980
75-ый перцентиль (верхний квартиль) 8,954248
Таблица №2
Выживаемость больных муковисцидозом г. Новосибирска в период 1990-2000 г.г.
(Общее количество больных – 26, умерли - 6 ( 23,08%) и живы - 20 (76,92%).
Выживаемость (годы)
25-ый перцентиль (нижний квартиль)
10,00000
50-ый перцентиль (медиана)
75-ый перцентиль (верхний квартиль)
Таблица №3
Выживаемость больных муковисцидозом г. Новосибирска в период 2000-2006 г.г.
(Общее количество больных – 23, умерли - 5 ( 21,74%) и живы – 18 (78,26%).
Выживаемость (годы)
25-ый перцентиль (нижний квартиль) 14,82744
50-ый перцентиль (медиана)
75-ый перцентиль (верхний квартиль)
По имеющимся данным доля взрослых больных (старше 18 лет) в 3-й период составила
13%. В первом и втором периоде больных старше 18 лет под наблюдением не было.
Средний возраст пациентов в исследуемые периоды составил 3,95 лет, 8,79 лет и 13,09
лет, соответственно, медиана – 3,55 лет, 8,57 лет и 13,09 лет (Табл. 4). Достоверные отличия
были выявлены между первым и вторым периодами (p =0,02525), а также между первым и
третьим периодами (p = 0,00302).
Таблица №4
Значения медианы и среднего возраста больных муковисцидозом г.Новосибирска в
исследуемые периоды
Медиана Среднее Стандартное
Умерли Живы Число больных
(годы) (годы) отклонение
80-90гг. 3,54521 3,95178 3,457617
9
12
21
90-00гг. 8,56849 8,79683 4,998639
6
20
26
00-06гг. 13,09863 11,81680 5,785279
5
18
23
Всего 8,20411 8,33559 5,758329
20
50
70
Таким образом, нами выявлено достоверное увеличение выживаемости и возраста
пациентов в настоящее время по сравнению с первым периодом (от 1980 по 1989 гг.). Наши
180
данные подтверждают общую тенденцию - муковисцидоз становится актуальной проблемой
современной терапии, перестав только проблемой педиатров.
Литература:
1. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Актуальные проблемы муковисцидоза на
современном этапе // Пульмонология. – 1997. – №4. - С.7 - 16.
2. Амелина Е.Л. Муковисцидоз взрослых: (тактика амбулаторного ведения,
выживаемость и качество жизни): Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – М., 2000. – 21с.
181
НУТРИТИВНЫЙ
СТАТУС
БОЛЬНЫХ
МУКОВИСЦИДОЗОМ
И
ВОЗМОЖНОСТИ ЕГО КОРРЕКЦИИ
Рославцева Е.А., Симонова О.И., Боровик Т.Э,
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва, РФ
Пациенты и методы: Под наблюдением в течение 3 лет находилось 48 больных
муковисцидозом (смешанная форма) в возрасте от 10 месяцев до 16 лет, из них с тяжелым
течением – 15, средне-тяжелым – 28, легким – 5 детей. Нутритивная недостаточность при
поступлении наблюдалась у 40 (83,3%) детей, в том числе дефицит массы тела менее 25
перцентиля – у 40 (83,3%) детей, тяжелый – менее 10 перцентиля - у 21 (43,8%) ребенка,
дефицит роста – у 30 (62,5%) детей. У детей с выраженным нарушением нутритивного
статуса наблюдалась высокая частота бронхо-легочных обострений (более 4 в год), как
правило, с инфильтрацией легочной ткани до деструкции (5 детей). Во время бронхолегочного обострения больные теряли в массе в среднем 1 – 2 кг, что особенно значимо
для
детей
раннего
возраста.
Панкреатическую
недостаточность
с
уровнем
панкреатической эластазы кала ниже 200 мкг/г имели 28 (58,3%) детей, средние значения
активности эластазы (200 – 500 мкг/г) наблюдались у 15 (31,3%), и высокие (500 – 940
мкг/г) у 5 (10,4%) детей. Несмотря на достаточную активность панкреатической эластазы
почти у половины больных, у всех детей регистрировалась стеаторея – наличие
нейтрального жира в копрограмме в умеренном или значительном количестве, в связи с
чем всем детям назначался Креон в дозах от 500 до 5000 ЕД /кг/сут по липазе до
ликвидации стеатореи. Коррекцию рациона путем повышения энергетической ценности
до 120 – 150% и белка на 50 – 70% от возрастной потребности проводили назначением
дополнительного питания специализированными смесями для энтерального питания
(Нутриэн Юниор для детей от 1 до 3 лет, Нутриэн Стандарт и Нутриэн Остео «Нутритек»
Россия, Нутридринк «Нутриция» Голландия для детей старше 3 лет). Смеси назначались
на 2-й завтрак, полдник или на ночь, объем смесей рассчитывался с учетом фактического
питания и составлял, в зависимости от возраста, 100 – 250 мл 2 – 3 раза в сутки, с
дополнительным назначением Креона.
Результаты: На фоне комплексного лечения с коррекцией диеты в течение 3 – 6
месяцев удалось нормализовать показатели массы тела у 23 (42%) детей, существенно
улучшить (с 3-10 до 25 перцентиля) еще у 19 (39%) детей; у 6 (13%) детей нутритивный
статус не улучшился.
Выводы: питание детей с муковисцидозом должно контролироваться диетологом в
среднем 1 раз в 6 месяцев при легком и средне-тяжелом течении, 1 раз в 3 месяца при
182
тяжелом течении, с контролем фактического питания и назначением дополнительного
питания специализированными продуктами, что приводит к существенному улучшению
нутритивного статуса.
183
ХРОНИЧЕСКИЙ РИНОСИНУСИТ У БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ.
М.О. Сагателян
Отделение оториноларингологии ГУ Российская Детская Больница Росздрава
Москва, Россия
Патология ЛОР-органов относится к частым осложнениям муковисцидоза, при
этом наиболее распространены хронический синусит и полипоз носа (в 33-100% случаев
заболеваний ЛОР-органов у данного контингента больных по данным разных авторов).
Это объясняется основными патогенетическими процессами при данном заболевании,
приводящими к нарушению мукоцилиарного клиренса верхних дыхательных путей, и как
следствие, к ухудшению эвакуации вязкого секрета с развитием хронического
бактериального воспаления, пролиферативного и гиперпластического процессов.
Наличие хронического риносинусита утяжеляет течение основного заболевания,
приводит к снижению показателей легочной функции, возрастанию колонизации
синегнойной палочки. При этом увеличивается количество госпитализаций и койко-дней
за одно пребывание в стационаре.
Целью данного исследования явилось
повышение эффективности
лечения
хронических риносинуситов у больных муковисцидозом.
Основные задачи – разработка диагностического алгоритма с целью выявления
заболевания в ранние сроки, а также определение тактики наиболее эффективного
хирургического лечения при данном заболевании.
Под нашим наблюдением в период с 2003 года по 2006 год находилось 65 детей
разного пола в возрасте 2,5 – 18 лет с диагнозом муковисцидоз. Все дети были
обследованы на предмет выявления заболеваний носа и околоносовых пазух.
Основные методы диагностики включали в себя – анамнез, данные клинического
осмотра, рентгенографию околоносовых пазух (при необходимости с введением контраста
в верхнечелюстные пазухи для определения объема последних), диагностическую
пункцию гайморовых пазух.
Перед
оперативным
вмешательством
детям
выполнялась
компьютерная
томография околоносовых пазух для определения объема патологического процесса и
выбора оперативной тактики. Следует отметить, что во всех случаях на компьютерных
томограммах был выявлен хронический гаймороэтмоидит, часто со значительными
костными деструкциями стенок пазух. Лобные пазухи у таких детей гипоплазированы вне
зависимости от возраста.
184
Патология со стороны ЛОР-органов была выявлена у 46 детей (70,8%). Из них у 40
(61,5% от общего числа обследованных) был диагностирован хронический риносинусит.
Полипозный процесс в полости носа и околоносовых пазухах составлял большинство – 31
случай (47,7%). Из них – 11 девочек (35,5%) и 20 мальчиков (64,5%). В зависимости от
того, в каком возрасте впервые был поставлен диагноз, мы разделили пациентов на 3
группы:
1. 2-6 лет – в 4 случаях (12,9%),
2. 7-12 лет – в 20 (64,5%),
3. 13 – 18 лет – в 7 случаях (22,6%).
Лечение хронического риносинусита должно быть комплексным и направлено на
улучшение санации пазух, снижение обсемененности верхних дыхательных путей
патологическими возбудителями, удлинение периодов ремиссии заболевания.
На первом месте стоят хирургические методы лечения. У 16 детей из
обследованной группы более 3 полипотомий носа в год в анамнезе. Из них 7 детям мы
выполняли радикальную операцию на верхнечелюстных пазухах. По нашим данным
количество рецидивов уменьшается в несколько раз (период ремиссии от года и более)
если полипотомию сочетать с радикальной операцией на верхнечелюстных пазухах и с
вскрытием клеток решетчатого лабиринта. У больных муковисцидозом ограничено
применение эндоскопической хирургии в виду большой распространенности процесса. Во
всех
случаях
оперативное
вмешательство
проводилось
на
фоне
базисной
антибактериальной терапии, применяемой во всех случаях обострения бронхолегочного
процесса
при
муковисцидозе.
Это
помогало
пролонгировать
период
ремиссии
хронического риносинусита после операции. Первостепенная роль бактериального, а не
аллергического воспаления носа и околоносовых пазух подтверждалась обязательным
гистологическим
исследованием
послеоперационного
материала
–
обнаружилась
выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация стромы с примесью гранулоцитов.
Таким образом, при наличии полипозного процесса у больных муковисцидозом
топическая стероидная терапия помогает продлить период ремиссии только в сочетании с
адекватной антибактериальной терапией.
Таким образом, из проведенной нами работы можно сделать следующие выводы:
1.
наиболее часто встречается хронический риносинусит у мальчиков в
возрасте 7-12 лет;
2.
своевременная диагностика и полипотомия носа позволяет отсрочить или
избежать необходимость в более радикальной хирургии;
185
3.
при выраженном полипозном процессе предпочтение отдается радикальной
операции на пазухах
с обязательным проведением компьютерной
томограммы
околоносовых пазух в предоперационном периоде;
4.
топические стероиды должны применяться в сочетании с адекватной
антибактериальной
терапией, что
позволяет
значительно
уменьшить
количество
рецидивов.
186
АНАЭРОБЫ УЧАСТВУЮТ И ДОМИНИРУЮТ В БРОНХИАЛЬНОМ
СЕКРЕТЕ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ
С.Ю.Семыкин 1, Г.А.Осипов 2
1
Российская детская клиническая больница
2
Академическая группа акад. РАМН Ю.Ф.Исакова, Научный центр сердечно-
сосудистой хирургии им А.Н.Бакулева
Москва, Российская Федерация
Общеизвестно, что в патогенезе муковисцидоза основную роль играют инфекции,
вызванные Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. У больных разных категорий
выявляют также Haemophylus influenzae, Streptococcus pneumonia, реже Burkholderia
cepacea,
Stenonotrophomonas
maltophilia,
иногда
представители
семейства
Enterobacteriaceae, дрожжи Candida, грибы Aspergillus (Зубков, 2001; Капранов, 2004).
Отмечают, что анаэробы играют второстепенную роль в муковисцидозе (Gilligan, 1991).
Недавно, генетическим методом, основанном на полиморфизме концевых фрагментов
нуклеиновых кислот обнаружены Citrobacter murliniae,
Abiotrophia defectiva (Rogers,
2003), а также найдены признаки анаэробов родов Bacteroides, Porphyromonas, Prevotella,
Eubacterium, Mycoplasma (Rogers, 2004). Этот метод отвечает на вопрос: есть ли данный
микроорганизм в пробе. Мы поставили задачу определить, какие микробы, и в каком
количестве присутствуют в мокроте больных муковисцидозом. В особенности анаэробы,
поскольку наша практика лечения таких больных показала положительный эффект при
применении метрагила, к которому они чувствительны. Поэтому мы применили метод
масс-спектрометрии микробных маркеров, который показал эффективность в описании
различных клинически значимых микробных сообществ. Существо анализа состоит в
прямом извлечении с помощью химической процедуры высших жирных кислот,
альдегидов и стеролов из бронхиального секрета – мокроты, их разделения на
хроматографе в капиллярной колонке высокого разрешения и анализа с использованием
масс-спектрометрического детектирования. В режиме масс-фрагментографии составлена
программа высокочувствительного мониторинга 150 маркеров микроорганизмов на фоне
субстрата - мукоза. Вторая программа применена для дифференциации профилей жирных
кислот и альдегидов микробов и количественного определения числа клеток каждого
микроорганизма.
Под нашим наблюдением в 2004-2006 г.г. находились 35 детей, больных
смешанной формой муковисцидоза (17 мальчиков и 18 девочек) в возрасте от 6 до 17 лет.
187
У 32 детей отмечалось тяжелое течение заболевания (ФЖЕЛ ≤70%), у 3-х – среднетяжелое (ФЖЕЛ>70%).
У
всех
тяжелых
больных
отмечался
синдром
мукостаза:
выраженное
аускультативное ослабление дыхания (одностороннее или двустороннее) в сочетании с
большим
количеством
мелко-
и
среднепузырчатых
влажных
хрипов;
частый
малопродуктивный кашель и затруднение отхождения мокроты.
При анализе мокроты обследованных детей, больных муковисцидозом, (N=35) и
группы сравнения (N=18) - больных другими респираторными заболеваниями – выявили
маркеры 47 таксонов (родов или видов) микроорганизмов, включая некоторые группы
грибов и вирусов. В мокроте всех 35 пациентов (100%) обнаруживается Pseudomonas
aeruginosa и стафилококк в количестве 4,8х107 клеток/мл мокроты в среднем. Кроме того,
у 25 детей (71%) найдены клинически значимые концентрации Haemophylus, у 16-ти
(46%) – Alcaligenes, у 15-ти (43%) – энтерокок, у четырех (11%) - энтеробактерии и у двух
(6%) – Burkholderia. Эта часть микробного сообщества мукоза находится в соответствии с
известными представлениями о микробной этиологии муковисцидоза. Присутствие
других агентов муковисцидоза – Stenotrophomonas и нетуберкулезных микобактерий –
можно заподозрить в четырех случаях (11%), а Achromobacter не обнаружены (менее 105
клеток/мл).
Обнаружены также признаки анаэробов, упоминавшихся в литературных данных
(Rogers, 2004): Bacteroides – в 10 анализах (29%), Porphyromonas – 5 анализов (14%),
Prevotella – 17 анализов (49%) , Eubacterium – во всех случаях (100%). Виды Eubacterium
(E. moniliforme, E.nodatum, E.sabureum) у 29 детей (83%), а E. lentum – у 34 (97%)
превышали по концентрации маркеров клинически значимый уровень. Кроме того,
концентрация маркеров Eubacterium - жирных альдегидов (основной маркер – ω7октадеценовый альдегид) липида плазмологена из состава клеточной мембраны этих
микроорганизмов – доминировала в абсолютном измерении во всех случаях (в среднем
3х109 клеток/мл), кроме одного, когда доминантом оказался другой, не известный для МВ
анаэроб - Propionibacterium freudenreichii. Его абсолютный маркер – изо-гептадекановый
альдегид плазмологена клеточной мембраны. По данным наших измерений этот микроб второй по средней численности из членов микробного сообщества мукоза (1,4х109
клеток/мл).
Далее по средним показателям численности (4x108 клеток/мл) следуют
клостридии группы Clostridium ramosum и анаэробные актинобактерии рода Actinomyces.
Уровня 1x108 клеток/мл достигают энтерококки, анаэробные стрептококки и Eggertella
lenta. Следующий порядковый уровень (107 клеток/мл и ниже) вместе со стафилококками
и псевдомонадами, составляют оральные стрептококки, клостридии группы C. perfringens
188
и другие микроорганизмы. По сравнению с группой сравнения при муковисцидозе
выделяются в количественном отношении эубактерии, клостридии, пропионобактерии,
актиномицеты, энтерококки, Eggertella и Pseudomonas aeruginosa. Эти микроорганизмы
присутствуют и доминируют одновременно у всех обследованных, коэффициент
Жаккарда G=100 (Зубков, 2001), что свидетельствует об их этиологической, свойственной
муковисцидозу общности. Поэтому выявленные анаэробы (Eubacterium, Propionibacterium
freudenreichii, Clostridium, Actinomyces, Eggertella) следует учитывать в качестве
инфекционных агентов муковисцидоза.
Каждый из них известен как компонент
автохтонной микробиоты человека (в основном – его кишечника), но и как патоген
различных воспалительных процессов.
Метронидазол добавлялся в терапию больным с хронической синегнойной
инфекцией (выявляемой стандартными бактериологическими методами) через 8 - 14 дней
после неэффективного лечения комбинацией 2-х препаратов (цефалоспоринов с
аминогликозидами),
при
наличии
хорошей
чувствительности
выделенных
микроорганизмов к антибиотикам. Препарат применялся в\в капельно в средне-суточной
дозе 34,5 мг/кг в 2 – 3 введения в течение 5-14 дней (в среднем – 9 дней).
Клинический эффект отмечен у 32 больных (93%): улучшилось отхождение
мокроты, исчезла одышка, купированы симптомы мукостаза.
ФВД в динамике была исследована у 30 больных.
На фоне терапии метронидазолом показатели ФВД всех больных улучшились: до
терапии ФЖЕЛ – 45,3±4,5%Д, ОФВ1 – 33,4±4,3%Д; после - ФЖЕЛ – 54,8±5,6%Д, ОФВ1 –
43,5±6,2%Д, соответственно.
Переносимость метронидазола была хорошей. У 5-х больных отмечалась тошнота
на быстрое ведение препарата. После увеличения времени инфузии побочных реакций не
отмечено. Отмена препарата потребовалась в одном случае.
Выводы: Метронидазол в сочетании с цефалоспоринами и аминогликозидами
оказывает выраженный клинический эффект при лечении обострений, обусловленных
мукостазом при муковисцидозе у детей.
189
РЕЗУЛЬТАТЫ НЕОНАТАЛЬНОГО СКРИНИНГА НА МУКОВИСЦИДОЗ В
АЛТАЙСКОМ КРАЕ
Сероклинов В.Н.1, Никонов А.М.2, Таскина Н.И.2, Карманова О.В.2, Чурсин А.А.2,
Токарева Т.А.2, Логвинова Т.В.2, Абраменко Л.И.1,Назарова Р.В.2, Курдеко И.В.1,
Боронина С.Н.2
Алтайский государственный медицинский университет1, Алтайская краевая
клиническая детская больница2, Барнаул
Под нашим наблюдением в Алтайском центре муковисцидоза (МВ) на февраль
2007 г. находился 21 больной МВ в возрасте от 1 мес. до 18 лет, 14 мальчиков и 7
девочек. С 2000 по 2006 гг. во взрослую сеть переданы 8 подростков с МВ. Из 21
наблюдаемых детей смешанная форма заболевания диагностирована у 17, легочная – у 3,
кишечная – у 1. У 8 больных установлено тяжелое течение МВ, у 11 – среднетяжелое, у 2
– легкое. ДНК-анализ проведен у 16 из 21 наблюдаемых детей. Мутация гена МВТР
delF508 в гомозиготном состоянии обнаружена у 4, в гетерозиготном состоянии – у 9
больных. У 3 больных мутации гена МВТР не выявлены. Из 21 наблюдаемых детей до 1
года было 3 пациента.
В Алтайском крае с конца мая 2006 г. по январь 2007 г. неонатальный скрининг на
МВ проведен у 20246 новорожденных. Первично повышенный тест на иммунореактивный
трипсин (более 70 нг/мл) обнаружен у 357 (1,76%) среди 20246 новорожденных.
Проведенный к концу первого месяца жизни ретест на иммунореактивный трипсин (ИРТ)
выявил повышенное значение ИРТ (более 40 нг/мл) у 178 из 20246 новорожденных
(0,88%). Потовый тест (содержание хлоридов в потовой жидкости более 60 ммоль/л),
проводимый у детей с неонатальной гипертрипсиногенемией, позволил поставить диагноз
«муковисцидоз» 2 детям. Оба ребенка женского пола. У первой девочки показатели ИРТ в
пятне крови в первичном тесте и ретесте были более 200 нг/мл. Клинические проявления
заболевания были выражены слабо: затяжная гипербилирубинемия, слабо выраженная
стеаторея в копрограмме. Диагноз подтвержден ДНК-анализом. Выявлена мутация гена
МВТР delF508 в гомозиготном состоянии. У второй девочки клинические симптомы
заболевания проявились на третьей неделе
полисегментарной пневмонии.
