выводы - НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова
реклама
ФБГУ «НАУЧНО–ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ ИМ. Н.Н. ПЕТРОВА» МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ На правах рукописи КАРГОПОЛОВА Маргарита Виталиевна ОБОСНОВАНИЕ ЛАПАРОСКОПИЧЕСКОЙ ПОДВЗДОШНОЙ И ПАРААОРТАЛЬНОЙ ЛИМФАДЕНЭКТОМИИ, ТРАНСПОЗИЦИИ ЯИЧНИКОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ IB – IIIСТАДИЙ, КАК I ЭТАПА КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ 14.01.12 – онкология 14.01.01 – акушерство и гинекология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата медицинских наук НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: доктор медицинских наук, профессор С.Я.Максимов доктор медицинских наук, профессор И.В.Берлев Санкт–Петербург - 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ …………………………………………………………………………………………..5 Цель исследования………………………………………….……………………………..………..8 Задачи исследования……………………………………..………………………………..………..8 Научная новизна………………………………………………………………………………….....8 Теоретическая и практическая значимость…………………………………….……..…………..9 Положения, выносимые на защиту…………………………………………………………..……9 Степень достоверности и апробация результатов…………………………………………........10 ГЛАВА 1. Обзор литературы………….……………………………..………….............................11 1.1. Эпидемиология злокачественных новообразований шейки матки………………….………11 1.1.1. Факторы риска рака шейки матки ……………………………................................................12 1.1.2. Вирусная инвазия, как предиктор развития рака шейки матки……….………...……….....14 1.2. Эволюция комбинированного лечения……………………………….………………………...17 1.2.1.Вероятность осложнений лучевой терапии при расширенных полях облучения………....21 1.3. Роль методов лучевой диагностики в клиническом стадировании рака шейки матки………………………………………………………………………………………..………….23 1.3.1. Диагностические возможности ядерно – магнитно резонансного исследования………....23 1.3.2. Разрешающая способность компьютерной томографии в диагностике распространения опухолевого процесса при раке шейки матки……………………………………………………...24 1.3.3. Возможные пути повышения эффективности методов лучевой диагностики…………….24 1.3.4. Диагностическая целесообразность определения сторожевых узлов при раке шейки матки……………………………………………………………………………………….……….…25 1.3.5. Роль фотонных радионуклидных методов в диагностике рака шейки матки…………….26 1.3.6. Ультразвуковое исследование, как этап клинического стадирования рака шейки матки и метод оценки функционального состояния яичников……………………………………………..29 1.4. Роль морфологических исследований в хирургическом стадировании рака шейки матки………………………………………………………………………………………………...…32 1.4.1. Гистологические варианты и характер отдалённого метастазирования при злокачественной трансформации шейки матки………………………………………………….....32 1.4.2. Вид и частота поражения парааортальных лимфатических узлов………………………...33 1.4.3. Диагностика микрометастазов в лимфатических узлах…………………………..………...34 1.5. Путь развития лапароскопической хирургии…………………………………………………..37 1.6. Внедрение лапароскопии в хирургическое стадирование при местно – распространённых формах рака шейки матки………………………………………………………………………..…..48 3 1.7. Эволюция органосохраняющего хирургического лечения при местно – распространенных формах рака шейки матки………………………………………………………………………..…..57 1.8. Осложнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, выживаемость, прогноз при местно – распространённых формах рака шейки матки……………………….……59 ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования………………………………………………....68 2.1. Формирование групп больных ………………………………………………………………....68 2.2. Методы исследования………………………………………………...........................................77 2.2.1. Лабораторные методы ………………………………………………………………………...77 2.2.2. Инструментальные методы исследования…………………………………………………...78 2.3. Этапы комбинированного лечения…………………………………………..............................81 2.3.1. Лечебно – диагностическая лапароскопия……………...........................................................81 2.4. Статистический метод исследования…………………………………………………….….….84 ГЛАВА 3. Результаты исследования……………………………………………….……………..86 ГЛАВА 4. Обсуждение.…………………………………………………………….……………....128 ВЫВОДЫ…………………………………….……………………………………………………...145 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…....................................................................................146 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………..………………………………………………………….147 4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ • ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения • FIGO • Е2 – эстрадиол • ЛГ – лютеинизирующий гормон • ФСГ – фолликулостимулирующий гормон • АМГ – антимюллеровский гормон • ИМТ – индекс массы тела • ЛСТПЛЭ – лапароскопическая трансперитонеальная лимфаденэктомия • РШМ – рак шейки матки • AdCa - аденокарцинома • РОД – разовая очаговая доза • СОД – суммарная очаговая доза • СЛТ – сочетанная лучевая терапия • ТрЯ – транспозиция яичников • ЦДК – цветное допплеровское картирование • УЗИ – ультразвуковое исследование • КТ – компьютерная томография • МРТ – магнитно-резонансная томография • ОФЭК-КТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография с компьютерной томографией • МХТ – монохимиотерапия • ПХТ – полихимиотерапия • ЗНШМ – злокачественное новообразование шейки матки 5 ВВЕДЕНИЕ В последние годы отмечен рост местно-распространенных форм рака шейки матки (РШМ), несмотря на прогнозируемое в 80-х годах снижение заболеваемости. В этом отношении большие надежды возлагались на активно проводимые в последнем десятилетии скрининговые программы, внедренные в повседневную практику акушеров – гинекологов амбулаторного звена, направленные на раннее выявление фоновых и предраковых процессов шейки матки. Программы вакцинации против вируса папилломы человека, основанные на установленном эпидемиологическом значении ВПЧ в развитии злокачественных процессов шейки матки и перианальной области, пока также не принесли ожидаемых результатов. По данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), ежегодно в мире регистрируют около 500 тысяч новых случаев злокачественных новообразований шейки матки (ЗНШМ). РШМ занимает 6 место среди основных типов рака в мире (рака легкого, рака желудка, рака печени, рака толстого кишечника, рака молочной железы), составляет 275000 случаев смерти в год. По экспертным оценкам МАИР(2010г.), более 78% вновь выявленных больных раком шейки матки – жители развивающихся стран [37]. В России РШМ занимает 7-е ранговое место в структуре онкологических заболеваний у женщин и 3 место среди опухолей репродуктивной системы после рака молочной железы и рака эндометрия. Стандартизированный показатель заболеваемости РШМ в России, по состоянию на 2008 год, 12,84 на 100 000 женщин; в Северо – Западном Федеральном округе – 14,01; в Санкт-Петербурге – 9,6. Удельный вес в структуре женской смертности при РШМ в масштабах страны составляет 4,6%, а стандартизированный показатель летальности на 100 000 женского населения – 4,99 (при среднем темпе прироста 0,04%); в Северо – Западном Федеральном округе – 5,29; в Санкт – Петербурге – 5,6. [54, 36]. Не является редкостью и выявление инвазивных форм рака шейки матки при первичном обращении; если в 70-х годах заболевание чаще диагностировалось у женщин старшего и старческого возрастов, то в настоящее время прослеживается тенденция к омоложению данного нозологического вида, пик заболеваемости сместился в сторону женщин репродуктивного возраста [277]. Высокая смертность от РШМ, помимо возрастающего уровня заболеваемости, обусловлена, в основном, несовершенством ранней диагностики, связанной с часто неадекватным качеством забора материала для онкоцитологического исследования мазков с поверхности шейки матки, неукомплектованностью штатов специалистов - цитологов; слабой разрешающей способностью методов лучевой диагностики при оценке распространения опухолевого процесса [9, 37]. 6 По данным ряда авторов, в 12-17,5% случаев выявляются рецидивы РШМ, проявляющиеся метастатическим поражением парааортальных лимфатических узлов в течение первых 5 лет после окончания комбинированного лечения [209, 92]. Примечательно, что положительные находки в парааортальных лимфатических узлах при аденокарциноме встречаются чаще по сравнению с плоскоклеточным раком [261]. Представленные результаты позволили предположить о наличии метастазов в этой области до начала комбинированного лечения и, как следствие, произошедший дефект стадирования, повлекший за собой ошибку в планировании комбинированного лечения данных пациенток. В формулировке клинического диагноза ведущая роль отводится методам лучевой диагностики, таким как магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ), ультразвуковое исследование (УЗИ). На протяжении последних 15 лет повышенный интерес у клиницистов вызывает позитронно – эмиссионная томография (ПЭТ), в том числе совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), а так же однофотонная – эмиссионная томография (ОФЭКТ) и ОФЭКТ совмещенная с компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ); возобновился интерес к лимфосцинтиграфии, определению сторожевых лимфатических узлов [232, 15]. Разрешающая способность методов лучевой диагностики в отношении оценки статуса лимфатических узлов ограничена: при применении магнитно-резонансной томографии минимальный размер выявляемых условно измененных лимфатических узлов соответствует 3мм; при ультразвуковом исследовании визуализация сопоставима. В то же время, далеко не каждое увеличение лимфатических узлов объясняется их метастатическим поражением. При применении магнитно-резонансной томографии или ультразвукового исследования минимальный размер выявляемых лимфатических узлов соответствует 3 мм, при КТ – чувствительность повышается только при размере лимфатического узла большем или равном 10мм, а с помощью ОФЭКТ не могут быть выявлены лимфатические узлы диаметром менее 12 мм [194]. Совмещение двух типов визуализации – ОФЭКТ и КТ, является новым витком в диагностике сторожевых лимфатических узлов (СЛУ), расширяя возможности радиоиммуносцинтиграфии [270] . Вопрос хирургического стадирования рака шейки матки (РШМ) активно обсуждается мировым хирургическим сообществом на протяжении последних двадцати лет. Выполнение лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии с последующим морфологическим исследованием у пациенток с местно - распространенными формами рака шейки матки IB2 – III стадий обладает большей диагностической ценностью в сравнении с данными лучевой диагностики, учитывая их частые ложно – негативные результаты исследования лимфатических узлов. 7 Гистологическое исследование удаленной клетчатки с лимфатическими узлами позволяет также выявить микрометастазы в макроскопически неизмененных лимфатических узлах. Среди больных раком шейки матки женщины репродуктивного возраста составляют не менее 28%, что отражает общие тенденции по омоложению рака. Недооценка распространения процесса до начала комбинированного и комплексного лечения с дальнейшим проведением стандартных методов лечения, приводит к неточному выбору тактики лечения и более чем у 85% женщин снижает качество жизни. Это объясняется часто неоправданно широкими полями облучения с возникновением постовариоэктомического (посткастрационного) синдрома у пациенток репродуктивного возраста с отсутствием вторичных изменений в парааортальном лимфатическом коллекторе. В течение последних 20 лет в онкологии успешно развивается направление органосохраняющего щадящего лечения. Выполнение транспозиции яичников в значительной мере удовлетворяет принципам современной концепции к выбору лечебной тактики у женщин репродуктивного возраста, учитывая редкость метастазирования рака шейки матки в яичники (1,5-2%). Перемещенные выше зоны предполагаемого облучения яичники подвергаются меньшему лучевому воздействию, что способствует сохранению кортикального слоя и обеспечивает женщине возможность впоследствии иметь детей, используя метод экстракорпорального оплодотворения с привлечением суррогатной матери или просто избежать негативного влияния посткастрационного синдрома на фоне проводимого комбинированного или комплексного лечения и сохранить качество жизни. В онкогинекологическом отделении НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова разработана и научно обоснована методика лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии с одномоментным выполнением, при необходимости, транспозиции яичников у пациенток с местно – распространенными формами рака шейки матки. Учитывая недостаток исследований по этой проблеме, изучение ценности лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, при необходимости дополненной транспозицией яичников, представляется перспективным в отношении хирургического стадирования и требует разностороннего анализа с целью определения возможности применения данного хирургического метода диагностики в качестве первого этапа комбинированного лечения при раке шейки матки IB2-III стадий. 8 ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Обоснование целесообразности выполнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии и овариопексии у больных раком шейки матки IB – III стадий до начала специального лечения. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1) Охарактеризовать частоту и характер рецидивов у больных местно-распространённым раком шейки матки. 2) Определить чувствительность и специфичность существующих методов лучевой диагностики степени распространения опухолей шейки матки. 3) Сформулировать показания к выполнению лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, на первом этапе комбинированного лечения местно-распространённого рака шейки матки. 4) Разработать технику выполнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии. 5) Доказать безопасность и целесообразность транспозиции яичников для сохранения генеративной функции. 6) Проанализировать характер и частоту осложнений после лапароскопического хирургического стадирования. 7) Оценить ближайшие результаты предложенного алгоритма лечения больных раком шейки матки. НАУЧНАЯ НОВИЗНА 1). В работе впервые проанализированы чувствительность и специфичность доступных в практическом здравоохранении методов лучевой диагностики степени распространения рака шейки матки. Установлена низкая чувствительность УЗИ и МРТ при оценке инфильтрации параметриев (32,43% и 43,24% соответственно, тазовых и парааортальных лимфатических узлов – 77,78% и 83,33% соответственно). Специфичность при инфильтрации параметриев – 81,81% и 100% соответственно, тазовых лимфатических узлов – 63,33%, 76,67% и парааортальных лимфатических узлов – 100% и 72,73% соответственно. 9 2). В исследовании впервые обоснована целесообразность выполнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии у больных раком шейки матки IB – IIIВ стадий при наличии подозрения на метастатическое поражение в этой группе лимфатических узлов. Выполнение предлагаемой операции хирургического стадирования позволит получить наиболее достоверную информацию о степени распространения опухолевого процесса для наиболее адекватного планирования комбинированного лечения. 3). Подтверждены показания транспозиции яичников при местно-распространённых формах плоскоклеточного ороговевающего рака шейки матки. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ В результате проведенного исследования даны рекомендации по показаниям и технике выполнения лапароскопической подвздошной и парааортальной лимфаденэктомии с целью хирургического стадирования, для дальнейшей оптимизации комбинированного лечения у пациенток с выявленным раком шейки матки IB – III стадий; также предложена одномоментная транспозиция яичников у пациенток репродуктивного возраста. Более точное стадирование злокачественного процесса обеспечивает оптимальный подход к выбору максимально оправданного плана комбинированного или комплексного лечения. Данная методика минимизирует риск возникновения как лучевых, так и хирургических осложнений, принимая во внимание малую инвазивность лапароскопии. Лапароскопическая парааортальная лимфаденэктомия, при необходимости дополненная транспозицией яичников, может быть эффективно использована на диагностическом этапе с целью хирургического стадирования при раке шейки матки IB2-III стадий. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Установлена низкая чувствительность УЗИ и МРТ при оценке инфильтрации параметриев (32,43% и 43,24% соответственно, тазовых и парааортальных лимфатических узлов – 77,78% и 83,33% соответственно). Специфичность при инфильтрации параметриев – 81,81% и 100% соответственно, тазовых лимфатических узлов – 63,33%, 76,67% и парааортальных лимфатических узлов – 100% и 72,73% соответственно. 10 2. Лапароскопическая тазовая и парааортальная лимфаденэктомия, позволяющая уточнить состояние указанных групп лимфатических узлов, а также степень местного распространения опухоли, даёт возможность индивидуализировать подход к выбору методов комбинированного и комплексного лечения. 3. Симультанное выполнение транспозиции яичников во время проведения хирургического стадирования возможно пациенткам репродуктивного возраста с плоскоклеточным ороговевающим раком шейки матки при отсутствии клинических и морфологических признаков опухолевого процесса в структуре гонад. СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ Материалы диссертации доложены на международной научно-практической конференции, посвящённой 20-летию Федерального государственного бюджетного учреждения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России (Санкт-Петербург, 2011), на V Международном научном конгрессе «Оперативная гинекология – новые технологии» (Санкт-Петербург, 2011), на Российско-германском форуме «Женское здоровье» (Санкт-Петербург, 2012), на VII съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Республика Казахстан, Астана, 2012), на научно-практической конференции «Эндоскопические технологии в онкогинекологии» (Москва, 2012), на XVI Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2012), на научно-практической конференции «Школа лучевой диагностики в онкологии: дифференциальная диагностика рака шейки матки» (СанктПетербург, 2013), на VIII съезде онкологов России «Онкология XXI века – от научных исследований в клиническую практику» (Санкт – Петербург, 2013). Основные диссертационные разработки применяются при диагностике и лечении больных местно-распространёнными формами рака шейки матки в ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» МЗ России. Материалы и методы, результаты исследования используются при проведении лекций и практических занятий со слушателями, клиническими ординаторами, аспирантами НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, на кафедре онкологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова, кафедре акушерства и гинекологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 8 – в реферируемых ВАК журналах. Отправлена заявка на изобретение «СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ МЕСТНО – РАСПРОСТРАНЁННОЙ ФОРМЫ» (Дата приоритета: 24.05.2013; № 2013123972). 11 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиология злокачественных новообразований шейки матки Не смотря на прогнозируемое в девяностых годах снижение заболеваемости, рак шейки матки по-прежнему занимает 7-е место среди всех злокачественных опухолей и 3-е место (9,8%) среди злокачественных новообразований у женщин (после рака молочной железы и рака толстой кишки) [37, 54]. По данным МАИР: 78% рака шейки матки встречается в развивающихся странах (преимущественно в странах Латинской Америки и Карибского бассейна, Восточной и Южной Африки, Южной и Юго-Восточной Азии) и составляют 15% от всех злокачественных новообразований у женщин, являясь второй наиболее частой причиной смерти. Для сравнения, в развитых странах фиксируется лишь 4,4% новых случаев рака. В Европе и Северной Америке стандартизированные показатели заболеваемости РШМ менее 14 на 100 000 женского населения, В Финляндии – 4,2, в Сирии – 3 (при стандартизированном показателе смертности – 1,5), в Китае – 5,2, в России – 11,1 [37]. В Санкт-Петербурге ежегодно регистрируется около 400 новых случаев рака шейки матки [36]. Marquardt K. et al. (2006) считает, что несостоятельность прогнозов о снижении заболеваемости РШМ, обусловлена несовершенством скрининга, его нерегулярностью или полным отсутствием [192]. Следует признать поражение государственных скрининговых программ, направленных на раннее выявление предраковых процессов и преинвазивных форм рака шейки матки, поскольку на их успех можно было рассчитывать лишь при тотальном обследовании женского населения в масштабах страны. Учитывая различную региональную плотность населения, отсутствие достаточного количества подготовленных специализированных кадров, территориальное расположение многочисленных малонаселенных пунктов муниципального образования в отдаленных субъектах Российской Федерации, недостаточный контроль органов местного управления в содействии и реализации национального проекта «Здоровье», стартовавшего 01 января 2006 года, выполнение 100% мониторирования и диспансеризации населения страны на сегодняшний день не представляется возможным. Это подтверждают сводные данные, представленные В.И.Чиссовым, В.В.Старинским, Г.В.Петровой в 2010 году о заболеваемости и смертности в России за период 1998 – 2008 года. 12 В соответствии с опубликованными материалами, в структуре онкологической заболеваемости женского населения нозологические формы распределились следующим образом: рак молочной железы - 20,0%, рак кожи – 13,6% (вместе с меланомой – 15,5%), рак тела матки – 7,2%, желудка – 6,8%, ободочной кишки – 7,2%, шейки матки – 5,3%, яичников – 4,9%, прямой кишки, ректосигмоидного отдела, ануса – 4,7%, лимфатической и кроветворной тканей – 4,6%, трахеи, бронхов, лёгкого – 3,9%. Наибольший удельный вес в структуре онкологической заболеваемости женщин имеют злокачественные новообразования органов репродуктивной системы и составляет 37,3%, причем, опухоли гениталий составляют 17,3% от всех злокачественных новообразований у женщин. В женской популяционной группе 0 – 29 лет удельный вес в структуре заболеваемости РШМ составляет – 11,8%; в группе до 30 лет – 6,5%; 30 – 59 лет – 9,1%. Анализируя полученные результаты, авторами рассчитан «грубый» показатель заболеваемости женского населения России за указанный временной период, который в возрастной группе 0 -29 лет вырос на 16,1%, в группе от 30 до 59 лет – на 24,6%, старше 60 лет – на 19,3%. Наивысшая заболеваемость в женской популяции зафиксирована в Чукотском автономном округе (250,4), Иркутской (241,1), Магаданской (232,1), Новосибирской (230,2) и Самарской (227,5) областях; наименьшая – в республиках Дагестан (127,1), Ингушетия (137,1), Марий Эл (150,0), Чувашия (155,8), Кабардино-Балкария (162,7), Башкортостан (165,0). По сведениям Zhao Enfeng et al. (2005, China) пик заболеваемости РШМ снижен в сторону женщин 35 лет и младше до 24,91% случаев [277]. Приведённые результаты настораживают, поскольку пик заболеваемости и смертности смещен в возрастную сторону наиболее социально адаптированного в демографическом и дееспособном отношении слоя женского населения. Удельный вес РШМ в структуре смертности составляет 4,6%. [54]. Современный прогноз ВОЗ относительно РШМ противоположный прогнозам 90-х годов и удручающий: в случае отсутствия принятия неотложных мер, после 10 – летнего рубежа число женщин, ежегодно умирающих от РШМ увеличится на 25%[16]. 1.1.1. Факторы риска рака шейки матки В настоящее время многолетний мировой исследовательский опыт позволяет с минимальной погрешностью сформулировать основные факторы, предрасполагающие к развитию РШМ. К ним относятся: раннее начало половой жизни (до момента половой зрелости), вирусные и инфекционные заболевания передающиеся половым путем в анамнезе, полигамия (как со стороны женщины, так и промискуитет её полового партнёра), несоблюдение интимной 13 гигиены, курение табака, иммунодефицит, пищевой дефицит витаминов А и С, применение контрацептивов (оральных, внутриматочных) и др. [37, 247]. Отдельно следует остановиться на ранней (подростковой) половой жизни, связанной с низким культурным уровнем полового воспитания в семьях, неадекватной информационной подачей в средних образовательных учреждениях и, как следствие, сексуальной неразборчивости c отсутствием формирования репродуктивных установок у современных подростков. По сводным литературным данным мировой статистики, частота беременностей у несовершеннолетних в ряде стран Латинской Америки (Аргентина, Бразилия) составляет 16,817,5%, в Шотландии – 7,0-12,5%, в Румынии, Болгарии, России – 7-10,0%, в США – 7-9,8%, в Австралии, Канаде – 4-6,9%, Японии, Германии, Франции – 4% [48]. В соответствии с Ежегодником мировой санитарной статистики за 2009год, в Западной Европе лидером по зафиксированной подростковой беременности является Соединённое Королевство (26 подростковых беременностей на 1000 женщин), к сравнению - в Нидерландах, где сексуальное просвещение начинается в начальной школе – один из наименьших показателей в Европе (4 родов на 1000 женщин). Причем, на 100 подростковых беременностей количество артифициальных абортов приходится 69,1%, родов – 16,4%, самопроизвольных выкидышей – 14,5% и, несмотря на это, 40% подростков имеют повторную беременность, а 17,9% повторные роды [48]. По данным ВОЗ (2009) у подростков до 16 лет материнская смертность в 4 раза выше, чем у женщин старше 20 лет, а смертность новорожденных несовершеннолетних родильниц превышает 50% [12]. По состоянию на 2004 год - в России на долю подростков приходилось 10-11% всех артифициальных абортов. В соответствии с Приказом МЗ РФ №302 от 28 декабря 1993г. «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности», несовершеннолетие, как состояние физиологической незрелости, является одним из медицинских показаний к искусственному прерыванию беременности на любом сроке гестации [47]. В 2009 году – 90031 беременность девушек в возрасте до 19 лет прервана артифициальным абортом, причём, 47,2% из них - повторно [24]. Прогностическое значение имеют осложнения прерывания беременности: воспалительные заболевания женских половых органов (эндометрит, сальпингоофарит); кровотечения; гематометра; разрывы шейки матки с последующим формированием эктропиона и т.д.[6]. 14 1.1.2. Вирусная инвазия, как предиктор развития рака шейки матки Относительно заболеваний передающихся половым путём (ЗППП) особое значение в онкогинекологии придаётся вирусным агентам: вирусу простого герпеса и вирусу папилломы человека. Среди вирусов простого герпеса, актуальность представляет II серотип, так называемый генитальный герпес, персистирующий в ганглиях крестцового сплетения. Определяется специфическими методами диагностики: вирусологическим, микроскопическим, типоспецифическим серологическим методом - иммунофлюоресцентным (ИФА), полимеразной цепной реакцией (ПЦР). Длительное время ВПГ рассматривался в качестве канцерогенного агента, но накопленный исследовательский опыт позволяет утверждать, что женщины, инфицированные ВПГ II типа не подвергаются большему риску, чем не инфицированные в ситуации отсутствия у них ассоциации с цитомегаловирусом, бактериальной и протозойной флорой, вирусом папилломы человека (ВПЧ или HPV) [37]. На сегодняшний день доминирует концепция ВПЧ (HPV), как ведущего фактора канцерогенеза. В 6 октября 2008 года немецкий учёный Харальд цур Хаузен (Harald zur Hausen) стал лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытие вирусов папилломы человека, вызывающих рак шейки матки». Исследования связи ВПЧ с развитием опухолевого процесса началось в 70–х годах. В 1983 году, обнаружив разновидность ДНК вируса в опухоли, открыл канцерогенный тип вируса HPV 16, а в 1984 году – клонировал HPV 16 и 18, полученные у больных раком шейки матки женщин. Являясь антропонозным возбудителем, передача папилломавируса возможна лишь от человек к человеку. Возбудитель относится к роду папилломавирусов (Papillomavirus), семейству паповирусов (Papova viridae). По данным ВОЗ в мире ежегодно диагностируется от 2,5 до 3 миллионов случаев ВПЧ. Максимальная заболеваемость регистрируется в возрастном диапазоне 15-30 лет. По литературным данным имеются сведения о возможном перинатальном пути передачи вируса от матери к ребёнку. [2, 23, 41]. Эпидемиологически выделяют 2 типа этого вируса: кожные, обладающие тропностью к ороговевающему эпителию и слизистые или аногенитальные. В зависимости от способности трансформирующего воздействия на эпителиальные клетки, аногенитальные вирусы дополнительно относят к группам высокого риска – серотипы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82 (26, 53, 66 – категория предположительно высокого риска) и низкого риска – серотипы 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81(имеющие низкий онкогенный потенциал). 15 По данным Куевда Д.А. и Шипулиной О.Д. (ФГУН «Центрального НИИ Эпидемиологиии» Роспотребнадзора России), другие идентифицированные серотипы в силу недостаточной в настоящий момент исследовательской базы относятся к категории неустановленного риска, однако, ассоциация с развитием патологии в их случае встречается редко [37, 26]. В 1988 году Kenberg I. Hans (ФРГ) опубликовал материалы исследования University of Freiburg о выявленной специфической ДНК ВПЧ в 168 первичных опухолях шейки матки, 8 рецидивах, 8 отдалённых метастазах и в 39 регионарных лимфатических узлах. Однако, авторы не выявили корреляции между типом ВПЧ и типом первичной опухоли шейки матки, клинической стадией, гистотипом и степенью дифференцировки опухоли [167]. Посредством методов гибридизации установлено, что в 95 - 100% случаев рака шейки матки содержится ДНК ВПЧ. При плоскоклеточном РШМ в 50% встречается 16 серотип ВПЧ, 18 серотип ассоциирован с аденокарциномой. Именно эти серотипы, выявленные в ситуации предраковых заболеваний, имеют максимальную вероятность способствования их переходу в инвазивный РШМ [41, 224, 119]. Основными кофакторами инициации развития опухоли при наличии ВПЧ является продолжительная персистенция вируса, гормональные изменения (связанные с беременностью, приёмом гормональных контрацептивов и т.д.), снижение клеточного иммунитета, дефицит фолиевой кислоты, промискуитет, ЗППП [37]. Патогенетически канцерогенное действие объясняется способностью ДНК вируса проникать в клеточные структуры (ядро), где существовать в виде эписомальной (вне хромосом) и интегрированной формах. Во втором случае запускается механизм канцерогенеза за счет интегрирования вирусной ДНК с ДНК эпителиальной клетки, приводя к нестабильности клеточного генома и хромосомным изменениям. Геном ВПЧ содержит 8-10 генов: ранних (Е1 – Е8) и поздних. Белки Е6 и Е8, интегрируя в геном клетки – хозяина, вызывает пролиферацию. Онкобелок Е7 способен избирательно блокировать ряд генов, индуцируемых интерфероном (Nees M. et al., 2008), это объясняет его способность нейтрализовать противовирусную активность иммунопрепаратов. Поздние гены кодируют синтез белков L1 и L2, обладающих наибольшей иммуногенностью, поэтому L1 (количественно преобладающий) выбран в качестве мишени для профилактических вакцин, тормозящих развитие ВПЧ [44]. Обращает на себя внимание диагностическая чувствительность ВПЧ – тестирования, составляющая 93–99%, по сравнению с анализом цитологического мазка – в среднем 58%, при специфичности 90-97% в отношении дисплазии и РШМ. [69]. Совокупность методов позволяет повысить чувствительность до 96-99%. Существуют алгоритмы диагностики с использованием теста на опредениие ДНК-ВПЧ, рекомендованные российской группой экспертов («Профилактика рака шейки матки», руководство для врачей, 2007), а так же рядом 16 международных организаций: IARC WHO (Международное агентство по исследованию рака ВОЗ), ASCCP (Американское общество кольпоскопии и цервикальной патологии), EUROGIN (Европейское общество гинекологических инфекций и неоплазии), ESIDOG (Европейское общество инфекционных болезней в акушерстве и гинекологии) и др. В 2007 году при одобрении Европейского агенства по лекарственным средствам (EMEA) в 38 странах региона и в 50 странах мира была лицензирована первая (квадривалентная) вакцина против 6, 11, 16 и 18 серотипов ВПЧ (Gardasil, Merk) , а в октябре 2007 года – в 30 странах региона лицензирована вторая (бивалентная) вакцина против 16 и 18 серотипов ВПЧ (Cervarix, GlaxoSmithKline Biologicals), обладающая перекрёстным защитным действием в отношении 31 и 45 серотипов вируса. Обе вакцины рекомбинантные, производятся из вирусоподобных частиц (VLP) генноинженерным методом, то есть не содержат живых или убитых вирусов. [44]. Три дозы вакцины способствуют выработке типоспецифического иммунного ответа, сохраняющегося по имеющимся данным в течение не менее 6 лет. Учитывая масштабы проблемы РШМ и других заболеваний, вызванных ВПЧ, в ноябре 2008 года членами Стратегической консультативной группы экспертов ВОЗ (SAGE) по вакцинам и иммунизации рекомендовано включить плановую вакцинацию против ВПЧ в национальные программы иммунизации. [13]. Россия к этим странам не относится, вакцинация производится в ряде регионов в соответствии с программами здравоохранения местного Регионального управления. В 2008 году региональными департаментами здравоохранения запущено несколько пилотных государственных проектов по программе ВПЧ – вакцинации: в Нефтеюганске, Нижневартовске и Ханты – Мансийске. В 2011году – пилотный проект в Санкт – Петербурге – бесплатно привито 3 000 девочек – подростков из малообеспеченных семей и сиротских учреждений. С сентября 2011 года – аналогичный проект в Смоленске. Только в Москве с 2009 года вакцинация против ВПЧ включена в Региональный календарь профилактических прививок; проводится бесплатно среди девочек – подростков 12-13 лет. Кроме существующих профилактических вакцин, в настоящее время ведутся исследования по созданию вакцин терапевтического действия, мишенями которых являются белки Е6 и Е7, играющие ключевую роль в контроле клеточного цикла, опосредуя инактивацию белковсупрессоров опухолевого роста р53 и Rb. Целью применения гипотетически лечебной вакцины является индукция клеточного иммунитета, направленного на элиминацию раковых клеток[21]. 17 1.2. Эволюция комбинированного лечения История гистерэктомии корнями уходит в Античный период и эпоху раннего Средневековья. В трудах древнегреческого врача Сорана из Эфеса (98 – 138 года) встречается упоминание о хирургическом удалении матки при полном её выпадении. Впоследствии, анализируя случай выздоровления пациентки 24 лет после удалении матки из – за её полного выворота во время отделения акушеркой (Anna Cath. Rippl, 1780) последа и в результате этого развившегося профузного кровотечения, известный геттингский акушер и анатом Гейнрих Вризберг (Heinrich August Wrisberg) предположил возможность выполнения подобных операций больным скирром и карциномой матки. Свои соображения по этому поводу учёный представил 11 сентября 1786 года Королевскому научному обществу Геттингена. Идею попытался реализовать акушер Фридрих Озиандер (Friedrich Benjamin Osiander, Геттинген) 5 мая 1801 года у больной с распадающейся карциномой шейки матки, но из – за обильного кровотечения операцию полностью выполнить не удалось и пришлось ограничиться высокой ампутацией шейки матки с последующей тампонадой. В 1808 году Озиандер опубликовал результаты 9 выполненных им подобных ампутаций с утверждением о нецелесообразности выполнения более расширенного объёма операции по поводу РШМ и возможности ограничения пределами здоровых тканей, учитывая выздоровление всех 9 пациенток после проведённого лечения (лишь у одной через 3 года возник рецидив). В 1813 году в Касселе также хирург из Геттингена – Конрад фон Лангенбек (Conrad Johann Martin von Langenbeck) осуществил идею Озиандера, выполнив тотальное удаление матки. Недоверие коллег представленными материалами работы развеялось только спустя 26 лет в результате проведённой аутопсии после естественной смерти пациентки в возрасте 84 лет [22]. В 1995 году Lellé R.J. et al. (Германия) представили исторический очерк к 100-летию радикальной абдоминальной операции шейки матки в память предшественников австрийского акушера - гинеколога E. Wertheim. Авторами проведён подробный хронологический поиск, в соответствии с которым в 1828 году J.N. Sauter успешно выполнил влагалищную гистерэктомию при раке шейки матки; в 1878 году – W.A. Freund – абдоминально влагалищную гистерэктомию. В России влагалищная гистерэктомия была выполнена в 1845 году в Казани Александром Александровичем Китером в условиях ингаляционного наркоза[183, 22]. Из руководства Dr. Döderlein und Dr.Krönig «Operative gynäkologie» (Leipzig, 1907) следует, что 8 августа 1878 года Черни (Vincenz Czerny) выполнил влагалищную экстирпацию, в результате которой через 6 месяцев пациентка умерла от забрюшинного абсцесса. Кроме того, у 18 данной больной был выявлен массивный узел в левой подвздошной области явно вторичной природы. Вероятнее всего, имел место рецидив заболевания [104]. 8 декабря 1888 года чешский хирург Карел Павлик (Karel Pawlik) в Праге выполнил расширенную влагалищную гистерэктомию по поводу РШМ, включавшую удаление матки с листками широкой связки и параметральной клетчаткой с предоперационной катетеризацией мочеточников[22]. В 7 октября 1895 года на собрании Чикагского медицинского общества Эмиль Рейс (E.Ries) представил теоретическую концепцию радикальной гистерэктомии с тазовой лимфаденэктомией и удалением верхней трети влагалища, разработанной им в эксперименте на собаках и трупах. 26 апреля 1895 года J.G. Clark выполнил абдоминальную радикальную гистерэктомию, а F.Rumf et W.Latzko – объём операции дополнили биопсией тазовых лимфатических узлов, что по мнению Рейса явилось успешной реализацией его теории. К 1996 году появилась публикация Кларка о своих 8 расширенных гистерэктомиях совмещённых с лимфаденэктомией. С 18 ноября 1898 года по 1912 год венский хирург Эрнст Вертгейм (Ernst Wertheim) провёл серию из 500 расширенных гистерэктомий. Однако, идея тотальной интрафасциальной гистерэктомии принадлежит Ральфу Ворраллу (Ralph Worrall, Сидней, 14 июня 1914 года). Смертность после его операций составила 0,563%, что соответствовало в 3,5 раза меньшему показателю в этот период времени [183, 22]. Не смотря на то, что хронологические очерки ученых разных стран позволяют оспорить первенство Вертгейма в выполнении расширенной гистерэктомии, учитывая представленные им первым данные о выполненной большой серии подобных хирургических вмешательств, повсеместно эта операция известна под именем именно этого хирурга. В дальнейшем, техника выполнения операции Вертгейма с целью повышения её радикальности многократно пересматривалась и модифицировалась. Весомый вклад в этой области внесли зарубежные хирурги: Okabayashi (1921), Meigs (1944), Zeder (1960), Mitra (1961) и др., а также представители Ленинградской школы: А.И.Серебров, В.П.Тобилевич, Я.В.Бохман [27]. Фундаментальный труд Яна Владимировича Бохмана «Руководство по онкогинекологии» (1989) представляет подробное описание усовершенствованной расширенной экстирпации матки [9]. В ретроспективном анализе, проведённом Я.В.Бохманом с группой исследователей, из 327 пациенток с первоначальной T1b стадией в результате гистологического исследования в 46 случаях выявлены метастазы в регионарных лимфатических узлах, не установленные первоначально [10]. 19 Хронологический обзор, опубликованный Piver M., Steven в 1990 году, подробно отражает развитие тактики в выборе оптимального подхода к лечению при РШМ. В 70 – е годы в ретроспективном анализе145 больных РШМ, подвергшихся радикальному хирургическому лечению при IB выявленя метастазы в лимфатические узлы таза у 17% пациенток, в том числе, у больных с размером опухоли более 3см (35,2% случаев). Адьювантная лучевая терапия в данном случае прогностически оказалась малоэффективной. Выживаемость составила 60%, у больных не получивших лучевое лечение – 59%, что связывалось с невозможностью подведения дозы 60 – 70 Гр, требующейся по мнению авторов, для излечения остаточных поражений лимфоузлов в размере более, чем 1,0 – 2,0 см. Из выводов ретроспективного анализа следует, что низкая эффективность лечения РШМ II, III, IV стадий обусловлена поражением парааортального лимфатического коллектора (по данным биопсийного материала – в 16%, 28% и 33% соответственно). С целью повышения эффективности лучевой терапии при РШМ положительные результаты получены при использовании радиосенсибилизатора. В 70 –е годы с этой целью применялась гидроксимочевина, повысив пятилетнюю безрецидивную выживаемость при РШМ IIB стадии (при интактных парааортальных лимфоузлах) до 94%, без сенсибилизатора – 60%, при IIIB стадии – 54% и 18% соответственно. В 80 – е годы роль радиосенсибилизатора отводилась метронидазолу, мизонидазолу, не повлиявших на выживаемость. Применение полихимиотерапии (ПХТ), включающей Цисплатин, обеспечило клинический ответ при метастазах РШМ в печени – в 33% случаев, в надключичные лимфоузлы – 40%, лёгкие – в 48% случаев, однако, также не влияя на увеличение продолжительности жизни. Тенденция 90 –х годов для диагностики распространения и лечения РШМ IB стадии с размером опухоли более 3 см – хирургическое стадирование парааортальных лимфатических узлов с послеоперационной агрессивной лучевой терапией; при IIB, IIIB и IVA стадиях (при отсутствии поражения парааортального лимфатического коллектора) – интенсивная лучевая терапия на область таза и гидроскимочевина. При поражении парааортальных лимфатических узлов – химиолучевое лечение [220]. В ретроспективном исследовании, проведённом в период с января 1946 по январь 1986 годов в Университете штата Мичиган (USA) анализирована долгосрочная выживаемость у 60 пациенток IB стадии (по FIGO) РШМ с метастазами в тазовые или парааортальные лимфатические узлы. В результате, у больных с метастазами, локализованными в общей или парааортальной группах лимфоузлов пятилетняя выживаемость составила 14%, при только тазовых нодозных изменениях (наружных подвздошных, внутренних или обтураторных) – 68%. Кроме этого, установлена корреляция с гистотипом опухоли. В ситуации аденокарциномы или аденосквамозного рака, пятилетняя выживаемость составила 16%, в случае плоскоклеточного 20 рака – 71%. У пациенток, первоначально подвергшихся радикальной гистерэктомии, адьювантная лучевая терапия показатели существенно не улучшила [257]. Однако, учитывая низкие показатели выживаемости, многие онкологи в 80 – 90 – х годах сошлись во мнении, что применение адьювантной лучевой терапии при неблагоприятных факторах прогноза не улучшает результатов лечения, таким образом, сделав вывод о малой эффективности всех видов лечения в группах парааортального метастазирования при РШМ [80]. Akine Yasuyuki et al. (1986, Япония) проанализировали 22 наблюдения РШМ с поражением парааортальных лимфатических узлов (в 6 случаях имело место визуальное или морфологическое подтверждение), которым не проводилась лимфаденэктомия. При проведении лучевой терапии использовались противолежащие поля высотой 23-30см при одновременном облучении таза и парааортальных лимфатических узлов. Общая доза подведения - 50Гр по 2Гр в 5 фракциях в неделю, ВДФ составляла 82 единицы. Все больные умерли от основного заболевания в период 42 месяцев. Местное излечение достигнуто в 32% наблюдений. У 11 пациенток на аутопсии обнаружены метастазы в парааортальных лимфатических узлах. При подобной дозе облучения зоны парааортальных лимфоузлов 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 40%. При этом, авторы высказывались о недостаточной эффективности данной лучевой дозировки при размере лимфатических узлов превышающих 1см [59]. Подобного мнения придерживались и Gerald A.Feuer et Anthony Calanog (1987) в отношении лучевого лечения распространнного рака эндометрия. В представленном исследовании: метастазы в лимфатических узлах парааортальной области при раке эндометрия I стадии выявлены в 12,7% случаев, при II стадии распространения процесса – в 33% случаев, при III стадии – в 45%, при IV стадии – в 100% соответственно. 