Манухина Е.И. - Московский государственный медико
реклама
На правах рукописи УДК 618.17-07-08 МАНУХИНА ЕКАТЕРИНА ИГОРЕВНА ВОССТАНОВЛЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ У ПАЦИЕНТОК С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ 14.01.01- Акушерство и гинекология (медицинские науки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва- 2012 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Минздравсоцразвития России» Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Марияна Арамовна Геворкян Официальные оппоненты: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Серов доктор медицинских наук, профессор Юлия Эдуардовна Доброхотова доктор медицинских наук, профессор Наталья Михайловна Подзолкова Ведущее учреждение Московский областной НИИ акушерства и гинекологии МЗ РФ Защита состоится « _____» ___________2012г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.06 при ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская д. 20 стр.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а) Автореферат разослан « _____» ________2012г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор М.М. Умаханова 1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В последние годы проблема восстановления репродуктивного здоровья женщины приобретает не только медицинскую, но и социальную значимость. Увеличилась частота различных по генезу гиперандрогенных синдромов в структуре не только ановуляторного бесплодия, но и ранних потерь беременности (Сидельникова В.М., 2009.). Многие исследователи объясняют это социально-экономическими факторами. Данный факт неоспорим, поскольку внешние факторы играют важную роль в нарушении нейроэндокринного контроля функции не только яичников, но и других эндокринных желез. Кроме того, известно, что экспрессия большинства генетически обусловленных заболеваний также происходит в результате воздействия внешних других факторов: экология, особенно урбанизированных городов; психические, физические стрессы; высокий инфекционный индекс, необоснованная лекарственная терапия и, как следствие, прогрессирующая иммуносупрессия населения (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2003). Избыточная продукция андрогенов в надпочечниках и или яичниках – одна из наиболее частых причин нарушений репродуктивной функции. Кроме того, источниками гиперандрогении являются экстраовариальные факторы: жировая ткань, инсулинорезистентность сопутствующие метаболическому и, как следствие, синдрому. Клинически гиперинсулинемия, гиперандрогения любого генеза проявляется избыточным ростом волос на андрогензависимых областях тела, угревой сыпью, себореей и, реже, аллопецией. Повышение продукции андрогенов в надпочечниках может быть результатом первичного, генетически детерминированного нарушения ферментативной активности биосинтеза стероидов или вторичного – вследствие нарушения гипоталамогипофизарной регуляции функции надпочечников. Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) традиционно считалась основной причиной повышенного синтеза андрогенов в надпочечниках и, как следствие, нарушений функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, т.е. снижения репродуктивного 2 потенциала. Частота ВДКН очень вариабельна, поскольку генетически детерминированная энзимопатия экспрессируется под влиянием средовых и других факторов в различные периоды жизни женщины и может иметь бессимптомное течение (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2003., New MI, 2006). До настоящего времени нет четких критериев выявления данного заболевания и дифференциации с другими гиперандрогенными состояниями, в частности с СПКЯ, при котором отмечена сопутствующая надпочечниковая гиперпродукция андрогенов. В последние годы все больше исследований свидетельствуют о многофакторности в генезе гиперандрогении у больных с СПКЯ. При этом подчеркивается, что основным источником андрогенов являются поликистозные яичники. Повышенный уровень ДГЭА-С – андрогена, преимущественно синтезируемого в надпочечниках, отмечен более чем у 50% пациенток с СПКЯ (Balen A.H. et al, 2006). У больных с СПКЯ и ожирением также имеется смешанный гиперандрогении. Но причиной надпочечниковой дисфункции является нарушение центральной регуляции гипоталамо-гипофизарной системы, поскольку повышенный уровень ДГЭА-С положительно коррелирует с концентрацией кортизола (Назаренко Т.А., 2005). Усиленный синтез кортизола в надпочечниках, способствует формированию висцерального ожирения, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и дислипидемии. Метаболические нарушения способствуют повышению синтеза андрогенов не только в эндокринных железах (надпочечниках и яичниках), но и в жировой ткани, где стероидогенез регулируется аутопаракринными механизмами. У этих пациенток в последствие могут сформироваться вторичные поликистозные яичники, которые также становятся источниками повышенной продукции андрогенов (Манухин И.Б, Тумилович Л.Г., Геворкян М.А., 2006; Ehrmann DA., 2005). Тактика беременности, практических врачей у пациенток, заинтересованных в направлена на индукцию овуляции, что без воздействия на все источники гиперандрогении бывает неэффективной или беременность часто заканчивается ранними потерями, что приводит к различным психо3 эмоциональным нарушениям и может способствовать манифестации генетически обусловленных заболеваний (неклассической формы ВДКН). Таким образом, восстановление репродуктивной функции у пациенток с различными формами гиперандрогении является актуальной медико-социальной проблемой. Приоритетным направлением дальнейших исследований является поиск наиболее чувствительных лабораторных методов диагностики различных гиперандрогенных состояний. Определение клинических, эхографических и эндокринно-метаболических особенностей у пациенток с гиперандрогенией позволит выделить различные клинико-патогенетические формы данной патологии, что способствует повышению эффективности терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья. Цель настоящего исследования повышение - эффективности дифференцированной патогенетически обоснованной терапии, направленной на восстановление репродуктивной функции у больных с различными формами гиперандрогении. Задачи исследования: 1. Изучить особенности клинических и эндокринно-метаболических нарушений у больных с различными формами гиперандрогении. 2. Определить наиболее информативные молекулярно-биохимические критерии диагностики различных форм гиперандрогении. 3. Выделить клинико-патогенетические формы гиперандрогенных синдромов с учетом источников гиперпродукции андрогенов. 4. Изучить состояние аутоиммунитета у больных с различными с различными выявления источников гиперандрогенными синдромами. 5. Разработать алгоритм гиперандрогенными обследования синдромами для пациенток гиперпродукции андрогенов и нарушений овариальной функции. 6. Разработать дифференцированную патогенетически обоснованную терапию эндокринно-метаболических и аутоиммунных нарушений у пациенток с 4 различными формами гиперандрогении, направленную на восстановление генеративной функции. 7. Оценить эффективность разработанного дифференцированного лечения бесплодия и провести анализ течения беременности и исходов родов у больных с различными формами гиперандрогении. Научная новизна Впервые определена роль молекулярно-биологических факторов и состояние аутоиммунитета в механизмах развития гиперандрогении у больных с различными нейро-эндокринными синдромами; На основании результатов современных методов исследований определены наиболее информативные методы диагностики гиперандрогении; овариальной, предложены надпочечниковой скрининговые методики; и смешанной Изучена роль гиперандрогении в нарушении овариальной функции и нормального течения беременности; Впервые определено клиническое значение компонентов аутоиммунитета у пациенток с различными гиперандрогенными синдромами. Впервые разработан алгоритм комплексной дифференцированной терапии больных с гиперандрогенией с учетом клинических, эндокринно-метаболических и аутоиммунных нарушений, направленной на восстановление генеративной функции и рождение здорового ребенка. Практическая значимость исследования В результате исследования предложен научно-обоснованный подход к диагностике и лечению больных с различными клинико- патогенетическимиформами гиперандрогении. Практикующим врачам предложен алгоритм обследования пациенток с клиническими и/или биохимическими проявлениями гиперандрогении. На основании результатов исследования разработан алгоритм лечения больных с различными гиперандрогенными синдромами, направленный на восстановление репродуктивного здоровья. Коррекция выявленных нарушений в продукции эмбриотропных аутоантител 5 повышает эффективность лечения бесплодия, а на фоне беременности профилактике ранних потерь. Своевременное выявление источников гиперпродукции андрогенов и их коррекция способствует восстановлению репродуктивной функции, уменьшению ранних потерь беременности и профилактике плацентарной недостаточности. Основные положения, выносимые на защиту 1. Клинико-морфологические и эндокринно-метаболические особенности у пациенток с гиперандрогенией определяет нарушения генеративной функции. 2. Разработка диагностических критериев гиперандрогенных синдромов (НК-ВДКН, СПКЯ, МС). 3. Содержание СЭФР у пациенток с СПКЯ играет важную роль для дифференцированного подхода к выбору метода стимуляции овуляции. 4. Определение сывороточного содержания ряда аутоантител у больных с ГА с помощью ЭЛИ-П-Комплекса способствует коррекции выявленных нарушений с целью повышения эффективности терапии бесплодия. 