ХАВКА Наталия Николаевна

На правах рукописи
ХАВКА Наталия Николаевна
«РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ В РАЗВИТИИ НАРУШЕНИЙ
УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ
АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ»
14.00.06 – кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2008
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего
профессионального образования
«Российский государственный медицинский университет Федерального
агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель
Доктор медицинских наук,
профессор
Чукаева Ирина Ивановна
Официальные оппоненты
Член-корреспондент РАМН,
Доктор медицинских наук, профессор
Маколкин Владимир Иванович
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Доктор медицинских наук,
профессор
Кисляк Оксана Андреевна
Российский государственный медицинский университет
Ведущая организация:
Государственное учреждение «Государственный научно-исследовательский
центр профилактической медицины Росздрава»
Защита диссертации состоится «24» ноября 2008 года в 14.00 часов на
заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при Российском
государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул.
Островитянова, д.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ
Росздрава.
Автореферат разослан «17» октября 2008 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Рылова А.К.
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Снижение
сердечно-сосудистой
заболеваемости
и
смертности
в
последнее время стало одной из главных задач практической кардиологии, а
ранняя диагностика таких значимых факторов риска, как артериальная
гипертензия,
дислипидемия,
абдоминальное
ожирение
и
нарушения
углеводного обмена могут стать основными способами её решения. [Кисляк
О.А. и др., 2003].
В развитии комплекса взаимосвязанных нарушений углеводного и
липидного обменов, а также механизмов регуляции артериального давления
основная роль отводится снижению чувствительности тканей к инсулину –
инсулинорезистентности.
Действие
инсулина
считается
частым
предшествующим фактором гипертензии, гипертриглицеридемии, измененной
толерантности к углеводам. Одним из связующих звеньев между этими
состояниями является висцеральное ожирение [Чазова И.Е. и др., 2004; Зимин
Ю.В., 1996].
Дисбаланс биологически активных веществ, лежащий в основе
ассоциации вышеперечисленных синдромов с ИБС, связывают с повышенной
продукцией эндотелиоцитами и другими клетками, в том числе адипоцитами,
медиаторов воспаления [Guerre-Millo M., 2004; Krysiak R., et al., 2005].
Взаимосвязь артериальной гипертонии, атеросклероза, ИБС и её
осложнений
с
воспалением
продемонстрирована
многочисленными
исследованиями [Чукаева И.И., 1990, 2000; Bogaty P. et al., 2005, и др.].
Атеросклероз и ИР имеют одинаковые патофизиологические механизмы,
главным образом благодаря действию двух крупных провоспалительных
цитокинов – TNFα и интерлейкина-6 [Vazquez-Oliva G., et al., 2005; FernandezReal J.M., et al., 2003]. Установлено, что маркеры воспаления, выявленные еще
у практически здорового человека, связаны в дальнейшем с более высокой
вероятностью развития сердечно-сосудистых заболеваний.
3
Важность СД 2-го типа и других видов гипергликемий, как факторов
риска, ассоциирующихся с артериальной гипертонией, определяется их
высокой распространенностью и неблагоприятным прогнозом.
Именно гипергликемии, вызывающей эндотелиальную дисфункцию,
клеточный окислительный стресс и воспаление [Моисеев В.С., 2005], в
последнее время отводится одно из главных мест в развитии сосудистой
патологии.
Подтверждением
этому
служит
включение
показателей
нарушенного теста толерантности к углеводам и гипергликемии натощак в
перечень уже ранее учитываемых факторов риска развития сердечнососудистых осложнений [ЕОАГ/ЕОК, 2007].
Изучение взаимодействий между нарушениями углеводного обмена и
процессами воспаления может оказать значимое влияние на разработку
будущих терапевтических стратегий.
Цель исследования изучить влияние воспаления на развитие нарушений
углеводного обмена у больных артериальной гипертонией и абдоминальной
формой ожирения.
Задачи исследования
1)
Оценить выраженность нарушений углеводного и липидного обмена у
больных артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением.
2)
Определить содержание в сыворотке крови маркеров воспаления:
провоспалительных (ИЛ-8, ИЛ-6, TNFα) и противовоспалительных
(ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов, эндотелиально-ростовых факторов (TGF-β),
белков
острой
фазы
(СРБ,
фибриногена)
у
больных
АГ,
абдоминальным ожирением и нарушениями углеводного обмена.
3)
Определить содержание в сыворотке основного регулятора обмена
углеводов
–
инсулина,
С-пептида,
выявить
нарушения
чувствительности тканей к инсулину (индекс НОМА-IR, Caro).
4)
Изучить
взаимосвязь
показателей инсулинорезистентности
(ИР)
(НОМА-IR, индекс Caro), инсулина натощак с содержанием в
сыворотке крови цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-6, TNFα, TGF-β, ИЛ-4, ИЛ-10)
и белков острой фазы – СРБ, фибриногена.
4
5)
Изучить взаимосвязь между показателями углеводного, липидного
обмена и содержанием цитокинов и БОФ в сыворотке крови.
6)
Изучить взаимосвязь между уровнями артериального давления (АД),
параметрами ремоделирования миокарда и содержанием цитокинов и
БОФ в сыворотке крови у пациентов с АГ и ожирением.
7)
Оценить влияние препарата из группы бигуанидов (метформина) на
уровни маркеров воспаления у пациентов с АГ, ожирением и
нарушениями углеводного обмена.