жизни в виде затяжной правосторонней
Показатели ИРТ в пятне крови в первичном тесте и
ретесте были в пределах 100-200 нг/мл, хлориды пота – 109, 88 ммоль/л,
генетический
статус пока неизвестен (ДНК-анализ в работе).
190
Таким образом, среди обследованных 20246 новорожденных с помощью теста на
ИРТ в пятне крови муковисцидоз установлен у 2 детей. Частота МВ по результатам
неонатального скрининга за 8 месяцев составила 1 больной на 10123 новорожденных.
191
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ И ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
МУКОВИСЦИДОЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
УДМУРТСКОЙ РЕСПУБЛИКИ
Т.В. Симанова², А.М. Ожегов¹, В.В. Лопатин²
Кафедра педиатрии ГОУ ВПО ИГМА, г. Ижевск¹
ГУЗ Республиканская детская клиническая больница МЗ УР, г. Ижевск²
Муковисцидоз (МВ) характеризуется значительным разнообразием мутаций в гене
CFTR, спектр и частоты которых существенно варьируют в зависимости от популяции [14]. Определение распространенности наиболее частых мутаций у больных МВ в регионах
с разным этническим составом необходимо для проведения медико-генетического
консультирования населения и планирования лечебных мероприятий. Среди населения
Европейской части России доминирует мутация delF508, выявляемая с частотой 52-55%
[3].
Удмуртская Республика (УР), входящая в состав Приволжского ФО, является
многонациональной. Представители титульной национальности – удмурты – относятся к
группе
финно-угорских
народов
и
составляют
29,3%
населения
(по
данным
Всероссийской переписи населения 2002 г.). На территории республики проживают в
основном русские (60,1%), на долю других этнических групп приходится 10,6%,
преобладают представители тюркской народности (татары). Считается, что низкая частота
мутации delF508 типична для финно-язычных народов и народов мира, имеющих финский
компонент в своем онтогенезе [5]. В связи с этим изучение эпидемиологических и
генетических особенностей заболевания в УР представляет как научный, так и
практический интерес.
Цель исследования – изучить эпидемиологические и генетические особенности
муковисцидоза в УР для оптимизации диагностических и лечебных мероприятий.
Материалы и методы исследования. Изучена общая заболеваемость МВ у детей и
подростков за период с 1998 по 2006 гг. Показатели заболеваемости получены на
основании данных регионального регистра больных МВ, созданного в 2000 году.
Численность
детского
населения
определялась
в
соответствии
с
данными
территориального органа Федеральной службы государственной статистики по УР.
Население УР имеет численность 1.552 759 человек, детей до 17 лет 344 164, из них
подростков 15-17 лет – 86 335 человек. На территории республики расположены 5 городов
192
и 25 сельских районов, имеющих хорошо организованную структуру педиатрической
службы.
На учете в региональном центре муковисцидоза в настоящее время состоят 52
пациента в возрасте до 26 лет, доля взрослых 26,9% (14 человек). За исследуемый период
умерли 4 человека. Всем пациентам (n=56) проведено молекулярно-генетическое
исследование с целью поиска наиболее распространенных мутаций в гене CFTR в
лаборатории пренатальной диагностики наследственных болезней Института акушерства
и гинекологии им. Д.О. Отта, г. Санкт-Петербург (руководитель – В.С. Баранов).
Результаты исследования и их обсуждение. Показатели распространенности МВ
до 2000 года значительно превышали аналогичные по России за счет гипердиагностики. В
1998-2000 г.г. показатель заболеваемости у детей от 0 до 17 лет составлял 0,22 и 0,21‰
соответственно. При этом показатель заболеваемости в 2000 г. детей 0 - 14 лет составлял
0,10‰, а подростков - 0,59‰. Общая заболеваемость детей муковисцидозом на 2006 г.
составила 0,11‰, что соответствует аналогичным показателям по России.
В настоящее время на учете с МВ состоят 39 пациентов в возрасте от 0 до 17 лет 11
мес., из них в возрасте от 0 до 14 лет–28 (71,8%) человек и 11 (28,2%) подростков в
возрасте
15-17
лет.
Пациентов
в
возрасте
18-26
лет
–
14
человек
(25%).
Распространенность МВ составляет 0,10 у детей от 0 до 14 лет и 0,12 - у подростков на
1000 населения соответствующего возраста. Заболевание регистрируется в большинстве
районов и городов республики.
Среди больных преобладают городские жители (38 человек - 69,1%), из них в г.
Ижевске проживают 27 детей (71,1%). Уровень заболеваемости МВ среди городских
жителей в УР 0,12‰, что превышает значение показателя в сельских районах в 1,5 раза.
Анализ полового состава показал некоторое преобладание мальчиков во всех возрастных
группах (до 58,9% пациентов). Среди пациентов в равной мере встречаются русские и
удмурты, при этом среди жителей г. Ижевска преобладают русские (60,5%, р<0,01), в
других городах и районах республики - удмурты (82,4%, р<0,001). Доля пациентов
тюркской этнической группы (татары, башкиры) составляет 18,2%.
Все пациенты с МВ были разделены на 4 группы по этническому признаку
(славянская,
финно-угорская,
тюркская,
смешанная
славяно-финно-угорская).
Наибольшее число больных МВ принадлежат к славянской группе (20 человек - 35,7%),
наименьшее – к тюркской (9 человек – 16,1%). К финно-угорской группе отнесены 14
пациентов (25%), однако доля обследуемых, имеющих финно-угорский компонент в
родстве (финно-угорская и смешанная группы), преобладает (27 человек - 48,2%).
193
Молекулярно-генетическое исследование гена CFTR на наличие 19 наиболее
распространенных мутаций проведено всем 56 пациентам. Мутация delF508 обнаружена у
21 пациента (37,5%). Из них в 9 случаях (42,9%) мутация выявлена в гомозиготном
состоянии, в 12 случаях (57,1%) – в гетерозиготном положении с неизвестной мутацией
(delF508/nonF). Наибольшее число пациентов гомозигот по delF508 принадлежат к
славянской группе (4 человека – 44,4%), меньшее – к финно-угорской и тюркской группам
(по 2 человека – по 22,2%). Частота выявления генотипа delF508/nonF существенно не
отличалась во всех этнических группах.
Другие мутации гена CFTR у наших пациентов встречаются редко (2 случая –
3,6%). В славянской группе обнаружена мутация CFTRdel21kb, в финно-угорской группе мутация R347Р, обе - в компаундном положении с неидентифицированными мутациями.
Остальные больные МВ (33 человека - 58,9%) - не имели идентифицированных
мутаций
(генотип
nonF/nonF).
Большинство
пациентов
с
генотипом
nonF/nonF
принадлежат к финно-угорской и смешанной группам (16 человек- 48,9%). Доля
обследованных
славянской
группы
39,4%.
Наименьшее
количество
не
идентифицированных мутаций обнаружено у пациентов тюркской группы – 9,1%.
Выводы.
1. Общая заболеваемость детей и подростков муковисцидозом в Удмуртской
Республике составляет 0,11‰.
2. Мутация delF508 является доминирующей во всех этнических группах.
3. В Удмуртской Республике у больных муковисцидозом установлена более низкая
частота мутации delF508 – 37,5%, что характерно для территорий проживания финноугорских популяций.
Литература:
1.
Баранов, В.С. Аллельный полиморфизм ДНК-локусов МЕТ, D7S8, D7S23,
сцепленных с геном муковисцидоза в некоторых популяциях СССР, в семьях высокого
риска и у больных муковисцидозом /В.С. Баранов [и др.] // Генетика. – 1991. – Т. 27. - № 1.
– С. 113-121.
2.
Иващенко, Т.Э. Молекулярный анализ спектра и частот мутаций гена CFTR
у больных муковисцидозом Санкт-Петербурга /Т.Э. Иващенко [и др.] // Материалы 2-го
съезда ВОГИС, СПб. – 2000. – С. 269.
3.
Петрова, Н.В. Определение относительных частот некоторых мутаций гена
CFTR и анализ гаплотипов сцепленных с ним ДНК-маркерных локусов в популяциях
России: автореферат дис… канд. биол. наук /Н.В. Петрова - М., 1996. – 24 с.
4.
Потапова, О.Ю. Молекулярно-генетический анализ кистозного фиброза в
России: автореферат дис… канд. биол. наук /О.Ю. Потапова - СПБ., 1994. – 24 с.
5.
Петрова, Н.В. Анализ частых мутаций и гаплотипов внутригенных маркеров
у больных муковисцидозом и в норме /Н.В. Петрова, Е.Е. Тимковская // Материалы 6-го
194
Национального конгресса по муковисцидозу , 11-12 сентября 2003 г. – СПб, 2003. –С. 8081.
195
ОШИБКИ
ДИАГНОСТИКИ
МУКОВИСЦИДОЗА
У
ДЕТЕЙ
О.И. Симонова, В.П. Чистякова
Организация: ГУ НЦЗД РАМН, Отделение наследственных и врожденных
заболеваний органов дыхания
Несмотря на успехи в решении проблемы муковисцидоза (МВ) по всему миру,
ранняя диагностика МВ все еще остается не на должном уровне. Поэтому иccледование
причин постановки ошибочных диагнозов при МВ и разработка критериев своевременной
диагностики сохраняют свою актуальность.
Были изучены структура и время появления ранних симптомов МВ у детей, частота
ошибочных предварительных диагнозов и время постановки правильного диагноза,
разработан алгоритм оценки потового теста. Проанализировано 130 историй болезни 50
детей
с
МВ,
наблюдавшихся
в
клинике
с
1999
по
2006
гг.
Наиболее значимыми в структуре ошибочных предварительных диагнозов являются часто
повторяющиеся и плохо поддающиеся терапии ОРВИ (61%), бронхиты (57,3%) и
пневмонии (48,8). Патологию желудочно-кишечного тракта при МВ, чаще всего
принимают за дисбактериоз (26,8%), кишечную инфекцию, ферментопатию, синдром
мальабсорбции, целиакию (17,1%).
На момент постановки диагноза только треть больных (33,3%) имели нормальный
вес. У большей части детей, больных МВ наблюдается умеренное (33,3%) или
выраженное (25%) отставание по весу. Еще более существенное отставание в физическом
развитии наблюдалось у пациентов по росту. Только 17,6% случаев пациенты имели
нормальный рост. Умеренное снижение роста наблюдалось в 47,1% случаев, значительное
отставание - в 23,5%.
«Золотым стандартом» в диагностике МВ во всем мире остается потовая проба.
Как показали собственные исследования, при этом очень важна правильная трактовка
результатов потового теста. Лишь в 63,6% случаев потовый тест при проведении
нескольких проб одному и тому же пациенту был всегда положительным (Cl выше 60
ммоль/л). У 33,3% пациентов наблюдались как положительные, так и пограничные
результаты (от 30 до 60 ммоль/л). У одного пациента с диагнозом МВ, подтвержденным
другими методами, потовые пробы ни разу не были положительными. Недопустимо
подтверждение диагноза МВ на основании положительного результата однократно
проведенной потовой пробы, что стало часто встречаться на местах. Потовая проба
должна повторяться не менее трех раз у одного больного. Важно учитывать, что
пограничный
или
отрицательный
результат
не
исключает
у
пациента
МВ.
196
В течение 2 лет нами был апробирован <алгоритм диагностики МВ у детей по потовому
тесту>, с помощью которого у 8 пациентов в сомнительных случаях диагноз был
окончательно подтвержден.
197
КЛИНИКО-ПАРАКЛИНИЧЕСКИЕ
ОСОБЕННОСТИ
БОЛЬНЫХ
МУКОВИСЦИДОЗОМ САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТИ 2003-2006 ГОДОВ
Е.А.Сироткин, З.Н.Беднякова, С.Н.Леонова, Л.В.Соснина, Е.А.Маслеева,
М.Ф.Федоренко
Областная детская больница, государственный медицинский университет,
г.Саратов
Цель настоящего исследования – провести сравнительную клиникопараклиническую характеристику больных муковисцидозом (МВ) Саратовской области в
1991-1996, 1997-2002 и 2003-2006 годы.
В настоящее время в Саратовской области 52 семьи (3 группа), в которых
имеются живые дети, больные муковисцидозом. В 1996 году мы наблюдали 30 (1 группа),
в 2002 году 39 (2 группа) больных муковисцидозом. Как и раньше, преобладают лица
мужского пола – соответственно 66%, 62% и 62%.
Табл.1. Возрастной состав больных муковисцидозом Саратовской области
Возра
ст (живые)
0 – 3
года
4-6
лет
7-11
лет
12-14
15 лет
и старше
лет
1
13,3%
16,7%
53,3%
6,7%
10,0%
2
23,4%
7,6%
23,0%
15,3%
30,7%
3
11,8%
13,7%
17,6%
13,7%
43,2%
группа
группа
группа
Как видно из таблицы 1, за последние 10 лет в 4 раза (в % отношении)
увеличилось количество больных муковисцидозом старше 14 лет. Средний возраст живых
детей к 1997 году 8,3, к 2003 году 10,7 лет, а к 2007 году – 12,3 года.
Молекулярно-генетическое обследование проведено 46 детям. Из них обе
известные мутации найдены у 13 (28,3%), одна у 19 (41,3%) и у 14 больных (30,4%) обе
неизвестные мутации. Частота выявления мутаций гена CFTR: F508 – 42,4%, (в 1996 году
– 51,8%; в 2002 году – 41,9%); G542X – 3,3%; 2143dT – 1,1%; CATR del 2 – 1,1%; 2184
insA – 1,1% хромосом.
В настоящее сообщение вошли больные муковисцидозом, не достигшие 18
летнего возраста (38 человек), которые наблюдаются в ОДКБ и КГП СГМУ. У всех
больных смешанная форма муковисцидоза. Лёгкое течение заболевания у 6%, среднетяжёлое – у 70% и тяжёлое – у 24% пациентов. Практически у всех диагностированы
рецидивирующий (63%) или хронический (27%) бронхит, у каждого четвёртого
рецидивирующая пневмония, у 4 (10%) бронхиальная астма. Частые респираторные
заболевания зафиксированы у каждого третьего ребёнка. Лёгочное сердце среди детей до
18 лет у 4 (10,8%), бронхоэктазы у 7 (19,4%). Практически у половины обследованных синдром холестаза – 17 (46%). 1 ребёнок страдает циррозом печени. Хронический
198
тонзиллит у 21,9%, аденоиды у 38,9%, гайморит у 11,1% больных МВ. Выпадение прямой
кишки в анамнезе 6 (16%) детей. Обращает на себя внимание высокий процент
аллергических состояний (65%) в анамнезе (атопический дерматит) или в настоящее
время (аллергический ринит, бронхиальная астма).
В 94,6% случаев заболевание проявилось на первом году жизни. У
остальных до 3 лет жизни. У 2/3 больных сразу и респираторным и кишечным
синдромами.
Табл.2. Масса тела больных муковисцидозом в различные периоды жизни
Нормальная
масса тела
При
рождении
1 год жизни
На
момент
обследования
1 группа
97%
17,6%
18,9%
2 группа
100%
43,3%
48,4%
3 группа
100%
33,3%
70,3%
Из таблицы 2 можно сделать заключение: не смотря на колоссальные сдвиги
в лечении панкреатической недостаточности в последние годы, остаётся проблема
заместительной терапии детей первого года жизни. Это обусловлено поздней постановкой
диагноза. Нескольким детям МВ диагностирован в школьном возрасте. В среднем в 33
месяца, что соответствует Российским показателям.
При объективном обследовании системы дыхания деформация грудной
клетки (бочкообразная, килевидное выбухание грудины) диагностирована у 57% детей до
18 лет. У 31% детей «барабанные палочки» +, у 8% - ++. Одышка выявлена у 80%
обследованных детей, из них у 20% в покое. В характере мокроты продолжается
тенденция к увеличению её слизистого характера (табл.3).
Табл.3. Характер мокроты у больных муковисцидозом
Характер
мокроты
слизистая
слизистогнойная
гнойная
1 группа
5,0%
60,0%
35,0%
2 группа
45,5%
54,5%
0%
3 группа
57,1%
39,3%
3,6%
При посеве мокроты отрадно отметить уменьшение высева стафилококка –
56% (в 1 и 2 группах – 100%) и Pseudomonas – 26,5% (в 1 и 2 группах соответственно
35,8% и 38,9%). Ещё раз отметим, что в данное исследование не вошли больные 18 лет и
старше.
Рентгенологическое исследование органов грудной клетки показало у
каждого пятого ребёнка двусторонний пневмосклероз. ФВД проведена 24 детям, из них у
12 (50%) она не нарушена, нарушение I степени – 37,5%, II степени – 8,3%, III степени –
4,2%. ЭХО КГ исследование детей 3 группы выявила гипертрофию правого желудочка у
7,7%, дилатацию правого желудочка у 11,5%, регургитацию в правый желудочек у 11,5%,
пороки сердца (открытое овальное окно) у 15,4% обследованных. Кроме того, у 61,5% из
199
них обнаружили дополнительную хорду, а у 23% пролапсы митрального или
трикуспидального клапанов.
При копрологическом обследовании у 1/3 детей большое количество
нейтрального жира. Что нельзя однозначно трактовать. Так как этот показатель не
коррелирует с отставанием массы тела. Не изменилось количество лиц получающих
панкреатические ферменты из расчёта менее 5 и 5-10 тыс.ед.липазы/кг массы тела
(табл.4).
Табл.4.
Дозы
панкреатических
ферментов,
получаемыми
больными
муковисцидозом
(тыс.ед.липазы/кг массы тела)
Доза
ферментов
Менее 5 тыс.
5-10 тыс.
Более 10 тыс.
1 группа
38,0%
45,0%
17,0%
2 группа
78,1%
21,9%
0%
3 группа
78,4%
21,6%
0%
За 2003-2006 годы умерли 2 детей больных МВ, в том числе девушка 22 лет
от синдрома портальной гипертензии. Ранее умирали дети только от лёгочно-сердечной
недостаточности (в 1 и 2 группе соответственно 16 и 9 человек).
Таким
образом,
благодаря
организационным
мероприятиям,
осуществлённым в Саратовской области за последние 15 лет увеличилось количество
наблюдаемых больных МВ и число детей с нормальным физическим развитием.
Значительно увеличилась продолжительность, и улучшилось качество их жизни.
Уменьшилось число высевов из мокроты стафилококка и синегнойной палочки.
Замедлилось формирование лёгочного сердца. В Саратовском регионе из 52 живых только
у одного больного билиарный цирроз печени и синдром портальной гипертензии. Но
поздняя диагностика заболевания и другие проблемы дают основания для дальнейших
усилий в работе на этом направлении.
200
СТАНДАРТ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ
БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ
Е.А.Сироткин, З.Н.Беднякова, С.Н.Леонова, Л.В.Соснина, Е.А.Маслеева,
М.Ф.Федоренко
Областная детская больница, государственный медицинский университет,
г.Саратов
В Саратовской области, одной из первых в России, создана родительская
Ассоциация помощи больным муковисцидозом (МВ), более 10 лет функционирует
региональный Центр МВ. Всё это сказалось на диагностике, лечении, продолжительности
и качестве жизни больных МВ нашей области.
Наблюдение за больными МВ ведётся согласно клинике, течению
заболевания, результатов посева мокроты («простая флора», стафилококк и синегнойная
палочка).
Цель настоящего исследования – провести анализ диспансерного наблюдения
больных в Саратовском региональном Центре муковисцидоза за 2006год.
В настоящее время в Саратовской области 52 семьи, в которых имеются живые
дети, больные МВ. Из них 14 больных 18 лет и старше, которые не вошли в настоящее
исследование. 13 (35%) детей составили 1 группу наблюдения (отсутствие высева или
высев «простой флоры», 15 (41%) – 2-ю (высев стафилококка) и 9 (24%) - 3-ю (высев
синегнойной палочки).
Регулярное посещение Центра МВ, согласно созданного стандарта, осуществили
2/3 детей (25 из 37). 3 (8,2%) больных госпитализированы более 3 раз, 4 (10,8%) -3 раза, 18
(48,6%) – 2 раза, 7 (18,9%) – 1 раз и 5 (13,5%) человек – ни одного раза.
Все дети, не прошедшие обследование, как правило, имеют нетяжёлое стабильное
течение МВ и родители негативно относятся к частым посещениям лечебных учреждений
и проведению регулярных клинических и лабораторных исследований. С каждым из
родителей проводилась беседа о необходимости динамического наблюдения детей
независимо от тяжести заболевания с целью раннего выявления и коррекции нарушения
функции внутренних органов.