5. Разработанный алгоритм обследования пациенток с ГА позволяет установить источник гиперпродукции андрогенов и дифференцированно подойти к терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья. 6. Анализ течения беременностей и исходов родов у пациенток с гиперандрогенией позволяет выделить группу пациенток с высоким риском развития акушерских осложнений (невынашивание, фето- плацентарная недостаточность, гестоз) и разработка дифференцированной терапии с целью предупреждения их развития. Личный вклад автора Автор принял активное участие в подготовке и проведении биохимических, цитологических, генетических, и инструментальных исследований. Автором лично проведена клиническая часть работы по гинекологическому клиническому 6 и инструментальному обследованию тематических пациентов, их систематизации по группам. Автор провёл статистическую обработку полученных данных и принял участие в анализе результатов исследований. Апробация материалов диссертации Материалы диссертации обсуждались на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 08.12.2011. Материалы диссертации были представлены и доложены на Российском конгрессе по гинекологической эндокринологии и менопаузе, Москва, 2004, 2006, 2009; Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва 2006, 2010; Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» Москва -2009, 2011. Внедрение результатов исследования Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ №68 г. Москвы, женской консультации №50 Юго-Восточного административного округа г. Москвы, а также включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии МГМСУ. Публикации Основные положения диссертации отражены в 23 публикациях, 16 из которых в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Структура и объем диссертации Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; изложена на 181 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц и 15 рисунков. Библиография включает 329 литературных источника, в том числе 109 отечественных и 220 зарубежных авторов. Основное содержание работы Материал и методы исследования. Данное исследование проводилось на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ: ж/к при 50 п-ке ЮВАО, гинекологическом отделении род. дома при 68 ГКБ. Радиоиммунологические исследования гормонов в сыворотке крови 7 обследованных больных и другие биохимические исследования проводились в независимой лаборатории «Инвитро». Иммуноферментный анализ с использованием специализированных наборов реагентов (ЭЛИ-П-Комплекс, производство МИЦ «Иммункулус», Москва) проводили в иммунологической лаборатории Медицинского Исследовательского Центра «Иммункулус» (г. Москвы, ул. Шаболовка,18,строение 1). Гентическое исследование наиболее частых мутаций гена CYP21 методом аллель-специфической ПЦР проводили в лаборатории Центра Иммунологии и Репродукции (Москва, ул. Люблинская д.112). Обследовано 380 пациентки с нарушением генеративной функции (бесплодие первичное, вторичное, ранние потери беременности) на фоне клинических и/или биохимических проявлений гиперандрогении. Таким образом, критериями включения в исследование явились: нарушения генеративной функции (бесплодие, ранние потери беременности) и клинические проявления гиперандрогении. Первоначально все 380 исследуемых пациенток были разделены на две группы в зависимости от сопутствующего ожирения, поскольку висцеральная жировая ткань играет не только важную роль в биосинтезе половых стероидов, но и развитии периферической инсулинорезистентности (ИР) и, как следствие, гиперинсулинемии. Группа I: 163 пациенток с гиперандрогенией и нормальной массой тела (ИМТ < 25) в возрасте от 23 до 35 лет, средний возраст составил 27,5 + 2,5 лет. Группа II: 217 больных с гиперандрогенией и висцеральным ожирением в возрасте от 24 до 36 лет, средний возраст составил 28,1 + 2,1 лет. Контрольную группу составили 30 практически здоровых женщин репродуктивного возраста (средний возраст 27,9 + 1,91) , из них 15 – с нормальной массой тела (ИМТ<25, средний возраст 27,2+1,8) и 15 – с экзогенноконституциональным ожирением (ИМТ>25, средний возраст 26,7 + 2,1). 8 При обследовании изучали жалобы и анамнез заболевания, а затем проводили общеклинические и специальные методы исследования. При объективном исследовании оценивали тип телосложения, характер развития вторичных половых признаков. Степень выраженности ожирения определяли по ИМТ (Bray C.A.), вычисляемого как отношение массы тела в кг к квадрату длины тела (роста) в м2. В норме ИМТ = 20-25. Характер распределения жировой ткани определяли по соотношению окружности талии к окружности бедер (Т/Б). Значение этого индекса менее 0,85 свидетельствует о женском (гиноидном, нижнем) типе ожирения, а Т/Б>0,85 - мужском (андроидном, висцеральном, кушингоидном, верхнем) типе ожирения. Степень выраженности гирсутизма оценивали по шкале Ferriman-Gallwey. При этом вычисляли гирсутное число в баллах, которое в норме равняется 7-12. Полученные результаты сравнивали с данными обследования контрольной группы. Иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе «ACS 180» (Bayer, Германия) определяли содержание гормонов крови (общий тестостерон, эстрадиол, 17ОНП, ДГЭА-С, кортизол прогестерон; ЛГ и ФСГ, пролактин, инсулин). Нарушение метаболизма глюкозы выявляли проведением глюкозотолерантного теста. При этом определяли концентрации инсулина, глюкозы натощак и каждые 30 мин. в течение 2 часов после приема 75-100 гр. глюкозы перорально. Содержание глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом экспресс-анализом на портативном глюкометре “One Touch” тест – полосками “Lifesean” фирмы “Jounson and Jounson” (США). Концентрацию глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), определяли иммуноферментным методом (ELISA) с использованием реактивов фирмы «Alpha Diagnostic International» (США) с последующей детекцией на ридере Elx 800 «Bio-Tek Instruments» (США). Проба с дексаметазоном надпочечникового (ДМ) происхождения проводилась андрогенов: для подтверждения определение в крови 9 концентраций 17ОНП, тестостерона и ДГЭА-С проводили до и после приема ДМ по 0,5 мг каждые 6 часов в течение 2-х суток (всего 4 мг). Снижение уровня 17ОНП, тестостерона и ДГЭА-С более чем на 50-75% свидетельствует о надпочечниковом генезе гиперандрогении, а менее чем на 50% - о яичниковом происхождении андрогенов. Проба с синактеном-депо (фирмы NOVARTIS, Швейцария) проводилась после дексаметазоновой пробы на подавление с целью дифференциальной диагностики овариальной и надпочечниковой гиперандрогении. 1 мг синактенадепо вводили в 8-9 часов утра внутримышечно, через 24 часа определяли уровни 17ОНП, ДГЭА-С, Т. Повышение уровня 17ОНП, ДГЭА-С, Т не менее чем в 6-8 раз служило дифференциально-диагностическим критерием в пользу НК-ВДКН (Чагай Н.Б., Фадеев В.В., 2009; Lobo RА., 2007). Ультразвуковое исследование На 4-5 день спонтанной или индуцированной гестагенами менструации, на 2123 день менструального цикла всем пациенткам проводили трансвагинальное ультразвуковое исследование яичников с допплерометрией внутрияичникового кровотока на аппарате «Sonoline Sienna» (Siemens, Германия) с использованием трансвагинального датчика с частотой 6,5 МГц в режимах сканирования в двухмерной серой шкале (B-mode), цветового доплеровского кодирования (Cmode). Лапароскопию с резекцией или каутеризацией ПКЯ производили с использованием аппаратуры фирмы «Storz» и «Wizap» 154 обследованным больным по общепринятой методике. Гистероскопия до и после выскабливания произведена 154 больным с использованиием аппаратуры фирмы «Storz» в жидкой среде. Гистологическое исследование проводили в патогистологической лаборатории 68 ГКБ и в отделении патоморфологии опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена МЗ РФ. 10 Состояние аутоиммунитета оценивали по определению в сыворотке крови содержания ряда естественных регуляторных аутоантител (ауто-АТ) класса IgG, характеризующихся эмбриотропной активностью. При этом в свежеполученных сывороток пациенток определяли ауто-АТ к хорионическому гонадотропину -гл - гликопротеину («анти-антитела»), ревматоидный фактор (антитела к Fcфрагменту иммуноглобулинов), к коллагену, к белку S100, к белку МР-65. Исследования проводили с помощью твердофазного иммуноферментного анализа с использованием специализированных наборов реагентов (ЭЛИ-П-Комплекс, производство МИЦ «Иммункулус», Москва) в иммунологической лаборатории Медицинского Исследовательского Центра «Иммункулус» г. Москвы, ул. Шаболовка, 18,строение 1. Определение сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) в сыворотке крови пациенток с СПКЯ Концентрацию СЭФР определяли в сыворотке крови исследуемых пациенток до лечения. Забор крови производили утром натощак с 8 до 9 часов из кубитальной вены. Концентрацию СЭФР в сыворотке крови исследуемых пациенток и контрольной группы определяли иммуноферментным методом набором коммерческих реактивов фирмы «R&D» (США) и измеряли в пг/мл. Гентическое исследование наиболее частых мутаций гена CYP21 методом аллель-специфической ПЦР (CYP1/CYP21, P30L, 12spl, E3del, 1172N, кластер E6, V281L, Q318X, R356W, P453S) проводили 44 пациенткам с НГА и нормальной массой тела в лаборатории Центра Иммунологии и Репродукции. Результаты исследования Основной мотивацией обращения у всех пациенток с гиперандрогенией явилось нарушение генеративной функции: невынашивание беременности (14,2 %), бесплодие II (38,7 %), бесплодие I (63,7 %). Нарушение менструального цикла отмечено у 88,3 % пациенток, избыточное оволосение – у 87,5 %. Частота 11 ожирения среди обследованных пациенток составила 57,1 %. У большинства из них (84,8 %) наблюдался висцеральный тип ожирения, который, как известно, ассоциирован с инсулинорезитентностью (Carmina E., Dewailly D., 2006). Из анамнеза выяснили, что у пациенток c ГА и нормальной массой тела характер и частота перенесенных заболеваний не различается по сравнению с данными контрольной группы (P>0,05). Тогда как у больных с ожирением частота перенесенных заболеваний, в частности нейроинфекций достоверно выше, чем в I основной и контрольной (р<0,05). Показано, что нейроинфекции изменяют нормальный обмен нейропептидов в ЦНС, что приводит к нарушению функции различных гипоталамических центров, в частности ответственных за пищевое поведение, секрецию кортиколиберина и т.д. (Мельниченко Г.А.,Бутрова С.А., 2006; Ehrmann DA., Kasza K., 2005). В результате формируется висцеральное ожирение, активируется АКТГ- зависимый синтез стероидов в надпочечниках. Вторично или по тем же механизмам нарушается гонадотропная функции гипофиза и, как следствие, овариальный фолликуло- и стероидогенез. Наследственность отягощена генеративной функции одинаково по нарушению менструальной и часто у всех больных с гиперандрогенией независимо от массы тела. Анализ данных, полученных при изучении анамнеза, уже косвенно указывает на возможную причину гиперпродукции андрогенов. Так, большая частота нейроинфекций и другой экстрагенитальной патологии свидетельствует о нарушении центральной регуляции биосинтеза андрогенов. И, наоборот, у пациенток практически здоровых по соматическому статусу, частота перенесенных заболеваний не выше, чем в популяции, что может указывать на наличие генетических факторов в патогенезе гиперандогении. У большинства исследуемых больных нарушение менструального цикла было по типу олигоаменореи. С возраста менархе нарушение менструального цикла имело место у большинства пациенток (80,3%) I группы. Во II группе у 121 (55,8%) пациенток имело место вторичное нарушение менструального цикла на 12 фоне прогрессирующей прибавки массы тела в постпубертатном периоде. У 22,5% больных нарушение менструального цикла отмечено с возраста менархе, что является клиническим критерием СПКЯ, т.