5-летняя выживаемость при микрометастазах в лимфатических узлах составила 67%, при макрометастазах – в 17% случаев. Лучевая терапия парааортальной области оказалась эффективной только в ситуации микрометастазов [116]. Tsukamoto N. et al. (1988, Japan), исходя из своего практического опыта, сообщали о пациентках, получивших облучение расширенными полями при морфологически подтверждённых метастазах в парааортальные лимфоузлы, имевших более длительную выживаемость по – сравнению с облучёнными в пределах таза [261]. Ayhan A. et al. (2004, Ankara, Turkey) провели сравнительную оценку выживаемости при различных гистотипах опухоли после комбинированного лечения, начинавшегося выполнением гистерэктомии (III тип) с тазовой и/или парааортальной лимфаденэктомией у 521 пациентки с IB стадией РШМ. Результат ретроспективного исследования проведённого в период 1980 – 21 1997 годов показал: общая и безрецидивная выживаемость при плоскоклеточном РШМ составили 87, 7% и 84,0%; при аденокарциноме – 86,4% и 83,1% соответственно (р > 0,05). Данные оказались сопоставимы, отличия в выживаемости выявлены лишь в ситуации наличия трёх и более метастазов в лимфоузлах и чаще имело место при аденокарциноме. Также прослежена корреляция с размерами опухоли и переходом на стенку влагалища [67]. У больных РШМ IVA стадии в 90 – х годах были сформулированы показания к выполнению эвисцераций. Пятилетняя выживаемость после эвисцерации составляла 20 – 25%, послеоперационная летальность 3 – 4% [218, 105, 183]. Крайне низкие показатели общей и безрецидивной выживаемости при местно – распространённых формах РШМ, способствовали разработке новых подходов к комбинированному лечению в попытке повышения его результативности. Benedetti-Panici P. et al. (1996, Italy) на кафедре акушерства и гинекологии Католического университета (Рим) провели серию из 37 радикальных гистерэктомий лапаротомным доступом и 5 аналогичных операций, дополненных тазовой и парааортальной лимфаденэктомией по поводу РШМ. Во всех случаях применялась периоперационная химиотерапия. Общая и безрецидивная выживаемость составили 70% и 58% соответственно [76]. Обнаружение метастазов в парааортальных лимфатических узлах помогает адаптировать лучевую терапию (расширить поля облучения). Это также способствует определению прогноза. [82]. В рамках повышения эффективности комбинированного лечения при РШМ в положительной степени зарекомендовывают себя альтернативные методы лечения. Так, применение артериальной эмболизации у больных РШМ способствует уменьшению объёма опухоли и улучшает условия для проведения химио – и лучевого лечения [11]. 1.2.1. Вероятность осложнений лучевой терапии при расширенных полях облучения Осложнения лучевого лечения оцениваются на основании классификаций лучевых повреждений, из которых наиболее корректной, по мнению большинства радиологических центров, является классификация Радиотерапевтической онкологической группы совместно с Европейской организацией по исследованию и лечению рака (RTOG/EORC, 1995), дополненная критериями Кооперативной группы исследователей [14]. Данная классификация включает 4 степени токсичности. В 2004 году Eifel P.J. et al. опубликовал результаты рандомизированного исследования, проведённого отделом радиационной онкологии Anderson Cancer Center (Техас, США). Критерием включения являлись пациентки IIB – IVA стадий РШМ и IB – IIB стадий – при 22 размере опухоли ≥ 5см, либо имевшие позитивные тазовые лимфатические узлы. В результате отбора рандомизированы 403 с женщины местно – распространёнными формами РШМ, получившие лучевую терапию расширенными полями (EFRT) или лучевую терапию на малый таз в сочетании с фторурацилом и цисплатином (CTRT). В результате проведённого лечения выживаемость пациенток II группы (CTRT) оказалась на 8 лет дольше и составила 67%, против 41% больных из I группы (EFRT), р<0001. Отмечено общее снижение рецидивов заболевания на 51% - в группе CTRT. Безрецидивная выживаемость у пациенток IB, IIB стадий, получивших CTRT оказалась лучше, чем в группе, получившей EFRT (р<0001), аналогично с III – IV стадиями заболевания. Период возникновения поздних тяжелых осложнений лечения в обеих группах оказался одинаковым. Проведённое профилактического исследование расширения позволяет полей сделать облучения, вывод учитывая о нецелесообразности агрессивность лучевого воздействия, негативно влияющего на общую выживаемость [107]. Такой вывод подтверждается материалами ARM1 из RTOG0116, представленными Small W. et al. (2007, Denver, USA), о проведённой оценке токсичности при использовании расширенных полей облучения по поводу РШМ с установленными позитивными парааортальными лимфатическими узлами. В результате исследования острая 3-4 степени токсичности выявлены в 81% случаев, поздняя 3-4 степени токичности – в 40% соответственно [250]. 23 1.3. Роль методов лучевой диагностики в клиническом стадировании рака шейки матки Методы лучевой диагностики, применяемые с целью клинического стадирования рака шейки матки с течением времени претерпели значительное технологическое развитие, направленное на повышение информативности в определении распространения опухолевого процесса с предполагающейся целью минимизации применения инвазивных методов исследования. Однако, несмотря относительно на многомиллионные результативности данных экономические методов затраты исследования, остаются учитывая их вопросы, прямое предназначение в оценке степени истинного распространения опухоли, определённого до операции, позволяющей изменять тактику лечения. Частота ошибок клинического стадирования (при уточнении путём хирургического стадирования) по мнению ряда авторов составляет 20 – 44,94% [65, 180, 236, 43, 118, 265,134, 230]. 1.3.1. Диагностические возможности ядерно – магнитно резонансного исследования В 1987 году Fishman Javitt Marcia at al. анализировали разрешающие способности ядерно – магнитно резонансного исследования (ЯМР) при исследовании распространения процесса при РШМ. В 23 случаях наблюдений метод оказался достоверно информативным, у всех больных установлено распространение опухоли на параметрий (3), поражение лимфатических узлов (2), мочевого пузыря (1), в трёх случаях выявлены рецидивы опухоли или метастазы[120]. Диагностическая достоверность исследований сомнительна, так как отсутствует сравнительная база с хирургическим стадированием с последующим морфологическим подтверждением. Bartoli J.M. et al. в 1990 году сопоставили результаты ЯМР с данными гистологического исследования у 27 больных раком шейки матки Ib стадии и более. При диагностике патологии мочевого пузыря, прямой кишки чувствительность составила 87,5 и 50%, специфичность – 79 и 96%, точность – 81,5 и 92,5% соответственно. В оценке информативности выявления поражения параметриев точность - 87%, при исследовании влагалища – чувствительность и точность составили – 87,5 и 78% соответственно. Таким образом, средняя точность ЯМР соответствовала 59% (по данным Greco A., 1989 год – 80,5%). Использование ЯМР позволяло выявить увеличенные лимфатические узлы, однако, показатели эффективности ЯМР – стадирования, по – сравнению с хирургическим, колеблется в широком диапазоне [56,75, 137, 145]. 24 1.3.2. Разрешающая способность компьютерной томографии в диагностике распространения опухолевого процесса при раке шейки матки Компьютерная томография (КТ) так же позволяет визуализировать увеличенные лимфатические узлы в 67-83% случаев. Выполнение диагностической пункционной биопсии под контролем КТ, по данным Hann Lucy E et al. (1986), на 20% снижала необходимость выполнения диагностической лапаротомии. Чувствительность КТ в данной ситуации составляет – 34%. При оценке поражения параметриев на ранних стадиях рака шейки матки, эффективна в 30 – 58% случаев, при точности КТ-стадирования – 60-80%[141, 145]. Lee J.K.T. (1988) в публикациях 80 –х годов утверждал, что по сравнению с хирургическими данными, клиническая оценка стадии опухолевого процесса в 24 – 39% случаев бывает ошибочной, выделяя в качестве главной причины – недооценку метастатического поражения лимфатических узлов или параметрального распространения опухоли. По его мнению точность стадирования опытным хирургом составляет 70 – 92%, а при КТ – 30-50% [180]. Недоверие мирового хирургического сообщества к прогрессивным методам лучевой диагностики онкологических заболеваний обусловлено многочисленными хирургическими находками или сомнительным эффектом от проводимого лечения, запланированного на основании проведённого клинического стадировании распространения опухолевого процесса. Rubens Deborah et al.(1988) опубликовал пример трёх случаев гипердиагностики КТ из 7 обследованных больных РШМ в сторону увеличения стадии до IIb. Goff B.A. et al.(1999) привёл данные о 20% пропущенных метастазов и 15% - микрометастазов в лимфатические узлы у обследованных 98 пациенток, которым на предоперационном этапе выполнялась КТ [236,132]. 1.3.3. Возможные пути повышения эффективности методов лучевой диагностики В 2009 году Grigsby P.W. провел сравнительное исследование определения информативности различных методов лучевой диагностики: лимфангиографии, КТ и магнитнорезонансной томографии(МРТ) в выявлении метастатически изменённых лимфатических узлов при раке шейки матки. В результате чувствительность и специфичность лимфангиографии составили – 79% и 74%, а чувствительность и специфичность КТ или МРТ: 40-80% и 70-90% соответственно. В качестве маркёра применялась фтордезоксиглюкоза. По мнению автора, лучшие показатели наблюдаются в ситуации выполнения МРТ, чем КТ с аналогичным маркёром, считая, что с помощью данных методов возможно получать изображение метастазов лимфатических узлов во всех областях предполагаемого метастазированиях [138]. 25 Однако, поиск новых маркёров, путей контрастирования свидетельствует о неудовлетворённости лучевых диагностов имеющимися диагностическими возможностями. В публикации Рубцовой Н.А. и др. (2012) сообщено о результатах исследования, направленного на повышение качества клинического стадирования с применением МРТ до начала специализированного лечения. Сравнивалась информативность исследования при использовании различных методик контрастирования, сопоставляя результаты исследования с морфологическими данными последующего операционного материала. Установлено, что методика трансвагинального контрастирования коллоидным раствором крахмала по – сравнению со стандартными методами при МРТ способна значительно повысить показатели чувствительности, специфичности, точности, прогностической ценности положительного и отрицательного тестов (с 71 до 90%, с 75 до 84%, с 69 до 82%, с 65 до 79% и с 80 до 90% соответственно) [46]. Онкологами Национального онкологического центра Goyang Gyeongii (2005, Южная Корея) проведено сравнительное исследование результатов предоперационной МРТ таза и парааортальной области и данных гистологического исследования после выполнения лапароскопической тазовой и парааортальной лимфодиссекции. Морфологически у 20 пациенток (45,5%) выявлены метастазы в тазовые лимфатические узлы, у 5(11,4%) - имели место метастазы в тазовом и парааортальном лимфатическом коллекторе. Чувствительность и прогностическая ценность положительного теста МРТ составили 55,9% и 48,7% соответственно. В трёх случаях (6,8%) присутствовали незначительные осложнения, не повлиявшие на начало химиолучевого лечения. Двухлетняя выживаемость составила 89,7%, в трёх случаях диагностированы рецидивы после лечения. Авторы считают лапароскопическую лимфодиссекцию лучшим ориентиром для индивидуализации химиолучевой терапии [94]. 1.3.4. Диагностическая целесообразность определения сторожевых лимфатических узлов при раке шейки матки Определение сигнальных лимфатических узлов первоначально являлось принятым методом у больных меланомой и раком молочной железы. Впоследствии, возник активный интерес в диагностике распространённого опухолевого процесса при гинекологических, урологических новообразованиях, плоскоклеточном раке головы и шеи, раке щитовидной железы, немелкоклеточном раке лёгкого [Gipponi Marco, 2004, Генуя, Италия]. В 1953 году Sherman et Ter-Pogossian описал методику лимфосцинтиграфии. Gould в 1960 году впервые дал определение сигнальных лимфатических узлов (Sentinel lymph nodes), как анатомически постоянно расположенного лимфатического узла на пути лимфооттока от 26 поражённого органа. В 1970 году R.M.Cabanas вывел концепцию «сторожевого» лимфоузла, сформулировав определение: сторожевые лимфатические узлы – это группа лимфоузлов первого порядка, в которые на I этапе осуществляется лимфоотток из поражённой опухолью зоны и которые в первую очередь поражаются метастазами. В 1971 году Plentl, Fridman – охарактеризовали типичные пути лимфооттока. Впоследствии, для выявления сигнальных лимфатических узлов (СЛУ) применялся метод ангиолимфографии, не получивший широкого применения, информативность и экономическую непривлекательность. В связи учитывая сомнительную этим, в разных странах проводился поиск повышения диагностической ценности в определении СЛУ. Для этой цели применялись различные лимфотропные красители. Наилучшим образом в этом отношении зарекомендовал себя «Lympha surin» 1%, способный проникать в лимфатические сосуды и лимфоузлы, окрашивая их в ярко-синий цвет, идентифируруемый интраоперационно [D.L.Morton et al., 1991]. Радикальным витком в развитии концепции R.M.Cabanas явились исследования J.C.Alex et al. (1993), предложившего альтернативный метод, заключающийся в применении вместо рентгеноконтрастного вещества радиоактивный коллоид, проникающий через стенки лимфатических капилляров. Метод предполагал идентификацию лимфатических узлов посредством гамма – томографа, с определением из локализации через кожу при помощи гамма – счётчика с течением накопления радиофармпрепарата (РФП); с возможной коррекцией направления хирургического разреза, учитывая контроль узла – при помощи гамма – сканера. На сегодняшний день применяется 3 основных метода определения СЛУ: контрастно – визуальный, изотоп – ассоциированный и сочетанный (краситель + изотоп). В Европе применяется запатентованный сине – фиолетовый контраст – Patent V, в США – изосульфан. В России красители не зарегистрированы [61, 53]. В более поздний временной период продемонстрировали результаты Sampson M.A. et al. (1988, Великобритания) предоперационных двусторонних лимфографий 78 пациенткам по поводу I и IIa стадий. В 14% случаев данные лимфографии оказались ложноотрицательными и в 12% случаев носил ложноположительный характер [237]. [145]. 1.3.5. Роль фотонных радионуклидных методов в диагностике рака шейки матки Стадирование с применением дополнительных методов лучевой диагностики может оказать влияние на выбор метода лечения [145, 200, 60]. В настоящее время ПЭТ-КТ, а также однофотонная эмиссионная компьютерная томография совмещённая с компьютерной 27 томографией (ОФЭК – КТ) всё больше укрепляют свои позиции в клинической диагностике РШМ. Возлагаются надежды на увеличение диагностической точности для оптимизации выбора терапии и уменьшения неопределённостей динамического лучевого мониторирования [138]. Но, с внедрением в диагностическую практику фотонных радионуклидных методов исследования данные получены сопоставимые. Коллективом института Гюстава Русси (Париж) в период с 2005 – 2008гг. проведен анализ результативности предоперационного обследования тазовых лимфатических узлов, сопоставив результаты с данными гистологического исследования операционного материала, полученного в 13 случаях путём лапароскопии и в 3 – посредством лапаротомной лимфодиссекции по поводу РШМ IB1 стадии с размером опухоли менее 4 см. Критерием включения являлось отсутствие поглощения [18F]фтордезоксиглюкозы (18F-ФДГ) при позитронно – эмиссионной томографии (ПЭТ) в сочетании с интегрированной компьютерной томографией (FDG-PET/CT). В результате исследования у двух пациенток морфологически верифицированы метастазы в тазовых лимфатических узлах. Ложноотрицательные результаты и отрицательная прогностическая ценность ПЭТ – КТ составила 13% и 87% соответственно. Авторы считают невозможным отказ от лимфаденэктомии в пользу клинической диагностики ПЭТ – КТ, учитывая низкую точность исследования [77]. Аналогичное исследование проведенно Kazuhiro K. et al. (2008, Япония), но выполнялось сравнение результатов обнаружение метастатически изменённых тазовых и парааортальный лимфоузлов при IA – IIIC стадиях рака эндометрия. Клиническое обследование проводилось с применением ПЭТ и ПЭТ/КТ и использованием 18 F-ФДГ. Заключения сравнивались с материалами гистологического исследования операционного материала, полученного в результате 40 выполненных гистерэктомий с тазовой или тазовой и парааортальной лимфаденэктомией. Анализ морфологических данных в отношении исследованных лимфатических узлов показал, что чувствительность, специфичность, точность ПЭТ и ПЭТ/КТ в обнаружении метастазов этой локализации составляют: 50%, 86,7% и 77,5% соответственно. По мнению исследователя, ПЭТ/КТ не должна заменять лимфаденэктомию [165]. К подобным же заключениям пришли ряд других исследователей[201, 179, 194]. ОФЭКТ в данной ситуации не более прогрессивен. Из сообщения Minn H. et al. следует, что поражённые лимфатические узлы в диаметре менее 12мм не могут быть выявлены с помощью этого исследования [200]. Однако, имеются литературные материалы об отмеченной большей чувствительности ПЭТ по – сравнению с КТ при обнаружении метастазов в парааортальных лимфатических узлах в случае местно – распространённого РШМ. Lin W.C. et al. (2003, Taiwan) в подобном 28 исследовании получили чувствительность, специфичность и точность в 85,7%, 94,4% и 92% соответственно [187]. Единого мнения относительно приоритетного метода исследования на этапе клинического стадирования на сегодняшний день не существует. На регулярных очных и интерактивных конференциях ведутся жаркие диспуты по этому поводу между диагностами и клиницистами. В качестве примера уместно привести завязавшуюся в интернете переписку в ответ на публикацию Boughnim M. et al., Франция (J. Clin.Oncol. – 2008. - Vol.26, №15. - P.2558-61) в которой приведены результаты парааортальной лимфаденэктомии по поводу IB2 – II стадии РШМ, выполненной после химиолучевой терапии 38 пациенткам с ФДГ - ПЭТ/КТ – негативными парааортальными узлами. Со слов автора в 8% случаев морфологически выявлены инкапсулированные метастазы в указанных лимфоузлах, таким образом, прогностическая ценность отрицательного теста составила – 92% [81]. Публикация вызвала немедленную реакцию. В ответ Ignace Vergote et al.(Бельгия) в открытом ответном письме поставили под сомнение заявление авторов о больших размерах парааортальных лимфатических узлов, имеющих капсулярный рост. Также сообщают о выполненной собственной серии из 85 лапароскопических парааортальных лимфаденэктомий у женщин по поводу рака шейки матки после предварительного ПЭТ или КТ или ПЭТ-КТ исследований парааортальных лимфатических узлов и установлении их интактности. По заключению гистологического исследования – в 11% случаев в лимфоузлах выявлены метастазы размером менее 1см. Случаев нарушения целостности капсулы лимфатического узла не было. Авторы предположили, что инкапсуляция в серии Boughnim M. et al. не выявленная на предоперационном этапе, связана с временным фактором – большим временным промежутком между выполнением ПЭТ и лимфаденэктомией (диапазон 31- 196 дней). В заключении сделан вывод необходимости пересмотра тактики лечения пациентов с метастазами в данном лимфатическом коллекторе. Учитывая отрицательный прогноз, даже при проведении радиохимиотерапии у пациенток с метастазами в парааортальных лимфатических узлах при раке шейки матки, I.Vergote et al. считают возможным рассмотрение молекулярной таргетной терапии для этой группы пациенток [267]. Второе ответное открытое письмо на статью Boughnim M. et al. (2008) опубликовали Kang S., Seo S.S., Park S.Y. (2008, Южная Корея), выразив большой интерес к проведённому исследованию и также представили результаты собственной сходной по заявленным целям работы, в соответствии с которой частота ложноотрицательных метастазов в парааортальных лимфатических узлах при ПЭТ/КТ составила 16,6% - по материалам хирургического стадирования [164]. 29 Аналогичные данные продемонстрировал Yeh L.S. et al. (2002, Китай), сообщив о двух случаях ложноотрицательных и одном случае ложноположительном результатах ФДГ – ПЭТ/КТ на основании анализа морфологического исследования материала парааортальной лимфаденэктомии при раке шейки матки. В этой серии чувствительность, специфичность и точность ФДГ – ПЭТ/КТ составили 83,3%, 96,7% и 92,9% соответственно. Souadka A. et al. (2012, Франция) - при сравнении выявления метастазов в парааортальных лимфоузлах при лапароскопической лимфаденэктомии и посредством клинического стадирования, получили частоту ложноотрицательных результатов ПЭТ/КТ в 8,4% случаев. Margulies A.L. (2013, Франция) сообщает о 11% ложноотрицательных заключений ПЭТ/КТ при оценке метастазов парааортального лимфатического коллектора. Сопоставив полученные результаты лучевого исследования с данными, выявленными при лапароскопической лимфаденэктомии, считает не позволительным рассматривать этот метод в качестве альтернативы хирургическому стадированию, учитывая низкие показатели чувствительности исследования [272, 253,195]. Pedro T. Ramirez et al. (2011, Texas, USA) проанализировали качество клинического стадирования при РШМ IB2-IVA ст. на основании КТ, МРТ, ПЭТ/КТ парааортальной области, выполненных 60 женщинам на предоперационном этапе. В дальнейшем, больным выполнялась лапароскопическая экстраперитонеальная парааортальная лимфаденэктомия. Среднее количество удалённых лимфатических узлов – 11(диапазон 1-39). В 14 случаях (23%) нашлось морфологическое подтверждение метастазов в парааортальных лимоузлах. Отмечено, что из 26 пациенток с интактными парааортальными лимфатическими узлами, по результатам лучевой диагностики, в 6 случаях (22%) имела место морфологическая верификация. В результате, чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ в выявлении позитивных парааортальных лимфоузлов, в случае интактности на основании КТ или МРТ, составили 36% и 96% соответственно [230]. В пользу хирургического стадирования также свидетельствует небольшое число пациентов имеющих ПЭТ – позитивные узлы аортокавального лимфатического коллектора [126]. 1.3.6. Ультразвуковое исследование, как этап клинического стадирования рака шейки матки и метод оценки функционального состояния яичников Применение дорогостоящего высокотехнологичного оборудования, к сожалению, не гарантирует высокую информативность результатов исследования. Так, метод ультразвукового исследования (УЗИ) демонстрирует сходные выходные данные, являясь в значительной мере более экономичным по – сравнению с КТ, МРТ, ПЭТ. 30 При РШМ УЗИ позволяет выявить метастазы в печени, асцит, гидронефроз, ретроперитонеальную лимфаденопатию, а при трансвагинальной сонографии в большинстве случаев данные о параметральных инфильтратах совпадают с результатами хирургического стадирования [145]. Heller P.B. (1990) опубликовал результаты протокола GOG63 – клинико – патологическое исследование 264 женщин с IIB, III, IVA стадией РШМ, которым на диагностическом этапе выполнялось: КТ, лимфангиография, и УЗИ парааортальных лимфатических узлов. В дальнейшем, при выявлении лимфаденопатии выполнялась тонкоигольная биопсия или селективная лимфаденэктомия лимфатических узлов парааортальной группы. По результату гистологического исследования метастазы обнаружены в 21% случаев при IIB, в 31% - при III и в 13% - при IVAстадиях. При сопоставлении результатов методов лучевой диагностики с данными морфологического исследования, чувствительность КТ, УЗИ и лимфангиографии составила: 34%, 19% и 79%, а специфичность – 96%, 99% и 73% соответственно. Частота ложноотрицательных результатов лимфангиографии при IIB стадии отмечена в 6% случаев [146]. Диагноститка злокачественного изменения яичников на сегодняшний день по – прежнему остаётся наиболее актуальной в онкогинекологической практике. Не смотря на неизменившееся мнение о высокой чувствительность УЗИ, составлявшей по данным Hann Lucy E. (1986), В.И.Кулакова (1996) более 90% при оценке онкологической патологии яичников – чем выше эхогенность опухоли, тем больше вероятность её злокачественности, преимущества диагностической лапароскопии перед ультрасонографией всё – таки очевидны. Выявление небольших поверхностно расположенных папиллярных разрастаний яичников при эндовидеохирургическом вмешательстве позволяют с наибольшей точностью оценить характер и степень местного распространение процесса [29]. Однако, УЗИ исследовании дополненное индекса цветным резистентности дифференциальной диагностики допплеровским (ИР) позволяет картированием повысить (ЦДК), при информативность опухолей женских гениталий. Так, в исследовании Emoto Makoto et al. (1995, Япония), ИР <0,4 присутствовал в 83% случаев злокачественных опухолей и не выявлен ни в одном случае доброкачественного процесса [110]. При планировании органосохраняющего лечения у онкогинекологических больных также важная роль отводится допплерографии, поскольку кровоток в злокачественных опухолях и паратуморально характеризуется пониженным сопротивлением и характерным падением кривой между систолой и полной диастолой. Также необходимо учитывать при диагностике выраженные различия кровотока яичников и матки в пред – и постменопаузе. Из доклада Sohn Ch. на семинаре по оценке диагностики состояния кровотока органов малого таза (Heidelberg, 31 12-14 Okt., 1995, Germany) следует, что с наступлением менопаузального периода определяются чёткие различия параметров кровотока в доброкачественных и злокачественных опухолях. Александрова Н.В. и др. (2007, Москва) продемонстрировали корреляцию между снижением овариального кровотока, выявленного при исследовании с помощью ЦДК, и формированием яичниковой недостаточности, отмечая, что именно снижение кровоснабжения яичника, а не повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) является первоначальным маркёром сниженного овариального резерва [3]. Тенденция развития органосохраняющего лечения в онкогинекологии, в частности при РШМ, требует максимально возможной диагностической точности. Так, из диссертационной работы Н.А.Рубцовой (2002, Москва) на соискание учёной степени кандидата медицинских наук следует, что информативность УЗИ транспозированных яичников в определении овариальной функции довольно высока: точность составляет 85,7%, чувствительность – 82%, специфичность – 91,2% соответственно [45]. 32 1.4. Роль морфологических исследований в хирургическом стадировании рака шейки матки 1.4.1. Гистологичекие варианты и характер отдалённого метастазирования при злокачественной трансформации шейки матки Гистологически злокачественные опухоли шейки матки различают: плоскоклеточный рак шейки матки высокодифференцированный (ороговевающий), неороговевающий (крупно- и мелкоклеточный варианты); аденокарциномы, составляющие 5-10% всех злокаческтвенных опухолей шейки матки: высоко- , умеренно- , низкодифференцированные. Плоскоклеточный неороговевающий крупноклеточный РШМ встречается наиболее часто, приблизительно в 50% случаев всех злокачественных опухолей шейки матки. Также встречается: эндометриоидная аденокарцинома, мезонефоидная плоскоклеточный рак, (светло-клеточная) адено-кистозный РШМ аденокарцинома, (наблюдается железисто- очень редко), недифференцированный рак и карциноид шейки матки [51]. На амбулаторном немногочисленными, этапе но обследования имеющимися в пациенток литературе не стоит данными также о пренебрегать редких вариантах злокачественной трансформации шейки матки и локализации отдалённых метастазов этой нозологической группы. В 1984 году Abdul-Karie Fadi W. et al. сообщили о трёх наблюдения саркомы шейки матки. У двух больных была выявлена эндометриальная стромальная саркома, у одной – лейомиосаркома. Лечение у всех троих пациенток отличалось: одной выполнена только операция, второй – лучевая терапия с последующим хирургическим лечением, третьей женщине – операция с последующей химиотерапией. У двух больных в течение 6 месяцев, одной - через 3,5 года после завершения лечения обнаружены метастазы в лёгких и костях [57]. Banik Taran (2011, Индия) описал случай перстневидноклеточного РШМ, выявленный цитологически, подтверждённый при морфологическом исследовании биоптата шейки матки, у пациентки 43 лет. В результате проведённого комплексного обследования больной установлено, что данная опухоль шейки матки не носит метастатический характер и является первичной [72]. Inaba N. et al. (1992, Япония), Pantanowitz Liron et al. (2003, USA) сообщили о выявленных двух случаях, а и Frega A. et al. (2007, Italy) о трёх - веррукозного РШМ [158, 214, 124]. Van Renterghem N. (2005, Belgium) представил данные о двух клинических случаях выявления лимфомы шейки матки у женщин 38 и 45 лет. В одном случае имела место В – клеточная лимфома, обнаруженная путём гистологического исследования биопсийного материала [264]. 33 Andrea Schumacher et Elisabet Rohde (1992, Germany) сообщили о двух случаях наблюдения метастазирования плоскоклеточного РШМ в молочную железу. У пациентки 78 лет, с выявленным метастазом спустя 17 лет после завершения лечения по поводу РШМ III стадии и у женщины 60 лет через 10 лет после завершения лечения по поводу РШМ IIb стадии [245]. Kuwatani Masaki (2008, Japan) опубликовал материал о выявленном случае мелкоклеточного РШМ у пациентки 38 лет, получавшей лечение Цисплатином и Иринотеканом. Через 1 год по КТ органов брюшной полости выявлена опухоль 10х9мм в области головки поджелудочной железы, морфологически расцененная, как метастаз мелкоклеточного РШМ [176]. В 2004 году вышла публикация Goktolga U. (Ankara, Turkey) о метастазе плоскоклеточного РШМ в селезёнку у пациентки 45 лет, выявленном при КТ с последующим морфологическим подтверждением по результатам биопсийного материала [133]. В публикации от 2005 года Feys Ann (Belgium) сообщил о метастазе РШМ в правом желудочке сердца, выявленном у женщины 37 лет посредством ЭХО – кардиографии и ПЭТ – КТ [117]. De Eulis Timothy G. et al. (1987, USA) проанализировали влияние гематогенных метастазов на распространённый плоскоклеточный РШМ. Из группы 120 больных IIa – IVb (по FIGO) стадий РШМ у 41 (34,2%) пациентки имелись гематогенные и внутрибрюшинные метастазы: при IIa стадии – в 44,4% случаев, при IIb стадии – в 28,6%, IIIa – 33,3%, IIIb – 28,6%, IVa – 22,2%, при IVb стадии – в 100,0% случаев соответственно. В ситуации опухоли низкой дифференцировки данные метастазы наблюдались чаще [100]. 1.4.2. Вид и частота поражения парааортальных лимфатических узлов Проведенный в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова анализ локализации рецидивов РШМ после проведенного комбинированного лечения, выявил, что в каждом третьем наблюдении рецидив проявился манифестацией отдаленных метастазов. Причем, большая часть этих метастазов локализовалась в парааортальных лимфатических узлах. Можно заключить, что на момент начала лечения первичной опухоли эти метастазы уже существовали, но не были диагностированы и в результате не попали в зону лечебных воздействий [209, 92]. Анализируя литературные данные рандомизированных исследований разных стран, частота встречаемости метастазов в парааортальных лимфатических узлах варьирует в диапазоне 2,4 – 7,0% при I стадии распространения процесса, 3,7 – 21,0% - при II стадии, 19,0-31,1% - III стадии и 20,0 – 37,0% - при IV стадии РШМ [161, 153, 261, 80, 220, 68, 94]. В среднем, в 10% случаев происходит распространение опухоли за пределы малого таза. 34 Chitose Kazuya et al. (1993, Япония), при исследовании выживаемости пациенток с местно – распространённым РШМ после радикального хирургического лечения, без предшествовавшего хирургического стадирования, на примере 338 пациенток - отдалённые метастазы наблюдали у 26 женщин: в подключичные лимфоузлы в 8 случаях, в парааортальные – в трёх, в лёгкие – в 8, в печень – в двух и в мочеиспускательном канале – также в двух случаях наблюдений. Пятилетняя выживаемость составила 3,8%. Что отражает крайне неблагоприятный прогноз [92]. Изолированное метастатическое поражение лимфоузлов пояснично – парааортальной группы при I и II стадиях РШМ, по сводным литературным данным, отмечено в 1 – 2% случаев [105]. Deppe G. et al. (1984) описали подобный метастаз при инвазивном плоскоклеточном РШМ при отсутствии изменений в тазовых лимфатических узлах [102]. Morice P. et al. (2000, France) опубликовал материал о 5 случаях выявленных изолированных метастазов в парааортальных лимфатических узлах в серии 491 выполненной радикальной гистерэктомии с тазовой и парааортальной лимфаденэктомией пациенткам по поводу Ib и II стадий РШМ в период с 1985 по 1998 годах. Причём, во всех 5 случаях размер первичной опухоли превышал 3 см, метастатических изменений в группах подвздошных, обтураторных и общих лимфатических узлах выявлено не было [203]. 1.4.3. Диагностика микрометастазов в лимфатических узлах Острее стоит вопрос выявления микрометастазов, которые невозможно достоверно идентифицировать методами лучевой диагностики [233, 179, 132, 228]. Так, Rubens Deborah (USA) сообщил о морфологически выявленном микрометастазе в лимфатическом узле размером в пределах 1 см, не распознанного другими методами исследования. Goff B.A. (USA) у 98 женщин, предоперационно обследованных по поводу местно – распространённого РШМ с помощью КТ, получил ложноотрицательные результаты лучевого исследования в 15% случаев морфологически выявленных микрометастазов в парааортальных лимфатических узлах [132]. Корректность документацией заключения количества морфологического и точной исследования локализации удалённых наряду с адекватной лимфатических узлов способствует уточнению стадии злокачественной опухоли. Khalifa Mahmoud A. et Andy Smith (2009, Канада) акцентируют важность корректности морфологической терминологии, так «макрометастазы» рекомендуется употреблять в случае наличия опухолевых клеток на участке более 2 см, при меньших размерах – уместен термин «микрометастаз». Дискутируется вопрос интерпретации состояния лимфатических узлов в зависимости от способов окраски и применения иммуногистохимических методик [168]. 35 В МНИОИ им.П.А.Герцена (Волченко Н.Н. и др., 2009) проанализировано 6794 лимфатических узла. Материал в 5206 случаях получен с помощью тонкоигольной биопсии, 1588 – посредством мазков – отпечатков. Препарат окрашивался по методу Паппенгейна (азур – эозиновой смесью). При сравнении данных цитологического исследования с данными планового морфологического исследования точность цитологического метода составила 99%, ложноотрицательные результаты выявлены в 0,8%, ложноположительные – в 0,2% случаев. Авторы отмечают связь ошибочных результатов с наличием микрометастазов [17]. Barranger E. et al. (2004) проанализировал интраоперационное цитологическое исследование сигнальных (сторожевых) лимфатических узлов у 36 пациеток с РШМ. Идентификация сторожевых лимфоузлов проводилась парааортальной лимфаденэктомии. дальнейшем, лапароскопической тазовой и тазовой с Интраоперационно брался мазок – отпечаток, в выполнялось иммуногистохимическим, при гистологическое материала исследование, лимфодиссекции с дополненное сопоставлением полученных результатов. В итоге, при цитологическом исследовании мазков – отпечатков метастаз был определён лишь в 1 случае. При гистологическом – верификация имела место у 8 пациенток (22,2% случаев), у которых выявлено 12 метастатических изменений (из них: 4 – микрометастаза, 5 – метастазов, 3 – изолированных опухолевых клеток), что позволило сделать вывод о ненадёжности интраоперационного цитологического исследования сигнальных лимфатических узлов у женщин при РШМ [73]. Следует отметить возможность ошибочных заключений морфологических исследований, в частности при определении микрометастазов, связанных с присутствием реактивных изменений в лимфатических узлах, встречающихся при метастатическом раке в 65,5% случаев, проявляющихся в виде фолликулярной гиперплазии и в 69,0% случаев – при неметастазирующем раке, проявляющихся в виде гистиоцитоза синусов [Geppert M., 1992, Frauenklinik, Universität Tübingen, Germany]. Не всегда удаётся выявить микрометастазы в лимфатических узлах посредством рутинной окраски микропрепаратов. Хузин Ф.Ф. и др. (2010) представили результаты идентификации скрытых метастазов, иммуногистохимического негативных метода с при традиционной использованием окраске. моноклональных Сочетание антител против панцитокератинов и серийных срезов является оптимальным способом обнаружения микрометастазов в региональных лимфатических узлах [52, 55]. Zoli W. et al. (2002, Italy) в своём сообщении о методе проточной цитометрии уточняет о современном его рассмотрении, как способа, потенциально наиболее чувствительного в оценке микрометастазов лимфатических узлов по – сравнению с морфологическим и иммуногистохимическим. Для объективного признания преимущества требуется дальнейшее 36 изучение на большой группе пациентов и более точное гистологическое исследование серийных гистологических срезов. Только в этой ситуации целесообразен вывод о достоверности проточной цитометрии [278, 30]. Podshyvalov A. et al. (2005, Israel) описывают возможность определении РШМ в биоптате при помощи микроспектроскопии. Авторы обнаружили уменьшение соотношения глюкоза/фосфат на 23 - 49% и увеличение коэффициента РНК/ДНК на 38 – 150% в опухолевой ткани по – сравнению с неизменённой. Таким образом, сделан вывод о приемлемости статистических тестов данных биоптатов в выявлении рака с наибольшей точностью (более 95%) [221]. Сотрудничество хирурга и патоморфолога является базисом минимизации ошибочных интерпретаций гистологических заключений [270]. Неопределённость прогностической ценности и классификационных методов побудило Zaino R. et al. (Херши, Пенсильвания, США) проанализировать «биоповеденческие» факторы плоскоклеточного рака шейки матки - на материале пересмотра двумя независимыми экспертами операционного материала 195 женщин с IB стадией плоскоклеточного РШМ, подвергшихся радикальной гистерэктомии с тазовой и парааортальной лимфаденэктомией. Рассматривалось несколько гистологических параметров: ядерный полиморфизм, митотическая активность, Гештальт - сортировка, воспалительный инфильтрат клеток, глубина инвазии и наличие или отсутствие сосудистой инвазии. Ни один из методов не оказался эффективным в оценке лимфатических узлов. Однако, увеличение глубины инвазии коррелирует с метастатическим поражением лимфатических узлов, а уменьшение – с отсутствием прогрессирования (р<0,0001). Сосудистая инвазия в данном исследовании оказалась менее эффективной в показательном отношении (0,05<р<0,10). Авторы делают вывод, что в клинической практике указание глубины тканевой и сосудистой инвазии – более информативно нежели детализация гистологической классификации [274]. Таким образом, можно заключить, что сомнительная информативность методов лучевой диагностики в отношении определения метастазов в лимфатических узлах, в частности парааортальной группы, в итоге побудило хирургов обратиться к хирургическому стадированию, а наличие осложнений и длительный реабилитационный период при выполнении лимфодиссекции посредством лапаротомии с появлением высокотехнологичного эндовидеохирургического оборудования – позволило в 90–х годах прошлого столетия рассмотреть варианты применения малотравматичных доступов хирургического вмешательства для минимизации интра- и послеоперационных осложнений, способствуя более раннему началу специализированного лечения. 37 1.5. Путь развития лапароскопической хирургии Определить точную дату первого применения прототипа современного эндоскопического оборудования не представляется возможным, поскольку информация затеряна в веках. Описание о подобии ректоскопии встречаются в трудах древнегреческого учёного Гиппократа (~ 460 – 377 года до н.э.), в очерках о болезнях прямой кишки. Также арабский врачеватель Abdul Quasim (936 – 1013) использовал стеклянный зеркальный рефлектор для осмотра шейки матки, а в 1585 году итальянский хирург, профессор Болонского университета G.C. Aranzi применил солнечный источник света, проецируя его через флягу в полость носа больного. Французский хирург R.P.Arnaud (1651-1723) создал первый экстракорпоральный источник света представлявший собой цилиндр, покрытый серебром, внутри которого при помощи конвексных линз свет, исходящий от свечи, собирался в единый пучок. Родоначальником эндоскопии традиционно принято считать Philipp Bozzini (1773 -1809). 12 июня 1797 года Боззини получил степень доктора медицины. В 1805 году впервые применил созданный им прибор – примитивный эндоскоп, который был назван Lichtleiter (световод) и применен при с целью осмотра мочевого пузыря у женщины. Прибор состоял из системы воронок и зеркал, источником света являлась свеча, но в работах изобретателя встречается теория использования солнечного света и собирательных линз для концентрации светового потока. В дальнейшем, область применения значительно расширилась, кроме осмотра мочевого пузыря женщины, появилась возможность исследования ЛОР – органов, шейки матки, прямой кишки. Первая публикация с сообщением о приборе и его возможностях появилась в немецкой газете и датируется 07 февраля 1807 года. Однако, руководством Венского медицинского общества был наложен запрет на применение с формулировкой «за неуместное любопытство». Со временем, герцогом Карлом, братом австрийского императора, запрет был снят, а Боззини награждён золотой медалью. Внезапно работа по совершенствованию прибора приостановилась на длительное время, поскольку в возрасте 36 лет Филипп Бозини умирает от тифа [39]. В 1853 году французский хирург Antone Jean Desoreaux в качестве осветительного прибора применил спиртовую лампу. Его прибор уже совмещал в себе систему линз и зеркал. Ожоги были основным осложнением этих осмотров. Следующей вехой в развитии эндоскопии явилось изобретение A.Kussmaul, который в 1868 году с помощью металлической трубки с гибким обтуратором предложил методику гастроскопии и вскоре, в 1881 году, J.Mikulicz сконструировал аппарат для гастроскопии, изогнутый в дистальной трети под углом 300, что в настоящее время активно применяется в 38 эндовидеохирургии многими хирургами, предпочитающими в работе угловые оптические тубусы. Вслед за гастроскопом, в 1869 году появилось новое устройство для выполнения диагностической и лечебной манипуляций в полости матки – прототип современного гистероскопа. Прибор был модифицирован из цистоскопа и предложен итальянским врачом D.C.Pantaleoni для осмотра и прижигания очага кровотечения в матке. В 1873 году французский инженер - электрик Gustav Trouvé продемонстрировал в Вене многофункциональный прибор «полископ», предназначенный для гастро- и цистоскопии. Осложняло процедуру наличие в устройстве ярко светящейся платиновой нити, служившей источником света от проходящего по ней электрического тока. Из-за быстрого разогрева нити время исследования не могло превышать 20 секунд [Ségal A., Франция]. В 1901 году в Берлине немецким хирургом Georg Kelling была выполнена первая лапароскопическая операция в условиях пневмоперитонеума. Вначале при осмотре брюшной полости собаки с помощью инсуфляции фильтрованного атмосферного воздуха, а затем - с целью остановки внутрибрюшного кровотечения при внематочной беременности, кровоточащей язве. Технику высокого давления инсуфляции брюшной полости Kelling назвал «Luft - тампонадой» или «воздушной тампонадой». Это первенство оспаривается сторонниками Д.