ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ КАРДИОПРОТЕКТОРА МЕКСИКОРА

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ КАРДИОПРОТЕКТОРА МЕКСИКОРА
У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ
Голиков А.П., Михин В.П., Полумисков В.Ю., Бойцов С.А., Богословская Е.Н.
Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва
Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва
Курский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней N2
Учебно-научный центр Медицинского центра УД Президента РФ, Москва
Стр. 485-492
В современной медикаментозной терапии острого коронарного синдрома можно
выделить два основных направления: традиционное, предусматривающее улучшение или
восстановление коронарного кровотока с помощью тромболитиков, антиагрегантов и
антиангинальных средств, и новое, включающее в дополнение к перечисленному
миокардиальные цитопротекторы (кардиопротекторы). Кардиопротекторы позволяют, с
одной стороны, оптимизировать энергообмен миокарда в условиях выраженной ишемии,
что повышает его жизнеспособность, с другой стороны, большинство кардиопротекторов
обладает антиоксидантными свойствами, что делает их незаменимыми в борьбе с
последствиями оксидативного стресса, развивающегося в результате реперфузии зоны
ишемии как в результате фибринолиза, так и вследствии увеличения коллатерального
кровообращения на фоне антиангинальной терапии. Антиоксидантный эффект позволяет
уменьшить образование в тканях и крови активных форм кислорода и перекисных
радикалов, которые в условиях недостаточности эндогенной антиокислительной системы
оказывают прямое повреждающее действие на кардиомиоциты, способствуют аритмогенной
активности миокарда, активируют прокоагулянтную систему крови [1] и ускоряют
деградацию
эндотелиального
NO
[2],
обеспечивающего
вазодилатацию,
снижают
антиангинальную эффективность нитратов [3]. Хотя на основании многочисленных
экспериментальных данных применение этого класса лекарственных средств представляется
вполне оправданным, широкого применения в неотложной кардиологии кардиопротекторы
пока не нашли. До недавнего времени среди препаратов претендующих на эту роль
доказанную эффективность у больных с хроническими формами ИБС показал только
триметазидин (предуктал), однако результаты его применения у 19725 больных острым
инфарктом миокарда (ИМ), в рамках закончившегося в 2000 г. многоцентрового
международного двойного слепого рандомизированного исследования EMIР–FR (The
European Myocardial Infarction Project – Free Radicals), не подтвердили ожидаемого
положительного влияния препарата на прогноз у больных ИМ. Дальнейший поиск в этом
направлении привел к появлению ряда новых миокардиальных цитопротекторов, среди
которых особый интерес представляет отечественный антиоксидант - кардиопротектор
Мексикор® (метилэтилпиридинола сукцинат), обладающий комплексным воздействием
(антиатеросклеротическим, антиангинальным, противоишемическим) на основные звенья
ИБС. В основе фармакокинетики мексикора лежит способность препарата активировать
сукцинатдегидрогеназный путь окисления глюкозы, что переключает клеточный метаболизм
в условиях гипоксии на более кислородсберегающее направление энергообмена и, в отличие
от триметазидина, блокирующего митохондриальное бета-окисление жирных кислот и
способствующего накоплению их в клетке [4], не вызывает иэменений во внутриклеточном
метаболизме липидов [5]. Вместе с тем мексикор, согласно экспериментальным данным [6],
обладает выраженной антиоксидантной активностью, что позволяет при его использовании
уменьшить клинические проявления оксидативного стресса при остром коронарном
синдроме.
Цель
исследования –
изучить
эффективность применения кардиопротектора
мексикора у больных нестабильной стенокардией (НС) и острым ИМ на фоне традиционной
терапии.
Материалы и методы
Всего в открытых параллельных рандомизированных группах обследовано 216
больных острыми формами ИБС, в возрасте от 38 до 70 лет.
I группа включала 40 больных мужчин в возрасте 52,3±3,6 лет с НС
диагностированной по общепринятым критериям [7]; продолжительность нестабильного
периода до поступления в стационар составляла от 2-х часов до 2-х суток. Базовая
медикаментозная терапия основной и контрольной подгрупп (по 20 чел.) включала
пролонгированные нитраты, селективные бета-адреноблокаторы (атенолол, метопролол),
антагонисты кальция (верапамил); аспирин и гепарин. Основной подгруппе больных вводили
в/в мексикор в дозе 400 мг/сут (2 раза в сутки) в течение 10 дней.