Стационарный этап реабилитации больных МВ последние годы финансирован
целевой программой «Дети Саратовской области на 2004-2006 гг» из средств областного
бюджета в размере 1 130 000 рублей в год. Амбулаторный этап реабилитации больных
МВ финансировался согласно приказам о льготном лекарственном обеспечении.
Дети всех перечисленных групп получали заместительную терапию препаратами
поджелудочной железы (креон) из расчёта до 10 тыс. ед. липазы/кг. сутки. Критериями
достаточности было физическое развитие, нарастание массы тела, частота и характер
стула, и наличие нейтрального жира в кале.
Больные 1 группы получали антибактериальную терапию по ситуации
(защищённые пенициллины, цефалоспорины 1-2 поколения, макролиды). Детям 2 группы,
201
кроме выше перечисленных, назначали цефалоспорины 3 поколения, аминогликозиды не
только по ситуации, но и планово 2 раза в год. Практически все пациенты 3 группы
постоянно принимали аминогликозиды через компрессорный ингалятор, 4 ребёнка
макролиды по схеме длительно. Во время респираторных заболеваний они, как правило,
получали ципрофлоксацин. В условиях стационара этим больным через периферический
катетер в/в одновременно вводили 2 антибиотика (цефалоспорины 4 поколения,
фторкинолоны, аминогликозиды). К сожалению, не все дети этой группы в течение года
выполнили намеченный план лечения вследствие различных причин (проживание в
отдалённых районах области, социальные особенности семьи).
Муколитическую терапию (АЦЦ) по ситуации получали 10 (27%), кроме того 10
дней месяца 15 (40,5%) и постоянно 12 (32,5%) наблюдаемых детей. По ситуации им
назначали амброгексал. 8 (21,6%) человек вдыхали пульмозим.
Все дети с холестазом (17 из 37) ежедневно длительно на ночь принимали
урсофальк или урсосан.
Больные бронхиальной астмой получали базисную (ингаляционные ГКС) и
ситуационно бронхолитическую терапию (беродуал, сальбутамол и т.п.).
Дети всех групп постоянно принимали витамины «А», «Д», «Е».
В результате за последние 10 лет (время существования Центра) в 4 раза (с 10,0%
до 43,2%) увеличились: количество больных МВ старше 14 лет и средний возраст живых
детей (в 1996 году 8,3 лет, в 2002 году 10,7 лет, а в 2006 году – 12,3 года).
Уменьшились частота высева стафилококка и синегнойной палочки. У 70% детей
нормальная масса тела (в 1996 году 19%). Реже частота «лёгочного сердца» (10,8%). У
уже имеющих это грозное осложнение замедлилось его прогрессирование.
Но остаётся проблема ранней диагностики МВ. Средний возраст установления
диагноза 33 месяца. В этом плане мы возлагаем надежды на массовый скрининг МВ путём
определения иммунореактивного трипсина у новорождённых, который осуществляется с
2006 года. В предыдущие 2 года его определяли в группе поиска. В результате МВ
диагностирован у 2 детей. На возросшую грамотность врачей первичного звена и их
настороженность на это заболевание.
Проблема диспансерного наблюдения больных МВ 18 лет и старше. Проблема
постоянного обеспечения, и в нужном количестве, всех детей области жизненно
необходимыми лекарствами. Проблема регулярности для всех больных плановой
госпитализации с целью обследования и определения тактики ведения для
предупреждения грозных осложнений. В этом отношении должны приложить максимум
усилий, как Центр МВ, так и родительская Ассоциация помощи больным
муковисцидозом.
202
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ
СОСТОЯНИЕ
ЦЕНТРАЛЬНОЙ
И
ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ГЕМОДИНАМИКИ ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ
Л.В.Смирнова, Е.М.Спивак, И.К.Ашерова
Организация: детская клиническая больница №1, отделение пульмонологии
Изучение сердечно-сосудистой системы при муковисцидозе (МВ) берёт своё
начало в 1946 г. с публикаций Wiglesworth F.W., но до сих пор многие вопросы остаются
дискутабельными. Лёгочный кровоток реагирует на альвеолярную гипоксию увеличением
общего лёгочного сопротивления с развитием лёгочной гипертензии. Длительное
повышение давления в лёгочной артерии ведёт к гипертрофии, а затем и дилатации
правых отделов сердца. С течением времени к патологическому процессу присоединяются
морфофункциональные изменения респираторного отдела и сосудов лёгких с появлением
стойких нарушений вентиляции и гемодинамики. Своевременная коррекция указанных
нарушений позволяет улучшить качество и увеличить продолжительность жизни
пациентов с МВ. А также, состояние сердечного и лёгочного кровотока нужно принимать
во внимание, когда речь идёт о лёгочно-сердечной трансплантации.
Нами обследовано 15 больных от 8 до 19 лет, имеющих смешанную форму
заболевания. У абсолютного большинства из них (13 из 15) отмечалось хорошее или
удовлетворительное состояние по шкале Швахмана-Брасфильда
и только у 2 -
среднетяжёлое течение процесса. На момент исследования пациенты находились на
базисной терапии и были вне обострения заболевания.
Оценка
гемодинамики
была
проведена
с
использованием
комплекса
неинвазивных методов обследования, доступных широкой клинической практике,
включающий электрокардиографию, эхокардиоскопию в М, В и Д - режимах,
реопульмонографию, исследование функции внешнего дыхания (кривая поток - объём,
бодиплетизмография).
Контрольную группу составили 20 здоровых детей и подростков аналогичного
возраста.
По результатам электрокардиографического обследования обнаружено, что в
группе пациентов с МВ практически в половине случаев (46,7 %) отмечались признаки
повышенной
электрической
активности
правого
предсердия
(ПП).
Для
оценки
гипертрофии миокарда правого желудочка (ПЖ) были использованы критерии Г. Е.
Середы (1973). Установлено, что выраженная гипертрофия ПЖ имела место у 15,4 %, а
умеренная - у 7,7 % больных.
203
Эхоморфометрические показатели полости левого желудочка (ЛЖ) - конечно диастолический и конечно - систолический его размеры при МВ не отличались от нормы.
Отмечено некоторое увеличение диаметра левого предсердия (ЛП) - 27,8 + 0,8 против
26,2 + 0,6 мм, р > 0,05. Размер корня аорты (Ао) был незначительно меньше, чем в
контроле. Разнонаправленные сдвиги этих показателей
обусловили достоверное
увеличение индекса ЛП/Ао ( 1,06 + 0,01 и 0,99 + 0,02 соответственно, р < 0,01). Такие
эхокардиографические показатели, как ударный и сердечный индексы, а также фракция
выброса, характеризующие насосную и сократительную функцию ЛЖ соответствовали
показателям здоровых детей. У пациентов с МВ выявлено увеличение диаметра
митрального (24,0 + 0,3 против 22,8 + 0,2 мм, р < 0,05) и аортального (17,5 + 0,5 против
15,6 + 0,2 мм, р < 0,01) клапанов. Оценка функции левого атриовентрикулярного и
аортального клапанов показала, что при практически неизменной скорости наполнения
ЛЖ, имеет место значительное увеличение данного параметра для ЛП. Градиент давления
между ЛП и аортой статистически значимо снижался.
При эхокардиометрии правого желудочка (ПЖ) обнаружена дилатация этой
полости сердца в группе больных МВ (12,0 + 0,5 мм по сравнению с контролем (10,8 + 0,3
мм), р < 0,05). Диаметр кольца трикуспидального клапана достоверных изменений не
претерпевал, но была зафиксирована дилатация клапанного кольца лёгочного ствола (17,5
+ 0,4 против 16,4 + 0,2 мм у здоровых детей, р < 0,05). Имело место значительное
ускорение потока во время систолы ПП. Средние значения скорости кровотока в диастолу
ПЖ приближались к показателям здоровых детей, одновременно имело место ускорение
кровотока в систолу правого предсердия. Наряду с этим наблюдалось достоверное
уменьшение средней скорости кровотока в лёгочном стволе и снижение градиента
давления между ним и полостью ПЖ.
Среднее давление в легочной артерии, измеренное с помощью импульсной
допплерэхокардиграфии количественным методом Kitabatake A. et al.[3,4], превышало
норму и составило 28,3 + 5,5 мм рт. ст., что было значительно выше контрольных цифр
(8,2 + 0,2, р < 0,01).
По результатам реопульмонографического обследования детей и подростков с
МВ установлен ряд характерных особенностей регионарной легочной гемодинамики.
Отмечено укорочение времени медленного наполнения (Вмн) до 0,091 + 0,013 мсек.
против 0,131 + 0,009 в контроле (р < 0,05), а также фазы редуцированного наполнения
(Врн) - 0,067 + 0,006 мсек против 0,086 + 0,022 (р > 0,05). Одновременно выявлено
существенное
снижение
основных
показателей
регионарного
пульсового
кровенаполнения - реографического систолического (РИС) до 1,51 + 0,08 против 2,55 +
204
0,12 ед. в контроле, р < 0,005 и реографического диастолического индекса (РИД) 1,15 +
0,07, против 1,50 + 0,13 ед., р < 0,01. Соотношение РИС/РИД, характеризующее баланс
между артериальным притоком в исследуемую сосудистую область и венозным оттоком
из неё достоверно снижалось (1,35 + 0,05 против 1,81 + 0,14, р < 0,01).
Таким образом, во всех случаях при муковисцидозе уже в детском и
подростковом возрасте выявляются те или иные ранние признаки формирующегося
легочного сердца. К ним мы относим следующие: повышенную электрическую
активность
правых
предсердия
и
желудочка,
гипертрофию
межжелудочковой
перегородки, дилатацию правого желудочка, увеличение полости левого предсердия,
диаметров
колец
митрального,
аортального
и
легочного
клапанов,
нарушение
сократительной функции миокарда правого желудочка, повышение среднего давления в
лёгочной артерии, снижение интенсивности пульсового кровенаполнения легких.
205
АКТИВНОСТЬ СУПЕРОКСИДДИСМУТАЗЫ,
ГЛУТАТИОНПЕРОКСИДАЗЫ И УРОВЕНЬ ДВУХВАЛЕНТНЫХ КАТИОНОВ У
ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ.
А.А. Сурганова1, Е.М. Васильева1, Н.И. Капранов2, Т.В. Спичак1, А.Ю. Воронкова2
ГУ Научный центр здоровья детей РАМН1, Российский Центр Муковисцидоза2,
Москва
Тяжелый хронический воспалительный процесс при муковисцидозе (МВ) вызывает
состояние окислительного стресса. С целью изучения активности
антиоксидантных
ферментов, а также содержания в крови биоэлементов при МВ обследовано 19 больных
от 4 до 17 лет, 12 из которых имели признаки дыхательной недостаточности (ДН). Группу
сравнения составили 25 условно здоровых детей того же возраста. Определяли в
эритроцитах: активность супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГП),
содержание свободных внутриэритроцитарных железа (Fe in), цинка (Zn in) и меди (Cu in);
в плазме исследовали: уровень церуллоплазмина (ЦП) и содержание двухвалентных
катионов (Fe, Zn, Cu). У больных МВ по сравнению с контролем выявлено уменьшение
содержания Zn in, который на клеточном уровне тормозит катализируемое железом
свободнорадикальное окисление (22,50±1,72 мкмоль/106эр, 29,70±2,98 мкмоль/106эр,
соответственно р<0,05). Это свидетельствует об интенсификации окислительных
процессов, что подтверждается уменьшением активности СОД (250,1±36,2 ед/л по
сравнению с 407,0±33,8 ед/л, в контроле р<0,01). Известно, что цинк является активатором
СОД. У больных МВ выявлено повышение уровня ЦП как при ДН, так и без таковой
(30,2±2,3 мг/100мл, 34,2±4,49 мг/100мл и в контроле 18,6±0,4 мг/100мл, соответственно,
р<0,001,), а у больных с ДН обнаружено снижение сывороточного (11,9±1,4 мкМ ,
16,9±1,8 мкМ, р<0,05) и внутриэритроцитарного железа (41,9±6,1 мкМ, 59,1±4,7 мкМ,
р<0,05), что является проявлением адаптационно-компенсаторной реакции организма. У
детей с МВ выявлено повышение содержания Cu in по сравнению с контрольной группой
(60,0±7,1 мкмоль/106эр, 24,9±4,8 мкмоль/106эр, соответственно, р<0,001), связанное с
клеточной гипоксией. У больных с ДН по сравнению с больными, не имеющими её,
выявлено снижение активности ГП (33,80±6,03 ед/л, 112,9±28,74ед/л, соответственно
р<0,05), сопровождающееся уменьшением содержания селена (13,32±2,97 мкг/гHb и
27,83±8,59 мкг/гHb, соответственно, р<0,05). Таким образом, у детей с муковисцидозом
происходит
усиление
окислительных
процессов,
сопровождаемое
угнетением
антиоксидантной защиты, в наибольшей степени выраженное у больных с ДН.
206
АНАЛИЗ
ПОЛИМОРФИЗМА
ГЕНОВ
TNFA,
LTA,
eNOS,
GSTM1
У
БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ
Е.Е.Тимковская1, Н.В.Петрова1, Н.Ю. Каширская2
Лаборатория генетической эпидемиологии1, научно-консультативное отделение
муковисцидоза2, ГУ Медико-генетический Центр РАМН, г.Москва, Россия
Муковисцидоз
–
одно
из
наиболее
частых
аутосомно-рецессивных
наследственных заболеваний, обусловленное мутацией в гене CFTR (Cystic Fibrosis
Transmembrane Conductance Regulator), имеющее обычно тяжелое течение и прогноз.
Спектр и тяжесть клинических проявлений варьирует у разных больных в широких
пределах и не могут быть объяснены лишь различиями CFTR генотипа и условиями
лечения, поскольку наблюдаются даже у сибсов. Это указывает на то, что в основе
вариабельности симптомов могут лежать и другие факторы, в том числе и генетические.
Выявление этих факторов является актуальной задачей и будет полезно для практического
здравоохранения.
Проведен анализ полиморфизмов -308 G-A гена TNFA, +252 A-G гена LTA, VNTR
27 п.н. в 4 интроне гена eNOS, делеционного полиморфизма гена GSTM1. В исследование
были включены больные МВ, гомозиготные по мутации F508del, в возрасте от 3 мес. до 18
лет, проживающие, преимущественно, в европейской части России, для которых были
собраны подробные клинические данные. В зависимости от изучаемой системы размер
выборки колебался от 101 до 136 больных МВ и от 190 до 289 контрольных индивидов.
У больных МВ с более высокой частотой по сравнению с контролем встречался
вариантный аллель полиморфизма -308 G-A гена TNFA (0,177 и 0,128, соответственно), а
также чаще встречались генотипы АА и АG по сравнению со здоровыми донорами (в
выборке больных 0,018, 0,317; среди здоровых доноров 0,007, 0,242, соответственно;
р<0,05). У больных МВ чаще, чем в контроле наблюдался аллель VNTR еNOS4*А
(соответствует 4 повторам 27 п.н.) (0,208 против 0,111) (p<0,01). Частоты генотипов
еNOS4А/А и еNOS4А/В (аллель В соответствует 5 повторам 27 п.н.) также достоверно
выше в выборке больных (в выборке больных 0,089 и 0,238, в контроле 0,016 и 0,189
соответственно; p<0,01). Различия частот изученных аллелей и генотипов генов LTA и
GSTM1 в выборках больных и здоровых доноров недостоверны.
Изучались особенности клинического течения заболевания у больных МВ с
разными генотипами по генам TNFA, LTA, eNOS и GSTM1. Анализировались следующие
клинические характеристики: возраст манифестации заболевания, возраст постановки
диагноза, тяжесть течения, показатели ФВД, массо-ростовой индекс, колонизация
207
бронхолегочной системы S.aureus и P.aeruginosa, поражение гепатобилиарной системы и
наличие в анамнезе мекониального илеуса.
Выявлена взаимосвязь некоторых клинических характеристик с генотипами по
изучаемым четырем генам. В группе больных с генотипами A/G и A/A по гену TNFA
выявлена более поздняя постановка диагноза по сравнению с группой больных с
генотипом G/G по гену TNFA (3,21+0,6 года против 1,89+0,25 года; Z=-2,24; p=0,025).
Более
поздняя
постановка
диагноза
наблюдалась
также
в
группе
пациентов,
гетерозиготных по обоим полиморфизмам генов TNFA и LTA (A/G; A/G), по сравнению с
группой больных, гомозиготных по более частым аллелям изучаемых полиморфизмов
(G/G; A/A) (3,31+0,89 года против 1,69+0,29 года; Z=-2,12; p=0,03). Других достоверных
различий в тяжести клинических проявлений у больных муковисцидозом c различными
генотипами по полиморфизмам -308 G-A гена TNFA и +252 A-G гена LTA не выявлено.
В группе больных с генотипами eNOS4 А/А и А/В выявлены достоверно более
низкие показатели ФЖЕЛ (69,37±4,09) по сравнению с группой больных с генотипом В/В
(80,57±3,31) (Z=2,14, p=0,03). Показатели ОФВ1 у больных, имеющих аллель А, также
ниже (64,48±5,50), чем у больных с генотипом eNOS4В/В (77,62±4,14), различие
достоверно на 10%-ом уровне значимости (Z=1,87, p=0,06). Цирроз печени чаще
выявляется у больных с генотипами eNOS4А/А и А/В (6,6%), что достоверно реже, чем у
больных с генотипом eNOS4В/В (22,1%) (χ21=4,06, p<0,05). Однако фиброз печени,
напротив, достоверно чаще наблюдается у больных с генотипами eNOS4А/А и А/В, чем у
больных с генотипом eNOS4В/В (21,2% и 5,9%, соответственно; χ21,065=5,67, p<0,05).
При
анализе
полиморфизма
GSTM1
выявлено
достоверно
более
частое
возникновение фиброза печени у больных, гомозиготных по нулевому аллелю, по
сравнению с пациентами, имеющими нормальные аллели (14,04% против 1,79%)
(χ21,106=6,34, p<0,05).
Работа
выполнялась
при
частичном
финансировании
из
государственных
контрактов №43.004.11.1516, №43.004.11.2526, №43.073.11.1502; РФФИ (№04-04-48077).
208
ПРОБЛЕМЫ И УСПЕХИ ПРОГРАММЫ МАССОВОГО НЕОНАТАЛЬНОГО
СКРИНИНГА НА МУКОВИСЦИДОЗ В РОССИИ
1
В.Д.Толстова, 1Н.И.Капранов, 1Н.Ю.Каширская, 2Е.В.Денисенкова, 2Е.В.Смажил
ГУ МГНЦ РАМН, г. Москва
Центр неонатального скрининга Детская психиатрическая больница №6, г. Москва
Муковисцидоз (МВ) – наиболее частая наследственная полиорганная патология,
характеризующаяся
выраженной
генетической
гетерогенностью
и
клиническим
полиморфизмом. Это - моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР
(муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости), характеризующееся
поражением экзокринных желез жизненно важных органов и обычно тяжелым течением.
Первое описание болезни относится к 1848 году, и с тех пор в истории изучения
муковисцидоза можно отметить несколько важнейших этапов, таких как, открытие
потового теста в 1953 году, первое описание взрослых больных в 1959 году, открытие гена
МВ в 1989 году и первые попытки генотерапии в 1993 году.
Еще сравнительно недавно МВ был проблемой педиатров, в настоящее время все
большее число специалистов разного профиля вовлекается в ее решение. Если в 50-х
годах более 60% больных МВ умирало в возрасте до одного года, то в настоящее время
более 50 % наблюдаемых в США больных старше 18 лет, к 2010 году больных старше 60
лет будет более 180 человек, к 2015 г. – 360, а к 2020 г. – 720.
Муковисцидоз является хорошей моделью борьбы с наследственной патологией.
Это связано с тем, что открыт ген заболевания, воспроизведена его генно-инженерная
конструкция, возможна дородовая диагностика МВ и в будущем – генотерапия, широко
внедряется программа неонатального скрининга на МВ.
Распространенность МВ варьирует в зависимости от популяции. В большинстве
стран Европы и Северной Америки МВ заболевают от 1:2000 до 1:4000 новорожденных.
По данным Всемирной организации здравоохранения 2004 года, МВ встречается в
настоящее время на всех континентах.
На сегодняшний день родившемуся больному МВ в Великобритании, Канаде и
США гарантируется 50 лет жизни [8]. В России средняя продолжительность жизни
больного равняется 16, в Москве и Санкт-Петербурге – 26,4 с тенденцией к увеличению
числа взрослых больных МВ.