О. Отта, утверждая что первая лапароскопическая операция выполнена именно им в 1901году, ряд авторов указывает на 1899 год [39]. В своей публикации «Освещение брюшной полости (ventroscopia), как метод при влагалищном чревосечении» в журнале акушерства и женских болезней от 1901 года Дмитрий Оскарович описывает технику выполненной им вентроскопии через кольпотомное отверстие с помощью электрической лампочки и лобного рефлектора с одномоментным механическим поднятием передней брюшной стенки пулевыми щипцами за пупок. [40]. В докладе старшего врача Повивального института Г.В.Стрижакова на заседании акушерско – гинекологического общества в Санкт – Петербурге 30 ноября 1906 года прозвучало сообщение о выполненной Д.О. Оттом 26 апреля 1906 года аппендэктомии верхним кольпотомным доступом при помощи длинных зеркал с осветительными приборами [50]. Изобретение электрической лампы Томасом Алва Эдисоном (1879, США) стало очередным витком в развитии технического обеспечения эндоскопии, поскольку в 1902 году была применена J.P.Turtle при ректороманоскопии, а в 1906 году T.Rosenheim – при гастроскопии. Техническое развитие лапароскопии в значительной степени продвинулось с введением в практику изобретения Zollikofer (1920, Швейцария), предложившего использование СО2 вместо атмосферного воздуха для выполнения инсуфляции и разработки Janos Veress (1938, Венгрия) – 39 подпружиненных игл, впоследствии нашедших применение в лапароскопии для наименее опасного, с технической точки зрения, наложения пневмоперитонеума. Весомый вклад в развитие и внедрение отечественной эндоскопической хирургии внесли А.М.Аминаев, выполневший в 1939 году лапароскопический гемостаз ран печени с удалением инородных тел и Г.А.Орлов, произведший в 1947 году безгазовую лапароскопию. Метод безгазовой лапароскопии не нашел дальнейшего закрепления в качестве рутинной методики, поскольку обеспечивал меньшую визуализацию, чем наложение пневмоперитонеума. В 1954 году Palmer R. (Paris) сообщил о серии из 250 лапароскопических операций, уточнив технические особенности выполнения. СО2 – пневмоперитонеум накладывался в размере не более 500мл/минуту при внутрибрюшном давлении не более 25 мм рт.ст. Палмер выделил преимущества перед кульдоскопией, отметив лучшую визуализацию и хирургическую маневренность при лапароскопическом доступе. В 1986 году внедрена видеолапароскопия, облегчив работу хирурга, избавив от необходимости выполнения операции в согнутом состоянии, просматривая зону хирургического вмешательства одним глазом [Litynski Grzegorz S.,1997, Nezhat C.,2011]. С течением времени, в техническом отношении лапароскопия подверглась значительному прогрессу, став рутинным подходом в охвате всех областей хирургии. В арсенале современного хирурга - высокотехнологическое цифровое эндовидеохирургическое оборудование, позволяющее с наименьшей травматичностью выполнять сложные расширенные операции. В традиционной гинекологической хирургии на сегодняшний день не существует объёмов хирургических вмешательств на органах малого таза, невозможных в выполнении лапароскопическим доступом. В 1977 году De Kok впервые выполнил лапароскопически ассистированную аппендэктомию из минидоступа, а в 1982 году немецкий гинеколог Kurt Karl Stephan Semm – классическую лапароскопическую аппендэктомию ( в 1991 году в Киле им же была выполнена первая лапароскопическая субтотальная гистерэктомия); в 1987 году Ph.Mouret первый произвёл лапароскопическую холецистэктомию. В начале становления лапароскопической хирургии в традиционной гинекологии более 50% операций приходилось на диагностическую пельвиоскопию и около 40% - на эндоскопическую стерилизацию. Метод применялся при малых объёмах хирургических вмешательств: при рассечении спаек, с целью сальпингэктомий, эндокоагуляции эндометриальных очагов, удаления опухолей яичников, фенестрации, как метода лечения кист яичников, энуклеации миоматозных узлов тела матки [177, 62]. В январе 1988 года американский хирург Харри Рич (Harry Reich, Пенсильвания, США) впервые осуществил лапароскопическую тотальную гистерэктомию. 40 В России первая тотальная и субтотальная гистерэктомии лапароскопическим доступом были выполнены в 1993 и 1994 годах В.И.Карнаухом [18, 22]. Pelosi M.A. et Kadar N. (1994, USA) выступали сторонниками лапароскопически ассистированной влагалищной гистерэктомии при удалении миоматозных узлов матки больших размеров. Лапароскопическая тазовая лимфаденэктомия с последующей расширенной влагалищной гистерэктомией впервые была осуществлена в декабре 1986 года, в Лионе Даниэлем Даржаном, а описана Denis Querleu в 1991 году [1, 225]. Первый опыт тотальной лапароскопической гистерэктомии в сочетании с тазовой лимфаденэктомией в России представлен в 2001году С. В. Байдо [5]. Dennis Querleu et Arno Vatiez в 1991 году первыми осуществили лапароскопическую операцию Вертгейма [18, 22]. Исследование вариантов лапароскопического доступа, проведённое Fidalgo de Motos C.J.S., D.Querleu, E.Leblanc (1993, Bruxelles) показало, что трансумбиликальное лапароскопическое удаление лимфатических узлов характеризуется хорошей возможностью обзора, доступа к лимфоузлам и гениталиям, а также является экономически выгодным. Данный доступ выгодно отличается от ретроперитонеального меньшим количеством послеоперационных осложнений. Из 551 исследованной пациентки осложнения наблюдались в 63 случаях, причём, у 7 больных из 351 прооперированных путём трансумбиликальной лапароскопии и у 56 изи 200 – подвергшихся ретроперитонеальному варианту. В обеих ситуациях из осложнений выявлены лимфокисты и гематомы [118]. Iwata T. et al. (2011, Токусима, Япония) провели сравнительный анализ трансперитонеального (ТР) и экстраперитонеального (ЕР) доступов по оценке выполнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии при патологии органов желудочно – кишечного тракта. По мнению авторов, ТР подход менее удобен в ситуации лимфодиссекции массивных лимфатических узлов от 1,5см и более. Также, в ситуации минимизации послеоперационных осложнений, ЭР доступ предпочтительнее ТР [159]. По поводу первенства выполнения лапароскопических парааортальных лимфаденэктомий ситуация спорная. Из–за хронологических ошибок в публикациях установить этот факт крайне сложно. Так, Dae G. Hong et al. (2012, Republic of Korea) утверждают, что первая тазовая лимфаденэктомия выполнена Querleu в 1989 году, в противоречие авторам, высказывающихся о первой лапароскопически ассистированной расширенной влагалищной гистерэктомии с тазовой лимфаденэктомией впервые осуществлённой в декабре 1986 года, в Лионе Даниэлем Даржаном, при этом, первая лапароскопическая низкая парааортальная лимфаденэктомия 41 (верхняя граница – на уровне нижне – брыжеечной артерии), по мнению Dae G. Hong, была выполнена Nezhat в 1992 году [152, 1]. Это подтверждает и публикация Nezhat C.R. et al. (Am J Obstet Gynecol. – 1992, Mar. – Vol.166, №3. – P.864-5.) в которой сообщаестя о первом случае выполненной лапароскопической радикальной гистерэктомии с парааортальной и тазовой лимфаденэктомией пациентке с IA2 стадией РШМ на кфедре акушерства и гинекологии университета в Macon (USA), акцентируя на том, что ранее данная операция, проведённая лапароскопическим доступом описана не была [206]. Однако, на 23 – м ежегодном совещании общества гинекологов – онкологов (Сан – Антонио, Техас, США) от 15-18 марта 1992 года прозвучал доклад Джоэла М.Чилдерса (J.M. Childers, Tucson, Arizona, USA) о выполненных 8 лапароскопическких тазовых и 10 лапароскопических тазовых и парааортальных лимфаденэктомиях пациенткам с целью хирургического стадирования по поводу инвазивного РШМ до начала специализированного лечения. Но этот факт не стал достоянием широкой общественности, так как публикация о данном объеме и доступе хирургического вмешательства появилась лишь в октябре 1992 года с комментарием о сделанном ранее докладе [89]. В апреле 1992 года Childers JM. опубликовал данные о двух случаях лапароскопически ассистированной влагалищной тотальной гистерэктомии с билатеральной сальпингоовариоэктомией у пациенток постменопаузального возраста оперировавшихся по поводу рака эндометрия (Gynecol.Oncol. – 1992, Apr. – Vol.45, №1. – P.46-51.). Во время лапароскопически ассистированного этапа осуществлялось лигирование и мобилизация придатков, а так же получен материал для цитологического исследования с брюшины, тазовых и парааортальных лимфатических узлов [87]. В июне 1992 года выходит второе опубликованное Childers JM. сообщение в соавторстве с E.A.Surwit (Surg Laparosc Endosc. – 1992, Jun. – Vol.2, №2. – P.139-42.), где описывается случай 76 – летнего мужчины, которому выполнена лапароскопическая трансперитонеальная инфраренально – парааортальная биопсия лимфатических узлов (объёма материала оказалось достаточно для выполнения гистологического и иммуногистохимического исследований), в результате чего пациенту был поставлен диагноз Неходжкинской лимфомы [88]. Только в октябре 1992 года Childers J.M. et Surwit E.A. опубликовали данные о широких лапароскопических лимфодисекциях при инвазивном РШМ, с подробным уточнением объёма удалённого препарата и результатов верификации (Pres. at the 23rd Annual Meeting of Society of Gynecol. Oncol., San Antonio, TX. Mach 15-18. Gynecol. Oncol. – 1992, Oct. - Vol.47, №1. – P.3843.). Среднее количество удалённых лимфоузлов составило - 31,4. Морфологически метастазы обнаружены: в двух случаях в парааортальных лимфатических узлах, в трёх – в тазовых. В 42 результате выполненных операций изменилась первоначально планируемая тактика лечения. 8 пациенткам из этой группы с локализованной формой РШМ предполагалось выполнение радикальной гистерэктомии с лапароскопической лимфаденэктомией, но поскольку в трёх случаях были установлены метастазы в тазовых лимфатических узлах – от операции пришлось отказаться в пользу лучевого лечения. 5 пациенток с отсутствием метастазов в тазовых и парааортальных лимфатических узлах прооперированы сразу после лапароскопической лимфодиссекции в объёме радикальной гистерэктомии и выписаны на следующий день. Никаких существенных осложнений, связанных с лапароскопической лимфаденэктомией, выявлено не было[89]. В апреле 1993 года D. Querleu опубликовал материал о четырёх собственных лапароскопических парааортальных лимфаденэктомиях при РШМ: двух нижних и двух инфраренальных при начальных стадиях рака яичника [226]. Конкуренция между хирургами – лапароскопистами относительно первенства выполнения данных объёмов хирургического вмешательства по – прежнему неразрешима. Учитывая тот факт, что в своих сериях операций Childers JM. нередко ограничивался взятием биопсийного материала, не выполняя тотальную лимфодиссекцию, многие коллеги – хирурги из рьяных противников селективной лимфаденэктомии выказывали сомнение относительно качества выполненных Чилдерсом лимфодиссекций, что не позволяло им безоговорочно относить выполненные им хирургические вмешательства к полноценной лимфаденэктомии и соответственно признать первенство автора в этом вопросе. Выполнение расширенной лимфодиссекции, по нашему мнению не должно являться самоцелью, а применяться с учётом оправданности технической возможности получения достаточного материала для гистологического исследования. Селективная биопсия тазовых лимфатических узлов нами применялась в ситуации выраженного инфильтративного процесса параметральной клетчатки при отсутствии предполагавшегося положительного эффекта от проведения неоадъювантного химиолучевого лечения, парааортальных лимфатических узлов – в ситуации тотальной лимфаденопатии всего лимфатического коллектора. Не умоляя достоинство профессионализма врачей, способных свободно ориентироваться в топографическом регионе магистральных сосудов, когда малейшая ошибка может привести к несовместимому с жизнью осложнению, нельзя не отметить их недооценку важности соблюдения хронологии литературных справок. Случайное искажение фактического времени приводит к некорректности исторических очерков и распространению ложных библиографических справок. Так, в летней своей публикации от июля 1992 года Childers подчёркивает, что это второй лапароскопический опыт в практике манипуляций в области парааортального лимфатического 43 коллектора, однако известно о его докладе об аналогичных операция при РШМ от марта 1992 года. Затем, в ноябре 1993 года публикует материал о 61 подобной операции по поводу инвазивных злокачественных гинекологических опухолей, выполненной в течение 2-х летнего периода. Анализируя временной диапазон следует, что первая выполненная лапароскопическая парааортальная лимфаденэктомия была осуществлена приблизительно в ноябре 1991 года и по поводу РШМ, принимая во внимание сделанный им доклад на совещании общества акушеров – гинекологов в Сан-Антонио 15-18 марта 1992 года [JM.Childers,Oct.1992, Nov.1993]. Такой скрупулёзный поиск проведён из исторического интереса, но не имел бы мотивации в случае большей корректности со стороны автора и, возможно бы, не спровоцировал дискуссию о праве «первого лапароскопа» в регионе этого коллектора. В России о первом опыте выполнения лапароскопической аортоподвздошной лимфаденэктомии при раке верхне- и среднеампулярного отделов прямой кишки сообщено Пучковым К.В. в докладе на 1 съезде колопроктологов России с международным участием, проходившем в Самаре в 2003. В последующих публикациях К.В. Пучков сообщал о 85 выполненных лимфаденэктомиях в период с 1999 по 2006 годах [42]. В 2004 году M. Malzoni (Italy) представил I опубликованный случай в Италии выполнения лапароскопической радикальной гистерэктомии с тазовой лимфаденэктомией у пациенток с IIA стадией умереннодифференцированного РШМ [191]. Модифицированная техника выполнения этого хирургического вмешательства в онкогинекологической практике лапароскопическим доступом с детальными уточнениями этапов выполнения лимфодиссекции была представлена на съезде французских гинекологов в Ниме в 2006 году D. Querleu. В последующем данная операция стала называться именем ее автора - Кёрлея. Насколько оправдан лапароскопический доступ в онкологической практике остается предметом многолетней дискуссии мирового хирургического сообщества. Иванов С. (1986, Болгария) обобщил результаты 600 лично проведённых лапароскопических операций у больных со злокачественными опухолями брюшной полости, выполненных с диагностической целью, направленной на уточнение операбельности больных. Установлено, что в 94,0% наблюдений лапароскопический доступ позволил провести дифференциальную диагностику между доброкачественными и злокачественными опухолями. В 53,55% случаев интраоперационно выявлена картина неоперабельности пациентов в радикальном объёме [Иванов С.,1986]. Sobiczewski P. et al. (2005) в сравнительной оценке результатов хирургического лечения рака эндометрия традиционным способом и посредством лапароскопии, в I группе больных зафиксировали рецидивы заболевания в 13% случаев, во II – в 6% соответственно. 44 Статистически значимых различий выживаемости получено не было. Прогностические данные оказались сопоставимы. Преимущества малоинвазивного метода заключались в сокращённом периоде реабилитации и отсутствии послеоперационных осложнений [251]. Похожее исследование проведено Meng Yuan-guang et al. (2007), проанализировавшее сравнительные ретроспективные результаты расширенных гистерэктомий с тазовой лимфаденэктомий, выполненных лапаротомным и лапароскопическим доступами. Критериями оценки являлись: осложнения, длительность операции, кровопотеря, число иссечённых лимфатических узлов, послеоперационный койко – день. По результатам исследования авторы делают вывод о лапароскопическом доступе, как достойной альтернативе в выполнении данных объёмов хирургического вмешательства при РШМ и раке эндометрия [197]. С накоплением материала большинство специалистов объединены во мнении относительно основного преимущества лапароскопического доступа, заключающегося в сокращении операционного времени, снижении кровопотери, ускоренной реабилитации больных в послеоперационном периоде и экономической доступности метода [Hatch Kenneth D., 2013, USA]. В 1993 году Marco Pelosi сообщил о появлении нового 14мм электронного лапароскопа с 5мм оперативным каналом, отличающийся от предшественников усовершенствованными техническими характеристиками: расположение видеодатчика на дистальном конце тубуса, лучшее качество изображения, ликвидация фокусировки. По мнению авторов, это новое поколение лапароскопов, способное повысить манипуляционную маневренность, визуализацию - является оборудованием выбора с перспективой вытеснения жестких лапароскопов [216]. В 1996 году M.A. Pelosi опубликовал результаты практического применения при лапароскопически ассистированной кольпотомии разработанного им эндоскопического светового 10мм иллюминатора Пелози и троакарной системы «Визипорт». С помощью предложенной методики 35 женщинам выполнена частичная супрацервикальная гистерэктомия, миомэктомия, удаление крупных кист яичников и трубной беременности. К преимуществам подхода автор отнёс отсутствие необходимости наложения пневмоперитонеума, облегчённый трансвагинальный доступ к объёмным образованиям малого таза, неприменение электрохирургических или лазерных разрезов, минимизацию риска травматизации кишечника и других тазовых структур [217]. В поиске максимально щадящего хирургического технического обеспечения, повышающего качество выполнения и не снижающего радикальность рассматриваются новые технологии в эндовидеохирургии. выполняемых операций, 45 Nezhat F. et al. в 2005 году сообщили о пятилетнем опыте применения ультразвуковых ножниц при лапароскопической лимфаденэктомии для лечения онкогинекологических заболеваний. В результате проведённой серии из 100 подобных операций авторы характеризуют методику, как перспективную в лечении гинекологических злокачественных опухолей, учитывая многофункциональность ультразвуковых ножниц, позволяющую использование меньшего количества инструментов и снижающую риск повреждения подлежащих тканей [207]. Начало второго десятилетия XI века ознаменовано попытками введения в онкологическую малоинвазивную хирургическую практику однопортовых многоканальных систем и робототехники. Escobar P.F. et al. (Oct. 2010, Cleveland, Ohio, USA) опубликовал отчёт о применении однопортового устройства для выполнения тазовой и парааортальной лимфаденэктомии при злокачественных гинекологических заболеваниях. Операции были выполнены 21 пациентке в возрастном диапазоне 17 – 80 лет, со средним ИМТ = 30мг/кг2 (диапазон 19 - 46мг/кг2). Продолжительность работы составила в среднем 120 минут (60 – 185). Среднее количество удалённых тазовых лимфатических узлов – 14 (диапазон 7 – 19), парааортальных – 6 (2 – 14) соответственно. По мнению авторов, требуется продолжение исследования для оценки преимущества перед традиционной малоинвазивной методикой [111]. H.S. Hahn et Y.W. Kim (Nov. 2010, Incheon, Korea) сообщили о двух выполненных модифицированных лапароскопически ассистированных однопортовых влагалищных гистерэктомиях пациенткам IA2 стадий РШМ. В представленном резюме – однопортовая модификация имеет редкое применение за счёт технических трудностей, но может являться достойным внимания вариантом при лечении больных РШМ [140]. Sebastien Gouy et al. (Paris, France) в ноябре 2011 года представили описание своего первого опыта лапароскопической Хирургическое экстраперитонеальной вмешательство выполнено 14 парааортальной пациенткам по лимфаденэктомии. поводу местно – распространённого РШМ с предварительно полученными отрицательными результатами ПЭТ – КТ в оценке метастатических изменений парааортальных лимфатических узлов. Временной диапазон операции составил 135 – 250 минут, количество удалённых лимфатических узлов варьировало между 2 – 23. Морфологическое верификация метастазов в лимфоузлах получена у трёх женщин [135]. В декабре 2011 году Sebastien Gouy et al. сообщили о новых 3 последовательных случаях аналогичных операций с применением однопортовой системы, выполненных пациенткам IB – IIB стадиями РШМ: плоскоклеточный рак (n=2), аденокарцинома (n=1). С течением отработки методики удлинился временной диапазон выполнения операции: среднее время составило 223 46 минуты (210 – 250), что обусловлено повышением радикальности лимфодиссекции. Теперь количество удаляемых лимфатических узлов – 19 (диапазон 15 – 23). На этапе клинического обследования всем больным по – прежнему выполнялась ПЭТ – КТ, при которой парааортальные лимфатические узлы расценены, как интактные. Однако, при заключительном гистологическом исследовании - в 1 случае вновь выявлен метастаз. Авторы расценивают представленную методику, как целесообразную для оценки лимфатических узлов парааортального коллектора, но уточняют, что преимущества метода в сравнении с традиционной лапароскопией требует дальнейшего анализа [136]. В пользу хирургического стадирования свидетельствует также представленные результаты личного опыта Mereu L. (2012, Trento, Italy), выполнившего однопортовую лапароскопическую общую подвздошную и парааортальную лимфодиссекцию женщине 56 лет по поводу плоскоклеточного РШМ Ib2 стадии. Автор подробно описывает технические особенности выполнения операции, уточняя, что хирургическое вмешательство проводилось при СО2 – инсуфляции до 12 мм рт.ст., после чего была установлена однопортовая система с введением в правый канал 5 мм 30о лапароскопа, в левый – изогнутых атравматических щипцов, в центральный – гармонического скальпеля. Выполнена лимфодиссекция 9 увеличенных по предоперационной КТ лимфатических узлов. Последующего морфологического подтверждения наличия метастазов в лимфоузлах не нашлось. Длительность операции составила 165 минут. Пациентка выписана на первые сутки послеоперационного периода [198]. В 2012 году Soo Jeong Lee сообщил о первом корейском опыте однопортовой экстраперитонеальной лапароскопической общей подвздошной и парааортальной лимфаденэктомии у пациентки 51 года по поводу РШМ IIB2 стадии. Удалено 35 лимфатических узлов; время операции составило 115 минут; послеоперационных осложнений не было [181]. Учитывая небольшой опыт применения роботизированной техники в хирургической практике, в литературе не встречается уверенных комментариев со стороны хирургов относительно нового подхода. В основном, публикации носят ознакомительный характер с демонстрацией собственного небольшого опыта в этой области и единодушия во мнении о необходимости дальнейшей исследовательской работы в этом направлении. Преимущества робот – ассистированных операций по сравнению с традиционными лапароскопическими по мнению ряда авторов заключаются более высокой манипуляционной маневренности, поскольку робот может двигаться так, как не способно запястье человека, за счёт шарнирных манипуляторов и 3D визуализации, которые значительно упростили работу хирурга [169, 113, 234]. 47 Maxime Fastrez et al. (Брюссель, Бельгия, 2009) проанализировав 8 случаев роботизированной трансперитонеальной парааортальной лимфаденэктомии по поводу распространённого РШМ из личного опыта, сделал вывод о полученной наибольшей технической точности по сравнению с классической лапароскопической методикой [113]. В эксперименте Magrina J.F. et al. (2010, USA) диапазон временных затрат на реализацию роботизированной трансперитонеальной инфраренальной лимфаденэктомии составил 19 – 64 минуты; среднее число удалённых лимфатических узлов – 2,8 (диапазон 0 – 8). Первоначально методика отработана в модели на трупах с дальнейшим применением у 33 пациенток с онкогинекологической патологией. Имел место 1 случай конверсии в лапаротомию [190]. Fleming N.D. et Ramirez P.T. провели сравнительный анализ роботизированной хирургической методики с лапаротомным доступом в онкогинекологии. Однако, признавая преимущества современной технологии, считают необходимым получение результатов проспективных исследований для оценки соотношения риск – польза. К недостаткам данного высокотехнологичного оборудования относят потерю тактильной чувствительности и финансовый фактор, связанный с затратами на оборудование и одноразовый технический материал [121]. Многие хирурги из разных стран единодушны во мнении, что применение робототехники требует дальнейших клинических испытаний для оценки возможной эквивалентности стандартным хирургическим методам в онкогинекологии [Su T.H., Jun.2012, Seoul, Korea; Fleming N.D, 2012]. 48 1.6. Внедрение лапароскопии в хирургическое стадирование местно – распространённых форм рака шейки матки Выполнение комбинированного лечения при местно – распространённом РШМ на основании часто ошибочных данных клинического стадирования, способствующих применению нередко неоправданно расширенных полей облучения и, как следствие, приводящим к тяжелым лучевым осложнениям также побудило онкологов прибегнуть к хирургическому стадированию перед началом специализированного лечения [96]. Панорамная забрюшинная пельвиоскопия впервые была применена в онкогинекологии в 1987 году для оценки тазовых лимфатических узлов с целью хирургического стадирования у больных РШМ [Dargent D., 2000, May, France]. Разочарование хирургов в диагностических возможностях методов лучевой терапии вынуждало обращаться к инвазивным методам диагностики. Хирургическое стадирование по сравнению с клиническим повсеместно признавалось более точным, позволяющим индивидуализировать терапию. Расхождения выявлялись по данным разных авторов в 34 - 39% случаев [66, 236, 227]. При РШМ появляется возможность обнаружения отдаленных метастазов, удаления придатков при их воспалении для проведения курса лучевой терапии. Averette Hervy E. et al.(1987, USA) при Ib – IIA стадиях рекомендовали выполнение парааортальной лимфаденэктомии, при морфологически интактных лимфатических узлах – радикальную гистерэктомию, при метастатическом поражении парааортальных лимфатических узлов – скаленную биопсию; при II – III стадиях – оправдана лучевая терапия [66]. При выявлении изменённых парааортальных лимфатических узлов с последующим их вовлечением в поля облучения, прослеживается более продолжительная выживаемость, чем у пациенток не получавших данную лучевую терапию [261]. С 1992 года – все онкогинекологические операции классических объёмов начали выполнять лапароскопическим доступом. Но, по мнению Dargent D. (2000, May, France), эта эволюция не является безопасной, в интересах пациенток – комбинация лапароскопического и влагалищного доступов. На мультидисциплинарном симпозиуме в Санремо (10-13октября, 1993) G.Pescetto в докладе о развитии диагностических методик в онкогинекологии отметил о имеющихся на тот момент клинических рекомендациях применения лапароскопии с целью выявления состояния парааортальных и тазовых лимфатических узлов при РШМ [219]. В рамках современных тенденций 90- х годов для пациенток с локализованными формами РШМ, по уточнению Hatch Kenneth D. et al. (1995, University of Arizona, Tucson, USA), являлось 49 выполнение радикальной влагалищной гистерэктомии по Шаута после лапароскопического этапа – тазовой и парааортальной лимфаденэктомии [143, 184]. Morgan D.J. et al. (2007) провели сравнительную оценку результатов лапароскопически ассистированной радикальной влагалищной гистерэктомии с абдоминальной гистерэктомией у пациенток, оперировавшихся по поводу РШМ. Авторы считают, что выполнение лапароскопии в данном контексте оправдано, поскольку исход, с точки зрения осложнений, безрецидивной выживаемости и экономических факторов, превалировал над более длительным по времени и более травматичным хирургическим вмешательством в традиционным доступе [202]. Аналогичное рандомизированное исследование проведено в 2010 году Naik R. et al. (Великобритания) с оценкой интра- и послеоперационных результатов у 15 пациенток, подвергшихся лапароскопически ассистированной радикальной влагалищной гистерэктомии и радикальной абдоминальной гистерэктомии по поводу РШМ. Медиана продолжительности операции составила 180 и 130 минут, кровопотеря – 400 и 1000мл соответственно. Недостатком влагалищного доступа явился меньший радикализм в отношении влагалищной «манжетки», связочного аппарата, поэтому подобный вариант хирургического вмешательства применим при минимальных размерах и распространении опухоли [205]. Интересны комментарии по этому вопросу одного из наиболее активных продвиженцев эндовидеохирургии в рутинную хирургическую практику Daniel D. Dargent (1993), высказывавшегося о целесообразности применения лапароскопической лимфаденэктомии лишь в случае фактического риска поражения лимфатических узлов, когда при установлении интактности может следовать менее агрессивное лечение. [Dargent D.Daniel,1993, Jun.]. Hatch Kenneth D. утверждал, что при лапароскопическом хирургическом стадировании выполнение тазовой и парааортальной лимфаденэктомии целесообразно при раке тела матки, при РШМ – актуальность парааортальной лимфаденэктомии спорна [Hatch Kenneth D., 1995, Vol.75(10)]. Alain Gerbaulet (1999) сомневался в целесообразности применения лапароскопической методики в ситуации аденокарциномы шейки матки, связывая с возможным отрицательным влиянием на прогноз [128]. Васильев С.А. и McConigle K.F. (California, USA), одни из первых исследователей лапароскопической экстраперитонеальная тазовой методика и парааортальной является более лимфаденэктомии привлекательной по считали, сравнению что с трансперитонеальной, поскольку оказывается более быстрой и менее травматичной в отношении интраоперационной электротравмы кишечника или сосудов, послеоперационной кишечной непроходимости, отсутствия формирования внутрибрюшной адгезии. К основным 50 недостаткам забрюшинного доступа относили высокую частоту возникновения лимфоцеле, требующих повторного хирургического вмешательства с целью марсупиализации [265]. Kadar N. (1995, USA) анализируя имевшиеся в период времени выхода его публикации данные, сообщил о практически одновременно разрабатывающемся системном подходе к лапароскопически управляемым операциям в онкогинекологии, произошедшем примерно в 1990 году в нескольких клиниках Франции и США. На основании этого высказывает мнение об одинаково убедительной эффективности тазовой и парааортальной лимфаденэктомии лапароскопическим и лапаротомным доступом, ссылаясь на данные фотодокументации и количество удалённых лимфатических узлов [162]. Мнение хирургов разных стран относительно адекватности объёма димфодиссекции при РШМ отличалось кардинально. По сводным литературным данным, большинство хирургов при обнаружении распространения метастатического процесса на поясничные лимфатические узлы отказывается от выполнения расширенной экстирпации. Удаление метастазов в этой области оправдано при отсутствии других определимых отдалённых метастазов и в молодом возрасте больной. Прогноз в этих случаях отягощён, но не безнадёжен [9]. Denis Querleu, Eric Leblanc, Bernard Castelain (1991, Франция) привели результаты по 39 пациенткам IA (n=9), IIA (n=7), IIB (n=13) стадий РШМ, которым выполнялась лапароскопическая тазовая лимфаденэктомия после получения отрицательных данных цитологического исследования биоптата тазовых лимфатических узлов, выполненной под контролем КТ. Удалялись лимфоузлы первого порядка, поскольку по мнению авторов, риск возникновения «скачущих» метастазов в лимфатические узлы при раннем РШМ невелик. Чувствительность и специфичность лапароскопии составила 100%, так как ни в одном случае при последующей лапаротомии не было выявлено ошибки в обнаружении метастазов при предшествовавшей малоинвазивной операции [225]. Durand J.C. (Франция) в 1992 году высказывался о том, что учитывая характер метастазирования при РШМ – возможность возникновения изолированных метастазов в лимфатических узлах пояснично – аортальной группы в 1 – 2% наблюдений, признаётся целесообразным удаление лимфатических узлов наружной подвздошной группы с расширением обследования лимфоузлов общей подвздошной и пояснично – аортальной зон. При выявлении метастазов в наружной подвздошной группе их удаляют совместно с лимфоузлами общей подвздошной группы, также осуществляют биопсию пояснично – аортальных лимфоузлов [105]. В 2000 году Daniel Dargent et al. (France) сообщили о проведённой серии лапароскопических парааортальных лимфаденэктомий до уровня левой почечной вены в период с июля 1992 по 51 ноябрь 1998 года 44 пациенткам по поводу РШМ с применением различных методик: трансперитонеальной (n=9) – 20% случаев, двусторонней экстраперитонеальной (n=14) – 32% и левосторонней экстраперитонеальной (n=21) - 48% случаев. Временной показатель хирургических вмешательств составил: 160 минут, 153 ± 22, 119 ± 14 минут соответственно. Статистически значимых отличий в количестве удалённых лимфатических узлов не выявлено. Fowler J.M. et al. в публикации от 1993 года представил отчёт кафедры акушерства и женских болезней университета Миннесоты (Миннеаполис, США) о серии выполненных лапароскопических тазовых и парааортальных лимфаденэктомий с целью хирургического стадирования у 12 пациенток по поводу РШМ. Учитывая полученный опыт данных операций на животных, разработанная на свиной модели техника применена к людям. Объём выполненных лимфодиссекций расценен как достаточный. Среднее количество удалённых лимфатических узлов 23,5 (диапазон 7-33). В двух случаях лимфоузлы оказались позитивными. После проведённых первых 6 операций хронологический порядок лимфодиссекции был определён; характеристики манипуляционной хирургической техники, объёма удаляемых лимфатических узлов значительно улучшились – 85% во второй группе из 6 пациенток по сравнению с 63% - в первой шестёрке из 12 прооперированных больных. При последующих лапаротомиях установлено, что при лапароскопическом диагностическом этапе ни одного позитивного лимфатического узла пропущено не было [122]. При этом, мы понимаем, что макроскопическая оценка не всегда коррелирует с результатами гистологического исследования, особенно в случае микрометастазов, поэтому, разделяя с авторами радость первого опыта выполнения лапароскопических лимфаденэктомий, всё – таки сделаем акцент на необходимости радикальности лимфодиссекций. В 1995 году Su T.H. (Тайвань) сообщил о выполненных лапароскопических парааортальных лимфаденэктомиях 38 пациенткам по поводу инвазивного РШМ в период с августа 1993 по июль 1994 года. В случае обнаружения метастазов, хирургическое лечение ограничивалось лапароскопической лимфодиссекцией, при интактных лимфатических узлах – немедленно, после конверсию в лапаротомию, выполнялась радикальная гистерэктомия с ревизией области лимфаденэктомии [254]. Possover M. в октябре 1998 года опубликовал материалы о серии 150 лапароскопических парааортальных лимфаденэктомий, выполненных по поводу РШМ (n=96), рака эндометрия (n=41), рака яичников (n=13). Границы лимфодиссекции справа были ограничены правой яичниковой веной, слева – нижней брыжеечной артерией; в случае рака яичников, верхней границей являлись левые почечные сосуды. Среднее количество удалённых лимфатических узлов соответствовало 7,3 (диапазон 0-19). Интраоперационная травма сосудов имела место в 7 52 случаях, из которых 4 пациенткам потребовалась конверсия в лапаротомию. Среднее пребывание в стационаре составило 3,2 койко – дня [222]. Köhler C. et al. (2004) сообщили о 650 выполненных лапароскопичесих тазовых и/или парааортальных лимфаденэктомиях онкогинекологическим больным в период с августа 1994 по 2003 годы. Из них: пациентки с распространённым РШМ составили 133 человека; с ранним раком яичников (n=44); с начальными формами РШМ, которым одномоментно выполнялась трахелэктомия (n=42); лапароскопически ассистированная радикальная влагалищная гистерэктомия у больных РШМ (n=221); пациентки, оперированные по поводу рака эндометрия (n=112); больные в преддверии экзентерации с тазовыми рецидивами (n=20), а также 34 лимфодиссекции по другим показаниям. Период отработки методики свёлся к первым 20 операциям. С течением времени возросло количество удаляемых при лапароскопии тазовых и парааортальных лимфатических узлов (с 5,5 до 18,5), сократилось время, затрачиваемое на хирургическое вмешательство. Так, длительность диссекции аорто – кавальной группы лимфоузлов составляет 36 минут, мезентериальной группы – 28 минут, инфраренальной – 62 минуты. Продолжительность тазовой лимфадиссекции коррелировала с ИМТ пациенток (35 против 41 минуты, р=0011). У больных с ожирением операции более пролонгированы, но выполнимы в адекватном объёме. Наблюдавшиеся интраоперационные осложнения (2,9% случаев) были связаны с манипуляционными действиями и ограничивались ранением сосудов кишечника. Незначительные послеоперационные осложнения выявлены в 5,8% случаев [173]. В литературных справках можно встретить суждение о связи количества удаляемых лимфатических узлов, для достаточного объёма лимфодиссекции, по мнению авторов, препятствующего дальнейшему распространению вторичных изменений опухолевого процесса. В 2005 году Marnitz Simone et al. опубликовали данные о серии из 84 эпизодов лапароскопического хирургического стадирования по поводу местно – распространённого рака шейки матки IB1 – IVB стадий в период с ноября 1994 по октябрь 2003 года. 34 (43%) из 84 пациенток подверглись рестадированию – в сторону увеличения стадии распространения опухолевого процесса за счёт выявленной заинтересованности мочевого пузыря и прямой кишки, а также установленого метастатического поражения лимфатических узлов. Операционные находки нашли морфологическое подтверждение. Авторы считают, что удаление более 5 тазовых и/или более 5 парааортальных лимфоузлов в значительной мере способствует повышению общей выживаемости. [196]. Безусловно, это мнение субъективно и является поводом для дискуссии. Принимая во внимание вероятность наличия микрометастазов в лимфатических узлах, сведения о возможности изолированного метастазирования, вызывает сомнение количественный подход в 53 планировании лимфодиссекции. Нарушение абластики при селективном хирургическом вмешательстве, а также литературные данные о механизме лимфангиогенеза, позволяют рассматривать объём лимфодиссекции, как достаточный, по расширенной методике. В ситуации отсутствия интраоперационного морфологического подтверждения метастазов целесообразно тотальное удаление лимфатического коллектора. Подобную точку зрения подтверждает исследование Morice P. et al. (2000, France), описавшего 5 случаев изолированных метастазов в парааортальных лимфатических узлах при отсутствии, по морфологическим данным, вторичных изменений в группах подвздошных, обтураторных и общих лимфоузлов. Материал исследовался после выполненных радикальных гистерэктомий с тазовой и парааортальной лимфаденэктомией у 491 пациентки, оперировавшейся по поводу Ib и II стадий РШМ [Morice P., 2000]. Denis Querleu et al. (2000, France) описывают 8 случаев микрометастазов в серии 42 лапароскопических парааортальных лимфаденэктомий [Querleu, 2000]. Однако, Kim P.J. et al. (1998, California, USA) также выявили корреляцию выживаемости с объёмом выполненной лимфодиссекции. В исследовании, проведённом в период 1982 – 1993 годов, в котором принимали участие 43 женщины, получившие облучение расширенными полями после предварительной верификации метастазов в лимфатические узлы парааортальной области по поводу местно – распространённого РШМ. Неоадъювантно 26 пациенткам из общей группы с целью хирургического стадирования выполнялась тотальная парааортальная лимфаденэктомия, 17 больным – селективная биопсия лимфоузлов этого коллектора. В первом случае у 8 (31%) из 26 женщин период наблюдения составил 74 месяца, во втором – лишь 1 (6%) пациентка из 17 больных с остаточной опухолью осталась жива в течение 71 месяца после проведённого лечения [Kim P.J.]. Два противоположных суждения относительно объёма парааортальной лимфодиссекции на основании проведённых собственных исследований высказывают Altintas A. et Michel G. Altintas A. et al. (1995, Turkey) изучил частоту метастатического поражения лимфатических узлов парааортального лимфатического коллектора на примере 128 лапаротомных лимфаденэктомий, выполненных до начала специального лечения пациенткам по поводу РШМ в период с 1991 по 1994 годах. Исследовались группы лимфоузлов этого региона в которых чаще возникают вторичные изменения. С этой целью, у части пациенток объём лимфаденэктомии ограничивался уровнем нижнебрыжеечной артерии (НБА); в другой группе верхней границей являлась левая почечная артерия. Из 15 гистологически выявленных позитивных лимфатических узлов – все обнаружены в случае низкой лимфодиссекции. Из полученных результатов автор делает вывод о том, что в отсутствие метастазов в 54 лимфатических узлах, локализующихся в пределах НБА нет необходимости в расширении объёма лимфаденэктомии [Altintas A.]. Из исследования топографии и поражения тазовых и парааортальных лимфатических узлов, проведённом G. Michel et al. (1998, France) в 1985 – 1994 годах, при котором проспективно оценивался результат хирургического стадирования у 421 женщин с Ib – II стадиями РШМ. Анализируя данные полученного материала, группа исследователей выяснила, что из 106 пациенток с тазовой лимфаденопатией у 28 (26%) имели место метастазы в парааортальные лимфатические узлы. При заинтересованности парааортальных лимфатических узлов, левая парааортальная цепь (аорто – мезентериальная) оказалась позитивна у 23 (5%) пациенток. В ситуации метастатически изменённых лимфоузлов этого лимфатического коллектора, в 8 случаях узлы локализовались на уровне выше НБА. Из чего следует, что объём лимфодиссекции должен достигать уровня левой почечной вены [Michel G.]