II группу составили 176 больных крупноочаговым ИМ, подтвержденным ЭКГ и
гиперферментемией креатинфосфокиназы. В основную подгруппу вошло 90 человек
(мужчин 83,3%, женщин –16,7%), в возрасте 53,81,4 г., задне-базальная локализация
определена у 42,2% больных, передняя – 57,8%. Подгруппу сравнения составили 86 чел
(мужчин 81,4%, женщин – 18,6%), в возрасте 54,51,3 г., задне-базальная локализация ИМ
была у 39,5%, передняя у 60,5% больных. Базовое лечение больных обеих подгрупп
включало
традиционную
терапию
нитратами,
наркотическими
анальгетиками
для
купирования болевого синдрома, гепарином, бета-адреноблокаторами, антиагрегантами.
Пациентам основной подгруппы мексикор назначали в дозе 6-9 мг/кг/сут (в среднем 7,5
мг/кг/сут). Первые 5 сут лечения препарат вводили каждые 8 ч внутривенно капельно в
течение 1 часа в 100 мл физиологического раствора, в последующие 9 сут - внутримышечно,
далее 14 дней больные принимали его внутрь, по 0,1г трижды в день (0,3 г/сут).
В плазме крови определяли содержание первичных - диеновые коньюгаты (ДК) [8] и
вторичных – малоновый диальдегид (МДА) [9] продуктов перекисного окисления липидов
(ПОЛ) по следущим схемам: до лечения, на 3-и, 5-е, 7-е и 10-е сут лечения у больных НС; до
лечения, на 3-и, 7-е, 14-е и 24-е сут у больных с острым ИМ. Систолическую и
диастолическую функцию левого желудочка оценивали с помощью импульсно-волновой
допплерэхокардиографии [10] на аппарате «Sonos 500” (HP, США) при 2,5 мГц (1-е, 5-е, 10-е
сут наблюдения у больных с НС; на 1-е, 7-е, 14-е и 24-е сут - у больных острым ИМ), с
расчетом фракции выброса (ФВ%), ударного индекса (УИ) и параметров трансмитрального
потока: времени ускорения (АТЕ, АТА ), замедления (ДТЕ, ДТА) и средней скорости (VЕ , VА )
трансмитрального потока, времени изоволемического сокращения и расслабления левого
желудочка (IVCT, IVRT). У больных ИМ оценивали количество зон гипо- дис- и акинезии по
4-х балльной системе. Стенки левого желудочка при этом разделяли на 16 сегментов,
рассчитывали индекс сократимости (ИС), как  баллов по всем сегментам левого
желудочка/16 (в норме ИС=1) [11].
Состояние коронарного кровообращения и ритма сердца оценивалось методом
холтеровского мониторирования («Кардиотехника-4000»), с регистрацией общего числа,
продолжительности ишемических эпизодов и суммарного интеграла смещения сегмента ST
за сутки, количества и продолжительности нарушений ритма.
В течение цикла лечения дозовый режим не меняли, при возникновении
ангинальных приступов больные принимали сублингвально нитраты.
Полученные результаты обработаны статистически, с использованием разностного
метода Стъюдента, критериев 2.и одностороннего критерия Фишера.
Результаты и их обсуждение
У больных с НС исходная концентрация ДК и МДА в обеих подгруппах была
высокой и значительно превышала (в 3 – 3,5 раза) нормальные значения. Терапия
мексикором приводила к быстрому снижению концентрации ДК и МДА, начиная с 3-х сут
введения препарата (соответственно на 31,2% и 24,9%). К 5-м сут содержание продуктов
ПОЛ снизилось соответственно на 53,1%, и 49,8%, к 10 сут - на 71,0% и 65,5% (р<0,05). В
подгруппе сравнения содержание ДК и МДА начинало снижаться с 7-го дня наблюдения (на
33,1% и 24,3%) и к 10 сут снижение составило соответственно 42,3% и 38,6% (Таблица 1).
У больных острым ИМ ко 2-м сут в подгруппе сравнения уровень ДК и МДА
значительно
повысился
(соответственно
на
62,4%
и
74,6%),
что
обусловлено
многофакторной активацией ПОЛ в остром периоде ИМ. В дальнейшем, содержание ДК и
МДА снижалось, но до 7-х сут превосходило исходный уровень и нормализовалась к 24-м
сут (Рисунок 1).
В подгруппе получавших мексикор, подъем уровней ДК и МДА ко 2-м и 3-м сут
болезни был меньшим. Ко 2-м сут содержание ДК и МДА увеличилось лишь на 15,9% и
17,6%, а к 3-м сут - на 13,4% и 19,5%, к 7-м сут - на 64,7% и 65,3% соответственно, различия
между подгруппами достоверны (р<0,05 по критерию 2).
Таким образом, применение мексикора с первых суток острого ИМ позволяло
предотвратить дальнейшую активацию ПОЛ и снизить последствия оксидативного стресса,
что свидетельствует о высокой антиоксидантной активности препарата.