Эффективность терапии и, следовательно, качество и продолжительность жизни
больных МВ зависят от ранней диагностики заболевания и своевременной постановки
больного на учет в региональном центре МВ. Кроме того, вовремя поставленный диагноз
209
вносит ясность в понимание родителями состояния ребенка, позволяет семье вовремя
адаптироваться к проблемам, связанным с хроническим характером заболевания,
предотвратить крупные материальные затраты на лечение осложнений, решить вопросы
его дородовой диагностики в последующие беременности. Однако, несмотря на
существенные достижения в лечении муковисцидоза, диагностика заболевания все еще
остается не на должном уровне. По данным Российского центра муковисцидоза средний
возраст установления диагноза муковисцидоза составляет 2,54+0,62 года, тогда как в
странах Западной Европы и Северной Америки – 11 месяцев. При развитии у
большинства больных клинической картины заболевания уже на первом году жизни
(кишечного синдрома у 76,6% и респираторного у 80,2%), диагноз в этом возрасте
устанавливался только у трети из них [3].
По данным литературы, в развитых странах у небольшого процента больных МВ
(3-4%) заболевание остается не диагностированным и во взрослом состоянии. Поздняя
диагностика связана с недостаточной экспрессией и медленным развитием клинических
симптомов. Как правило, нерезко выраженные легочные изменения и степень
панкреатической недостаточности определяются «мягкими» мутациями. Такие больные
обычно имеют нетяжелое течение и лучшее качество жизни [5].
Золотым стандартом прижизненной диагностики МВ во всем мире до настоящего
времени остается классический потовый тест (L.E.Gibson и R.E.Cooke, 1959 г.). У
большинства здоровых детей концентрации натрия и хлора в поте не превышают 40
ммоль/л, а нередко не достигают и 20 ммоль/л. В случае пограничных значений (40-60
ммоль/л) требуется повторное проведение потовой пробы. Диагностическими считаются
значения,
превышающие
60
ммоль/л,
хотя
у
большинства
детей,
больных
муковисцидозом, концентрация хлора оказывается выше 80 ммоль/л [11]. При
соблюдении необходимых условий данный тест позволяет получить точные результаты.
Ошибки обычно связаны с такими техническими погрешностями, как недостаточная
очистка кожных покровов, неаккуратность при сборе пота, транспортировке и
взвешивании фильтров, определении концентрации электролитов. Во избежание ошибок и
как следствия – гипо- и гипердиагностики МВ, потовую пробу необходимо проводить в
медицинских центрах и лабораториях, в которых накоплен достаточный опыт регулярного
проведения таких исследований: не менее 3-4 анализов в неделю [5].
В российском центре МВ наряду с «классическим» методом используется
экспресс-метод проведения потового теста с использованием системы «Macroduct+Sweat
Chek», фирмы Wescor (США). За счет снижения влияния человеческого фактора система
«Macroduct» позволяет избегать ошибок, связанных с предварительным сбором пота,
210
выпариванием и конденсацией. Объем пота контролируется
визуально. Время,
необходимое для получения количества потовой жидкости достаточного для постановки
потового теста – около 30 минут. Система отличается надежностью и удобством для
специалиста, выполняющего тест, позволяет при навеске пота 6-10 мкл получить
абсолютно точный показатель проводимости пота через несколько секунд после введения
предварительно собранной потовой жидкости в потовый анализатор «Sweat Chek».
Анализатор требует регулярной калибровки, по нашему мнению, не менее 1 раза в 2
недели. Сравнительные исследования корреляции показателей системы «Macroduct+
Sweat Chek» с методом Гибсона-Кука показали их совпадение на 85% [6, 9, 11].
С 2006 года в Российском и ряде региональных центров МВ для проведения
потовой пробы используется новый для нашей страны потовый анализатор «Nanoduct»,
фирмы Wescor (США). Эта модель анализатора позволяет получить точный результат
через 10 минут, и количество пота, необходимое для постановки теста составляет 3 мкл,
что делает возможным проведение потовой пробы у новорожденных и детей с
гипотрофией.
В отличие от метода Гибсона-Кука, которым определяется непосредственно
концентрация ионов хлора в поте обследуемого больного, работа потовых анализаторов
«Sweat-Chek» и
«Nanoduct» основана на измерении проводимости ионов пота с
последующим пересчетом на эквивалент хлорида натрия в ммоль/л. Так как проводимость
определяется совокупностью всех ионов, присутствующих в потовой жидкости (калий,
натрий, хлор, бикарбонат, аммоний и др.), полученный результат превышает истинную
концентрацию хлоридов примерно на 15-20 ммоль/л. В связи с этим, в качестве
позитивных для муковисцидоза рассматриваются результаты выше, чем 80 ммоль/л,
показатели 60-80 ммоль/л считаются пограничными, а до 60 ммоль/л - нормальными.
В ближайшие годы диагностика МВ в России, по-прежнему, будет базироваться на
наличии: хронического бронхолегочного процесса, кишечного синдрома, положительного
потового теста, МВ у сибсов. При этом достаточно сочетания любых двух из этих четырех
признаков для постановки диагноза муковисцидоз. Учитывая успехи генодиагностики,
разработаны новые критерии диагностики МВ, включающие два диагностических блока:
1) один из характерных клинических симптомов или случай муковисцидоза в семье или
положительный результат неонатального скрининга по иммунореактивному трипсину; 2)
повышенная концентрация хлоридов пота или две идентифицированные мутации или
положительный тест по измерению разности назальных потенциалов (в пределах от -40 до
-90mV). Диагноз считается достоверным, если присутствует хотя бы по одному критерию
из каждого блока [4,5,13].
211
Как уже было сказано выше, за последнее десятилетие средняя продолжительность
жизни больных муковисцидозом значительно возросла. Тем не менее, в мировой
литературе подчеркивается, и наши собственные наблюдения подтверждают, что за
последние 5 лет отмечено плато средней продолжительности жизни больных
муковисцидозом [1]. Этот факт побуждает к поиску новых стратегий в борьбе с этой
патологией.
Одним из практически важных подходов к сокращению количества больных (в
отдаленной перспективе) является скрининг новорожденных. Имеется положительный
опыт его применения в ряде стран Западной Европы и Северной Америки. В США по
инициативе фонда муковисцидоза (CFF) рекомендовано включение муковисцидоза в
скрининговую программу во всех штатах, так как более чем 20-тилетний опыт его
применения в ряде развитых стран (Новая Зеландия, Австралия, Италия, Франция) и
некоторых штатах США убедительно доказывает его пользу [7]. Так в Бретани (Франция)
частота МВ в течение 20 лет снизилась в 2 раза, в восточной Англии – на одну треть [12].
Следует отметить, что скрининг на МВ, как национальная программа пока ограничен
небольшим числом стран, хотя планируется его масштабное внедрение в большинстве
развитых стран. Это связано с одной стороны с огромными затратами на лечение данного
контингента больных, а с другой, с очевидными преимуществами групп больных МВ,
диагностированных с помощью скрининга[14, 15].
Схема наиболее часто используемой в странах Запада программы скрининга
новорожденных выглядит следующим образом: на первом этапе в высушенном пятне
крови с помощью диагностического набора оценивают содержание иммунореактивного
трипсина (ИРТ). Обычно в популяции повышенное содержание ИРТ обнаруживается у 510 детей из 1000 новорожденных. Образцы с повышенным содержанием ИРТ направляют
на ДНК-типирование с целью обнаружения мутаций в гене МВТР. При выявлении 1 или 2
мутаций результаты скрининга считаются положительными и, больной направляется в
Центр муковисцидоза для верификации диагноза. Если мутации не выявлены, а
содержание ИРТ в крови высокое, проводят потовую пробу. Позитивный потовый тест у
таких лиц так же расценивают как положительный результат скрининга, и больные
направляются в Центр муковисцидоза [7].
В связи с внедрением программы неонатального скрининга на муковисцидоз в РФ
(2006 г.), необходимо представлять не только ее очевидные позитивные стороны, но и
трудности проведения и материально-технического обеспечения (Приказ МЗ и СР РФ
№185 от 22.03.2006 г.).
212
К позитивным сторонам неонатального скрининга можно отнести следующее:
1. Ранняя
диагностика
муковисцидоза
у
детей
позволяет
своевременно
осуществлять адекватные лечебно-реабилитационные мероприятия, что положительно
отражается как на состоянии больных, так и на средней продолжительности их жизни.
2. Раннее выявление больных муковисцидозом дает возможность как медикогенетического консультирования, так и дородовой ДНК-диагностики в информативных и
перспективных семьях.
3. Скрининг позволяет определить частоту муковисцидоза в разных регионах
страны и/или этнических группах, что важно для планирования объема лечебнопрофилактической помощи этой категории больных.
4. Проведение его в течение ряда лет позволит в перспективе уменьшить
количество больных МВ в стране.
5. Заболевание в группе больных, выявленных с помощью неонатального
скрининга, протекает более благоприятно.
6. Скрининг снижает стоимость диагностики и лечения МВ.
К трудностям проведения эффективного скрининга в нашей стране можно
отнести:
1. Отсутствие инфраструктуры помощи больным муковисцидозом в подавляющем
большинстве субъектов Федерации (отсутствие региональных центров муковисцидоза,
сертифицированных лабораторий для проведения потового теста и потовых анализаторов
типа «Нанодакт»).
2. Невозможность использования имеющихся в мире протоколов скрининга на
муковисцидоз без существенных модификаций в России.
3. Объективная сложность и многоступенчатость скрининга на муковисцидоз по
сравнению с другими заболеваниями, для которых ведется неонатальный скрининг.
4. Отсутствие методических рекомендаций, учебных пособий, информационных
писем по проблеме муковисцидоза и особенно по скринингу.
5. Сложности в реализации принятых стандартов амбулаторного и стационарного
лечения МВ (Приказы №253 от 22.11.2004 и №107 от 22.02.2006 МЗ и СР РФ)
Для того чтобы преодолеть эти проблемы необходимо:
1. Организовать Центры муковисцидоза во всех субъектах Федерации, которые
должны быть оснащены следующим оборудованием: потовые анализаторы типа
«Нанодакт» или «Макродакт» фирмы Вескор (США) с достаточным количеством
расходных материалов; современные аппараты по исследованию функции внешнего
213
дыхания; микробиологическая лаборатория для определения патогенов бронхиального
секрета; аппарат для определения концентрации антибиотиков в крови; современные
рентгеновские
аппараты,
компьютерные
томографы
высокого
разрешения
(их
доступность); индивидуальные компрессорные ингаляторы.
2. Проводить систематическое обучение специалистов Центров диагностики и
лечения
МВ,
неонатологов,
генетиков
медико-генетических
центров,
акушеров-
гинекологов, педиатров.
3. В настоящее время в России по ряду причин невозможно проводить ДНК
типирование с целью диагностики муковисцидоза по программе скрининга. В то же
время, ДНК диагностика может успешно использоваться для пренатальной диагностики в
семьях, где есть больной муковисцидозом. В этой связи, целесообразна организация
сертифицированных молекулярно-генетических лабораторий при крупных Центрах
муковисцидоза.
4. Издание литературы.
В прошедшем 2006 году в рамках национального приоритетного проекта по
скринингу проведено обследование более 700 тыс. новорожденных, что, во-первых,
позволяет отработать четкий протокол его проведения, а также получить данные по
количеству новых больных и частоте МВ в ряде регионов РФ.
В настоящее время в нашей стране скрининг проводится в 4 основных этапа
(табл.1).
Таблица 1. Этапы неонатального скрининга в РФ
ЭТАПЫ НЕОНАТАЛЬНОГО СКРИНИНГА
I ЭТАП
На 3-4 день у доношенного (7-8 – у недоношенного)
определение ИРТ в высушенной капле крови
II ЭТАП
При положительном результате (более 70 нг/мл) на 21-28 день повторный тест на ИРТ
III ЭТАП
При положительном результате (более 40 нг/мл) - потовая
проба
IV ЭТАП
При пограничном результате потовой пробы - ДНКдиагностика
Предварительные
результаты
(за
июнь-декабрь
2006
года)
скрининга
новорожденных на МВ в г. Москве позволили выявить из 66 тысяч детей 408 человек с
положительным тестом на иммунореактивный трипсин (ИРТ>70 нг/мл), 50 больных с
положительным ретестом (ИРТ>40 нг/мл). Из них потовый тест был проведен 29, а
214
положительным он оказался у 5 детей. Учитывая, что еще 20 человек из группы риска по
ряду причин, включая отказы родителей, не обследованы, мы можем говорить на данный
момент только о предварительной частоте рождаемости в Москве больных МВ: 1 на 12
тыс. новорожденных.
Анализ проведенной по программе скрининга работы позволяет сделать
следующие рекомендации, в зависимости от полученных при скрининге результатов:
I. При подтверждении диагноза МВ повторным проведением потовой пробы или
обнаружением 2-х мутаций гена при ДНК-диагностике ребенок в течение 24-48 часов
должен быть осмотрен педиатром регионального центра МВ, а при его отсутствии –
участковым педиатром. Как подчеркивается в Европейском консенсусе по диагностике и
лечению МВ, подробные и щадящие объяснения диагноза следует давать в присутствии
обоих родителей, акцентируя внимание на существенное улучшение прогноза, успешных
разработках
новых
методов
лечения,
необходимости
длительного
активного
диспансерного наблюдения у специалистов регионального (межрегионального) центра
МВ. Следует предоставить номера телефонов, по которым можно обратиться родителям
при их беспокойстве и/или экстренной ситуации. Ребенок должен быть обследован для
оценки общего состояния и тяжести заболевания, после чего необходимо назначить
лечение, дать заключение об инвалидности и начать образовательную программу с
выдачей письменной информационной литературы. Образование родителей может
проводиться во время пребывания пациента в стационаре под руководством врача и
специализированной сестры центра МВ, либо на дому, если центр МВ имеет
соответствующую структуру помощи пациентам. Образовательная программа должна
начинаться
с
подробного
обсуждения
заболевания,
включая
патофизиологию,
вовлеченные органы, осложнения, обоснование терапии, генетику и прогноз в аспекте
возможных вариантов течения и выживаемости. Особое внимание следует уделять
коррекции заблуждений и конкретных опасений. Информацию следует подкреплять
видеоматериалами и буклетами. Для получения дополнительной информации следует
сообщить родителям адреса соответствующих интернет-сайтов, одновременно заверив их,
что специалисты будут готовы и в будущем ответить на любые вопросы. Очень важно
подчеркивать готовность сотрудников центра МВ прийти на помощь и их доступность для
контактов. Стратегию терапии нужно объяснять в оптимистичной манере, подчеркивая
успех в предотвращении или, как минимум, замедлении развития осложнений. Также
необходимо обсудить в доступной форме текущие и будущие направления научных
исследований, что помогает повысить мотивацию и вселяет надежду. В ряде случаев всем
членам семьи может потребоваться консультация психолога. При необходимости должна
215
быть оказана соответствующая помощь. Показано проведение потовых проб у сибсов.
Определение генотипа сибсов связано с важными этическими аспектами, т.е. они должны
иметь право выразить свое желание по поводу того, хотят ли они знать свой генетический
статус как носителей мутаций гена МВ, когда повзрослеют и будут сами нести
ответственность за свои поступки. Членам семей больных МВ следует предложить
обратиться в генетическую службу для рекомендаций и скрининга.
Клиническая оценка должна включать тщательный сбор анамнеза и физикальное
обследование, оценку нутритивного статуса и измерение Sa O2. Функциональные
легочные тесты проводятся пациентам начиная с 5-6 летнего возраста или в более
младшем возрасте, если позволяют условия. Измерение газов в артериальной крови
проводятся детям с признаками значительного поражения легких. По показаниям
назначается рентгенография органов грудной клетки и стартовая компьютерная
томография высокого разрешения. Также необходимо получить культуры мокроты или
кашлевых мазков. Возможно применение метода индуцированной мокроты или
бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). Анализы крови должны включать биохимию (в том
числе электролиты сыворотки крови), показатели функции печени и почек, сывороточный
альбумин, полную формулу клеточных элементов крови, оценку свертывания и
сывороточные концентрации жирорастворимых витаминов А, Д и Е. В острой фазе
исследуют такие показатели как СОЭ, С- реактивный белок, которые могут
использоваться для оценки тяжести воспаления. Оценка функции поджелудочной железы
проводится на основании показателей человеческой фекальной эластазы 1 и наличия
признаков интестинальной мальабсорбции по данным полуколичественных методов,
оптимально методом 3-дневного анализа жира в кале, если таковой возможен, и/или
копрограммы.
Терапевтическая программа должна планироваться и начинаться незамедлительно,
после первого обследования. В схему лечения пациентов с недостаточностью функции
поджелудочной
железы
обязательно
включается
заместительная
терапия
панкреатическими ферментами и жирорастворимыми витаминами. Также проводится
коррекция всех нутритивных дефицитов. При выявлении признаков поражения легких
(продуктивный кашель, одышка, гиперинфляция легких, низкая сатурация и др.) обычно
назначается внутривенная антибиотикотерапия. Аэрозольные формы бета-агонистов,
антибиотиков и кортикостероидов назначают на короткое время или продолжают
использовать более длительными курсами при наличии соответствующих показаний. Все
пациенты должны иметь собственные ингаляторы, родители должны уметь пользоваться
ими. Дополнительно обучают методикам кинезитерапии. Прежде чем родителям
216
передается ответственность за этот метод лечения, они овладевают ее техникой под
наблюдением специалиста.
II. В случае двух положительных анализов крови на ИРТ и получении пограничных
результатов потовой пробы (40-60 ммоль/л NaCl) показана ДНК-диагностика. Если при ее
проведении обнаружена хотя бы одна мутация гена МВТР, то ребенок заносится в регистр
как больной МВ, и в отношении него проводятся все вышеуказанные мероприятия.
III. Если потовый тест отрицательный, но обнаружена одна мутация гена, то
вероятность наличия у ребенка МВ очень мала, однако он является носителем мутации
гена МВ. Такой пациент нуждается в консультации специалиста центра МВ, который
объясняет родителям все нюансы ситуации и снабжает лефлетом о носительстве гена МВ.
Если у такого ребенка появляются подозрительные в отношении МВ симптомы (дефицит
веса, респираторные инфекции, выпадение прямой кишки, полипы носа, рецидивирующий
или хронический синусит), то его следует направить в центр МВ для детального
обследования.
Массовый скрининг новорожденных на муковисцидоз – новый для РФ подход к
ранней диагностике и, следовательно, более успешной борьбе с этой тяжелой
наследственной
патологией.
В
связи
с
этим
очень
важным
является
анализ
существующего мирового опыта по скринингу и его адаптированное применение в
условиях возможностей современной медицины в России.
Список литературы:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Васильева Ю.И. Клинико-функциональная и фармако-экономическая эффективность
современного лечения муковисцидоза у детей. : Автореф. дисс. … канд. мед. наук.
М.;2005
Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Петрова Н.В. Муковисцидоз: достижения и
проблемы на современном этапе. Медицинская генетика 2004; 9: 398-412.
Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и
гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом: Автореф. дисс. … докт. мед.
наук. М.;2001
Миткина Е.Н., Гембицкая Т.Е., Фокина А.А. и др. Измерение разности назальных
потенциалов – новый информативный тест для диагностики муковисцидоза.
Пульмонология 1999; 3:48-51.
Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Методические
рекомендации. Издание второе (первое 2001) переработанное и дополненное. Под
редакцией Капранова Н.И. и Каширской Н.Ю. М.: 2005. – 109с.
Толстова В.Д. Диагностика муковисцидоза на современном этапе. Юбилейный
выпуск журнала Пульмонология (посвященный проблеме муковисцидоза) 2006 г.
Comeau AM, Parad RB, Dorkin HL. Population-Based Newborn Screening for Genetic
Disorders When Multiple Mutation DNA Testing Is Incorporated: A Cystic Fibrosis
Newborn Screening Model Demonstrating Increased Sensitivity but More Carrier
Detections. Pediatrics 2004; 113:1573-1581.
217
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Dodge JA, Lewis PA, Stanton M et al. Cystic fibrosis mortality and survival in the United
Kingdom, 1947 to 2003// Eur Respir J. 2006 Dec 20
Heeley ME, Woolf DA, Heeley AF. Indirect measurements of sweat electrolyte
concentration in the laboratory diagnosis of cystic fibrosis. Arch Dis Child 2000; 82: 420424.
Kevin W. Newborn screening for cystic fibrosis: the practical implications. J R Soc Med
2004; 97(Suppl. 44):57-59
Lezana JL, Vargas MH, Karam-Bechara J. et al. Sweat conductivity and chloride titration for
cystic fibrosis diagnosis in 3834 subjects. J Cyst Fibros; 2003; 2(1):1-7
Littlewood J. Cystic fibrosis worldwide;2005(2):41-45.
