Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ЛФ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПЛОДА И НОВОРОЖДЁННОГО: ПАТОГЕНЕЗ ДИАГНОСТИКА, СПОСОБЫ ТЕРАПИИ Студент: Т.С. Смирнов Курс: IV Группа: 01-44 Преподаватель, ассистент кафедры : А.А. Чурганова Москва 2018 год АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Несмотря на значительные достижения перинатальной медицины, проблема гемолитической болезни плода и новорожденного на фоне иммуноконфликтной беременности в нашей стране не может считаться до конца решенной. 1. Гемолитическая болезнь плода в Российской Федерации диагностируется приблизительно у 0,6% новорожденных, при этом частота развития резус-изоиммунизации за последние годы еще не получила существенной тенденции к снижению; 2. Показатели перинатальной смертности при гемолитической болезни плода остаются высокими и составляют 15-16 ‰; 3. Значимое снижение перинатальной заболеваемости и смертности от ГБП и ГБН невозможно без организации мер по своевременной и всеобщей профилактике сенсибилизации и резус-изоиммунизации во время беременности и в раннем послеродовом периоде на популяционном уровне, так как Rh-фактор, группа крови по системе АВ0 и другим системам являются неконтролируемыми (за исключением программы ЭКО) факторами, предопределяющими развитие сенсибилизации и изоиммунизации матери; 4. Для системы здравоохранения затраты на осуществление профилактики резус-изоиммунизации существенно меньше, по сравнению с затратами на лечение гемолитической болезни плода и новорожденного. ОПРЕДЕЛЕНИЯ Изосерологическая несовместимость (изоиммунизация) крови матери и плода – • это образование АТ в крови матери в ответ на проникновение плодовых АГ, несовместимых по Rh-факторы или по группе крови. (синонимы: Rhсенсибилизация, Rh-конфликт, аллоиммунизация, групповая несовместимость). ГБП/ГБН – • заболевание, характеризующееся гемолизом резус-положительных эритроцитов плода/новорождённого под воздействием анти-Rh (D) антител матери, проникающих в кровоток плода через плацентарный барьер, при несовместимости крови матери и плода по системе Rh-фактор (чаще всего), и проявляющееся развитием анемии, увеличением числа бластных форм эритроцитов, повышением концентрации билирубина в крови плода/новорожденного. (синонимы: эритробластоз плода, ГЖН). КОД МКБ-10 1. Класс XV Беременность, роды и послеродовый период (O00-O99): Медицинская помощь матери в связи с состоянием плода, амниотической полости и возможными трудностями родоразрешения (O30-O48): O36.1 Другие формы иммунизации, требующие предоставления медицинской помощи матери. 2. Класс XVI Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде (P00-P96): Геморрагические и гематологические нарушения у плода и новорожденного (P50-P96): P55 Гемолитическая болезнь плода и новорожденного: P55.0 Резус-изоиммунизация плода и новорожденного; P55.1 АВО-изоиммунизация плода и новорожденного; P55.8 Другие формы гемолитической болезни плода и новорожденного; P55.9 Гемолитическая болезнь плода и новорожденного неуточненная. P56 Водянка плода, обусловленная гемолитической болезнью: P56.0 Водянка плода, обусловленная изоиммунизацией; P56.9 Водянка плода, обусловленная другой неуточненной гемолитической болезнью. P57 Ядерная желтуха: P57.0 Ядерная желтуха, обусловленная изоиммунизацией. P58 Неонатальная желтуха, обусловленная чрезмерным гемолизом. ЭТИОЛОГИЯ Возникновение иммунологического конфликта возможно, если на эритроцитах плода присутствуют антигены, отсутствующие на мембранах клеток у матери. Так, иммунологической предпосылкой для развития ГБН является наличие резусположительного плода у резус-отрицательной беременной. При иммунологическом конфликте вследствие групповой несовместимости у матери в большинстве случаев определяется 0 (I) группа крови, а у плода A (II) или (реже) B (III). Более редко ГБН развивается из-за несовпадения плода и беременной по другим групповым (Даффи, КеллЧеллано, Кидд, Льюис, MNSs и т.