У
больных
ИБС
с
НС
и
ИМ
допплерэхокардиографические
параметры
трансмитрального потока соответствовали 1 типу диастолической дисфункции левого
желудочка и характеризовались замедлением скорости падения давления в левом желудочке,
снижением скорости нарастания пика Е, удлинением IVRT, компенсаторным усилением
систолы предсердий (увеличением амплитуды пика А) и укорочением IVCT. При НС
мексикор увеличивал к 10-м сут фракцию выброса (на 8,7%) и ускорял нормализацию ряда
параметров трансмитрального потока: ATЕ к 5 сут возрастало на 19,9%, к 10 – на 34,6%, в
контрольной подгруппе этот показатель возрастал лишь к 10-м сут на 17,8%. Значение DTА в
подгруппе сравнения не изменялось, а у больных, получавших мексикор значение DTА к 5-м
и 10-м сут наблюдения возрастало соответственно на 30,4 % и 27,5%. Скорость
трансмитрального потока Е при лечении мексикором начинала увеличиваться раньше, чем в
группе сравнения – с 5-х сут на 20,7 %, к 10-м сут на 30,3%, в то время как при
традиционной терапии VЕ, возрастала на 14,1% лишь к 10-м суткам. В отличие от подгруппы
сравнения, где значение IVRT не менялось, IVRT при лечении мексикором уменьшалось к 5м сут на 15,6%.
У больных острым ИМ при лечении мексикором к 14-м сут наблюдалось снижение
числа зон акинезии (на 42,2%), в подгруппе сравнения этого не отмечалось (Таблица 2). При
лечении мексикором число зон гипокинезии существенно сократилось лишь к 24-м сут
заболевания (на 19,5%), а в подгруппе сравнения уменьшилось к 14-м сут на 23,4%, к 24 сут -
на 28,1 %. Подобную динамику под влиянием мексикора мы объясняем переходом части зон
акинезии в состояние гипокинезии и восстановлением сократительной активности тех зон,
которые находились в состоянии гипокинезии в первые сутки ИМ. В результате общее число
зон гипокинезии в основной подгруппе длительное время не изменялось. В подгруппе
сравнения переходов из состояния акинезии в гипокинезию отмечено мало. Число зон
дискинезии в основной подгруппе уменьшилось с 14-х по 24-е сут в 1,5 раза. В подгруппе
сравнения число зон дискинезии увеличилось в 2,6 раза, что обусловлено формированием у
ряда больных аневризмы сердца.
Указанные эффекты мексикора, возможно, обусловлены антиоксидантной активностью
препарата, в результате которой уменьшается свободнорадикальная деградация эндо- и
экзогенного NO, а также улучшением энергетического обмена в периинфарктной зоне, что
приводит к переходу гибернирующего миокарда в активное состояние [8].
Индекс сократимости в 1-е сутки ИМ в основной подгруппе составлял 1,35, в
подгруппе сравнения – 1,29, что свидетельствовало о наличии выраженных нарушений
сократимости левого желудочка. К 24-м сут при лечении мексикором индекс сократимости
уменьшился на 11,2% (p<0,05), в то время как в подгруппе сравнения величина индекса
существенно не изменилась.
При лечении мексикором к 14-м сут отмечено уменьшение IVRT (на 17,0%),
аналогичное уменьшение (на 15,2 %) в подгруппе сравнения наблюдалось лишь к 24-м сут.
Анализ изменения параметров трансмитрального потока в обеих подгруппах показал
способность мексикора ускорять их нормализацию, что свидетельствовало о благоприятном
воздействии мексикора на диастолическую функцию левого желудочка (табл.5).
У больных НС, получавших мексикор, частота и продолжительность периодов
ишемии существенно сократились к 5-м сут соответственно на 66,7% и на 67,8%, к 10-м сут на 88,1% и 83,4%, в то время как в контрольной подгруппе они снизились к 5-м сут,
соответственно на 38,7% и 41,9%, к 10-м сут - на 58,9% и 66,8%.  интеграл смещения ST в
основной подгруппе к 5-м сут уменьшился на 79,7%, к 10-м - на 82,1% (рис.2). В подгруппе
сравнения изменения были менее выраженными: к 5-м сут - на 31,0%, к 10 сут – на 51,8%.
Заключение
Включение в комплексную терапию нестабильной стенокардии и острого инфаркта
миокарда кардиопротектора мексикора оказало благоприятное влияние на клиническое
течение заболеваний: при НС ускорило стабилизацию стенокардии, уменьшило частоту,
продолжительность и выраженность периодов ишемии, улучшило диастолическую функцию
левого желудочка; при остром ИМ – ускорило восстановление сократимости левого
желудочка, уменьшило метаболические проявления окислительного стресса, что
свидетельствует об эффективности препарата при остром коронарном синдроме.
Таблица 1
Содержание ДК и МД в плазме крови больных ИБС с нестабильной стенокардией. (Мm).