. Из приведённых двух различных точек зрения, более оправданным выглядит мнение Michel G. et al., поскольку соображения Altintas A. et al. предполагают выполнение срочного интраоперационного гистологического исследования пакета лимфоузлов (тотального), что не исключает диагностических ошибок, связанных с различными техническими особенностями приготовления микропрепаратов и, как следствие, их качеством - для срочного и планового морфологического исследования. Кроме того, ожидание результата исследования требует значительного увеличения операционного времени, что способствует повышению риска интраоперационных общесоматических осложнений, повышает вероятность развития тромбоэмболии. Важен дифференцированный подход к радикальности операции – в зависимости от стадии, глубины инвазии, степени дифференцировки, поражения лимфатических и кровеносных сосудов, параметриев и лимфатических узлов таза [K. Bilek, 1987]. Преимущества лапароскопического подхода в выполнении тазовой и парааортальной лимфаденэктомии заключаются в отсутствии увеличения интра- и послеоперационных осложнений по сравнению с лапаротомным доступом, уменьшением кровопотери, сокращённом койко – дне (в связи с более коротким послеоперационным периодом реабилитации) и, как следствие, возможностью ускоренного начала адъювантной химиолучевой терапии [Kehoe SM., 2006, New York, USA]. Из ретроспективного анализа хирургического лечения, проведённого 42 больным IB – IIA стадий РШМ, Fregnani José Humberto Tavares (2009, São Paulo, Brazil) установил корреляцию безрецидивной выживаемости с радикальностью объёма лимфаденэктомии. В случае удалённых лимфатических узлов в количестве менее 15, частота рецидивов в области таза 55 отмечена в 60% случаев, при более радикальной лимфаденэктомии – 40% [Fregnani José Humberto Tavares]. Многообещающе демонстрирует себя лапароскопическая методика в получении материала для верификации рецидива основного заболевания. Sanjuán A. et al. (2007, Spain) сообщил о 7 случаях лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии по поводу подозрения на рецидив РШМ, выявленный при КТ или МРТ. В 1 случае из 7 морфологического подтверждения метастатического изменения лимфатических узлов не нашлось [238]. Длительное время вёлся спор относительно противопоказаний к лапароскопическому доступу при хирургических вмешательствах, одними из которых являлись ожирение и спаечная болезнь малого таза, брюшной полости, беременность [90]. С накоплением опыта в настоящее время взгляд на пациенток с повышенным ИМТ, как кандидаток к подобным операциям, пересмотрен - многие эндовидеохирурги, напротив, утверждают о преимуществе малоинвазивного доступа перед лапаротомным у такого контингента, а наличие выраженного спаечного процесса малого таза не исключает возможности полипозиционной установки основного троакара с последующей установкой рабочих – под контролем зрения [8]. На сегодняшний день, факт наличия у пациентки беременности для ряда хирургов также не является сдерживающим фактором при планировании лапароскопического хирургического вмешательства. Alouini S. et al. (2008) привели результаты 8 лапароскопических тазовых с/без парааортальных лимфаденэктомий, проведённых в период с 1994 – 2006 годов 5 пациенткам с IB1 стадией, двум – IB2 и одной – с IIIA стадиями РШМ на 12 – 32 неделе гестации. В 5 случаях имел место плоскоклеточный рак, в трёх – аденокарцинома. Одна беременность была прервана – у пациентки с предшествовавшей трахелэктомией; в 7 случаях выполнено родоразрешение путём операции Кесарево сечение после достижения зрелости плода. Лимфатические узлы оказались позитивны у трёх больных (с IB1, IB2, IIIA стадиями), все трое умерли от рецидива заболевания. Медиана наблюдения пятерых с интактнами тазовыми и парааортальными лимфоузлами составила 39 – 64 месяцев. Авторы считают безопасным выполнение лапароскопии в любом триместре беременности с позиции осложнений общего наркоза для родильницы и плода, но отмечают неблагоприятный прогноз для больных с метастазами в лимфоузлы [63]. Гинекологической группой Cancer Center (Тэгу, Южная Корея) в апреле 2012 года опубликованы результаты ретроспективного исследования, основанного на оценке влияния на 56 выживаемость различных объёмов лапароскопической трансабдоминальной радикальной гистерэктомии с тазовой и парааортальной лимфаденэктомией у пациенток IB1 – IIB стадий (по FIGO) РШМ. В течение 10 лет, начиная с 1999 года, проанализировано 59 пациенток, из них: в 12 случаях объём операции выполнен по расширенному типу – до уровня левых почечных сосудов, в 47 случаях – до уровня отхождении от брюшного отдела аорты нижней брыжеечной артерии. Гистотип опухоли (р=0,093), клиническая стадия (р=0,053), размер опухоли (р=0,383) в обеих группах были сопоставимы. Временной интервал от момента операции до начала адьювантной химиолучевой терапии (р=0,064), интраоперационная кровопотеря (р=0,131), длительность операции (р=0,200), средняя длительность пребывания в стационаре (р=0,417) существенных отличий в I и II группах не имели. Отличия заключались в количестве удалённых лимфатических узлов. Безрецидивная выживаемость оказалась лучше в группе пациенток, которым была выполнена инфраренальная лимфаденэктомия (р=0,017), в отношении общей выживаемости различий между двумя группами не было (р=0,115). Авторы считают, что учитывая редкую встречаемость метастазов в лимфатических узлах инфраренальной области, а также отсутствие обеспечения преимущества выживаемости после расширенных объёмов лимфодиссекции при выполнении лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, пациенткам с местно лапароскопической – распространенными операции в ограниченном формами объёме РШМ – до возможно выполнение уровня отхождения нижнебрыжеечной артерии [152]. Учитывая отсутствие убедительного повышения показателей результативности методов клинического стадирования к настоящему времени, актуальность хирургического стадирования обострена и сейчас. 57 1.7. Эволюция органосохраняющего хирургического лечения при местно – распространённых формах рака шейки матки В течение последних 20-ти лет в онкологии успешно развивается направление органосохраняющего щадящего лечения [Bonnier P.,1990, Бохман Я.В.,1995, Farting A.,2006, Новикова Е.Г.,2009]. Среди больных раком шейки матки женщины репродуктивного возраста составляют не менее 12% [ Мерабишвили В.М., 2007, Zhao Enfeng et al., 2005]. Многие из пациенток этой возрастной группы, несмотря на выявление заболевания, желают в перспективе реализовать репродуктивную функцию. Выполнение транспозиции яичников в значительной мере удовлетворяет принципам современной концепции к выбору лечебной тактики у женщин репродуктивного возраста, учитывая редкость метастазирования, по сводным литературным данным, рака шейки матки в яичники: в диапазоне 0,1 – 1,3% случаев плоскоклеточного РШМ и в 1,7 -11% - при аденокарциноме шейки матки [49]. В 1994 году в Osaka (Japan) на 31 Конгрессе, посвящённом терапии рака, Kudo Ryuichi привёл сводные литературные данные частоты метастазирования в яичники при аденокарциноме шейки матки, которая составила 0 – 12,5% [175]. Перемещенные выше зоны предполагаемого облучения яичники подвергаются меньшему лучевому воздействию, что способствует сохранению кортикального слоя и обеспечивает женщине возможность впоследствии иметь детей, используя метод экстракорпорального оплодотворения с привлечением суррогатной матери или просто избежать негативного влияния посткастрационного синдрома на фоне проводимого комбинированного лечения и сохранить качество жизни [10, 38, 32, 34, 20]. Рубцова Н.А. в материалах диссертационной работы исследовала изменения функциональной активности гонад после выполнения транспозиции яичников у пациенток, получавших лечение по поводу РШМ. Согласно её данным, уровень половых гормонов после хирургического и комбинированного (интраоперационное облучение) лечения не меняется в 60% и 36,7% случаев в ситуации методически правильного выполненной операции. Восстановление овариальной функции после хирургического и комбинированного лечения происходит через 18 и 22 месяца соответственно. 1 и 2 типы картограмм сосудистого рисунка наблюдались в 100% и 87,5% случаев, 3 и 4 типы – в 66,7% и 89,5% соответственно[38,45]. Pahisa J. et al. (2008, Spain) 28 пациенткам при IB1 стадии РШМ в возрасте до 45 лет выполнили операцию Шаута с лапароскопической транспозицией яичников. Ни в одном из клинических случаев не было зафиксировано метастатических изменений яичников. После 58 проведения лучевой терапии функциональная активность яичников восстановилась в 63,3% случаев и в 93% - у пациенток не получавших лучевое лечение [212]. Philippe Morice (2001, France) описывает два случая метастазов РШМ, развившихся в транспозированных яичниках в серии из 107 аналогичных хирургических вмешательств. В обоих случаях присутствовал плоскоклеточный рак шейки матки с переходом на тело матки, без внематочного распространения опухоли. Авторы делают вывод о целесообразности выполнения транспозиции яичников пациенткам в возрасте до 40 лет с инвазивной карциномой шейки матки глубиной инвазии менее 3 см [204]. На сегодняшний день у пациенток при IA – IВ стадии РШМ в рамках современных тенденций по органосохраняющему лечению у онкологических больных применяется хирургическое лечение в объеме радикальной трахелэктомии. Впервые опубликованы технические аспекты выполнения этой операции лапаротомным доступом в 1956 году E.Aburel (Romania). В апреле 1987 года в Лионе в Hospital Edouard Herriot (France) - была модифицирована и выполнена D.Dargent в объёме радикальной влагалищной трахелэктомии с лапароскопически ассистированной подвздошно-обтураторной лимфаденэктомией при инвазивном раке шейки матки с размером опухоли до 2 см [58, 99]. Операция была активно поддержана хирургами разных стран. В 1996 году Schneider A. et al. сообщил о двух выполненных трахелэктомиях с лапароскопически ассистированной тазовой и парааортальной лимфаденэктомией у пациенток 30 и 23 лет Ib1 и Ia2 стадиями РШМ. При гистологическом исследовании операционного материала метастазов в лимфатических узлах не обнаружено. Послеоперационное пребывание в стационаре составило 5 и 3 дня [241]. Мировая статистика насчитывает около 600 случаев выполнения данного объёма хирургического вмешательства влагалищным доступом и более 200 – абдоминальным [4, 7]. В онкогинекологическом отделении ФБГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» МЗ России также накапливается опыт применения лапароскопии при лечении локализованных форм рака шейки матки у женщин репродуктивного возраста, позволяющий сохранить пациенткам репродуктивную функции с вероятностью её самостоятельной реализации в перспективе без привлечения суррогатной матери. С этой целью 3 женщинам с IA – IB стадиями выполнена лапароскопически ассистированная расширенная влагалищная трахелэктомия. Также по поводу рака шейки матки двум пациенткам выполнена пангистерэктомия по методу Вертгейма – Мейгса [33]. лапароскопическая расширенная 59 1.8. Осложнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, выживаемость, прогноз при местно – распространённых формах рака шейки матки Научный скептицизм оправдан сомнением в достоверности предлагаемых материалов личного опыта хирургами – исследователями. Неуспех – это тоже результат, полезный для корректировки имеющихся методик эндовидеохирургии в в том интересах числе. пациентов Умалчивание и дальнейшего сведений успешного о полученных развития осложнениях, демонстрация исключительно положительных клинических случаев не способствуют накоплению опыта и динамичному продвижению новых технологий в такой ортодоксальной области медицины, какой является онкология, а лишь потенцирует накопление здорового недоверия и неприятия со стороны приверженцев традиционной хирургии. В связи с этим наибольший практический интерес взывают сообщения, требующие размышления над возможными ошибками и поиска их разрешения. Придерживаясь этой концепции, Francisco Garcia A. R. в соавторстве с Joel M. Childers, Farr Nezhat в 1993 году по материалам литературного обзора опубликовывает перечень возможных при лапароскопических операциях осложнений к которым, главным образом, сводят механическую и термическую травмы. В публикации сообщается о интраоперационных ранениях тонкого кишечника; сосудистых травмах, как потенциально опасных для жизни осложнениях, требующих немедленной конверсии в лапаротомию при повреждении: аорты, нижней полой вены, почечных сосудов; также авторы затрагивают тему повреждения мочевыводящих путей и сообщают о 10 – 12,5% случаев (по данным разных авторов) конверсий в лапаротомию при лапароскопической и/или парааортальной лимфаденэктомии при раке эндометрия. Необходимость перехода к абдоминальному доступу была обусловлена возникшими интра – и/или послеоперационными осложнениями. Принимая во внимание обстоятельство, что лапароскопия является развивающимся хирургическим направлением, авторы уверены, что с течением времени, при накоплении клинического опыта, она станет адекватной методикой с низким уровнем осложнений [127]. Su T.H. et al. (1995, Тайвань) сообщили о двух случаях интраоперационных осложнений при лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии: в первом наблюдении имело место ранение нижней полой вены, во втором – травма мочеточника. Кроме того, двум пациенткам потребовалась конверсия в лапаротомию в связи с ожирением, не позволившим выполнить операцию малоинвазивным доступом [254]. В сравнении с приведёнными данными о проценте выполнявшихся конверсий в лапаротомию на этапе накопления хирургического опыта, хочется отметить, что ни в одном 60 случае из выполненной нами серии 48 лапароскопических парааортальных лимфодиссекций, перехода на абдоминальный доступ не было. Большинство выявленных интра- и послеоперационных осложнений не являлись существенными. Интраоперационные кровотечения из мелких ветвей брюшного отдела аорты и нижнебрыжеечной артерии удалось ликвидировать коагуляционно. Основанием для срочной лапаротомии с выполнением паллиативной операции Вертгейма с резекцией задней стенки мочевого пузыря, мочеточников, наложением цистуретероанастомозов с обеих сторон, стентированием мочеточников; резекцией подвздошной кишки с формированием тонкотолстокишечного анастомоза бок в бок у пациентки IVB стадии РШМ (с выявленном микрометастазе в парааортальных лимфатических узлах при гистологическом исследовании операционного материала после выполнения лапароскопического хирургического стадирования) послужил интраоперационный термический ожёг, организовавшийся в области левого мочеточника на 2-е сутки лучевого лечения (16-е сутки послеоперационного периода), приведший к развитию серозного мочевого перитонита в реактивной фазе. В связи с прогрессированием опухолевого процесса, на фоне проведения дальнейшего полихимиотерапевтического лечения пациентка умерла. Период наблюдения составил 8 месяцев от момента выполнения хирургического стадирования. В 2000 году Denis Querleu et al. (France) опубликовали данные о серии из 51 лапароскопической общей подвздошной и парааортальной лимфаденэктомий пациенткам по поводу РШМ IIB стадий и выше. В 9 случаях хирургическое вмешательство ограничилось биопсией или селективным удалением макроскопически изменённого лимфатического узла; в 42 случаях – операция выполнена в запланированном объёме. У 7 (32%) пациенток морфологически выявлены метастазы, из которых в 8 случаях имели место микрометастазы. Было зафиксировано 4 случая осложнений, возникновение которых авторы связывали с экстраперитонеальным лапароскопическим доступом. У одной пациентки в послеоперационном периоде возникла забрюшинная гематома, вызвавшая непроходимость кишечника и сдавление верхних отделов мочеточника. Средний период наблюдения в этой группе составил 18,9 месяцев. К этому времени из групп лимфатически позитивных и негативных пациенток летальных исходов зафиксировано 60% случаев и 15% соответственно [228]. Canis M. et al. отмечали прогресс лапароскопической тазовой хирургии. Однако, придерживались мнения о возможности применения у пациентов с низким опухолевым риском, оставляя более агрессивные методы лечения для больных с высоким риском, связанным с неблагоприятным прогнозом. Также высказывают сомнения в отношении абластики, не исключая возможности распространения опухолевого процесса после лапароскопической 61 биопсии тазовых и парааортальных лимфатических узлов или резекции яичников с неустановленным в них отсутствием злокачественного процесса, что требует проведения более углублённых клинических исследований прежде, чем метод может быть предложен в качестве альтернативы лапаротомии [84]. Wallwiener D. et al. в 1995 году также категорично, но не критично высказались об активно развивающейся эндоскопической хирургии яичников. Продвижение органосохраняющей и абляционной лапароскопической методики в отношении опухолей яичников по мнению авторов неоправданно, поскольку именно эндоскопическая оптимизация тотального удаления опухолей этой локализации имеет первостепенное значение. В качестве примера, приведено 3 случая доброкачественных процессов установленных интраоперационно при срочном микроскопическом исследовании, из которых в 1 ситуации, по заключению окончательного гистологического исследования, выявлен рак яичников, а в двух случаях – пограничное опухоли. [269]. Dargent D. (2000, Франция) считал, что хирургический подход к практически всем онкогинекологическим операциям подвергся новой трактовке. Однако добавлял, что данная эволюция небезопасна, учитывая возможность распространения опухолевых клеток при манипуляциях на возможно пораженных органах во время СО2 – инсуфляции. Высказывал мнение об истинном месте лапароскопической хирургии несомненно в оценке распространения опухоли, а не прямой манипуляции на возможно изменённом опухолью органе [97]. В 2008 году Lim Myong Cheol (Korea) сообщил о двух случаях (2,5%) развития порт – сайт метастазов, развившихся после лапароскопического хирургического стадирования, проведённого 79 пациенткам по поводу местно – распространённого РШМ. В остальных 77 случаях средний период от момента операции до начала химиолучевого лечения составил 11 дней (диапазон 5 – 35). Пятилетняя безрецидивная и общая выживаемость составили 79% и 89% соответственно [186]. Коллектив учёных из центральных Южно – корейских медицинских научных центров представили данные об аналогичном случае двух боковых и параумбиликального порт – сайт метастазов и метастазе в печени у пациентки 45 лет по поводу аденокарциномы шейки матки IIBстадии в серии из 75 лапароскопических трансперитонеальных тазовых и парааортальных лимфаденэктомий с целью хирургического стадирования. После проведения химиолучевой терапии все вторичные изменения исчезли [215]. Учитывая тот факт, что подобного рода осложнения и опасения описаны опытными эндовидеохирургами, пионерами лапароскопических лимфодиссекций, оптимизма хирургам, только начинающим свой путь в лапароскопической хирургии это не прибавило, а скептиков ещё более уверило в своей точке зрения относительно данной методики. Это в значительной 62 мере затормозило внедрение лапароскопии в онкологическую практику, однако позволило со временем, получив результаты ретроспективных исследований, оценить более объективно такую хирургическую тактику с учётом риск – польза. Однако, в пользу малоинвазивного доступа свидетельствуют проанализированные данные интра- и послеоперационных осложнений, проведённые в конце 80 – х, начале 90 – х годов, полученные в результате хирургических вмешательств традиционными доступами - принципиально не отличающиеся по характеру, но в значительной мере превосходящие в масштабности. D’Addato F. et al. (1988, Италия) сообщили о серии 94 тазовых и парааортальных лимфаденэктомий, выполненных лапаротомным доступом по поводу РШМ, 64 тазовых лимфаденэктомий по поводу рака эндометрия и 132 селективных биоптатических лимфодиссекций по поводу РШМ и рака яичников. Из интраоперационных осложнений в двух случаях имели место травмы сосудов (наружной подвздошной вены, нижней пузырной артерии, коллатеральной обтураторной вены, латеральной крестцовой вены); травмы нервов (в двух случаях – обтураторного и в 20 – гипогастральных, генитофеморального); массивные кровотечения; 4 случая повреждения прямой кишки (у пациенток после неоадъювантной лучевой терапии); 2 случая ранения мочевого пузыря и 4 травмы мочеточника. Диапазон интраоперационной кровопотери составил 1500 + 450мл; длительность операции – 5 часов. Среди послеоперационных осложнений наблюдались лёгочная эмболия (3 случая), острая почечная недостаточность (2), парез кишечника (2), тонкокишечная непроходимость (1), стрессовая язва желудка (1); у пациенток после предоперационного лучевого лечения – 3 случая тонкокишечных свища, мочеточнико – влагалищные свищи (2,2% - без предшествовавшего облучения и в 6,2% случаев – после неоадьювантной лучевой терапии) [95] Из публикации Bobin J.Y. (1993) основными осложнениями тазовой лимфаденэктомии являлись: лимфоцеле, со стороны мочевыделительной системы, тромбоз вен, инфекция. Лимфоцеле – в 30 – 60% случаев возникавшее через 6 – 12 дней после операции, которые в 80 % случаев рассасывались спонтанно в период до 6 месяцев. Осложнения со стороны мочевыводящих путей: мочеточнико – влагалищные свищи, гидронефроз – в 20% случаях сохраняются более 6 месяцев после операции, могут оставаться без изменений или регрессируют (в 10% случаев). В 2 – 4% наблюдений приводят к инфицированию почек и их гибели. К поздним послеоперационным осложнениям относили: хроническое цистоцеле, хронический отёк нижних конечностей [79]. Противоречиво суждение Uzan C. (2011), который по - прежнему ставит под сомнение целесообразность лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии перед началом специализированного лечения в случае отсутствия метастазов в парааортальных 63 лимфатических узлах при ПЭТ – КТ, но всё – таки указывает, что в проведённом им с коллегами исследовании ложноотрицательный результат ПЭТ – КТ в исследовании онкопатологии наблюдался в 8,4% случаев [263]. В 1993 году Pelosi M.A. et Kadar N. (USA) описывают появившийся новый 14мм электронный лапароскоп, отличающийся от предшественника лучшим качеством изображения, лучшей маневренностью, ликвидацией механической фокусировки, отличной системой освещения, а в 1995 году описали достоинства новых сшивающих аппаратов для гистерэктомии [216]. Childers J.M. (1995) рассказывает о накоплении опыта, совершенствовании хирургами – лапароскопистами хирургических тактик, применяемых к онкогинекологическим пациенткам. Однако, демонстрирует понимание опасения хирургического сообщества, связанного с неизвестностью, на тот период времени, в отношении общей выживаемости пациентов, перенесших лапароскопические вмешательства [91]. Kadar N. (1997) в своих публикациях оптимистично утверждал, что онкогинекология претерпела изменения в отношении подхода к хирургическому лечению. При РШМ такие операции, как лимфаденэктомии простая в и радикальная современной гистерэктомии, онкогинекологии тазовая и выполнимы парааортальная посредством лапароскопического доступа [163]. В публикации от 1997 года A.Schneider et al. приводят результаты ретроспективного рандомизированного исследования эффективности влагалищной гистерэктомии по методу Шаута с лапароскопически ассистированной тазовой и парааортальной лимфаденэктомией (n=32) в сравнении с группой пациенток, которым выполнена радикальная абдоминальная гистерэктомия по методу Вертгейма – Мейгса (n=32) по поводу РШМ. Группы были сопоставимы по распространению опухолевого процесса, стадии (I – II), гистотипу, возрасту, антропометрическим параметрам, общесоматическому статусу. На основании результатов исследования (анализировались степень радикализма, интраоперационная кровопотеря, длительность пребывания в стационаре) во время лапароскопически ассистированных операций было выявлено в 2 раза больше позитивных лимфатических узлов (22,7 против 10,4). Таким образом, сделан вывод о том, что применение лапароскопического метода в аналогичных клинических ситуациях потенциально оправдано [242]. Несмотря на постоянный поиск новых технологий, направленных на повышение выживаемости онкологических больных, необходимо признать, что с течением времени медицина в этом вопросе продвинулась недалеко. Современные технологии позволяют ускорить реабилитационный период, минимизировать интра- осложнения, но на выживаемость в целом влияют незначительно. и послеоперационные 64 В период с 1988 по 1997 год 14 пациенткам, по поводу РШМ, проводилось химиолучевое лечение расширенными полями после морфологического подтверждения метастазов общей подвздошной или парааортальной группы лимфатических узлов по результатам операционного материала. 5 – летняя выживаемость составила 33%, медиана выживаемости – 4,4 года [2006, Elliott Kevin S., USA]. По сводным литературным данным выживаемость после проведённой лучевой терапии метастатически изменённых парааортальных лимфатических узлов, выявленных при хирургическом стадировании составляет 26%, это превосходит период выживаемости при отсутствии облучения пораженных лимфоузлов данного коллектора [161, 261]. По данным 6 клиник разных стран, представленным Di Re F. et F. Raspagliesi (1991), выживаемость больных с удалёнными метастатически изменёнными парааортальными лимфатическими узлами через 2 – 4 года составляет 50 – 57%, а через 5 лет 10 – 23% соответственно [103]. Ayhan Ali (1991) представил 5 – летнюю выживаемость при метастатическом РШМ после парааортальной лимфаденэктомии - 84,6% [68]. Goff. B.A. (1999, USA) в своём исследовании получил результаты: у пациенток с местно – распространённым РШМ без метастазов в лимфоузлы 5 – летняя выживаемость составила – 74%, в случае наличия микрометастазов в парааортальных лимфатических узлах – 58%, при макрометастазах – 39% (р=0,007) [132]. Из исследования Vigliotti A.P. (1992), 5 - летняя выживаемость пациенток с метастазами в парааортальных лимфоузлах при местно – распространённом РШМ, получивших облучение расширенными полями после экстраперитонеальной лимфаденэктомии составила 32% [268]. Ретроспективный анализ выживаемости после радикальной операции с учётом разных прогностических факторов, представленный Di Paolo M. et al. (1993) на основании данных трёх клиник за 1975 – 1991 годы, выявил обратную корреляцию выживаемости со стадией рака, объёмом первичной опухоли, наличием метастазов в тазовых лимфатических узлах. На сегодняшний день установлена обратная корреляция выживаемости при РШМ со стадией опухолевого процесса, размером опухоли, характером распространения метастазов (одно- или двусторонний вариант, наличие отдалённых метастазов), количеством метастатически изменённых лимфатических узлов, проведением неоадъювантной химиолучевой терапии [210, 257, 260, 160]. Из исследования Geppert M. et al. (1992, Германия), при выявлении метастазов в лимфатических узлах средняя величина опухоли составляет 36,2мм, средняя глубина инвазии – 19,4мм; при отсутствии метастазов в лимфоузлах – средняя величина опухоли также соответствует 36,2мм, а глубина инвазии составляет 12,1мм [129]. 65 Однофакторный анализ результатов проведённых радикальных гистерэктомий с тазовой лимфаденэктомией, представленный Kamura Toshiharu et al. (1992, Япония), показал: 5 – летняя выживаемость уменьшалась при увеличении числа групп лимфоузлов, пораженных метастазами. Авторы утверждают о имеющемся статистически достоверном различии выживаемости между больными с метастазами в одной группе лимфатических узлов с поражением двух и более групп. При аденокарциноме выживаемость меньше, чем в случае плоскоклеточного РШМ [260]. В отсутствии регионарных метастазов в лимфоузлах при РШМ 5 – летняя выживаемость больных составляет 80 – 95,5% и 20 – 62,6% - при наличии. В ситуации метастатического поражения лимфатических узлов парааортального коллектора, 5 – летняя выживаемость составляет 10 – 54,4%, после выполненной парааортальной лимфаденэктомии – 84,6% [Timmer P.R.(1989), Bonnier P.(1990, Франция), Fendel H.(1991, Германия), Ayhan Ali.(1991, Турция), Durand J.C.(1992, Франция), P.Ragonese, A.R.Giacalone(1993, Италия)]. Ikuta Masaaki (1995, Япония), наблюдал 100 пациенток с распространённым РШМ. В группе больных с отсутствием параметральной инвазии, метастазы в лимфатических узлах обнаруживаются в 17% случаев (все пациентки живы); при глубине инвазии более 2/3 толщины шейки матки, но без метастазов в лимфатических узлах - умерли трое. В группе больных с параметральной инвазией метастазы в лимфатических узлах выявляются в 43% наблюдений, при этом, выживаемость – 35%. Среди пациенток с параметральной инвазией и метастазами в лимфатических узлах погибли пятеро, из них у четверых – имелись метастазы в лёгком, костях, в уретре [157]. В ситуации рецидивов РШМ, при выявлении отдалённых метастазов в парааортальных лимфатических узлах выживаемость значительно ниже, чем при выявлении метастазов в этом лимфатическом коллекторе на этапе хирургического стадирования. В 1994 году Chitose Kazuya et al. (Япония) опубликовал результаты пятилетней выживаемости 338 пациенток с плоскоклеточным РШМ, подвергшихся радикальной гистерэктомии. Так, отдалённые метастазы наблюдались у 26 пациенток: в подключичные лимфоузлы в 8 случаях, в парааортальные – в трёх, в лёгкие – в 8, в печень – в двух и в мочеиспускательном канале – также в двух случаях наблюдений. Пятилетняя выживаемость составила 3,8%. Что отражает крайне неблагоприятный прогноз [92]. С 2001 по 2009 годы на кафедре акушерства и гинекологии университета Барселоны 87 пациенткам с местно – распространённым РШМ выполнена лапароскопическая экстраперитонеальная лимфаденэктомия парааортально – инфраренального и подвздошного лимфатических коллекторов. Средняя продолжительность операции составила 150 минут (диапазон 60 – 225 минут). Не было зафиксировано ни одного случая перехода на 66 трансперитонеальный или лапаротомный доступы. У 13 пациенток морфологически выявлены опухолевые изменения в лимфатических узлах: в трёх случаях – микрометастазы, в 10 – метастазы. Диапазон периода наблюдения 13,3 – 65,9 месяцев (средний – 33,4месяца). Трёхлетняя общая выживаемость составила 74,8%, безрецидивная – 86%. Принципиальных различий в показателях выживаемости у пациенток с наличием и отсутствием метастазов в лимфатических узлах не выявлено. Поэтому рекомендуется применение данного вида хирургического вмешательства - для уточнения распространения процесса, с целью дальнейшего планирования полей облучения и химиотерапии [Gil-Moreno A., et al., 2011, Испания]. К гистологическим прогностическим факторам относятся: максимальная глубина стромальной инвазии; параметральная инвазия; распространение опухолевого процесса на тело матки, влагалище; максимальная величина опухоли; инвазия в кровеносные и лимфатические сосуды; метастазы в регионарные лимфатические узлы [9, 260]. К независимым факторам прогноза отнесены: число групп метастазов в лимфатических узлах малого таза, поперечный диаметр и гистологический тип опухоли. К «благоприятным» прогностическим факторам: плоскоклеточный рак, отсутствие метастатического поражения лимфоузлов, диаметр опухоли менее 20мм. К факторам «умеренного» прогноза: аденокарциному без метастазов в лимфатических узлах, диаметр опухоли < 40мм; плоскоклеточный рак с диаметром опухоли < 40мм без метастазов в лимфоузлах или плоскоклеточный рак с метастазами в одной группе лимфатических узлов. Под факторами «неблагоприятного» прогноза обобщены: аденокарцинома с метастазами в лимфатических узлах, плоскоклеточный рак с метастазами в двух и более группах лимфатических узлов, диаметр опухоли ≥ 40мм. Авторы указывают на корреляцию между клинической стадией и прогностическими подгруппами [260]. Метастазы в лимфатических узлах при РШМ являются основным фактором прогноза. Не менее важными факторами являются размер опухоли и её гистотип [9, 105, 193, 249]. Число пораженных лимфатических узлов прогностически влияет на выживаемость при наличии более трёх метастазов в лимфоузлах. 5 – летняя выживаемость в такой ситуации – 5,9%; при количестве метастатически изменённых лимфатических узлов менее трёх – 35,0% [Kitagawa Masaru, 1995, Япония]. Неблагоприятным считается прогноз при плоскоклеточном раке неороговевающего типа и аденокарциноме. По мнению Sugimori Hajime (1993, Япония) хуже прогноз у пациенток с аденокарциномой шейки матки, по – сравнению с плоскоклеточным РШМ с метастазами в лимфатических узлах и у получающих лучевую терапию, как основной вид лечения. Учитывая более выраженную 67 агрессивность аденокарциномы, лучевая терапия не обеспечивает должного эффекта, поэтому для улучшения прогноза целесообразно проводить лимфадэнэктомию и адьювантную химиотерапию с целью повышения эффективности лучевого лечения [255, 100]. Sebastian F. Schoppmann (2005) сообщает о выявленных молекулярных маркёрах и факторах роста, участвующих в лимфангиогенезе. А именно, лимфатические эндотелиальные рецепторы тирозинкиназы VEGF-3 и его лиганды VEGF-C и VEGF-D, играющие основную роль в развитии лимфатических сосудов, в том числе при патологических состояниях, что особенно важно учитывать в процессе лимфогенного метастазирования [244]. Изучение ценности лапароскопической подвздошной и парааортальной лимфаденэктомии с одномоментной отранспозицией яичников представляется перспективным в отношении хирургического стадирования и требует разностороннего анализа с целью определения возможности применения данного хирургического метода диагностики в качестве Iэтапа комбинированного лечения при раке шейки матки T 1b – T3 стадий. Имеющаяся литература по данному вопросу отрывочна и разноречива, что послужило основанием для проведения настоящего исследования. 68 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Настоящая глава диссертационной работы анализирует целесообразность применения лапароскопического хирургического стадирования при местно-распространенных формах рака шейки матки в соответствии с поставленными целями и задачами. В НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова с апреля 2011 по июнь 2012года в рамках проспективного и ретроспективного научных исследований стадирования РШМ выполнялась диагностическая с целью хирургического лапароскопия и парааортальная лимфаденэктомия. Клинический диагноз формировался на основании: а) сбора анамнеза; б) гинекологического осмотра, бимануального исследования органов малого таза; в) гистологической верификации РШМ; г) ультразвукового исследования органов малого таза, брюшной полости с оценкой парааортального лимфатического коллектора (УЗИ); д) магнитно-резонансной томографии органов малого таза, брюшной полости с оценкой парааортального лимфатического коллектора (МРТ) или компьютерной томографии (КТ); е) ОФЭК-КТ, совмещенной с лимфосцинтиграфией; ж) Рентгенографии органов грудной клетки (Rg); з) Фиброколоноскопии (ФКС); и) Цистоскопии. 2.1. Формирование групп больных Группы пациенток включенных в настоящее исследование формировалась в соответствии со следующими критериями: 1) гистологически подтвержденный РШМ; 2) пациентки с IB2-IIIстадиями РШМ; 3) отсутствие признаков отдаленных метастазов выше региона парааортального лимфатического коллектора по данным клинического обследования; 4) отсутствие общесоматических противопоказаний к эновидеохирургическим вмешательствам; Основная группа состоит из 48 пациенток местно-распространенным РШМ IB2-IIIB стадии, которым на первом этапе комбинированного лечения выполнялась операция хирургического стадирования лапароскопическим доступом. В исследование включены женщины в возрасте от 24 до 71 года, из них женщины репродуктивного возраста составили 35,42% (Рисунок 1). 69 66 - 71 59 - 65 52 - 58 45 - 51 38 - 44 31 - 37 24 - 30 0 Количество пациенток(n) 2 24 - 30 6 4 6 31 - 37 6 38 - 44 5 8 10 45 - 51 16 12 52 - 58 9 14 59 - 65 3 16 18 66 - 71 3 Рис.1. Распределение пациенток по возрасту Причём, к репродуктивному физиологическому периоду относилось 17 пациенток (35,42% (95% CI: 22,16% - 50,54%)), перименопаузальному – 11 (22,92% (95% CI: 12,03% - 37,31%)) менопаузальному – 20 (41,67% (95% CI: 27,61% - 56,79%)) соответственно. Из анамнестических данных выявлено, что в 8 случаях (16,67% (95% CI: 7,48% - 30,22%)) имели место профессиональные вредности, у 19 (39,58% (95% CI: 25,77% - 54,73%)) пациенток присутствовал фоновый фактор (курение). Частота встречаемости основных факторов риска соответствует общим статистическим данным. Женщины с индексом массы тела (ИМТ) более 30 составили 14,6%, что позволило проанализировать особенности течения послеоперационного периода у пациенток разных возрастных групп и конституционных параметров. Разработан данный показатель в 1869 году Адольфом Кетеле. Индекс массы тела (Body Mass Index (BMI), ИМТ) – простое отношение веса (массы тела человека в кг) к росту (в м2). По определению ВОЗ: 1. ИМТ ≥ 25, соответствует избытку массы тела. 2. ИМТ ≥ 30, соответствует ожирению. Расчёт производится по формуле: где m – масса тела в килограммах, I = m/h2, h – рост в метрах ИМТ 25 и более, соответствующий по определению ВОЗ избытку массы тела выявлен у 26 женщин (54,17% (95% CI: 39,17% - 68,63%)) , ИМТ более 30, характеризующий ожирение – у 7 пациенток (14,58% (95% CI: 6,07% - 27,76%)), (Таблица 2). 70 Табл. 2. Интерпретация показателей в соответствии с рекомендациями ВОЗ Индекс массы тела Соответствие между массой человека и его ростом 16.5 и ниже Выраженный дефицит массы 16.5 – 18.49 Недостаточная (дефицит) масса тела 18.5 – 24.99 Нормальный вес 25 – 29.99 Избыточная масса тела (предожирение) 30 – 34.99 Ожирение первой степени 35 – 39.99 Ожирение второй степени 40 и более Ожирение третьей степени Более половины женщин страдали избыточным весом, что несколько затруднило хирургическое вмешательство. В следующей таблице представлены частота и характер сопутствующей патологии у пациенток исследуемой группы (Таблица 3). Табл. 3. Сопутствующий соматический статус № Нозологическая группа Количество выявленных диагнозов 21 Процентное соотношение (%) 1. Гипертоническая болезнь 2. Ишемическая болезнь сердца 5 10,4 3. Сердечно-сосудистая патология 10 20,8 4. Анемия 14 29,2 5. Бронхо-лёгочные заболевания 7 14,6 6. Ауто-иммунный тироидит 8 16,7 7. Церебро-васкулярная болезнь 8 16,7 8. Нефропатии 13 27,1 9. Сахарный диабет 4 8,3 10. Ожирение 9 18,7 11. Заболевания желудочно-кишечного тракта 12. Первично-множественные опухоли 16 33,3 4 8,3 48 100 Всего пациенток 43,8 По характеру и выраженности сопутствующей патологии пациентки исследуемой группы не продемонстрировали существенных отличий от популяции. Выявленная сопутствующая патология не явилась противопоказанием к хирургическому вмешательству, не потребовав 71 дополнительной предоперационной подготовки. Изучение отдельных нозологических форм в качестве факторов риска развития и прогноза РШМ не входило в задачи настоящего исследования. В наше исследование вошли пациентки с IB2, II, III, IVB стадиями, с преобладанием II и IIIстадий (Таблица 4). Табл. 4. Распределение пациенток по стадиям (FIGO) по результатам клинического обследования Стадия (FIGO) IB IIA IIB IIIB IVA IVB n (48) 2 1 11 20 0 14 % (4,17%) (2,08%) (22,92%) (41,67%) (0%) (29,17%) 95% CI: 0,51% 14,25% 0,05% 11,07% 12,03% 37,31% 27,61% 56,79% - 19,95% 44,06% Верификация рака шейки матки осуществлялась на основании пересмотра микропрепаратов или исследования первичного биопсийного материала в патологоанатомическом отделении ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» (руководитель В.Ф.Климашевский). гистологическому типу больные распределились следующим образом: из 48 случаев По в 7 (14,6%) был выявлен плоскоклеточный ороговевающий рак шейки матки, в 32 (66,7%) случаях - плоскоклеточный неороговевающий рак, в 9 (18,75%) - аденокарцинома (Таблица 5, Рисунок 2-8). Табл. 5. Распределение больных раком шейки матки по гистологическим типам Гистологический тип Плоскоклеточный рак шейки матки (n=39) (95% CI: 67,37% 91,05%) Плококлеточный ороговевающий рак Количество выявленных случаев (n) 7 Процентное соотношение (%(95% CI:)) 14,58% (95% CI: 6,07% 27,76%) 81,25% Плоскоклеточный неороговевающий рак 32 Аденокарцинома 9 Всего пациенток 48 66,67% (95% CI: 51,59% 79,60%) 18,75% (95% CI: 8,95% - 32,63%) 100% 72 Рис. 2. Инвазивный ороговевающий плоскоклеточный умереннодифференцированный рак шейки матки с участками формирования «роговых жемчужин» х 100, гематоксилин-эозин Рис. 3. Участки плоскоклеточной карциномы in situ с выраженной лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией в подлежащей строме х 100, гематоксилин-эозин 73 Рис. 4. Низкодифференцированный неороговевающий плоскоклеточный рак шейки матки х 100, гематоксилин-эозин Визуализируются пласты опухоли с умеренной диффузной лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией стромы. а б Рис. 5а,б. Неороговевающий плоскоклеточный рак шейки матки, патологические митозы х 400, гематоксилин-эозин При этом, из четырёх выявленных метастазов в парааортальных лимфатических узлах, в двух случаях имел место метастаз аденокарциномы, в двух случаях верифицирован метастаз плоскоклеточного неороговевающего рака. 74 а б Рис. 6. Метастаз плоскоклеточного неороговевающего рака шейки матки в парааортальном лимфатическом узле: а) х 50, гематоксилин-эозин; б) х 200, гематоксилин-эозин 75 а б Рис. 7. Метастаз низкодифференцированной аденокарциномы шейки матки в парааортальный лимфатический узел: а) х 50, гематоксилин-эозин; б) х 100, гематоксилин-эозин Визуализируются обширные поля некрозов лимфатического узла. а с субтотальным замещением ткани 76 б Рис.8. Биоптат шейки матки с полями низкодифференцированной аденокарциномы: а) х 200, гематоксилин-эозин; б) х400, гематоксилин-эозин Примечательно, что во всех случаях установленного плоскоклеточного ороговевающего РШМ, ни одного случая метастазов в парааортальные лимфатические узлы выявлено не было. В отношении метастазирования в тазовые лимфатические узлы подобной отчётливой корреляции с гистологическим типом не выявлено. Кроме того, у 285 пациенток РШМ были проанализированы частота и характер выявленных рецидивов после комбинированного лечения, проведенного на основании результатов клинического стадирования в период с 1990 до 2005 года. Целью изучения этой группы больных явилось изучение особенностей метастазирования и рецидивирования. 77 2.2.Методы исследования В своей работе мы применяли лабораторные, инструментальные и статистический методы исследования. 2.2.1.Лабораторные методы исследования С помощью лабораторных методов исследования нами определялось состояние шейки матки на клиническом этапе обследования, а так же оценивался базальный уровень гормонального фона пациенток в группе транспозиции яичников с последующим динамическим наблюдением на фоне проводимого комбинированного лечения и после его завершения. Цитологический метод Мазки с поверхности шейки матки, из цервикального канала, выпота из малого таза равномерно тонким слоем распределялись на предметном стекле, фиксировались 96 о спиртом (C2H5OH) с последующей окраской по Майеру и исследованием с помощью светового микроскопа. Гистологический метод Исследование проводилось с использованием микроскопа Leica DM 2000, микросъёмка – с помощью цифровой фотокамеры Leica DFC 320. Обработку цифровых изображений проводили на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ «Adobe Photoshop CS». Рутинное окрашивание микропрепаратов осуществлялось гематоксилином и эозином. Морфологические исследования проводились в патологоанатомическом отделении ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» МЗ России под руководством к.м.н. В.Ф. Климашевского Гормональный фон Оценка фертильности определялась на основании исследования лютеинизирующего гормона(ЛГ), фолликулостимулирующего гормона(ФСГ), эстрадиола(Е2), ингибина В и антимюллеровского гормона(АМГ). Гормоны определялись методом иммуноферментного анализа (ИФА) – планшетный метод. Использовались тест – наборы на основе твёрдофазного иммуно – сорбентного метода, основанного на принципе двойных антител, фирм: DRG ELISA (для определения ЛГ, ФСГ и Е2) и BECKMAN COULTER (для определения ингибина В и 78 АМГ), USA. Серологические исследования проводились в лаборатории эндокринологии ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» МЗ России под руководством д.м.н., проф. Л.М. Берштейна 2.2.2.Инструментальные методы исследования Состояние парааортальных лимфатических узлов предварительно оценивалось с помощью методов лучевой диагностики: магнитно – резонансной томографии, ультразвукового исследования, реже – компьютерной томографии органов брюшной полости и малого таза. Исследования выполнялись в отделении лучевой диагностики ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» МЗ России под руководством д.м.н. А.