Цитотоксические лекарственные средства, применяющиеся для
реклама
Модифицирующие болезнь антиревматические препараты МОДИФИЦИРУЮЩИЕ БОЛЕЗНЬ АНТИРЕВМАТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Модифицирующие болезнь антиревматические препараты (препараты БТ) приводят к длительному и устойчивому торможению иммунного воспаления при РА. Эти эффекты обеспечиваются иммуномодулирующим, чаще иммуносупрессивным влиянием за счет цитостатического действия, подавления функций или взаимодействия иммуннокомпетентных клеток. Кроме иммунотропного некоторым препаратам БТ свойственно противовоспалительное действие, например, метотрексату и ГКС. По основному механизму действия МБАРП можно разделить на цитотоксические лекарственные средства и нецитотоксические лекарственные средства. Все препараты базисной терапии уменьшают симптомы РА, увеличивают функциональные возможности больного, большинство из них тормозят развитие суставной деструкции. Они медленно развивают свое действие (от 35 недель до 3-4 месяцев) но длительно сохраняют терапевтический эффект, некоторые в течение месяцев после отмены. Механизм действия некоторых МБАРП представлен в таблице. 207 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты Механизм действия МБАРП (по Munster, Furst, 1998) Показатель А Ц ПЗ АХ Л Ингибиция Т-клеток CD8 CD4 ИЛ-2 ИЛ-8 ИЛ-10 ИФН Ингибиция В-клеток Синтез -глобулинов NK-клеток Ингибиция простагландинов Фосфолипаза А2 Ингибиция макрофагов INOS ФНО- ИЛ-1 Процессинг антигена АР-1 NFkB Ингибиция полиморфноядерных нейтрофилов Фагоцитоз Выделение лизосомальных энзимов Хемотаксис Дигидрооротатдегидрогеназа Дигидрооротатредуктаза Ингибиция матричной металлопротеиназы (коллагеназы) Удаление кислородных радикалов А – азатиоприн; Ц – циклофосфамид; ПЗ – преднизолон; АХ – аминохинолины; Л – лефлюномид; М – метотрексат; С – сульфасалазин; D-п – D-пеницилламин; 208 М С D-п Модифицирующие болезнь антиревматические препараты Цитотоксические лекарственные средства, применяющиеся для базисной терапии РА, см. главу Цитостатические иммунодепрессивные препараты. Лефлюномид (арава) Новый базисный препарат, специально разработанный для лечения РА. По эффективности и безопасности не уступает метотрексату и может быть альтернативным препаратом выбора базисной терапии РА. Лефлюномид (Л) хорошо подавляет реакцию острой фазы воспаления, уменьшает симптомы заболевания, замедляет прогрессирование суставной деструкции, улучшает функцию суставов и качество жизни пациентов (Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L., et al., 1999; Strand V., Tugwell P., Bombardier C., et al. 1999). К достоинствам препарата можно отнести то, что он предназначен для приема внутрь, намного дешевле инфликсимаба и этанерцепта. Л - ингибитор синтеза пиримидина. Активный метаболит Л – А771726 ингибирует фермент дигидрооротат-дегидрогеназу, который является ключевым ферментом синтеза пиримидинов. А771726 подавляет способность дигидрооротат-дегидрогеназы превращать дигидрооротат в оротат, что тормозит образование уридина монофосфата – субстрата синтеза пиримидинов. Уменьшение количества уридина монофосфата приводит к снижению содержание внутриклеточных пиримидинов и угнетению образования нуклеиновых кислот. Таким образом, блокируется пролиферация клеток, лимфоцитов, одного из главных этапов развития РА. Л абсорбируется из ЖКТ на 82-95%. Метаболизируется в кишечной стенке и печени до главного метаболита А771726, с действием которого связана активность Л, и нескольких второстепенных. Период достижения максимальной концентрации А771726 весьма вариабелен (1-24 часа после однократного приема). А771726 почти полностью связывается с белками крови (альбуминами), связь с белками меньше у больных РА и больных с почечной недостаточностью. Длительность периода до установления стабильной концентрации Л в плазме составляет около 2 месяцев. Период полувыведения 2 недели (связан с длительным периодом кишечно-печеночной циркуляции активного метаболита Л). 209 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты Выведение Л усиливается при пероральном введении суспензии активированного угля или холестирамина. Показания: ревматоидный артрит (лечение ревматоидного артрита у взрослых пациентов); Противопоказания: -Гиперчувствительность; -Печеночная недостаточность; -Тяжелый иммунодефицит; -Тяжелые инфекции; -Умеренная или тяжелая почечная недостаточность; -Тяжелая гипопротеинемия; -Беременность; -Репродуктивный возраст у женщин без надежной контрацепции в период лечения лефлюнамидом (пока плазменный уровень активного метаболита выше 0,02 мг/л); -Лактация; -Возраст до 18 лет (не изучалась фармакокинетика препарата у лиц, моложе 18 лет); Назначать с осторожностью: при нарушениях кроветворения в анамнезе, при курении, одновременно с лекарственными средствами, метаболизирующимися под действием CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВП. Способ применения: нагрузочная доза внутрь по 100-200 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней, для достижения стабильного уровня активного метаболита, затем назначается в поддерживающей дозе 20 мг/сут. При плохой переносимости следует уменьшить дозу до 10 мг/сут. Большинство больных отмечают эффект Л через месяц лечения. В экспериментах на животных был выявлен тератогенный эффект Л. Поэтому при наступлении случайной беременности во время лечения Л, или при желании женщины забеременеть следует прекратить прием Л и провести процедуру отмывания: прием холестирамина в течение 11 дней. Холестирамин связывает активный метаболит Л в кишечно-печеночной циркуляции. Процедура отмывания состоит в приеме холестирамина по 8 грамм 3 раза в сутки в течение 11 дней