Rosenstein BJ, Cutting GR. Cystic fibrosis Foundation Consensus Panel. The diagnosis of
cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatrics 1998; 132:589-595.
Scotet V, de Braekeleer M, Roussey M. Neonatal screening for cystic fibrosis in Brittany,
France: assessment of 10 years experience and impact on prenatal diagnosis. Lancet. 2000
Sep 2; 356(9232):789-94
Southern KW, Littlewood JM Newborn screening programmes for cystic fibrosis// Paediatr
Respir Rev. 2003 Dec;4(4):299-305
218
ХАРАКТЕРИСТИКА ПОРАЖЕНИЯ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ У
ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ ПРИ УЛЬТРАЗВУКОВОМ И
ЭНДОСКОПИЧЕСКОМ ИССЛЕДОВАНИИ
О.Турку, С.Щука, Э.Киорогло, А.Живалковская
Государственный Университет Медицины и Фармации, НИИ ОЗМР, Кишинев,
Молдова
Актуальность: Муковисцидоз - это моногенное генетическое заболевание,
наследуемое по аутосомно-рецессивному типу которое проявляется в раннем возрасте и
часто приводит к инвалидизации, снижению продолжительности жизни детей и протекает
с вовлечением в патологический процесс многих органов и систем. Клиническая
симптоматика
в
раннем
возрасте
доминирована
поражением
респираторной
и
пищеварительной систем. Несвоевременная диагностика патологии системы пищеварения
приводит к несвоевременному лечению и, соответственно, к развитию тяжелых
осложнений (цирроз печени и портальная гипертензия с кровотечением из верхних
отделов
пищеварительного
тракта,
резко
сниженный
нутритивный
статус).
Цель: Оценка функционально-морфологического состояния поджелудочной железы,
гепатобилиарной
системы
и
желудочно-эзофагеального
сегмента
у
детей
с
муковисцидозом.
Материалы и методы: Был обследован 31 ребенок в возрасте от 1 месяца до 17
лет со смешанной формой муковисцидоза. Диагноз муковисцидоза был установлен на
основании типичных клинических проявлений заболевания (наличие хронического
бронхолегочного процесса, кишечного синдрома), высокого уровня хлора при повторных
потовых пробах и данных генетического исследования с определением мутации
заболевания. 31 ребенку было проведено ультразвуковое обследование внутренних
органов брюшной полости, в 8 случаях - фиброгастродуоденоскопия (ФГДС).
Эндоскопическую картину оценивали с учетом состояния слизистой оболочки желудочнокишечного тракта (ее цвет, влажность, наличие блеска, признаки патологических
изменений), наличия рефлюкса, характеристики моторики ЖКТ.
Результаты и обсуждение: Дети с муковисцидозом были разделены на две группы
по степени тяжести заболевания: первую группу составили 19 детей с тяжелым течением,
вторую - 12 детей со средней тяжестью заболевания. При ультразвуковом исследовании
гепатобилиарной системы у 91,7% детей со среднетяжелым течением муковисцидоза
отмечалось умеренное увеличение печени, в группе с тяжелым течением заболевания
увеличение обеих долей печени присутствовала в 68,4% случаях. Гепатомегалия
219
сочеталась с мелкоочаговой диффузной неоднородностью паренхимы печени у 4-х детей
тяжелым течением муковисцидоза. У 5-ти детей (4 с тяжелым и 1 со средним течением
муковисцидоза) на фоне диффузной неоднородности паренхимы печени определялись
гиперэхогенные неравномерно утолщенные тяжи по ходу ветвей воротной вены (реакция
сосудов печени), что указывало на наличие фиброза различной степени выраженности.
Размеры левой и правой долей печени соответствовали возрастной норме у 5-ти детей,
однако у 2-х из них имелись признаки однородной гиперэхогенности паренхимы.
Патология желчного пузыря также часто выявляется у детей с муковисцидозом,
независимо от тяжести течения. Размеры желчного пузыря были увеличены у 29,0%
детей,
что
соответствует
признакам
дискинезии
желчевыводящих
путей
по
гипотоническо-гипокинетическому типу с явлениями холестаза и уменьшены у 25,8%
детей - дискинезия по гипертоническо-гиперкинетическому типу. У 25,8% детей
отмечалось утолщение стенок желчного пузыря до 3-4мм, в 35,5% случаях наблюдались
аномалии развития в виде перегибов и перегородок в области тела или воронки, а также
"S-образная" форма желчного пузыря. При исследовании поджелудочной железы у 75%
детей с муковисцидозом средней тяжести и у
89% детей с тяжелым течением
заболевания отмечалось увеличение размеров железы, которое, как правило, сочеталось с
умеренной гиперэхогенностью паренхимы у детей из первой группы и выраженной
гиперэхогенностью у детей с тяжелой формой заболевания. Лишь в 16,1% случаев
изменений поджелудочной железы не были обнаружены.
Признаки патологического гастро-эзофагеального рефлюкса (изжога, регургитация,
рвота) были выявлены при проведении стандартизированного опроса у 8 детей
преимущественно с тяжелым течением заболевания. Для уточнения характера поражения
ЖКТ у этих детей была произведена ФГДС. В 5-х случаях слизистая оболочка нижней
трети пищевода была гиперемирована и отечна, отмечался подъем Z-линии до 1 см и
кратковременное пролабирование слизистой в просвет пищевода (2 ребенка). Такая
эндоскопическая картина соответствует гастро-эзофагеальному рефлюксу I степени
согласно критериям Tutgart (1995) и рефлюкс-эзофагиту I степени (критерии SawariMiller). У всех детей в просвете пищевода определялось содержимое желудка и примесь
желчи в желудке, что характерно для дуодено-гастро-эзофагеального рефлюкса. В 2-х
случаях при ФГДС выявили только дуодено-гастральный рефлюкс с гиперемией
слизистой желудка и содержанием желчи без видимых изменений со стороны пищевода.
У
1
ребенка
эндоскопическая
картина
была
характерна
для
эритематозного
гастродуоденита без признаков рефлюкса.
220
Вывод:
Муковисцидоз
у
детей
характеризуется
морфо-функциональными
выраженными поражениями поджелудочной железы и гепатобилиарной системы часто в
сочетании с дуодено-гастро-эзофагеальной рефлюксной болезнью.
221
РЕГИОНАЛЬНАЯ ПРОГРАММА ДИАГНОСТИКИ МУКОВИСЦИДОЗА У
ДЕТЕЙ
Л.В. Ульянова, А.Ф.Неретина
Воронежская государственная медицинская академия им.Н.Н.Бурденко, педиатрии
лечебного факультета
Ошибки
в
информированностью
диагностике
муковисцидоза
участковых
врачей,
связаны
с
врачей-специалистов
недостаточной
поликлиник
и
стационаров о данной патологии, с отсутствием системы активного выявления больных
муковисцидозом. «Технизация» медицины привела к тому, что в диагностическом
процессе врачи предпочитают инструментальные методы в ущерб клиническим. Ситуация
усугубляется специализацией в педиатрии (гастроэнтеролог, пульмонолог, эндокринолог
и.т.д.), что значительно сужает профессиональный кругозор врача и нередко приводит к
диагностическим ошибкам, особенно при полисиндромных заболеваниях, к которым
принадлежит и муковисцидоз.
Учитывая клинический полиморфизм МВ, необходимо проводить его диагностику
в так называемых «группах риска».
Для решения этой задачи разработан программный комплекс (под Windows 2000 c
использованием языка программирования Delphi) для персонального компьютера и
локальной
компьютерной
сети
лечебных
учреждений
(к.т.н.
Петросян
Я.В.).
ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Создать компьютерную программу диагностики и динамического
наблюдения детей, больных муковисцидозом, в регионе.
Разработанный программный комплекс включает следующую информационную
базу: неонатальный скрининг на МВ новорожденных города и области; диагностика
заболевания
врачами
специалистами
детских
поликлиник
и
больниц
региона;
окончательная экспертиза диагноза и создание базы данных динамического наблюдения
пациентов в специализированном центре муковисцидоза.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Программный комплекс состоит из двух блоков.
Первый
блок
программы
представляет
собой
дискриминантные
модели
прогнозирования диагноза у больных групп риска на основе выбранных наиболее
информативных
параметров.
База
сведений
диагностического
поиска
включает
информацию о 47 видах патологических состояний и синдромах, при которых наиболее
часто приходится дифференцировать муковисцидоз у детей.
222
Эта часть программы предназначена для врачей-педиатров роддомов, поликлиник
и стационаров (неонатологов, участковых педиатров, пульмонологов, нефрологов,
эндокринологов, детских хирургов, гастроэнтерологов, отоларингологов). Программа
работает с пользователем в режиме диалога и способна определить степень вероятности
диагноза.
На основании выделенных информативных признаков, врачу предоставлена
возможность классифицировать пациентов групп диагностического поиска, то есть
отнести их к больным с маловероятным или вероятным диагнозом МВ.
В случае
высокой вероятности диагноза <муковисцидоз> специалистам поликлиники и стационара,
врачам общей практики будет предложен алгоритм последующих действий, включая
заполнение компьютерной формы направления больного в центр муковисцидоза.
Информативность признаков МВ (их диагностическая
ценность) оценена группой
экспертов предварительно и обработана статистическими методами стандартного
дискриминантного анализа. Для проведения дискриминантного анализа из 47 признаков
заболевания выделены 32 наиболее значимых параметра, каждому из которых присвоена
оценка в баллах.
Учитывая серьезность последствий, такой диагноз следует считать окончательным
только на основании анализа соответствующих достоверных доказательств. Эти задачи
осуществляются во 2 блоке программы.
Завершающий этап экспертизы диагноза с учетом всей имеющейся информации
выполняется
во
2
блоке
программы
-
работа
в
специализированном
муковисцидоза. Вторая часть программы предназначена
центре
для специалистов центра
муковисцидоза. Входной информацией в системе являются автоматизированные
медицинские карты регистра для записи результатов периодического обследования
ребенка, больного муковисцидозом.
В этом разделе созданы
алгоритм действий врача муковисцидолога по
верификации диагноза и база данных динамического наблюдения за всеми пациентами
центра. Программа сохраняет 228 клинических (качественных и количественных)
параметра
по
каждому
Основные
возможности
пациенту
в
динамике
автоматизированного
многолетнего
регистра:
ведение
наблюдения.
и
архивация
разработанных в центре медицинских карт; поиск и просмотр необходимых медицинских
карт; анализ
структуры данной категории больных в регионе; оценка динамических
изменений клинического и лабораторного статуса пациентов; анализ социальной
адаптации и качества жизни больных; учет потребности в лекарствах, объема и
эффективности
терапии. В программе реализовано объединение
базы данных
223
поликлинического и стационарного звена, сформированных на первоначальном этапе
диагностики, и специализированной базы данных центра муковисцидоза.
Создание и внедрение программы активного диагностического поиска детей,
больных муковисцидозом, на различных этапах обследования пациентов, особенно в
амбулаторно-поликлинических
условиях,
позволит
распознавать
заболевание
в
максимально ранние сроки, значительно сократить число диагностических ошибок и
обеспечить высокий терапевтический эффект.
Компьютерная
база
данных
специализированного
регионального
центра
муковисцидоза - очень важный инструмент в создании современной, активно
действующей,
подвижной
системы
диагностики
наблюдения за пациентами. Использование
заболевания
программного
и
динамического
комплекса в лечебно-
профилактических учреждениях регионов позволит обеспечить оптимальной принцип
организации медицинской помощи
детям с тяжелой наследственной патологией,
позволит оперативно обмениваться информацией с Российским регистром МВ.
224
ОСОБЕННОСТИ
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО
ИНТЕСТИНАЛЬНОЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ
СОСТОЯНИЯ
ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ У
ДЕТЕЙ
И.Д. Успенская, Е.И. Шабунина, И.Л. Соколова
ФГУ «Нижегородский НИИ детской гастроэнтерологии Росздрава», г. Нижний
Новгород, Россия
В возникновении и развитии заболеваний, протекающих с синдромом нарушенного
кишечного всасывания, структурные изменения слизистой оболочки тонкой кишки имеют
особое значение, во многом определяя широкий спектр клинико-метаболических
проявлений, состояние гомеостаза организма.
Целью исследования явилось изучение морфофункциональных особенностей
слизистой оболочки тонкой кишки у детей, страдающих муковисцидозом.
Материалы и методы исследования: у 6 больных смешанной формой
муковисцидоза проведены гистологические, гистохимические и морфометрические
исследования биоптатов слизистой оболочки нисходящего отдела двенадцатиперстной
(ДПК) и начального - тощей кишки.
Результаты и их обсуждение: в интестинальной слизистой при муковисцидозе
установлено наличие воспалительно-дистрофического процесса с нарушением местной
защиты, отличающееся синхронностью поражения
в двенадцатиперстной
и тощей
кишке.
Гистологическое исследование показало, что ворсинки имели пальцевидную и
листовидную форму с чередованием узких с расширенными, что отражало наличие отека.
В покровном эпителии были умеренные дистрофические изменения.
Отмечалось
разрыхление (в 100%) и утолщение (в 50%) базальной мембраны, что может приводить к
отделению от нее эпителия с нарушением барьерных свойств слизистой оболочки. В
строме наблюдался отек, стаз и вазоэктазии сосудов, реактивные изменения эндотелия.
Воспалительный процесс был диффузным.
Активность воспаления в дуоденальной
слизистой в 50% наблюдений была умеренной, в 33,3% - слабой, в 16,7% - выраженной.
Из 6 (100%) биоптатов слизистой оболочки ДПК в 4 (66,7%) выявлялись признаки
фиброзирования собственной пластинки. Об изменении и напряжении слизеобразования
говорило преобладание в эпителии ворсинок крупных бокаловидных клеток и расширение
просвета дуоденальных желез.
Морфометрические исследования показали снижение высоты ворсинок и
покрывающего их эпителия относительно контроля соответственно в 1,5 (p<0,01) и 1,3
225
раза (p<0,01). Уменьшение высоты ворсинок в одной половине случаев соответствовало
легкой степени снижения, в другой – субатрофии. Установленное повреждение ворсинок
и эпителия при муковисцидозе влияет на мембранное и внутриклеточное пищеварение,
что может проявляться, в том числе лактазной недостаточностью, снижением всасывания,
уменьшением детоксикационного потенциала.
Содержание
в
эпителии
межэпителиальных
лимфоцитов,
эозинофилов
и
нейтрофилов не отличалось от такового в неизмененной слизистой оболочке. В то же
время в собственной пластинке в ворсинках и межкриптальном пространстве достоверно
увеличивались такие показатели воспаления и местной иммунной реакции, как клеточная
плотность
инфильтрата,
количество
лимфоцитов,
эозинофилов,
нейтрофилов,
фибробластов, фиброцитов (с достоверностью различий от p<0,05 до p<0,01).
Инфильтративно-воспалительные изменения стромы при муковисцидозе
могли быть
причиной повышенной проницаемости интестинальной слизистой оболочки и развития
сенсибилизации ко многим пищевым аллергенам, а также поступления во внутреннюю
среду пищевых и микробных токсинов, ксенобиотиков.
Содержание бокаловидных клеток в эпителии в среднем не отличалось от
контроля, однако индивидуальный анализ свидетельствовал, что наряду с нормальным
уровнем данных клеток в половине случаев регистрировались их повышенные величины,
что может быть расценено не только как особенность заболевания, а также как реакция
слизистой оболочки на закисление кишечной среды в виду частой гастральной
гиперацидности.
Нами установлено, что при муковисцидозе значительно страдают клетки Панета,
как известно, обладающие трофической функцией и активно участвующие в обмене
цинка, селена, лизоцима, IgA и IgG. Их число было ниже нормы почти в 3 раза (p<0,01).
Низкое содержание клеток Панета было у всех пациентов и отражало несостоятельность
защитных свойств интестинальной слизистой оболочки при данной нозологии.
Полученные
результаты
позволили
установить
особенности
морфофункционального состояния интестинальной слизистой оболочки у детей с
муковисцидозом и выявить характер нарушений
защитного барьера в виде умеренной
дистрофии и истончения покровного эпителия, обогащения его крупными бокаловидными
клетками и резким обеднение клеток Панета, изменением базальной мембраны, а также
повреждением основных структурных единиц -
ворсинок, наличия активного
воспалительного процесса, затрагивающего преимущественно строму, с частыми
признаками ее фиброзирования. Все это имеет важное диагностическое значение, влияет
на течение и прогноз заболевания.
226
КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ
КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, СТРАДАЮЩИХ
МУКОВИСЦИДОЗОМ
М.М. Чепурная, Е.Т. Ягубянц
Областной респираторный центр, Областная детская больница, г. Ростов-на-Дону,
Россия
Принимая во внимание сходные, в некотором роде, патогенетические и
клинические моменты, можно говорить, что муковисцидоз (МВ) и бронхиальная астма,
особенно ее тяжелое течение, в вопросах клиники, диагностики, а, следовательно, и
лечения идут рука об руку. Как известно, уже в течение многих лет у больных,
страдающих
бронхиальной
астмой,
успешно
применяются
ингаляционные
комбинированные препараты, объединяющие ß2-агонист пролонгированного действия и
стероидный противовоспалительный препарат. Учитывая, что гиперреактивность бронхов
(ГРБ), и как следствие, постоянный длительный бронхоспазм, а также обструкция с
элементами
воспаления,
являются
составляющей
патологического
процесса,
персистирующего в бронхах больного МВ, необходим подбор препарата для поддержания
бронхов, особенно дистального отдела бронхиального дерева, в расширенном состоянии.
Целью исследования: оценка клинической эффективности и безопасности
комбинированной терапии у детей и подростков, страдающих муковисцидозом.
Материалы и методы: 26 детей со смешанной и преимущественно легочной
формами МВ от 5 до 17 лет. Основную группу (группа А) составили 13 детей, которые
получали в составе комплексной терапии лечения МВ препарат «серетид 50/100мультидиск» в дозировке 1 доза 2 раза в сутки. В контрольную группу вошли 13 детей,
находившиеся помимо основной терапии на монотерапии
будесонидом
200мкг
(пульмикорт-турбухалер) в дозировке 400мкг/сут. Все больные в группах А и Б были
сопоставимы по возрасту и полу.
Результаты: к началу мониторирования клинических симптомов у пациентов из
обеих групп исследования установлено, что все больные имели признаки ГРБ разной
степени выраженности.
Степень выраженности ГРБ на начальных этапах
исследования
Группа А
Группа Б
ГРБ
абс.
%
абс.
%
227
Низкая
5
Средняя
5
Высокая
3
ИТОГО:
13
Низкая степень ГРБ отмечалась в
38,5
6
46,2
38,5
4
30,8
23,0
3
23,0
100,0
13
100,0
младшей возрастной группе, что, вероятно,
связано с меньшей продолжительностью течения инфекционного процесса в легких и
отсутствием выраженных органических изменений в стенке бронхов. У больных с
инфекционным процессом, вызванным золотистым стафилококком, выявлялась низкая и
средняя степень ГРБ. При наличии же синегнойной инфекции ГРБ обнаруживалась в
100% случаев, причем наблюдалась только средняя и высокая ее степень.
Динамическое наблюдение за пациентами из групп А и Б проводилось
ежеквартально в течение 4 лет, когда все больные находились в состоянии клинической
ремиссии.
В ходе исследования было установлено, что через 12 недель все пациенты из
группы А достигли отчетливой положительной динамики (снизилась потребность в
бронхолитиках короткого действия, улучшилась переносимость физических нагрузок,
уменьшилось количество дневных и ночных симптомов, снизилось количество
обострений бронхолегочного процесса и т.д.), которая сохранялась до конца периода
исследования. В контрольной группе клинические признаки ГРБ сохранялись значительно
дольше. Значимого улучшения до 24 недель лечения отмечено не было. В последующие
декретированные
периоды
наблюдения
все
показатели
оставались
стабильны,
выраженного улучшения не отмечалось.
Показатели пиковой скорости выдоха (ПСВ) в группе А к 12 недели начали
достоверно увеличиваться, суточная лабильность бронхов (СЛБ) к 24 недели также
уменьшилась. В контрольной группе показатели ПСВ более длительное время оставались
на уровне 67,2% - 73,8% и лишь к концу 24 недели лечения появилась тенденция к
улучшению со стабилизацией показателей к 48 недели терапии на уровне 81,4% от
должных росто-возрастных норм с последующим неуклонным снижением. СЛБ
оставалась выраженной и к концу исследования снизилась до 18,9%.
228
30
85
25
80
75
15
%
%
20
10
70
65
60
5
55
0
50
Исх.
1
3
6
мсц мсц мсц
1г
Группа А
2г
4г
Исх.