д.) системам крови. К попаданию эритроцитов плода в кровоток матери и возникновению иммунологического конфликта в случаях антигенной несовместимости по факторам крови предрасполагает предшествовавшая изосенсибилизация. Групповая несовместимость встречается чаще несовместимости по Rh-фактору, но ГБП/ГБН при ней возникают реже, протекают более благоприятно, и в большинстве случаев не требуют интенсивной терапии. Наибольшее клиническое значение имеет несовместимость по Rh-фактору, так как 95% всех форм ГБП/ГБН обусловлена резус-несовместимостью и только 5% – по другим системам эритроцитов. Это обусловлено тем, что: АТ к АГ (Rh-фактор) относятся к иммуноглобулинам класса G (к подклассам IgG1, IgG3, IgG4) они беспрепятственно проникают через плаценту. С увеличением их концентрации в крови повышается вероятность развития гемолитической болезни плода и новорожденного; АТ класса IgM, к которым относятся в том числе α- и β-агглютинины, не проникают через плаценту; АГ группы крови по системе АВ0 (А и В) экспрессируются всеми клетками плода. СИСТЕМА Rh-фактор Это система аллогенных эритроцитарных АГ человека, дифференциация которой происходит уже в ранние сроки внутриутробного развития (с 6-8 недель гестации). Несовместимость по Rh-фактору не отражается на течении первой беременности!!! (при отсутствии в анамнезе состояний, сопровождающихся изоиммунизацией матери). ЭТИОЛОГИЯ Rh-иммунизации 1. Искусственные аборты и самопроизвольные выкидыши в сроки 8 недель и более; 2. Оперативные и травматичные роды (КС, применение акушерских щипцов, ручное отделение плаценты, разрывы родовых путей); 3. Акушерские инвазивные вмешательства во время беременности (биопсия хориона, амниоцентез); 4. Переливание крови, эритроцитарной массы без учета Rh-принадлежности; 5. Отслойка плаценты, при которой происходит плодово-плацентарная трансфузия; 6. Плацентарная недостаточность; 7. Сопутствующая соматическая патология матери: СД, ГБ, хронический гепатит, хронические персистирующие инфекции, эклампсия, сосудистые и аутоиммуные аномалии. ПАТОГЕНЕЗ Rh-иммунизации Первичное попадание в материнский кровоток плодовых эритроцитов (в объёме 50-70 мл) при нарушении барьерной функции Выработка слабоактивных пентаметрических IgM-антител – сенсибилизация организма матери – риск развития ГБП/ГБН при 1-2 беременности низкий (1%) Повторное попадание Rh-АГ в сенсибилизированный организм матери Быстрая и массивная продукция монометрических IgG Развитие ГБП (компенсаторное экстрамедуллярное кроветворение, что приводит к гепатомегалии, портальной гипертензии, гипопротеинемии, водянке плода) – Эритробластоз плода (водянка плода, анемия, желтуха, отеки) ФАКТОРЫ ИНТЕНСИВНОСТИ ИММУНИЗАЦИИ Количество плодовых эритроцитов, попавших в организм матери; Сроки гестации: I триместр – риск развития 7%, II триместр – 16%, III триместр – 29%; Роды через естественные родовые пути – риск транспланцетарной трансфузии увеличивается до 50%; Совместимость матери и плода по группе крови (повышение конкуренции иммунных систем ); Генетическая предрасположенность: 1/3 женщин не иммунизируются во время беременности; Пол: Мальчики чаще (в 1,5 раза) страдают развитием ГБП/ГБН; Повторная беременность, искусственные и самопроизвольные аборты; Инвазивные процедуры во время беременности. ЗАЩИТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВ ИММУНИЗАЦИИ Плацента, околоплодные воды, децидуальная оболочка (адсорбируют АТ); Эндотелий сосудов (у молодых здоровых женщин малопроницаем для иммунокомпетентных клеток); Реактивность материнского организма (определяет силу, силу и быстроту иммунного ответа); Вегетативное равновесие; Устойчивость к Rh-фактору (мать рождена от Rh+матери); Конкуренция АГ системы АВ0 и системы Rh-фактор. ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПЛОДА КЛАССИФИКАЦИЯ ГБП По изосерологической несовместимости: 1. Групповая несовместимость; 2. Rh-несовместимость; 3. Несовместимость по другим изосерологическим системам крови. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ГБП Пациентка 1. I триместр – общие симптомы, обусловленные воздействием АТ: плохое самочувствие, головная боль, повышенная слабость, утомляемость, АГипотония, анемия, субфебрильная температура, обморочное состояние. Нарушение вегетативной регуляции сосудистого тонуса, угнетение функции коры надпочечников; 2. II и III триместры – признаки плацентарной недостаточности. 3. Все 3 триместра – ведущий симптом – угроза преждевременного прерывания беременности. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ГБП Гемолиз эритроцитов плода, угнетение костно-мозгового кроветворения, гипоксия – гемолитическая желтуха, анемия Формирование очагов экстрамедуллярного кроветворения (гепатомегалия) Портальная гипертензия и синдром печеночной недостаточности: гипопротеинемия и снижение КОД Формирование асцита и водянки плода (этиология раннее – СН от гиперволемии и тяжёлой анемии, сейчас – портальная гипертензия и печеночная недостаточность) АТ от матери к плоду повреждают эндотелий сосудов плода, приводят к микротромбозам, нарушению микроциркуляции и ДВС-синдрому, что обуславливает фокусы ишемических некрозов в тканях и развитие полиорганной недостаточности ГБН/внутриутробная гибель плода/мертворождение ОСЛОЖНЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ ГБП 1. 2. 3. 4. 5. 6. Угроза самопроизвольного выкидыша и преждевременных родов (18%); Анемия, АГипотония (30%); ФПН (25-30%); ПЭ (25%); Преждевременная отслойка плаценты и кровотечения (3-5%); Эмболия околоплодными водами (1-2%); ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННЫХ С Rh(-) ПРИНАДЛЕЖНОСТЬЮ 1. Выявить наличие сенсибилизации у женщины; 2. Оценить фактор риска возникновения ГБП; 3. Определить диспансерную группы: 1-я группа: Rh(-) несенсибилизированные (первобеременные) при отсутствии факторов сенсибилизации. Специфическая сенсибилизация анти-Rh(D)-IgG в 28-30 нед., а также после родов (в первые 2 часа желательно, но не позднее 72 ч); 2-я группа: Rh(-) сенсибилизированные (повторнобеременные, первородящие с отягощенным акушерским анамнезом) без признаков нарушения состояния плода. Лечение и профилактика не проводится; 3-я группа: Rh(-) сенсибилизированные с признаками развития ГБП. Показано лечение ГБП. ДИАГНОСТИКА ГБП 1. Диагностика сенсибилизации: данные анамнеза; определение группы крови и Rh-фактора матери и отца, по возможности – генотипов; скрининг на АТ (непрямая реакция Кумбса); при Rh(-) матери – определение титра АТ в периферической крови матери с I триместра (с 8-12 недель) 1 раз в месяц. ДИАГНОСТИКА ГБП 2. Исследование околоплодных вод (билирубин в околоплодных водах) – спектрофотометрия и оценка по диаграмме Liley: Зона 1 – либо Rh(-) плод либо ГБП слабой степени тяжести; Зона 2 – вероятность средней или тяжелой степени тяжести ГБП; Зона 3 – необходимо срочное родоразрешение или внутриутробное переливание крови плоду. ДИАГНОСТИКА ГБП 3. УЗИ – признаки: увеличение толщины плаценты; увеличение размеров печени; увеличение размеров живота; симптом двойного контура головки плода (отёк подкожно-жировой клетчатки); снижение биофизического профиля (активности плода); многоводие (+ водянка плода – плохой прогноз); гидроперикард; кардиомегалия (кардио-торакальный индекс более 0,5) снижение кровотока в маточных артериях, нарушения гемодинамики в системе мать-плацента-плод, расширение диаметра вен пуповины. Сроки проведения: 18-20 нед., 24-26 нед., 30-32 нед., 34-36 нед., непосредственно перед родоразрешением. Необходимость повторного исследования может быть – 1-2 нед., при тяжёлой форме ГБП – каждые три дня. ДИАГНОСТИКА ГБП 4. При сроке от 24 недель и тяжелом состоянии плода – проведение КОРДОЦЕНТЕЗА и исследование пуповиной крови. ДИАГНОСТИКА ГБП 5. Современная пренатальная диагностика гемолитической болезни плода основана на неинвазивном определении максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии (МСС СМА), величина которой начиная с конца II и на протяжении III триместра беременности имеет выраженную корреляцию с уровнями гематокрита и гемоглобина в крови плода, получаемой при кордоцентезе. Увеличение максимальной скорости кровотока в средней мозговой артерии плода для соответствующего срока беременности с высокой чувствительностью и специфичностью свидетельствует о развитии у плода гипердинамического типа кровообращения, а повышение значений этого показателя более 1,5 МоМ (кратное медианы) характерно для выраженной анемии ДИАГНОСТИКА ГБП При нахождении показателя скорости кровотока в средней мозговой артерии в зоне "С" показано повторное допплерометрическое исследование через 2 недели. При отсутствии повышения МСС СМА до зоны "А" - родоразрешение в соответствие с акушерской ситуацией при сроке беременности 38 недель +. Начиная с 36 недели беременности КТГ и допплерометрия кровотока в артерии пуповины и СМА 1 раз в неделю; При величине МСС СМА