В. Мищенко. Ультразвуковое исследование с цветным допплеровским картированием Исследование проводилось на аппарате Aloka prosaund SSD 3500 SX (USA). Применялись конвексные датчики с частотой: трансабдоминальный 2,5-3,8 МГц, трансвагинальный 6-7,5 МГц. Оценивалось состояние органов малого таза, органов брюшной полости с акцентом на регион парааортальных лимфатических узлов. В группе пациенток с транспозированными яичниками фолликулогенез мониторировался с применением цветного допплеровского картирования. Магнитно-резонансная томография При исследовании органов малого таза и области парааортальных лимфатических узлов применялся магнитно-резонансный томограф фирмы General Electric (GE) Signa Excite HD 1.5T (2006, Milwaukee, USA). Технические характеристики: напряженность магнитного поля: 1.5Т; гибкая четырех канальная катушка – TORSOPA. Контрастирующий эффект осуществлялся: в обследовании органов малого таза, парааортальных лимфатических узлов с помощью средства «Магневист» 0,5ммоль; в ситуации одномоментной оценки двух зон – «Гадовист» 1,0ммоль (Bayer Schering Pharma). Протокол исследования представлен в таблице 6. 79 Табл.6. Протокол магнитно-резонансной томографии Область Последовательность, исследова взвешенность, ния сканирования ось Коли Толщина ТЕ TR FOV Матрица Время чество срезов/ (мс) (мс) (см) фаза/ сканирова срезов спэйсинг частота ния (мм) Малый таз Т1 ВИ в (минут) 3 ортогональных 3 8 1,2 4,7 40х40 128х256 0:04 SAG frFSE T2 28 7/1 105 4520 24х24 384х224 3:46 AX frFSE T2 32 6/1 107 3740 34х34 320х224 3:15 AX SE T1 32 6/1 14 380 34х34 256х256 3:39 COR frFSE T2 31 4/0,5 104 4860 26х26 384х224 4:03 AX frFSE T2 HiRes 12 3/1 119 3360 28х28 320х224 2:12 AX FSPGR T1 FatSat 32 6/1 1,7 305 34х34 384х384 3:57 AX FSPGR T1 FatSat 32 6/1 1,7 305 34х34 384х384 3:57 Пара Т2 ВИ в сагитальной 13 8 80 1077 40х40 192х256 0:17 аортальная проекции область AX SSFSE T2 32 6/1 91 720 32х32 320х224 0:21 AX SSFSE T2 FatSat 32 6/1 82 617 32х32 320х192 0:18 AX LAVA BH 92 4,4 0,8 3 42х42 320х192 0:18 AX LAVA BH 92 4,4 0,8 3 42х42 320х192 0:18 плоскостях (локолайзер) Катушка: Torso Малый таз (последовательность, взвешенность, ось сканирования): Т1 взвешенное изображение (ВИ) в 3 ортогональных плоскостях (локолайзер); SAG frFSE T2 – ВИ в сагиттальной плоскости; AX frFSE T2 – ВИ в аксиальной плоскости; AX SE T1 - ВИ в аксиальной плоскости; COR frFSE T2 – ВИ в корональной (фронтальной) плоскости; AX frFSE T2 HiRes – ВИ в аксиальной плоскости повышенного разрешения; AX FSPGR T1 FatSat – ВИ в аксиальной плоскости (предконтрастная) с функцией жироподавления; AX FSPGR T1 FatSat - ВИ в аксиальной плоскости (постконтрастная) с функцией жироподавления; 80 Парааортальная область (последовательность, взвешенность, ось сканирования): Т2 ВИ в сагитальной плоскости; AX SSFSE T2 – ВИ в аксиальной плоскости; AX SSFSE T2 FatSat – ВИ в аксиальной плоскости с функцией жироподавления; AX LAVA BH – быстрое получение объёмного изображения (преконтрастное); AX LAVA BH - быстрое получение объёмного изображения (постконтрастное). Однофотонно-эмиссионная компьютерная томография с компьютерной томографией Пяти больным на предоперационном этапе выполнена однофотонно – эмиссионная компьютерной томография с компьютерной томографией. ОФЭКТ-КТ проводили на аппарате Siemens Symbia T16 с использованием коллиматора (LEHR). Параметры однофотонно-эмиссионного сканирования – матрица 128х128, угол ротации для каждого детектора 180 градусов, количество кадров 64, время экспозиции кадра 7 сек. Параметры сканирования при спиральной КТ – напряжение трубки 120Кв, 80-100 mAs, время оборота трубки 0,7 - 0,8сек, время сканирования 20 секунд, толщина среза 5мм c реконструкцией 3мм, шаг стола 1,2мм. Обработку полученных данных проводили на рабочей станции Syngo фирмы Siemens. При выполнении исследования в качестве радиофармпрепарата применялсяся Технефит. Инъекция препарата производится парацервикально поквадрантно и подкожно в область тыльной поверхности стоп с последующей регистрацией радиоактивности в области лимфатических узлов. 81 2.3. Этапы комбинированного лечения Морфологическое исследование операционного материала, полученного путем лапароскопической лимфодиссекции на I этапе комбинированного лечения, в дальнейшем позволило планировать алгоритм лечения. На следующем рисунке представлена схема лечения больных местно-распространенным РШМ, применяемая в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова(Рисунок 9). Лапароскопия Парааортальная лимфаденэктомия Неоадьювантное химиолучевое лечение (Дистанционное облучение малого таза Еженедельное введение CDDP) Операция Вертгейма Послеоперационная лучевая терапия 3 цикла адъювантной ХТ (IIIст) Сочетанная лучевая терапия 3 цикла адъювантной ХТ (IIIст) Рисунок 9. Схема лечения больных РШМ IB2-III стадии в зависимости от результатов хирургического стадирования 2.3.1. Лечебно-диагностическая лапароскопия Эндовидеохирургическое техническое обеспечение Лимфодиссекции выполнялись на эндовидеохирургическом комплексе фирмы Karl Storz с применением: 1) электрохирургической модульной станции с функцией Biclamp, адаптированной к высокочастотному электрохирургическому генератору фирмы «ERBE» VIO 300D (Germany, 2010). В работе использовался стандартный набор манипуляторов: биполярный коагуляционный мягкий зажим, захватывающие щипцы, лапароскопический монополярный крючок (Рисунок 10а, б). 82 а б Рис. 10а, б. а - эндовидеохирургический комплекс; б – укладка инструментального столика операционной медицинской сестры 2) ножниц коагуляционных для лапаросонических операций 36см с эргономичной рукоятью и серым замком рабочей части, адаптированных к ультразвуковому скальпелю «Harmonic» Generator 300 фирмы ETHICON ENDOSURGERY, LLC a gohnson and gohnson company (USA), (Рисунок 11). 83 Рис.11. Ультразвуковой скальпель «Harmonic» Generator 300 фирмы ETHICON ENDOSURGERY Хирургические аспекты выполнения лапароскопической трансперитонеальной парааортальной лимфаденэктомии подробно отражены в главе 3. Восьми пациенткам хирургическое вмешательство было дополнено транспозицией яичников (16,67%). Эту группу составили женщины репродуктивного возраста (от 29 до 37 лет) с установленным на дооперационном этапе фертильным уровнем гормонального фона. В двух случаях гистотипом являлся плоскоклеточный ороговевающий рак, в трех случаях плоскоклеточный неороговевающий рак, в трёх – аденокарцинома. Последующее лечение выполнялось по представленной выше схеме. При изменении полей облучения, на основании выполненной операции хирургического стадирования, с захватом парааортального лимфатического коллектора, пациентки получали дополнительное лучевое воздействие в разовой очаговой дозе 2 Грей, суммарная очаговая доза дополнительного лучевого воздействия составляет 45 Грей). На фоне облучения, с целью радиосенсибилизации, проводится введение Цисплатина в монорежиме, в дозе 40mg/m2 с периодичностью 1 раз в неделю. 84 2.4. Статистический метод Биномиальный доверительный интервал для представленных значений был рассчитан по методу Клоппера-Пирсона, применялись 95 и 99% доверительные интервалы. Точный тест Фишера применялся при установлении критерия независимости для таблиц сопряженности признаков. Для расчета корреляций между показателями был использован коэффициент корреляции Спирмена. Для статистической обработки данных было использован статистический пакет SPPS v.17.0, для построения и сравнения характеристических кривых было использовано программное обеспечение Analyze-It v.2.21 Excel 12+. Также статистическая достоверность различий показателей выживаемости сравниваемых групп оценивалась по критериям 2. Расчёт показателей относительного риска производился по Mantel-Haensel (RR), в соответствии с методом «случай-контроль» (case-control study). Результаты сравниваемых групп записываются в таблицу (Табл. 7): Табл.7. Результаты сравниваемых групп Сравниваемые группы Фактор изучения есть нет I группа a b II группа c d При определении достоверности в случае, когда все числа a, b, c, d > 4, для расчета величины критерия 2 использовалась следующая формула: ( a d b c) 2 n ( a b) ( c d ) ( a c) ( b d ) , 2 где n=a+b+c+d Если один или несколько показателей меньше 4, то использовалась формула с поправкой Йетса: n (a d b c ) 2 n 2 2 (a b) (c d ) (a c) (b d ) В случае, если значение 2 превышает 3,84, можно говорить о достоверности более 0,95 (p<0,05). При 2 большем, чем 6,63 вероятность ошибки (коэффициент достоверности) имеет значение, меньшее 0,01. Если хотя бы один из показателей меньше 4, а общее число наблюдений не превышает 30, то обычно используется критерий Фишера: 85 p ( a b)! ( c d )! ( a c )! ( b d )! n ! a ! b ! c ! d ! Также рассчитывались показатели чувствительности, специфичности, прогностической ценности диагностического теста (Таблица 8). Табл. 8. Расчёт прогностической ценности диагностического теста Тест Заболевание Всего Присутствует Отсутствует Положительный A b a+b +PV=a/(a+b) Отрицательный C d c+d -PV=c/(c+d) Всего a+c b+d a+b+c+d Se=a/(a+c) Sp=d/(b+d) +LR=[a/(a+c)]/ -LR=[c/(a+c)]/ [b/(b+d)] [d/(b+d)] P=(a+c)/(a+b+c+d) При указанных обозначениях в таблице, показатели эффективности диагностических методов определяются: Специфичность (Sp) = количество истинно-отрицательных результатов / (количество истинноотрицательных результатов+количество ложно-положительных результатов) Чувствительность (Se) = количество истинно-положительных результатов / (количество истинно-положительных результатов + количество ложно-отрицательных результатов) Положительный прогностический показатель (+PV) = количество истинно-положительных результатов / (количество истинно-положительных результатов + количество ложноположительных результатов) Отрицательный прогностический показатель (-PV) = количество истинно-отрицательных результатов / (количество истинно-отрицательных результатов + количество ложноотрицательных результатов) Прогностическая ценность диагностического теста (+/- LR) – вероятность наличия (отсутствия) заболевания при известном результате исследования. Когда распространённость заболевания стремится к 0%, прогностическая ценность положительного результата стремится к нулю. Когда распространённость заболевания стремится к 100%, прогностическая ценность отрицательного результата стремится к нулю. Расчеты производились на персональном компьютере, с применением как стандартных пакетов, так и оригинальных прикладных статистических программ. 86 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ На первом этапе исследования у 1289 больных РШМ IB – IIIB стадии, проходивших комбинированное лечение в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова с 1990 по 2005 годы, проанализированы отдалённые результаты лечения. Установлено, что у 285 больных (23%) выявлены рецидивы заболевания. Локализация рецидивов представлена на следующем графике (рисунок 12). Параметральная клетчатка 100 90 Область первичной опухоли 80 70 Переход на тело матки 60 50 40 36,2% 22,5% 30 10,8% 21,6% 8,9% 20 Отдаленное метастазирование (лёгкие, парааортальные лимфатические узлы) сочетание 10 0 Рис. 12. Локализация рецидивов при местно – распространённом раке шейки матки В 69% случаев рецидивы локализовались в зоне первичной опухоли, причины данных рецидивов хорошо известны, они связаны с запущенностью РШМ при первичном обращении и возможно с недостаточной адекватностью проведённых программ комбинированного или комплексного лечения. В тоже время, у остальных 30% больных рецидивы заболевания проявились манифестацией отдалённых метастазов. Что может свидетельствовать о диагностических дефектах. Подавляющее большинство отдалённых метастазов локализовалось в парааортальных лимфатических узлах или лёгких. На сегодняшний день методов углублённой диагностики, кроме рентгенологических (Рентген, КТ, МРТ) не существует, поэтому выявление 87 имеющихся на момент начала лечения микрометастазов в лёгких оказывается невозможным. Уточнение же состояния парааортальных лимфатических узлов при современном уровне развития хирургических технологий представляется вполне реальным. Метастатическое поражение парааортальных лимфатических узлов по данным мировой литературы встречается у 17% больных местно – распространённым РШМ. Ряд авторов предлагают выполнение парааортальной лимфаденэктомии всем больным РШМ. Но, учитывая редкость встречаемости метастазов в этом лимфатическом коллекторе, (по сводным литературным данным в каждом 5 случае) тотальное применение настолько травматичной операции по нашему мнению не является оправданным. В представленном исследовании мы попытаемся индивидуализировать показания к выполнению данной операции. В период с 05 апреля 2011года по 26 июня 2012 года в онкогинекологическом отделении ФГБУ «НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова» Минздрава России 48 пациенткам с местно – распространёнными клинического формами обследования рака с шейки целью матки после проведённого комплексного хирургического стадирования выполнялась лапароскопическая трансперитонеальная лимфаденэктомия. Локализация и форма роста опухоли В подавляющем большинстве случаев опухоль локализовалась в области эктоцервикса - у 43 больных (89,58% (95% CI: 77,34% - 96,53%)), поражение эндоцервикса выявлено у 5 (10,42% (95% CI: 3,47% - 22,66%)) пациенток (таблица 9). По макроскопической оценке преобладала экзофитная форма роста - в 35 случаях (72,92% (95% CI: 58,15% - 84,72%)), смешанная форма выявлена у 13 больных (27,08% (95% CI: 15,28% - 41,48%)) соответственно (таблица 10). Табл.9. Сравнение частоты и характера метастазирования с локализацией опухоли Частота и локализация метастазов (n), (%) Локализация опухоли (n= 48) тазовые лимфатические узлы парааортальные лимфатические узлы N0 N1 M0 M1 Эктоцервикс 24 (55,81%) 19 (44,19%) 39 (90,70%) 4 (9,30%) Эндоцервикс 5 0 5 0 p 0.14 1 88 Табл.10. Сравнение частоты и характера метастазирования с формой роста опухоли Частота и локализация метастазирования (n), (%) Форма роста опухоли (n= 48) тазовые лимфатические узлы Экзофитная форма Смешанная форма парааортальные лимфатические узлы N0 N1 M0 M1 22 (62,86%) 13 * (37,148%) 33 (94,29%) 2 (5,71%) 7 (53,85%) 6 (46,15%) 11 (84,62%) 2 (15,38%) p 0.56 0.74 *у 6 пациенток состояние тазовых лимфатических узлов оценено на основании биопсии при хирургическом стадировании. При оценке наличия метастазов в зависимости от форм роста статистической разницы не получено. Есть тенденция к статистической разнице в ситуации сопоставления с локализацией опухоли (таблица 10). Причём, переход на слизистую влагалища имел место в 9 случаях (18,75% (95% CI: 9,95% 32,63%)), в 6 из 9 случаев имели место метастатическое поражение подвздошных лимфатических узлов. У 39 больных (81,25% (95% CI: 67,37% - 91,05%)) опухоль ограничивалась маткой. Ниже представлено соотношение выявленных стадий (таблица 11, рисунок 13). Табл.11. Результаты хирургического стадирования Стадия (FIGO) IB IIA IIB IIIB IVA IVB n (48) 5 3 16 19 1 4 % (10,42%) (6,25%) (33,33%) (39,58%) (2,08%) (8,33%) 95% CI: 3,47% 22,66% 1,31% 17,20% 20,40% 48,41% 25,77% 54,73% 0,05% 11,07% 2,32% 19,98% 89 FIGO IB IIA IIB FIGO IIIB IVA IVB IB 4% 2% IIA 2% IIB IIIB 8% 10% IVA IVB 6% 29% 22% 0% 39% 33% 41% а б Рис.13. Процентное соотношение выявленных стадий (FIGO): а – в результате клинического стадирования; б – в результате хирургического стадирования Далее мы проанализировали причины столь значимых расхождений при клиническом и хирургическом стадировании больных РШМ, для чего были оценены наиболее важные характеристики опухоли: инфильтрация параметриев, состояние лимфатических узлов таблица, рисунок). Инфильтрация параметральной клетчатки При бимануальном исследовании лишь у 11 пациенток (22,92% (95% CI: 12,03% - 37,31%)) отсутствовала инфильтрация параметральной клетчатки, у 37 больных (77,08% (95% CI: 62,69% - 87,97%)) инфильтрация параметриев отмечалась (таблица 12). Табл.12. Оценка состояния параметральной клетчатки при бимануальном ректовагинальном исследовании Наличие инфильтрации параметральной клетчатки N % 95%CI присутствует 37 77,08 62,69% - 87,97% отсутствует 11 22,92 12,03% - 37,31% Ректовагинальное исследование (n=48) 90 Следует сразу же оговориться, что во всех случаях клинических наблюдений результаты ректовагинального исследования, в отношении инфильтрации параметриев, полностью совпали с данными лапароскопического стадирования. Однако, имеются отличия в результатах бимануального исследования инфильтративного процесса с данными методов лучевой диагностики (таблицы 13, 14). Табл.13. Оценка состояния параметральной клетчатки по УЗИ Наличие инфильтрации параметральной клетчатки УЗИ (n=48) N % 95%CI присутствует 14 29,17 16,95% - 44,06% отсутствует 34 70,83 55,94% - 83,05% Табл.14. Оценка состояния параметральной клетчатки по МРТ Наличие инфильтрации параметральной клетчатки Метод исследования (n=48) N % 95%CI присутствует 16 33,33 20,40% - 48,41% отсутствует 32 66,67 51,59% - 79,60% При сопоставлении данных продемонстрированных исследований выявлено: совпадение результатов бимануального и ультразвукового исследований присутствовало в 21 (43,75% (95% CI: 29,75% - 29,48%)) случае из 48, у 27 пациенток (56,25% (95% CI: 41,18% - 70,52%)) соответствия между исследованиями не было. Причём, при отсутствии инфильтративного процесса параметральной клетчатки, по данным ректовагинального исследования, совпадение с результатом УЗИ имело место у 9 больных (81,82% (95% CI: 48,22% - 97,72%)), не совпадение – в 2 из 11случаев (18,18% (95% CI: 2,28% - 51,78%)); при наличии инфильтрации - совпадение данных присутствовало в 12 случаях (32,43% (95% CI: 18,01% - 49,79%)], несоответствие – в 25 (67,57% (95% CI: 50,21% - 81,99%)) из 37 соответственно. При сопоставлении результатов МРТ с данными бимануального исследования всего совпадений выявлено в 27 случаях (56,25% (95% CI: 41,18% - 70,52%)), несовпадение данных наблюдалось у 21(43,75% (95% CI: 29,48% - 58,82%)) из 48 пациенток. Из них: при отсутствии инфильтрации параметриев - совпадение результатов наблюдалось у 11(100%), 11 91 обследованных, несовпадений выявлено не было; при наличии инфильтрации параметральной клетчатки – совпадение данных присутствовало у 16 женщин (43,24% (95% CI: 27,10% 60,51%)), несовпадение – у 21 пациентки из 37 (56,76% (95% CI: 39,49% - 72,90%)). Далее представлено наглядное отражение сопоставления результатов клинического обследования пациенток с местно – распространёнными формами РШМ (таблица 15). Табл.15. Сопоставление результатов различных видов клинического обследования наличия инфильтрации параметральной клетчатки Бимануальное ректовагинальное исследование (n=48) Метод лучевой диагностики Инфильтрация параметриев присутствует (n=37), 77,1% Совпадение Не совпадение результатов результатов n (%) УЗИ МРТ 95%CI n (%) 18,01% 25 – (67,57%) 49,79% 27,10% 21 16 – (56,76%) (43,24%) 60,51% 12 (32,43%) 95%CI Инфильтрация параметриев отсутствует (n=11), 22,9% Совпадение Несовпадение результатов результатов n (%) 50,21% 9 – (81,82%) 81,99% 39,49% 11 – (100%) 72,90% 95%CI n (%) 95%CI 48,22% – 97,72% 2 (18,18 %) 0 2,28% – 51,78% - - В результате полученных данных, произведён расчёт чувствительности, специфичности, точности и прогностической ценности положительного и отрицательного тестов (Таблица 16). 92 Табл.16. Сопоставление данных УЗИ, МРТ и лапароскопического стадирования у 48 пациенток при оценке инфильтрации параметральной клетчатки Методы диагностики Оцениваемые параметры УЗИ (%) (95%CI) Чувствительность 32,43% Специфичность 81,81% Для каждого результата исследования вероятность, что он будет (PPV) Для каждого положительного результата исследовния вероятность, что он будет (NPV) Для каждого отрицательного результата вероятность того, что он будет Отношения правдоподобия МРТ p (%) (95%CI) 18,55% 49,89% 47,75% 96,79% 43,24% 27,50% 60,36% 67,85% 100% положительным 29,17% 17,40% 44,26% 33,33% 20,81% 48,51% отрицательным 70,83% 55,74% 82,60% 66,67% 51,49% 79,19% истинно положительным 85,71% 56,15% 97,49% 100% 75,93% 100% ложно положительным 14,28% 2,51% 43,85% 0 0% - 24,07% истинно отрицательным 26,47% 13,51% 44,65% 34,37% 19,17% 53,22% ложно отрицательным 73,53% 55,35% 86,49% 65,62% 46,77% 80,83% положительно [C] 2,75 1,31 – 5,78 отрицательно [C] 0,34 0,06 - 1,91 0,57 0,43 – 0,75 положительно[W] 0,25 0,09 – 0,71 1,91 1,32 – 2,76 отрицательно [W] 0,0312 0,004 – 0,21 100% p=0,125 p=0,5 [C] – стандартный; [W] – взвешенный по распространённости Прослеживается тенденция к более высокой чувствительности МРТ по сравнению с УЗИ, хотя статистически значимой разницы не получено (p=0,125). 93 Из представленных выше рассуждений можно заключить, что на сегодняшний день наиболее информативным способом оценки местного распространения опухоли шейки матки попрежнему остается ректо-вагинальное исследование при достаточном опыте врача. Размер опухоли шейки матки анализировался визуально и посредством методов лучевой диагностики (УЗИ, МРТ). При макроскопической оценке учитывалось поражение влагалищной части шейки матки в наибольшем измерении: до 7,0мм; от 7,0мм до 4,0см; от 4,0см и более. С учётом данного контекста наибольшую группу составила опухоль в размере от 4,0см и более в наибольшем измерении, которая была выявлена у 35 больных (72,92% (95% CI: 58,15% - 84,72%)). В 13 случаях (25,00% (95% CI: 13,64% - 39,60%)) размер опухоли варьировал в диапазоне от 7,0мм до 4,0см (Таблица 17). Табл.17. Методология оценки размеров опухоли шейки матки Методы оценки размера опухоли Размер опухоли Макроскопически n (%) УЗИ n (%) МРТ n (%) до 7,0мм - - 1 (2,08%) от 7,0мм до 4,0см 13 (27,08%) 30 (62,50%) 27 (56,25%) более 4,0см 35 (72,92%) 18 (37,50%) 20 (41,67%) Всего: 48 (100%) При этом глубина стромальной инвазии в 4 случаев (8,33% (95% CI: 2,32% - 19,98%)] не достигала 3,0мм, в 6 наблюдениях (12,50% (95% CI: 4,73% - 25,25%)) соответствовала диапазону 3,0 – 5,0мм и в 38 случаях (79,17% (95% CI: 65,01% - 89,53%)) превышала 5,0мм (Рисунок 14). 94 8% 13% Менее 3,0мм (n=4), 8,33%(95% CI: 2,32%19,98%) 3,0 - 5,0мм (n=6), 12,50%(95% CI: 4,73%25,25%) 79% более 5,0мм (n=38), 79,17%(95% CI: 65,01%89,53%) Рис.14. Глубина стромальной инвазии Размер опухоли и глубина инвазии коррелировали с частотой метастазирования опухоли шейки матки в регионарные лимфатические узлы. Далее мы проанализировали степень распространения опухоли в зависимости от гистологического типа (таблица 18). Табл.18. Сопоставление стадии РШМ (FIGO) с гистологическими типами Стадия Гистологический тип опухоли (n, %) n (FIGO) (%) Плоскоклеточный рак ороговевающий неороговевающий Аденокарцинома IB 5 10,42 - 5 - IIA 3 6,25 - 1 2 IIB 16 33,33 2 11 3 IIIB 19 39,58 5 12 2 IVA 1 2,08 - 1 - IVB 4 8,33 - 2 2 Всего: 48 100 7 32 9 Таким образом, можно отметить, что плоскоклеточный неороговевающий РШМ и аденокарцинома характеризуются более агрессивным течением и большей потенцией к местному распространению и метастазированию. 95 По результатам проведённого исследования в 24 случаях (50,00% (95% CI: 35,23% - 64,77%)) произошло рестадирование (таблица 19). Табл.19. Изменение стадий (FIGO) в зависимости от результатов хирургического стадирования Изменение стадии по FIGO по результату хирургического стадирования IIB → IIIB n (%) 95% CI: 1 4,17 0,11% - 21,12% IIB → IVB 1 4,17 0,11% - 21,12% IIIB → IB 3 12,50 2,66% - 32,36% IIIB → IIA 2 8,33 1,03% - 27,00% IIIB → IIB 3 12,50 2,66% - 32,36% IIIB → IVA 1 4,17 0,11% - 21,12% IIIB → IVB 1 4,17 0,11% - 21,12% IVB → IIB 4 16,67 4,74% - 37,38% IVB → IIIB 8 33,33 15,63% - 55,32% Всего: 24 (100%) Изменение IIIB стадии на IV и IV стадии на IIB и IIB способствовало индивидуализации дальнейшего лечения. Если в первом случае результат хирургического стадирования привёл к расширению полей облучения с захватом парааортальной области, то во втором – напротив, позволил больным избежать неоправданно агрессивного лучевого воздействия. Рестадированию подверглись также пациентки по критерию Т (Таблицы 20,21. Рисунок 15). Табл.20. Распределение пациенток по стадиям (TNM) по результатам клинического обследования Стадия (TNM) TIb T2a T2b T3a T3b T4 n (48) 6 2 33 1 6 0 % 12,50 4,17 68,75 4,17 12,50 0 95% CI: 4,73% 25,25% 0,51% 14,25% 53,75% 81,34% 0,51% – 14,25% 4,73% 25,25% - 96 Табл.21. Результаты хирургического стадирования Стадия (TNM) TIb T2a T2b T3a T3b T4 n (48) 5 3 30 1 8 1 % 10,42 6,25 62,50 2,08 16,67 2,08 95% CI: 3,47% 22,66% 1,31% 17,20% 47,35% 76,05% 0,05% 11,07% 7,48% 30,22% 0,05% 11,07% T T1b T2a T2b T T3a T3b T4 T1b T2a 0% 4% 12% T2b T3a T3b T4 2% 12% 10% 4% 16% 6% 2% 68% а 62% б Рис.15. Процентное соотношение выявленных стадий (Т): а – в результате клинического стадирования; б – в результате хирургического стадирования Проведённое хирургическое стадирование способствовало, как уточнению состояния тазового и парааортального лимфатических коллекторов, так и масштабов местного распространения опухолевого процесса (Таблица 22). 97 Табл.22. Зависимость частоты регионарного метастазирования от степени местного распространения T (n=48) N0 N1 M0 M1 n % n % n % n % T1b2(n=5) 5 100 - - 5 100 - - T2a (n=3) 3 100 - - 3 100 - - T2b (n=30) 17 56,67 13 43,33 27 90,00 3 10,00 T3a (n=1) - - 1 100 1 100 - - T3b (n=8) 4 50,00 4 50,00 7 87,50 1 2,08 T4 (n=1) 1 100 - - 1 12,50% - - Всего: n = 30 n = 18 n = 44 n=4 По данным клинического стадирования (в совокупности): выявлено 18 случаев (37,50% (95% CI: 23,95% - 52,65%)) метастазирования в тазовые лимфатические узлы. Из них гистологическое подтверждение нашлось в 7 случаях (14,58% (95% CI: 6,07% - 27,76%)) по результату лимфаденэктомии, в 11 случаях (22,92% (95% CI: 12,03% - 37,31%)) – по данным лапароскопической селективной биопсии (в 8 случаях при T2b и в 3 – при T3b стадиях). У 11 (22,92% (95% CI: 12,03% - 37,31%)) пациенток из 48 при УЗИ отмечена гипердиагностика метастатического поражения регионарных лимфатических узлов: при T1b2 в 2 (4,17%) случаев, при T2a – в 2 (4,17%), Т2b – 4 (8,33%), T3b - 2 (4,17%) и при T4 – в 1 (2,08%) случае соответственно. У 4 (8,33%) из 48 больных по результату УЗИ в сопоставлении с данными хирургического стадироания выявлена гиподиагностика: 2 – при T2b стадии и 2 – при T3b стадии соответственно. В пяти случаях гипердиагностики (T1b2, T2a, T2b, T3b стадиях) и двух – гиподиагностики (при T2b и T3b стадиях) при оценке тазовых лимфатических узлов недооценка произошла, как при УЗИ, так и при МРТ. У одной пациентки при T2b (IVB по FIGO) стадии гистологически имел место микрометастаз, как в тазовых, так и в парааортальных лимфатических узлах (Таблица 23). 98 Табл.23. Сопоставление результатов клинического и хирургического стадирования в оценке состояния тазовых лимфатических узлов Лапароскопическое хирургическое стадирование (n = 48) Метод N0 (30) лучевой N1 (18) диагностики Совпадение результатов n (%) 95%CI Не совпадение результатов n (%) 95%CI Совпадение результатов n (%) 95%CI УЗИ (n = 48) 19 39,5 23 47,92 11 22,92 7 14,58 14 29,17 15 31,25 МРТ (n = 48) 25,77%54,73% 33,29%62,81% 12,03%37,31% 6,07%27,76% 16,95%44,06% 18,66%46,25% Не совпадение результатов n (%) 95%CI 4 8,33 3 6,25 2,32%19,98% 6,25%17,20% Таким образом, результат УЗИ при исследовании тазовых лимфатических узлов совпал с результатами хирургического стадирования в 33 (68,75% (95% CI: 53,75% - 81,34%)) случаев из 48, из них в 14 (29,17% (95% CI: 16,95% - 44,06%)) – при наличии морфологически подтверждённых метастатических изменений в тазовых лимфатических узлах и в 19 (39,58% (95% CI: 25,77% - 54,73%)) случаях – при отсутствии метастатического поражения. Не совпадение данных УЗИ тазового лимфатического коллектора зафиксировано в 15 (31,25% (95% CI: 18,66% - 46,25%)) случаях из 48. Причём, в 4 (8,33%) случаях имел место ложноотрицательный результат, а в 11 (22,92%) – ложноположительный. У 16 (33,33% (95% CI: 20,40% - 48,41%)) пациенток из 48, состояние тазовых лимфатических узлов оценивалось на основании селективной биопсии. При лапароскопической ревизии установлено наличие инфильтрации параметриев и регионарных метастазов, подтвержденных данными УЗИ в 9 (18,75% (95% CI: 8,95% - 32,63%)) случаях, а в 7 (14,58%) случаях – при отсутствии УЗ – признаков метастатического поражения. Результат МРТ исследования состояния тазовых лимфатических узлов совпал с результатами гистологического исследования в 38 (79,17% (95% CI: 65,01% - 89,53%)) случаев из 48. Из них: в 15 (31,25% (95% CI: 18,66% - 46,25%)) случаях – при наличии метастатических изменений в тазовых лимфатических узлах и в 23 (47,92% (95% CI: 33,29% - 62,81%)) случаев – при отсутствии метастатического поражения. Не совпадение МР – данных выявлено у 10 (20,83% (95% CI: 10,47% - 34,99%)) пациенток. Причём, в 3 (6,25% (95% CI: 1,31% - 17,20%)) исследованиях выявлены ложноотрицательные результаты, в 7 (14,58% (95% CI: 6,07% - 27,76%))) – ложноположительные. Из 16 пациенток, подвергшихся селективной биопсии тазовых лимфатических узлов: у 10 (20,83% (95% CI: 10,47% - 34,99%)) – присутствовали метастатические изменения по данным МРТ и у 6 (12,50% (95% CI: 4,73% - 25,25%))) больных лимфатические узлы расценены, как МР – интактные. В 99 следующей таблице представлена оценка чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного тестов методов лучевой диагностики в оценке состояния тазовых лимфатических узлов (Таблица 24). Табл.24. Сопоставление данных УЗИ, МРТ и лапароскопического стадирования у 48 пациенток при оценке состояния тазовых лимфатических узлов Методы диагностики Оцениваемые параметры УЗИ (%) (95%CI) Чувствительность 77,78% Специфичность 63,33% Для каждого результата исследования вероятность, что он будет (PPV) Для каждого положительного результата исследовния вероятность, что он будет (NPV) Для каждого отрицательного результата вероятность того, что он будет МРТ P (%) (95%CI) 51,92%92,63% 43,91%79,46% 83,33% 57,74%95,59% 57,30%89,37% положительным 52,08% 37,36%66,48% 45,83% 31,64%60,69% отрицательным 47,92% 33,52%62,64% 54,17% 39,31%68,36% истинно положительным 56,00% 35,27% 74,98% 68,18% 45,11% 85,26% ложно положительным 44,00% 25,02% 64,73% 31,82% 14,73% 54,88% истинно отрицательным 82,61% 60,45% 94,28% 88,46% 68,72% 96,97% ложно отрицательным 17,39% 5,72% 39,55% 11,54% 3,03% 31,28% 3,57 1,81 – 7,05 0,22 0,07 – 0,62 2,14 1,09 – 4,21 0,13 0,04 – 0,38 положительно 2,12 1,25 – 3,61 [C] отрицательно 0,35 0,14 – 0,86 Отношения [C] правдоподобия положительно 1,27 0,72 – 2,23 [W] отрицательно 0,21 0,08 – 0,52 [W] [C] – стандартный; [W] – взвешенный по распространённости 76,67% p=0,5 p=0,14 Значение специфичности МРТ = 76,67% (95% CI: 57,30%-89,37%) выше, чем значение специфичности УЗИ = 63,33% (95% CI: 43,91%-79,46%). При сравнении критерием МакНемара 100 статистически достоверного различия получено не было (p=0,14), что по нашему мнению обусловлено небольшим количеством пациентов в группе. В оценке чувствительности статистической разницы не получено. Нами сопоставлены результаты УЗИ, МРТ с результатами хирургического стадирования в оценке состояния парааортальных лимфатических узлов (Таблица 25). Табл.25. Сопоставление результатов клинического и хирургического стадирования в оценке состояния парааортальных лимфатических узлов Лапароскопическое хирургическое стадирование (n = 48) Метод M0 (n=44) лучевой диагностики Совпадение результатов n (%) 95%CI УЗИ (n = 48) 44 91,67 32 66,67 МРТ (n = 48) 80,02%97,68 51,59%79,60% M1 (n=4) Не совпадение результатов n (%) 95%CI 0 - 12 25,00 13,64%39,60% Совпадение результатов n (%) 95%CI 3 6,25 3 6,25 1,31%17,20% 1,31%17,20% Не совпадение результатов n (%) 95%CI 1 2,08 1 2,08 0,05%11,07% 0,05%11,07% В ситуации оценки информативности УЗИ парааортального лимфатического коллектора, лишь в 1 (2,08% (95% CI: 0,05% - 11,07%)) случае, когда имел место микрометастаз, получено ложноотрицательное заключение, а в остальных 47 (97,92% (95% CI: 88,93% - 99,95%)) – данные УЗИ совпали с результатами гистологического исследования операционного материала, полученного в результате хирургического стадирования. В ситуации оценки информативности МРТ – исследования лимфоузлов парааортальных групп несоответствие МР – заключений данным хирургического стадирования произошло в 13 (27,08% (95% CI: 15,28% - 41,85%)) случаев. Их них: ложноположительные результаты выявлены у 12 (25,00% (95% CI: 13,64% - 39,60%)) больных, в 1 (2,08% (95% CI: 0,05% 11,07%)) случае – ложноотрицательный результат, у пациентки T2b (IVB по FIGO) с наличием микрометастаза по данным гистологического исследования. Принимая во внимание 4 случая обнаружения метастазов парааортальных лимфатических узлов по результату хирургического стадирования, рассчитана чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного тестов УЗИ, МРТ по оценке состояния лимфатических узлов в этом лимфатическом коллекторе (Таблица 26). 101 Табл.26. Сопоставление данных УЗИ, МРТ и лапароскопического стадирования у 48 пациенток при оценке состояния парааортальных лимфатических узлов Методы диагностики Оцениваемые параметры УЗИ (%) (95%CI) Чувствительность 75,00% Специфичность 100% 21,94%98,68% 90,00%100% 1,63%- Для каждого результата исследования вероятность, что он будет (PPV) Для каждого положительного результата исследовния вероятность, что он будет (NPV) Для каждого отрицательного результата вероятность того, что он будет Отношения правдоподобия МРТ P (%) (95%CI) 75,00% 21,94%98,68% 56,96%84,54% 72,73% 31,25% 19,09%46,40% 81,79%98,37% 68,75% 53,60%80,91% 100% 31,00% 100% 20,00% 5,31% 48,63% ложно положительным 0% 0% 69,00% 80,00% 51,37% 94,68% истинно отрицательным 97,78% 86,77% 99,88% 96,97% 82,49% 99,84% ложно отрицательным 2,22% 0,11% 13,23% 3,03% 0,16% 17,51% - - 2,75 1,31 – 5,78 0,25 0,04 – 1,36 0,34 0,06 – 1,91 - - 0,25 0,09 – 0,71 0,02 0,003 -0,16 0,03 0,004 – 0,21 положительным 6,25% отрицательным 93,75% истинно положительным положительно [C] отрицательно [C] положительно [W] отрицательно [W] 18,21% p=1 p=0,0005 [C] – стандартный; [W] – взвешенный по распространённости Специфичность УЗИ = 100% (95% CI: 90,00%-100%) статистически достоверно выше специфичности МРТ = 72,73% (95% CI: 56,96%-84,54%), (p = 0,0005). Чувствительность в обоих случаях одинаковая. 102 На этапе планирования метода лечения женщин с местно - распространенными формами рака шейки матки IB2 – III стадий проводится комплексное обследование пациентки. В этом плане ведущая роль отводилась методам лучевой диагностики, таким как магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование, реже компьютерная томография при помощи которых исследуются органы малого таза, брюшной полости, особое внимание уделяется оценке статуса тазового и парааортального лимфатических коллекторов; рентгенография органов грудной полости. С целью уточнения распространения процесса выполнялись ректороманоскопия и цистоскопия. Впоследствии, результаты методов лучевого исследования сопоставлялись с данными гистологического исследования операционного материала. Состоятельность овариального пула исследуется при ультразвуковом исследовании с цветным допплеровским картированием стромальных сосудов и a.ovarica,; оценке гормонального фона с определением показателей овариального резерва: ЛГ, ФСГ, Е2, АМГ, ингибин В. Все 48 пациенток из нашего исследования по виду комбинированного лечения в результате хирургического стадирования подразделялись на 2 группы. В I группу вошли 32 (64,67% (95% CI: 51,59% - 79,60%)) женщины, получившие неоадъювантное химиолучевое лечение с последующим выполнением расширенной пангистерэктомии по методу Вертгейма – Мейгса, в дальнейшем - адъювантное дистанционное облучение малого таза. II группу составили 16 (33,33% (95% CI: 20,40% - 48,41%)) пациенток, получавшие курс СЛТ. Во всех случаях, с целью радиосенсибилизации, лучевой этап лечения дополнен проведением монохимиотерапии Цисплатином из расчёта 40mg/м2. По данным литературы, число токсических осложнений при использовании сочетания тазового и парааортального полей облучения составляет 8%, в то время как при использовании только тазового поля облучения, число токсических осложнений составляет 4%. Смертность от осложнений лучевого лечения при использовании сочетания полей облучения так же выше. Следовательно, клиницист должен обладать максимально полным представлением о распространенности опухолевого процесса при планировании полей предполагаемого облучения. В 4 случаях (8,33%) выполнена селективная биопсия парааортальных лимфатических узлов. Объём операции был предопределён их тотальной лимфаденопатией. По результату хирургического стадирования у 2 из 4 пациенток гистологически подтверждено метастатическое поражение; в 1 случае подтверждена первоначальная, клиническая, стадия – IIIB; в 1 – произошло рестадирование из IVB (клинической) стадии в IIIB (по FIGO). Среднее время, затраченное на выполнение лапароскопической парааортальной биопсии составило 91 минуту (диапазон 60 – 130). Среднее время, затраченное на выполнение лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, составило – 126 минут (диапазон 85 – 103 200). Первые 3 операции выполнялись в более расширенном объёме: помимо парааортальной, также выполнялась тазовая лимфодиссекция. Среднее время данных операций составило 173,3 минуты (диапазон 140 – 200). Клетчатка с удаленными лимфатическими узлами извлекалась из брюшной полости в эндоскопических контейнерах с учетом соблюдения правил абластики, во избежание соприкосновения опухолевых клеток с передней брюшной стенкой и диссеминации злокачественного процесса. В послеоперационном периоде у всех этих пациенток наблюдались лимфокисты по ходу подвздошных сосудов, максимальная соответствовала 60мм в наибольшем измерении, лимфорея, продолжавшаяся до 10 дней. Ведение проводилось консервативное с положительным эффектом, но на 7-10 дней отсрочивало начало выполнения II этапа комбинированного лечения – химиолучевого. Кроме того, возникали значительные технические сложности, связанные с массивным рубцово - спаечным процессом в малом тазу, повлиявшем впоследствии на степень радикальности операции и адекватность выделения мочеточников при выполнении расширенной пангистерэктомии по методу Вертгейма – Мейгса - Окабаяши. Обращает на себя внимание время операции 200 минут. В данном случае был выполнен максимально расширенный объём хирургического вмешательства из нашей серии 48 операций: лапароскопическая подвздошная и парааортальная лимфаденэктомия с симультанной билатеральной транспозицией обоих яичников. Отличий интра- и послеоперационного течения у пациенток с подобным объёмом хирургического вмешательства выявлено не было. Количество удалённых лимфатических узлов при лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии в среднем составило 8,3 (диапазон 1 – 25). Причём, в 4 случаях гистологически подтверждено метастатическое поражение лимфоузлов парааортальных групп, из них – в 100% случаев присутствовали макроскопические изменения. В 8 (16,67%) случаях операция дополнялась транспозицией яичников. Среднее время, затраченное на операцию, составляло 151,9 минут (диапазон 120 – 200). Группы с транспозированным одним и двумя яичниками разделились поровну – по 4 пациентки. Транспозиция яичников производилась выше зоны предполагаемого облучения, отступая два сантиметра от края гребня подвздошной кости. Дополнительно, на область фиксации яичника к париетальной брюшине, крепилось по две титановые клипсы – метки, являвшиеся, в последующем, ориентиром для радиолога при разметке полей предполагаемого облучения. Данная методика позволяет минимизировать лучевое воздействие на яичниковую ткань, реализуя идею современной тенденции к более бережному сохранению кортикального слоя. При сравнении степени выраженности проявлений климактерического синдрома у пациенток с транспозированными яичниками и больных с выполненной 104 сальпингоовариоэктомией, минимальные изменения выявлены у женщин с транспозированным одним яичником, транспозированным максимальные одним – после яичником сальпингоовариоэктомии. проявления У больных с постовариоэктомического (посткастрационного) синдрома (приливы; урогенитальные нарушения: атрофия эпителия уретры, дизурические явления; атрофический вагинит; нервно – психические нарушения: невроз, нарушение памяти, утомляемость) на фоне проводимого химиолучевого лечения проявлялись менее выражено, что способствовало более лёгкой переносимости специализированного лечения по сравнению с больными из группы билатеральной транспозиции яичников (Рисунок 16). Рис.16. Проявления климактерического синдрома в зависимости при сохранении и отсутствии гонад По данным УЗИ с ЦДК, выполнявшегося через 1 месяц после лапароскопической операции, у всех 8 больных отмечались начальные признаки яичниковой недостаточности в виде обеднения фолликулярного аппарата (3 – 4 антральных фолликула в скане, включая полипозиционное исследование). К 12 месяцам послеоперационного периода выявлены УЗ – признаки атрофии яичников с нелоцируемым фолликулярным аппаратом в группе пациенток с одним транспозированным яичником и через 18 – 22 месяца – в группе больных с билатеральной транспозицией яичников (Таблица 27). 105 Табл.27. Периоды ультразвукового мониторирования Количество транспозированных яичников Динамика состояния фолликулярного аппарата транспозированных яичников (количество фолликулов) 1 – 3 месяца после операции 3 – 6 месяцев после операции 6 – 12 месяцев после операции 18 - 22 месяцев после операции Один (n=4) 3-4 1-2 0 0 Два (n=4) 3-4 2 1-2 0 Не смотря на попытки сохранения генеративной функции, выявлены значительные изменения в функциональной активности гонад, что подтверждено данными УЗИ – атрофичным состоянием яичников, отсутствием фолликулярного аппарата, менопаузальными показателями кровотока в яичниковой и стромальной артериях при ЦДК. В качестве основных маркёров оценки овариального пула рассматривались ингибин В и АМГ (базальный уровень), также исследовались показатели ЛГ, ФСГ. Сравнительная оценка изменений генеративной функции проводилась с учётом показателей гормонального фона до начала специального лечения (исследованных на 2-3 день менструального цикла), отвечавших нормофертильности, затем проводилось мониторирование на 3, 6, 12, 20 послеоперационного периода (Рисунок 17). Рис.17. Мониторинг показателей гормонального фона у пациенток с одним транспозированным яичником месяцы 106 При динамической оценке гормонального фона, получены результаты, указывающие на наличие недостаточности яичников, подтверждающие данные УЗИ, характеризующиеся повышением показателей ЛГ (71,47 МЕ/л), ФСГ (91,26МЕ/л), снижением ниже уровня референсных значений ингибина В (37,3пг/мл), АМГ (1,682нг/мл) уже через 3 месяца после операции в случае билатеральной транспозиции яичников и уровнем показателей овариального резерва (ингибин В, АМГ) равными 0 – через 6 месяцев в группе с транспозированным одним яичником и такими же показателями в группе. В группе пациенток с выполненной билатеральной транспозицией яичников на 12 месяц послеоперационного периода показатели маркёров овариального резерва также соответствовали менопаузальным значениям. Данные признаки демонстрируют истощение овариального пула на фоне проведения химиолучевого лечения, не смотря на выведение яичников из зоны лучевого воздействия. За время наблюдения не было выявлено ни одного случая метастаза в яичники. Техника выполнения лапароскопической трансперитонеальной парааортальной лимфаденэктомии Операция выполняется под общим комбинированным наркозом с учетом сопутствующей общесоматической использованием патологии стандартного в условиях СО2 – пневмоперитонеума (12-14 мм рт.ст.) с набора лапароскопических инструментов и традиционным расположением операционной бригады (Рисунок 18). 