Научная новизна работы
Впервые
определение
в
отечественной
широкого
спектра
медицинской
цитокинов
у
практике
больных
проведено
артериальной
гипертонией, абдоминальным ожирением и нарушениями углеводного
обмена. Выявлено более высокое содержание провоспалительных (обратную
тенденцию
имели
только
концентрации
ИЛ-8)
и
более
низкое
противовоспалительных цитокинов в сыворотке больных АГ в сочетании с СД
2-го типа или НТУ.
У пациентов с АГ, абдоминальным ожирением, без диагностированных
нарушений углеводного обмена выявлена достоверная взаимосвязь между
содержанием глюкозы натощак и концентрациями провоспалительного ИЛ-8
в сыворотке крови, а у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа или НТУ
определены прямые взаимосвязи показателей стимулированной гликемии с
уровнями TNFα и ИЛ-4.
Определена
обратная
зависимость
между
концентрациями
противовоспалительного ИЛ-10 и показателями массы миокарда левого
желудочка.
Впервые в отечественной медицинской практике изучалось влияние
препарата из группы бигуанидов – метформина на уровни цитокинов (ИЛ-8,
ИЛ-6, TNFα, ИЛ-4, ИЛ-10) у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа или
НТУ. Влияния терапии метформином на концентрации цитокинов в
сыворотке крови у данной категории больных не выявлено.
5
Практическая значимость работы
Определена
информативность
иммунологических
маркеров
в
диагностике нарушения толерантности к углеводам и СД 2-го типа.
Комплексное
определение
показателей
содержания
БОФ
и
цитокинов в сыворотке крови, при оценке сердечно-сосудистого риска,
позволит
повысить
их
диагностическую
и
прогностическую
достоверность.
Изучение
активности
воспаления
у
пациентов
с
комплексом
метаболических нарушений позволит выбирать и обосновывать дальнейшую
тактику ведения больных, с целью ранней профилактики отдаленных
сердечно-сосудистых осложнений.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Изменение концентраций про- и противовоспалительных цитокинов,
БОФ и их взаимосвязи с показателями ИР, содержанием инсулина и
глюкозы в сыворотке больных АГ и абдоминальным ожирением могут
указывать на связь нарушений углеводного обмена с воспалением.
2. Взаимосвязь
показателей
ремоделирования
миокарда
артериального
с
содержанием
давления,
в
параметров
сыворотке
крови
цитокинов и БОФ свидетельствуют о тесной связи АГ с воспалением и
возможном влиянии цитокиновой регуляции на структурные изменения
миокарда.
3. Терапия метформином не оказывала значимого влияния на уровни
маркеров воспаления у больных с АГ, абдоминальным ожирением, СД
2-го типа или НТУ.
Апробация работы
Основные положения и результаты работы по материалам настоящей
диссертации доложены и обсуждены на Х межрегиональной терапевтической
конференции «Избранные вопросы терапии», Москва (2006); Российском
национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ
«Кардиология без границ», Москва (2007); межрегиональной научнопрактической конференции «Вопросы диагностики в клинической практике»,
6
Москва
(2007);
2-ой
межрегиональной
конференции
«Сочетанные
заболевания внутренних органов в терапевтической практике» Иркутск,
(2008); IV межрегиональной научно-практической конференции «Новые
медицинские
технологии,
применение
в
клинической
практике»,
Новороссийск (2008).
Внедрение результатов работы
Основные положения работы внедрены в практику обследования
пациентов в военно-медицинских учреждениях Медицинского центра при
Спецстрое
России
в
городе
Москве,
Санкт-Петербурге,
Ижевске,
Новороссийске и ГКБ №13 г. Москвы. Отдельные положения и выводы нашли
применение
в
учебном
процессе
подготовки
врачей
на
кафедре
поликлинической терапии Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ
Росздрава.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из
введения, обзора литературы, результатов собственных исследований,
заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной
литературы, включающего 50 отечественных и 173 зарубежных источников.
Работа иллюстрирована 26 таблицами и 25 рисунками.
Материалы и методы исследований
На базе ФГМУ «Медицинский центр при Спецстрое России», начальник
– полковник медицинской службы Турлай М.В., были обследованы 86
мужчин, в возрасте от 27 до 48 лет, имеющие признаки центрального
(абдоминального) ожирения – окружность талии более 94 см., соотношение
ОТ/ОБ более 1,0 [IDF, 2005]; и повышение АД: систолического более 139 мм.
рт. ст. и/или диастолического более 89 мм. рт. ст. [ВНОК, 2004].
В исследование не включались пациенты с ранее перенесенными
острыми нарушениями коронарного и/или мозгового кровообращения;
симптоматическими гипертензиями; сопутствующими злокачественными
новообразованиями; системными заболеваниями; заболеваниями почек,
осложненными
ХПН;
вторичным
(эндокринным,
гипоталамическим,
7
ятрогенным [Бутрова С.А., 2000]) ожирением; обострением хронических
заболеваний на момент обследования.
Все пациенты имели избыточный вес различной степени: от избыточной
массы тела до ожирения III степени, классифицированные по индексу массы
тела [ВОЗ, 1998], артериальную гипертонию 1-2 стадии, длительностью от 1
года до 15 лет. Давность АГ устанавливалась на основании анализа
медицинских
книжек.
Группы
были
сопоставимы
по
проводимой
гипотензивной и гиполипидемической терапии. В 1-ой группе на момент
первичного обследования 73,5% больных не принимали гипогликемических
препаратов, 26,5% пациентам проводилась монотерапия, преимущественно
бигуанидами, или комбинированная с препаратами сульфонилмочевины.