е. овариального генеза гиперандрогении. Вторичная аменорея наблюдалась достоверно чаще среди пациенток с ожирением – 15,9% и 21,7% в I и II группе, соответственно. Характер нарушения менструальной функции и время его появления с возраста менархе является важным клиническим критерием СПКЯ. Анализ анамнестических данных нарушений генеративной функции показал, что ранние потери беременности наблюдались одинаково часто в обеих группах исследуемых. В I группе у большинства пациенток (68,8 %, n=113) имело место первичное бесплодие. Тогда как, вторичное бесплодие отмечено у 29 пациенток (17,9 %), в том числе у 8 - после индуцированной кломифеном беременности. Во II группе также более чем у половины (55,7%) пациенток отмечено первичное бесплодие, а остальные имели в анамнезе от 1 до 6 беременностей, закончившихся родами (n= 35), мед. абортами (n= 27). Большая частота вторичного бесплодия во II группе исследуемых можно объяснить влиянием метаболических нарушений, возникших вторично на фоне прогрессивной прибавки массы тела, на репродуктивную функцию, а потери беременности отмечали 14,3% (n=31) пациенток, что значимо не отличалось по сравнению с I группой обследованных (р<0,05). Дальнейший анализ полученных результатов показал, что у 14% пациенток I группы в анамнезе не было нарушений менструального цикла и привычные потери беременности были отмечены на ранних сроках гестации, что типично для НК-ВДКН. Результаты клинического обследования позволили выявить ряд особенностей у пациенток с гиперандрогенией в зависимости от сопутствующего ожирения. Общими клиническими проявлениями были: репродуктивные проблемы (бесплодие первичное, вторичное или ранние потери беременности), 13 нарушение менструального цикла в основном по типу олигоаменореи, дерматологические признаки гиперандрогении. Выделение первых двух групп обследованных определялось только наличием или отсутствием избыточной массы тела, поскольку ожирение само по себе способствует метаболическим нарушениям, усугубляющим изменения гормонального гомеостаза. У большинства пациенток с нормальной массой тела нарушение менструального цикла, гирсутизм, первичное бесплодие отмечались с периода менархе, что может косвенно указывать на наличие у них СПКЯ. Только в 19,6 % наблюдений (I группа) были выявлены клинические признаки, характерные для НК-ВДКН. Кроме того, именно у этих пациенток отмечался практически регулярный менструальный цикл и привычное невынашивание беременности ранних сроков, что также типично для НК-ВДКН. Отличительной особенностью большинства больных (60,8%) с ГА и ожирением (II группа) явилось возникновение перечисленных признаков, а бесплодия, чаще вторичного, в постпубертатном периоде на фоне прогрессирующей прибавки массы тела после воздействия различных факторов, т.е. после периода нормальной функции репродуктивной системы. Данная патология подробно изучена в работах Серова В.Н и соавт. и в популярной литературе трактуется как НОЭС, протекающей по типу легкой формы болезни Кушинга. Авторы обосновывают данную терминологию общностью патогенетических механизмов развития нарушений в системе гипоталамусгипофиз-надпочечники-яичники и жировой ткани, что проявляется комплексом характерных клинических и эндокринно-метаболических нарушений, в последние годы для этой патологии больше приемлем «Метаболический синдром». При трансвагинальной эхографии у 69,9 % и 61,7 % пациенток I и II групп, соответственно выявлены признаки ПКЯ: увеличение объема яичников в среднем до 18,61,4 см3 по сравнению с данными в контрольной группе (6,41,9 см3). При этом использовали общепринятые критерии диагностики ПКЯ: наличие более 8- 14 10 анэхогенных фолликулов диаметром менее 8-10 мм, увеличение объема гиперэхогенной стромы более 25 % (Belosi C. et al., 2006). Основным диагностическим критерием ПКЯ является увеличение объема гиперэхогенной стромы, что не всегда можно объективно оценить. Наблюдали два типа ПКЯ в зависимости от расположения анэхогенных фолликулов по отношению к гиперэхогенной строме: I тип – диффузное расположение фолликулов в строме выявлен у большинства пациенток с нормальной массой тела. II тип ПКЯ – периферическое расположение фолликулов по отношению к гиперэхогенной центральной строме наблюдали у большинства больных с ожирением. Трудности представляет выявление I типа ПКЯ, который трудно дифференцировать с МФЯ. Именно этот тип ПКЯ некоторые исследователи относят к «овулирующим ПКЯ» (Fulghesu A.M. et al. 2001). Геворкян М.А., 2001, на основании многочисленных эндоскопических исследований при I типе ПКЯ выявила множественные тека-лютеиновые кисты в толще яичников по типу СЛНФ, но при этом капсула яичников была гладкая, т.е. без стигм – следов овуляции. Нормальная структура и размеры яичников выявлены у 14,7 % и 12,9 % пациенток I и II группы, соответственно. У этих пациенток по тестам функциональной диагностики отмечались овуляторные циклы с НЛФ, а клиническая картина соответствовала неклассической форме НК-ВДКН и МС, соответственно в I и II группе исследуемых. Признаки мультифолликулярных яичников (МФЯ) выявлены у 23,9 % пациенток II группы и только у 15,3 % исследуемых I группы. У этих пациенток при длительности менструального цикла от 35 до 50 дней тестировалась ановуляция или НЛФ. Таким образом, трансвагинальная эхография у обследованных пациенток с гиперандрогенией позволила выявить как нормальную структуру яичников, соответствующую физиологии овариального цикла, так и ПКЯ и МФЯ, характерные для ановуляции, но различного генеза. Полученные данные не могут 15 указывать на происхождение гиперандрогении, но выявление ПКЯ свидетельствует о дополнительном источнике андрогенов, т.е. о смешанном овариально-надпочечниковом генезе гиперандрогении у 69,9 % и 61,7 % пациенток, соответственно I и II группы. Гормональные исследования в течение многих лет диагностике различных гиперандрогенных используются в состояний. Биохимическими критериями надпочечниковой гиперандрогении на сегодня считается повышение в крови концентраций 17ОНП. Увеличение уровня тестостерона больше указывает на яичниковый их источник только при нормальных концентрациях 17ОНП, поскольку участие яичников и надпочечников в синтезе тестостерона примерно одинаковое – по 30 % (Azziz R., Sanchez LA., 2004). Повышенные концентрации 17ОНП – как предшественника тестостерона, характерны и для СПКЯ. Поэтому только определение в крови содержания различных андрогенов не может достоверно указать на их источник. С этой целью проводили гормональные пробы с дексаметазоном и АКТГ (синактен-депо). Имеющиесяся данные о необоснованно широком применении глюкокортикоидов всем пациенткам с НГА без вирификации диагноза НК-ВДКН, то есть при ОНГА - СПКЯ, послужили толчком для поиска диагностических критериев НК-ВДКН. Таким образом, основной целью проведения гормональных проб является выявление источника гиперпродукции надпочечниковых андрогенов и диагностика НК-ВДКН. Только при дефиците С21-гидроксилазы назначение глюкокортикоидов является патогенетическим, а при СПКЯ назначение глюкокортикоидов недопустимо, так как усугубляет имеющуюся ИР у большинства больных с СПКЯ. Результаты гормональных исследований и функциональных проб показали, что гиперандрогения в I и II группах была представлена не только надпочечниковой (26,9 % и 41,5 %), овариальной (45,4% и 26,9%), но и смешанной - оварально-надпочечниковой (27,6 % и 31,3 %), соответственно в I и II группе исследуемых. 16 Рисунок 1. Результаты проведения гормональных проб у пациенток с НГА и ОНГА. ОНГА Синактен ОНГА базальный Т нг/мл 17ОНП НГА Синактен ДГЭА-С НГА базальный 0 20 40 60 80 На основании результатов проведенных исследований критерии диагностики СПКЯ: клинические/или биохимические проявления гиперандрогении, ановуляция, эхографические признаки ПКЯ определены у 119 (73,1%) и 127 (58,5%) пациенток соответственно I надпочечниковой и II групп. У всех пациенток с и овариально-надпочечниковой ГА уровни тестостерона и 17ОНП были достоверно выше, чем в группе пациенток с овариальной ГА и группой контроля (p>0,05). Критерии диагностики НК-ВДКН выявлены только у 26,9 % пациенток I группы, т.е. при нормальной массе тела. У 41,5 % больных с ожирением (II группа) повышенные концентрации в крови 17ОНП и ДГЭА-С положительно коррелировали с уровнем кортизола, что свидетельствует об активации стероидогенной функции надпочечников в результате избыточной продукции АКТГ. Повышенный синтез кортизола способствует висцеральному ожирению, инсулинорезистентности и, как следствие, развитию метаболического синдрома. Немаловажная роль также отводится гиперандрогении, поскольку, имеются убедительные доказательства (Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б., 2006) тому, что андрогены способствуют нарушению чувствительности к 17 инсулину путем изменения структуры мышечных клеток, на уровне которых и проявляется инсулинорезистентность. Если на сегодня есть возможность установления источника гиперпродукции андрогенов, но причины этих нарушений определить сложнее. По результатам исследования у 27,6 % пациенток с нормальной массой тела и овариальнонадпочечниковым генезом гиперандрогении, наиболее вероятно, имеются генетически детерминированное нарушение активности цитохрома Р450с17 – ключевого фермента в биосинтезе андрогенов – в надпочечниках АКТГзависимого, а в яичниках – ЛГ-зависимого. Анализ результатов исследования уровней гонадотропинов показал, что у всех пациенток с НГА концентрации ЛГ были достоверно выше, чем в контрольной группе, но ниже, чем у пациенток с ОГА и ОНГА. Данный факт свидетельствует о том, что независимо от причины ГА, у большинства пациенток имеются признаки нарушения гонадотропной, а, следовательно, и овариальной функции. Изменение секреции гонадотропинов может быть первичным в результате нарушения цирхоральной секреции гонадолиберина или вторичной – в ответ на нарушение овариального стероидогенеза по принципам обратной афферентации. При этом у 73,1 % больных с овариальной и овариально-надпочечниковой гиперандрогенией и другими клиническими признаками СПКЯ выявлены биохимические критерии СПКЯ – увеличение соотношения ЛГ/ФСГ более 2,5. Показано, что нормальное содержание в крови стероидных и гонадотропных гормонов не исключает диагноз СПКЯ (Glintborg D, Hermann AP, Andersen M., 2006). Нормальные концентрации ЛГ у пациенток с СПКЯ многие исследователи объясняют повышенной чувствительностью тека клеток к ЛГ. Эта гипотеза подтверждена результатами исследований, в которых выявлена гиперреакция тека клеток ПКЯ на нормальные концентрации ЛГ. Ibanez L. et al.