1 2 3 5 4 Рис.18. Схема расположения операционной бригады по отношению к пациентке 1 – Хирург; 2 – ассистент; 3 – операционная сестра; 4 – инструментальный столик; 5 – эндовидеохирургический комплекс 107 При наличии спаечного процесса в параумбиликальной области наложение пневмоперитонеума с помощью иглы Вереша и установка первого троакара № 10 производится в области левого подреберья по среднеключичной линии: на расстоянии 1,5 – 2см от края реберной дуги. После выполнения адгезиолизиса, с использованием биполярной коагуляции, основной троакар устанавливался в области пупочного кольца (Рисунок 19). Рис.19. Схема установки троакаров Троакары для рабочих манипуляторов устанавливаются в двух случаях на расстоянии 2 см от края гребня подвздошной кости, дополнительный центральный троакар – по белой линии живота, отступая 5см от уровня пупочного кольца. После проведения ревизии органов брюшной полости (до купола диафрагмы) и эвакуации выпота малого таза (при его наличии) для срочного цитологического исследования, операционный стол приводят в положение Тренделенбурга, по горизонтальной плоскости с приподнятым по отношению к голове тазом под углом 35-40◦, продолжая ревизию органов малого таза. В случае интраоперационно выявленного дополнительного опухолевого процесса малого таза, брюшной полости с целью верификации выполняется биопсия «области интереса» для дальнейшего гистологического исследования. После завершения ревизии хирурги меняют свою дислокацию: оператор становится со стороны ног пациентки, ассистент переходит на место оператора, по левому флангу больной; эндовидеохирургический комплекс передвигается вперед головы пациентки, по правому флангу (Рисунок 20). по направлению 108 2 5 3 1 4 Рисунок 20. Схема смены положения операционной бригады 1 – Хирург; 2 – ассистент; 3 – операционная сестра; 4 – инструментальный столик; 5 – эндовидеохирургический комплекс Кишечник осторожно смещается в левый верхний квадрант брюшной полости. В проекции бифуркации брюшного отдела аорты с помощью биполярной коагуляции производится разметка брюшины, затем поперечным разрезом вскрывается забрюшинное пространство. Листки висцеральной брюшины прошиваются с двух сторон двумя атравматическими нитями и фиксируются к передней брюшной стенке с помощью зажимов Кохера из – вне. Тупым и острым путем с использованием биполярной коагуляции производится лимфаденэктомия парааортальных, паракавальных, мезентериальных и бифуркационных лимфатических узлов с учётом разработанных границ лимфодиссекции, отвечающих, по нашему мнению, степени адекватной радикальности: верхняя граница – на уровне края почечной вены; нижняя – бифуркация аорты; латерально – m.psoas, поясничные отделы мочеточников, сосуды яичников. до уровня отхождения левых почечных сосудов (Рисунок 21 а,б,в,г,д,е,ж). 109 разметка прошивание фиксация а 110 б в 111 г д 112 е ж Рисунок 21а, б, в, г, д, е, ж. Этапы выполнения лимфодиссекции а – разметка, прошивание и фиксация брюшины; б – лимфодиссекция паракавальной группы; в – диссекция аортокавальной группы; г – парааортальная лимфодиссекция; д - лимфодиссекция мезентериальной группы; е – лимфодиссекция бифуркационной группы; ж – окончательный вид лимфодиссекции 113 Клетчатка с лимфатическими узлами, удалялась из брюшной полости в герметичном контейнере (Endobag), который удаляется из брюшной полости с учетом соблюдения принципов абластики через левый боковой порт после его предварительного расширения до №11. Гемостаз. Аквапурация. В случае одномоментного выполнения овариопексии, вторым этапом выполняется биполярная коагуляция и пересечение собственных связок яичников с обеих сторон, тупым и острым путем осуществляется выделение сосудистой «ножки»; производится транспозиция обоих яичников посредством фиксации отдельными швами викрил 4.00 и дополнительного клипирования двумя титановыми клипсами на уровне 2 см выше гребня подвздошной кости. Гемостаз. Аквапурация. Установление однопросветного ПВХ – дренажа в малый таз через правый боковой порт. Операционный стол переводится из положения Тренделенбурга в горизонтальное. Десуфляция. Извлечение инструментов. Швы на кожу. Асептическая повязка. После извлечения операционный материал маркируется с учетом топографической принадлежности и на планшет – карте отправляется на гистологическое исследование (Рисунок 22 а,б). (1) – инфраренальная группа лимфатических узлов (до уровня нижнего края почечной вены); (2) – паракавальная группа (до границ правого мочеточника и правой яичниковой вены); (3) - парааортальная группа лимфатических узлов; (4) – мезентериальная группа (на уровне отхождения нижнебрыжеечной артерии); (5) – бифуркационная группа лимфатических узлов. а 114 1 3 1 4 1 2 5 б Рисунок 22 а, б. Вид планшет – карты с обозначенными границами лимфодиссекции а – топографические границы лимфодиссекции; б – маркировка операционного материала с учётом топографического расположения Ниже приведены клинические примеры тактики лечения пациенток с местно – распространённами формами рака шейки матки в зависимости от хирургического стадирования. Пример 1. Пациентка Г. ,47 лет обратилась в клинико – диагностическое отделение ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий» с жалобами на обнаруженные при профессиональном осмотре злокачественные изменения цервикального канала шейки матки. При пересмотре представленных микропрепаратов биопсийного материала установлена аденокарцинома. Пациентка обследована в стандартном объеме, включая ультразвуковое и магнитно – резонансное исследование парааортальной области, данных за наличие метастатических изменений в тазовом и парааортальном лимфатическом коллекторе не выявлено. При физикальном осмотре выявлено: наружные половые органы без патологических изменений; при осмотре в зеркалах: в области цервикального канала эндофитное изменение с распространением на перешеек, контактно кровоточит, d~ 5,0 см. Бимануально: матка в а.f.v., смещаема, уплотнена; придатки не контурируются; определяется инфильтрация левого параметрия. Клинический диагноз – рак шейки матки сT2bNхМх. На I этапе лечения выполнена 115 диагностическая лапароскопия. При ревизии органов малого таза и брюшной полости обнаружено: кистозное изменение обоих яичников, до 6 см в наибольшем измерении, с гладкими наружными поверхностями капсул, расцененные при УЗИ органов малого таза, как поликистозные изменения; инфильтрация левой крестцово – маточной связки и предпузырного пространства; лимфаденопатия в области бифуркации аорты. Проведено хирургическое вмешательство в объеме лапароскопической билатеральной сальпингоовариоэктомии, тазовой и парааортальной лимфаденэктомии. Макропрепарат на разрезе: оба яичника кистозно – солидной многокамерной структуры; лимфаденопатия левых подвздошных лимфатических узлов и лимфоузла бифуркационной области аорты (до 0,7 см в наибольшем измерении). При гистологическом исследовании операционного материала выявлены метастазы слизистой аденокарциномы интестициального типа в обоих яичниках, трубы обычного строения; микрометастаз в 1-ном левом подвздошном л/узле из 6-ти исследованных; микрометастаз в 1ном парааортальном л/узле из 8-ми исследованных (Рисунок 23 а,б,в). а б в Рис. 23 а, б, в. Лапароскопически выявленная парааортальная лимфаденопатия и морфологически установленный микрометастаз аденокарциномы а – ревизия брюшного отдела аорты; б – микрометастаз в парааортальный лимфатический узел( х 10 гематоксилинэозин); в - микрометастаз в парааортальный лимфатический узел. х 20. Окраска гематоксилином и эозином Учитывая полученные при лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии данные о наличии отдаленных метастазов (в парааортальном лимфатическом коллекторе), не выявленные методами лучевой диагностики на предоперационном этапе, произошло хирургическое рестадирование. Заключительный диагноз – рак шейки матки рT3bN1M1. В послеоперационном периоде введено 70 мг цисплатина в монорежиме (из расчета 40mg/m2). Введение перенесла без специфических осложнений. Дальнейшее лечение пациентка получала 116 в стандартном объеме, соответствующем установленной стадии, с включением парааортальной области при разметке полей облучения. Пример 2. Пациентка С., 44 лет обратилась в клинико – диагностическое отделение ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий» по направлению женской консультации в связи с установленным раком шейки матки при гистологическом исследования биопсийного материала. При пересмотре представленных микропрепаратов выявлена аденокарцинома шейки матки. Пациентка обследована в стандартном объеме, включая ультразвуковое и магнитно – резонансное исследование парааортальной области. При МРТ парааортальной области, на уровне L1-L5 позвонков по ходу аорты слева, ниже почечных сосудов, выявлено несколько лимфатических узлов 3-5мм, предположительно метастатической природы. При УЗИ органов малого таза обнаружены признаки лимфаденопатии: слева на подвздошных сосудах 2 гипоэхогенных образования 16 и 10 мм, подвздошные сосуды справа свободны. При физикальном осмотре выявлено: наружные половые органы без патологических изменений; при осмотре в зеркалах: слизистая влагалища визуально не изменена, экзоцервикс выполнен контактно кровоточивой экзофитной опухолью размером 4 х 4,5см. Бимануально: матка в а.f.v., соответствует 5/6 неделям беременности, ограниченно подвижна за счет инфильтрации параметриев, более выраженной слева, но не доходящей до стенок таза; придатки не определяются. Клинический диагноз – рак шейки матки сT2bN1М1. На I этапе лечения выполнена диагностическая лапароскопия. При ревизии органов малого таза и брюшной полости обнаружено: печень, петли кишок, брыжейка, большой сальник, париетальная и висцеральная брюшины, матка и придатки визуально не изменены. По принятой в отделении методике проведено хирургическое вмешательство в объеме лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии. При трансперитонеальной ревизии парааортального лимфатического коллектора обнаружен увеличенный лимфатический узел аорто – кавальной области, расцененный при МРТ органов малого таза, как подозрительный на метастатический. Лимфатические узлы с клетчаткой из парааортальной, паракавальной, мезентериальной и бифуркационной областей погружены в контейнер Endobag и эвакуированы из брюшной полости. Увеличенный аорто – кавальный (0,7 х 1,5см) и визуально не измененные лимфатические узлы с клетчаткой промаркированы, направлены на гистологическое исследование. При гистологическом исследовании операционного материала метастазов лимфатических узлов парааортального лимфатического коллектора не установлено (Рисунок 24 а,б). 117 а Рис. 24 а,б. б Лапароскопически выявленная парааортальная лимфаденопатия с морфологически не подтвержденным метастазом: а – лапароскопическая дессекция гипертрофированной аортокавальной группы; б – морфологически установленное отсутствие метастазов. х 5. Окраска гематоксилином и эозином Учитывая полученные в результате лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии данные об отсутствии отдаленных метастазов (в парааортальном лимфатическом коллекторе), предположенные методами лучевой диагностики на предоперационном этапе, произошло хирургическое рестадирование. Заключительный диагноз – рак шейки матки T3bNхMо. В п/о периоде пациентке введено 50 мг цисплатина в монорежиме(из расчета 40mg/m2). Введение перенесла без специфических осложнений. Дальнейшее лечение пациентка получала в стандартном объеме, соответствующем установленной стадии, без включения парааортальной области при разметке полей облучения. Пример 3. Пациентка Т., 50 лет обратилась в клинико – диагностическое отделение ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий» по направлению городского онкологического диспансера с жалобами на кровянистые выделения из половых путей в течение четырех месяцев на фоне менопаузы, на боли в области гипогастрия с иррадиацией в поясницу, в связи с установленным в результате шейки матки. гистологическом исследования биопсийного материала раком При пересмотре представленных микропрепаратов выявлены фрагменты низкодифференцированно опухоли шейки матки с кровоизлиянием, некрозами, выраженной воспалительной инфильтрацией. Пациентка обследована в стандартном объеме, включая ультразвуковое и магнитно – резонансное исследование парааортальной области. На МР – 118 томограммах парааортальной области ( на уровне Тh11-S1 позвонков) в аксиальных проекциях по ходу аорты с обеих сторон (ниже уровня чревного ствола) – цепочки множественных лимфоузлов с тенденцией к слиянию 10-18 мм в диаметре. При УЗИ органов малого таза и парааортальной области так же выявлены метастатически измененные подвздошные и парааортальные лимфатические узлы. При физикальном осмотре выявлено: наружные половые органы без патологических изменений; при осмотре в зеркалах: слизистая влагалища визуально не изменена, влагалищная часть шейки матки разрушена контактно кровоточивой опухолью смешанного характера. Бимануально: матка в а.f.v., не увеличена, ограниченно смещаема за счет инфильтрации параметриев, более выраженной справа, практически доходящей до стенки таза; придатки не определяются. Клинический диагноз – рак шейки матки сT2bN1М1. На I этапе лечения выполнена диагностическая лапароскопия. При ревизии органов малого таза и брюшной полости обнаружено: печень, петли кишок, брыжейка, большой сальник, париетальная и висцеральная брюшины, матка и придатки визуально не изменены. При трансперитонеальной ревизии парааортального лимфатического коллектора обнаружены увеличенные лимфатические узлы представленые единым конгломератом, расположенным «муфтообразно», фиксированы, несмещаемы (Рисунок 25 а,б). а б Рисунок 25 а, б. Лапароскопическая картина тотальной лимфаденопатии парааортального лимфатического коллектора. а - трансперитонеальная ревизия парааортальной области; б – лапароскопическая парааортальная лимфодессекция инфраренальной области По принятой в отделении методике проведено хирургическое вмешательство в объеме лапароскопической биопсии аорто – кавального лимфатического узла. Иссеченный участок погружен в контейнер и эвакуирован из брюшной полости. Визуально измененный участок 119 парааортального лимфатического коллектора промаркирован, направлен на гистологическое исследование. При гистологическом исследовании операционного материала установлен метастаз низкодифференцированной аденокарциномы в лимфатический узел (Рисунок 26 а,б). а б Рис.26 а,б. Морфологическая картина тотально гиперплазированного лимфатического коллектора, морфологически – метастаза низкодифференцированного плоскоклеточного рака . х 40. Окраска гематоксилином и эозином. а – метастатически измененный лимфатический узел (тотально); б – патологические митозы метастатически измененного лимфатического узла Учитывая морфологически подтвержденные в результате лапароскопического стадирования данные о наличии отдаленных метастазов (в парааортальном лимфатическом коллекторе), предположенные методами лучевой диагностики на предоперационном этапе, заключительный диагноз – рак шейки матки T3bN1M1. В послеоперационном периоде пациентке введено 50 мг цисплатина в монорежиме(из расчета 40mg/m2). Введение перенесла без специфических осложнений. Дальнейшее лечение пациентка получала в стандартном объеме, соответствующем установленной стадии. Послеоперационный период после выполненных лапароскопических парааортальных лимфаденэктомий у всех пациенток протекал гладко. Интраоперационные и послеоперационные осложнения не отличались от таковых при выполнении аналогичного объема хирургического вмешательства способом традиционного доступа. Принципиальные отличия от лапаротомного доступа и преимущества лапароскопического - в минимальной хирургической травматичности, сокращении сроков госпитализации, коротком реабилитационном периоде. Способ одномоментной транспозиции яичников позволяет минимизировать лучевое воздействие на яичниковую ткань, реализуя идею современной тенденции к более бережному 120 сохранению кортикального слоя, позволяя сохранить качество жизни и возможность в перспективе реализации репродуктивной функции. Осложнения Интраоперационные осложнения наблюдались у 6 (12,50% (95% CI: 4,73% - 25,25%)) пациенток. Из них: в 5 (10,42% (95% CI: 3,47% - 22,66%)) случаев отводилось кровотечению мелких ветвей аорты, в 1 (2,08% (95% CI: 0,05% - 11,07%)) – возникла термическая травма мочеточника во время выполнения тазовой лимфаденэктомии. 42 послеоперационных осложнения присутствовали у 31 (64,58%) пациентки. Были выявлены: лимфокисты парааортальной области, лимфорея, анемия, гидронефроз. Наибольшее число составила послеоперационная лимфорея – 31 (64,58% (95% CI: 49,46% 77,84%)) случаев. Причём, в 26 (54,17% (95% CI: 39,17% - 68,631%)) наблюдениях, продолжавшаяся не более двух суток, в 3 (6,25% (95% CI: 1,31% - 17,20%)) случаев – в течение 3 – 5 суток и в 2 (4,17% (95% CI: 0,51% - 14,25%)) – более 6 суток (общим количеством от 10 до 350мл). У 17 (35,42% (95% CI: 22,16% - 50,54%)) пациенток лимфорея не наблюдалась (Таблица 28). Табл. 28. Характер послеоперационных осложнении после лапароскопической парааортальной лимфаденэктомий Послеоперационные осложнения (LS) Лимфорея не было 17 (35,42%) (95% CI: 22,16% 50,54%) 1-2 суток 26 (54,17%) (95% CI: 39,17% 68,63%) 3-5 суток 3 (6,25%) (95% CI: 1,31% 17,20%)) более 6 суток 2 (4,17%) (95% CI: 0,51% 14,25%) Лимфо киста 5 (10,42%) (95% CI: 3,47% 22,66%) Анемия n=6 (12,50%) 1 степени 2 степени тяжести тяжести 2 4 (4,17%) (8,33%) (95% CI: (95% CI: 0,51% 2,32% 14,25%) 19,98%) Спаеч ная болезнь 2 (4,17%) (95% CI: 0,51% 14,25%) У 5 (10,42% (95% CI: 3,47% - 22,66%)) пациенток выявлены лимфокисты парааортальной области о 1 до 12мл в объёме, ответившие положительной динамикой на проведение противовоспалительной терапии, не потребовав дополнительного хирургического вмешательства. В 6 (12,50%) случаях в раннем послеоперационном периоде отмечена анемия: в 2 (4,17% (95% CI: 0,51% - 14,25%)) случаях лёгкой и в 4 (8,33% (95% CI: 2,32% - 19,98%)) случаях - средней степеней тяжести. У 2 (4,17% (95% CI: 0,51% - 14,25%)) пациенток послеоперационный период осложнился 121 спаечным процессом малого таза, выявленным во время выполнения радикальной пангистерэктомии по методу Вертгейма – Мейгса, вызвавший технические затруднения на этапе выделения мочеточников. Поэтому, в пользу радикальности дальнейшего хирургического вмешательства, на лечебно – диагностическом этапе от тазовой лимфаденэктомии было решено отказаться. Биопсия тазовых лимфатических узлов выполнялась только в случаях явной неоперабельности опухоли. Мы сопоставили возникшие послеоперационные осложнения со стадией заболевания (Таблица 29). Табл. 29. Сопоставление послеоперационных осложнений со стадией заболевания Стадия (FIGO) Вид осложнений Лимфорея (n = 31) Лимфокиста (n = 5) Анемия (n = 6) Спаечная болезнь (n = 2) I-II (n=24) III- IV (n=24) P n (%) 16 (33,33%) 15 (31,25%) p=0,76 95%CI 20,40% - 48,41% 18,66% - 46,25% n (%) 3 (6,25%) 2 (4,17%) 95%CI 1,31% - 17,20% 0,51% - 14,25% 2 (4,17%) 4 (8,33%) 95%CI 0,51% - 14,25% 2,32% - 19,98% n (%) - 2 (4,17%) n (%) 95%CI p=0,99 p=0,66 p=0,48 0,51% - 14,25% Не зависимо от вида послеоперационного осложнения статистически значимой разницы не получено. По поводу выявленных послеоперационных осложнений пациенткам проводилось консервативное лечение с положительным эффектом. Выявленные осложнения по степени выраженности и характеру течения ни в одном случае не привели к задержке начала следующего этапа комбинированного лечения. Неоадъювантное химиолучевое лечение в среднем начиналось на 9 сутки (диапазон 3 -20 дней) послеоперационного периода с введения Цисплатина в монорежиме с целью радиосенсибилизации. 122 ОФЭК-КТ и оптическая навигация Мы исследовали возможность использования ОФЭК-КТ для визуализации путей лимфооттока при местно – распространённых формах РШМ, с этой целью 5 пациенткам опухоль шейки матки обкалывалась радиофармпрепаратом на участках: 3, 6, 9 и 12 часах. Применялся меченный Технефит (0,2 – 0,3мл); ∑ = 300 – 400 МВк, через 30' и через 2 часа после инъекций выполнялась ОФЭК-КТ, в результате исследования получалась визуальная сигнализация лимфатических узлов (Рисунок 27). 123 Рис. 27. Поэтапное выполнение однофотонно – эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭК-КТ) В двух случаях транспорт радиофармпрепарата (РФП) останавливался на уровне подвздошных лимфатических узлов с обеих сторон, в одном наблюдении – транспорт РФП из места введения отсутствовал. Для объективной оценки информативности метода серии из 5 случаев недостаточно, более тщательный анализ покажут результаты дальнейших следований. Опыт Schneider A. (2007г.) показал, что локализация сигнальных лимфатических узлов не коррелирует с гистологическим строением опухоли и стадией распространения процесса. В то же время, далеко не каждое увеличение лимфатических узлов объясняется их метастатическим поражением. Двум из 5 пациенток группы расширенного обследования с включением в диагностический этап ОФЭКТ – КТ лапароскопическая парааортальная лимфаденэктомия была дополнена оптической навигацией. Интраоперационно производилась регистрация навигационной системы, нацеливание, разметка (Рисунок 28). 124 Рис. 28. Разметка, нацеливание навигационной системы с помощью гамма - счётчика В обоих случаях, на этапе выполнения лимфосцинтиграфии, в том числе на отсроченных сцинтиграммах, сигнальные лимфатические узлы парааортальной области не удалось идентифицировать по причине остановки транспорта РФП в случаях тотальной тазовой лимфаденопатии. Однако, при позитивной сцинтиграфии в режиме ОФЭК-КТ очагов патологической гиперфиксации РФП – в регионарных лимфатических узлах не определялось. При морфологическом исследовании операционного материала метастатических изменений так же выявлено не было. Учитывая, что у данрной пациентки по УЗИ и МРТ органов малого таза и парааортальной области были выявлены признаки вторичных изменений в тазовом лимфатическом коллекторе, клиническое стадирование с оценкой путей лимфооттока и применением ОФЭКТ-КТ оказалось более информативным, что вызывает практический интерес и требует дальнейшего изучения. Этап оптической навигации осложнился наложением пневмоперитонеума, в виду которого разметка меняла свои топографические ориентиры относительно навигационной системы. Незначительное изменение внутрибрюшного давления, также препятствовало прицеливанию, что послужило основанием признать неэффективность применения гамма-зонда при лапароскопическом доступе. На послеоперационном течении данные коррективы объёма хирургического вмешательства негативно не отразились. Медиана наблюдения от момента выполнения лапароскопической лимфаденэктомии составила 24,75 месяца (95%СI: 23,36 – 26,13). парааортальной 125 Выявлено 2 случая (4,17%) процедива заболевания, через 4 и 5 месяцев после завершения комбинированного лечения. У одной пациентки процедив локализовался местно, у второй – в виде поражения мочевого пузыря, мочеточника. Зафиксировано 3 случая (6,25%) летальных исходов: 2 – в связи с прогрессированием основного заболевания у пациенток с IVB стадией, 1 – по причине инкуррентного заболевания в связи с развившимся инфарктом миокарда у больной с IIB стадией РШМ. На следующих рисунках отображена функция общей и безрецидивной выживаемости пациенток, в зависимости от степени регионарного и отдалённого метастазирования, вошедших Кумулятивная выживаемость в группу исследования (Рисунок 29, 30, 31). Рис.29. Общая выживаемость Медиана не достигнута. Среднее время наблюдения 24,75 месяца (95%СI: 23,36 – 26,13). Кумулятивная выживаемость 126 Рис.30. Выживаемость в зависимости от состояния регионарных лимфатических узлов Кумулятивная выживаемость Log rank p=0,303 (статистически значимых различий не получено). Однако прослеживается тенденция снижения двухлетней выживаемости у больных с метастатическим поражением тазовых лимфатических узлов. Рис. 31. Выживаемость в зависимости от состояния парааортальных лимфатических узлов Log rank p<0,001 (получено статистически значимое различие в выживаемости пациенток с метастазами в парааортальные л/у). 127 Резюме Таким образом, можно заключить, что выполнение лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии с последующим гистологическим исследованием позволяет уточнить степень распространения опухолевого процесса, индивидуализировать лечебную тактику и, как следствие, улучшить результаты комбинированного лечения у больных местнораспространенными формами рака шейки матки. Одномоментное выполнение транспозиции яичников у женщин репродуктивного возраста позволяет сохранить качество жизни. 128 ОБСУЖДЕНИЕ По данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), ежегодно в мире регистрируют около 500 тысяч новых случаев злокачественных новообразований шейки матки. Не является редкостью и выявление инвазивных форм рака шейки матки при первичном обращении; если в 70-х годах заболевание чаще диагностировалось у женщин старшего возраста, то в настоящее время пик заболеваемости сместился в сторону женщин репродуктивного возраста [277]. В нашем исследовании пациентки репродуктивного возраста с местнораспространёнными формами рака шейки матки составили вторую по численности группу - 35,42% при возрастном диапазоне 24 – 71 лет, что подтвердило известные статистические данные по омоложению рака шейки матки. Удельный вес в структуре женской смертности при РШМ в масштабах страны составляет 4,6%, а стандартизированный показатель летальности на 100 000 женского населения – 4,99 (при среднем темпе прироста 0,04%); в Северо – Западном Федеральном округе – 5,29; в Санкт – Петербурге – 5,6. [54, 36]. Выявление запущенных (местно – распространённых) форм рака шейки матки, основанных на косвенных результатах клинического планирования максимально радикальных подвергая пациенток неоправданно обследования, обуславливает комбинированных методов необходимость лечения, часто агрессивному лучевому воздействию. Так, при установленной лимфаденопатии, по данным магнитно – резонансной томографии при размере лимфатического узла от 1см и более принято рассматривать подобное состояние, как подозрительное на метастатическое поражение [Труфанова Г.Е., Панова В.О., 2008, СПб ]. При раке шейки матки метастатическое поражение парааортальных лимфатических узлов расценивается, как IVB стадия (по FIGO), предполагающая проведение сочетанной лучевой терапии с захватом в поля облучения парааортальной области. Однако, имеющиеся литературные данные о тяжелых постлучевых осложнениях при максимально радикальном лучевом воздействии при раке шейки матки, не оправдывают применение столь агрессивного лечебного подхода при отсутствии морфологического подтверждения метастатического поражения, учитывая возможную вероятность связи лимфаденопатии с реактивными изменениями воспалительной природы [107, 250]. С целью оценки частоты и риска метастазирования опухоли шейки матки в парааортальные лимфатические узлы на первом этапе нашего исследования проанализирована частота и локализация рецидивов рака шейки матки у больных, проходивших лечение в ФБГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России. 129 Установлено, что рецидивы при местно-распространённых формах рака шейки матки развились у 285 (23%) больных в различные сроки наблюдения (рисунок 32). Параметральная клетчатка 36,2% Отдалённые метастазы (лёгкие, парааортальные лимфоузлы) Область первичной опухоли 22,5% Локализация рецидива 21,6% (n = 285) Переход на тело матки Сочетание 10,87% 8,9% Рис. 32. Локализация рецидивов местно-распространённых форм рака шейки матки В 20% случаев рецидивы РШМ локализовались в области парааортальных лимфатических узлов. Это свидетельствует о недооценке степени распространения опухоли до начала лечения. На втором этапе исследования оценена частота метастазирования РШМ в подвздошные и парааортальные лимфатические узлы в зависимости от биологических особенностей организма и клинико-морфологических характеристик опухоли. В нашем исследовании учтены возрастные и антропометрические особенности пациенток (рисунок 33). 130 54.17 % 60 % 50 40 31.25 % ИМТ: 18,5-24,99 % ИМТ: 25-30 30 14.58 % 20 ИМТ: больше 30 % % 10 0 18,5-24,99 25-30 больше 30 Рис. 33. Распределение пациенток в соответствии с индексом массы тела Женщины с индексом массы тела более 30 составили 14,58%, что затруднило выполнение операции хирургического стадирования, но не осложнило течение послеоперационного периода и не привело пациенток к отсроченному началу специального лечения. Полученные результаты показали отсутствие прямой корреляции метастатического поражения тазового и парааортального лимфатического коллекторов с изменением ИМТ. Возрастные критерии также не послужили поводом к ограничению выбора больных для лимфодиссекции лапароскопическим доступом (рисунок 34). Возраст 20 - 24 6% 6% 31 - 37 13% 38 - 44 13% 19% 10% 33% 45 - 51 52 - 58 59 - 65 66 - 71 Рис.34. Распределение пациенток по возрастным группам Сопутствующий соматический статус характеризовался как разнообразием нозологических форм, так и выраженностью клинических проявлений (рисунок 35). 131 Первично-множественные опухоли Заболевание желудочно-кишечного тракта Ожирение Сахарный диабет Нефропатии Церебро-васкулярная болезнь Ауто-иммунный тироидит Бронхо-легочные заболевания Анемия Сердечно-сосудистая патология Ишемическая болезнь сердца Гипертоническая болезнь 0 5 10 15 20 25 Рис. 35. Сопутствующие заболевания Выявленные сопутствующие заболевания, не явились противопоказанием к операции. При оценке морфологических характеристик опухоли выявились следующие закономерности. В подавляющем большинстве случаев – у 43 (89,58%) опухоль локализовалась в области эктоцервикса, поражение эндоцервикса выявлено у 5 (10,42%) больных (рисунок 36). (%) Эктоцервикс (n=43) N1 (p = 0,14) 5 (100%) 5 (100%) 4 (9,30%) 19 (44,19%) 39 (90,70%) N0 24 (55,81%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 M0 M1 (p = 1) 0 0 Эндоцервикс (n=5) Рис. 36. Сравнение частоты и характера метастазирования с локализацией опухоли Отмечена тенденция к статистической разнице в ситуации сопоставления наличия метастазов с локализацией опухоли. При оценке поражения влагалищной части шейки матки посредством визуального осмотра, а также методами лучевой диагностики (УЗИ, МРТ) размер опухоли варьировал в диапазоне от 7,0мм до образования более 4,0см в наибольшем измерении (рисунок 37). 132 27 (56,25%) 50 30 (62,50%) 20 (41,67%) 40 1 (2,08%) 18 (37,50%) 30 0 20 МРТ УЗИ 0 13 (27,08%) 35 (72,92%) более 4,0см от 7,0мм до 4,0см до 7,0мм 10 Макроскопическая оценка Рис. 37. Диагностические возможности различных методов исследования в определении размеров опухоли шейки матки Можно констатировать, что на сегодняшний день наиболее информативным методом оценки размера опухоли остаётся физикальный осмотр. Результаты УЗИ совпали только у половины больных. При МРТ совпадение размеров установлено в 20 из 35 случаев (57%). Настоящее исследование не установило, а подтвердило корреляцию размера опухоли и глубины инвазии с частотой метастазирования опухоли шейки матки в регионарные лимфатические узлы. Также нами проанализирована и подтверждена взаимосвязь гистологического типа опухоли с поражением регионарных и парааортальных лимфатических узлов. (таблица 30). Табл. 30. Сопоставление состояния подвздошных и парааортальных лимфатических узлов с гистологическим типом опухоли Пациенты (n=48) n (%) Всего (n,%) Гистологический тип опухоли Плоскоклеточный рак Аденокарцинома ороговевающий неороговевающий N0 N1 M0 M1 N0 N1 M0 M1 N0 N1 M0 M1 3 4 7 42,86 57,14 100 % % % 7 (14,58%) - 21 11 30 2 6 3 7 2 65,63 34,38 93,75 6,25 66,67 33,33 77,78 22,2 % % % % % % % 2% 32 (66,67%) 9 (18,75%) 133 Наибольшая встречаемость метастазов в подвздошых лимфатических узлах в 57,14% случаев нами выявлена при плоскоклеточном ороговевающем раке шейки матки несмотря на самую малочисленную группу в гистотипическом отношении. Практически одинаковое число метастазов в данном лимфатическом коллекторе выявлено при неороговевающем раке и аденокарциноме – в 34,38% и 33,33% соответственно (рисунок 38). Метастазы аденокарциномы 57,14% 33,33% Метастазы плоскоклеточного ороговевающего рака 34,38% Метастазы плоскоклеточного неороговевающего рака Рис. 38. Частоты встречаемости метастазов рака шейки матки в подвздошных лимфатических узлах в зависимости от гистологического типа опухоли Причём, метастатическое поражение аденокарциномы в подвздошных лимфатических узлах нами выявлено в двух случаях при Т2b стадии (двусторонние метастазы) и в одном – при Т3b стадии (одностороннее поражение лимфоузлов). На основании представленных данных судить о закономерностях метастазирования в регионарные лимфатические узлы при различных гистотипах рака шейки матки не представляется возможным из-за малочисленной группы наблюдений. По литературным данным наиболее частая встречаемость метастазов в этой группе лимфатических узлов наблюдается при плоскоклеточном неороговевающем раке и аденокарциноме шейки матки. Корреляции Т с одно/двусторонним поражением подвздошных лимфатических узлов при плоскоклеточном ороговевающем, плоскоклеточном неороговевающем раке и аденокарциноме выявлено не было (таблица 31). 134 Таблица 31. Взаимосвязь характера метастазирования в подвздошные лимфатические узлы с гистологическим типом и размером первичной опухоли Стадия Т T2b Гистологический тип T3a опухоли Сторона поражения одна две одна две одна две - 2 - - 1 - ороговевающий 2 1 - 1 - - неороговевающий 5 3 - - 1 2 Аденокарцинома Плоско клеточный рак T3b Таким образом, у 18 (37,50%) больных РШМ, вошедших в наше исследование было подтверждено метастатическое поражение подвздошных лимфатических узлов. Из них, в четырёх случаях выявленны отдалённые метастазы (в лимфатических узлах аорто – кавального лимфатического коллектора), в двух случаях обнаружен метастаз аденокарциномы, в двух – метастаз плоскоклеточного неороговевающего рака. Далее были оценены чувствительность и специфичность используемых в практическом здравоохранении методов лучевой диагностики степени местного и регионарного распространения злокачественных опухолей шейки матки. На этапе клинического стадирования женщин с местно - распространенными формами рака шейки матки IB2 – III стадий нами проводилось комплексное обследование пациентки. В этом плане ведущая роль отводилась методам лучевой диагностики, таким как магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование, реже компьютерная томография при помощи которых исследовались органы малого таза, брюшной полости, особое внимание уделялось оценке статуса тазового и парааортального лимфатических коллекторов; рентгенография органов грудной полости. С целью уточнения распространения процесса выполнялась ректороманоскопия и цистоскопия. Впоследствии, результаты методов лучевого исследования сопоставлялись с данными гистологического исследования операционного материала (Таблица 32). 135 Табл.32. Сопоставление результатов клинического и хирургического стадирования в оценке Метод лучевой диагностики состояния тазовых и парааортальных лимфатических узлов УЗИ (n=48) МРТ (n=48) Лапароскопическое хирургическое стадирование (n = 48) N0 (30) N1 (18) M0(44) M1 (4) Совпадение результатов Не совпадение результатов Совпадение результатов Не совпадение результатов Совпадение результатов Не совпадение результатов Совпадение результатов Не совпадение результатов n(%) n(%) n(%) n(%) n(%) n(%) n (%) n(%) 19 39,5 11 22,92 14 29,17 4 8,33 44 91,67 0 3 6,25 1 2,08 23 47,92 7 14,58 15 31,25 3 6,25 32 66,67 12 25,00 3 6,25 1 2,08 Методы лучевой диагностики, применяемые с целью клинического стадирования рака шейки матки, с течением времени претерпели значительное технологическое развитие, направленное на повышение информативности в определении распространения опухолевого процесса с предполагающейся целью минимизации применения инвазивных методов исследования. Однако, остаются вопросы относительно результативности данных методов исследования, учитывая их прямое предназначение в оценке степени истинного распространения опухоли, определённого до операции, позволяющей изменять тактику лечения. Частота ошибок клинического стадирования, по мнению ряда авторов, составляет 20 – 44,94% [Angel C.,1987, Averette Hervy E.,1987, USA, Lee J.K.T.,1988, Rubens Deborah,1988, Рамараджапаулли М.Л.,1992, Fidalgo de Motos C.J.S.,1993, Vasilev S.A.,1995, Gold MA.,2008, Ramirez P.T.,2011]. Разочарование хирургов в диагностических возможностях методов лучевой диагностики вынуждало обращаться к инвазивным методам диагностики. Хирургическое стадирование посравнению с клиническим повсеместно признавалось более точным, позволяющим индивидуализировать терапию [Rubens D.,1988, Querleu D.,1996]. Так, сопоставленные нами данные УЗИ и МРТ в оценке состояния параметральной клетчатки с результатами бимануального исследования, получен крайне низкий показатель чувствительности – 32,43% и 43,24% соответственно при высокой специфичности – 81,81% и 100% соответственно. Причём, оценив прогностическую ценность диагностического теста, выявлено, что вероятность положительного результата УЗИ и МРТ составила – 29,17% и 33,33%; при каждом положительном результате (PPV), вероятность, что он будет истинно положительным составила 85,71% и 100%, ложноположительным – 14,28% и 0% соответственно. Вероятность отрицательного результата УЗИ и МРТ оказалась немного выше и 136 составила – 70,83% и 66,67% соответственно; однако, при каждом отрицательном результате (NPV), вероятность того, что он окажется истинно отрицательным составила 26,47% и 34,37%, ложноотрицательным – 73,53% и 65,62% соответственно. При оценке состояния тазовых лимфатических узлов чувствительность и специфичность УЗИ составили 77,78% и 63,33%, МРТ – 83,33% и 76,67% соответственно. У 11 (22,92% (95% CI: 12,03% - 37,31%)) пациенток из 48 при УЗИ отмечена гипердиагностика метастатического поражения регионарных лимфатических узлов: при T1b2 - в 2 (4,17%) случаев, при T2a – в 2 (4,17%), Т2b – 4 (8,33%), T3b - 2 (4,17%) и при T4 – в 1 (2,08%) случае соответственно. У 4 (8,33%) из 48 больных по результату УЗИ в сопоставлении с данными хирургического стадироания выявлена гиподиагностика: 2 – при T2b стадии и 2 – при T3b стадии соответственно. Таким образом, результат УЗИ при исследовании тазовых лимфатических узлов совпал с результатами хирургического стадирования в 33 (68,75% (95% CI: 53,75% - 81,34%)) случаев из 48, из них в 14 (29,17% (95% CI: 16,95% - 44,06%)) – при наличии морфологически подтверждённых метастатических изменений в тазовых лимфатических узлах и в 19 (39,58% (95% CI: 25,77% - 54,73%)) случаях – при отсутствии метастатического поражения. Не совпадение данных УЗИ тазового лимфатического коллектора зафиксировано в 15 (31,25% (95% CI: 18,66% - 46,25%)) случаях из 48. Причём, в 4 (8,33%) случаях имел место ложноотрицательный результат, а в 11 (22,92%) – ложноположительный. Результат МРТ исследования состояния тазовых лимфатических узлов совпал с результатами гистологического исследования в 38 (79,17% (95% CI: 65,01% - 89,53%)) случаев из 48. Из них: в 15 (31,25% (95% CI: 18,66% - 46,25%)) случаях – при наличии метастатических изменений в тазовых лимфатических узлах и в 23 (47,92% (95% CI: 33,29% - 62,81%)) случаев – при отсутствии метастатического поражения. Не совпадение МР – данных выявлено у 10 (20,83% (95% CI: 10,47% - 34,99%)) пациенток. Причём, в 3 (6,25% (95% CI: 1,31% - 17,20%)) исследованиях выявлены ложноотрицательные результаты, в 7 (14,58% (95% CI: 6,07% 27,76%))) – ложноположительные. В пяти случаях гипердиагностики (T1b2, T2a, T2b, T3b стадиях) и двух – гиподиагностики (при T2b и T3b стадиях) при оценке тазовых лимфатических узлов недооценка произошла, как при УЗИ, так и при МРТ. У одной пациентки при T2b (IVB по FIGO) стадии гистологически имел место микрометастаз, как в тазовых, так и в парааортальных лимфатических узлах. Значение специфичности МРТ = 76,67% (95% CI: 57,30%-89,37%) выше, чем значение специфичности УЗИ = 63,33% (95% CI: 43,91%-79,46%). При сравнении критерием МакНемара статистически достоверного различия получено не было (p=0,14), что по нашему мнению обусловлено небольшим количеством пациентов в группе. 137 В оценке чувствительности статистической разницы не получено. Что же касается сопоставления результатов УЗИ, МРТ с гистологическим исследованием после проведённого хирургического стадирования в оценке состояния парааортального лимфатического коллектора, чувствительность и специфичность составили 75,00%, 75,00% и 100%, 72,73% соответственно. Причём, оценив прогностическую ценность диагностического теста, выявлено, что вероятность положительного результата УЗИ и МРТ составила – 6,25% и 31,25%; при каждом положительном результате (PPV), вероятность, что он будет истинно положительным составила 100,00% и 20%, ложноположительным – 0% и 80,0% соответственно. Вероятность отрицательного результата УЗИ и МРТ оказалась выше и составила – 93,75% и 68,75% соответственно; однако, при каждом отрицательном результате (NPV), вероятность того, что он окажется истинно отрицательным составила 97,78% и 96,97%, ложноотрицательным – 2,22% и 3,03% соответственно. Специфичность УЗИ = 100% (95% CI: 90,00%-100%) статистически достоверно выше специфичности МРТ = 72,73% (95% CI: 56,96%-84,54%), (p = 0,0005). Чувствительность в обоих случаях одинаковая. В ситуации оценки информативности УЗИ парааортального лимфатического коллектора, лишь в 1 (2,08% (95% CI: 0,05% - 11,07%)) случае, когда имел место микрометастаз, получено ложноотрицательное заключение, а в остальных 47 (97,92% (95% CI: 88,93% - 99,95%)) – данные УЗИ совпали с результатами гистологического исследования операционного материала, полученного в результате хирургического стадирования. В ситуации оценки информативности МРТ – исследования лимфоузлов парааортальных групп несоответствие МР – заключений данным хирургического стадирования произошло в 13 (27,08% (95% CI: 15,28% - 41,85%)) случаев. Их них: ложноположительные результаты выявлены у 12 (25,00% (95% CI: 13,64% - 39,60%)) больных, в 1 (2,08% (95% CI: 0,05% 11,07%)) случае – ложноотрицательный результат, у пациентки T2b (IVB по FIGO) с наличием микрометастаза по данным гистологического исследования. Таким образом, можно сделать вывод о крайне низкой чувствительности как УЗИ, так и МРТ в ситуации оценки состояния параметральной клетчатки и лимфатических узлов (более низкая при исследовании парааортальных групп). Ложноположительные и ложноотрицательные результаты приводят к неверному стадированию распространения опухолевого процесса и, как следствие, к неадекватному планированию лечения. В нашем исследовании метастатически изменённые по данным гистологического исследования лимфатические узлы парааортальных групп локализовались паранефрально, аортокавально, бифуркационно. Не смотря на то, что выявленный метастаз, в области нижней границы левой почечной вены, сочетался с метастатическим поражением различных групп 138 лимфоузлов парааортального коллектора, при отсутствии морфологического подтверждения поражения лимфоузлов этой группы нельзя быть уверенными в фактической лимфатической интактности, учитывая возможность наличия микрометастазов. Это подтверждает мнение сторонников более расширенного объёма лимфодиссекции, считающих выполнение низкой парааортальной лимфаденэктомии менее оправданным с точки зрения радикальности. Среднее количество удалённых нами парааортальных лимфатических узлов составило 8,3 (диапазон 1 – 25). В результате исследования, зафиксировано 2 случая процедива. Причём, в первом случае общее количество удалённых лимфатических узлов составило 4, во втором – 12; у первой пациентки процедив выявлен через 4 месяца после завершения комбинированного лечения с местной локализацией, у второй – через 5 месяцев, в виде поражения мочевого пузыря, мочеточника. На сколько мнение о взаимосвязи количественной оценки удаляемых лимфатических узлов с возникновением тазовых рецидивов в нашем случае окажется оправданным – вопрос дальнейшего наблюдения, рассуждения об этом сейчас преждевременны. Все 48 пациенток из нашего исследования по виду комбинированного лечения в результате хирургического стадирования разделились на 2 группы. В I группу вошли 32 (64,67% (95% CI: 51,59% - 79,60%)) женщины, получившие неоадъювантное химиолучевое лечение с последующим выполнением расширенной пангистерэктомии по методу Вертгейма – Мейгса Окабаяши, в дальнейшем - адъювантное дистанционное облучение малого таза. II группу составили 16 (33,33% (95% CI: 20,40% - 48,41%)) пациенток, получавшие курс СЛТ. Во всех случаях, с целью радиосенсибилизации, лучевой этап лечения дополнен проведением монохимиотерапии Цисплатином из расчёта 40mg/м2. По результатам проведённого исследования в 24 случаях (50,00% (95% CI: 35,23% - 64,77%)) произошло рестадирование. Изменение IIIB стадии на IV и IV стадии на IIB и IIB способствовало индивидуализации дальнейшего лечения. Если в первом случае результат хирургического стадирования привёл к расширению полей облучения с захватом парааортальной области, то во втором – напротив, позволил больным избежать неоправданно агрессивного лучевого воздействия. Проведённое хирургическое стадирование способствовало, как уточнению состояния тазового и парааортального лимфатических коллекторов, так и степени местного распространения опухолевого процесса. В 4 случаях гистологически подтверждено метастатическое поражение лимфоузлов парааортальных групп, из них – в 100% случаев присутствовали макроскопические изменения. Необходимо отметить, что у всех 4 пациенток с морфологически верифицированным поражением парааортальных лимфатических узлов, метастатические изменения выявлены и в 139 различных группах тазовых лимфатических узлов. В то же время, среди всех 18 больных с метастазами в подвздошные лимфатические узлы, поражение парааортальных лимфатических узлов встретилось лишь в 4 (22,22%) случаев. Описанные в литературе ситуации изолированного метастазирования в парааортальные лимфатические узлы нами отмечены не были. Полученные результаты также были учтены нами при обосновании индивидуальных программ комбинированного лечения больных местно распространенным раком шейки матки, в том числе и при определении показаний к выполнению на первом этапе лапароскопической Хирургическое стадирование парааортальной лимфаденэктомии (рисунок 39). Клинически установленная тазовая или парааортальная лимфаденопатия Рак шейки матки T3NxMx Рис.39. Показания к хирургическому стадированию Проведенный в ходе представленного исследования многофакторный анализ клинических особенностей опухоли и общесоматических показателей пациенток, не позволил выявить достоверных корреляций с лимфогенным метастазированием. На сегодняшний день можно прийти к выводу о целесообразности выполнения операций хирургического стадирования больным при местно-распростанённом РШМ (T3), а также во всех случаях клинически установленной тазовой или парааортальной лимфаденопатии. Хирургическое стадирование позволяет выбрать оптимальный вариант лечебной тактики в каждом конкретном случае (Рисунок 40). 