Группа В
1
3
6
1г
мсц мсц мсц
Группа А
Динамика показателя
СЛБ у больных МВ
2г
4г
Группа В
Динамика суточного
показателя ПСВ у больных МВ
Результаты исследования показателей ФВД с проведением 6-минутного теста с
физической нагрузкой на бодиплетизмографе «Gaeger» до начала исследования в группах
А и Б статистических различий не имели. Отмечалась значительная вентиляционная
недостаточность по обструктивному типу с тенденцией к более выраженным нарушениям
на периферии генерализованного характера, а также рестриктивные нарушения.
После 6 месяцев применения комбинированной терапии у основной части детей
возросла толерантность к физическим нагрузкам, что было доказано при выполнении 6минутного теста на беговой дорожке с дозированной физической нагрузкой. В группе Б
длительное время (более 12 мес.) толерантность к физическим нагрузкам оставалась
сниженной. Полной обратимости после применения бронходилятаторов короткого
действия ни у кого из пациентов ни в одной группе исследования получено не было, что,
вероятно, связано со структурными изменениями в стенке бронхов, формирующимися у
пациентов из-за постоянного воспалительного процесса, а также из-за опосредованного
бронхоконстрикторного действия ряда микроорганизмов.
Выводы: Получено доказательство большей значимости комбинированной
терапии при лечении больных МВ по сравнению со стандартным лечением в сочетании с
монотерапией ингаляционным глюкокортикостероидным препаратом
для достижения
клинической эффективности и улучшения состояния гиперреактивности бронхов,
показателей ФВД. Максимальное различие эффективности двух видов терапии
установлено в первый год от начала лечения. В последующие годы, хотя значимость
комбинированной терапии для положительной динамики заболевания либо его
стабилизации
была
значимой,
но
выраженность
различий
между
эффектами
комбинированной и стандартной терапии снижалась.
229
АНАЛИЗ МУТАЦИЙ ГЕНА CFTR В РАМКАХ МОЛЕКУЛЯРНОГЕНЕТИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ МУЖЧИН С БЕСПЛОДИЕМ
Черных В.Б., Курило Л.Ф., Шилейко Л.В., Бескоровайная Т.С., Степанова А.А.,
Чухрова А.Л., Поляков А.В.
ГУ Медико-генетический научный центр РАМН, Москва
Генетические факторы занимают одно из ведущих мест в этиологической структуре
нарушения развития и функции репродуктивной системы. К наиболее частым и изученным
генетическим факторам бесплодия у мужчин относят микроделеции Y-хромосомы и
мутации гена CFTR (Черных, 2006). Цитогенетические делеции или микроделеции Yхромосомы, затрагивающие локус AZF (Azoospermia factor, фактор азооспермии) являются
частой причиной нарушения сперматогенеза и бесплодия мужчин. Мутации гена CFTR
вызывают целый ряд патологических состояний, называемых ‘CFTR-патии’, наиболее
известной формой среди которых является муковисцидоз (Claustres, 2005).
В большинстве случаев как классические, так и атипичные формы муковисцидоза у
мужчин характеризуются ‘врожденным’ нарушением проходимости семявыносящих путей,
приводящему к бесплодию (Claustres, 2005). Недоразвитие структур, формирующихся из
мезонефральных (вольфовых) протоков может быть причиной агенезии или гипоплазии
придатка яичка, семявыносящих протоков, семенных пузырьков и как следствие
азооспермии
или
олигозооспермии
тяжелой
степени.
По
распространенности
патологического процесса выделяют два синдрома: CBAVD, Congenital Bilateral Absence of
Vas Deferens (ВДОСП, врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков) и
CUAVD, Congenital Unilateral Absence of Vas Deferens (ВООСП, врожденное одностороннее
отсутствие семявыносящих протоков). Важно отметить, что название этих синдромов не
вполне верно отображает патологическую картину, так как в большинстве случаев
наблюдается не отсутствие семявыносящих протоков, а прогрессирующее нарушение их
проходимости, развивающееся у мальчиков к периоду полового созревания.
ВДОСП относится к группе CFTR-патий и может являться как одним из проявлений
муковисцидоза, так и самостоятельным состоянием (Claustres, 2005). Частота данного
синдрома среди мужчин с бесплодием составляет 1-2%. У 75-80% пациентов с синдромом
ВДОСП обнаруживают мутации гена CFTR в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном
состоянии. Примерно в половине случаев ВДОСП встречается наличие аллеля 5Т (IVS8T),
являющего ‘умеренной’ мутацией гена CFTR (Claustres, 2005). Кроме того, показано, что
среди мужчин с необструктивной азооспермией и олигозооспермией тяжелой степени, как
мутации, так и 5Т аллельный вариант гена CFTR встречаются 1,5-2 раза чаще, чем в
230
популяции (Черных, 2006; Claustres, 2005; Karpman et al, 2007). Это свидетельствует о
возможной роли этих генетических факторов в предрасположенности к нарушению
сперматогенеза и бесплодию у мужчин.
Лабораторией генетики нарушений репродукции совместно с лабораторией ДНКдиагностики ГУ МГНЦ РАМН проводится комплексное генетическое обследование
пациентов и супружеских пар с бесплодием. Согласно разработанной ранее схеме
обследования пациентов с нарушением репродукции, а также рекомендациям Foresta и
соавт. всем мужчинам с азооспермией
или олигозооспермией тяжелой степени
рекомендовано проведение цитогенетического исследования, а затем молекулярногенетического анализа на микроделеции Y-хромосомы и мутации гена CFTR (Курило, 1997;
Foresta et al., 2002).
В ходе молекулярно-генетического исследования пациентов с бесплодием нами были
проанализированы одиннадцать наиболее частых мутаций (del21Kb, ΔF508, ΔI507,
1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, G542X, W1282X, N1303K), а также ТТполиморфизм в интроне 8 (IVS8T) гена CFTR. К настоящему времени обследовано 297
мужчин с бесплодием. Наличие одной из перечисленных выше мутаций в гетерозиготном
состоянии (n=16) или компаунд-гетерозиготе с аллелем 5Т (n=3) обнаружено у 6,4%
пациентов. Среди выявленных нарушений в гене CFTR встречали следующие мутации:
ΔF508 (n=6), del21Kb (n=4), W1282X (n=4), 2143delT (n=2), 2184insA (n=1) и G542X (n=1).
Аллельный вариант 5Т был обнаружен в трех случаях в гомозиготном состоянии (5T/5T), в
остальных в гетерозиготном состоянии (7T/5T, n=22; 9T/5T, n=5). Частота данного аллеля
среди обследованных мужчин составила 12,4%, что примерно в 2,5 раза выше, чем в
Европейской популяции.
У трех пациентов, имевших одну из частых мутаций в сочетании с 5Т вариантом гена
CFTR, а также у двух мужчин с аллелем 5Т в гомозиготном состоянии диагностировали
обструктивную азооспермию. Олигозооспермия тяжелой степени была установлена у
одного пациента с генотип 5Т/5Т.
Присутствие в клинической картине экстрагенитальных проявлений муковисцидоза
(хронического бронхита, либо панкреатита) отмечено только у двух обследованных мужчин
с обструктивной азооспермией. Примечательно, что в обоих случаях была обнаружена
только одна мутация гена CFTR (частая мутация или аллель 5Т).
Аномалий кариотипа у пациентов с мутациями гена CFTR среди обследованных
нами пациентов не обнаружено. Однако редкие случаи подобного сочетания сообщались в
литературе. У двух из 65 пациентов, имевших мутации гена CFTR, Karpman и соавт.
обнаружили делеции Y- хромосомы в локусе AZF (Karpman et al, 2007). Среди
231
обследованных нами пациентов сочетание 5Т аллеля и полной делеции AZFс региона
отмечено у одного мужчины с азооспермией.
Присутствие двух или более генетических нарушений у одного индивидуума может
иметь аддитивный характер. Этот факт необходимо учитывать при прогнозе возможности и
успешности решения проблемы бесплодия с помощью методов вспомогательных
репродуктивных технологий (ВРТ). Использование комплексного подхода в генетическом
обследовании супружеских пар с бесплодием позволит исключить ряд диагностических
ошибок и улучшить медико-генетическую помощь.
Литература
1.
Курило Л. Ф. Схема комплексного медико-генетического обследования пациентов
с мужским бесплодием неясного генеза. Тез. докл. рос. научно-практ. конф. “Медикогенетич. консультирование в профилактике наследственных болезней”, МЗ РФ, МНОМТ,
МГНЦ РАМН, Москва, ХI/1997, с. 154-155.
2.
Черных В.Б. Генетические факторы мужского бесплодия. Мат-лы Всеросс. научн.практ. конф. “Молекулярные методы диагностики моногенных заболеваний: возможности
и перспективы”. Медицинская генетика. 2006 прил. 2. 2006. С. 8-14.
3.
Claustres M. Molecular pathology of the CFTR locus in male infertility.
Reprod Biomed Online. 2005; 10(1): 14-41.
4.
Foresta C., Ferlin A., Gianaroli L., Dallapiccola B. Guidelines for the appropriate use
of genetic tests in infertile couples. Eur J Hum Genet. 2002; 10(5): 303-312.
5.
Karpman E., Williams D.H. 4th, Wilberforce S., Lipshultz L.I. Compound genetic
abnormalities in patients with cystic fibrosis transmembrane regulator gene mutation. Fertil
Steril. 2007; Jan 23 [Epub ahead of print].
232
ТРЕНИРОВКА ИНСПИРАТОРНЫХ МЫШЦ ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ
Черняк А.В., Амелина Е.Л., Красовский С.А., Чикина С.Ю.
ФГУ НИИ пульмонологии Росздрава, Москва, Россия
Регулярные физические упражнения играют важную роль в улучшении общего
самочувствия больного муковисцидозом, повышении его толерантности к физической
нагрузке, улучшении качества жизни. При этом чрезвычайно мало внимания уделяется
вопросу тренировки дыхательных мышц, которые самым непосредственным образом
вовлечены в патофизиологический процесс при муковисцидозе. Нарушение работы
дыхательных мышц при муковисцидозе формируется в результате патологического
изменения респираторной функции, в первую очередь - бронхиальной обструкции.
Сужение просвета бронхов и бронхиол приводит к увеличению сопротивления
дыхательных
путей,
уменьшению
скорости
выдоха,
в
результате
происходит
динамическая компрессия - экспираторный коллапс на уровне мелких бронхов, что
вызывает
задержку
воздуха
в
альвеолах
и
развитие
гипервоздушности
(или
гиперинфляции) легких. Гиперинфляция вызывает изменение формы грудной клетки:
снижение кривизны диафрагмы, нарушение ориентации и укорочение мышечных
волокон. Все эти факторы увеличивают нагрузку, создают невыгодные условия для
работы инспираторных мышц.
Таким образом, увеличение сопротивления дыхательных путей и замедление
опустошения альвеол приводит к развитию гипервоздушности легких, изменение формы и
архитектоники грудной клетки. Эти изменения нарушают условия деятельности
дыхательных мышц, приводят к увеличению работы дыхания и имеют конкретные
клинические проявления. Это повышение чувства дыхательного усилия и склонность к
утомлению дыхательных мышц. Чувство усилия при дыхании (одышка) вносит вклад в
ограничение переносимости нагрузки как у здоровых людей, так у и больных МВ.
В настоящее время существуют убедительные доказательства, что специфическая
тренировка дыхательных мышц улучшает их функцию, уменьшает тяжесть одышки и
улучшает физическую работоспособность. Тренировку можно проводить в домашних
условиях с помощью портативных, легких в употреблении тренажеров.
Учитывая вышесказанное, целью нашей работы явилось: 1) оценить влияние
тренировки инспираторных мышц (ТИМ) различной интенсивности на выносливость и
силу дыхательных мышц, респираторную функцию, физическую работоспособность и
одышку у взрослых больных муковисцидозом.
233
Материалы и методы
Было обследовано 35 больных муковисцидозом (18 мужчин и 17 женщин) в
возрасте от 18 до 33 лет (средний возраст пациентов 22,3+3,7 лет), наблюдаемых в Центре
муковисцидоза взрослых на базе НИИ пульмонологии, Москва. Все больные не курили.
Диагноз муковисцидоза был установлен на основании клинических критериев и
подтвержден положительным потовым тестом и/или генетическим исследованием.
Критериями включения в исследование были: клинически стабильное состояние (у
пациента не наблюдалось изменений клинических симптомов или пациент прошел
активный курс терапии в течение 2-х недель до функционального исследования и объем
форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) составлял не менее 90% от лучших значений
за последние 12 месяцев), возраст более 18 лет. Ингаляции бета2-агонистов короткого
действия или антихолинергических препаратов отменяли за 6 часов до исследования, а
бета2-агонистов пролонгированного действия - за 24 часа.
Дизайн исследования
Исследование было проспективным, контролируемым, рандомизированным, в
котором пациенты были разбиты на три группы. Исследование продолжалось 6 недель, в
течение которых больные всех групп в домашних условиях проводили тренировки с
помощью портативного тренажера:
у больных первой
группы (15 пациентов:
ОФВ1=48±15%долж., максимального инспираторного давления - PImax=78±19%долж.)
тренировки проводились с нагрузкой низкой интенсивности - инспираторная нагрузка
составила 30% от PImax, у больных второй группы (10 пациентов: ОФВ1=48±13%долж.,
PImax=85±20%долж.) нагрузка была минимальной (менее 10 см.вод.ст.), а у больных
третьей группы (10 пациентов: ОФВ1=49±16%долж., PImax=85±19%долж.) тренировки
проводились с нагрузкой высокой интенсивности - инспираторная нагрузка составила
60% от PImax. Во время исследования пациенты не проводили других физических
тренировок. Пациенты начинали тренировки инспираторных мышц после начального
обследования, которое включало в себя исследование функции внешнего дыхания, оценку
нутритивного
статуса,
измерение
силы
дыхательных
мышц
и
выносливости
инспираторных мышц. Кроме того, оценивали тяжесть одышки и измеряли физическую
работоспособность. Каждые 2 недели пациенты приходили в лабораторию и им повторно
измеряли силу инспираторных мышц. По окончании 6-недельного курса всем пациентам
повторили все измерения.
Тренировка инспираторных мышц
234
ТИМ проводилась созданием порогового давления во время вдоха при помощи
механического инспираторного клапана. Клапан открывался только когда инспираторное
давление, создаваемое пациентом во время вдоха, превышало напряжение пружины.
Выдох беспрепятственный и происходил через экспираторный подвижный клапан. В
первой и второй группах для тренировок использовали портативный тренажер Threshold
IMT (Respironics), в третьей группе - Power breathe® (Gaiam Ltd). Пороговое
инспираторное давление задавалось индивидуально. Первый раз тренировку проводили
после включения в исследование под руководством медицинского персонала, в
дальнейшем пациенты проводили тренировки самостоятельно в домашних условиях по 15
минут 2 раза в день. Пороговое давление корректировали каждые 2 недели в соответствии
с ростом силы дыхательных мышц. Длительность курса составила 6 недель.
Результаты
Пациенты всех групп были сопоставимы по возрасту, полу, антропометрическим
характеристикам (росту и весу), нутритивному статусу, показателям вентиляционной
способности
легких,
силе
и
выносливости
инспираторных
мышц,
физической
работоспособности и тяжести одышки.
В первой и третьей группах через 6 недель было отмечено достоверное улучшение
ФВД и функции инспираторных мышц, снижение тяжести одышки. В контрольной группе
достоверных изменений не выявлено.
Тест с 6-минутной ходьбой продемонстрировал достаточно высокую исходную
физическую работоспособность у всех больных муковисцидозом, которая не претерпела
достоверных изменений после курса тренировок.
Заключение
Таким образом, контролируемые тренировки инспираторных мышц с нагрузкой
30% и 60% максимальной силы инспираторных мышц (PImax) позволяют улучшить
функцию инспираторных мышц, оказывают положительное действие на респираторную
функцию и уменьшают одышку у взрослых больных муковисцидозом.
235
ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ КОЛИСТИНА
(КОЛИСТИМЕТАТА НАТРИЯ) У ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ.
*Шабалова Л.А., **Поликарпова С.В., *Каширская Н.Ю., *Капранов Н.И.
* Москва, ГУ МГНЦ РАМН, НКО муковисцидоза.
** Москва, ГКБ № 15 им. О.М.Филатова.
Колистин (МНН - колистиметат натрия) является циклическим полипептидным
антибиотиком, производится Bacillus polymyxa, подвидами Colistinus. Относится к группе
полимиксинов, включающей 5 химически различных компонентов: полимиксин А, B, C, D
и E. Колистин представляет собой смесь компонентов полимиксина Е1 и Е2 и оказывает
бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы, находящиеся в стадии
деления и покоя, путем изменения структуры и функции наружной и цитоплазматической
мембраны. Колистин разрушает архитектуру клеточной стенки бактерии путем тесного
связывания липосахаридными остатками и замещения ионов магния, необходимых для
стабильности наружной мембраны. Он проникает в клетку через цитоплазматическую
мембрану и вызывает необратимую утечку содержимого клетки и ее гибель. Препарат
зарегистрирован и используется с 1960 года, но был ограничен в применении в начале
1970-х годов из-за первоначальных сообщений о его токсичности.
В
настоящее
мультирезистентных
время,
к
учитывая
другим
наблюдаемый
антибиотикам
штаммов
рост
частоты
выделения
Pseudomonas
aeruginosa,
применение колистина при синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом является
оправданным и зачастую единственным решением.
Колистин более 10 лет используется в Дании и Англии ингаляционно и
парентерально при заболеваниях дыхательных путей, вызванных P. aeruginosa, при
муковисцидозе (1-2). Колистин находится в обращении в Германии с 1960 года и в
Австрии с 1962 года, в том числе с 1993 года с показанием «Аэрозольная терапия
при инфекциях дыхательных путей, вызванных Pseudomonas aeruginosa у пациентов с
муковисцидозом». В специальной литературе препарат указывался еще до его
формального включения в данную область применения как препарат, используемый в
ингаляционной терапии для пациентов с муковисцидозом. Многие публикации и
ведущие профессиональные общества (например, Европейская рабочая группа по
антибиотической терапии муковисцидоза, Немецкое общество муковисцидоза и
Общество Пауля Эрлиха по химиотерапии) рекомендуют колистин для ингаляций
пациентам с муковисцидозом. Эффективность колистина подтверждена плацебоконтролируемыми клиническими исследованиями (1-6). Опыт применения колистина в
236
России при лечении больных муковисцидозом ограничен из-за официального отсутствия
препарата в стране.
Проблема антибиотикорезистентности Pseudomonas aeruginosa при муковисцидозе.
Обоснование применения колистина (колистиметата натрия) у детей с муковисцидозом.
Проблема
определяющего
антибиотикорезистентности
прогрессирование
P.
хронической
аeruginosa
–
бронхолегочной
микроорганизма,
инфекции
при
муковисцидозе, - является чрезвычайно актуальной.
В Российском центре муковисцидоза на базе РДКБ МЗ РФ и ДГКБ № 13 им.Н.Ф.
Филатова г. Москвы, совместно с лабораторией микробиологии ГКБ № 15 им. О.М.
Филатова г. Москвы более 15 лет проводится мониторинг микрофлоры нижних
дыхательных
путей
детей
с
муковисцидозом.
Исследования
выполняются
с
использованием «Автоматизированного рабочего места микробиолога, эпидемиолога и
химиотерапевта» на базе планшетного фотометра iEMS-Reader (фирма «TERMO-Electron,
Финляндия). Автоматизацию обеспечивают 2 программы: Система микробиологического
мониторинга «МИКРОБ» (СМММ и усовершенствованная версия СМММ-2) и
«МИКРОБ-Автомат» (7-8). Ввод, статистическую обработку и анализ данных проводят с
помощью «Системы микробиологического мониторинга «МИКРОБ» (8).
Определение чувствительности к антибактериальным препаратам, контроль
качества определения чувствительности проводят в соответствии с методическими
указаниями МУК 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к
антибактериальным препаратам» (2004), руководствуясь стандартами Национального
комитета по клиническим лабораторным стандартам США (National Committee on Clinical
Laboratory Standards - NCCLS), с 2005 года – Институт клинических и лабораторных
стандартов – (Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI) (2000, 2001, 2002, 2003).
Нами был проведен анализ результатов бактериологического исследования
бронхиального секрета детей с МВ в период с 2000 года по 2006 год. Идентификацию
выделенных микроорганизмов проводили с учётом морфологических, тинкториальных,
культуральных и ферментативных свойств. Штаммы P. aeruginosa, продуцировавшие
слизь описывали как P. aeruginosa muc., штаммы, не продуцирующие слизь, – как P.
aeruginosa.