(2008) показали, что как при высоких, так и нормальных уровнях ЛГ в тека клетках ПКЯ повышен синтез 17ОНП и тестостерона. 18 Известно, что большинство инсулинорезистентны независимо пациенток от с гиперандрогенией сопутствующего ожирения. У инсулинорезистентных больных, независимо от массы тела, достоверно выше были концентрации общего тестостерона, что является следствием усиления продукции андрогенов в результате как непосредственного действия инсулина путем усугубления ЛГ-зависимого синтеза тестостерона в ПКЯ, так и опосредованного в результате подавления продукции ПССГ в печени и приводит к повышению биологической активности тестостерона (Goverde AJ, van Koert AJ, 2009). Метаболические исследования с определением концентраций инсулина и глюкозы натощак и в процессе проведения глюкозотолерантного теста (ГТТ) выявили гиперинсулинемию у 31,9 % (n=63) и 86,1 % (n=187) пациенток с ГА, соответственно, с нормальной массой тела и ожирением. Гиперинсулинемия выявлена в основном у пациенток I группы с ОГА и ОНГА и другими признаками СПКЯ - 39,2% и 42,3%, пациенток, соответственно, и только у 4 пациенток с НГА. Во II группе исследуемых выявлена большая частота инсулинорезистентности, которая была достоверно выше у больных с ОНГА и ОГА по сравнению с пациентками с НГА, 88,2% и 83,0%, соответственно. Результаты исследования липидов крови выявили достоверное повышение уровня холестерина, триглицеридов, ЛПНП и низкие концентрации в крови ЛПВП у пациенток с ГИ независимо от ожирения. Клинически эти метаболические нарушения манифестируют позже, ухудшая качество жизни пациенток с СПКЯ в пери- и постменопаузальном периоде. Оказывая негативное влияние на состояние основных систем и органов, ожирение значительно повышает риск патологического течения беременности, родов, послеродового периода у женщин и перинатальной заболеваемости и смертности у новорожденных. 19 Результаты клинических, эхографических, гормональных и метаболических исследований у больных различным генезом гиперандрогении. Показатель Без ожирения НГА n=44 ОНГА n=45 С ожирением ОГА n=74 НГА n=90 ОНГА n=68 ОГА n=59 Возраст 26,3+1,5 23,1+0,9 25+1,2 29,2+1,1 25,1+2,3 26+2,1 ИМТ 21,6+1,7 23,4+1,1 22,7+1,4 35,9+2,5 31,8+1,7 28+2,2 Нарушение 26/44 МЦ с менархе Нарушение 4/44 МЦ в постпубертате 39/45 69/74 - 55/68 48/59 4/45 69/74 71/90 10/68 11/59 Бесплодие I 4/44 35/45 72/74 10/90 60/68 51/59 Бесплодие II 12/44 5/45 2/74 49/90 8/68 8/59 Невынашива ние Гирсутное число 18/44 5/45 31/90 - 18,5+1,9 17,9+2,1 18,3 20,4+1,8 22,1+2,3 23,2 Нигроидны й акантоз - - 12/74 86/90 35/68 46/59 Полосы растяжения - - 2/74 87/90 19/68 11/59 Яичники не 24/44 изменены ПКЯ (УЗИ) - - - 26/90 - - 43/45 71/74 16/90 64/68 57/59 МФЯ 20/44 2/45 3/74 46/90 4/68 2/59 ДГЭА-С 11,41,6 10,70,3 7,20,42 11,60,8 8,61,4 7,2+0,4 ЛГ МЕ/л 7,6+1,6 15,9+1,2 14,81,4 8,8+1,4 12,6+1,7 12,5+1,6 17ОНП нг/мл 3,20,7 2,40,3 0,90,28 2,50,2 2,30,3 0,9+0,23 Общ Т нг/мл 2,90,3 3,50,4 4,20,3 3,40,6 4,60,6 4,4+0,4 Кортизол 348+12,7 560,1+24,2 58016,2 620,5+18,3 621+29,1 720+22,7 19/45 29/74 78/90 60/68 49/59 мкмоль/л нмоль/л Гиперинсул 4/44 инемия 20 Рисунок 2. Алгоритм обследования больных с ГА и нормальной массой тела. КЛИНИКА Нарушение менструального цикла Гирсутизм С МЕНАРХЕ С ПРЕПУБЕРТАТА Нарушение генеративной фу БЕСПЛОДИЕ I РАННИЕ ПОТЕРИ БЕРЕМЕННОСТИ ТФД Ановуляция НЛФ УЗИ I тип ПКЯ NЯ IIтип ПКЯ МФЯ Гормоны крови 17ОНП<2,0 нг/мл>N 17ОНП ≥2,5нг/мл Функциональные пробы ↑17ОНП, Т <в5 раз ↓17ОНП, ДГЭА-С,Т ↑ 17ОНП, Т >в 6-7 раз синактен ДМ ↓17ОНП, ДГЭА-С, Т < в 3р > в 4р Глюкозотолерантный тест ГИ НИ СПКЯ НК-ВДКН 21 Рисунок 3. Алгоритм обследования больных с ГА и избыточной массой тела. КЛИНИКА Нарушение менструального цикла Гирсутизм С МЕНАРХЕ В ПОСТПУБЕРТАТЕ Нарушение генеративной функции БЕСПЛОДИЕ I БЕСПЛОДИЕ II ТФД Ановуляция НЛФ УЗИ I тип ПКЯ NЯ IIтип ПКЯ МФЯ Гормоны кров N<17ОНП<2,5 ↑ДГЭА-С, 17ОНП, кортизола ↑ДГЭА-С, 17ОНП, кортизола Функциональные пробы не информативны Глюкозотолерантный тест ГИ НИ СПКЯ Диагностика гиперандрогении, МС в частности выявление причины формирования надпочечниковой гиперпродукции андрогенов, представляет определенные трудности. На сегодня наиболее точный тест для диагностики НГА 22 является проба с АКТГ, а яичниковой – проба с аГнРГ при одновременном подавлении функции яичников и надпочечников, соответственно, что не доступно для широкого использования в практике. Определение ДГЭАС, а тем более 17 КС не могут быть основанием для диагностики неклассической формы ВДКН. Поэтому, одной из задач данной работы был анализ представленных выше результатов проведенного комплекса клинико-лабораторных исследований для выявления дифференциально-диагностических критериев различных форм НГА. Основой для такого анализа явились результаты гормональных исследований и функциональных проб, позволившие выделить пациенток с НГА, ОГА и смешанной овариально-надпочечниковой ГА (ОНГА) в обеих исследуемых группах, которые были изначально разделены по ИМТ. В I группе НГА, ОГА и ОНГА диагностирована у 26,9 %, 45,3% и 76,6 % пациенток, соответственно. Во II группе НГА выявлена у 41,5 % пациенток, ОГА - у 27,2%, а ОНГА – у 36,4 %. Таким образом, на основании анализа результатов комплексного обследования 380 пациенток гиперандрогенией выделено 3 синдрома: НК-ВДКН 11,5%), СПКЯ при нормальной массе тела (31,3%), МС (23,7%) и СПКЯ при сопутствующем висцеральном ожирении (15,5%) и разработан алгоритм обследования пациенток с гиперандрогенией (рисунок 2, 3). Всем пациенткам с НГА и нормальной массой тела было проведено генетическое обследование на предмет выявления наиболее частых мутаций гена CYP21 методом аллель-специфической ПЦР (CYP1/CYP21, P30L, 12spl, E3del, 1172N, кластер E6, V281L, Q318X, R356W, P453S). У всех обследованных пациенток были выявлены гетерозиготные мутации гена CYP21, а самой распространенной (76,3%) явилась мутация гена V281L. Таким образом, у всех пациенток, с установленным надпочечниковым источником гиперпродукции андрогенов подтверждено наличие мутаций в гене CYP21, что указывает на НКВДКН. 23 Состояние естественного аутоиммунитета у пациенток с гиперандрогенией Для оценки сывороточного содержания панели естественных регуляторныхаутоантител использовали иммуноферментный метод «ЭЛИ-ПКомплекс». Метод позволяет оценить содержание естественных аутоантител класса IgG, характеризующихся эмбриотропной активностью: к α-АТ к хорианическому гонадотропину (ХГЧ); к α-АТ к ДНК; к α-АТ к фосфолипидсвязывающему β2-гликопротеину I + α-АТ к фосфолипидам антиидиотипических антител, связывающих α-АТ к анти- β2-гликопротеину I; к αАТ к Fc-фрагментам иммуноглобулинов (ревматоидный фактор); к α-АТ к основному белковому компоненту межклеточного матрикса – коллагену; к α-АТ к белку S-100; к α-АТ к белку МР-65; В рамках данного исследования была проведена оценка состояния естественного аутоиммунитета у всех 380 пациенток с выделенными формами гиперандрогении (I группа - 44 пациентки с неклассической врожденной дисфункцией коры надпочечников, II группу составили 246 пациентки с СПКЯ и III – 90 пациенток с метаболическим синдромом. В соответствии с оценкой сывороточного содержания естественных регуляторных аутоантител класса IgG были выделены 3 подгруппы: А подгруппа (нормореактивные) (30,6%); В подгруппа (гиперреактивные) (51,8%); С подгруппа (гипореактиные) (17,6%). У 87% (n=38) пациенток с ВДКН преобладал нормальный тип реагирования иммунной системы, гиперреактивный тип был выявлен у 11% (n=5), гипореактивный - у 2% (n=1). Среди пациенток с СПКЯ подгруппу нормореактивных составили 22,2% (n=55), гиперрективных – 56,8% (n=140) и гипореактивных – 21% (n=51). Из 90 пациенток с МС подгруппу А составили 17,7% (n=16) больных, подгруппу В – 57,8% (n=52) и 24% (n=22) – подгруппу С. Анализ данных исследования состояния естественного аутоиммунитета в зависимости от формы гиперандрогении выявил, что у большинства пациенток с 24 НК-ВДКН (86%) иммунореактивность не нарушена. Среди пациенток групп с СПКЯ и в группе пациенток с метаболическим синдромом достоверно чаще отмечался гиперреактивный тип реагирования иммунной системы (51,8%) и положительно коррелировал со степенью выраженности гиперандрогении и инсулинорезистентностью. Гипореактивный тип иммунореактивности отмечался у пациенток в возрасте старше 35 лет, с высоким инфекционным индексом, длительностью бесплодия (ановуляции) более 8 лет, инсулинорезистентностью и ожирением (17,6%). Состояние иммунореактивности у пациенток с гиперандрогенией ранее не изучалось, а результаты данного исследования позволяют повысить эффективность терапии бесплодия у пациенток с ГА, так как очевидно, что иммунные нарушения у пациенток с ГА есть и они требуют коррекции. Содержание СЭФР в сыворотке крови обследованных пациенток с СПКЯ Полученные результаты исследования показали, что СПКЯ занимает лидирующее место в структуре различных форм гиперандрогении, составляя 64,7%. В последние годы все больше исследований посвящено ауто-паракринным механизмам овариального стероидогенеза в патофизиологии СПКЯ. В частности показана важная роль фактора роста эндотелия сосудов в патофизиологии СПКЯ и синдрома гиперстимуляции яичников, который часто осложняет различные консервативные методы стимуляции овуляции (Hurst BS, Hickman JM, Matthews ML, 2009). Анализ полученных данных показал, что в качестве порогового уровня СЭФР для пациенток с риском развития СГЯ является уровень 240 пг/мл. так как у 73,7% пациенток I группы и 30,9% пациенток II группы был уровень СЭФР ≥ 240 пг/мл. Для изучения взаимосвязи между содержанием СЭФР в сыворотке крови исследуемых пациенток и различными эхографическим показателями были выбраны наиболее значимые для ПКЯ критерии: объём яичников, количество антральных фолликулов и пиковая систолическая скорость кровотока (ПСС) в 25 стромальных артериях яичников. Анализ результатов комплексного клинико-лабораторного обследования с показателями СЭФР позволил выделить факторы риска СГЯ. Факторы риска СГЯ: Высокие концентрации СЭФР (более 240 пг/мл) независимо от типа ПКЯ; I