Длительность заболевания СД 2-го типа и НТУ была от впервые
выявленных, на момент включения в исследование, до 5 лет. Показатели
гликированного гемоглобина (HbA1c%) у обследованных больных не
превышали 8,8 %, средние его значения составили 7,39±0,96%.
20
33
47
декомпенсация
субкомпенсация
компенсация
Рис.1. Соотношение пациентов (%) по степени компенсации углеводного
обмена (HbA1c%) в 1-ой группе (Дедов И.И., 2006).
Пациентам (n=10) с АГ, абдоминальным ожирением и впервые
выявленными
СД-2го
типа
и
НТУ
был
назначен
препарат,
восстанавливающий чувствительность тканей к инсулину из группы
бигуанидов – метформин (Сиафор), в течение 8 недель, по схеме: 500мг/сут. –
2 недели, затем доза увеличивалась до 1000 мг/сутки.
8
Общее клиническое обследование включало: сбор анамнестических
данных, физикальное обследование (в т.ч. амбулаторное измерение АД),
антропометрию: определение роста (м), измерение окружности талии (см),
бедер (см). Массу тела (кг) измеряли натощак, без верхней одежды, на
стандартизованных весах, дополнительно определяли процентное содержание
общего и висцерального жира в организме, на медицинском анализаторе
жировой
массы
TANITA
ВС-532
(Япония)
методом
измерения
биоэлектрического сопротивления тканей.
Лабораторное обследование включало: биохимическое исследование
сыворотки крови (билирубин, АЛТ, АСТ, общий холестерин и его фракции,
мочевина, креатинин, мочевая кислота, фибриноген), общие анализы крови,
мочи, скрининговое исследование цельной капиллярной крови на глюкозу. В
случаях обнаружения (или наличия в анамнезе), пограничных значений
гликемии натощак проводился пероральный глюкозотолерантный тест. Для
оценки компенсации углеводного обмена определялся гликированный
гемоглобин на базе лаборатории INVITRO.
Определение сывороточных концентраций ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-4 и
TNFα проводилось методом иммуноферментного анализа, наборами фирмы
«Прокон» г. Санкт- Петербург; содержание TGF-β1 и инсулина в сыворотке
тем же методом, наборами фирмы DRG (США) на базе Медицинского центра
при Спецстрое России. Содержание СРБ и С-пептида определялось методом
количественного иммуноферментного анализа сыворотки на базе лаборатории
INVITRO. Для изучения чувствительности тканей к инсулину вычисляли
индексы НОМА-IR, Caro. В процессе проводимого исследования были
использованы: СМАД; ЭКГ, ЭХО КГ.
Статистическая обработка
Электронная база данных исследуемых пациентов составлена в формате
Microsoft Excel 2003. Статистическая обработка материала проведена c
использованием программного обеспечения «Biostat», а также Microsoft Excel
2003, в пакете Microsoft Office 2003 (Microsoft, США). Различия между
средними значениями считались достоверными при значении p<0,05. Средние
9
величины представлены в виде M±m, показатели концентрации цитокинов
приведены в виде средних, со стандартной ошибкой средних для двух
выборок. Для изучения зависимости одного признака от другого проводился
регрессионный и корреляционный анализ. Уровень значимости p<0,05
рассматривали как достоверный.
Результаты проведенных исследований
После проведенного обследования пациенты были разделены на две
группы. В первую группу включены 31 мужчина, с верифицированными
диагнозами: сахарный диабет 2-го типа – 64,5%; нарушение толерантности к
углеводам – 35,5% [ВОЗ/МФД, 2005], средний возраст обследованных
составил 43,9±3,9 года. Во вторую группу включены 55 мужчин, без
нарушений углеводного обмена, средний возраст – 39,3±6,4 года.
При первичном обследовании у 13 пациентов (15%) впервые были
диагностированы: НТУ – 8 человек (9,2%), СД 2-го типа – 5 человек (5,8%),
при этом у пациентов отсутствовали какие-либо жалобы, указывающие на
наличие нарушений углеводного обмена.
Таблица № 1.
Сравнительная характеристика пациентов с АГ, абдоминальной формой
ожирения и нарушениями углеводного обмена
Показатели
Пол (м)
СД 2-го типа, НТУ
ИМТ, кг/м²
ОТ, см
ОБ, см
ОТ/ОБ
ВЕС, кг
ОЖТ %
ВЖТ %
Глюкоза натощак,
ммоль/л
1-ая группа
31/0
+
35,4±4,0
117±12,0
106,7±8,9
1,09±0,05
110±16,2
34±4,9
17,17±3,3
2-ая группа
55/0
33,7±3,7
112±8,4
104±5,4
1,07±0,04
107±13,5
31,5±4,6
14,5±3,1
р
р<0,05
р<0,05
р<0,01
7,1±2,3
4,8±0,5
р<0,05
У пациентов обеих групп были выявлены изменения показателей
липидограммы, представленные повышением ХС ЛПНП, снижением ХС
10
ЛПВП, гипертриглицеридемией, или так называемой "липидной триадой", как
проявление атерогенной дислипидемии. Гипертриглицеридемия определялась
у 73,4 % пациентов в 1-ой группе, и у 64,4 % – во 2-ой группе. Снижение
концентрации ХС ЛПВП выявлено у 67% и 53% пациентов, повышение
концентрации ХС ЛПНП у 60% и 58% соответственно. При сравнении групп
выявлено достоверное отличие по содержанию фибриногена в сыворотке
крови.