или 50 грамм активированного угля, измельченного в порошок 4 раза в сутки в течение 11 дней. 210 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты Основные побочные эффекты лефлюномида Система Проявления органов ЖКТ Частые (1-10%): Тошнота, рвота, боль в животе, диарея, анорексия, эрозивноязвенные поражения слизистой рта (афтозный стоматит, изъязвление губ); повышение активности трансаминаз (осбеннно АЛТ), реже ГГТ, ЩФ, гипербилирубинемия; Редкие (0,01-0,1%): токсический гепатит, холестаз; Крайне редкие (менее 0,01%): Печеночная недостаточность, острый некроз печени с возможным фатальным исходом; Аллергические реакции Частые (1-10%): Кожа Частые (1-10%): Кожная сыпь, зуд кожи; Более редкие (0,1-1%): Крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, мультиформная эритема; Анафилактические / анафилактоидные реакции; Экзема, сухость кожи, усиленное выпадение волос; Система кроветворения Частые (1-10%): Лейкопения (лейкоциты более 2 г/л); Более редкие (0,1-1%): Тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 г/л), анемия; Редкие (0,01-0,1%): Лейкопения (лейкоциты менее 2 г/л), эозинофилия; Очень редкие (менее 0,01%): Агранулоцитоз Мониторинг, профилактика -Информирование пациента о возможных побочных реакциях и их симптомах; -В начале лечения: общий анализ крови количество тромбоцитов, трансаминазы; -В динамике: регулярное наблюдение за больным; -Общий анализ крови количество тромбоцитов каждые 2 недели и трансаминазы каждый месяц в течение первых 6 месяцев лечения, затем общий анализ крови количество тромбоцитов каждые 4 недели и трансаминазы каждые 2-3 месяца; -При лейкопении ниже 4 г/л и/или нейтропении ниже 2,0 г/л или тромбоцитопении ниже 150 г/л Л отменить; -Контролировать АД каждый визит; -Особое наблюдение за пациентами с положительной туберкулиновой пробой; -При развитии тяжелых гемотоксических, кожных и/или слизистых реакций, аллергических реакций, инфекций Л отменить, начать процедуру «отмывания»; повторно Л не назначать! -Противопоказан прием алкоголя; 211 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты Органы кровообраще ния Обмен веществ Частые (1-10%): Артериальная гипертензия; Незначительная гиперлипидемия, гипоурикемия, повышение активности ЛДГ и КФК; Более редкие (0,1-1%): Незначительная гипофосфатемия; Опорнодвигательный аппарат Репродуктивная система Частые (1-10%): Тендовагинит; Более редкие (0,1-1%): Разрыв связок; Обратимое снижение концентрации спермы, общего количества сперматозоидов, и их подвижности; Очень редкие (менее 0,01%): Мужчинам предпринять адекватную контрацепцию для надежного предупреждения беременности у партнерши; При подозрении на беременность быстро начать снижение содержания активного метаболита в крови при помощи «отмывания»; Воздерживаться от зачатия в течение 2 лет после окончания лечения (при желании женщины забеременеть удостовериться, что плазменная концентрация А771726 ниже 0,02 мг/л)*; Развитие тяжелых инфекций и сепсиса; высокий риск Прочие Более онкологических заболеваний, зависит от длительности приема и суммарной дозы (особенно острый миелолейкоз). *период ожидания – допускается, что концентрация А771726 может быть больше, чем 0,02 мг/л, и может снизиться через 2 года. По прошествии этого времени рекомендуется дважды с интервалом 14 дней измерить концентрацию А771726 в плазме крови. Если результат обоих измерений будет ниже 0,02 мг/л, риск тератогенного действия отсутствует. Необходимо провести процедуру отмывания. 212 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты Препараты золота Механизм действия препаратов золота до конца не изучен. В соответствии с современными представлениями, соли золота взаимодействуют с антигенами гистосовместимости 2 класса, прежде всего HLA-DR, расположенными на поверхности макрофагов, приводя к изменению пространственной конфигурации рецепторных белков. В результате молекулы DR не могут связаться с процессированными антигенными пептидами и представить их Т-лимфоцитам. Таким образом, подавляется развитие аутоиммунной реакции. Этот механизм действия объясняет также развитие аллергических побочных реакций, поскольку создаются условия для того, чтобы макрофаги представили лимфоцитам препараты золота в качестве антигенов. Ауротерапия уменьшает выраженность воспаления и симптомы артрита, способна тормозить суставную деструкцию, а у некоторых больных даже вызывать ее регресс. Для парентеральной ауротерапии используется ауротиомалат натрия миокризин, тауредон. Для перорального приема – триэтилфосфин золота (ауранофин). При в/м (препарат вводится глубоко в мышцу) введении ауротиомалата натрия максимальный уровень в плазме крови достигается через 2 часа после инъекции, большая часть золота (90%) связывается с альбумином и около 3% - с эритроцитами. Около 40% препарата быстро выводится из организма. Около 70% выводится с мочой и с калом – около 30%. Через 24 часа в плазме сохраняется 7080% концентрации, достигнутой через 6 часов после введения. При еженедельном введении 50 мг препарата равновесная концентрация золота (300-400 мкг/дл) достигается через 6-8 недель. Высокие концентрации золота создаются в корковом слое почек и надпочечниках, ретикулоэндотелиальной системе и в синовиальных оболочках. Период полувыведения составляет около 27 дней. Клинический эффект ауротиомалата натрия наступает между 9 и 17 неделями лечения, когда общая доза составит 300-800 мг. Ауранофин содержит 29% металлического золота. При пероральном приеме 25% абсорбируется из ЖКТ, до 50% препарата связывается с эритроцитами, а выводится в основном через кишечник, что объясняет развитие диареи при приеме ауранофина. 