тип ПКЯ (диффузное расположение фолликулов по отношению к строме); Объем ПКЯ более 20 см3 независимо от типа ПКЯ; Количество фолликулов более 15; ПСС более 70 см/с; Уровни ЛГ более 15 МЕ/л; Инсулинорезистентность независимо от типа ПКЯ. Таким образом, результаты настоящего исследования позволяют разработать дифференцированный подход к выбору методов стимуляции овуляции и повысить эффективность лечения бесплодия. Результаты лечения Учитывая различный генез гиперандрогении, а также важную роль жировой ткани в нарушении гормонального и метаболического гомеостаза, результаты лечения обследованных больных представлены отдельно в зависимости от выделенных синдромов. Терапия бесплодия у пациенток с НК-ВДКН. I этапом терапии у 4 пациенток с ИР было лечение инсулинорезистентности метформином (сиофор), повышающим чувствительность периферических тканей к инсулину. Сиофор назначали по 1000-1500 мг в сутки в течение 3 - 6 мес. Контрольные исследования базальных и стимулированных глюкозой концентраций инсулина свидетельствовали о положительной динамике. Кроме того, у 2 пациенток уменьшилась длительность менструального цикла у 1 - тестирована овуляция по типу СЛНФ. 26 Вторым этапом проводилась терапия, направленная на снижение синтеза андрогенов в надпочечниках глюкокортикоидами. Важным вопросом остается выбор глюкокортикоида. Наиболее часто для терапии НК-ВДКН используются гидрокортизон (кортеф), преднизолон и метипред. Прием таких глюкокортикоидов, как гидрокортизон, преднизолон, метипред, необходим для коррекции ГА у матери. Эти препараты не преодолевают плацентарный барьер и не угрожают подавлению функции коры надпочечников у здорового плода при наступлении беременности (Чагай Н.Б., Фадеев В.В., 2009). С целью коррекции НГА назначали метипред по 2-4 мг под контролем 17ОНП. Критериями эффективности лечения явились снижение концентраций 17ОНП в крови и восстановление овариальной функции, что тестировалось по базальной температуре и УЗ мониторингу фолликулогенеза. Пациенткам с неклассической формой ВДКН (n=44) назначали метипред по 2-4 мг в сутки продолжали в случае наступления беременности до 14-16 недель. На фоне лечения глюкокортикоидами беременность наступила у 30 пациенток. Остальным 12 больным в связи с тестированием НЛФ добавили клостил-бегит по 50 мг с 5 по 9 день цикла. Беременность наступила еще у 6 пациенток. Всем пациенткам планирование беременности проводили на фоне приема препаратов натурального прогестерона Дюфастон по 1х2 раза в день с 18 по 27 день цикла. Следует отметить, что патогенетическая обоснованность применения Дюфастона обусловлена не столько восполнением дефицита прогестерона, сколько его иммуномодулирующим и антипростагландиновым эффектами, которые положительно влияют на предимплантационную подготовку эндометрия . Контрольные исследования показали снижение концентраций 17ОНП. Терапия метипредом рекомендуется до 14 - 16 недель гестации – срока окончательного формирования плаценты. Одной пациентке с НК-ВДКН с пониженным уровнем выработки эмбриотропных а-АТ наряду с Метипредом рекомендовали Амиксин по 250 мг в 27 сутки – 2 дня, далее по 125 мг через день – 2- 4 недели внутрь; иммуномодуляторы: Полиоксидоний 12 мг интравагинально ежедневно 10 дней. У 4 пациенток беременность не наступила. Произведенная лапароскопия выявила трубно-перитонеальные факторы бесплодия. Беременность наступила еще у 2 пациенток. Таким образом, патогенетическая терапия надпочечниковой гиперандрогении у пациенток с НК-ВДКН способствовала восстановлению генеративной функции в 81,8 % (n=36) наблюдений, суммарная эффективность лечения бесплодия составила 86,4% (n=38). 11,6% n=44 МЕТИПРЕД 2-4 МГ\СУТ 81,2% беременностей СУММАРНЫЙ ПРОЦЕНТ БЕРЕМЕННОСТЕЙ 86,4% Терапия бесплодия у пациенток с СПКЯ. В I группе больных с нормальной массой тела СПКЯ установлен у 73% (119) пациенток и у 58,5% (127) пациенток II группы с избыточной массой тела. Среди всех обследованных больных с гиперандрогенией и нарушением генеративной функции СПКЯ диагностирован в 64,7% наблюдений. ГИ выявлена у 40,3% (48) пациенток без ожирения, у 85,8% (109) среди больных с ожирением. Учитывая важную роль гиперинсулинемии, которая снижает результаты стимуляции овуляции, I этап лечения включал комплексную метаболическую 28 терапию, направленную на нормализацию массы тела и повышение чувствительности периферических тканей к инсулину. Метформин (сиофор) назначали 59 пациенткам I группы с ГИ по 500 мг два или три раза в сутки в течение 6 месяцев. На фоне лечения отмечено достоверное (р<0,05) снижение уровня стимулированного глюкозой инсулина при проведении ГТТ снижение концентрации общего тестостерона и ЛГ. Характер менструального цикла также изменился на фоне лечения метформином. У 18 пациенток наблюдали уменьшение длительности менструального цикла, в том числе у больных аменореей характер менструального цикла стал по типу олигоменореи. Несмотря на положительную динамику изменения в характере менструального цикла и гормонального статуса, овуляции не было ни у одной пациентки. Таким образом, медикаментозная терапия ГИ и ИР у пациенток с СПКЯ без ожирения эффективна в лечении метаболических нарушений. При этом нормализация эндокринно-метаболических нарушений не приводила к восстановлению овуляции и генеративной функции. Основным принципом консервативного лечения больных СПКЯ с ожирением является нормализация массы тела на фоне медикаментозной коррекции ИР с последующей стимуляцией овуляции. Снижение массы тела достигали редукционной диетой и физическими нагрузками. Наиболее частой ошибкой в ведении таких пациенток - проведение стимуляции овуляции, в том числе каутеризации ПКЯ при лапароскопии без нормализации массы тела, т.е. метаболических нарушений. Такая тактика лечения не только не эффективна, но и вредна, поскольку на фоне беременности возникают идентичные метаболические изменения, которые характерны для физиологии гестации и являются фоном для развития гестоза. Диетотерапия предусматривала создание в организме отрицательного энергетического баланса за счет ограничения каллоража до 1200 – 1800 ккал при соблюдении принципов сбалансированного питания. Калорийность потребляемой пищи снижали за счет уменьшения в ней количества углеводов до 100-150 г, жиров до 40-50 г в сутки в основном 29 растительного происхождения. В рационе увеличивали суточное потребление белков (120-150 г), что снижало чувство голода и восполняло потерю белка, расходуемого в процессе неогликогенеза, активированного гиперинсулинемией. Этим же можно объяснить противопоказания к голодной терапии. Повышение физической активности является вторым важным компонентом немедикаментозной терапии метаболических нарушений. Эффективно повышая расход энергии, физическая нагрузка усиливает распад жиров и утилизацию глюкозы мышечной тканью, вызывая активацию ферментных систем биологического окисления. Пациенткам с вторичной аменореей и с длительностью цикла 60-120 дней назначали дросперинон-содержащие ОК (Ярина, Джес) метаболически инертные с антиандрогенным действием. На фоне диетотерапии в сочетании с физическими нагрузками, применением регуляторов нейромедиаторного обмена, ингибиторов желудочно-кишечной липазы у всех пациенток с ожирением и СПКЯ применяли медикаментозную терапию гиперинсулинемии метформином, направленную на повышение чувствительности периферических тканей к инсулину. Анализ результатов комплексной метаболической терапии свидетельствует о высокой ее эффективности не только в нормализации метаболических, но и эндокринологических нарушений у пациенток с ожирением. Наблюдали положительную динамику в изменении содержания инсулина при проведении ГТТ, снизились уровни общего тестостерона, ЛГ, изменение характера менструального цикла: у пациенток с аменореей II длительность менструального цикла составила 50-70 дней, а у больных с олигоменореей – 35-65. У 19 пациенток тестирована овуляция с НЛФ. Уменьшилось число больных резистентных к кломифену. II этапом было проведение стимуляции овуляции с учетом факторов риска развития СГЯ. У инсулинорезистентных пациенток стимуляция овуляции 30 проводилась на фоне Метформина (1500 мг/с), а у больных с ожирением после редукции массы тела. Стимуляцию овуляции проводили с учетом выявленных факторов риска развития СГЯ. Больным из группы риска развития СГЯ по всем выявленным факторам, назначали антигонадотропную терапию аГнРГ или Марвелоном в пролонгированном режиме для достижения ребаунд-эффекта. АГнРГ – Люкриндепо 3,75 мг или Бусерелин-депо 3,75 мг назначали 60 пациенткам парентерально по 1 инъекции один раз в 28 дней 4-6 инъекций на курс. Марвелон получали 28 пациентки в пролонгированном режиме 6 блистеров подряд без 7 дневных перерывов на менструацию. Выбор подобной схемы терапии основан на более выраженном подавлении гонадотропной функции гипофиза, поскольку в 7дневный перерыв усиливается синтез ЛГ. В результате лечения беременность наступила у 24 (48,9%) и 14 (36%) пациенток, соответственно I и II группы. Отсутствие овуляции после подобной терапии косвенно указывает на резистентность к кломифену, поэтому, учитывая наличие факторов риска СГЯ, остальным 50 пациенткам проведена лапароскопия с каутеризацией стромы, после которой беременность наступила еще у 35 больных, что повысило частоту наступления беременности до 82,6% (85,7% и 79,5% соответственно I и II группы). Остальным пациенткам 69 пациенткам с низким риском развития СГЯ проводилась стимуляция кломифеном и/или гонадотропинами (Пурегон). Инсулинорезистентным пациенткам стимуляцию овуляции проводили на фоне терапии Сиофором (1500 мг/сутки). Кломифен цитрат назначали 35 пациенткам с 5 по 9 день цикла по 50-100 мг под контролем УЗ мониторинга роста доминантного фолликула, тестов на овуляцию или базальной температуры. Дюфастон назначали по 20 мг/сутки с 18 по 27 день цикла. Беременность наступила у всех пациенток I группы и у 10 из 13 пациенток II группы на фоне стимуляции овуляции КЦ в дозе 100 мг. Дальнейшее увеличение дозы препарата 31 не повышает частоту овуляции, но повышает риск развития СГЯ (Доброхотова Ю.