У
больных
1-ой
группы
его
средние
значения
составили
3,47±0,85ммоль/л.; во 2-ой показатели были достоверно ниже – 3,1±0,5
ммоль/л (p<0,05). Определялись достоверно более высокие концентрации СРБ
в сыворотке у больных с СД 2-го типа и НТУ – 4,2±2,5 мг/л, при сравнении с
больными 2-ой группы – 2,6±1,87 мг/л. (p<0,05).
При изучении риска возможных сердечно-сосудистых осложнений по
уровню СРБ [Ledue T., Rifai N., 2003] соотношение в группах составило:
2 группа
22.3
40
1 группа 7.7
0%
37.7
38.5
20%
низкий
53.8
40%
умеренный
60%
80%
100%
высокий
Рис.2. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений (Ledue T., Rifai N.)
у пациентов с АГ и абдоминальной формой ожирения (%).
Анализ полученных данных показал, что основная часть пациентов
относится к группам умеренного и высокого риска развития сердечнососудистых осложнений: в 1-ой группе 92,3% обследуемых; а во 2-ой – 77,7%.
Исследование маркеров воспаления было проведено 50 больным с АГ на
фоне абдоминального ожирения. Из них, у 21 пациента артериальная
гипертония сочеталась с нарушениями углеводного обмена: СД 2-го типа
(62%) и НТУ (38%).
11
Таблица №2.
Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных АГ,
абдоминальным ожирением и нарушениями углеводного обмена
цитокины, пкг/мл
концентрации ИЛ-6
концентрации ИЛ-8
концентрации TNFα
1-ая группа
(n=21)
1,6±0,3
25,9±4,2
3,9±0,8
2-ая группа
(n=29)
1,3±0,3
49,3±9,2
2,1±0,3
p
(p<0,05)
(p<0,05)
Концентрации провоспалительных цитокинов TNFα и ИЛ-6 в сыворотке
были выше у больных с АГ и различными видами нарушений углеводного
обмена. Обратную тенденцию имели только уровни ИЛ-8, которые были
статистически достоверно выше у пациентов в группе без нарушений
углеводного обмена. Известно, что ИЛ-8 может стимулировать ангиогенез за
счет стимуляции миграции и пролиферации эндотелиальных клеток –
основных составляющих роста новых микрокапилляров [Koch A. et al.,1992].
Жировая ткань, как одна из наиболее быстрорастущих, нуждается в
присутствии ростовых факторов и обеспечении кровоснабжения для питания
разрастающейся ткани, что возможно объясняет повышенное содержание
ИЛ-8 в сыворотке у пациентов с АГ и ожирением.
Таблица №3.
Концентрации
противовоспалительных
цитокинов
у
больных
АГ,
абдоминальным ожирением и нарушениями углеводного обмена
цитокины, пкг/мл
концентрации ИЛ-10
концентрации ИЛ-4
концентрации TGF-β
1-ая группа
(n=21)
37,4±10,3
6,0±1,8
13,2±1,1
2-ая группа
(n=29)
108±27,5
9,4±2,5
14,9±0,5
p
(p<0,05)
-
У больных СД 2-го типа и НТУ определялись более низкие
концентрации противоспалительных цитокинов. Изменения уровня ИЛ-10,
как одного из главных интерлейкинов с противоспалительным действием,
выступающего антагонистом ИЛ-6 и TNF-α, были статистически достоверны.
Хроническая гипергликемия, как считается, может приводить к угнетению
12
экспрессии противовоспалительных генов, что объясняет полученные более
низкие концентрации противовоспалительных цитокинов у больных с
нарушениями углеводного обмена.
Для изучения влияния выраженности ожирения на уровни цитокинов и
белков острой фазы, пациенты (n=86) были разделены по ИМТ: с ИМТ 25,0–
34,9 и с ИМТ более 35. У пациентов с II и III степенью ожирения (ИМТ более
35) в сыворотке определялись достоверно более высокие концентрации
фибриногена, СРБ и TNFα, ИЛ-8, а так же значительно более низкие – ИЛ-10.
Таблица №4.
Сравнительный анализ сывороточных концентраций цитокинов и БОФ у
пациентов с АГ, в зависимости от показателей ИМТ
показатели
фибриноген, ммоль/л
СРБ, мг/л
ИЛ-8, пкг/мл
TNFα, пкг/мл
ИЛ-10, пкг/мл
ИМТ 25 – 34,9
3,14±0,5
2,7±1,9
52,5±9,7
2,2±0,4
128±39,5
ИМТ ≥ 35
3,5±0,77
3,98±2,06
21,26±2,9
5,1±1,4
43±11,7
p
p<0,05
p<0,05
p<0,05
p<0,05
p<0,07
По данным литературы, у людей с избыточным весом при синдроме
ожирение – диабет TNFα сверхэкспрессируется в жировой ткани и может
служить маркером жирового обмена [Kern P.A. et al., 1995; Xu H. et al., 2002].
Продолжая анализ результатов в основных группах, у пациентов без
нарушений углеводного обмена выявлена прямая корреляция показателей
ИМТ с концентрациями TNFα (r=0,4; p<0,06) и ИЛ-4 (r=0,4; p<0,05), а также
ассоциация повышенного содержания общей жировой ткани с увеличением
концентраций TNFα (r=0,46; p<0,06). Некоторые результаты не имели
убедительной
статистической
достоверности,
но
они
также
могут
подтверждать многочисленные [Krysiak R. et al.,2005; Rondinone C.M., 2006]
литературные данные о биологической активности жировой ткани.