213 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты Парентеральные препараты золота приблизительно равны по эффективности метотрексату и могут быть ему альтернативой при неэффективности либо плохой переносимости метотрексата и тоже являются препаратами выбора БТ. Однако имеются отдельные сообщения о более высокой клинической эффективности препаратов золота по сравнению с метотрексатом. Ауротерапия эффективно воздействует и на внесуставные проявления РА, такие как ревматоидные узелки, анемия, снижение веса. Показания к ауротерапии: ревматоидный артрит; ювенильный ревматоидный артрит; псориатический артрит; Противопоказания к ауротерапии: Гиперчувствительность к солям золота; Нарушения гемопоэза; Поливалентная аллергия; Аллергия к солям тяжелых металлов; Заболевания почек (нефрит); Системные заболевания соединительной ткани; Системные васкулиты; Язвенный колит; Осложненный сахарный диабет; Туберкулез; Беременность; Лактация. В соответствии с фармакокинетикой ауротиомалата натрия лечение им состоит из 3 фаз. Пробная фаза (оценка индивидуальной переносимости и подбор дозы, начиная с небольшой концентрации) – 1 раз в первую неделю вводят 10 мг, во вторую неделю - 20 мг с последующим переходом к фазе насыщения. Фаза насыщения – еженедельное введение 50 мг ауротиомалата натрия до достижения и стабильного сохранения терапевтического эффекта. Эффект терапии регистрируется через 3-6 месяцев и выражается в регрессе клинических и лабораторных признаков воспаления. В этом случае следует продолжать лечение солями золота в дозе 50 мг/нед до 214 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты суммарной дозы 1000мг. Не следует превышать суммарной дозы 1600 мг (максимально 2000 мг). Фаза поддерживающей терапии введение 50 мг 1 раз в 2 недели (возможно введение 100 мг 1 раз в месяц). При достижении клинического эффекта или ремиссии ауротерапию следует проводить неопределенно долго. Способ применения: при таком подходе клиническое улучшение может сохраняться годами (обычно наблюдается в 70-80% случаев), а иногда (примерно в 15% случаев) достигается полная ремиссия, позволяющая отменить СМПП. Отсутствие эффекта в течение 6 месяцев, максимально 9 месяцев ауротерапии свидетельствует о ее неэффективности, и являются показанием для назначения другого базисного препарата. При легком течении РА следует назначить D-пеницилламин при среднетяжелом и тяжелом течении – сульфасалазин либо цитостатики (циклоспорин, азатиоприн). Увеличение дозы солей золота не ведет к усилению клинического эффекта, но – к нарастанию токсичности. Применение меньших доз (10 или 25 мг/нед) может быть эффективно у некоторых больных, но обычно нецелесообразно и возможно у больных со сниженной массой тела или плохой переносимостью ауротерапии. Основным недостатком препаратов золота является их плохая переносимость. Это обстоятельство служит основной причиной их отмены. В начале лечения побочные эффекты кризотерапии регистрируются у 15-25% больных и приводят к отмене препарата у 10-20% больных. Через 4-5 лет из-за побочных эффектов ауротерапия отменяется у 2/3 больных. Побочные эффекты чаще развиваются при серонегативном РА, у пожилых больных женского пола, при большей длительности болезни. Могут развиться даже после окончания лечения. 215 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты Побочные эффекты ауротерапии Основные побочные эффекты Комментарии Чаще встречающиеся в начале лечения и в период активной терапии Со стороны сердечнососудистой системы Со стороны ЖКТ Прочие Тахикардия, аритмии, ишемические изменения на ЭКГ, гипотония (вплоть до шока), покраснение лица, головокружение – относят к т.н. нитритоидной реакции и связывают с реакцией на растворитель, а не на сам препарат. Возникает непосредственно после введения. К группе риска относятся пожилые больные с наличием заболеваний, связанных с атеросклерозом. Тошнота, боль в животе. Головная боль, кожная сыпь, лихорадка, миалгии, артралгии. Чаще встречающиеся в период поддерживающей терапии Поражение кожи и слизистых оболочек Поражение почек 216 Наиболее частое осложнение ауротерапии (60-80% всех побочных реакций) различные виды дерматита, чаще в виде уртикарной или пятнисто-папулезной сыпи, иногда напоминающая экзему; реже отмечается окрашивание кожи в коричневый цвет; возможны отложения золота в кожу цианотического оттенка. Возможны облысение, фотосенсебилизация. Очень редко отмечаются тяжелые формы дерматита типа эксфолиативного дерматита и некроза кожи. Аллергические реакции сопровождаются эозинофилией и увеличением содержания Ig E. Клинически не значимые стоматит и кожная сыпь не требует отмены золота, рекомендуется временная отмена препарата до прекращения побочных эффектов и возобновление кризотерапии в меньших дозах под целенаправленным контролем. При тяжелых дерматитах показано лечение ГКС в соответствующих дозах. При менее тяжелых показаны антигистаминные и местное лечение ГКС (мази). Наиболее часто – протеинурия, реже нефротический синдром, как следствие иммунокомплексного нефрита. Необходимо отменить кризотерапию при протеинурии, превышающей 0,99 г/л и эритроцитурии 5-10 в поле зрения. Имеется точка зрения, что препараты золота следует отменить при любой вновь появившейся и отмечающейся повторно протеинурии более, чем следы белка (Я.А.Сигидин, Г.