Ведущая микрофлора нижних дыхательных путей, вызывающая хронический
инфекционный бронхолёгочный процесс у детей с МВ, следующая (% от исследованных
штаммов): S. Aureus – 42,1%, P. aeruginosa - 23,9%, P. aeruginosa muc – 17,3%, S.
Maltophilia – 6,0%, A.xylosoxidans/xylosoxidans – 2,9%,
H. Influenzae – 1,9%, K.
pneumoniae/pneumoniae – 1,2%, B. Cepacia – 0,9%, прочие – 3,8%.
237
В рамках бактериологического мониторинга проводится анализ динамики
антибиотикочувствительности
приоритетных
патогенов,
выделенных
из
нижних
дыхательных путей детей с МВ.
Данные по динамике устойчивости к антибиотикам штаммов P. aeruginosa, P.
аeruginosa muc.,
выделенных из бронхиального секрета детей с МВ в 2000 - 2006 гг.,
представлены в табл. 1 - 2 .
Табл. 1. Динамика устойчивости к антибиотикам штаммов P. аeruginosa,
выделенных из бронхиального секрета детей с МВ в 2000 - 2006 гг.
Соотношение числа устойчивых к общему числу штаммов
микроорганизмов
2000-2001
2002-2003 гг.
2004-2005 гг.
2006 г.
гг.
абс.
%
абс.
%
абс.
%
абс.
%
0/232
0
0/199
0
0/275
0
0/190
0
16/208 7,7 24/186
12,9
97/305.
31,8
61/189
32,3
10/217 4,6 28/196
14,3
55/278
19,8
32/179
17,9
31/232 13, 36/199
18,1
98/287
34,1
56/203
27,6
3
38/199 19, 35/185
18,9
97/283
34,3
62/200
31
1
48/224 21, 42/199
21,1
119/287
41,5
68/176
38,6
4
58/228 25, 35/190
18,4
83/257
32,3
53/187
28,3
4
53/235 22, 60/206
29,1
98/287
34,1
54/189
28,6
5
33/193 17, 46/218
21,1
113/292
38,7
60/192
31,3
1
5/63
7,9
18/86
20,9
38/87
43,7
44/145
30,3
Антибиотик
Полимиксин B
Амикацин
Ципрофлоксацин
Цефтазидим
Тобрамицин
Гентамицин
Карбенициллин
Цефоперазон
Цефепим
Меропенем
Имипенем
циластатин
Цефотаксим
Цефтриаксон
/
3/61
4,9
17/83
20,5
16/26
61,5
15/47
31,9
59/232
25,
4
25,
0
73/208
35,1
178/283
62,9
79/160
49,4
82/207
39,6
190/283
67,1
97/188
51,6
60/240
В отношении штаммов P. аeruginosa (табл. 1) наблюдалось достоверное нарастание
устойчивости к:
Аминогликозидам: - амикацину с 7,7 -12,9% в 2000-2003 г до 31,8-32,3% в 2004-06
гг.
- тобрамицину с 19,1-18,9% в 2000-2003 г до 34,3-31% в 2004-06 гг.
- гентамицину с 21,4% - в 2000-2003 г до 41,5-38,6% в 2004-06 гг.
Карбапенемам: - имипенему с 4,9% в 2000-01 гг. до 20,5% в 2002-03 гг., 31,9% в 2006 г
238
- меропенему: с 7,9% в 2000-2001 гг. до 20,9% в 2002-03 гг., 30,3 в 2006 г
Цефалоспоринам с антисинегнойным действием:
- цефтазидиму с 13,3-18,1%. г. в 2000-03 гг. до 34,1-27,6 % в 2004-06 гг.
- цефепиму с 17,1-21,1 %. г. в 2000-03 гг. до 38,7-31,3 % в 2004-06 гг.
- цефотаксиму с 25,4-35,1 %. г. в 2000-03 гг. до 62,9-49,4 % в 2004-06 гг.
Также прослеживалось достоверное нарастание устойчивости к ципрофлоксацину с
4,6% в 2000-2001 гг. до 14,1% в 2002-2003 гг. (p<0,05), со стабилизацией уровня
резистентности на уровне 19,8-17,9% в 2004-2006 гг.
При этом резистентных к полимиксину В штаммов выявлено не было.
Аналогичные данные были получены при анализе динамики устойчивости
штаммов P. аeruginosa muc. (табл.2): наблюдалось достоверное нарастание устойчивости
к: Аминогликозидам: - амикацину с 14,7 -15% в 2000-2003 г до 27,9-42,9% в 2004-06 гг.
- тобрамицину с 22,3-17,6% в 2000-2003 г до 20,8-33,3% в 2004-06 гг.
- гентамицину с 24,7% - в 2000-2003 г до 28,9-49,3% в 2004-06 гг.
Карбапенемам: - имипенему с 6,1%. в 2000-01 гг. до 16,7% - 43,5-25,8% в 2002-0406 гг.
- меропенему: с 10% в 2000-01 до19,1% -26,2-18,5 в 2002-06 гг.
Цефалоспоринам с антисинегнойным действием:
- цефепиму с 22,6-21,1% в 2000-03 гг. до 30,4-37,9% в 2004-06 гг.
- цефотаксиму с 26% в 2000-01 гг. до 38,8-68,2-65,5% в 2002-06 гг.
Также прослеживалось достоверное нарастание устойчивости к ципрофлоксацину с
7,6% в 2000-2001 гг. до 11,2%-13,8-18,2 в 2002-2006 гг. Достоверного увеличения числа
устойчивых штаммов к цефтазидиму не было.
Резистентных к полимиксину В штаммов выявлено не было.
Табл. 2. Динамика устойчивости к антибиотикам штаммов P. аeruginosa muc.,
выделенных из бронхиального секрета детей с МВ в 2000 - 2006 гг.
Соотношение числа устойчивых к общему числу штаммов
микроорганизмов
2000-2001 гг.
2002-2003 гг.
2004-2005 гг.
2006 г.
абс.
%
абс.
%
абс.
%
абс.
%
Полимиксин B
0/188
0
0/166
0
0/291
0
0/153
0
Амикацин
24/163 14,7 22/146
15,0
94/337
27,9
66/154
42,9
Ципрофлоксацин 13/170 7,6
16/143
11,2
41/298
13,8
26/143
18,2
Цефтазидим
36/172 20,9 27/148
18,2
79/316
25
50/170
29,4
Тобрамицин
33/148 22,3 24/136
17,6
66/317
20,8
56/168
33,3
Гентамицин
41/166 24,7 32/148
21,6
88/305
28,9
72/146
49,3
Карбенициллин
48/175 27,4 39/147
26,5
81/254
31,9
62/153
40,5
Цефепим
33/146 22,6 35/166
21,1
100/329
30,4
58/153
37,9
Меропенем
5/50
10,0
17/89
19,1
27/103
26,2
29/157
18,5
Антибиотик
239
Имипенем/
циластатин
Цефотаксим
Цефтриаксон
3/49
6,1
14/84
16,7
10/23
43,5
16/62
25,8
45/173
44/188
26,0
23,4
59/152
52/158
38,8
32,9
212/310
180/300
68,2
60
76/116
82/151
65,5
54,3
Опыт применения колистина (колистиметата натрия) и лечение детей с
муковисцидозом в Российском центре муковисцидоза на базе РДКБ МЗ РФ и ДГКБ
№13 г. Москвы.
К сожалению, из-за официального отсутствия Колистина (колистиметата натрия) в
нашей стране у нас есть лишь ограниченный опыт его ингаляционного применения при
хронической синегнойной инфекции.
Учитывая
важность
профилактики
развития хронической
колонизации
P.
аeruginosa, колистин в ингаляциях в сочетании с ципрофлоксацином per os с целью
эрадикации P. aeruginosa при первых ее высевах мы применяли
у 6 детей. Схема
антибиотикотерапии для профилактики развития хронической колонизации Ps. aeruginosa
представлена в таблице 3. У всех 6 детей отмечалась стойкая (1,5-2 года) санация мокроты
от P. aeruginosa. У 3 пациентов колистин применяли в случае 2-х высевов P. aeruginosa в
течение 6 мес., при этом у 1 пациента получена стойкая в течение 2-х лет санация
мокроты, у 1 пациента сохранялся непостоянный высев Ps. aeruginosa, у 1 пациента
развилась хроническая синегнойная инфекция.
Побочных эффектов при ингаляциях
колистина не было.
Табл. 3. Схема АТ для профилактики развития хронической колонизации P.
aeruginosa (1)
Частота высева P. Aeruginosa
1-й высев
2-й высев
3-и высева за 6 месяцев
Больные, ранее получавшие в/в
курсы
противо-синегнойной
терапии, у которых в течение
нескольких месяцев отсутствует
высев P. Aeruginosa
Ингаляции
колистина
Ципрофлоксац
ин мг/кг/сут.
per os
1 млн ЕД х 2р/дн
2 млн ЕД х 3р/дн
2 млн ЕД х 3р/дн
25-50
25-50
25-50
Длительность
курса
(в неделях)
3
3
12
2 млн ЕД х 3р/дн
25-50
3
Согласно Инструкции по медицинскому применению препарата Колистин
240
(Colistin)
(Регистрационный номер: ЛС-002329 от 08.12.2006)
Показанием к применению колистина является лечение инфекций дыхательных
путей, вызванных Pseudomonas aeruginosa, при муковисцидозе.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к колистиметату натрия или полимиксину В.
- детский возраст до 6 лет.
С
осторожностью:
бронхиальная
астма,
нарушение
функции
почек,
кровохарканье, беременность, период лактации.
Способ применения и дозыИнгаляционно.
Суточная доза препарата для взрослых и детей старше 6 лет
составляет от 2 млн ЕД до 6 млн ЕД в зависимости от тяжести заболевания. Обычно
используются дозы 1 млн ЕД 2 раза в день с интервалом в 12 часов.
Продолжительность санационной терапии при первичной колонизации/инфекции,
вызванной Pseudomonas aeruginosa, составляет от 3 недель до 3 месяцев. Временных
ограничений продолжительности ингаляционной терапии при хронической синегнойной
инфекции не существует.
У пациентов с нарушением функции почек дозу препарата снижать не требуется.
К побочным действиям относятся:
Аллергические реакции - ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы - головокружение, парестезии.
Со стороны дыхательной системы - бронхоспазм (очень часто (≥10%)), усиление
кашля, усиление образования мокроты, мукозит (воспаление слизистой оболочки
дыхательных путей), фарингит, одышка.
Со стороны желудочно-кишечного тракта - тошнота, изжога.
Со стороны мочеполовой системы - острая почечная недостаточность.
В связи с возможными побочными эффектами при применении колистина
необходимо придерживаться некоторых мер предосторожности:
Поскольку ингаляционные лекарственные препараты, в том числе Колистин, у
чувствительных пациентов могут вызывать острую бронхоконстрикцию, применение
первой дозы Колистина для ингаляций следует осуществлять под наблюдением опытного
медицинского персонала. При этом ингаляции должно предшествовать применение
бронхолитика, если оно входит в режим терапии данного пациента. До и после ингаляции
Колистина следует измерить форсированный объем выдоха за 1 секунду (ФОВ1), измерить
пикфлоуметром пиковую скорость выдоха. Если у пациента, не получающего
241
бронхолитики,
имеются
признаки
медикаментозно
обусловленной
бронхиальной
обструкции, при следующем применении Колистина следует повторить пробу, добавив
бронхолитик. Применение Колистина следует проводить непосредственно после
физиотерапевтических процедур на грудной клетке. Между ингаляциями дорназы альфа и
ингаляцией Колистина необходимо сделать перерыв.
У пациентов с нарушением функции почек следует тщательно следить за
возможностью развития побочных эффектов со стороны нервной системы и регулярно
контролировать функцию почек.
При одновременном применении Колистина с ингаляционными средствами для
наркоза (эфиром, галотаном), миорелаксантами или курареподобными препаратами
(тубокурарином, сукцинилхолином) следует тщательно следить за возможностью
развития нейротоксических реакций.
Приготовленный раствор Колистина не следует смешивать с другими
лекарственными препаратами.
При одновременном применении потенциально нефротоксических препаратов
(аминогликозиды, цефалоспорины, циклоспорин) и Колистина возможно усиление
нефротоксичности.
При лечении Колистином в редких случаях возможно появление резистентных
штаммов Pseudomonas aeruginosa. После отмены и/или модификации терапии возможно
восстановление эффективности препарата.
Таким образом, колистин (колистиметат натрия) может с успехом применяться:

для профилактики развития хронической синегнойной инфекции при первых
высевах Pseudomonas aeruginosa – ингаляционно как монотерапия так и в комбинации с
оральным применением ципрофлоксацина

при хронической синегнойной инфекции - длительно ингаляционно

при
легочном
обострении
у
больных
муковисцидозом,
вызванному
мультирезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa - внутривенно
Поскольку колистин, у чувствительных пациентов может вызывать острую
бронхоконстрикцию, применение первой дозы следует осуществлять под наблюдением
медицинского персонала под контролем ОФВ1, показателей пифлоуметрии. Если у
пациента,
не
получающего
бронхолитики,
имеются
признаки
медикаментозно
обусловленной бронхиальной обструкции, при следующем применении колистина
следует повторить пробу, добавив бронхолитик.
242
Учитывая возможность нейтрализации колистина действием ДНК-содержащего
бронхиального секрета, перед ингаляцией колистина следует провести кинезитерапию
дыхательных путей. Между ингаляциями дорназы альфа и ингаляцией колистина
необходимо сделать перерыв.
Частота нефротоксичных и тяжелых нейротоксичных побочных явлений при
внутривенном применении колистеметата натрия значительно ниже, чем об этом
сообщалось
ранее
(9-10).
фармакодинамических
На
основании
исследований
проведенных
предложены
новые
фармакокинетических
режимы
и
внутривенного
дозирования колистина, позволяющие повысить его эффективность и свести к минимуму
частоту токсичных явлений. В то же время у пациентов с нарушением функции почек
следует тщательно следить за возможностью развития побочных эффектов и регулярно
контролировать функцию почек. При ингаляционном применении колистина его
нежелательные побочные эффекты по данным Lindemann, 2000 (11) оказались настолько
малы, что ими можно пренебречь.
Список литературы.
1. Frederiksen В, Koch, С, Hoiby N. Antibiotic treatment of initial colonization
with
Pseudomonas aeruginosa postpones chronic infection and prevents deterioration of
pulmonary function in cystic fibrosis. Pediatric Pulmonology 1997; 23:330-5.
2. Littlewood JM, Koch C, Lambert PA et al. A ten year review of Colomycin.
Respiratory Medicine 2000; 94:632-40.
3. Doring G, Conway SP, Elborn S et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas
aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus. Eur. Respir. Journal: 1-35.
4. Jensen T, Pedersen S, Game S, Heilmann C, Hoiby N, Koch С Colistin inhalation
therapy in cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection. Journal
of Antimicrobial Chemotherapy 1987; 19:831-8.
5. Littlewood JM, Miller MG, Ghoneim AT, Ramsden CH. Nebulised colomycin for
early
Pseudomonas colonisation in cystic fibrosis. The Lancet 1985:865.
6. Jensen T, Pedersen S, Game S, Heilmann C, Hoiby N, Koch С Colistin inhalation
therapy in cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection. Journal
of Antimicrobial Chemotherapy 1987; 19:831-8.
7.
Скала Л. З., Нехорошева А. Г. Поликарпова С. В. Традиции и новации в
микробиологическом анализе // Доклад на научно-практическом симпозиуме
«Клиническая лаборатория на пороге XXI века» - М., 1999. - С. 9.
8.
Нехорошева А. Г., Скала Л. З., Поликарпова С. В., Винокуров А. Е.,
Скаженик В. Ю. Использование усовершенствованных коммерческих микро-ла-тестов для
идентификации микроорганизмов различных групп в клинической микробиологии //
Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. -№ 3.- С. 51-54.
9. Conway SP, Pond MN, Watson A, Etherington C, Robey HL, Goldmann
MH.
Intravenous Colistin sulphomethate in acute respiratory exacerbations in adult patients with cystic
fibrosis. Thorax 1997; 52:987-93.
243
10.
Ledson MJ, Gallagher MJ, Cowperthwaite C, Convery RP, Walshaw MJ. Four
years'
experience of intravenous colomycin in an adult cystic fibrosis unit. Eur. Respir. J 1998; 12:592-4.
11.
Lindemann H. Stellungnahme zum heutigen Stellenwert von Colistin in der
Therapie
der Mukoviszidose (Cystische Fibröse) 2000.
Эксклюзивным дистрибьютором оригинального препарата КОЛИСТИН
(производства компании Грюненталь ГмбХ, Германия) на территории РФ и стран СНГ
является:
Экспериментальное производство медико-биологических препаратов
Российского
кардиологического
научно-производственного комплекса
Росздрава
(ЭП МБП РКНПК).
По вопросам приобретения обращайтесь в
отдел продаж ЭП МБП по телефонам и факсу:
(495) 414 65 22
(495) 414 61 75
или
по электронной почте:
eppharma@mtu-net.ru
eppharma@mail.ru
244
КРИТЕРИИ
РАСПРЕДЕЛЕНИЯ
ФИЗИЧЕСКОЙ
НАГРУЗКИ
ПО
ДВИГАТЕЛЬНЫМ РЕЖИМАМ В ДВИГАТЕЛЬНОЙ РЕКРЕАЦИИ У БОЛЬНЫХ С
МУКОВИСЦИДОЗОМ.
Д.И.Шадрин1, А.В.Орлов2
1
- СПбГАФК им. П.Ф.Лесгафта, Санкт-Петербург, Россия.
2
- ДГБ Святой Ольги, Санкт-Петербург, Россия.
При генетических обусловленных заболеваниях трудно недооценивать роль
двигательной активности. Оптимальный результат при мышечной деятельности можно
получить лишь при условии знания имеющихся
патологических нарушений во всех
системах организма.
К сожалению, в существующей практике двигательной активности у пациентов с
муковисцидозом
(МВ)
основываются
лишь
на
патологических
нарушениях
в
респираторной системе. Данный подход в проведении рекреационных занятий по
физической культуре может негативно отражаться на состоянии других системах. Кроме
вышесказанного, до сих пор отсутствуют чётких критерии согласования степени тяжести
заболевания с ФН, а так же рекомендаций по распределению и использованию
физической нагрузки (ФН) пациентами с МВ в оздоровительных занятиях.
Разработанные унифицированные двигательные режимы (Девятова М.В., Карлова
Н.С., Смирнов Г.И., 1998, 2000, 2004гг.) позволяют четко определить границы
двигательной активности, сопоставляя морфофункциональные изменения с клиническими
проявлениями. Лица, имеющие хронические или наследственные нарушения, авторы
выделяют три двигательных режима (щадящий, тонизирующий и восстановительный).
Для пациентов с МВ нами разработаны двигательные режимы, ФН в двигательных
режимах выстраивается по продолжительности занятия, по интенсивности (соотношения
ФН с отдыхом), по максимальной ЧСС в занятии и характеристики пульсовой кривой.
Подбор оптимального двигательного режима зависит от тяжести и периода заболевания
дыхательной и пищеварительной систем, а также осложнений в сердечно-сосудистой
системе. Ниже представлены критерии согласования тяжести заболевания с клиническими
проявлениями, разграничивающие ФН по двигательным режимам.
Критерии распределения двигательных режимов
Таблица №1
245
Показатели
дыхательной
недостаточности
и
недостаточности
кровообращения
Показатели функции
внешнего
дыхания
(ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1)
Насыщенность в крови
О2(%)
III–степень
дыхательной
недостаточности,
недостаточности
кровообращения
Снижение:
Крайне
резкое,
резкое,
весьма значительное
85-90
II–степень
дыхательной
недостаточности,
недостаточности
кровообращения
Снижение:
значительное,
умеренное,
легкое
91-95
Нарушения
пищеварительной
системе
в Активные
или Неактивные
прогрессирующие
декомпенсированны
процессы в ЖКТ
е
или
компенсированные
процессы в ЖКТ
Терминальна
я тяжёлая
1
1-2
тяжест Среднетяжёл
ь
ая
заболев
ания
Лёгкая
I–степень
дыхательной
недостаточности,
недостаточности
кровообращения
Снижение:
очень
лёгкое,
условная
норма, норма.
96-100
Незначительные
изменения
со
стороны ЖКТ или
норма
1
2
2-3
1
2
3
Примечание: 1- щадящий двигательный режим;
2 – тонизирующий двигательный режим;
3 – восстановительный двигательный режим.