Указанные зависимости не прослеживались у пациентов в 1-ой группе, с
диагностированными
нарушениями
углеводного
обмена.
Можно
13
предположить, что наличие различных видов гипергликемий у больных АГ
может нарушать четкую взаимосвязь показателей ожирения и воспаления.
При дальнейшем изучении ассоциации показателей углеводного обмена
и воспаления у больных 1-ой группы были отмечены: прямые корреляции
между концентрациями стимулированной глюкозы (через 2 часа после
нагрузки глюкозой) и TNFα (r=0,69; p<0,01); ИЛ-4 (r=0,64; p<0,05). Эти
статистически достоверные зависимости могут свидетельствовать о влиянии
хронической постпрандиальной гипергликемии на изменение уровней
медиаторов воспаления. По данным Esposito K. еt al. [2002], острая
гипергликемия у здоровых лиц приводит к увеличению уровней TNFα и ИЛ-6.
Выявленные статистически значимые корреляционные зависимости у
пациентов
во
2-ой
группе
между
концентрациями
в
сыворотке
провоспалительного ИЛ-8 и глюкозы натощак (r=0,43; p<0,05), позволяют
предположить, что у больных с АГ и абдоминальным ожирением, при
нормогликемии натощак, в обменные процессы вовлекаются медиаторы
воспаления, которые впоследствии могут определять развитие нарушений
углеводного обмена. Указывала на связь гликемии с воспалением и обратная
зависимость показателей гликированного гемоглобина с концентрациями ИЛ8 у пациентов с диагностированными нарушениями углеводного обмена, но
значимой статистической достоверности последнего, получено не было.
Только у пациентов с СД 2-го типа и НТУ была выявлена ассоциация
достоверно более высоких уровней СРБ с концентрациями ИЛ-8 (r=0,88;
p<0,001) и ИЛ-4 (r=0,5; p<0,05) в сыворотке, а наиболее значимые
зависимости (таблица №5) определялись у больных с дебютом нарушений
углеводного обмена.
14
Таблица №5.
Корреляционные взаимосвязи между концентрациями СРБ (мг/л) и цитокинов
(пкг/мл) в сыворотке крови пациентов с АГ и НТУ
цитокины, (пкг/мл)
ИЛ-6
ИЛ-8
TNFα
ИЛ-4
r
0,69
0,97
0,84
0,95
p
p<0,05
p<0,001
p<0,01
p<0,001
Механизмы регуляции синтеза СРБ гепатоцитами окончательно не
выяснены.
Согласно
современным
представлениям,
ведущая
роль
в
инициации синтеза СРБ принадлежит первичным медиаторам, а регуляция
генов
белков
острой
фазы
осуществляется
одновременно
действием
нескольких цитокинов [Титов В.Н., 2004]. На основании полученных
результатов можно судить об активном участии провоспалительной системы в
повышении уровней СРБ у больных с СД 2-го типа и НТУ.
Достоверные взаимосвязи изучаемых цитокинов между собой (таблица
№6) у пациентов с дебютом нарушений углеводного обмена также могут
указывать на активацию провоспалительного ответа и определять влияние
воспалительных реакций на развитие нарушений углеводного обмена.
Таблица №6.
Корреляционные
зависимости
между
концентрациями
противо-
и
провоспалительных цитокинов у пациентов с АГ, ожирением и НТУ
цитокины (пкг/мл)
TNFα – ИЛ-8
TNFα – ИЛ-6
TNFα – ИЛ-4
r
0,85
0,81
0,87
p
p<0,01
p<0,01
p<0,01
Среди механизмов, связывающих абдоминальное ожирение с высоким
риском сердечно-сосудистых заболеваний, особое место занимают нарушения
углеводного и липидного обмена. В последнее время подчеркивается роль
медиаторов воспаления в патофизиологии нарушений липидного обмена
[Recasens M. et al. 2004]. Взаимосвязи между показателями липидограммы и
15
исследуемыми цитокинами прослеживались в обеих группах, но были
отмечены некоторые особенности. У больных с СД 2-го типа и НТУ
преимущественно определялись взаимосвязи между показателями липидного
обмена и содержанием провоспалительных цитокинов (таблица №7).
Таблица №7.
Корреляционные зависимости между показателями липидограммы (ммоль/л)
и содержанием цитокинов (пкг/мл), БОФ (мг/л) у пациентов с нарушениями
углеводного обмена (1-ая группа)
показатели корреляции
ИА – ИЛ-8
ИА – СРБ
ЛПНП – ИЛ-4
ЛПНП – ИЛ-8
р
p<0,05
p<0,01
p<0,05
p<0,05
r
0,48
0,56
0,47
0,45
В противоположность, у пациентов без нарушений углеводного обмена
выявлены статистически значимые корреляции показателей липидограммы
только с содержанием в сыворотке противовоспалительных цитокинов:
концентрации ОХ – ИЛ-10 (r=0,5; p<0,01); ТГ – ТGF-β (r=-0,47; p<0,05).