В. Лукина, 2001) Небольшая (следовая) протеинурия и эритроцитурия не требует отмены золота, рекомендуется временная отмена препарата до прекращения побочных эффектов и возобновление ауротерапии в меньших дозах под внимательным целенаправленным контролем. При развитии нефрита со стойкой протеинурией показаны отмена препарата, лечение ГКС в соответствующих дозах. Модифицирующие болезнь антиревматические препараты Основные побочные эффекты Гематологические осложнения Со стороны ЖКТ Со стороны печени Комментарии Чаще встречаются эозинофилия, тромбоцитопения, анемия и лейкопения с нейтропенией (очень редко – агранулоцитоз); редко – лимфопения, очень редко регистрируются тяжелые нарушения гемопоэза – апластическая анемия, панцитопения, выраженная тромбоцитопения. Отмена препарата показана при эозинофилии более 12%; тромбоцитопении менее 80 г/л; При клинически значимых гемоцитопениях показано соответствующее лечение с включение в терапию соответствующих доз ГКС (последнее время используется рекомбинантный гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) или пересадка костного мозга). Металлический привкус во рту; диспептические нарушения, диарея (более характерна для ауранофина), развитие энтероколита требует отмены препарата. Описаны единичные случаи холестатической желтухи с гипергаммаглобулинемией, купирующейся после назначения преднизолона, требует отмены препарата. Редкие случаи панкреатита Поражение поджелудочной железы Поражения нер- Редкие случаи энцефалопатии, требует отмены препарата. вной системы Поражения ор- Очень редко – диффузный альвеолит ганов дыхания - побочные эффекты препаратов золота не всегда соответствуют уровню золота в крови или терапевтической эффективности. Но при более высоких дозах побочные эффекты встречаются чаще. - хорошая переносимость получена при назначении по десенсебилизирующей схеме: еженедельное назначение с минимальных доз с последующим их постепенным повышением (Я.А.Сигидин, Г.В. Лукина, 2001) У некоторых пациентов, после отмены ауротерапии в связи с побочными эффектами тем не менее достаточно длительно сохранялся клинический эффект лечения без назначения других препаратов БТ. 217 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты Мониторинг основных побочных эффектов ауротерапии В начале лечения: информирование пациента о возможных побочных реакциях и их симптомах; общий анализ крови количество тромбоцитов и общий анализ мочи; креатинин; регулярное наблюдение за больным; общий анализ крови количество тромбоцитов и общий анализ мочи еженедельно в течение первых 20 недель; затем – перед каждой инъекцией. Переносимость ауранофина выше, побочные эффекты (особенно со стороны почек) отмечаются реже. Назначается по 3 мг 2 раза в день (максимально 9 мг/сут). Клинический эффект ожидается в те же сроки, что и при лечении парентеральными препаратами золота, однако эффективность лечения ауранофином как правило, ниже. Назначать ауранофин возможно при более легких вариантах РА. При его недостаточной эффективности можно ожидать лучший эффект от ауротиомалата натрия. Сульфасалазин Сульфаниламидный препарат. Оказывает противомикробное и противовоспалительное действие. При пероральном приеме всасывается на 10-33%. Около 90% С достигают толстого кишечника, где под действием бактерий постепенно разделяется на 5-аминосалициловую кислоту и сульфапиридин (антагонист парааминобензойной кислоты) – определяющий бактериостатические свойства С. С – первый базисный препарат, который специально разрабатывался для лечения РА. Механизм действия С при РА не совсем ясен. Наиболее вероятный – ингибирование ядерного фактора транскрипции NF-Kb, регулирующего транскрипцию генов многих медиаторов иммунного ответа и воспаления; угнетение синтеза ФНО-. Имеются сведения о торможении С обмена фолиевой кислоты, о противовоспалительном действии С посредством связывания с аденозиновыми рецепторами. В реализации противовоспалительного действия вероятно, участвует цельная молекула С, а не ее компоненты. Имеются данные о том, что противовоспалительная активность С, связанная с ингибицией NF-Kb, проявляется только цельной молекулой С, а не его компонентами. Определенную роль в развитии противовоспалительного эффекта играет способность сульфасалазина накапливаться в соединительной ткани. Самым 218 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты важным свойством сульфасалазина в качестве базисного препарата является его способность тормозить рентгенологические проявления суставной деструкции. С эффективен при различной давности заболевания и сероварианте РА, относительно безопасен при беременности, его можно использовать в комбинации с другими препаратами БТ. Имеются различия во мнениях относительно скорости развития лечебного эффекта С. Некоторые зарубежные и отечественные авторы считают, что начала клинического эффекта С следует ожидать уже через 3-4 недели лечения и рекомендуют его как препарат для ранней БТ. Сотрудники НИИР РАМН Я.А. Сигидин и Г.В. Лукина (2001) указывают на более позднее развитие эффекта С – 2-3 месяца, а иногда и позже. Салазопиридазин состоит из аминосалициловой кислоты и сульфаметоксипиридазина. По своим свойствам подобен сульфасалазину. Впервые введен в ревматологическую практику сотрудниками НИИ ревматологии РАМН в 80-х годах прошлого столетия. Сульфасалазин и салазопиридазин взаимозаменяемы, и при появлении побочных эффектов на один из препаратов его можно заменить другим, при этом побочные эффекты могут купироваться. Показания в ревматологии: ревматоидный артрит; серонегативные спондилоартропатии; Противопоказания к назначению: гиперчувствительность, лактация, возраст до 5 лет, дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, печеночная или почечная недостаточность, анемия, порфирия. Способ применения: Для оценки переносимости в начале лечения назначается пробная доза – 0,5 г в день в течение недели. При хорошей переносимости дозу увеличивают на 0,5 г в неделю до достижения суточной дозы 2 г разделенной на 4 приема. При 219 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты низкой эффективности