Показатели
ДК, нмоль/л
МДА,
нмоль/л
Подгруппа
1
Срок наблюдения, сут
3
5
7
10
Контрольная
29,31,6
28,91,6
24,82,0
19,61,7*
16,9±1,3*
Основная
35,21,7
24,21,0*
16,50,8*
12,40,4*
10,30,3*
Контрольная
25,91,5
25,51,7
23,41,6
18,71,9*
15,91,1*
Основная
31,31,6
23,51,1*
15,70,9*
12,50,8*
10,80,7*
Примечание: * - р0,05 (в сравнении с показателем до лечения в 1 сут)
Таблица 2
Показатели систолической и диастолической функции левого желудочка у больных острым
ИМ (Mm)
Показатели
%EF
УИ ЛЖ
л/мин м2
ATЕ,
мсек
ATА,
мсек
DTЕ,
мсек
DTА,
мсек
VЕ, см/сек
VА,
см/сек
Подгруппа
Основная
Контрольная
Основная
Контрольная
Основная
Контрольная
Основная
Контрольная
Основная
1
40,01,2
42,71,2
31,21,6
32,41,7
67,84,0
65,33,5
51,03,3
56,33,4
114,710,4
Контрольная
120,69,3
Основная
Контрольная
Основная
Контрольная
Основная
Контрольная
68,55,0
64,23,8
56,52,9
54,32,5
79,23,1
75,83,2
Срок наблюдения, сут
3
7
14
43,5 1,3
45,21,4
50,31,6*
41,31,2
42,11,2
47,31,3*
40,22,1*
41,71,9*
43,31,9*
38,11,8
39,31,8*
40,12,2*
74,84,2
76,83,2*
78,53,6*
86,94,8*
98,74,9*
96,55,0*
57,83,6
59,93,3*
62,03,6*
60,13,5
66,13,2*
67,53,6*
130,08,0* 136,78,1* 138,58,8
*
147,38,7* 165,811,9 167,510,
*
6*
79,34.1*
81,64,1*
83,84,2*
71,44,1
84,94,2*
80,74,2*
62,12,8
64,22,6*
68,72,7*
56,42,6
57,42,7
61,72,4*
71,23,1
60,02,3*
59,72,1*
77,33,2
72,42,7
63,72,7*
24
53,31,8*
50,21,4*
43,02,0*
40,81,8*
78,93,6
91,8*5,0*
60,13,5*
70,13,6*
128,98,2
169,710,4
*
75,74,2
78,24,0*
69,22,5*
63,92,5*
63 ,42,4*
66,42,6*
Основная
Контрольная
Основная
IVCT,
мсек
IVRT,
мсек
69,52,2
74,92,4
132,55,9
81,53,8*
90,72,9*
125,76,2
74,02,9
88,62,7*
134,86,9
70,22,1
86,72,8*
110,24,5
*
Контрольная
128,64,9
132,75,7
120,55,7
116,35,3
Примечание: * - р0,05 (в сравнении с показателем до лечения в 1 сут ИМ)
63,31,8
72,62,4
112,73,4*
109,15,0*
Рисунок 1
Изменение содержания ДК в крови больных острым ИМ на фоне терапии мексикором
180
Мексикор (1)
Контроль (2)
%
160
140
120
100
1
80
60
40
2
20
0
1
2
3
7
14
24 сут
Рисунок 2
Значение интеграла смещения ST у больных нестабильной стенокардией на фоне
приема мексикора
Мексикор (1)
Контроль (2)
%
160
120
1
80
40
2
0
1
2
3
7
14
24 сут.
Литература
1. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических
мембранах. М: Наука; 1972.
2. Закирова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиоксидантной
защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС. Терапев. Архив 1996; 9: 37-40.
3.Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. М.: Наука; 2001.
4. ACC/AHA/ACP–ASIM. Guidlines for the management of patients with chronic stable angina. J.
A.m. Coll.Cardiol. 1999, 33: 2092–2197
5. Лукъянова Л.Д. Метаболические эффекты 3-оксипиридина сукцината. Хим. фарм. журнал
1990; 8: 8-11.
6. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии
патологий ЦНС. М: Изд. Института биомедицинской химии РАМН; 1995.
7. Unstable angina:Diagnosis and Management. Clinical Practice Guidelines. 1994; 10: 24-32.
8. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение гидроперекисей
липидов в плазме крови. Лаб. дело 1983; 3: 33-38.
9. Ланкин В.З., Гуревич С.М. Перекисное окисление в микросомах при злокачественном
росте. Биоантиокислители М: Наука; 1975. 146-150.
10. Фейгенбаум Х. Эхокардиография М: Видар 1999. 336-384.
11. Митьков В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М: Видар 1999.
128-160.