Э., 2009; Fluker M., 2001). Комбинированная терапия КЦ и гонадотропинами проводилась у 34 пациенток только с II типом ПКЯ. Кломифен-цитрат назначали по 100 мг с 3 по 7 день цикла далее ежедневно подкожно водили по 50 ЕД Пурегона (рФСГ) по протоколу «step up» под ультразвуковым контролем растущих фолликулов. При наличии доминантного фолликула диаметром более 18 мм назначали Прегнил 5000 ед (хориогонин) и Дюфастон 20 мг/сутки на II фазу цикла. Лечение проводили в течение 3-4 циклов. Беременность наступила у 22 пациенток (64,7%). Доля больных, забеременевших в результате консервативной терапии (n=92) составила 58,6% или 37,4% от общего числа. При проведении консервативных методов лечения СГЯ легкой степени наблюдали только у 4 пациенток II группы (без факторов риска СГЯ) на фоне комбинированной стимуляции овуляции кломифеном и гонадотропинами, что свидетельствует о недостаточной изученности патогенеза развития СГЯ. Проведение консервативной терапии наиболее эффективно было у пациенток до 25 лет. Хирургическое лечение проведено 154 больным с СПКЯ (65 пациенткам, у которых консервативные методы стимуляции овуляции оказались неэффективны, и 49 пациенткам, которым ранее проводилась стимуляция овуляции без эффекта). При лапароскопии использовали методику разрушения стромы монополярным электродом стимуляции по типу демедуляции, овуляции основан поскольку на механизм хирургической максимальном удалении андрогенпродуцирующей стромы ПКЯ. В результате снижается внегонадный синтез эстрона и нормализуется чувствительность гипофиза к гонадолиберину. В послеоперационном периоде проводили УЗ мониторинг фолликулогенеза, определение овуляции по мочевым тестам или базальной температуре, назначали Дюфастон по 20 мг/сутки с 18 по 27 день цикла. Следует отметить, что у этих пациенток наблюдалось большинство ранее выделенных факторов риска развития СГЯ. В анамнезе СГЯ тяжелой степени на фоне терапии гонадотропинами (рФСГ) 32 наблюдался у 11 (10,7% в группе с высоким риском развития СГЯ) пациенток, а СГЯ легкой и средней степени тяжести при стимуляции овуляции кломифеном в сочетании с хориогонином – у 55 (51,6%) больных. В послеоперационном периоде инсулинорезистентные пациентки продолжали прием Сиофора по 1500 мг/сутки, что повышает частоту наступления беременности. В результате хирургического лечения беременность наступила у 69 пациенток из 89, что составило 77,5% или 28,0% от общего числа больных и у 45 из 65, составляя 69,2% или 18,3% от общего числа больных. При планировании беременности всем пациенткам назначали Дюфастон на II фазу цикла и при наступлении беременности продолжали до 16-18 недель беременности. Патогенетическая обоснованность применения Дюфастона обусловлена не столько восполнением дефицита прогестерона, сколько его иммуномодулирующим (коррекция повышенного уровня выработки а-АТ) антипростагландиновым эффектами, которые положительно влияют и на предимплантационную подготовку эндометрия. Пациенткам с низким уровнем аАТ (n=51) на фоне основной терапии назначали Амиксин по 250 мг в сутки – 2 дня, далее по 125 мг через день – 2- 4 недели внутрь; иммуномодуляторы: Полиоксидоний 12 мг интравагинально ежедневно 10 дней индивидуально повторным курсом, под контролем «ЭЛИ-П-ТЕСТ». Суммарный эффект от проведенного лечения (хирургического и консервативного) с учетом факторов риска развития СГЯ и коррекции аутоиммунитета составил 83,7%. 33 64,7% n=246 Ярина Джес 83,7% n=206 Лечение бесплодия у пациенток с МС. В результате комплексного обследования МС был диагностирован у 36,6% (90) больных. У большинства пациенток отмечен висцеральный тип ожирения, причем средний ИМТ был достоверно выше у больных с надпочечниковой гиперандрогенией по сравнению с ОНГА, 35,9+2,5 и 31,8+1,7, соответственно, при МС. Поскольку ожирение играет важную роль в нарушении гормонального и метаболического гомеостаза, поэтому, в комплексном лечении больных с надпочечниковой гиперандрогенией и ожирением (МС) основным является редукция массы тела. Больным назначали низкокалорийную диету в сочетании с регулярными физическими нагрузками, то есть снижали потребление калорий и увеличивали расход энергии. Поскольку патогенетические механизмы ожирения и нарушения функции надпочечников едины и заключаются в изменение функции нейропептидов ЦНС, обосновано использование регуляторов нейромедиаторного обмена (парлодела по 1,25 – 2,5 мг в сутки, дифенина по 1т 2х3 раза в день, меридиа 15 мг в сутки). Меридиа назначали по 15 мг/ сут на 3-6 месяцев. В зависимости от исходной 34 массы тела и скорости ее снижения лечение проводилось от 3 до 6 месяцев. Из препаратов, способствующих снижению массы тела, пациенткам, допускающим погрешности в диете, а также больным с ИМТ > 35, рекомендовали Ксеникал (Орлистат). На период нормализации массы тела назначали дросперинонсодержащие ОК (Ярина, Джес) метаболически инертные с антиандрогенным действием. Результаты исследования метаболических нарушений у большинства больных 86,6 % (n=78) выявили инсулинорезистентность. Нормальная чувствительность к инсулину отмечена только у 12 (13,4 %) пациенток, у которых ИМТ не превышал 30, т.е. соответствовал избыточной массе тела. У пациенток с гиперинсулинемией ИМТ соответствовал 30-45. Среди больных с ИМТ более 35 при проведении глюкозотолерантного теста была выявлена не только гиперинсулинемия, но и нарушение толерантности к глюкозе. Исходя из полученных результатов, всем пациенткам с ИМТ более 35 в комплексе с диетой, физическими нагрузками, регуляторами нейромедиаторного обмена и ингибиторами желудочно-кишечной липазы проводили Применяли медикаментозную метформин (сиофор), терапию инсулинорезистентности. повышающий чувствительность периферических тканей к инсулину. Метформин (сиофор) назначали 78 пациенткам по 500 мг три раза в сутки в течение 6 месяцев. Плохая переносимость препарата (тошнота, рвота, головные боли, понос) отмечена у трех пациенток. Выраженность побочных явлений не потребовала отмены препарата. Эффективность диетотерапии повышалась на фоне приема сиофора. Положительным результатом считали снижение массы тела на 5 килограмм в месяц. На фоне комбинированного лечения с метформином этот показатель составил 8-9 кг. Однако следует отметить, что у этих больных исходная масса тела была значительно больше. Анализ результатов комплексной терапии, в том числе с применением метформина, показал высокую ее эффективность в нормализации массы тела, показателей гормонального и метаболического гомеостаза. 35 Контрольные исследования базальных и стимулированных уровней инсулина, содержания 17-ОНП, тестостерона достоверно снизились по сравнению с исходными показателями. Снижение уровней тестостерона было более значительным у пациенток с МС, что указывает на первостепенную роль жировой ткани и надпочечников в продукции тестостерона. Тогда как у пациенток с СПКЯ, незначительное снижение уровней тестостерона (за счет внегонадной продукции) свидетельствует о первостепенной роли ПКЯ в синтезе тестостерона. Отмечена положительная динамика в изменении содержания базальных и стимулированных концентраций инсулина. Более того, отметили восстановление менструального цикла у 77 из 90 пациенток. Анализ полученных данных показал, что в подгруппе исследуемых с МС восстановление регулярных менструаций и овуляции, в том числе с НЛФ, отмечено у 77 из 90 пациенток. Таким образом, комплексная метаболическая терапия, направленная на нормализацию массы тела и повышение чувствительности к инсулину, включавшая обязательным этапом диету, физические нагрузки, регуляторы нейромедиаторного обмена, медикаментозное лечение инсулинорезистентности метформином, была эффективна в восстановлении овуляторных циклов у 85,7 % пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и ожирением (МС). Результатом того, что функциональные изменения гипоталамо-гипофизарнояичниковой системы, вследствие хронической ановуляции, перешли в анатомические (сформировался морфологический субстрат - поликистозные яичники) является отсутствие овуляции после нормализации метаболического гомеостаза (G.A. Brey, D.H. Ryan., 2006; Douglas CC, Gower BA, 2007). Только у 16 пациенток этой подгруппы (с МС) отсутствие овуляции свидетельствует о формировании вторичных ПКЯ. Длительность заболевания у них была больше, по сравнению с пациентками, у которых наступила беременность после коррекции метаболических нарушений: 3,51,2 и 6,71,6 лет, соответственно. 36 В зависимости от эмбриотропных уровня отклонений и специфики в продукции аутоантителпроводилась иммунокорригирующая терапия. Следующим этапом было планирование беременности, которая наступила без применения стимуляторов овуляции у 41 пациенток (45,5 %) с МС. Остальным 49 больным с МС и НЛФ или ановуляцией (вторичные ПКЯ) назначали 50-100 мг кломифен-цитрата с 5 по 9 день цикла под контролем базальной температуры и УЗ мониторингу фолликулогенеза, дюфастон (утрожестан) по 20 мг/сутки с 18 по 27 день цикла. Стимуляцию овуляции проводили в течение 3-4 циклов. В общем, по группе беременность после стимуляции овуляции кломифеном наступила еще у 18 (20,0%) пациенток. При неэффективности консервативной терапии, больным рекомендовано было хирургическое лечение – лапароскопия. После резекции ПКЯ и проведения соответственно выявленной сопутствующей патологии хирургических вмешательств, беременность наступила еще у 19 из 31 пациенток с МС. В результате суммарная эффективность лечения бесплодия повысилась до 82% (n=74). Таким образом, комплексная поэтапная терапия, направленная на восстановление генеративной функции у больных с гиперандрогенией и ожирением с учетом иммунореактивности была эффективная у 82 % пациенток с МС. Суммируя результаты лечения больных с различными формами гиперандрогении, можно заключить, что патогенетическая терапия нарушений функции репродуктивной системы с выявлением источника гиперперпродукции андрогенов повысила эффективность различных методов стимуляции овуляции, направленных на восстановление генеративной функции. Кроме того, эффективность комплексной терапии выше при НГА (ВДКН, МС) по сравнению с пациентками с овариально-надпочечниковой и овариальной гиперандрогенией (СПКЯ), что свидетельствует о более выраженных нарушениях репродуктивной функции у больных со смешанным генезом гиперандрогении. 37 23,7% n=90 Ярина, Джес 45,5% n=41 20% n=18 82,2% n=74 21,1% n=18 Профилактика ранних потерь беременности, анализ течения беременностей и исходов родов Эффективность комплексной патогенетически обоснованной терапии, направленной восстановление генеративной функции составила: 86,4% (n=38) у пациенток с НК-ВДКН, 83,7% (n=206) с СПКЯ и с МС – 82% (n=74). Таким образом, под наблюдением находились 318 беременных. Диагностика врожденной ферментопатии у беременных представляет определенные трудности, обусловленные, прежде всего, изменениями метаболизма стероидов в связи с формированием фетоплацентарного комплекса и высокой активности стероидогенеза у плода, нормативные уровни 17ОНП и ДГЭА-С, разработанные и предложенные производителями тест-систем не учитывают особенности секреции гормонов возникающие во время беременности, что может послужить источником диагностических ошибок, и как следствие, неоправданному назначению глюкокортикоидов (ГК). 