указанной дозы возможно ее увеличение до 3 г/сут, но это увеличивает риск побочных эффектов. У некоторых больных может быть эффективна доза 1 г/сут и 1,5 г/сут. Клинический эффект наступает через 2-3 месяца лечения (возможно 1-2 месяца). При стабилизации хорошего эффекта возможно снижение дозы сульфасалазина. Переносимость лечения сульфасалазином как правило лучше, чем метотрексата и солей золота. Переносимость сульфасалазина со специальным кишечным покрытием лучше. Побочные эффекты сульфасалазина и их мониторинг: Основные побочные эффекты сульфасалазина Побочные эффекты, требующие отмены сульфасалазина: Реакция гиперчувствительности, поражение кожи, гепатит, пневмонит, апластическая анемия, агранулоцитоз, боли в горле, язвенный стоматит, выраженная слабость; «Сульфасалазиновый» синдром: лихорадка, сыпь, нарушене функции печени; Лейкопения менее 4 г/л или нейтропения менее 2 г/л; Двукратное и более повышение активности трансаминаз или ЩФ; Волчаночноподобный синдром; олигоспермия, бесплодие; положительный АНФ (очень редко); Побочные эффекты, требующие внимания: диарея, тошнота, рвота (30%); реже - анорексия, боли в животе, диспепсия; лейкопения; головная боль, головокружение, лихорадка (менее 10%); фотосенсебилизация (менее10%); крапивница, кожный зуд (менее 3%); 220 Мониторинг Информирование пациента о возможных побочных реакциях и их симптомах; Регулярное наблюдение за больным, особенно в начале лечения; В начале лечения: общий анализ крови и общий анализ мочи; трансаминазы; щелочная фосфатаза. Мониторинг в динамике: контроль общего анализа крови – 1 раз в 2 недели первые 3 месяца, затем каждые 6 недель. Печеночные пробы каждые 6 недель. Модифицирующие болезнь антиревматические препараты D-пеницилламин (купренил) Пеницилламин (-диметилцистеин): диметильное производное цистеина, существующее в виде лево- и правовращающих изомеров. Для клинических целей используется менее токсичный правовращающий изомер Dпеницилламин. Комплексообразующее соединение. Образует хелатные комплексы с ионами металлов (меди, ртути, свинца, железа, мышьяка, кальция, золота, цинка и др.). Ингибирует ферменты, участвующие в реакциях сульфгидрильнодисульфидного обмена. С цистеином образует более растворимый, чем цистеин, дисульфид пеницилламинцистеина. Назначается при цистеинурии для уменьшения камнеобразования. Нарушает синтез коллагена, расщепляя перекрестные связи между вновь синтезирующимися молекулами тропоколлагена, повышает диссоциационную способность белковых комплексов, ингибирует протеолитические ферменты (в т. ч. в синовиальной жидкости). Предполагают, что П оказывает влияние на различные звенья иммунной системы. П нарушает образование витамина В6, который играет важную роль в функционировании иммунной системы. П подавляет Т-хелперную активность, тормозит хемотаксис нейтрофилов и выделение ферментов из лизосом нейтрофилов, усиливает функции макрофагов. Уменьшают концентрацию патологических макроглобулинов (в т. ч. ревматоидного фактора), поскольку обмен сульфгидрильных групп молекулы D-пеницилламина и дисульфидных связей макромолеку нарушает образование IgM ревматоидного фактора. Оказывает антипролиферативное действие на фибробласты. Препятствует пролиферации эндотелия и неоваскуляризации. П взаимодействует с альдегидными группами коллагена, нарушает перекрестное связывание молекул коллагена и увеличивает содержание водорастворимого коллагена. Уменьшает плотность кожи, развитие контрактур суставов, прогрессирование интерстициального фиброза легких. Снижает частоту поражения почек. Быстро абсорбируется из ЖКТ при приеме после еды всасывание снижается на 50%, максимальная концентрация в крови достигаеися через 1-3 часа, метаболизируется в печени. В 221 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты тканях распределяется неравномерно, преимущественно накапливается в костях и коже, где П связывается с коллагеном. Период полувыведения составляет 24-75 часов. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов. В дисульфидной связи с цистеином может быть обнаружен в моче и через 3 месяца после окончания лечения. Показания в ревматологии: склеродермия, ревматоидный артрит; Противопоказания: Гиперчувствительность; Миастения; Нефропатия, ХПН; Нарушения гемопоэза, агранулоцитоз; Беременность, лактация; Назначать с осторожностью при аллергии к пенициллинам, а также пожилым больным. Способ применения: для улучшения всасывания П назначается за 1-2 часа до или через 2-3 часа после еды, не ранее, чем через 1 час после приема других лекарственных средств. При лечении РА и склеродермии начальная суточная доза составляет, как правило, 125-250-300 мг, при хорошей переносимости дозу повышают на 125 мг/сут через 1-2 месяца до достижения клинического эффекта или до суточной дозы 600 мг. Суточную дозу делят на 2 приема. Рекомендовавшиеся ранее более высокие суточные дозы (до 2000мг/сут) назначать нецелесообразно. При применении больших доз эффективность возрастает незначительно, но значительно выше частота побочных эффектов, требующих отмены препарата. Однако, у некоторых больных эффективны именно высокие дозы П. Клиническое улучшение наступает обычно после 1,5-3 месяца лечения. При наступлении улучшения или ремиссии следует продолжать лечение П, а при длительном ее сохранении – попытаться уменьшить дозу. По своей клинической эффективности П значительно уступает метотрексату и препаратам золота и при лечении П часто регистрируется т. н. «вторичная неэффективность» - после периода улучшения развивается обострение, не прекращающееся при продолжении лечения П. Это, и аутоиммунные осложнения терапии П, такие, как миастения гравис, полимиозит, синдром Гудпасчера, 222 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты волчаночноподбный синдром, ограничивает применение П при РА. Доказана эффективность П при лечении поражений кожи и интерстициальном легочном фиброзе и других висцеральных проявлений при склеродермии. П ингибирует синтез коллагена, активно подавляет фиброзообразование. Начинают лечение с назначения 150-300 мг/сут в течение 2 недель, затем дозу увеличивать на 300 мг каждые 2 недели до максимальной 1800* мг/сут. Продолжают лечение указанной дозой в течение 2 месяцев и затем медленно снижают до поддерживающей 300600 мг/сут. * В.