246
ЭКЗОКРИННАЯ ФУНКЦИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ
МУКОВИСЦИДОЗОМ ДЕТЕЙ
В.В. Шадрина
Организация: Пермская областная детская клиническая больница,
пульмонологическое отделение
В Пермском крае впервые начал применяться метод определения панкреатической
эластазы кала с использованием поликлональных антител, что является необходимым
исследованием при муковисцидозе.
Цель работы: определить степень тяжести поражения экзокринной функции
поджелудочной железы у больных муковисцидозом детей.
Материалы и методы: проведено исследование панкреатической эластазы-1 в
стуле у 31 больного муковисцидозом. Возраст детей составил от 1 до 17 лет. Из них 29
больных имели смешанную (легочно-кишечную) форму и двое детей - преимущественно
легочную форму заболевания. У всех больных диагноз муковисцидоз был установлен на
основании клинической картины заболевания и повышения хлоридов в потовой жидкости.
У 16 детей при генетическом исследовании идентифицированы мутации в гене
трансмембранного регулятора муковисцидоза.
Для исследования панкреатической эластазы-1 применялась тест-система фирмы
<Bioserv>, Германия. В данной системе использовались поликлональные антитела,
которые распознавали от 50 до 70 фрагментов фермента эластазы-1. Эта методика
позволяла определить степень тяжести поражения поджелудочной железы. Результаты
оценивались следующим образом: при показателях эластазы-1 менее 100 мкг/г/кала тяжелая степень экзокринной недостаточности поджелудочной железы оценивались, 100 200 мкг/г/кала - легкая/умеренная степень экзокринной недостаточности поджелудочной
железы, более 200 мкг/г/кала - нормальные показатели эластазы-1.
Результаты: тяжелая степень экзокринной недостаточности поджелудочной
железы выявлена у 9 детей. Показатели элстазы-1 в среднем составили 9,6 + 2,8
мкг/г/кала. У этих детей заболевание проявилось с рождения в виде тяжелого синдрома
мальабсорбции: отмечалось учащение стула до 10 раз в сутки с каплями жира, у двух
больных - с ректальным пролапсом. У 8 больных этой группы с тяжелой степенью
экзокринной
недостаточности
поджелудочной
железы
при
ДНК-анализе
были
обнаружены мутации в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза: del F 508 в
гомозиготном состоянии у двух детей, в гетерозиготном состоянии с неизвестными
мутациями - у трех больных, генотипы 21 kb/1303K, del F 508/21 kb, 2143 T в
247
гетерозиготном состоянии с неизвестной мутацией - по одному больному соответственно.
Только у одного больного известных мутаций не выявлено.
В нашем исследовании больных с легкой степенью недостаточности экзокринной
функции поджелудочной железы (эластаза-1 от 100 до 200 мкг/г/кала) мы не встретили.
Показатели эластазы-1 от 200 до 500 мкг/г/кала, в среднем 321 + 47 мкг/г/кала выявлены у
9 больных. У этих детей кишечные проявления заболевания отмечались также с
рождения, но в виде учащенного стула с жирным блеском, причем у 5 из них
периодически имелись запоры. При генетическом исследовании у трех детей этой группы
выявлены мутации в гене муковисцидозного трансмембранного регулятора del F 508 в
гетерозиготном состоянии, у одного больного - генотип del F 508/2184 ins A, у пяти
больных - неизвестные мутации.
Эластаза-1 составила более 500 мкг/г/кала, в среднем 917 + 125 мкг/г/кала у 11
больных. Клиническая картина синдрома мальабсорбции у этих детей протекала с раннего
возраста в легкой форме (в виде обильного стула с жирным блеском 2 - 3 раза в сутки).
При
генетическом
исследовании
у
4
больных
определена
мутация
в
гене
муковисцидозного трансмембранного регулятора del F 508 в гетерозиготном состоянии, у
7 больных известных мутаций не выявлено.
Показатели эластазы-1 составили 812 и 2110 мкг/г/кала у 2 больных. Эти дети не
имели клинических проявлений синдрома мальабсорбции. Заболевание у них протекало с
преимущественным поражением респираторной системы.
Заключение: у одной трети детей со смешанной (легочно-кишечной) формой
муковисцидоза имелась тяжелая степень экзокринной функции поджелудочной железы.
248
КИНЕЗИТЕРАПИЯ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ ДЛЯ ПАЦИЕНТОК С
МУКОВИСЦИДОЗОМ
А.Ю.Щербакова
ФГУ НИИ Пульмонологии МЗ РФ, Лаборатория муковисцидоза, г. Москва
Во всем мире кинезитерапия играет важную роль в лечении муковисцидоза (МВ),
улучшении качества и увеличении продолжительности жизни больных. Качество ее
проведения - важнейшая составляющая успеха в комплексном лечении.
Благодаря значительному прогрессу, достигнутому за последние годы в лечении
больных МВ, продолжительность их жизни постоянно растет. За два года (с марта 2005
года по март 2007) количество взрослых больных,
наблюдающихся в НИИ
Пульмонологии МЗ РФ, увеличилось на 19%. В настоящее время здесь наблюдается 125
человек, 8 пациенток имеют детей. Однако, лишь 15 – 20% взрослых больных активно
используют различные приемы кинезитерапии.
Основной, но далеко не единственной целью кинезитерапии является очищение
бронхиального дерева от вязкой мокроты. Поддержание хорошей физической формы
также очень важно для больных с МВ. Физическая выносливость, хорошая мобильность
грудной клетки, очищение бронхов от мокроты, поддержание и реабилитация функции
легких и хороший нутритивный статус влияют на качество жизни, чувствительность к
внешней инфекции (вирусам), а, следовательно, и на уровень жизненной активности и
качество жизни в целом. От исходного состояния на момент наступления беременности во
многом зависит дальнейшее течение заболевания, состояние легких, количество
обострений бронхолегочного процесса и другие аспекты.
Кинезитерапия при МВ во время беременности – важный аспект комплексного
лечения.
Программа должна быть индивидуально подобрана, принимая во внимание срок
беременности, возраст, физические способности и текущее состояние пациентки,
Цели кинезитерапии во время беременности:
1.
Качественное очищение бронхиального дерева от мокроты.
2.
Поддержание функционального состояния бронхолегочной системы
и легочных объемов.
3.
Сохранение хорошего общего физического состояния.
Комплаентность пациентки играет важную роль в достижении этих целей.
В качестве примера приведен клинический случай.
249
Пациентка Z, 25 лет, муковисцидоз, смешанная форма, тяжелое течение.
Хронический
гнойно-обструктивный
бронхит,
бронхиоло-бронхоэктазы,
эмфизема
легких, пневмофиброз, ДН2, хроническая стафилококковая инфекция.
За время беременности было проведено 3 курса внутривенной антибактериальной
терапии + базисная терапия постоянно.
До беременности пациентка ежедневно проводила кинезитерапию, предпочитая
метод Активного цикла дыхания (АЦ), постуральный дренаж и перкуссию. Респираторная
функция умеренно снижена (ФЖЕЛ – 85,1%; ОФВ1 – 67,7%).
Во время первого триместра беременности методы и интенсивность кинезитерапии
остались прежними. Были добавлены общеразвивающие упражнения для поддержания
физической формы и упражнения для развития / сохранения мобильности грудной клетки.
Поскольку во время беременности противопоказаны ударные приемы массажа,
постуральный дренаж и перкуссия использовались минимально, с целью в дальнейшем
отказаться от них полностью.
На 12-й неделе беременности появилась одышка, кашель несколько усилился,
увеличилось количество мокроты. Показатели функции внешнего дыхания (ФВД)
снизились на 7,1%. С этого времени был отменен постуральный дренаж и перкуссия, и
введены элементы Аутогенного Дренажа (АД) и использование РЕР-системы. Общая
физическая нагрузка на этот период была уменьшена. На третий день после
корректировки методики проведения кинезитерапии на фоне противовоспалительной
терапии состояние улучшилось. В течение недели занятия проводились дважды в день.
Пациентка отмечала, что мокрота отходит лучше во второй половине дня. Поэтому в
дальнейшем Z выполняла кинезитерапию после 14 часов. Во время занятий АД пациентка
обучалась управлять выдохом и откашливать мокроту с минимальным количеством
кашлевых толчков (1-2).
На 16-й неделе на фоне стабильного общего состояния возникла угроза
прерывания беременности. Основным методом кинезитерапии был АД и физические
упражнения для расслабления и растяжения мышц грудной клетки, брюшного пресса и
позвоночника.
На 20-й неделе появились признаки обострения бронхолегочного процесса.
Усилилась одышка, появился бронхоспазм, отхождение мокроты стало затрудненным. В
течение двух недель был проведен курс внутривенной антибиотикотерапии в стационаре.
Кинезитерапия в этот период была направлена на уменьшение бронхоспазма с
помощью РЕР-системы и различных способов выдоха, в том числе с сопротивлением, а
250
также на очищение бронхиального дерева. Изнуряющий непродуктивный кашель и
сильные кашлевые толчки усиливают угрозу прерывания беременности, поэтому во время
кинезитерапии большое внимание уделялось купированию непродуктивного кашля и
выведение мокроты усиленным выдохом без резких кашлевых толчков. Основные
методы: аутогенный дренаж с длинными и короткими выдохами с сопротивлением и без,
в зависимости от локализации мокроты, наличия и степени бронхоспазма, общего
состояния и других аспектов плюс упражнения для снятия
излишнего мышечного
напряжения, разгрузки позвоночника, поддержания общего тонуса и мобильности
грудной клетки.
Последний триместр – самый сложный период для матери и плода, в том числе и в
отношении проведения кинезитерапии.
Во время беременности изменяется архитектоника грудной клетки, поднимается
диафрагма. Снижение легочных объемов в сочетании с бронхиальной обструкцией
вызывает закрытие мелких дыхательных путей во время спокойного выдоха. Это
приводит к затруднению отхождения мокроты. Энергетические и физические затраты
также возрастают во время беременности, поэтому в последнем триместре кинезитерапия
проводится
особенно
бережно.
Ее
качество
должно
быть
максимальным
при
минимальных физических затратах. Главная цель кинезитерапии в этом периоде –
выведение мокроты, в том числе из мелких бронхов и предотвращение мукостаза.
К 25-й неделе после курса внутривенной антибактериальной терапии состояние Z
существенно улучшилось (изменения показателей ФВД показаны в таблице)
Пациентка Z в последнем триместре применяла аутогенный дренаж с вибрацией (с
помощью рук помощника) и РЕР-систему с небольшим сопротивлением, величина
которого
корректировалась
каждую
неделю
плюс
упражнения
для
разгрузки
позвоночника. Начиная с 26-й недели, кинезитерапия проводилась в положении сидя в
кресле и в позе отдыха на боку. Занятие было разделено на несколько частей с
перерывами на отдых, во время которого пациентка выполняла контроль дыхания.
Количество физических упражнений было уменьшено и ограничивалось самочувствием и
желанием Z.
На 32 неделе: вес 61кг. Показатели функции внешнего дыхания: ФЖЕЛ – 53,2%;
ОФВ1 – 39,2%, сатурация – 93%. Состояние стабильное, кинезитерапия выполняется
ежедневно. Пациентка хорошо владеет методами и может самостоятельно регулировать
количество упражнений и общий объем кинезитерапии.
22.02.06 пациентка Z на 36 неделе родила здорового мальчика весом 2кг 650г, 7
баллов по шкале Апгара.
251
Через 2 месяца после родов вес пациентки Z составлял 51 кг. Показатели функции
внешнего дыхания: ФЖЕЛ – 67% ; ОФВ1 – 46,9%, сатурация – 96%. Пациентка
продолжает выполнять кинезитерапию, предпочитая метод аутогенного дренажа,
поскольку, овладев методом выведения мокроты без кашля, считает этот способ наиболее
легким и эффективным. Упражнения для улучшения мобильности грудной клетки и
общеразвивающие также выполняются ежедневно для восстановления
физической
формы и восстановления организма после родов.
Через 4 месяца после родов: вес 52кг, показатели функции внешнего дыхания:
ФЖЕЛ – 88,9% ; ОФВ1 – 64,9%, сатурация – 97%. Т.е. восстановились до исходного
уровня. Кинезитерапия проводится в полном объеме. Значительно улучшилась
комплаентность пациентки по сравнению с периодом до беременности и понимание
важности кинезитерапии в общей схеме лечения МВ.
Изменение состояния бронхолегочной системы во время беременности и после
родов показаны в таблице.
неделя
показатели
11-12
неделя
16-17
неделя
20-21
неделя
25-26
неделя
32-я
неделя
Вес (кг)
ФЖЕЛ, %
До
беременнос
ти
56
85,1
61
53,2
2мес
после
родов
51
67,0
4 мес
после
родов
52
88,9
57
79,0
57
71,0
59
69,1
ОФВ1, %
67,7
60,7
53,8
51,9
61
75,9
(+9,9%)
54,8
(+5,5%)
96-97
39,2
46,9
64,9
97
95
94
96
93
96
Сатурация,
%
АЦ, ПД и
АЦ, АД,
АД, РЕР, АД, РЕР, АД, РЕР,
АД,
АД,
Методы
перкуссия,
РЕР, ФУ
ФУ
ФУ
ФУ
РЕР,
РЕР,
кинезиФУ
ФУ
ФУ
терапии
* АЦ – активный цикл дыхания, ПД – постуральный дренаж, АД – аутогенный дренаж, ФУ
физические упражнения
97
АД,
РЕР,
ФУ
–
ВЫВОДЫ:
1.Кинезитерапия во время беременности - неотъемлемая и важная часть лечения,
которая помогает поддерживать функциональное состояние бронхолегочной системы и
общее физическое состояние пациентки.
2.Регулярное и правильное выполнение кинезитерапии помогает облегчить течение
беременности и уменьшить риск ее прерывания.
3. Необходимо подробное, доверительное обсуждение вопросов кинезитерапии еще
до наступления беременности, в том числе для понимания пациенткой важности этого
вида лечения.
252
БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКИЙ
АНАЛИЗ
ЭТИОЛОГИЧЕСКОЙ
ХАРАКТЕРИСТИКИ МУКОВИСЦИДОЗА У ДЕТЕЙ
С.Щука, Э.Киорогло, О.Турку, Л.Райлян, В.Шалару
Государственный университет Медицины и Фармации «Н. Тестемицану», НИИ
охраны здоровья матери и ребенка, Кишинев, Молдова
Актуальность: В структуре хронической бронхолегочной патологии у детей
муковисцидоз
занимает
ведущее
место
среди
генетически
детерминированных
заболеваний респираторного тракта. Характер, течение и прогноз бронхолегочного
процесса в значительной степени зависят от биологических характеристик бактериальной
инфекции бронхиального дерева.
Цель: Бактериологический анализ мокроты у детей с муковисцидозом для
выявления этиологической структуры и чувствительности к антибиотикам выделенных
штаммов.
Материал
и
методы:
Проведено
микробиологическое
количественное
исследование 46 проб мокроты у 22 детей с муковисцидозом в периоде обострения
бронхолегочных симптомов. Определялась антибиотикограмма методом диффузии в агаре
антибиотиков из бумажных стандартных дисков для всех выделенных культур. У
большинства детей отмечалось тяжелое поражение легочной системы, проявляющееся
хроническим гнойно-обструктивным бронхитом, бронхоэктазами, диффузным и очаговым
пневмофиброзом. Диагноз был подтвержден клинически, на основании потового теста,
данных инструментального обследования и генетической диагностики.
Результаты: Ведущее положение среди выделенных культур из
мокроты
обследованных детей занимает S.aureus, который высевался из 33 проб мокроты. С
одинаковой частотой в диагностических титрах (105-108 микр/мл) выявлялись штаммы
Haemophilus influenzae (17), Pseudomonas aeruginosa (16); другие микроорганизмы
определялись эпизодически (энтерококки, пневмококк, гемолитический стрептококк,
Accintobacter,
Kl.pneumoniae).
Штаммы
S.aureus,
выделяемые
от
больных
муковисцидозом, проявляли высокую чувствительность in vitro к ципрофлоксацину
(92,3%), цефалоспоринам III поколений (цефтриаксон - 100%, цефотаксим - 90,9%), в
меньшей степени I-II поколения (цефазолин - 64,7%, цефуроксим - 50%). Результаты
наших исследований указывают на хорошую чувствительность золотистого стафилококка
к аминогликозидам (тобрамицин - 100%, гентамицин - 82,4%), к макролидам
(кларитромицин - 90,9%, азитромицин - 50%). Бактериальные штаммы Haemophilus
influenzae
проявляли
низкую
чувствительность
(20-50%)
к
антибиотикам
253
цефалоспоринового
ряда
(цефазолин,
цефуроксим,
цефотаксим,
цефопиразон
и
цефтазидим), к полусинтетическим пенициллина (ампициллин, оксациллин). Из числа
активных антибиотиков по отношению к Haemophilus influenzae следует выделить
тобрамицин и гентамицин (100%), в меньшей степени ципрофлоксацин (83,8%) и
макролиды (азитромицин - 83,8%, кларитромицин - 75,0%). Pseudomonas aeruginosa
является определяющим возбудителем для прогноза очень тяжелых форм муковисцидоза
с риском развития хронической колонизации и прогрессирующим течением с летальным
исходом. Значительная резистентность (100 - 60,0%) штаммов Pseudomonas aeruginosa
отмечена к цефалоспоринам I-III поколений (цефазолин, цефуроксим, цефтриаксон,
цефотаксим), сохраняя высокую чувствительность только к цефопиразону (100%),
цефтазидиму (80,0%). Большинство выделенных Pseudomonas aeruginosa (80,0%) были
чувствительны к аминогликозидам (тобрамицин, гентамицин). Из числа самых активных
антисинегнойных антибиотиков можно выделить ципрофлоксацины (100%).
Вывод:
Тяжесть
легочного
поражения
при
муковисцидозе
определяется
бактериальной колонизацией высоко патогенными Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus
influenzae, S.aureus, которые обладают высокой резистентностью к широкому спектру
антибактериальных средств.
254
ФИРМЫ – СПОНСОРЫ КОНГРЕССА
ГЕНЕРАЛЬНЫЙ СПОНСОР
 ЗАО «Рош-Москва»
Официальный дистрибьютор
«Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.» (Швейцария)
125445, г. Москва, ул. Смольная д.24Д,
Бизнес-центр «Меридиан»
Телефон: (495) 258-27-77
Факс: (495) 258-27-71
www.roche.ru
ГЛАВНЫЙ СПОНСОР:
 Солвей Фарма
Адрес: 119991, г. Москва,
ул. Вавилова, д. 24, подъезд 1, 5 этаж
Тел.: +7 (095) 411-6911
Факс: +7 (095) 411-6910
e-mail: viatcheslav.ivanov@solvay.com
Интернет: www.solvay-pharma.ru
Гастросайт: www.gastrosite.ru
СПОНСОРЫ:
 ПРО.МЕД.ЦС. Прага а. о.
Фармацевтическая компания «ПРО.МЕД.ЦС Прага» (Чешская республика)
Представительство в России:
115193 г. Москва, ул. 7-я Кожуховская, 15 стр. 1
Тел/Факс: +7 (495) 679-07-03, 679-46-91, 679-56-05
E-mail: promedcs@sonet.ru
http: www.promed.cz
 ООО "ПАРИ синергия в медицине"
представительство и торговая компания PARI GmbH, Германия
Адрес: 105122 Москва
Щелковское ш.5, стр.1
тел/факс: (495)518-97-48
8910 450-32-71
e-mail: pari-synergy@mail.ru
www.pari.com.ru,
www.pari.de
www.ladoganeb.ru
 ДИНА ИНТЕРНЕШНЕЛ, ЗАО
Dina International
Адрес: 115478, г. Москва, Каширское ш., д.24
Тел/Факс:(095) 323-61-92 Тел.:(095) 323-10-01
e-mail: vlada@dinaint.com
 ООО КЬЕЗИ ФАРМАСЬЮТИКАЛС
101509, Москва, ул. Лесная, д.43, офис 701
255
Телефон: +7 495 967 1212
Факс: +7 495 967 1211
E-mail: info@chiesirussia.com
 ООО Грюненталь ГмбХ
125040, Россия, Москва, ул. Правды, д.26
Телефон: (495) 648-95-01
Факс: (495) 648-95-03
e-mail: info@grunenthal.ru
 "С-Инструментс Медикал"
125009, Россия, Москва, ул. Моховая, д. 9, стр. 4.
Телефон: (495) 203-03-08, 203-03-58,
факс (495) 203-10-67
e-mail: info@breas.ru
 ООО Нутриция
ООО Нутриция.
Московская область, г.Истра, ул. Московская, 48.
Тел/факс: (495) 994-66-36, 739-48-09.
E-mail: clinical@nutricia.ru
256