Эти результаты могут подтверждать роль воспаления в развитии
нарушений липидного обмена, что согласуется с данными многочисленных
работ [Recasens M, et al., 2004; Kher N. et al., 2004]. Ассоциация атерогеной
дислипидемии с провоспалительным состоянием, определяемая у пациентов с
НТУ и СД 2-го типа, дополняет объяснение столь быстрого прогрессирования
атеросклероза у больных АГ и ожирением, после присоединения нарушений
углеводного обмена.
Изучая
секреторную
функцию
инсулярного
аппарата,
путем
определения содержания С-пептида в плазме натощак, выявлено, что во 2-ой
группе
39%
обследуемых
пациентов
имели
уровни,
превышающие
нормальные значения. В 1-ой группе у 65% пациентов концентрации Спептида превышали референсные значения.
16
пмоль/л
2000
1553
1500
1257
1324
1000
500
0
1 группа
2 группа
норма
Рис.3 Средние концентрации С-пептида (пмоль/л) натощак у пациентов
с АГ, абдоминальным ожирением и нарушениями углеводного обмена.
Гиперинсулинемия натощак была выявлена у 52% пациентов, у 20% из них не
определялись нарушения углеводного обмена (НТУ, СД 2-го типа).
При расчете показателей чувствительности тканей к инсулину – индекса
Caro и HOMA IR, у обследуемых пациентов отмечено различное процентное
соотношение наличия ИР. По показателям HOMA IR [Mattehews D.R. et al.,
1985] у 76 % пациентов диагностирована ИР, по индексу Caro [Caro F., 1991] –
у 32% пациентов. ИР выявлялась и у пациентов без верифицированных
гипергликемий.
Средние показатели HOMA IR у пациентов во 2-ой группе были выше
пограничных значений для диагностики ИР (>2,77); 62% обследованных в
этой группе были отнесены к инсулинорезистентным. В 1-ой группе 92%
пациентов по индексу HOMA IR были определены как ИР. По средним
значениям индекса Caro отличий между пациентами 1-ой и 2-ой групп
выявлено не было, значения индекса менее 0,33 определялись в 30% и 15%
соответственно.
Показатели ИР и ГИ тесно связаны с острофазовым ответом, как
показал корреляционный анализ: концентрации инсулина натощак – СРБ
(r=0,44; р<0,05); значения индекса Caro – уровни фибриногена (r=-0,6; р<0,01),
а также с содержанием в сыворотке провоспалительных цитокинов:
показатели индекса Caro обратно коррелировали с концентрациями TNFα,
ИЛ-6. В работе Miyazaki Y et al. [2003] показано, что цитокин TNFα значимо
17
коррелирует с ИР и может быть ранним маркером развития СД 2-го типа.
Взаимосвязи показателей чувствительности тканей к инсулину с содержанием
в сыворотке маркеров воспаления, инсулина натощак, и уровнями гликемии
указывают на тесную связь ИР, ГИ и нарушений углеводного обмена с
воспалением.
Изучение влияния гипертензивного состояния на уровни маркеров
воспаления показало, что у пациентов без нарушений углеводного обмена
повышение уровней САД, полученных путем «амбулаторного» измерения,
ассоциировалось с увеличением концентраций СРБ в сыворотке крови. Также
соотносились концентрации TNFα с показателями среднесуточного САД
(данные СМАД) и «амбулаторным» САД.
Таблица №8.
Корреляционный
анализ
между
«амбулаторными»
показателями
АД,
данными СМАД (мм. рт. ст.) и содержанием в сыворотке цитокинов
(пкг/мл), БОФ (мг/л) у пациентов без нарушений углеводного обмена
показатели корреляции
амбулаторное САД – СРБ
амбулаторное САД – TNFα
среднесуточное САД (СМАД) – TNFα
р
p<0,02
p<0,05
p<0,02
r
0,31
0,43
0,76
У пациентов в группе с нарушениями углеводного обмена данные
зависимости не определялись. Информация об эффектах цитокина TNFα
указывает, что он может участвовать в патогенезе гипертензии [Pausova Z. et
al., 2000; Brasier A.R., 1996].
На основании корреляционной взаимосвязи величины утреннего
подъема АД (данные СМАД) с концентрациями TNFα (r=0,63; р<0,05),
выявленной у обследованных пациентов, можно предположить, что процессы
неспецифического воспаления у больных артериальной гипертонией могут
быть также связаны с избыточным утренним подъемом АД.
Для
изучения
влияния
длительности
АГ
на
уровни
маркеров
воспаления, пациенты 1-ой и 2-ой группы были дополнительно разделены по
давности её развития – до 5лет и более 5 лет. У пациентов во 2-ой группе
18
отмечены различия: обследуемые с давностью АГ более 5 лет имели
достоверно более высокие концентрации СРБ в сыворотке крови. У больных с
СД 2-го типа и НТУ выявлены различия в содержании фибриногена,
показатели которого были статистически достоверно выше у пациентов с
давностью АГ более 5 лет. Влияния течения заболевания на уровни цитокинов
не выявлено.
АГ до 5 лет
АГ до 5 лет
АГ более 5 лет
мг/л
ммоль/л
6
5.4
5
*
4
3
*
3
2.9
3.9
2
2.8
2
1
1
0
4
АГ более 5 лет
0
СРБ
фибриноген
Рис.4. Анализ содержания СРБ (мг/л)
Рис.5. Анализ содержания фибриногена
в сыворотке пациентов 2-ой группы,
(ммоль/л) в сыворотке крови пациентов
в зависимости от давности развития
1-ой группы, в зависимости от давности
артериальной гипертонии.
развития артериальной гипертонии.