А. Насонова и Е.Л. Насонов(2003) рекомендуют меньшие дозы: 125-500 мг/сут через сутки, при применении больших доз (750-1000мг/сут), эффективность возрастает незначительно, но значительно выше частота побочных эффектов, требующих отмены препарата; Побочные реакции при терапии П, встречаются у 30-40% больных. Учитывая возможность развития серьезных побочных эффектов при лечении П (иногда угрожающих жизни больного), особенно у больных РА, лечение П проводят под тщательным медицинским наблюдением. 223 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты Основные побочные эффекты D-пеницилламина, мониторинг, профилактика, лечение Систе ма ЖКТ ЦНС Аллергические реакции Система кроветворения Органы дыхания Органы движения Почки Другие побочные эффекты 224 Проявления Мониторинг, профилактика Анорексия, тошнота, рвота, диарея, холестатический гепатит, панкреатит; Афтозный стоматит, глоссит; Полная потеря или искажение вкусовых ощущений, обратимый полиневрит (связан с дефицитом витамина В6), периферическая нейропатия; Миастения гравис; Кожная сыпь; Редко эпидермальный некролиз; Аллергический альвеолит; Гемоцитопении: лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия; агранулоцитоз; Эозинофиллия; Интестициальный пневмонит, фиброзирующий альвеолит; Синдром Гудпасчера; Тендовагиниты, разрывы связок; Артралгии; Полимиозит, дерматомиозит; Нефрит (редко); Волчаночноподбный синдром с АНФ и антиДНК в крови; Увеличение молочных желез с галактореей у женщин; Лихорадка (редко); Алопеция; Информирование пациента о возможных побочных реакциях и их симптомах; В начале лечения: общий анализ крови количество тромбоцитов и общий анализ мочи; трансаминазы; креатинин; В динамике: регулярное наблюдение за больным; Общий анализ крови и общий анализ мочи 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения, затем – ежемесячно; Контроль функции печени 1 раз в 6 месяцев; При лейкопении ниже 4 г/л и/или нейтропении ниже 2,0 г/л или тромбоцитопении ниже 150 г/л П отменить; При протеинурии более 1 г/сут и/или гематурии П отменить (при изолированной протеинурии менее 1 г/сут, отмены препарата не требуется; При появлении высокой лихорадки, выраженных поражений нервной системы, легких или других выраженных побочных эффектов П отменить; При развитии миастении гравис, синдрома Гудпасчера, волчаночноподобного синдрома, полимиозита П отменить. При появлении сыпи, напоминающей эпидермальный некролиз П отменить; При необходимости лечения тяжелых побочных эффектов назначить ГКС. Принимать большое количество жидкости, особенно непосредственно перед сном и ночью (не менее 0,5 л); При развитии дефицита витамина В6 назначить заместительную терапию: пиридоксин 25 мг/сут; Модифицирующие болезнь антиревматические препараты Аминохинолиновые препараты В ревматологии используют 2 4-аминохинолиновых производных: хлорохин дифосфат (делагил) и гидроксихлорохин (плаквенил). Оба лекарственных препарата имеют примерно одинаковую клиническую эффективность, но переносимость гидроксихлорохина (плаквенила) гораздо лучше. Механизм действия аминохинолинов связан с подавлением клеточных иммунных реакций и синтеза провоспалительных цитокинов, ингибицией высвобождения лизосомальных ферментов, хемотаксиса лейкоцитов, взаимодействием со свободными радикилами; угнетением активности, содержащихся в ревматоидных узелках, нейтральных протеаз и коллагеназ. В связи с лучшей переносимостью рекомендуется назначать гидроксихлорохин, токсичность которого в 2-3 раза меньше, чем хлорохина. Г быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, на 45% связывается с белками плазмы, максимальная концентрация после приема внутрь достигается через 2-4,5 часа. Накапливается в тканях с высоким уровнем обмена и в тканях, богатых меланином. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится почками, до 25% в неизменном виде, с желчью до 10%. В моче может определяться через несколько месяцев или лет после окончания лечения. Клиническая эффективность 4-аминохинолиновых производных продемонстрирована во многих исследованиях. Показания в ревматологии: Ревматоидный артрит; Диффузные заболевания соединительной ткани (СКВ, склеродермия, ПМ/ДМ, синдром Шегрена); Противопоказания: Гиперчувствительность; Ретинопатия; Макулопатия в анамнезе; Беременность; Лактация; Детский возраст (для длительной терапии); Назначать с осторожностью: при псориазе (низкая эффективность, возможность утяжеления течения псориаза), при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при нарушении кроветворения, при порфирии, при печеночной или почечной 225 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты недостаточности, при психозе, при заболеваниях центральной нервной или сердечно-сосудистой системы. В связи с лучшей переносимостью рекомендуется назначать гидроксихлорохин, токсичность которого в 2-3 раза меньше, чем хлорохина. Способ применения: по 400 мг/сут, при достижении клинического эффекта снизить дозу до 200 мг/сут. Для длительной поддерживающей терапии назначают минимально эффективную дозу, не превышающую 6,5 мг/кг в сутки (определяется идеальная, а