140 Химиолучевая терапия Радикальная трахелэктомия Радикальная гистерэктомия Хирургическое стадирование (лапароскопия) Комбинированное лечение Экзентерация Паллиативная химиотерапия Рис.40. Варианты выбора оптимального метода лечения после хирургического стадирования Как видно из представленного рисунка, методы лечения могут варьировать от органосохраняющих операций до расширенных и комбинированных хирургических вмешательств или паллиативного лечения. Двум из 5 пациенток группы расширенного обследования с включением в диагностический этап ОФЭКТ – КТ лапароскопическая парааортальная лимфаденэктомия была дополнена оптической навигацией. Интраоперационно производилась регистрация навигационной системы, нацеливание, разметка. Этап оптической навигации осложнился наложением пневмоперитонеума, в виду которого разметка меняла свои топографические ориентиры относительно навигационной системы. Незначительное изменение внутрибрюшного давления, 141 также препятствовало прицеливанию, что послужило основанием признать неэффективность применения гамма-зонда при лапароскопическом доступе. На послеоперационном течении данные коррективы объёма хирургического вмешательства негативно не отразились. По сложившемуся впечатлению, применение ОФЭКТ-КТ у больных раком шейки матки нуждается в дальнейших исследованиях. В 8 (16,67%) случаях операция дополнялась транспозицией яичников, которая производилась выше зоны предполагаемого облучения, отступая два сантиметра от края гребня подвздошной кости. Дополнительно, на область фиксации яичника к париетальной брюшине, крепилось по две титановые клипсы – метки, являвшиеся, в последующем, ориентиром для радиолога при разметке полей предполагаемого облучения. Данная методика позволяет минимизировать лучевое воздействие на яичниковую ткань, реализуя идею современной тенденции к более бережному сохранению кортикального слоя. Состоятельность овариального пула исследовалась при ультразвуковом исследовании с цветным допплеровским картированием. Анализировалось количество антральных фолликулов в одном скане при полипозиционном исследовании, скорость кровотока стромальных сосудов и a.ovarica. Проводилась оценка гормонального фона с определением показателей овариального резерва: ЛГ, ФСГ, Е2, АМГ, ингибин В, с учётом современных рекомендаций, применяемых в уже рутинной практике репродуктологами на диагностическом этапе с целью оценки генеративной состоятельности женщины - в процессе индивидуализации программы вспомогательных репродуктивных технологий. При сравнении степени выраженности проявлений климактерического синдрома у пациенток с транспозированными яичниками и больных с выполненной сальпингоовариоэктомией, минимальные изменения выявлены у женщин с транспозированным одним яичником, максимальные транспозированным одним – после яичником сальпингоовариоэктомии. проявления У больных с постовариоэктомического (посткастрационного) синдрома (приливы; урогенитальные нарушения: атрофия эпителия уретры, дизурические явления; атрофический вагинит; нервно – психические нарушения: невроз, нарушение памяти, утомляемость) на фоне проводимого химиолучевого лечения проявлялись менее выражено, что способствовало более лёгкой переносимости специализированного лечения по сравнению с больными из группы билатеральной транспозиции яичников. Не смотря на попытки сохранения генеративной функции, выявлены значительные изменения в функциональной активности гонад, что подтверждено данными УЗИ и гормонального мониторирования – атрофичным состоянием яичников, отсутствием фолликулярного аппарата, менопаузальными показателями кровотока в яичниковой и 142 стромальной артериях при ЦДК, а также базальных значений либеринов. Нельзя обойти вниманием исследовательский опыт Е.Г.Новиковой и Н.А.Рубцовой (Москва,2002, 2009) свидетельствующий о том, что уровень половых гормонов после хирургического и комбинированного лечения не меняется в 60% и 36,7% случаев соответственно в ситуации методически правильного выполнения операции. Восстановление овариальной функции после хирургического и комбинированного лечения происходит через 18 и 22 месяца соответственно [45]. Эти данные, полученные в результате фундаментального труда коллег из МНИОИ им. П.А.Герцена, позволяют оптимистично смотреть на репродуктивные перспективы пациенток из нашей группы исследования, поскольку малочисленность выполненной симультанной транспозиции яичников и недостаточные временные рамки наблюдения не представили нам возможности для собственных объективных выводов в рамках настоящего исследования и носят описательный характер. В нашей серии 48 пациенток за средний период наблюдения 24,75 месяца (95%СI: 23,36% – 26,13%). У двух больных отмечено прогрессирование опухоли на фоне проводимого комбинированного лечения. Также выявлено 2 случая (4,17%) рецидива заболевания, через 4 и 5 месяцев после завершения комбинированного лечения. У одной пациентки процесс локализовался местно, у второй – в виде поражения мочевого пузыря, мочеточника. Обе пациентки живы, продолжают лечение. Зафиксировано 3 случая (6,25%) летальных исходов: 2 – в связи с прогрессированием основного заболевания у пациенток с IVB стадией, 1 – по причине интеркуррентного заболевания в связи с развившимся инфарктом миокарда у больной с IIB стадией РШМ. В результате примененной нами индивидуальной лечебной тактики, получены достаточно высокие результаты безрецидивной и общей выживаемости. (рисунок 41). 100 98 96 94 92 90 88 86 Безрецидивная выживаемость Общая выживаемость 6 мес. 12 мес. 18 мес. 24 мес. Рис. 41. Выживаемость Двухлетние результаты наблюдения позволили установить тенденцию к росту общей 143 (94,8%) и безрецидивной выживаемости больных, по сравнению с применявшемся в ретроспективной группе стандартным лечением. Проведенное исследование позволило нам предложить следующий алгоритм комбинированного лечения больных местно-распространенным РШМ. Предлагаемый нами диагностический алгоритм направлен на повышение выживаемости, снижение риска развития рецидивов (Рисунок 42). Клиническое обследование РШМ T3NxMx. Тазовая или парааортальная лимфаденопатия. Хирургическое стадирование (лапароскопия парааортальная +/подвздошная лимфадэнэктомия) Неоадьювантное химиолучевое лечение (Дистанционное облучение малого таза (30Гр) + еженедельное введение Цисплатина 40мг/м2 х 4) ) Операция Вертгейма – Мейгса - Окабаяши Сочетанная лучевая терапия Послеоперационная лучевая терапия 3 цикла адьювантной химиотерапии (при IIIстадии) Рис.42. Схема обследования и лечения пациенток местно-распространённым раком шейки матки Таким образом, планируя комбинированное лечение рака шейки матки T 1b – T3 стадий, особенно важно располагать полными данными о распространенности процесса, от чего непосредственно зависят ближайшие и отдаленные результаты проводимого лечения. Выполнение лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии с последующей морфологической верификацией представляется оправданной в качестве хирургического 144 стадирования с целью уточнения степени распространения злокачественного процесса, являясь методом, обеспечивающим не рутинный, а избирательный подход к выбору полей облучения и повышающем эффективность комбинированного лечения у больных местно- распространенными формами рака шейки матки. Одномоментная транспозиция яичников позволяет сохранить качество жизни и возможность реализации репродуктивной функции. 145 ВЫВОДЫ 1) Рецидивы при местно-распространённых формах рака шейки матки развились у 23% больных после проведённого комбинированного лечения. В каждом 5 наблюдении рецидив опухоли локализовался в зоне парааоратльных лимфатических узлов, что может свидетельствовать о недооценке степени распространения опухоли при первичном обследовании. 2) В оценке степени распространения рака шейки матки чувствительность УЗИ и МРТ оказалась невысокой (инфильтрация параметриев – 32,43% и 43,24% соответственно, тазовых и парааортальных лимфатических узлов – 77,78% и 83,33% соответственно). Специфичность составила при инфильтрация параметриев – 81,81% и 100% соответственно, тазовых лимфатических узлов – 63,33%, 76,67% и парааортальных лимфатических узлов – 100% и 72,73% соответственно. 3) Лапароскопическая парааортальная лимфаденэктомия на первом этапе комбинированного лечения показана пациенткам местно – распространённым раком шейки матки с выявленными признаками лимфаденопатии при УЗИ или МРТ парааортальной области. 4) Критерием отбора пациенток для выполнения симультанной транспозиции яичников являются больные раннего и среднего репродуктивного возраста с плоскоклеточным ороговевающим раком шейки матки, в связи с крайне редким метастазированием данного вида опухоли в яичники. 5) Двухлетние результаты наблюдения позволили установить тенденцию к росту общей (94,8%) и безрецидивной (90,6%) выживаемости больных, подвергшихся операциям хирургического стадирования и последующей индивидуализации планов комбинированного лечения. 146 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1) Выполнение стандартных предоперационных диагностических исследований, предусмотренных клиническим стадированием, не может являться основополагающим критерием при планировании комбинированного лечения рака шейки матки, в связи с их низкой чувствительностью. 2) Больным IB – IIIB стадиями рака шейки матки при подозрении на метастатическое поражение поражении тазовых и парааортальных лимфатических узлов показано выполнение операции хирургического стадирования с последующим морфологическим исследованием, что позволит индивидуализировать планирование комбинированного лечения. 3) Извлечение операционного материала должно соответствовать принципам абластики и осуществляться посредством погружения в герметично фиксирующийся контейнер Endobag. 4) При выполнении лапароскопической парааортальной лимфодиссекции целесообразно удаление лимфатических узлов вместе с жировой клетчаткой в пределах рекомендованных границ лимфаденэктомии: латерально – правый и левый мочеточники, медиально – область бифуркации аорты, верхняя граница – край левой почечной вены. 5) Симультанное выполнение транспозиции яичников во время проведения хирургического стадирования возможно пациенткам репродуктивного возраста с плоскоклеточным ороговевающим раком шейки матки при отсутствии клинических и морфологических признаков опухолевого процесса в структуре гонад. 147 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Адамян Л.В. Лапароскопическая хирургия в онкогинекологии / Л.В.Адамян, А.В.Козаченко // Материалы 8 Российского онкологического конгресса, Москва, 23-25 ноября 2004, – Москва; 2004. – С.40-42. 2. Акберова Д.Р. Эпидемиология, этиопатогенез, классификация папилломавирусной инфекции и микозов / Д.Р.Акберова // Альтернативная медицина. – 2010. – Т.19, №2. [Электронный ресурс]. URL: http://altermed2004.ru/420102.html (дата обращения: 27.04.2013). 3. Александрова Н.В. Эхография и допплерометрия для оценки эффективности лечения женщин с преждевременной недостаточностью яичников / Н.В.Александрова, А.И.Гус, Л.А.Марченко, Л.Б.Бутарева // SonoAce-Ultrasound. – 2007. - №16. – С.7-16. 4. Антипов В.А. Радикальная абдоминальная трахелэктомия (показания, методологические аспекты и результаты): дис. …д-ра мед.наук: 14.01.12 / Антипов Виталий Александрович. – М., 2011. – 251с. 5. С. В. Байдо. Первый опыт тотальной лапароскопической гистерэктомии в сочетании с тазовой лимфаденэктомией. // Эндоскопия и альтернативные подходы в хирургическом лечении женских болезней (гинекология, акушерство, урогинекология, онкогинекология). Под ред. акад. РАМН, В. И. Кулакова; члена-корр. РАМН, Л. В. Адамян, - М. − 2001. - С. 489—491. 6. Бакулева Л.П. Состояние вегетативной нервной системы после искусственного прерывания беременности в I триместре / Л.П.Бакулева, Г.А.Ратина, Т.И.Кузьмина, А.Д.Соловьева // Акуш. и гин. - 1990. — №.4. - С. 60-64. 7. Балахонцева О.С. Состояние репродуктивного здоровья и восстановление фертильности после радикальной абдоминальной трахелэктомии: автореф. дис. …канд. мед. наук: 14.01.12, 14.00.01/ Балахонцева Ольга Сергеевна. – Москва., 2011. – 34с. 8. Берлев И.В. Лапароскопическая хирургия в лечении рака эндометрия / И.В.Берлев, С.Я.Максимов, Е.А.Некрасова, А.С.Хаджимба, М.В.Каргополова, А.Ф.Урманчеева, А.М.Беляев // Вопросы онкологии. – 2011г. - Вып.6. – С. 731-736. 9. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В.Бохман. – Ленинград.: Медицина, 1989. – 463 с. 10. Бохман Я.В. Репродуктивная функция и рак / Я.В.Бохман, Е.В.Бахидзе, С.Я.Максимов // Пробл. Репродукции. – 1995. - № 3. – С.42 - 47. 11. Бочарникова Н.Б. Применение артериальной эмболизации для лечения больных раком шейки матки / Н.Б.Бочарникова // Креатив. Хирургия и онкол. – 2011. - №1. – С.37-38. 12. Брейн Т. Подростковая беременность: сложный в культурном отношении вопрос / Тереза Брейн // Бюллетень Всемирной организации здравоохранения. - 2009, июнь. – Вып.87, №6. 148 [Электронный ресурс]. URL: http://www.who.int/bulletin/volumes/87/6/09-020609/ru/ (дата обращения: 24.04.2013). 13. ВОЗ. Вакцины против вируса папилломы человека // Документ по позиции ВОЗ. – 2009,84. - №15. – С.117-132. [Электронный ресурс]. URL: http://www.who.int/wer (дата обращения: 28.04.2013). 14. Виноградов В.М. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии: монография / В.М.Виноградов, Г.М.Жаринов; под общ. ред. А.М.Гранова, В.Л.Винокурова. – СПб.: ООО «Изд-во Фолиант», 2002. - 352с. 15. Вишневская Е.Е. Клинико-рентгенологический атлас опухолей женских половых органов / Е.Е.Вишневская. – Минск.: Вышейш. шк., 1992. – 288с. 16. ВОЗ. Комплексная борьба с раком шейки матки / Краткое практическое руководство: ВОЗ, 2008. – 290 с. 17. Волченко Н.Н. Возможности цитологического метода в выявлении метастатического поражения лимфатических узлов / Н.Н.Волченко, З.Д.Гладунова, Е.Н.Славнова и др. // Клин. лаб. Диагностика. – 2009. - №12. - С.39-43. 18. Габитов Н.А. Оптимизация лапароскопической и влагалищной гистерэктомии у больных пролапсом и опухолями матки: автореф. дис. …канд. мед. наук: 14.00.01 / Габитов Наиль Адгамович. – Казань., 2007. – 23с. 19. Давыдов Г.А. Лимфосцинтиграфия в онкологии / Г.А.Давыдов, М.Я.Солярчук, Д.В.Кудрявцев и др. // Вестн. лимфол. – 2011. - №1. - С.31-35. 20. Каргополова М.В. Роль лапароскопии в диагностике отдаленных метастазов рака шейки матки / М.В.Каргополова // www.MEDLINE.RU.Онкология. – 2012, 24 дек. – Т.13, СТ.83. – С.1002-1010. [Электронный ресурс]. URL: http://www.medline.ru/public/art/tom13/art83.html (дата обращения: 26.04.2013). 21. Киселев В.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы / В.И.Киселёв, О.И.Киселёв // Цитокины и воспаление. – 2003. – Т.2, №4. – С.31-38. 22. Киселёв С.И. Гистерэктомия (исторический экскурс) / С.И.Киселёв // Онкогинекология. – 2012. - №1. – С.5-17. [Электронный ресурс]. URL: http://osors.com/Journal/j_01_2012.htm (дата обращения: 07.05.2013). 23. Ключарева С.В. Современные методы диагностики и лечении папиллом человека в целях профилактики их озлокачествления / С.В.Ключарева, Л.В.Лялина, С.И.Данилов, Е.В.Каткявичене // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2007. - №4. – С.6671. 149 24. Костин И.Н. Резервы репродуктивных потерь в Российской Федерации: дис. …д-ра мед. наук: 14.01.01, 14.02.03 / Костин Игорь Николаевич. – М., 2012. – 397с. 25. Крейнина Ю.М. Адьювангное облучение парааортальных лимфатических узлов в многокомпоненптых программах лечения местнораспространеннош рака шейки матки / Ю.М.Крейнина, В.А.Титова, А.В.Нечеснюк и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2007. - Т.52, №1.- С.134-140. 26. Куевда Д.А. ВПЧ - тестирование: алгоритмы диагностики и требования к молекулярным тестам для выявления вирусов папилломы человека / Д.А.Куевда, О.Ю.Шипулина // ФГУН «Центральный НИИ Эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва, Россия. [Электронный ресурс]. URL: http://interlab.com.ua/Papiloma_test/ (дата обращения: 27.04.2013). 27. Кузнецов В.В. Радикальные операции при раке шейки матки / В.В.Кузнецов, К.Ю.Морхов, А.И.Лебедев и др.// Материалы VIII Российского онкологического конгресса, Москва, 23-25 ноября 2004г. – Москва; 2004. 28. Кузнецов В.В. Хирургическое и комбинированное лечение рака шейки матки ранних стадий. Роль хирургических вмешательств при местнораспространенном раке шейки матки / В.В.Кузнецов // Онкогинекология: образовательный курс ESMO Москва, 2006г. – Москва; 2006. – С.237-255. 29. Кулаков В.И. Значение применения эхографии перед проведением оперативной лапароскопии / В.Н.Демидов, Р.Г.Гатаулина и др.// Акушерство и гинекология. – 1996. - №5. С.15-19. 30. Леонов М.Г. Совершенствование цитологического метода диагностики рака шейки матки / М.Г.Леонов, Т.В.Шелякина, Я.Б.Ершова и др.// Кубан. научн. мед. вестн. – 2010. - №6. С.75-78. 31. Максимов С.Я. Выполнение лапароскопической подвздошной и парааортальной лимфаденэктомии у больных раком шейки матки IB – III стадий с целью хирургического стадирования как этапа комбинированного лечения / С.Я.Максимов, И.В.Берлев, М.В.Каргополова и др. // Материалы Всероссийской научно – практической конференции с международным участием «Организационные вопросы реализации Национальной онкологической программы РФ», Казань, июнь 2011г. - Поволжский онкологический вестник. Казань, 1′2011. – С.63-64. 32. Максимов С.Я. Органосохраняющее лечение больных локализованными формами рака шейки матки IA – IB стадий / С.Я.Максимов, М.В.Каргополова, А.С.Хаджимба и др. // Материалы Всероссийской научно – практической конференции с международным участием «Организационные вопросы реализации Национальной онкологической программы РФ», Казань, июнь 2011г. - Поволжский онкологический вестник. Казань, 1′2011. – С.64-65. 150 33. Максимов С.Я. и др. Роль лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии в хирургическом стадировании больных местно-распространенным раком шейки матки / С.Я.Максимов, И.В.Берлев, М.В.Каргополова и др. // Тез. докл.: Материалы 5-го Международного научного конгресса «Оперативная гинекология – новые технологии», СанктПетербург, 11-14 октября 2011г. - Журнал акушерства и женских болезней. СПб.: Изд-во Н-Л, 2011.- LX, (Спец.вып.). – С.46-47. 34. Максимов С.Я. Роль лапароскопии в диагностике и лечении больных местно - распространенным раком шейки матки / С.Я.Максимов, М.В.Каргополова, И.В.Берлев и др.// Вопросы онкологии. – 2012. - Т.58, Вып.2. – С.222-226. 35. Максимов С.Я. Лапароскопическая диагностика, как I этап в лечении больных местно - распространенным раком шейки матки / С.Я.Максимов, М.В.Каргополова, И.В.Берлев и др.// Тез. докл.: Материалы VII съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Республика Казахстан, Астана, 5-7 сентября 2012г.- Астана; 2012. – С.354-355. 36. Мерабишвили В.М. Онкологическая служба Санкт – Петербурга (оперативная отчётность за 2010 год, углублённая разработка базы данных регистра по международным стандартам). Ежегодник Популяционного ракового регистра (№ 17) / Под ред. Проф. Ю.А.Щербука, проф. А.М.Беляева. – СПб.: ООО «Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2011. -336с. 37. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг / В.И. Новик // Практ. Онкол. – 2002. – Т. 3, №3. – С.156-165. 38. Новикова Е.Г. Лапароскопическая транспозиция яичников в комбинированном лечении больных местнораспространенным раком шейки матки / Е.Г.Новикова, В.А.Антипов, А.С.Шевчук // Журнал акушерства и женских болезней. – 2009. – Том LVIII, №5. – С.88. 39. Оловянный В.Е. Лапароскопическая хирургия в России: этапы становления, проблемы и пути развития: автореф. дис. …д-ра мед.наук: 07.00.10, 14.01.17 / Оловянный Владимир Евгеньевич. – М., 2012. – 49с. 40. Отт Д.О. Освещение брюшной полости (ventroscopia), как метод при влагалищном чревосечении / Д.О.Отт // Журн. акуш. и жен. болезней. – 1901. – Т. XV, №7-8. – С.1045-1049. 41. Прилепская В.Н. Современный взгляд на возможности терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний гениталий у женщин / В.Н.Прилепская, Э.Р.Довлетханова // Гинекология. – 2012. – Т.14, №6. – С.4-8. [Электронный ресурс]. URL: http://www.consilium-medicum.com/article/22171 (дата обращения: 27.04.2013). 42. Пучков К.В. Лапароскопическая аортоподвздошная лимфаденэктомия при раке верхне- и среднеампулярного отделов прямой кишки. Актуальные вопросы колопроктологии / К.В. Пучков, Д.А. Хубезов, Е.А. Юдина; под общ.ред. Г.И. Воробьева, Г.П. Котельникова, Б.Н. 151 Жукова // Тез. докл. 1-го съезда колопроктологов России с междунар. участием. – Самара: Перспектива; СамГМУ, 2003. - С.395-397. 43. Рамараджапаулли М.Л. Возможности дооперационного стадирования аденокарциномы шейки матки / М.Л.Рамараджапаулли // Вестн. онкол. научн. центра АМН России. – 1992. – №1. – С.42-46. 44. Роговская С.И. Вакцины против вируса папилломы человека: новые возможности профилактики цервикального рака (в помощь практикующему врачу) / С.И.Роговская // Гинекология. – 2007. – Т.9, №1. – С.15-20. [Электронный ресурс]. URL: http://old.consiliummedicum.com/media/gynecology/07_01/15.shtml (дата обращения: 27.04.2013). 45. Рубцова Н.А. Состояние транспозированных яичников после лечения инвазивных форм рака шейки матки: автореф. дис. …канд. мед. наук: 14.00.19 / Рубцова Наталья Алефтиновна. – М., 2002. - 23с. 46. Рубцова Н.А. МРТ в предоперационной оценке распространенности инвазивного рака шейки матки: роль методики интравагинального контратирования / Н.А.Рубцова, Е.Г.Новикова, В.Е.Синицын, К.Б.Пузаков // REJR | www.rejr.ru | - 2012. – Т.2, №3. – 48с. [Электронный ресурс]. URL: http://rejr.ru/volume/7/REJR_%E2%84%967.pdf (дата обращения: 15.04.2013). 47. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / Под ред. В.И.Кулакова, В.Н.Прилепской, В.Е.Радзинского. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 1056с. 48. Синчихин С.П. несовершеннолетних / Социальные С.П.Синчихин, и медицинские В.Ф.Коколина, аспекты О.Б.Мамиев, беременности у М.Е.Синчихина // Гинекология. – 2008. – Т.10, №4. – С.86-89. [Электронный ресурс]. URL: http://www.consiliummedicum.com/article/15909 (дата обращения: 24.04.2013). 49. Сухин В.С. Метастатическое поражение яичников при раке шейки матки / В.С.Сухих // Онкология. – 2008. – Т.10, № 3. – С.374-376. 50. Фёдоров А.В. Д.О.Отт (1855-1929) – основоположник отечественной эндоскопической хирургии (к 150 - летию со дня рождения) / А.В.Фёдоров, С.П.Глянцев, В.Е.Оловянный // Эндоскопическая хирургия. – 2005. - №2. – С.3-8. 51. Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагносика заболеваний шейки и тела матки / О.К.Хмельницкий. – СПб: СОТИС, 1999. – 336с. 52. Хузин Ф.Ф. Прогностическое значение выявления скрытых микрометастазов в регионарных к раковой опухоли лимфатических узлах / Ф.Ф.Хузин, Д.Э.Цыплаков // Казан. мед. Журнал. – 2010. - Т. 91. - №1. - С.69-72. 152 53. Чернышова А.Л. Определение сторожевых лимфатических узлов при хирургическом лечении рака шейки матки / А.Л.Чернышова, А.Ю.Ляпунов, Л.А.Коломиец и др. / Сибирский онкологический журнал. – 2012. - №3. – С.28-33. 54. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность) / В.И.Чиссов, В.В.Старинский, Г.В.Петрова. – М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2010.− 256с. 55. Шабалова И.П. Цитологическая диагностика заболеваний шейки матки и тела матки / И.П.Шабалова, К.Т.Касоян. – М.: Триада–Тверь, 2012. - 231с. 56. Шавладзе З.Н. Клинико-диагностические аспекты магнитно – резонансного стадирования рака шейки матки / З.Н.Шавладзе, Т.П.Березовская, А.А.Прошин // Мед.визуализ. – 2009. – №5. - С.80-90. 57. Abdul-Karie Fadi W. Sarcoma of the uterine cervix clinicopathologic findings in three cases / Fadi W.Abdul-Karie, Tony M.Bazi, Kelly Sorensen et al. // Gynecol.Oncol. – 1987. – Vol.26, №1. P.103-111. 58. Aburel E. Sub – corporeal extended colpohysterectomy in therapy of incipient cancer of cervix / E.Aburel // C.R.Soc.Fr.Gynecol. – 1957. – Vol.27, №6. – P.237-243. 59. Akine Yasuyuki. Para-aortic nodal irradiation in the treatment of carcinoma of the uterine cervix: A report of 22 cases / Akine Yasuyuki, Ogino Takashi, Kajiura Yuichi, Tsukiyama Iwao et al. // Jap. J. Clin. Oncol. – 1986. - Vol.16, №4. – P.383-390. 60. Alberini Jean-Louis, Edeline Veronique, Giraudet Anne Laure et al. Single photon emission tomography/computed tomography (SPET/CT) and positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) to image cancer: Докл. [3 Internetional Symposium on Cancer Metastasis and the Lymphovascular System: Basis for Rational Therapy, San Francisco, Calif., May 6-9, 2009].- J. Surg. Oncol. – 2011. - Vol.103, №6. – P.602-606. 61. Alex J.C. Gamma-probe-guided lymph node localization in malignant melanoma / J.C. Alex, D.I. Weaver, J.T. Fairbank et al. // Surg. Oncol. - 1993. - Vol.2, №5. - P.303–308. 62. Alexander H. Übersicht über die Entwicklung laparoskopischer Operationsverfahren an der Frauenklinik der Universität Leipzig von 1989-1993 / Alexander H., Susanne Briest // Zbl. Gynakol. – 1995. - Vol.117, №6. – P.310-313. 63. Alouini S. Cervical cancer complicating pregnancy: implications of laparoscopic lymphadenectomy / S.Alouini, K.Rida, P.Mathevet // Gynecol. Oncol. – 2008 Mar., Vol.27, №3. – P.472-7. [Электронный обращения: 30.03.2013). ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7641738 (дата 153 64. Altintas A. Is it essential to perform complete paraaortic lymph node dissection if no metastases have been shown in the lower part of the aorta? / A.Altintas, MA.Vardar, C.Evrüke , N.Aridogan // Eur J Gynaecol Oncol. – 1995. Vol.16, №2. – P.120-2. 65. Angel C. Magnetic resonance imaging and pathologic correlation in Stage IB cervix cancers / Cynthia Angel, Beecham Jackson B., Rubens Deborah J. et al. // Gynecol. Oncol. – 1987. - Vol.27, №3 – P.357-365. 66. Averette Hervy E. Surgical staging of gynecologic malignancies / Averette Hervy E., Donato Daniel M., Lovecchio John L., Sevin Bernd-Uwe // Cancer. – 1987. - Vol.60, №8. – P.2010-2020. 67. Ayhan A. A comparison of prognoses of FIGO stage IB adenocarcinoma and squamous cell carcinoma / A.Ayhan, R.A.Al, C.Baykal, E.Demirtas, K.Yuce // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2004. Vol.14, №2. – P.279-285. 68. Ayhan Ali. Radical hysterectomy with lymphadenectomy for treatment of early stade cervical cancer: Clinical experience of 278 cases / Ali Ayhan, Z. J.Selcuktuncer // Surg. Oncol. – 1991. Vol.47, №3. – P.175-177. 69. Baker John J. Conventional and liquid-based cervicovaginal cytology. A comparison study with clinical and histologic follow-up / John J.Baker // Diagn. Cytopathol. – 2002. - Vol.27, №3. – P.185-188. 70. Balleyguier Corinne. Staging of uterine cervical cancer with MRI: Guidelines of the European Society of Urogenital Radiology / Corinne Balleyguier, E.Sala, T.Cunha, A.Bergman, B.Brkljacic et al. // Eur. Radiol. – 2011. - Vol.21, №5. – P.1102-1110. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21063710 (дата обращения: 15.04.2013). 71. Ballon S.C. Survival after extraperitoneal pelvic and paraaortic lymphadenectomy and radiation therapy in cervical carcinoma / S.C.Ballon, M.L.Berman, L.D.Lagasse et al. // Obstet Gynecol. – 1981. - Vol.57. – P. 90-95. 72. Banik Taran. Signet ring cell carcinoma of the cervix on cervical smear / Taran Banik, Pranab Dey // Diagn. Cytopathol. – 2011. - Vol.39, №6. – P.468-470. 73. Barranger E. Value of intraoperative imprint cytology of sentinel nodes in patients with cervical cancer / E.Barranger, A.Cortez, S.Uzan et al. // Gynecol. Oncol. – 2004, Jul. – Vol.94, №1. – P.175-80. 74. Barranger E. Sentinel node biopsy is reliable in early-stage cervical cancer but not in locally advanced disease / E.Barranger, A.Coutant, S.Uzan et al. // Ann.Oncol. – 2005, Aug. – Vol.16, №8. – P.1237-1242. [Электронный ресурс]. URL: http://annonc.oxfordjournals.org/content/16/8/1237.full (дата обращения: 20.04.2013). 154 75. Bartoli J.M. Cancers du col utérin: stsdification par imagerie par resonance magnétique / J.M.Bartoli, G.Moulin, D.Di Stefano-ouineau, J. Y.Gaubert et al. // Ann. radiol. – 1990. - Vol. 33, №45. – P.241-247. 76. Benedetti-Panici P. Modified type IV-V radical hysterectomy with systematic pelvis and aortic lymphadenectomy in the treatment of patients with stage III cervical carcinoma. Feasibility, technigue and clinical results / P.Benedetti-Panici, F.Maneschi, G.Cutillo et al. // Cancer. – 1996. – Vol.1.78, №11. – Р.2359-65. 77. Bentivegna E. Correlation between [18F]Fluorodeoxyglucose positron-emission tomography scan and histology of pelvic nodes in early-stade cervical cancer / Enrica Bentivegna, Catherine Uzan, Sebastien Gouy, Sophie Leboulleux et al. // Anticancer Research. – 2010, March. – Vol.30, №3. – P.1029-1032. [Электронный ресурс]. URL: http://ar.iiarjournals.org/content/30/3/1029.full (дата обращения: 28.03.2013). 78. Bilek K. Die operative Behandlung des klinischen Zervixkarzinoms / K. Bilek // Fortschr. Oncol. – 1987. - Vol.14. – P.183-206. 79. Bobin J.Y. Les complications des évidements cellulo-ganglionnaires dans les cancers gynécologiques / J.Y.Bobin, E.Delay, M.Rivoire // Lyon chir. – 1993. - Vol.89, №1. – P.23-28. 80. Bonnier P. Les traitements des cancers invasifs du col uterrin / P.Bonnier, L.Piana // Mises jour gynecol. et obstet.: 14 emes Journees Nat., Paris. – 1990. - P.409-439. 81. Boughanim M. Histologic results of para-aortic lymphadenectomy in patients treated for stage IB2/II cervical cancer with negative [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography scans in the para-aortic area / M.Boughanim, S.Leboulleux, A.Rey, CT.Pham et al. // J. Clin.Oncol. – 2008. Vol.26, №15. - P.2558-61. 82. Brockbank Elly. Pre-treatment surgical para-aortic lymph node assessment in locally advanced cervical cancer / Elly Brockbank, Fani Kokka, Bryant Andrew, Christophe Pomel et al. // Cochrane Gynaecological Cancer Group. Published Online: 2011. - 13 APR. Assessed as up-to-date: 2011. - 28 FEB. [Электронный URL:http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008217.pub2/abstract ресурс]. (дата обращения: 24.03.2013). 83. Burghardt Erich, Labousen Manfred. Limfadenectomija u skiopu operativnog ligečenja raka jajnika / Erich Burghardt, Manfred Labousen // Gynaecol.et perinatol. – 1992. - Vol.1, №3. – P.167169. 84. Canis M. The role laparoscopic surgery in gynecolodic oncology / M.Canis, G.Mage, A.Wattiez, JL.Pouly ey al. // Curr.Opin Obstet.Gynecol. – 1994, Jun. – Vol.6, №3. – P.210-4. 85. Chatani M. Prophylactic irradiation of para-aortic lymph nodes in carcinoma of the uterine cervix. A prospective randomized study / M.Chatani, Y.Matayoshi, N.Masaki, Y.Narumi et al. // 155 Strahlenther Onkol. – 1995, Nov. Vol.171, №11. - P.655-60. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7502230 (дата обращения: 28.03.2013). 86. Chereau E. Contribution of pelvic and para-aortic lymphadenectomy with sentinel node biopsy in patients with IB2-IIB cervical cancer / E.Chereau, J-G.Feron, M.Ballester, C.Coutant // Br J Cancer. – 2012, Jan. – Vol.106, №1. – P.39-44. 87. Childers JM. Combined laparoscopic and vaginal surgery for the management of two cases of stage I endometrial cancer / JM.Childers, EA.Surwit // Gynecol.Oncol. – 1992, Apr. – Vol.45, №1. – P.46-51. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1534780 (дата обращения: 25.03.2013). 88. Childers JM. Laparoscopic para-aortic lymph node biopsy for diagnosis of a non-Hodgkin's lymphoma / JM.Childers, EA.Surwit // Surg Laparosc Endosc. – 1992, Jun. – Vol.2, №2. – P.13942. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1341523 (дата обращения: 25.03.2013). 89. Childers JM. Laparoscopic para-aortic lymphadenectomy in gynecologic malignancies / JM.Childers, K.Hatch, EA.Surwit // Pres. at the 23rd Annual Meeting of Society of Gynecol. Oncol., San Antonio, TX. Mach 15-18. Gynecol. Oncol. – 1992, Oct. - Vol.47, №1. – P.38-43. [Электронный ресурс]. URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/009082589290072Q (дата обращения: 29.03.2013). 90. Childers JM. Laparoscopic para-aortic lymphadenectomy in gynecologic malignancies / JM.Childers, KD.Hatch, AN.Tran, EA.Surwit // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. – 1993, Nov. – Vol.82, №5. – P.741-7. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8414319 (дата обращения: 24.03.2013). 91. Childers JM. Minimal access surgery in gynecologic cancer: we can, but should we? / JS.Childers, A.Nasseri // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. – 1995, Feb. – Vol.7, №1. – P.57-62. 92. Chitose Kazuya. Study on the type of recurrence in cervical cancer: Abstr. 31st Congr. Jap. Soc. Cancer Therapy, Osaka, Oct. 27-29, 1993 / Chitose Kazuya, Tanemura Kenjirou, Yajima Masazumi, Yamada Takurou et al. // J. Jap. Soc. Cancer Therapy. - 1994. - Vol.29, №2. – P.487 93. Chung Yong An. Usefulness of lymphoscintigraphy and intraoperative gamma probe detection in the identification of sentinel nodes in cervical cancer / Chung Yong An, Kim Sung Hoon, Suhn Hyung Sun, et al. // Eur. J. Nucl. Med. and Mol. Imag. – 2003. - Vol.30, №7. – P.1014-1017. 94. Chung H.H. Pretreatment laparoscopic surgical staging in locally advanced cervical cancer: preliminary results in Korea / HH.Chung, S.Lee, JS.Sim, JY.Kim // Gynecol Oncol. – 2005, May. Vol.97, №2. – P.468-75 [Электронный ресурс]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15863146 (дата обращения: 28.03.2013). URL: 156 95. D’Addato F. Pelvic and paraaortic lymphadenectomy complications / F.D’Addato, A.Lanza, A.Re, R.Bellino et al. // Panminerva med. – 1988. - Vol.30, №3. – P.156-163. 96. Dargent D. Laparoscopic surgery and gynecologic cancer / D.Dargent // Curr Opin Obstet Gynecol. – 1993, Jun. – Vol.5, №3. – P.294-300. 97. Dargent D. Laparoscopic surgery in gynecologic oncology / D.Dargent // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod (Paris). – 2000, May. – Vol.29, №3. – P.282-4. 98. Dargent Daniel. Technical Development and Results of Left Extraperitoneal Laparoscopic Paraaortic Lymphadenectomy for Cervical Cancer / Daniel Dargent, Yan Ansquer, Patrice Mathevet // Gynecologic Oncology. – 2000,April. – Vol.77, №1. – P.87-92. [Электронный ресурс]. URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0090825899955853 (дата обращения: 11.04.2013). 99. Dargent D.Daniel. Extended trachelectomy relapse: plea for patient involvement in the medical decision / Daniel D.Dargent, Fosca F.Franzosi, Yann Y.Ansquer // Bull Cancer. – 2002. – Vol.89, №12. – P.1027-30. [Электронный ресурс]. URL: http://pubget.com/paper/12525361/_Extended_trachelectomy_relapse__plea_for_patient_involvement _in_the_medical_decision_ (дата обращения: 01.05.2013). 100. De Eulis Timothy G. The influence of hematogenous and serosal metastases on advanced (FIGO IIA-IVB) squamous cell carcinoma of the cervix / Timothy G.De Eulis, Arnold M.Markoe, Thomas V.Sedlacek et al. // Amer.J.Clin.Oncol. – 1987. – Vol.10, №1. – P.10-20. 101. Defechereux T. Sentinel lymph node procedure: Unanswered questions. – Belgian Meeting, Brussels, 13-14 Oct., 2007 / T.Defechereux, A.Makar, J.C.Schoeben et al. // Acta chir. belg. – 2007. Vol.107, №3. – P.257-262. 102. Deppe G. Aortic node metastases with negative pelvic nodes in cervical cancer / G.Deppe, S.Lubicz, B.T. Jr. Galloway, W.Thomas et al. // Cancer. – 1984, Jan 1. – Vol.53, №1. – P.173-5. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6689999 (дата обращения: 13.04.2013). 103. Di Re F. Ruolo della linfoadenectomia net carcinoma della cervice. - Conv. naz. A.O.G.O.I. «Attuali orientamenti cervicocarcinoma», Catania, 14 dic., 1991 / F.Di Re, F. Raspagliesi //G. ital. ostet. e ginecol. – 1993. - Vol.15, №1. – P.95-100. 104. Döderlein A., Krönig B. Operative gynäkologie / Dr. A.Döderlein, Dr. B.Krönig. – Leipzig.: Verlag von Georg Thieme, 1907. – P.721. 105. Durand J.C. Quel évidement ganglionnaire faut-il faire dans le cancer du col, stades I et II? / J.C.Durand // Eurocancer. – 1992. Pathol.Biol. – 1993. - Vol.41, №1. – P.67. 106. Edraki Babak. Operative laparoscopy and the gynecologic oncologist. Commentary and review: Amer. Cancer Soc. Nat. Conf. Gynecol. Cancers. Washington, D.C., Apr. 6-8, 1995 / Babak Edraki, Peter E. Schwartz // Cancer. – 1995, Nov. - Vol.76, №10. – P.1987-1991. 157 107. Eifel PJ. Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and para-aortic irradiation for high-risk cervical cancer: an update of radiation therapy oncology group trial (RTOG) 90-01 / PJ.Eifel, K.Winter, M. Morris , C.Levenback // J Clin Oncol. – 2004, Mar. – Vol.22, №5. – P.872-80. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14990643 (дата обращения: 26.03.2013). 108. El-Tamer Mahmoud, Fawaz Rashid, Wang Theodore. Detectably labeled porphyrin compound for identifying the sentinel lymph node: Пат. 7198775 США, МПК7 А61В 5/055. – The Trustees of Columbia Univ. in the City of New York., № 10/199660; Заявл. 19.07.02; Опубл. 03.04.07 109. Elliott Kevin S. Long-term results of maximally aggressive trimodality therapy in a high-risk subset of early-stage cervical cancer patients / Kevin S.Elliott, Mark E.Borowsky, Edmond S. Malka et al. // J. Reprod. Med. – 2006. - Vol.51, №5. – P.383-388. 110. Emoto Makoto. Sonographic assessment of gynecologic tumors using transvaginal color flow Doppler: Abstr. 32nd Congr. Jap. Soc. Cancer Ther., Okayama, Oct., 5-7, 1994 / Emoto Makoto, Hachisuga Toru, Eguchi Fuyuki et al. // Nihon gan chiryo gakkaishi = J.Jap.Soc.Cancer Ther. – 1995. – Vol.30, №2. – P.293. 111. Escobar P.F. Single-port laparoscopic pelvic and para-aortic lymph node sampling or lymphadenectomy: development of a technique and instrumentation / P.F.Escobar, A.N. Fader, N.Rasool et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2010. - Vol.20. – P. 1268-1273. 112. Farting A. Conserving fertility in the management of gynaecological cancers / A.Farting // BJOG: Int. J. Obstet. And Gynaecol. - 2006. - Vol.113, №2. – P.129-134. 113. Fastrez Maxime. Robot assisted laparoscopic transperitoneal para-aortic lymphadenectomy in the management of advanced cervical carcinoma / Maxime Fastrez , Jean Vandromme, Pascale George // Europ.J. of Obstet. & Gynecol. and Reproductive Biol. – 2009,Dec. - Vol.147,№2. – P.226– 229. ресурс]. [Электронный URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0301211509005417 (дата обращения: 20.04.2013). 114. Favero G. Invasive cervical cancer during pregnancy: laparoscopic nodal evaluation before oncologic treatment delay / G.Favero, V.Chiantera, A.Oleszczuk, V.Gallotta et al. // Gynecol. Oncol. – 2010, Aug.1. – Vol.118, №2. – P.123-7. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20460189 (дата обращения: 29.03.2013). 115. Fendel H. Behandlung des Kollumkarzinoms / H.Fendel, H.Jung, H.Göbel, M.Fendel // Gynakol. Prax. – 1991. - Vol.15, №2. – P.321-363. 116. Feuer Gerald A., Calanog Anthony. Endometrial carcinoma: treatment of positive paraaortic nodes / Gerald A.Feuer, Anthony Calanog // Gynecol. Oncol. – 1987. - Vol.27, №1. – P.104-109. 117. Feys Ann. Cardiac metastasis from a stage IIIb cervix carcinoma / Ann Feys, Marie-Christine Herregods, Hugo Ector // Acta cardiol. – 2005. - Vol.60, №1. – P.73-75. 158 118. Fidalgo de Motos C.J.S. La lymphadenectomy pelvienne endoscopique dans le bilan des cancers précoces du col utérin: enquéte auprés de 35 centres hospitaliers francais / Fidalgo de Motos C.J.S., D.Querleu, E.Leblanc // Rev. med. Bruxelles. – 1993. - Vol.14, №6. – P.163-168. 119. Fischer Uta. Epidemiologie und formale Pathogenese des Zervixkarzinomas / Uta Fischer, G.Raptis, Wiebke Gebner et al. // Zbl. Gynakol. – 2001. - Vol.123, №4. – P.198-205. 120. Fishman Javitt Marcia C. MRI in stading of endometrial and cervical carcinoma / Fishman Javitt Marcia C., Stein Harry,L., Lovecchio John L. // Magn. Reson. Imag. – 1987. - Vol.5, №2. – P.83-92. 121. Fleming ND. Robotic surgery in gynecologic oncology / ND.Fleming, PT.Ramirez // Curr Opin Oncol. – 24 Sep., 2012. – Vol.24., №5. – P.547-53. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22581356 (дата обращения: 25.03.2013). 