38 Тактика ведения беременности в I триместре была направлена на профилактику, раннее выявление и коррекцию осложнений – плацентарной недостаточности, гестоза, угрозы прерывания беременности. Раннюю диагностику беременности проводили на основании исследования концентрации β-ХГ в плазме крови на 12-14-й день после овуляции. В дальнейшем исследование β-ХГ проводили в динамике 3-4 раза еженедельно. Помимо общепринятого обследования (ВИЧ, гепатит В и С, RW, анализ крови клинический, общий анализ мочи, микроскопия влагалищного мазка, группа крови и резус фактор, ИФА на инфекции TORCH-комплекса, консультация терапевта, окулиста и стоматолога) в ранних сроках беременности исследовали параметры развернутого гемостаза, биохимические параметры крови с определением печеночных ферментов. Гормональные исследования включали определение в сыворотке крови уровней 17ОНП, ДГЭА-С, общего тестостерона, ПССГ с расчетом индекса свободного тестостерона. Глюкокортикоиды получали только пациентки с НК-ВДКН до срока 14-16 недель гестации, так как после формирования плаценты защитную роль от ГА выполняет плацентарная ароматаза, превращающая андрогены в эстрогены, поэтому угроза прерывания беременности резко снижается. Осложнениям глюкокортикоидной терапии во время беременности было посвящено исследование Шустиковой Е.Ф. (2011), где было показано, что применение глюкокортикоидов во время беременности вызывает нарушения в системе гемостаза, подавляя фибринолиз. То есть такая терапия вызывает изменения, характкрные для ДВС – синдрома, и способствует развитию среднетяжелых и тяжелых форм гестоза. В исследовании Baisden В. (2007), показана роль глюкокортикоидной терапии в развитии плацентарной недостаточности. Таким образом, глюкокортикоидная терапия должна проводиться только у пациенток с НК-ВДКН до 14-16 недель беременности. Во II и III триместре применение глюкокортикоидов нецелесообразно, поскольку эндокринология беременности подразумевает гиперкортизолизм. 39 I триместр беременности продолжали с гормональной поддержкой дюфастоном, начатой в лютеиновую фазу по 10 мг 2 раза в день. По данным В.М.Сидельниковой (2009) терапия прогестероновыми препаратами может проводиться до 18 недель (после этого срока плацента синтезирует достаточный уровень прогестерона для поддержания беременности). Дидрогестерон во время беременности не обладает андрогенным и анаболическим эффектами, способствует сохранению благоприятного действия эстрогенов на липидный профиль крови, не оказывает неблагоприятного действия на углеводный обмен, артериальное давление, не влияет на гемостаз и не вызывает тромбофилических нарушений. Дидрогестерон оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру матки, что является благоприятным фактором в течение всей беременности. Снижение частоты потери беременности обусловлено и известным иммуномодулирующим действием дидрогестерона. С целью профилактики плацентарной недостаточности назначались стимуляторы биосинтеза белка, средства защиты мембран и увеличения АТФ в клетке, индукторы апоптоза (сумма токоферолов – витамин Е 400 МЕ, актовегин, эссенциале, хофитол). Для улучшения реологических свойств крови назначали курантил. При физиологически протекающей беременности происходит постепенное увеличение резистентности к инсулину, что выражается в снижении действия инсулина на 50% в конце III триместра. Наличие физиологической ИР и сохранность компенсаторных механизмов обеспечивает нормальное развитие беременности. У женщин с наследственной неполноценностью инсулярного аппарата или при существовании каких-либо сбоев механизмов компенсации увеличение степени ИР будет способствовать переходу физиологической ИР в патологическую, и приводить как к развитию осложнений беременности, так и к различным метаболическим нарушениям (Т.А.Колопкова с соавт., 2008). Особого внимания заслуживают пациентки с избыточной массой тела и выявленной ИР, беременность у которых наступила на фоне комплексной 40 метаболической терапии. Группу беременных с ожирением составили 20,8 % (n= 66), средний ИМТ на момент наступления беременности был 27-28. Комплекс гормональных, метаболических нарушений и клинических проявлений, развивающихся в результате снижения чувствительности периферических тканей к инсулину, является почвой для возникновения тяжелых осложнений беременности, родов, послеродового периода, прежде всего, гестоза. В настоящее время гестоз развивается практически у каждой четвертой-пятой беременной (в 17-24%), и не имеет тенденции к снижению. Материнская смертность от гестоза и его осложнений в 2005г. – 12,7%, в 2010г. – 14,3% (Росстат). Перинатальная смертность при гестозе в 3-4 раза превышает популяционную и составляет 18–30 ‰, перинатальная заболеваемость - 640-780 ‰ (Кулаков В.И.с соавт., 2006; Серов В.Н., Пырегов А.В., Заварзина О.О., 2008). Сочетанный гестоз, в частности, гестоз на фоне МС, соответственно будет протекаеть более тяжело, чем «чистая» форма и возникает в более раннем гестационном сроке. У пациенток с избыточной массой тела показатели биохимического исследования крови свидетельствовали о нарушении у них функции печени, почек, а также об отклонении в системе гемостаза в сторону гиперкоагуляции. Беременным с избыточной массой тела (n=66) рекомендовали диетотерапию. В питании беременных было ограничено потребление животных жиров, полисахаридов, исключены легкоусвояемые углеводы, отдавалось предпочтение продуктам. беременных растительным Для обеспечения рассчитывались жирам, фруктам, оптимального энергетические овощам, увеличения цельнозерновым массы потребности тела у организма. Рекомендована лечебная гимнастика, занятия в бассейне. Метаболические нарушения контролировали по базальному уровню глюкозы крови натощак. В 10-12 недель гестации уровень гликемии натощак более 5,6 ммоль/л был выявлен у 22,4% пациенток с избыточной массой тела. На фоне профилактического лечения к 30-32 неделям гестации уровень глюкозы у данного 41 контингента беременных снизился и составил 4,95±0,26 ммоль/л, однако к 32-33 неделям гестации было отмечено достоверное повышение (5,37±0,24ммоль/л), по сравнению с беременными без метаболических нарушений (3,9±0,24ммоль/л , p<0,05). Заслуживают пристального внимания данные о динамике уровня триглицеридов сыворотки крови у беременных с ожирением. У всех (20,8%) пациенток, имеющих уровень триглицеридов сыворотки крови ≥295 мг/дл в 10-12 недель гестации, вторая половина беременности осложнилась развитием гестоза. Отклонения в системе гемостаза при первичном обследовании не были выявлены, к 32 неделям гестации количество пациенток с нарушениями в системе гемостаза составило 18,6% (n=59) больных. Течение I триместра осложнилось угрозой прерывания беременности у 29,5 % (n=93) забеременевших женщин, из них 63% (n=23) пациенток c НК-ВДКН, 27,2% (n=56) пациенток с СПКЯ и 18,9% (n=14) с МС. 38 пациенток находились в стационаре по поводу угрозы прерывания беременности, причем 18 из них были госпитализированы повторно с этим же диагнозом. В амбулаторных условиях для лечения угрозы прерывания беременности индивидуально увеличивали дозу дюфастона до 60-80 мг/сут по показаниям с последующим снижением до исходных 20 мг/сут. Дозу метипреда у пациенток с НК-ВДКН контролировали на основании уровней в крови 17ОНП. 12 пациенткам с НК-ВДКН и уровнем 17ОНП>6нг/мл потребовалось увеличение дозы Метипреда до 4 мг. Применяли фитоседативные препараты (пустырник, валериана), спазмолитики (папаверина гидрохлорид в таблетках по 0,04 г 2-3 раза в сутки или в свечах по 0,02 г 3-4 раза в сутки). В качестве седативного и спазмолитического средства применялся магне-В6 по 2 таб. утром и вечером. Длительность приема определялась самочувствием пациентки, клинико- лабораторными данными. 42 У 24% (n=76) беременных была выявлена и произведена хирургическая коррекция истмико-цервикальной недостаточности (наложение циркулярного шелкого шва на шейку матки) в сроке 16-17 недель беременности. В III триместре довольно частым осложнением – в 32,5% (n=102) наблюдений, было развитие ОПГ- гестоза. Стационарное лечение потребовалось 51,3% (n=53) пациенткам в сроке 34-37 недель беременности, в основном, это была легкая и средняя степень тяжести гестоза. Тяжелый гестоз развился у 7,3% (n=23) больных. По данным УЗИ фето-плацентарная недостаточность была выявлена у 26 пациенток, СЗРП I степени у 2 пациенток по поводу чего проводилось стационарное лечение и проведение комплексной терапии, направленной на улучшение маточноплацентарного кровотока. Осложнения течения беременности у пациенток с ГА. Фето-плацентарная недостаточность (14,5 %) ОПГ гестоз (32,6%) МС СПКЯ Истмико-цервикальная недостаточность (21%) НК-ВДКН Угроза прерывания беременности в I триместре (29,5%) 0 10 20 30 40 50 60 70 Беременности закончились срочными родами у 98,1% (n=312). При анализе методов родоразрешения у женщин с гиперандрогенией отмечается высокий процент операций кесарева сечения - 33,6% (n=107). Показаниями служили: упорная слабость родовой деятельности, неподдающаяся медикаментозной терапии (18,7%), анатомическое сужение таза, неправильное 43 положение плода (4,7%), тяжелый гестоз (7,3%). Остальным 68% (n=73) беременным оперативное родоразрешение проведено по сумме относительных показаний, с учетом длительности бесплодия в анамнезе. 2 беременным потребовалось досрочное родоразрешение: 1 - по поводу декомпенсации плацентарной недостаточности в сроке 34-35 недель беременности, и 1 – по поводу тяжелого гестоза, неподдающегося лечению в сроке 36-37 недель беременности. Состояние новорожденных оценивалось по установленным параметрам. В обследованных группаx случаев перинатальной смертности выявлено не было. Дети рождались с оценкой по шкале Апгар 8-10 баллов, средней массой 3240±280 граммов. Пороков развития плодов выявлено не было. У 4 пациенток беременности закончились самопроизвольными выкидышами на сроках 6-8 недель. У 2 (0,6%) пациенток было произведено прерывание беременности по медицинским показаниям (анэнцефалия, анэмбриония). Процент данной патологии был не выше, чем в популяции. Таким образом, беременность, наступившая у пациенток с ГА после лечения бесплодия, а особенно после индукции овуляции, относится к группе высокого риска по невынашиванию и развитию осложнений течения бременности. Поэтому тактика ведения I триместра беременности этой группы пациенток должна быть направлена на профилактику, раннее выявление и лечение угрозы прерывания беременности, плацентарной недостаточности и гестоза. При неосложненном течение беременности проводится коррекция в амбулаторных условиях, по показаниям пациентки госпитализируются в стационар. Комплексный подход к ведению беременных высокой группы риска позволяет снизить частоту невынашивания. В таком случае успехом лечения можно считать не только достижение беременности, но и благополучное ее течение с последующим рождением здорового ребенка. Таким образом, рождение жизнеспособных детей составило 98,1%. 