не реальная масса тела больного). Даже при длительном лечении дозами, не превышающими указанную, не развиваются главные осложнения, отмечаемые при приеме 4-аминохинолиновых производных – глазные. Основные побочные эффекты гидроксихлорохина Система органов Орган зрения ЖКТ Кожа Система кроветворения 226 Проявления При проведении длительной терапии: снижение остроты зрения, отложение пигмента в роговице, что может привести к фотофобии и ощущению гало-или мутного зрения (эти симптомы обратимы и исчезают после прекращения лечения); Тошнота, рвота, диарея, анорексия, спастические боли в животе; Кожная сыпь, редко алопеция и депигментация кожи; Редко: лейкопения, агранулоцитоз; апластическая или гемолитическая анемия (у пациентов с дефицитом глюкозо-6фосфатдегидрогеназы); Тромбоцитопения; Мониторинг, профилактика Не назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией и пациентам с диабетической ретинопатией; Не назначать одновременно с препаратами, имеющими сродство к меланину (фенотиазины, рифампицин); Информирование пациента о возможных побочных реакциях и их симптомах и важности самоконтроля нарушений зрения; В начале лечения: обследование у офтальмолога; Модифицирующие болезнь антиревматические препараты Нервная система и органы чувств Редко: Головокружения, головная боль; Мышечная слабость; Шум в ушах, снижение слуха; Крайне редко: нейромышечная блокада, психоз; Прочие Снижение веса; Аллергические реакции; Не превышать суточную дозу (6,5 мг/кг)*; В динамике: регулярное наблюдение за больным: обследование у офтальмолога каждые 3 месяца (включает обязательный расспрос пациента о зрительных нарушениях, исследование глазного дна и полей зрения); *Симптомы передозировки: головная боль, нарушение зрения, судороги, кома, коллапс, остановка дыхания и кровообращения. Лечение проводится в соответствии с принципами дезинтоксикационной терапии. Биологические методы базисной терапии. Необходимость поиска принципиально новых подходов к базисной терапии РА продиктован недостаточной эффективностью (или феноменом утраты эффективности) или плохой переносимостью средств классической базисной терапии у ряда больных. Биологическая терапия ревматических заболеваний основана на использовании средств и методов терапии, влияющих системы организма, участвующие в иммунном ответе и воспалении. Наиболее перспективным направлением биологической терапии считается антицитокиновая терапия, направленная на нейтрализацию провоспалительных цитокинов с помощью специфических антител или рекомбинантных растворимых рецепторов к цитокинам. Одним из самых значимых достижений современной ревматологии явилась разработка и внедрение в практику новых методов патогенетической терапии ревматических заболеваний, связанных с блокированием синтеза провоспалительных цитокинов, прежде всего фактора некроза опухоли (ФНО-) и интерлейкина 1 (ИЛ-1). Указанные медиаторы воспаления играют основную роль в патогенезе многих ревматических заболеваний и в первую очередь в патогенезе РА. Ранее считалось, что ФНО- является главным провоспалительным 227 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты цитокином, и стимулирует выработку ИЛ-1. В настоящее время в эксперименте установлено, что ФНО- в основном участвует в развитии острого воспаления суставов при РА, а ИЛ-1 ответственен за клеточную инфильтрацию и суставную деструкцию. Синтез ИЛ-1 при этом может не зависеть от ФНО-. Разрабатываются методы нейтрализации ФНО- Наиболее применяемый метод биологической терапии РА – нейтрализация ФНО-, метод более эффективный, чем использование классических базисных препаратов. В США и Европе в клинической практике применяются инфликсимаб (ремикейд) и этанерцепт, обладающие разными механизмами действия. Инфликсимаб представляет собой моноклональное антитело к ФНО- химерного типа (75% человеческого белка и 25% мышиного). Инфликсимаб связывает циркулирующий ФНО- и блокирует индуцируемые им воспалительные эффекты. Этанерцепт (Etanercept) – рекомбинантный человеческий белок, состоящий из внеклеточной части рецептора к ФНО- (55PФНО-) и Fc-фрагмента человеческого Ig G первого типа (Fc IgG1). ФНО- преимущественно вырабатывается мононуклеарами и связывается с поверхностными рецепторами моноцитов, лимфоцитов, полиморфно-ядерных лейкоцитов и эндотелиальных клеток. На поверхности этих клеток обнаружено 2 вида рецепторов к ФНО- р55 и р75. ФНО- связывается с этими рецепторами и активирует высвобождение металлопротеиназ, миграцию клеток в зоны воспаления, активирует апоптоз клеток и стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов. При взаимодействии этанерцепта с молекулой ФНО- , растворенные рецепторы к ФНО- блокируют молекулы ФНО- еще до контакта с поверхностными рецепторами клеток и препятствуют развитию воспаления. К преимуществам этанерцепта можно отнести удобство применения – подкожное введение по 25 мг/сут 2 раза в неделю, что может выполнить сам больной, и меньшую иммуногенность, к недостаткам - большую частоту местных реакций (в обл. введения препарата). К настоящему времени в клинической практике стал использоваться полностью человеческое моноклональное 228 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты антитело адалимумаб, который отличается лучшей переносимостью и более высоким клиническим эффектом. В ряде исследований показано, что средства, блокирующие ФНО- эффективнее снижают воспаление и уменьшают суставную деструкцию при РА. Инфликсимаб и этанерцепт применялись у нескольких сотен тысяч больных, при этом отмечался быстрый, выраженный клинический эффект, сохранявшийся при продолжении терапии. Основным экономическим недостаткам применяющихся сегодня препаратов биологической