Гемодинамическое своеобразие сочетания АГ и ожирения состоит не
только в нарушении профиля АД, но и в специфических поражениях других
органов-мишеней,
которые
в
дальнейшем
становятся
независимыми
факторами риска сердечно-сосудистых осложнений [Мамедов М.Н., Оганов
Р.Г. и др. 2005]. Гипертрофия миокарда левого желудочка была выявлена в
52% случаев всех обследованных пациентов.
19
4%
концентрическая
эксцентрическая
37%
гипертрофии не
выявлено
ассиметрическая
48%
11%
Рис.6 Процентное соотношение выявленных видов гипертрофий миокарда
ЛЖ у обследованных пациентов с АГ и абдоминальным ожирением.
Преимущественное выявление концентрической ГЛЖ согласуется с
данными
большинства
исследований.
Этот
вид
гипертрофии
чаще
диагностируется у лиц с андроидным типом ожирения [Schirmer H., et al.,
1999].
О
влиянии
ожирения
на
ремоделирование
сердечной
мышцы
свидетельствует положительная корреляционная зависимость показателей
массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) с ИМТ (r=0,37; р<0,05) и весом
пациентов (r=0,54; р<0,01). Данные зависимости согласуются с результатами
работ, в которых ожирение рассматривается как доминирующий фактор в
развитии структурно-морфологических изменений миокарда, независимо от
распределения жира в организме (Александров А. А. и др., 2003).
При изучении взаимосвязи между структурными изменениями миокарда
и содержанием в сыворотке крови цитокинов у обследованных пациентов,
была отмечена обратная корреляция показателей ММЛЖ с концентрациями
ИЛ-10
р<0,05).
(r=-0,42;
противовоспалительный
ИЛ-10
интерлейкин,
–
многофункциональный
осуществляющий
регуляцию
воспалительных реакций по принципу отрицательной обратной связи,
ингибируя
синтез
провоспалительных
цитокинов
–
ИЛ-6,
TNFα.
Полиморфизм гена ИЛ-10 и изменение его продукции могут влиять на
характер воспалительных процессов и репарацию тканей [Кетлинский С.А.,
Симбирцев А.С., 2008]. Выявленная зависимость увеличенной массы
20
миокарда ЛЖ и пониженного содержания ИЛ-10 в сыворотке обследованных
пациентов может отражать роль маркеров воспаления в развитии структурных
изменений сердечной мышцы.
Достоверная прямая корреляция показателей размера левого предсердия
с уровнями инсулина (r=0,56; р<0,05) и С-пептида натощак (r=0,35; р<0,05), а
так же обратная, с значениями индекса Caro (r=-0,68; р<0,01), может
свидетельствовать о немаловажном влиянии ИР на ремоделирование левого
предсердия у мужчин молодого возраста при наличии ожирения и АГ.
Значительное влияние ИР на развитие нарушений углеводного обмена,
а
также
связь
их
с
противовоспалительных
воспалением,
эффектов
стали
поводом
препаратов,
для
изучения
корригирующих
эти
состояния. По данным исследования терапия метформином не оказывала
влияния на уровни маркеров воспаления, отмечалось статистически
недостоверное увеличение содержания в сыворотке провоспалительных ИЛ8, ИЛ-6, TNFα и снижение противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов.
ВЫВОДЫ
1. У пациентов с АГ и абдоминальным ожирением в 13% случаев
было выявлено бессимптомное течение СД 2-го типа (5,8%) и НТУ (9,2%),
определялись
нарушения
липидного
обмена
в
виде
атерогенной
дислипидемии: гипертриглицеридемия у 73,4 % пациентов в 1-ой группе, и у
64,4 % – во 2-ой, снижение концентраций ХС ЛПВП у 67% и 53% пациентов и
повышение концентрации ХС ЛПНП у 60% и 58%соответственно.
2. Выявлено, что у больных АГ и абдоминальным ожирением при
наличии СД 2-го типа, или НТУ определяются достоверно более высокие
концентрации белков острой фазы (СРБ, фибриноген) и провоспалительных
(ИЛ-6,
TNFα)
цитокинов
и
более
низкие
концентрации
противовоспалительных (ИЛ-10, ИЛ-4) интерлейкинов.
3. Выявлено, что у 65% пациентов в 1-ой группе, и в 39% – во 2-ой
уровни
С-пептида
Гиперинсулинемия
натощак
натощак
превышали
определялась
референсные
у
52%
значения.
пациентов;
ИР
21
диагностировалась у 76 % всех обследованных по показателям HOMA IR и у
32% – по индексу Caro.
4. Выявлена прямая корреляционная связь между концентрациями
инсулина натощак и С-реактивного белка (r=0,44; р<0,05), и обратная
корреляция показателей ИР (индекса Caro) с концентрациями фибриногена
(r=-0,6; р<0,01).
5. Определена взаимосвязь между показателями углеводного обмена
(стимулированной гликемии) и концентрациями цитокинов – TNFα (r=0,69;
p<0,01) и ИЛ-4 (r=0,64; p<0,05) в сыворотке крови у больных АГ и
абдоминальным ожирением.
6. Определены прямая зависимость между содержанием в сыворотке
провоспалительного ИЛ-8 и глюкозы натощак (r=0,43; p<0,05) у пациентов без
нарушений углеводного обмена, а так же достоверное снижение концентрации
ИЛ-8 и обратная зависимость его с показателями гликированного гемоглобина
у больных СД 2-го типа и НТУ, что может указывать на ассоциацию
изменения уровней ИЛ-8 с нарушениями углеводного обмена.