44 ВЫВОДЫ 1. Частота ожирения в популяции этих больных составила 60,3 %.У пациенток с нормальной массой тела основными причинами были – неклассическая форма врожденной дисфункциии коры надпочечников у 26,9 %, синдром поликистозных яичников у 73,1 %, у больных с ожирением – метаболический синдром у 36,6 % и синдром поликистозных яичников у 63,4 % пациенток. 2. Наиболее информативным методом диагностики надпочечниковой гиперандрогении является определение в крови уровня 17ОНП до и после проведения пробы с АКТГ. Превышение базальных концентрации 17ОНП более 2,5 нг/мл указывает на наличие НК-ВДКН. 3. Инсулинорезистентность выявлена у 31,9 % пациенток с нормальной массой тела (9,0 % при врожденной дисфункции коры надпочечников и 40,3 % при синдроме поликистозных яичников); и у 86,2 % больных с ожирением (86,7 % при метаболическом синдроме и 85,8 % при синдроме поликистозных яичников). 4. У больных с гиперандрогенией гиперреактивный тип реагирования иммунной системы выявлен у 51,8% больных, который чаще отмечался у пациенток с СПКЯ и в группе пациенток с метаболическим синдромом. Гипореактивный тип отмечался лишь у 17,6% пациенток с гиперандрогенией (в возрасте старше 35 лет и с высоким инфекционным индексом). Нарушения иммунореактивности положительно коррелировали со степенью выраженности гиперандрогении, инсулинорезистентностью, длительностью ановуляции. Нормальный уровень аутоантител обнаруживался у большинства больных (86%) с НК-ВДКН. 5. Анализ результатов комплексного клинико-лабораторного обследования больных с синдромом поликистозных яичников и с учетом показателей СЭФР позволил выделить факторы риска СГЯ и обосновать выбор метода стимуляции овуляции. 45 6. Эффективность комплексной поэтапной патогенетически обоснованной терапии бесплодия составила: 86,4% в группе пациенток с НК-ВДКН, 83,7% у пациенток иммунокоррегирующей с СПКЯ терапии и с МС – 82%. гипореактивности Проведение Амиксином с Полиоксидонием позволяет повысить эффективность лечения бесплодия на 7,6%. Суммарная эффективность в восстановлении генеративной функции у пациенток с ГА составила 83,7%. 7. Проведен анализ уровней 17ОНП в сыворотке крови беременных с НКВДКН. Уровень 17ОНП>6 нг/мл следует считать критичным и требует назначения глюкокортикоидов. 8. Течение беременности осложнилось угрозой прерывания в I триместре в 29,5 % наблюдений, истмико-цервикальной недостаточностью в 24%, ОПГ – гестозом – у 32,6% пациенток. Фето-плацентарная недостаточность была выявлена у 8,2% беременных. Процент кесарева сечения составил 33,6%. Рождение доношенных жизнеспособных детей составляет 98,1%. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Всем пациенткам с нарушением генеративной функции и клиническими проявлениями гиперандрогении обследование, включающее (ГА) необходимо общеклинические, комплексное лабораторно- инструментальные методы обследования для выявления источника гиперандрогении и выбора метода лечения бесплодия. 2. Наиболее информативным в диагностике неклассической формы врожденной дисфункции надпочечников (НК-ВДКН) для широкого клинического применения является двукратное определение базальных уровней 17ОНП (гидроксипрогестерона) в раннюю фолликулярную фазу. Значения 17ОНП>2,5 нг/мл указывает на наличие НК-ВДКН. 3. У пациенток с СПКЯ выявлена и нормальной массой тела у 48,9% больных овариально-надпочечниковая ГА по повышенным 46 концентрациям 17ОНП в сыворотке крови выше референтных значений, но ниже 2 нг/мл, что исключает НК-ВДКН и не требует назначения глюкокортикоидов, усугубляющих часто сопутствующую СПКЯ инсулинорезистентность. 4. У пациенток с висцеральным ожирением (в 41,5% - МС, в 58,5% - СПКЯ) обязательным этапом является метаболическая терапия, направленная на редукцию массы тела (редукционная диета, физические нагрузки, медикаментозная коррекция инсулинорезистентности Сиофором по 1500 мг в сутки. 3-6 мес. под контролем глюкозо – толерантного теста). 5. Терапия глюкокортикоидами диагностированной показана НК-ВДКН. только Планирование пациенткам беременности с нужно проводить на фоне терапии Метипредом, при наступлении беременности продолжать терапию до 14-16 недель под контролем уровней 17ОНП. 6. Стимуляцию овуляции у пациенток с СПКЯ проводить с учетом факторов риска СГЯ. Факторами риска являются: Высокие концентрации СЭФР (более 240 пг/мл); I тип ПКЯ (диффузное расположение фолликулов); Объем ПКЯ более 20 см3 независимо от типа ПКЯ; Количество фолликулов более 15; ПСС более 70 см/с; Уровни ЛГ более 15 МЕ/л; Инсулинорезистентность. Таким больным проводить стимуляцию овуляции в щадящем режиме (аГнРГ или Регулоном в пролонгированном режиме). 7. Пациенткам с ГА необходимо определение значений ЭЛИ-П Комплекса. При низком уровне эмбриотропных аутоантител проводить иммунокоррегирующую терапию Амиксином под контролем «ЭЛИ-ПТЕСТ» в течение 3-6 месяцев по схеме 250 мг в сутки – 2 дня, далее по 125 мг через день – 2- 4 недели внутрь; иммуномодулятор: Полиоксидоний 12 мг интравагинально ежедневно 10 дней. 47 СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Геворкян М.А., Эффективность Манухин Золадекса И.Б., и Манухина Бусерелина Е.И., в Студеная лечении Л.Б. гиперплазии эндометрия у больных с синдромом поликистозных яичников. Материалы IX Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. М – 2003, с. 566-567. 2. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Манухина Е.И., Студеная Л.Б. Эффективность Дюфастона в лечении угрозы прерывания ранних сроков беременности. Проблемы репродукции, М-2004, № 6, с. 18-20. 3. Геворкян М.А., Манухина репродуктивного Е.И., Студеная Л.Б. у больных с здоровья гиперандрогенией. Вопросы Восстановление надпочечниковой гинекологии, акушерства и перинаталогии, М-2004, № 8, с. 68-72. 4. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б.. Результаты стимуляции овуляции у больных с различными типами поликистозных яичников. Материалы Российского конгресса по гинекологической эндокринологии и менопаузе. М - 2004, с.20-21. 5. Манухина Е.И., Геворкян М.А., Студеная Л.Б.. Бодимарин комплексной терапии метаболического в синдрома.Проблемы репродукции, 2006, № 6, с. 18-19. 6. Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б..Синдром поликистозных яичников.Акушерство и гинекология, М-2007, № 5, с. 62-66. 7. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б. Повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с Синдромом поликистозных яичников. Проблемы репродукции, М-2007,№5,с.7476. 8. Геворкян М.А., Манухин Дифференцированный И.Б., подход Манухина к Е.И., лечению Студеная Л.Б.. гиперпластических 48 процессов эндометрия у пациенток с синдромом поликистозных яичников. Проблемы репродукции, М-2008, №5, с.35-49. 9. Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б.. Выбор метода индукции овуляции у пациенток с I типом ПКЯ. Российский вестник акушерагинеколога, М-2008, №3, с. 44-45. 10.Манухина Е.И., Геворкян М.А.. Современные методы диагностики различных форм гиперандрогении. Материалы Х Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» М -2009, с. 357-358. 11. Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б.. Результаты лечения бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников.Материалы Х Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» М- 2009, с.357-358. 12.Манухина Е.И., Геворкян М.А.. Репродуктивное здоровье у женщин с метаболиическим синдромом. Лечащий врач, М-2009, №11, с.12-21. 13.Манухина Е.И., Геворкян М.А., Частота неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников в структуре нарушений репродуктивной функции.Материалы IV Международного конгресса по репродуктивной медицине. М – 2010, с. 254 – 255. 14.Манухина Е.И., Геворкян М.А., Кузнецова Е.М.. Современный взгляд на механизмы нарушений репродуктивной функции у пациенток с гиперандрогенией. Проблемы репродукции, М-2010, № 6, с. 21- 33. 15.Манухина Е.И., принципы Геворкян М.А., патогенетической Кузнецова терапии Е.М.. Современные пациенток с гиперандрогенными синдромами. Проблемы репродукции, М-2011, № 1, с. 43-56. 16.Манухина Е.И., Геворкян М.А., Студеная Л.Б. Кузнецова Е.М. Результаты лечения гирсутизма у женщин с синдромом поликистозных яичников. Материалы Х Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» М – 2011 с.144-145. 49 17.Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б.. Контрацептивные и лечебные эффекты влагалищного гормонального использовании в различных режимах. кольца при Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, М-2010, №6 (9), с.31-35. 18.Манухина Е.И., Геворкян М.А., Студеная Л.Б. Кузнецова Е.М. Эффективность патогенетически обоснованной терапии бесплодия у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и нормальной масссой тела. Лечащий врач, М-2011, № 5, с. 18-24. 19.Манухина Е.И., Е.М.Клиническое Геворкян М.А., Манухин И.Б., Кузнецова значение сосудистого эндотелиального фактора роста у больных с синдромом поликистозных яичников. Лечащий врач, М- 2011, №3, с. 36-41. 20.Кузнецова Е.М., Манухина Е.И., Геворкян М.А., Оценка качества жизни у пациенток с дерматопатиями. Материалы ХII Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» М – 2011, с.337. 21.Кузнецова Е.М., Манухина Е.И., Геворкян М.А., Кузнецоа И.М.. Состояние гормонального и оксидантного статуса у пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями «Проблемы репродукции» М2011, №5 с. 46-49. 22.Манухина Е.И., Геворкян М.А., Кузнецова Е.М.. Эффективность патогенетически обоснованной терапии бесплодия у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и избыточной массой тела. Лечащий врач,М- 2011, № 5, с. 18-24. 23.Манухина Е.И., Геворкян М.А., Кузнецова Е.М.. Состяние аутоиммунитета у пациенток с гиперандрогенией. «Проблемы репродукции» М– 2011, №6 с. 26-29. 50