терапии РА является их высокая стоимость. Инфликсимаб (ремикейд) Моноклональное антитело к фактору некроза опухоли альфа (ФНО-). Обладает уникальным сочетанием симптоматического и базисного эффекта. И не только эффективно подавляет симптомы артрита и воспаление но и замедляет суставную деструкцию. Основное показание при РА – препарат выбора при тяжелом, резистентном к терапии другими МБАРП течение РА или «первый» базисный препарат при наличии противопоказаний к терапии другими средствами базисной терапии. Другие показания в ревматологии: Болезнь Стилла у взрослых; Ювенильный идиопатический артрит; Серонегативные спондилоартропатии (анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит); Системные васкулиты (гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера) Болезнь Бехчета с увеитом; Синдром Шегрена; Системная склеродермия; Идиопатические воспалительные миопатии; Противопоказания: Гиперчувствительность к мышиному белку; Застойная сердечная недостаточность; 229 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты Тяжелые инфекции (сепсис, септический артрит, остеомиелит, туберкулез, грибковая инфекция, ВИЧ-инфекция, гепатиты В и С и др.); Латентный туберкулез; Злокачественные новообразования; Беременность и лактация; Отсутствие предыдущего лечения одним или несколькими препаратами базисной терапии в полной дозе (включая метотрексат); С осторожностью назначают: у больных сахарным диабетом, с патологией органов кровообращения и сердечной недостаточностью и др. тяжелыми заболеваниями, т. к. возможно развитие тяжелых инфекций; возможна реактивация туберкулезной инфекции. При развитии инфекций И отменить. Способ применения: для лечения ревматоидного артрита вводят внутривенно в течение 2 часов в разовой дозе 3 мг/кг; повторные введения в дозе 3 мг/кг через 2 и 6 недель, затем каждые 8 недель; Лечение следует проводить одновременно с метотрексатом. И отличается хорошей переносимостью, побочные эффекты, как правило, выражены слабо или умеренно, выраженные побочные эффекты отмечаются редко. При применении И в качестве монотерапии было обнаружено уменьшение продолжительности терапевтического действия препарата с каждым последующим курсом лечения. Этот феномен связывают с образованием антихимерных антител. Такая реакция может быть уменьшена при сочетанном применении с метотрексатом. Основными недостатком при клиническом применении препарата является развитие инфекций и реакции на введение И. Сочетанное применение И и метотрексата увеличивают риск тяжелых инфекций (сепсис). У некоторых пациентов, получавших И появлялись антитела к дсДНК. Появление антител к дсДНК не имеют клинического значения в ранние сроки после лечения Charles P.J., Smeenk R.J., De Jong J., et al. 2000. 230 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты Побочные эффекты инфликсимаба Система органов Проявления Инфекции Вирусные инфекции (грипп, герпетическая инфекция); Грибковые инфекции; Бактериальные инфекции; Плохое заживление ран; Целлюлит; Абсцессы; сепсис; Иммунная Аутоантитела; система Волчаночно-подобный синдром; Нарушения в системе комплемента; Органы Анемия, лейкопения, лимфаденопатия, кроветво- лимфоцитоз лимфопения, рения нейтропения, тромбоцитопения, апластическая анемия, туберкулез Психиче- Депрессия, спутанность сознания, ские нару- ажитация, амнезия, апатия, шения повышенная возбудимость, сонливость ЦНС Головная боль, головокружение Зрение и Конънктивит, эндофтальмит, слух кератоконъюнктивит Сердечно- Покраснение лица, экхимозы / сосуд. гематомы, гипертензия, гипотензия, система обморок, петехии, тромбофлебит, брадикардия, учащенное сердцебиение, вазоспазм, цианоз, периферическая ишемия, аритмия ДыхатеИнфекции ВДП, инфекции НДП, льная диспноэ, синусит, носовое система кровотечение, бронхоспазм, плеврит, аллергические реакции со стороны дыхательных путей, отек легких ЖКТ Тошнота, диарея, боли в животе, диспепсия, запор, гастроэзофагальный рефлюкс, хейлит, дивертикулит, нарушение функции печени, холецистит Кожа и Сыпь, зуд, крапивница, повышенная придатки потливость, сухость кожи, грибковый дерматит, экзема/себорея, ячмень, буллезная сыпь, фурункулез, периорбитальный отек, гиперекератоз, розовые угри, бородавки, алопеция Мониторинг, профилактика Не назначать инфликсимаб пациентам, у которых на фоне предыдущего лечения инфликсимабом развились сепсис или оппортунистические инфекции; Перед началом лечения: провести кожную туберкулиновую пробу* и рентгенографию органов грудной клетки; В случае отрицательной кожной туберкулиновой пробы, рекомендовано повторное ее проведение через неделю; При повторном отрицательном результате возможно назначение инфликсимаба; При положительной туберкулиновой пробе и отсутствии изменений в легких провести лечение изониазидом 300 мг/сут и витамином В6 в течение 9 месяцев, лечение инфликсимабом можно начать через месяц; При положительной туберкулиновой пробе и наличии признаков туберкулеза в легких или кальцифицированных лимфоузлов средостенья провести лечение изониазидом 300 мг/сут и витамином В6 в течение 3 месяцев; 231 Модифицирующие болезнь антиревматические препараты Система органов Мышечно скелетная система Мочевыде лительная система Половая система Общие проявления Проявления Миалгии, артралгии Инфекции мочевых путей Мониторинг, профилактика При развитии бактериальной или вирусной инфекции, застойной сердечной недостаточности инфликсимаб отменить; Вагинит Слабость, боли в груди, Отеки, приливы, трансфузионный синдром, боли, озноб / дрожь *у пациентов, получавших инфликсимаб ранее, возможна ложноотрицательная туберкулиновая проба, им рекомендуется проводить рентгенографию органов грудной клетки в динамике; 232