122. Fowler JM. Lymph node yield from laparoscopic lymphadenectomy in cervical cancer: a comparative study / JM.Fowler, JR.Carter, JW.Carlson, R.Maslonkowski // Gynecol.Oncol. – 1993, Nov. Vol.51, - №2. – P.187-92. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8276292 (дата обращения: 29.03.2013). 123. Franceschi S. EUROGIN 2008 roadmap on cervical cancer roadmap on cervical cancer prevention / Silvia Franceschi, Jack Cuzick, Rolando Herrero et al. // Int.J.Cancer. – 2009. – Vol.125, №10. – P.2246-2255. 124. Frega A. Verrucous carcinoma of the cervix: detection of carcinogenetic human papillomavirus types and their role during follow-up / A. Frega, A. Lukic, F. Nobili // Anticancer Res. – 2007, Nov – – Dec. Vol.27, №6C. – P.4491-4. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18214065 (дата обращения: 12.05.2013). 125. Fregnani José Humberto Tavares. Extent of pelvic lymphadenectomy in women with squamous cell carcinoma of the uterine cervis: Is there any prognostic value? / José Humberto Tavares Fregnani, Maria do Rosário Dias De Oliveira Latorre, Pablo Roberto Novik // J. Surg. Oncol. – 2009. - Vol.100, №3. – P.252-257. 126. Frumovitz Michel. Anatomic location of PET-positive aortocavl nodes in patients with locally advanced cervical cancer. Presented at the 17th International Meeting of the European Society of Gynaecol. Oncolog. Milan, Italy, Sept. 11-14, 2011 / Michel Frumovitz, Pedro T. Ramirez, Homer A. et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2012. - Vol.22, №7. – P.1203-1207. 127. Garcia A. R.Francisco. Laparoscopic lymphadenectomy / Francisco A. R. Garcia, Joel M. Childers, Farr Nezhat // Gynecol.Oncol. – 1993. [Электронный ресурс]. http://laparoscopy.blogs.com/prevention_management/chapter_26_lymphadenectomy/ обращения: 13.04.2013). URL: (дата 159 128. Gerbaulet Alain. How can laparoscopic management assist radiation treatment in cervix carcinoma? / Alain Gerbaulet, Eric Lartigau, Christine Haie-Meder et al. // Radither. and Oncol. – 1999. - Vol.51, №1. – P.9-13. 129. Geppert M. Analyse des Lymphknotenstatus und der Lymphknotenmorphologie bei nach Wertheim-Meigs-Okabayashi operierten Kollumkarzinomen / M.Geppert, B.Smyczek-Gargya, A.Dekorsy, P.A. König // Zbl. Gynekol. – 1992. - Vol.114, №3. – P.122-126. 130. Gil-Moreno A. Pretherapeutic extraperitoneal laparoscopic staging of bulky or locally advanced cervical cancer / A.Gil-Moreno, S.Franco-Camps, S.Cabrera et al. // Ann. Surg. Oncol. – 2011, Feb. - Vol.18, №2. – P.482-9. [Электронный ресурс]. URL: htt://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20839058. Epub 2010, Sep.14 (дата обращения: 24.03.2014). 131. Gipponi Marco. New fiekts of application of the sentinel lymph node biopsy in the pathologic staging of solid neoplasms. Review of literature and surgical perspectives / Marco Gipponi, Nicola Solari, Franco C. di Somma et al. // J. Surg. Oncol. – 2004. - Vol.85, №3. – P.171-179. 132. Goff. B.A. Impact of surgical staging in women with locally advanced cervical cancer / B.A.Goff, H.G.Muntz, P.J.Paley, H.K.Tamimi // Gynecol.Oncol. - 1999, Sep. – Vol.74, №3. - P.43642. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10479506 (дата обращения: 30.03.2013). 133. Goktolga U. Solitary splenic metastasis of squamous cell carcinoma of the uterine cervix: A case report and review of the literature / U.Goktolga, M.Dede, G.Deveci et al. // Europ. J. Gynecol. Oncolog. – 2004. - Vol.25, №6. – P.742-744. 134. Gold MA. Surgical versus radiographic determination of para-aortic lymph node metastases before chemoradiation for locally advanced cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study / MA.Gold, C.Tian, CW.Whitney, PG.Rose // Cancer. – 2008, May 1. – Vol.112, №9. P.1954-63. [Электронный ресурс]. URL: http://www.nc bi.nlm.nih.gov/pubmed/18338811? dopt=Abstract(дата обращения: 29.03.2013). 135. Gouy S. Single-port laparoscopy and extraperitoneal para-aortic lymphadenectomy: About fourteen consecutive cases / Sébastien Gouy, Aminata Kane, Catherine Uzan, Tristan Gauthier et al. // Gynecologic Oncology. – 2011, Nov. – Vol.123, №2. – P.329-332. [Электронный ресурс]. URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2011.07.011 (дата обращения: 30.03.2013). 136. Gouy Sebastien. Single-port laparoscopy and extraperitoneal para-aortic lymphadenectomy / Sebastien Gouy, Catherine Uzan, Aminata Kane et al. // Int. J.Cynecol. Cancer. – 2011, Dec. - Vol.21, №9. – P.1695-1697. 137. Greco A. Staging of carcinoma of the uterine cervix: MRI – surgical correlation / A.Greco, P.Mason, A.W.L.Leung, S.Dische, G.Mclndoe et al. // Clin. Radiol. – 1989. - Vol.40, №4. – P.401405. 160 138. Grigsby P.W. Nuclear imaging and cervical cancer / P.W.Grigsby // Minerva ginecol. – 2009. - Vol.61, №1. – P.45-51. 139. Grigsby P.W. Long-term follow-up of RTOG 92-10: cervical cancer with positive para-aortic lymph nodes / Perry W.Grigsby, Kateri Heydon, David G.Mutch, Robert Y.Kim, Patricia Eifel // Int.J.of Radiation Oncol. Biol. Physics. – 2001, 15 Nov. – Vol.51, №4. – P.982-987. [Электронный ресурс]. URL: http://www.redjournal.org/article/S0360-3016(01)01723-0/abstract (дата обращения: 30.03.2013). 140. Hahn H.S. Single-port laparoscopic pelvic lymph node dissection with modified radical vaginal hysterectomy in cervical cancer / H.S.Hahn, Y.W. Kim // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2010. - Vol.20. – P.1429-1432. 141. Hann Lucy E. Imaging Techniques in the staging of gynecologic malignancy / Lucy E.Hann, Madeline S. Crivello // Clin. Obstet. And Gynecol. – 1986. -Vol.29, №3. – P.715-727. 142. Hatch Kenneth D. Video laparoscopy in gynecologic cancer: Abstr. Amer. Cancer Soc. Nat. Conf. Gynecol. Cancers. Washington, D.C., Apr. 6-8, 1995 / Kenneth D. Hatch // Cancer. – 1995. Vol.75, №10. – P.2643-2644. 143. Hatch Kenneth D. The role of laparoscopy in gynecologic oncology.: Amer. Cancer Soc. Nat. Conf. Gynecol. Cancers. Washington, D.C., Apr. 6-8, 1995 / Kenneth D.Hatch, Alton V.Hallum, Earl A.Surwit, Joel M. Childers // Cancer. – 1995. - Vol.76, №10. – P.2113-2116. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8635009 (дата обращения: 28.03.2013). 144. Hatch Kenneth D. Laparoscopic pelvic and paraaortic lymphadenectomy in gynecologic cancers / Ken D.Hatch // This topic last updated. - 2012. – Dec.10. [Электронный ресурс]. URL: http://www.uptodate.com/contents/laparoscopic-pelvic-and-paraaortic-lymphadenectomy-ingynecologic-cancers (дата обращения: 15.04.2013). 145. Hawnaur J. M. Staging of cervical and endometrial carcinoma / J. M. Hawnaur // Clin. Radiol. – 1993. - Vol.47, №1. – P.7-13. 146. Heller PB. Clinical-pathologic study of stage IIB, III, and IVA carcinoma of the cervix: extended diagnostic evaluation for paraaortic node metastasis - a Gynecologic Oncology Group study / P.B.Heller , J.H.Maletano, B.N.Bundy, D.R.Barnhill // Gynecol.Oncol. – 1990,Sep. – Vol.38, №3. – P.425-30. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2227556 (дата обращения: 01.04.2013). 147. Herd J. Laparoscopic para-aortic lymph node sampling: development of a technique / J.Herd, JM.Fowler, D.Shenson , S.Lacy // Gynecol.Oncol. – 1992, Mar. – Vol.44, №3. – P.271-6. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1531804 (дата обращения: 29.03.2013). 161 148. Hering K.G. Stellenwert der Lymphograpgie in der präoperativen Diagnostik gynäkologischer Karzinome / K.G. Hering // Z. Lymphol. – 1986. - Vol.10, №2. – P.61-62. 149. Highlights of the American Cancer Sotiety National Conference on Gynecologic Cancers. – CA: Cancer J. Clin. – 1995. - Vol.45, №4. – P.254-255. 150. Hoekstra O.S. FDG SPECT in oncology: Limitations and perspective / O.S.Hoekstra, C.D.Colder, A.van.Lingen et al. // Metab.Imag.Cancer: Proc.Eur.Conf.Res. and Appl.Positron Emiss. Tomogr.Oncol. – Groningen. – 1996. – P.138-139. 151. Hong Dae Gy. Survival benefit of laparoscopic surgical staging-guided radiation therapy in locally advanced cervical cancer / Dae Gy Hong, Nae Yoon Park, Gun Oh Chong, Young Lae Cho // J Gynecol Oncol. – 2010, September. Vol.21, №3. P.163–168. [Электронный ресурс]. URL: http://synapse.koreamed.org/DOIx.php?id=10.3802/jgo.2010.21.3.163 (дата обращения: 29.03.2013). 152. Hong Dae G. Laparoscopic Transperitoneal Infrarenal Para- Aortic Lymphadenectomy in Patients with FIGO Stage IB1-II B Cervical Carcinoma / Dae G.Hong, Nae Y.Park, Gun O.Chong, Young L.Cho // Journal List >JSLS. – 2012, Apr-Jun. - Vol.16, №2. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3481238/ (дата обращения: 29.03.2013). 153. Horii Takahisa. Significance of para-aortic node irradiation in the treatment of cervical cancer / Horii Takahisa, Mitsumoto Takayoshi, Noda Kiichiro // Gynecol. Oncol. – 1988. - Vol.31, №3. – P.371-383. 154. Huang M. Transperitoneal versus extraperitoneal para-aortic lymphadenectomy in patients with cervical cancer / Marlin Huang, Brian M.Slomovits, Pedro T.Ramirez // Rev.Obstet.Gynecol. – 2009. – Vol.2, №2. – P.101-106. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2709319/ (дата обращения: 01.04.2013). 155. Hur J.Y. Laparoscopic para-aortic lymph node dissection in patients with gynecologic malignancies / J.Y.Hur, K.W.Lee, S.Y.Chongh, K.S.Ju // J.Am.Assoc.Gynecol.Laparosc. – 1996, Aug. – Vol.3, №4. – P.18. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9074135 (дата обращения: 01.04.2013). 156. Иванов С. Резултати от лапароскопията и експлоративната лапаротомия в абдоминалната онкохирургия / С. Иванов // Пробл. хир. – 1986. - №14. - С.50-54. 157. Ikuta Masaaki. The prognosis of operative progressive uterine cervical cancer. Clinical pathological examination: Abstr. 32nd Congr. Jap. Soc. Cancer Ther., Okayama, Oct. 5-7, 1994 / Ikuta Masaaki, Takizawa Ken, Kakinoki Sigeko, Matushiro Naomi et al. // Nihon gan chiryo gakkaishi = J Jap. Soc. Cancer Ther. - 1995. - Vol.30, №2. – P.233. 162 Inaba N. Cervical verrucous carcinoma: A case report: Abstr. 11th Int. Congr.Cytol., 158. Melbourne, May 3-7, 1992 / N.Inaba, I.Fukazawa, H.Iwasaki et al. // Acta Cytol. – 1992. – Vol.36, №5. – P.790. 159. Iwata T. Evaluation of procedure of laparoscopic para-aortic lymph node biopsy: comparison between transperitoneal approach and extraperitoneal approach / T.Iwata, N.Kurita, H.Miyamoto, M.Nishioka et al. // Hepatogastroenterology. – 2011, Jul-Aug. – Vol.58, №109. – P.1153-5. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21937368 (дата обращения: 13.04.2013). 160. Jiang Yan-Ming. Disi junyi daxue xuebao / Jiang Yan-Ming, Li Li, Yang Lan // J.Forth Milit.Med. Univ. – 2008. - Vol.29, №18. – P.1700-1702. 161. Jones Walter B. Surgical approaches for advanced or recurrent cancer of the cervix / Walter B. Jones // Cancer. – 1987. - Vol.60, №8. – P.2094-2103. 162. Kadar N. Laparoscopic pelvic and aortic lymphadenectomy / N.Kadar // Baillieres. Clin. Obstet. Gynecol. – 1995, Dec.9. – Vol.9, №4. – P.651-73. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8821246 (дата обращения: 25.03.2013). 163. Kadar N. Laparoscopic management of gynecological malignancies / N.Kadar // Cur.Opin.Obstet.Gynecol. – 1997, Aug.9. – Vol.9, №4. – P.247-55. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9263716 (дата обращения: 25.03.2013). 164. Kang S. Occult para-aortic lymph node metastasis after negative positron emission tomography/computed tomography scan / S.Kang, S.S.Seo, S.Y.Park // J.Clin.Oncol. – 2008, Nov. – Vol.26, №31. – P.5140-1. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18838701. Epub 2008 Oct 6 (дата обращения: 07.04.2013). 165. Kazuhiro Kitajima. Accuracy of 18F-FDG PET/CT in detecting pelvic and paraaortic lymph node metastasis in patients with endometrial cancer / Kazuhiro Kitajima , Koji Murakami, Erena Yamasaki, Ichio Fukasawa // American Journal of Roentgenology. – June, 2008. – Vol.190, №6. – P.1652-1658. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ajronline.org/doi/full/10.2214/AJR.07.3372 (дата обращения: 07.04.2013). 166. Kehoe SM. Transperitoneal laparoscopic pelvic and paraaortic lymphadenectomy in gynecologic cancers / SM.Kehoe, NR.Abu-Rustum // Curr Treat Options Oncol. - 2006, Mar. – Vol.7, №2. – P.93-101. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16455020 (дата обращения: 25.03.2013). 167. Kenberg I. Hans. HPV DNA in cervical carcinoma. Analysis of primary and recurrent diseasis, regional and distant mts and correlation with the clinical course / Hans I. Kenberg, Dietmar Schowörer, Albrecht Pfleiderer // J.Cell.Biochem. – 1989. – Suppl. 13C. – P.226. 163 168. Khalifa Mahmoud A. Lymph node assessment: Issues in pathology / Mahmoud A.Khalifa, Andy Smith // J. Surg.Oncol. – 2009. - Vol.99, №4. – P.260-264. 169. Kho R.M. Robotic hysterectomy: technique and initial outcomes / R.M.Kho, W.S.Hilger, J.G.Hentz, P.M.Magtibay// Am.J.Obstet.Gynecol. – 2007,Jul. – Vol.197, №1. – P.113-4. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17618782 (дата обращения: 01.04.2013). 170. Kieckbusch H. Patent blue sentinel node mapping in cervical cancer patients may lead to decreased pulse oximeter readings and positive methaemoglobin results / H.Kieckbusch, S.M.Coldewey, J.Hollenhorst et al. // Eur. J. Anaesthesiol. – 2008. - Vol.25, №5. – P.365-368. 171. Kim P.Y. Cervical cancer with paraaortic metastases: significance of residual paraaortic disease after surgical staging / P.Y.Kim, B.J.Monk, S.Chabra, R.A.Burger // Gynecol.Oncol. – 1998, Jun. – Vol.69, №3. – P.243-7. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9648595 (дата обращения: 07.04.2013). 172. Kitagawa Masaru. Prognostic factors of cervical cancer patients with pelvic lymph node metastasis: Abstr. 32nd Congr. Jap. Soc. Cancer Ther., Okayama, Oct. 5-7, 1994 / Kitagawa Masaru, Yamasaki Masaaki, Nishimura Ryuichiro, Ohtsu Fumiko et al. // Nihon gan chiryo gakkaishi = J Jap. Soc. Cancer Ther. - 1995. - Vol.30, №2. – P.233 173. Köhler C. Introduction of transperitoneal lymphadenectomy in a gynecologic oncology center: analysis of 650 laparoscopic pelvic and/or paraaortic transperitoneal lymphadenectomies / C.Köhler, P.Klemm, A.Schau, M.Possover et al. // Gynecol Oncol. – 2004, Oct. – Vol.95, №1. – P.52-61. [Электронный ресурс]. URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0090825804005190 (дата обращения: 26.03.2013). 174. Kubushiro Kaneyuki. Laparoscopically assisted vaginal hysterectomy. Application to early yterine cervical cancer / Kubushiro Kaneyuki, Akiba Yasuo, Nozawa Shiro // Nihon gan chiryo gakkaishi = J Jap. Soc. Cancer Ther. - 1995. - Vol.30, №2. – P.86 175. Kudo Ryuichi. Pathophysiology and treatment of cervical adenocarcinoma pathophysiology and the diagnosis: Abstr. 31st Congr. Jap. Soc. Cancer Therapy, Osaka, Oct. 27-29, 1993 / Kuda Ryuichi // J. Jap. Soc. Cancer Therapy. – 1994. - Vol.29, №2. – P.158 176. Kuwatani Masaki. Pancreatic metastasis from small cell carcinoma of the uterine cervix demonstrated by endoscopic ultrasonography-guided fine needle aspiration / Kuwatani Masaki, Kawakami Hiroshi, Asaka Masahiro et al. // Diagn. Cytopathol. – 2008. - Vol.36, №11. – P.840-842. 177. Larsen Jens Fromoholt. Ovarian cyst fenestration via the laparoscope. A laparoscopic method for treatment of non-neoolastic ovarian cysts / Larsen Jens Fromoholt, Due Pedersen Ole, Gregersen Erik // Acta obstet. et gynecol. scand. – 1986. - Vol.65, №6. – P.539-542. 164 178. Litynski Grzegorz S. Raoul Palmer, World War II, and Transabdominal Coelioscopy. Laparoscopy Extends into Gynecology / Grzegorz S.Litynski // JSLS. – 1997,Jul-Sep. – Vol.1, №3. – P.289-292. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3016739/ (дата обращения: 07.05.2013). 179. Leblanc E. Accuracy of 18-Fluoro-2-deoxy-d-glucose Positron Emission Tomography in the pretherapeutic detection of occult para-aortic node involvement in patients with a locally advanced cervical carcinoma / E.Leblanc, H.Gauthier, D.Querleu, G.Ferron // Ann.Surg.Oncol. – 2011, Aug. – Vol.18, №8. – P.2302-9. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21347790. Epub 2011 Feb 23 (дата обращения: 28.03.2013). 180. Lee J.K.T. The role of MR imaging in staging of cervical carcinoma / J.K.T.Lee // Radiology. – 1988. - Vol.166, №3. – P.895-896. 181. Lee Soo Jeong. A case of single-site-incisional extraperitoneal laparoscopic staging surgery in locally advanced cervical cancer / Soo Jeong Lee, Seoung Won Byun, Mirang Choi, Sun Jung Hwang // Korean J Obstet Gynecol. – 2012, Aug. – Vol.55, №8. – P.601-605. [Электронный ресурс]. URL: http:// synapse.koreamed.org/search.php?where=aview&id=10.5468/KJOG.2012.55.8.601&code=2021KJO G&vmode=AR. (дата обращения: 13.04.2013). 182. Lelievre L. Sentinel lymph node biopsy incervix and corpus uteri cancers / L.Lelievre, S.Camatte, M.A.Le Frere-Belda et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2004. - Vol.14, №2. – P.271-278. 183. Lellé R.J. 100 Jahre abdominal Radikaloperation des Zervixkarzinoms: Erinnerung an Wertheims Vorläufer / R.J.Lellé, W.Heidenreich, J.Schneider, G.W. Morley // Zbl. Gynäkol. – 1995. Vol.117, №4. – P.169-174. 184. Leodolter S. Ernst Wertheim, oder zum Stellenwert der EBM beim Zervixkarzinom / S.Leodolter // Zbl. Gynäkol. – 2006. - Vol.128, №3. – P.97-103. 185. Li Bin. Sentinel lymph node identification in patients with early stage cervical cancer undergoing radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy / Bin Li, Zhang Wen-hua, Liu Lin // Chin.Med.J. – 2004, Jun. – Vol.117,№6. – P.867-70. [Электронный ресурс]. URL:http://lib.bioinfo.pl/paper:15198889 (дата обращения: 22.04.2013). 186. Lim Myong Cheol. Experiences of pretreatment laparoscopic surgical staging in patients with locally advanced cervical cancer: results of a prospective study / Myong Cheol Lim, Jaeman Bae, Jeong-Yoel Park, Soyi Lim // J.Gynecol.Oncol. – 2008,June. – Vol.19, №2. – P.123-128. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2676459/ Published online 2008, June 20 (дата обращения: 07.04.2013). 187. Lin W.C. Usefulness of (18)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography to detect para-aortic lymph nodal metastasis in advanced cervical cancer with negative computed tomography 165 findings / W.C.Lin, Y.C.Hung, L.S.Yeh, C.H.Kao et al. // Gynecol.Oncol. – 2003, Apr. – Vol.89, №1. – P.73-6. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12694656 (дата обращения: 07.04.2013). 188. Lin Y.S. Sentinel node detection with radiocolloid lymphatic mapping in early invasive cervical cancer / Y.S. Lin, C.C.Tzeng, K.F.Huang, C.Y. Kang et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2005. - Vol.15, №2. – P.273-277. 189. Liu Lin. Detection of sentinel lymph node in early cervical cancer / Liu Lin, Li Bin, Zhang Wen-hua // Chin. J. Cancer Res. – 2004. - Vol.16, №3. – P.216-219. 190. Magrina J.F. Robotic transperitoneal infrarenal aortic lymphadenectomy: technique and results / J.F.Magrina, J.B.Long, R.M.Kho, D.L.Giles et al. // Int.J.Gynecol.Cancer. – 2010,Jan. – Vol.20, №1. – P.184-7. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20130521 (дата обращения: 07.04.2013). 191. Malzoni M. Total laparoscopic radical hysterectomy (type III) and pelvic lymphadenectomy / M.Malzoni, C.Malzoni, C. Perone et al. // Europ. J.Gynecol. Oncolog. – 2004. - Vol.24, №4. – P.525527. 192. Marquardt K. Zervixkarzinome trotz Früherkennungsprogramm / K.Marquardt, U.Broschweitz, H.H. Büttner // Cyto-Info. – 2006. - Vol.25, №2. – P.46-51. 193. Ma Shaokang, Ling Dong Mei, Sun Jian Heng // Zhonghua zhongliu zazhi. – Chin. J. Oncol. – 1995. - Vol.17, №2. – P.149-151. 194. Ma Y. Evaluation of CT scanning in detecting pelvic lymph node metastasis in uterine cervix carcinoma / Y.Ma, P.Bai, J.R.Dai, W.H.Zhang et al. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2009,Jun. – Vol.44, №6. – P.422-5. ресурс]. [Электронный URL: http://ww w.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19953941(дата обращения: 07.04.2013). 195. Margulies Anne-Laure. Selection of Patients with Advanced-stage Cervical Cancer for Para- aortic Lymphadenectomy in the Era of PET/CT / Anne-Laure Margulies, Alexandre Peres, Emmanuel Barranger, Isabelle Perreti et al. // Anticancer Research. - January, 2013. – Vol.33, №1. – 283-286. [Электронный ресурс]. URL: http://ar.iiarjournals.org/content/33/1/283 (дата обращения: 08.04.2013). 196. Marnitz S. Is there a benefit of pretreatment laparoscopic transperitoneal surgical staging in patients with advanced cervical cancer? / S.Marnitz, C.Köhler, C.Roth, J.Füller et al. // Gynecol.Oncol. – 2005,Dec. – Vol.99, №3. – http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16126259 [Электронный P.536-44. Epub. – 2005,Aug 29 ресурс]. (дата URL: обращения: 08.04.2013). 197. Meng Yuan-guang. Shengwu yixue gongcheng yu linchuang / Meng Yuan-guang, Song Lei, Li Ya-li et al. // Biomed. Eng. and Clin. Med. - 2007. – Vol.11, № 3. - P.196-199. 166 198. Mereu L. Single port para-aortic lymphadenectomy. Presented at the 14th Biennial Meeting of the International Gynecologic Cancer Society (IGCS). Vancouver, Canada, Oct. 13-16, 2011 / L. Mereu, S. Tateo, G. Carri, L. Mencaglia // Surgical Techniques. – 2012, Oct.15. [Электронный ресурс]. URL: http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:kyZ3Naq_fmAJ:igcs.ekonnect.co/IGCS_175/ poster_48157/program.aspx+Single-Port+Laparoscopy+and+Retroperitoneal+ParaAortic+Lymphadenectomy&cd=11&hl=ru&ct=clnk&gl=ru (дата обращения: 01.05.2013). 199. Michel G. Lymphatic spread in stage Ib and II cervical carcinoma: anatomy and surgical implications / G. Michel, P. Morice, D. Castaigne // Obstet Gynecol. – 1998,Mar. – Vol.91, №3. – P.360-3. [Электронный ресурс]. URL: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9491860 (дата обращения: 30.03.2013). 200. Minn H. FDG-PET or FDG-SPECT in oncology / H.Minn // Metab.Imag.Cancer: Proc.Eur.Conf.Res. and Appl.Positron Emiss. Tomogr.Oncol. – Groningen. – 1996. – P.129-130. 201. Monteil Jacques. Lymph node assessment with 18 F-FDG – PET and MRI in uterine cervical cancer / Monteil Jacques, Maubon Antoine, Leobon Sophie et al. // Anticancer Res. – 2011. - Vol.31, №11. – P.3865-3871. 202. Morgan D.J. Is laparoscopically assisted radical vaginal hysterectomy for cervical carcinoma safe? A case control study with follow up / D.J.Morgan, D.C.Hutner, G. McCracken et al. // BJOG: Int. J. Obstet. And Gynaecol. – 2007. - Vol.114, №5. – P.537-542. 203. Morice P. Isolated para – aortic node involvement in stage IB/II cervical carcinoma / P. Morice, J.C. Sabourin, P. Pautier // Eur J Gynaecol Oncol. – 2000. – Vol.21, №2. – P.123-5. [Электронный ресурс]. URL: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10843467 (дата обращения: 13.05.2013). 204. Morice Philippe. Ovarian Metastasis on Transposed Ovary in Patients Treated for Squamous Cell Carcinoma of the Uterine Cervix: Report of Two Cases and Surgical Implications / Philippe Morice, Christine Haie-Meder, Patricia Pautier et al. // Gynecologic Oncology. – 2001, Dec. – Vol.83. – P.605-607. [Электронный ресурс]. URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0090825801964479 (дата обращения: 01.05.2013). 205. Naik R. Laparoscopic assisted radical vaginal hysterectomy versus radical abdominal hysterectomy – a randomized phase II trial: Perioperative outcomes and surgicopathological measurements / R.Naik, K.S.Jackson, A.Lopes, P.Cross // BJOG: Int. J.Obstet. and Gynaecol. – 2010. - Vol.117, №6. – P.746-751. 206. Nezhat C.R. Laparoscopic radical hysterectomy with paraaortic and pelvic node dissection / C.R.Nezhat, M.O.Burrell , F.R.Nezhat, B.B.Benigno // Am J Obstet Gynecol. – 1992,Mar. – Vol.166, №3. – P.864-5. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1532291(дата обращения: 08.04.2013). 167 207. Nezhat F. Laparoscopic lymphadenectomy for gynecologic malignancies using ultrasonically activated shears: analysis of first 100 cases / F.Nezhat, J.Yadav, J.Rahaman, H.Gretz // Gynecol.Oncol. – 2005,Jun. – Vol.97, №3. – [Электронный P.813-9. ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15943988(дата обращения: 08.04.2013). 208. Nezhat C. Laparoscopic access / Camran Nezhat, Ceana Nezhat, Farr Nezhat // Society of ресурс]. URL: http://laparoscopy.blogs.com/prevention_management_3/2011/04/laparoscopic-access.html (дата Laparoendoscopic – surgeons. [Электронный 2011. обращения: 16.04.2013). 209. Ng Heung – Tat. The outcome of the patient with recurrent cervical carcinoma in terms of lymph node metastasis and treatment / Ng Heung – Tat, Kan Yuen-Yee, Chao Kuan-Chong, Yuan Chiou-Chung et al. // Gynecol. Oncol. – 1987. - Vol.26, №3. – P.355–363. 210. Noguchi Hiroshi. Pelvic lymph node metastasis of uterine cervical cancer / Noguchi Hiroshi, Shiozawa Isao, Sakai Yoshikimi, Yamazaki Teruyuki, Fukuta Toru // Gynecol. Oncol. – 1987. Vol.27, №2. – P.150-158. 211. Ogawa Shini. Sentinef node defection with 99Tc phytate alone is satisfactory for cervical cancer patients undergoing radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy / Ogawa Shini, Kobayashi Hiroaki, Amada Satoshi, Yahata Hideaki et al. // Int. J. Clin. Oncol. – 2010. - Vol.15, №1. – P.52-58. 212. Pahisa J. Laparoscopic ovarian transposition in patients with early cervical cancer / J.Pahisa, S.Martínez-Romín, M.A. Martínez-Zamora et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2008. - Vol.18, №3. – P.584-589. 213. Panici P.B. Pelvic lymphadenectomy for cervical carcinoma: laparotomy extraperitoneal, transperitoneal or laparoscopic approach? A randomized study / P.B.Panici, F.Plotti, M.A.Zullo, L.Muzii // Gynecol.Oncol. – 2006. – Vol.103, №3. – P.859. [Электронный ресурс]. Epub 2007, May 15. URL: http://www.uptodate.com/contents/laparoscopic-pelvic-and-paraaortic-lymphadenectomy-ingynecologic-cancers/abstract/11 (дата обращения: 15.04.2013). 214. Pantanowitz Liron. Cytomorphology of verrucous carcinoma of the cervix. A case report / Liron Pantanowitz, Melissa P.Upton, Helen H. Wang // Acta cytol. – 2003. - Vol.47, №6. – P.10501054. 215. Park J.Y. Port-site and liver metastases after laparoscopic pelvic and para-aortic lymph node dissection for surgical staging of locally advanced cervical cancer / J.Y.Park, M.C.Lim, S.Y.Lim, J.M.Bae // Int.J.Gynecol.Cancer. – 2008,Jan-Feb. – Vol.18, №1. – P.176-80. [Электронный ресурс]. Epub 2007, May http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17506848 (дата обращения: 08.04.2013). 15. URL: 168 216. Pelosi M.A. The electronic video operative laparoscope / M.A.Pelosi, N.Kadar, M.A.Pelosi // J.Am.Assoc. Gynecol.Laparosc. – 1993,Nov. – Vol.1, №1. – P.54-7. [Электронныйресурс]. Epub 2007, May 15. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9050461 (дата обращения: 08.04.2013). 217. Pelosi Marco A. Laparoscopically assisted colpotomy with the Pelosi illuminator and visiport trocar system / Marco A.Pelosi // J. Reprod. Med. – 1996. - Vol.41, №8. – P.548-554. 218. Percetto G. Cancro del collo dell’utero: ieri ed oggi / G.Percetto // Patol. e clin.ostet. e ginecol. – 1992. - Vol.20, №2. – P.120-123. 219. Pescetto G. Diagnostic techniques evolution in gynecological oncology: clinical remarks: Int. Multidiscip. Symp. «CA 125: Ten Years Later: Biol. And Clin. Appl.: Present and Future», Sanremo, 10-13 Oct., 1993 / G.Pescetto // Anticancer Res. – 1993. - Vol.13, №58. – P.1699-1705. 220. Piver M. Invasive cervical cancer in the 1999 / M.Piver, Steven // Semin. Surg. Oncol., 1990. - Vol.6, №6. – P.359-363. 221. Podshyvalov A. Distinction of cervical cancer biopsies by use of infrared microspectroscopy and probabilistic neural networks / A.Podshyvalov, R.K.Sahu, S.Mark, K.Kantarovich, H.Guterman // Appl.Opt. – 2005. - Vol.44, №18. – P.3725-3734. 222. Possover M. Laparoscopic para-aortic and pelvic lymphadenectomy: experience with 150 patients and review of the literature / M.Possover, N.Krause, K.Plaul, R.Kühne-Heid // Gynecol Oncol. – 1998,Oct. – Vol.71, №1. – P.19-28. [Электронныйресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9784314 (дата обращения: 14.04.2013). 223. Potish Roger A. An analysis of adjuvant treatment strategies for carcinoma of the cervix / Potish Roger A., Twiggs Leo B. // Amer. J. Clin. Oncol. – 1989. - Vol.12, №5. – P.430-433. 224. Powell Ned G. The risk of cervical cancer associated with specific types of human papillomavirus: A case-control study in a UK population / Ned G. Powell, Sam J. Hibbitts, Adam M. Boyde, Robert G. Newcombe et al. // Int. J. Cancer. – 2011. - Vol.128, №7 – P.1676-1682. 225. Querleu Denis. Laparoscopic pelvic lymphadenectomy in the staging of early carcinoma of the cervix / Denis Querleu, Eric Leblanc, Bernard Castelain // Amer. J. Obstet. and Gynecol. – 1991. Vol.164, №2. – P.579-581. 226. Querleu D. Laparoscopic paraaortic node sampling in gynecologic oncology: a preliminary experience / D.Querleu // Gynecol Oncol. – 1993, Apr. Vol.49, №1. – P.24-9. [Электронныйресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8482555 (дата обращения: 08.04.2013). 227. Querleu D. Hystérectomies élargies: Quel élargissement pour quel cancer? / D.Querleu // Gyn. Obs. – 1996. - № 355. – P.19-21. 228. Querleu Denis. Extraperitoneal endosurgical aortic and common iliac dissection in the staging of bulky or advanced cervical carcinomas / Denis Querleu, Daniel Dargent, Yann Ansquer, Eric 169 Leblanc // Cancer. – 2000,15 April. - Volume 88, №8. – P.1883-1891. [Электронныйресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10760766 (дата обращения: 09.04.2013). 229. Ragonese P. Note sull’evoluzione della diagnostic e della terapia del cervico-ca negli ultimo 40 anni attuali prospettive. – Conv. naz. A.O.G.O.I. «Attuali orientamenti cervicocarcinoma», Catania, 14 dic., 1991 / P.Ragonese, A.R.Giacalone // G. ital. ostet. e ginecol. – 1993. - Vol.15, №1. – P.63-66. 230. Ramirez P.T. Laparoscopic extraperitoneal para-aortic lymphadenectomy in locally advanced cervical cancer: a prospective correlation of surgical findings with positron emission tomography/computed tomography findings / P.T.Ramirez, A.Jhingran, H.A.Macapinlac et al. // Cancer. – 2011. - Vol.117, №9. – P.1928-1934. 231. Reinhardt M.J. Lymphography causes false positive FDG-PET findings: Teз. Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine, Vienna, Aug.31 – Sept.4, 2002 / M.J.Reinhardt, D.Vogelgesang, C.Ihling // Eur. J. Nucl. Med. and Mol. Imag. – 2002. – Vol.29, №1. – P.256. 232. Roach Mack. Diagnostic and therapeutic imaging for cancer: Therapeutic considerations and future directions: 3 Internetional Symposium on Cancer Metastasis and the Lymphovascular System: Basis for Rational Therapy, San Francisco, Calif., May 6-9, 2009 / Roach Mack, Alberini Jean-Louis, Pecking Alain Paul et al. // J. Surg. Oncol. – 2011. - Vol.103, №6. – P.587-601. 233. Rose P.G. Positron emission tomography for evaluating para-aortic nodal metastasis in locally advanced cervical cancer before surgical staging: a surgicopathologic study / P.G.Rose, L.P.Adler, M.Rodriguez, P.F.Faulhaber // J Clin Oncol. - 1999,Jan. – Vol.17, №1. – P.41-5. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10458216(дата обращения: 09.04.2013). 234. Ross J.W. Update on laparoscopic, robotic, and minimally invasive vaginal surgery for pelvic floor repair / J.W.Ross, M.R.Preston // Minerva Ginecol. – 2009,Jun. – Vol.61, №3. – P.173-86. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19415062 (дата обращения: 09.04.2013). 235. Rotman M. Prophylactic extended-field irradiation of para-aortic lymph nodes in stages IIB and bulky IB and IIA cervical carcinomas. Ten-year treatment results of RTOG 79-20 / M.Rotman, T.F.Pajak, K.Choi, M.Clery // JAMA. – 1995. - Vol.274, №5. – P.387-393. 236. Rubens Deborah. Stage IB cervical carcinoma: comparison of clinical, MR, and pathologic staging / Rubens Deborah, Thornbury John R., Angel Cynthia, Stoler Mark H. et al. // Amer. J. Roenfgenol. – 1988. - Vol.150, №1. – P.135-138. 237. Sampson M.A. Pre-operative lymphography in early carcinoma of the cervix / M.A.Sampson, N.Saunders, C.R.Merrill et al. // Brit. J. Radiol. – 1988. – Vol.61, №728. – P.744. 238. Sanjuán A. Extraperitoneal laparoscopic para-aortic lymphadenectomy as a diagnostic procedure for lymph node recurrence of gynaecological cancers / A.Sanjuán, M.Illa, A.Torné, 170 S.M.Román // Acta Obstet.Gynecol.Scand. – 2007. – Vol.86,№4. – P.491-5. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17486474 (дата обращения: 10.04.2013). 239. Schiepers Christiaan. Molecular imaging in oncology: the acceptance of PET/CT and the emergence of MR/PET imaging / Christiaan Schiepers, Magnus Dahlbom // Eur.Radiol. – 2011,March. – Vol. 21, №3. – P.548–554. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3032196/ Published online. – 2010,December 21. (дата обращения: 10.04.2013). 240. Schiffman Mark H. The epidemiology of cervical carcinogenesis: Amer. Cancer Soc. Nat. Conf. Gynecol. Cancers, Washington, D.C., Apr 6-8, 1995 / Mark H.Schiffman, Luise A.Brinton // Cancer. – 1995. – Vol.76, №10. – P.1888-1901. 241. Schneider A. Erhaltung der Fertilität bei frühem Zervixkarzinom: Trachelektomie mit laparoskopischer Lymphonodektomie / A.Schneider, N.Krause, Kühne-Heid rosemarie, H.Nöschel // Zbl. Gynacol. – 1996. - Vol.118, №1. – P.6-8. 242. Schneider A. Vergleich von peri- und postoperativen Parametern bei laparoskopisch-vaginalem oder abdominalem Vorgehen zur Behandlung des Zervixkarzinoms Stadium I und II / A.Schneider, M. Possover, J. P. Reiher et al. // Geburtsh Frauenheilk. – 1997. – Vol.57, №1. – P.31-36. [Электронный ресурс]. URL: http://bibnet.org/vufind/Record/careum8554/Details (дата обращения: 08.05.2013). 243. Schneider Achim. The sentinel concept in patients with cervical cancer / Achim Schneider // J. Surg. Oncol. – 2007. - Vol.96, №4. – P.337-341. 244. Schoppmann Sebastian F. Lymphangiogenesis, inflammation and metastasis / Sebastian F. Schoppmann // Anticancer Res. – 2005. - Vol.25, №6. – P.4503-4512. 245. Schumacher Andrea. Seltene localization von fernmetastasen des progredienten zervixkarzinoms / Andrea Schumacher, Elisabet Rohde // Zbl.Gynacol. – 1992. – Vol.114, №1. – P.214-217. 246. Ségal A. The role of engineer Gustave Trouvé / A. Ségal // Hist Sci Med. – 1995. – Vol.29, №2. – P.123-32. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11640467 (дата обращения: 06.05.2013). 247. Serrano P.Miranda. Estudio de los factores epidemiologicos de la cin III en nuestro medio / Miranda Serrano P., Grande Garcia J., Gomes Alvarez C. et al. // Rev.esp.oncol. – 1985. – Vol.32, №4. – P.657-670. 248. Slama J. High-risk human papillomavirus DNA in the primary tumor, sentinel, and nonsentinel pelvic lymph nodes in patients with early-stage cervical cancer: a correlation with histopathology / J.Slama, M.Drazdakova, P.Dundr, D.Fischerova // Int.J.Gynecol.Cancer. – 2009,May. – Vol.19, №4. – 171 [Электронный P.703-7. ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19509575(дата обращения: 10.04.2013). 249. Sleeman Jonathan P. Do all roads lead to Rome? Routes to metastasis development / Jonathan P.Sleeman, Irina Nazarenko, Wilko Thiele // Int. J. Cancer. – 2011. - Vol.128, №11. – P.2511-2526. [Электронный ресурс]. URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.26027/full (дата обращения: 20.04.2013). 250. Small William. Extended-Field Irradiation and Intracavitary Brachytherapy Combined With Cisplatin Chemotherapy for Cervical Cancer With Positive Para-Aortic or High Common Iliac Lymph Nodes: Results of ARM 1 of RTOG 0116 / William Small, Kathryn Winter, Charles Levenback, Revathy Iyer et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2007, Jul 15. – Vol.68, №4. – P.1081-7. [Электронный ресурс]. URL: http://www.redjournal.org/article/S0360-3016(07)00134-4/ Epub. – 2007,Mar 29. (дата обращения: 12.04.2013). 251. Sobiczewski P. Comparison of the results of surgical treatment using laparoscopy and laparotomy in patients with endometrial cancer / P.Sobiczewski, M.Bidzinski, P. Dertatka et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2005. - Vol.15, №5. – P.945-951. 252. Sohn Ch. Derzeitiger Stellenmert der Durchblutungs diagnostic von Tumoren des Uterus und Ovars: Organerhalten. und rekonstrukt. Therapieerfahr. gynacol. Onkol.: Beitr. Expert.- Workshops, Heidelberg, 12-14 Okt., 1995. Teil 1 / Ch.Sohn / Zbl. Gynacol. – 1996. - Vol.118, №6. – P.314. 253. Souadka A. Laparoscopic para-aortic lymphadenectomy in advanced cervical cancer: morbidity and impact on therapy / A.Souadka, S.Gouy, T.Debaere, J.Duclos // Gynecol.Obstet.Fertil. – 2012,Mar. – Vol.40, №3. – P.153-7. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22361464. Epub 2012. - Feb.22 (дата обращения: 11.04.2013). 254. Su T.H. Laparoscopic para-aortic lymph node sampling in the staging of invasive cervical carcinoma: including a comparative study of 21 laparotomy cases / T.H.Su, K.G.Wang, Y.C.Yang, B.K.Hong et al. // Int.J.Gynaecol.Obstet. – 1995,Jun. – Vol.49, №3. – P.311-8. [Электронный ресурс]. URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9764871(дата обращения: 11.04.2013). 255. Sugimori Hajime. Pathophysiologic feature and treatment of cervical adenocarcinoma: Abstr. 31st Congr. Jap. Soc. Cancer Therapy, Osaka, Oct. 27-29, 1993 / Sugimori Hajime // J. Jap. Soc. Cancer Therapy. – 1994. - Vol.29, №2. – P.159. 256. Tagliabue L. SPECT/CT in oncology: The fusion of two imaging modalities is a new standard of care / L. Tagliabue, O. Schillaci // Quart. J. Nucl. Med. Imag. – 2007. - Vol.51, № 4. – P.285-289. 257. Terada Keith J. Stage IB carcinoma of the cervix with lymph node metastases / Terada Keith J., Morley George W., Roberts James A. // Gynecol. Oncol. – 1988. - Vol.31, №3. – P.389-395. 258. Tillmanns T. Safety, feasibility, and costs of outpatient laparoscopic extraperitoneal aortic nodal dissection for locally advanced cervical carcinoma / Gynecol.Oncol. – 2007,Aug. – Vol.106, 172 №2. – P.370-4. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17509671. Epub 2011. - May 23 (дата обращения: 01.04.2013). 259. Timmer P.R. Cervical carcinoma: Changing trends in management / P.R.Timmer, D.J.Tinga, E.Pras et al. // Tumor Diagn. und Ther. – 1989. - Vol.10, №6. – P.238-243. 260. Toshiharu Kamura. Multivariate analysis of the histopathologic prognostic factors of cervical cancer in patients undergoing radical hysterectomy / Kamura Toshiharu, Tsukamoto Naoki, Tsuruchi Nobuhiro, Saito Toshiaki, Matsuama Toshitaka et al. // Cancer. – 1992. - Vol.69, №1. – P.181-186. 261. Tsukamoto N. Evaluation of para-aortic lymph node metastases in patients with cervical cancer / N.Tsukamoto, T.Saito, K.Matsukuma, T.Matsuyama, T.Kamura et al. // Gan no Rinsho, Jap. J. Cancer Clin. – 1988. - Vol.34, №1. - P.57-62. 262. Urgancioĝly I. Preoperative assessment of lymph nodes metastases in gynecologic malignancies by pelvic lymphoscintigraphy.: Eur. Assoc. Nucl. Med. Congr., Vienna, 1-5 Sept., 1991 / I.Urgancioĝly, I.Cepni, F.Uzum, C.Onsel et al. // Eur. J. Nuccl. Med. – 1991. - Vol.18, №8. – P.685. 263. Uzan C. Analysis of morbidity and clinical implications of laparoscopic para-aortic lymphadenectomy in a continuous series of 98 patients with advanced-stage cervical cancer and negative PET CT imaging in para-aortic area / C.Uzan, A.Souadka, S.Gouy et al. // Oncologist. – 2011. – Vol.16, №7. – P.1021-7. 264. Van Renterghem N. Primary lymphoma of the cervix uteri: A diagnostic challenge. Report of two cases and review of the literature / Van Renterghem N., De Paepe P., Van den Broecke R. et al. // Europ.J.Gynecol.Oncolog. – 2005. – Vol.26, №1. – P.36-38. 265. Vasilev S.A. Extraperitoneal laparoscopic paraaortic lymph node dissection: development of a technique / S.A.Vasilev, K.F.McGonigle // J.Laparoendosc Surg. – 1995, Apr. – Vol.5, №2. – P.85-90. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7612948 (дата обращения: 11.04.2013). 266. Sep. Vergote I.B. Surgery for gynecologic malignancies / I.B.Vergote // Curr Opin Oncol. – 1993, – Vol.5, №5. – P.877-84. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8218501(дата обращения: 12.04.2013). 267. Vergote Ignace. Value of Positron Emission Tomography of the Para-Aortic Lymph Nodes in Cervical Carcinoma Stage IB2-IIIB / Ignace Vergote, Dimitris Tsolakidis, Dieter Mortier, Patrick Neven // Published online before print. – 2008, November 3. – Vol.26, №34. – P.5654-5. [Электронный ресурс]. URL: http://jco.ascopubs.org/content/26/34/5654.short (дата обращения: 12.04.2013). 268. Vigliotti A.P. Extended field irradiation for carcinoma of the uterine cervix with positive periaortic nodes / A.P.Vigliotti, B.C.Wen, D.H. Hussei et al. // Int. J. Radiation. Oncol. Biol. Physics. – 1992. – Vol. 23, N 3. - P.501-509. 173 269. Wallwiener D. Die Laparoskopie bei benignen Ovarialtumoren zwishen Benefit und Katastrophe: Organerhalten. und – rekonstrukt. Therapieerfahr. gynakol. Oncol: Beitr. Expert.Workshops, Heidelberg, 12-14 Okt., 1995 / D.Wallwiener, I.J.Diel, C.Sohn, R.Brandsch, R.Kurek et al. // Zbl. Gynakol. – 1996. - Vol.118, №6. – P.330. 270. Wrba F. Oncological surgery and standards in surgical pathology / F.Wrba // Eur. Surg. – 2006. - Vol.38, №1. – P.38-40. 271. Yamashita T. Management of pelvic lymph nodes by sentinel node navigation surgery in the treatment of invasive cervical cancer / T.Yamashita, H.Katayama, Y.Kato, K.Nishiwaki et al. // Int.J.Gynecol.Cancer. – 2009,Aug. – Vol.19, №6. – P.1113-8. [Электронный ресурс]. URL: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19820378 (дата обращения: 12.04.2013). 272. Yeh L.S. Detecting para-aortic lymph nodal metastasis by positron emission tomography of 18F-fluorodeoxyglucose in advanced cervical cancer with negative magnetic resonance imaging findings / L.S.Yeh, Y.C.Hung, Y.Y.Shen, C.H.Kao // Oncol.Rep. – 2002,Nov-Dec. – Vol.9, №6. – P.1289-92. [Электронный ресурс]. URL: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12375036 (дата обращения: 12.04.2013). 273. Yim G.W. Robotic surgery in gynecologic cancer / G.W.Yim, Y.T.Kim // Curr.Opin.Obstet.Gynecol. – 2012,Feb. – Vol.24, №1. – P.14-23. [Электронный ресурс]. URL: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22123220 (дата обращения: 12.04.2013). 274. Zaino R. Histopathologic predictors of the behavior of surgically treated stage IB squamous cell carcinoma of the cervix a gynecologic oncology group study / R.Zaino, S.Ward, G.Delgado et al. // Cancer. – 1992. - Vol.69, №7. – P.1750-1758. 275. Zarganis Petros. The sentinel node in cervical cancer patients: Role of tumor size and invasion of lymphatic vascular space / Petros Zarganis, Agatha Kondi-Pafiti, Petrouta ArapantoniDadioti // In vivo. – 2009. - Vol.23, №3. – P.469-473. 276. Zervos E. Emmanuel. Lymphatic mapping in solid neoplasms: state of the art / Emmanuel E.Zervos, William E. Burak // Cancer Control. – 2002, May/June. - Vol.9, №3. - P.189-202. [Электронный ресурс]. URL: http:// msvitu.com/archive/2004/june/article-9-ru.php?lang=ru (дата обращения: 16.04.2013). 277. Zhao Enfeng. Changes in epidemiology and clinical characteristics of cervical cancer over the past 50 years / Zhao Enfeng, Bao Lei, Li Chao, Song Lei et al. // Di-yi junyi daxue xuebao=J.First Mil. Med. Univ. – 2005. - Vol.25, №6. – P.605-609. 278. Zoli W. Flow-cytometric determination of tumor cells in lymph nodes / W.Zoli, F.Barzanti, M.Dal Susino // Oncology. – 2002. – Vol.62, №2. – P.128-35. [Электронный ресурс]. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11914598 (дата обращения: 21.04.2013).