соответствующей зоне "В" - допплерометрию необходимо повторить через 7 дней. При отсутствии повышения МСС СМА до зоны "А" - родоразрешение проводится в соответствие с акушерской ситуацией при сроке беременности 38 недель +. Начиная с 36 недели беременности КТГ и допплерометрия кровотока в артерии пуповины и измерение МСС в СМА проводится каждые 3 дня; При величине МСС СМА соответствующей зоне "А", которая указывает на высокую вероятность развития тяжелой анемии у плода, показано вмешательство в течение беременности, вид которого зависит от срока беременности и возможности проведения кордоцентеза и последующего внутриматочного внутрисосудистого переливания плоду ЭМОЛТ (эритроцитная масса, обедненная лейкоцитами и тромбоцитами при помощи отмывания и фильтрации) ЛЕЧЕНИЕ ГБП Проводится при средней и тяжёлой степени ГБП. 1. 2. 3. Кордоцентез с предтрансфузионной оценкой Ht. Подготовка эритроцитарной массы (0(I) группа крови Rh(-)). Трансфузия крови плоду через катетер со скоростью 1-2 мл/мин. С целью миорелаксации и оптимизации трансфузии – ввести Ардуан. Для купирования отёчного синдрома – трансфузия 20% раствора альбимина через катетер; После трансфузии – определение показателей Hc и Hb; Кратность переливаний определяется сроком гестации. Они могут проводится неоднократно до 32-34 недели беременности. Дальнейшая тактика – досрочное родоразрешение. РОДОРАЗРЕШЕНИЕ В остальных случаях показано кесарево сечение. ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЁННОГО КЛАССИФИКАЦИЯ ГБН В зависимости от вида иммунологической несовместимости эритроцитов матери и плода, являющегося причиной ГБН, выделяют: • несовместимость по резусфактору; • несовместимость по системе АВ0 (групповая несовместимость; • несовместимость по другим факторам крови. По ведущим клиническим проявлениям: • отечная форма (гемолитическая анемия с водянкой); • желтушная форма (гемолитическая анемия с желтухой); • анемическая форма (гемолитическая анемия без желтухи и водянки). По наличию или отсутствию осложнений выделяют: • осложненную форму (возможные осложнения: ядерная желтуха, синдром сгущения желчи, геморрагический синдром и другие состояния, требующие дополнительного патогенетического лечения); • неосложненную форму. Отечная форма ГБН представляет собой наиболее тяжелую форму ГБН. Анемическая форма ГБН (для которой не характерна патологическая желтуха и водянка) чаще всего соответствует легкой степени тяжести ГБН. Желтушная форма ГБН может различаться по степени выраженности желтухи - от легкой до тяжелой степени. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ГБН Клинические признаки Степень тяжести ГБН Легкая Средняя Тяжёлая Анемия (Hb в пуповиной крови) Более 150 г/л (более 15г%) 149-100 г/л (15,1- Менее 100 г/л 10,0 г%) (менее 10г%) Желтуха (билирубин в пуповиной крови) Менее 85,5 мкмоль/л (менее 5,0 мг%) 85,6-136,8 Более 136,9 мкмоль/л (5,1-8,0 мкмоль/л (более мг%) 8,0 мг%) Пастозность подкожной клетчатки Пастозность и асцит Отёчный синдром Анасарка (водянка новорождённого) КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ГБН Отечная форма ГБН – наиболее тяжелая форма, для которой с первых минут жизни ребенка характерны следующие признаки: • в момент извлечения часто выявляются желтушно окрашенные околоплодные воды, оболочки пуповины, первородная смазка; • отмечается наличие распространенных отеков, включающих анасарку, асцит, гидроперикард (соответствие отечному синдрому II-III степени); • выраженная бледность кожи и видимых слизистых; в части случаев слабовыраженная желтуха; • гепатомегалия и спленомегалия. КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ГБН Желтушная форма ГБН – выявляется наиболее часто. Характеризуется: общее состояние ребенка зависит от выраженности гемолиза и степени гипербилирубинемии; крайне редко при рождении отмечаются желтушно окрашенные околоплодные воды, оболочки пуповины, первородная смазка; у части детей при первичном осмотре выявляется умеренно выраженный гепатолиенальный синдром, в то время как у других увеличение пальпаторных размеров печения и селезенки выявляется спустя 6-12 часов после рождения; во всех случаях характерно раннее развитие желтухи (от момента рождения до 24 часов жизни); бледность кожи и видимых слизистых оболочек при рождении