7. Корреляционные
взаимосвязи
повышения
амбулаторных
показателей САД с увеличением концентраций СРБ (r=0,31; р<0,02) и TNFα
(r=0,43; р<0,05) в сыворотке крови, а также ассоциация показателей
среднесуточного САД (данные СМАД) с содержанием TNFα (r=0,76; р<0,02)
свидетельствуют о тесной связи АГ с воспалением.
8. Выявленные прямые корреляционные взаимосвязи показателей
ММЛЖ с ИМТ (r=0,37; р<0,05) и общим весом пациентов (r=0,54; р<0,01) и
обратная
корреляция
показателей
содержания
в
сыворотке
противовоспалительного ИЛ-10 и ММЛЖ (r=0,42; р<0,05) могут отражать
роль ожирения и цитокиновой регуляции в структурных изменениях
сердечной мышцы.
9. Терапия метформином не оказывала значимого влияния на
уровни маркеров воспаления: увеличение содержания в сыворотке крови
провоспалительных (ИЛ-8, ИЛ-6, TNFα) и снижение противовоспалительных
(ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов было статистически недостоверным.
22
Практические рекомендации
1.
ИЛ-10)
Определение медиаторов воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8, TNFα,
может
быть
использовано
при
обследовании
больных
артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением с целью
определения прогноза развития сердечно-сосудистых осложнений (СД 2го типа) и раннего назначения профилактических мероприятий.
2.
Выявленные в исследовании
взаимосвязи
показателей
углеводного обмена с уровнями медиаторов воспаления дают основания
для дальнейшего изучения роли цитокиновой регуляции в развитии
углеводного дисбаланса у пациентов с метаболическими нарушениями.
Данные исследований могут быть положены в основу поиска и создания
лекарственных препаратов с противовоспалительной активностью для
лечения и профилактики ССЗ, в том числе СД 2-го типа.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А., Ощепкова М.В.,
Евдокимов Ф.А., Хавка Н.Н., Несветов Н.В. Влияние различных групп
лекарственных препаратов на острофазовую и иммунную реакцию // Тезисы
форума «Человек и лекарство», 2006; с. 327.
2. Хавка Н.Н., Орлова Н.В. Значение инсулинорезистентности и
ожирения в развитии артериальной гипертонии // Военно-медицинский
журнал, 2007,3, с. 70-71.
3. Хавка Н.Н. Лабораторные аспекты диагностики и прогноза течения
метаболического синдрома // Материалы межрегиональной конференции
«Актуальные вопросы диагностики в клинической практике». Москва 2007, с.
53-54.
4. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Хавка Н.Н. Выявление взаимосвязи
уровней интерлейкинов и белков острой фазы с углеводными нарушениями у
больных артериальной гипертонией и ожирением // Сборник материалов 2-ой
межрегиональной
конференции
«Сочетанные
заболевания
органов в терапевтической практике» Иркутск 2008, с. 14.
внутренних
23
5. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Хавка Н.Н., Королев А.Е., Свидовский
В.А., Никулин А.И. Взаимосвязь воспаления и нарушений липидного обмена
у
больных
артериальной
гипертонией
//
Сборник
материалов
IV
межрегиональной научно-практической конференции «Новые медицинские
технологии, применение в клинической практике» Москва, 2008, с. 216-218.
6. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Хавка Н.Н., Королев А.Е., Свидовский
В.А.,
Никулин
артериального
А.И.
Выявление
давления,
взаимосвязей
параметрами
между
ремоделирования
показателями
миокарда
и
маркерами воспаления у больных артериальной гипертонией // Сборник
материалов IV межрегиональной научно-практической конференции «Новые
медицинские технологии, применение в клинической практике» Москва, 2008,
с. 214-216.
7. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Хавка Н.Н., Свидовский В.А., Королев
А.Е. Взаимосвязь маркеров воспаления с показателями углеводного обмена у
больных
артериальной
гипертонией
//
Сборник
материалов
IV
межрегиональной научно-практической конференции «Новые медицинские
технологии, применение в клинической практике» Москва, 2008; с. 218-220.
8. Хавка Н.Н., Турлай М.В., Орлова Н.В. Особенности взаимосвязей
маркёров воспаления и нарушений углеводного обмена при артериальной
гипертензии // Военно-медицинский журнал, 2008, 8, с. 57-58.
24
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
БОФ – белки острой фазы
ВЖТ – висцеральная жировая ткань
ВУП – величина утреннего подъема АД
ГИ – гиперинсулинемия
ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка
ДАД – диастолическое артериальное давление
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИЛ – интерлейкины
ИМТ – индекс массы тела
ИР – инсулинорезистентность
ИА – индекс атерогенности
ЛЖ – левый желудочек
ЛПВП – липопротеиды высокой плотности
ЛПНП – липопротеиды низкой плотности
ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка
HbA1c – гликированный гемоглобин
ОБ – окружность бедер
ОЖТ – общая жировая ткань
ОТ – окружность талии
ОХ – общий холестерин
САД – систолическое артериальное давление
СД 2-го типа – сахарный диабет 2-го типа
СМАД – суточное мониторирование артериального давления
ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
СРБ – С-реактивный белок
ТГ – триглицериды
ТТГ – тест толерантности к глюкозе
TGF-β – трансформирующий фактор рост-β
TNFα – туморнекротизирующий фактор-α