умеренная, но в ряде случаев быстро нарастает после рождения; степень увеличения печени и селезенки, выявляемая в динамике наблюдения, как правило, коррелирует со степенью снижения концентрации гемоглобина в крови и почасовым приростом билирубина в первые сутки жизни. КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ГБН Анемическая форма ГБН – наименее распространенная и наиболее легкая форма заболевания. Характеризуется: бледностью кожных покровов; вялостью, плохим сосание; тахикардией; приглушенностью тонов сердца; систолическим шумом; увеличение печени и селезенки, как правило, при рождении отсутствует; гепатолиенальный синдром выявляется в динамике наблюдения; степень выраженности – умеренная. ДИАГНОСТИКА, ДИФДИАГНОСТИКА ГБН 1. Анамнез (мать и ребёнок); 2. Физикальный осмотр ребёнка; 3. Лабораторные исследования (ОАК, биохимия крови, серология, ОАМ); 4. УЗИ органов брюшной полости; 5. Нейросонография. Дифдиагностика: наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением морфологии эритроцитов (сфероцитоз, эллиптоцитоз, стоматоцитоз), дефицитом ферментов эритроцитов (глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, глутатион редуктазы, глутатион пероксидазы, пируваткиназы), аномалиями синтеза гемоглобина (α-талассемия); постгеморрагические анемии; неиммунная водянка плода; инфекции: цитомегаловирусная, парвовирус В19, сифилис, токсоплазмоз; обменные нарушения: дефицит галактоз-1-фосфат уридилтрансферазы (галактоземия), гипотиреоз, тирозинемия. Ядерная желтуха ОСЛОЖНЕНИЯ ГБН Синдром холестаза ЛЕЧЕНИЕ ЛЕГКОЙ И СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ГБН ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ОТЁЧНОЙ ФОРМЫ ГБН Дети с отечной формой ГБН при рождении имеют тяжелую анемию, респираторные и гемодинамические расстройства 1. Показана немедленная интубация и ИВЛ с положительным давлением на вдохе. У недоношенных детей рассматривается введение препаратов сурфактанта; 2. Неэффективная ИВЛ на фоне выраженной анасарки является показанием для проведения торако- и лапароцентеза с целью дренирования полостей и улучшения респираторной функции; 3. С целью профилактики геморрагических осложнений рекомендуется проведение гемостатической терапии; 4. Учитывая тяжелую анемию и гемическую гипоксию тканей и органов ребенка, сразу после первичной стабилизации необходимо осторожно провести частичное ЗПК, избегая перегрузки кровообращения в условиях сердечной недостаточности; 5. В дальнейшем продолжается посиндромная терапия, направленная на стабилизацию функции дыхания, показателей центральной гемодинамики, коррекцию основных метаболических нарушений (гипогликемии, гипокальциемии, гипонатриемии, гиперкалиемии, гипопротеинемии, ацидоза), улучшение функции почек, профилактику и лечение геморрагических осложнений; 6. После стабилизации общего состояния ребенка, на которую может потребоваться от 1 до 12 часов, операция должна быть продолжена для замены крови ребенка на донорскую в объеме, эквивалентном 2ОЦК. Если после проведения ОЗПК развивается выраженная анемия, но при этом почасовой прирост и абсолютный уровень гипербилирубинемии не достигают критических значений, показана простая гемотрансфузия – переливание эритроцитарной массы. ПРОФИЛАКТИКА ГБП И ГБН Женщины с резус-отрицательной принадлежностью крови должны быть проинформированы о необходимости сохранения первой беременности, высоком риске изоиммунизации при выполнении абортов и обязательном проведении профилактики резус-изоиммунизации путем введения анти-резус-иммуноглобулина после родов, выкидышей, абортов и внематочной беременности. При планировании беременности женщина должна быть информирована о резус- и групповой принадлежности крови отца ее будущего ребенка. Все не иммунизированные беременные с резус-отрицательной принадлежностью крови должны быть осведомлены о необходимости профилактического введения анти-Rh0(D) иммуноглобулина после диагностических инвазивных процедур, в 28 недель беременности и после родов. Резус-изоиммунизированные женщины, при анамнезе отягощенном гибелью плодов/новорождённых от гемолитической болезни, должны быть проинформированы о возможности подбора и селективного переноса эмбрионов с резус-отрицательным генотипом в программах предимплантационной диагностики в циклах ЭКО.
